DE2149521A1 - Substituierte thioxanthone und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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PATENTANWÄLTE

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

CASE:

- (D.Ii. 3555-6)

STERLING DRUG IHC. 90 Park Avenue, New York, New York / V.St.v.A.

"Substituierte Thioxanthone und Verfahren zu deren Herstellung"

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-(subst.-Amino)-4-hydroxymethyl~ thioxanthonen.

Die neuen erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind 1-[R₁RpN-Y-Ii(R.) !-Thioxanthone der allgemeinen "Formel I

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(D

worin R V/asser stoff oder eine Methylgruppe, R. und R Niedrigalkylgruppen und Y eine Niedrigalkylongruppe niit 2 bis 4 Ko'i-lenstoff atomen j die über verschiedene Kohlenstoffatoiae gebunt'ei¹ ist, bedeuten.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Pormel I kennen durch Erhitzen von 1 -Chlortliioxanthon (II) Eiit R₁R₂Ii-Y-MHi (III) hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind wertvolle Produkte zur Herstellung von 1-[R₁R₂N-Y-N(R)]-4-Hydroxymethylthioxanthonen,worin R, R₁, R₂ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen, die in der USA-Patentschrift 3 294 805 beschrieben sind, sind schistosomizide Mittel, wobei .die Verbindung, bei der R Wasserstoff, R₁ und R₂ Äthylgruppen und Y eine Gruppe der !Formel CH₂CH₂ bedeuten, als Hycanthon bekannt ist.

Ein erfindungsgemäßes Verfahren unter Anwendung der neuen Zwischenprodukte zur Herstellung der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

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_ 3 —

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(D

CH₂OH

(VI)

worin R,
sitzen.

und Y die oben angegebenen Bedeutungen beReaktion von 1-[R₁R₂N-Y-Ii(R) j-Thioxanthon mit formaldehyd wird mit überschüssigem Formaldehyd bei einem saueren pH-Wert, d.h. bei einem pH-Wert unterhalb 7»O, vorzugsweise bei einem pH-Wert bis zu 6,5 zur Herstellung der entsprechenden 4-Hydroxymethy!verbindungen durchgeführt. Pur Verbindungen, bei denen R Wasserstoff bedeutet, beträgt der bevorzugte pH-Bereich etwa 2,0 bis 6,5, wobei der optimale pH-Bereich etwa 4,0 bis 6,5 beträgt,. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 40 bis 120⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80 bis 100 C durchgeführt. Vorzugsweise wird ein wäßriges Medium verwendet.

Bei dem Verfahren, bei dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird der bevorzugte pH-Wert geeigneterweise aufrechterhalten unter Anwendung eines Essigsäure/Allcaliacetat-Puffers, wobei Natrium- oder Kaliumacetat bevorzugt sind. Alternativ wird dieser pH-Wert ohne Puffer unter Anwendung von Essigsäure oder einer anderen entsprechend schwachen Säure, z.B. Milchsäure, Propionsäure u.dgl. eingestellt. Saurere pH-

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Werte, d.h.. Werte unterhalb 2,0, z.B. Werte von 0,5 oder weniger, können unter Verwendung verdünnter Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergl, erreicht werden, obwohl diese saureren pH-Werte geringere Produktausbeuten bei dem Verfahren, bei dem Verbindungen eingesetzt werden, bei denen E V/asserstoff bedeutet, ergeben, obwohl man bei Verfahren, bei denen Verbindungen verwendet werden, worin R eine Methylgruppe bedeutet, bei jedem sauren pH-Wert zufriedenstellende Ausbeuten erreichte Der saure pH-Wert ist das wesentliche Merkmal des Verfahrens und niclit die besonderen Säuren oder Salze, die eingesetzt werden, um diesen "pH-Wert zu erzielen.

Die Formaldehyd-Menge kann in einem weiten Bereich variiert \ erden, vorausgesetzt, daß sie im Überschuß über das i-subst.-Aminothioxanthon-Zwischenprodukt, d.h._o in einer Menge von mehr als 1 Mol Äquivalent Formaldehyd pro Mol Äquivalent des Zwischenproduktes vorhanden ist. In der Praxis wird ein großer Überschuß, z.B. ein etwa 20-faeh.er bis etwa 200-facher Überschuß vorwendet, obwohl bereits ein 2-facher Überschuß und eine geringere Menge Formaldehyd die Umwandlung des Zwischenproduktes zu der entsprechenden 4-Hydroxymethylverbindung zwar mit einer längeren Reaktionszeit ermöglicht. Wegen der leichten Zugänglichkeit und des geringen Preises wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eine 37 5»ige wäßrige Formaldehydlösung verwendete Jedoch, kann bei der Durchführung der Erfindung Formaldehyd in jedem physikalischen Zustand, z.B. gasförmiges Formaldehyd oder in irgendeiner chemischen Kombination, die unter den Reaktionsbedingungen Formaldehyd liefert, Z₀B. in Form von Hexamethylentetramin, Methylal, p-Formaldehyd oder Trioxan, eingesetzt werden.

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Ein anderes erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der bekannten Verbindungen der Formel VI, worin R=H bedeutet, besteht darin, daß man ein 1-[R₁R₂H-Y-Ii(CH₅) ]-Thioxanthon (Formel I, R=CH,) mit Phosphoroxyhalogenid und Dimethylformamid umsetzt, so daß man einen 1-[R₁R₂IT-Y-JT(CH_x)]-Thioxanthon-4~carboxaldehyd (IV) erhält, den man mit Pyridinhydrochlorid umsetzt, so daß man 1-(R₁R₂H-Y Thioxanthon-4~carboxaldehyd (V) erhält. Die 1-(R₁R₂ Thioxanthon~4-carboxaldehyde können durch Umsetzen mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Hatriumborliydrid in die entsprechende 4-Hydroxymethy!verbindung (VI) überführt. werden·

Die Herstellung der neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I und das zweite oben beschriebene Verfahren können 'lurch das folgende Schema erläutert werden:

Cl

+ RHII-Y-ITR₁R₂

(III)

Py.HCl

(D

(IV)

I : R = CH

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worin IL, R₂ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

In den obigen Pormeln kann der Thioxanthon-Ring 1 bis 2 Substituenten in den 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen des tricyclisehen Ringes enthalten, wie Halogenatome, Niedrigalkylgruppen oder ITiedrigalkoxy gruppen. Weiterhin kann der Di-(niedrigalkyl)-amino-Rest, d.h. die Gruppe IJR₁R₂, durch andere ITiedrig-tert.-amino-Gruppen, z.B. (Hiedrigalkyl)-(niedrig-2-hydroxyalkyl)~aniino~Gruppen oder durch gesättigte IT-heteromonocyclische Reste mit 5 bis 7 Ringatomen, wie Piperidino-, Hexamethylenimine-, Pyrrolidjao-, Morpholino-, Piperazino-Reste oder niedrigalkylierte Derivate dieser Reste ersetzt werden.

Der hierin verwendete /yscruck "ITiedrigalkylen-Gruppe", v/ie er für die Gruppe Y in den Formeln I, III, IY, V und VI angegeben ist, umfaßt Alkylenreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die über verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind, wie Gruppen der folgenden Formeln:

-, -CH(CII )CH₂-, -CH₂CH(CH₅), -CH(CH₃)CH(CH₅),

-CH(C₂H₅)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHCH

₂CH₂

₃,

- und dergleichen.

Die Ausdrücke "Miedrigalkyl" und "liiedrigalkoxy", wie sie hierin verwendet werden, umfassen Alkyl- und Alkoxy-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, 2-Butyl-, Isobutyl-, n-Amyl-, n-Hexyl-Grtrjpen und dergleichen bzw_o Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, 2-Butoxy~ oder n-Hexoxy-Gruppen.

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Die "Halogene" umfassen Chlor, Brom, Jod oder Fluor, wobei Chlor wegen der leichten Zugängliehkeit und der Billigkeit der Chloi'zwischenprodukte bevorzugt ist«

Wenn die Gruppe IiR₁R₂ der Formeln I, III, IV, V und VI (niedrig-alkyliert)-H-heteromonocyclische Reste umfaßt, können liiedrigalkylgruppen an irgendein Ringatom in einer Zahl von 1 bis 5 gebunden sein. Gruppen dieser Art sind z.B. 2-Iiethylpiperidino-, 3-Äthylpiperidino-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethy!piperidino-, 2,4-Dimethylpiperidino-, 2,4,6-Trimethylpiperidino-, 3-n-Propylpiperidino-, 2,2-Dimethylpiperidino-, 2-Methylpyrrolidino-, 2,5?-Dimethy1-pyrrolidino-, 2,5-Dimethylmorpholino-, 2-Ath3?"lmorpholino-, 2 -Fethy!hexamethylenimine-, 2,7-Dimethy !hexamethylenimine--, 4-Methylpiperazino-, 3-Äthylpiperazino-, 2,4,6-Trimethylpiperazino-Gruppen und dergleichen_o

Die erfindungsgemäßen 1--[R₁R₂N-Y-IJ(R) !-Thioxanthone als auch die bekannten entsprechenden 4-Hydroxymethylverbindungen sind in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureade¹ itionssalze, die ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, brauchbar. Die Säureadditionssalze stellen lediglich eine geeignete Verwendungsform dar, wobei die Verwendung der Salzform natürlich die Verwendung der Base erforderlich macht. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es bequem, das Hydrochloridsalz zu verwenden. Andere im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegende annehmbare Salze sind die sich von anorganischen Säuren wie Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsaure, Salpetersäure, Phosphorsäure, SuIfamidsäure und Schwefelsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Yieinsäure, Milchsäure, Methansulf onsäure, Ät'aansulf on säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chinasäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Embonsäure (2,2*-Dihydroxy-1,1-

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d inaphtliyIm e than- 3,3'-d icarb on s äur e ) , 1,5 -Naphthal indisulfonsäure und dergleichen, ableiten, wie die Hydrobromide, die Hydrojodide, die Nitrate, die Phosphate, die Sulfamate, die Sulfate, die Acetate, die Citrate, die Tartratc, die Laktate, die Methansulfonate, die Äthansulfonate, die Benaolsulfonate, die p-ToIuölsulfonate, die Chinate, die 3-Hydroxy-2-naphthoa,te, die Salze der Enfbonsä-ure bzw_o die Salze der 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Die Säureadditionssalze stellt man vorzugsweise durch Umsetzen der freien Bap3 mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Aceton etc. her, wobei in diesem Fall das SaLi? direkt ausfällt oder durch Einengen der Losung erhalten werden kann.

Die Molekülstruktur der erfindungsgemäßen 1-[R₁R₂N-Y Thioxanthone wurde durch Infrarotspektren, Ultraviolettspektren und kernmagnetische Resonanzspektren, durch chromatographische Beweglichkeiten und durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte der Elementaranalyse entsprechender Proben bestimmt»

Die Reaktion von 1-Chlorthioxanthon (il) mit R₁R₂Ii-Y (ill) erfolgt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in einem Bereich von etwa 100 bis 150 C. Niedrigere Temperaturen, d.h. Temperaturen von etwa 75⁰C, können angewandt v/erden, jedoch ist dann die Reaktionszeit langer während höhere Temperaturen ohne besonderen Vorteil verwendet v/erden können. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z_oB. Pyridin, Toluol, ■ Xylol oder dergleichen durchgeführt. In der Praxis erfolgte diese Stufe vorzugsweise durch Erhitzen in Pyridin am Rückfluß oder in Xylol am Rückfluß in Gegenwart eines ■Säureakzeptors, wie wasserfreies Kaliumcarbonat.

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Die Reaktion von 1-[E₁EgK-Y-Ii(CH₃) ]-Thiorant2ion (Formel I, R=CIU) mit Phosphoroxyhalogenid und Dimethylformamid erfolgt durch langsame Zugabe des Phosphoroxjrhalogenido zu einer gerührten Mischung von 1-[R₁RpIi-Y-Ii(CIL,) ]-Thiolanthon und Dimethylformamid, worauf nach Abklingen der exothermen Reaktion die Reaktionsmischung vorzugsweise mäßig, z.B. mit Hilfe eines Dampfbades, erwärmt wird, um die Reaktion zu vervollständigen. Wegen der leichten Zugänglichkeit und der geringen Kosten wird vorzugsweise Phosphoroxychlorid eingesetzte

Die Reaktion von 1-[R₁R₂N-Y-Ii(CH₅)]-Thioxanthon-4-earboxaldehyd (IV) mit Pyridinhydrochlorid unter Bixdung von •1-(R₁R₂-Y-NH)-Thioxanthon-4-carboxaldehyd erfolgt durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer. Die Reaktion, kann bei !Temperaturen von 100 bis 130°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 bis 16O⁰C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines. Lösungsmittels oder vorzugsweise unter Anwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie z.B. Xylol, Toluol, Dimethylformamid oder dergleichen bewerkstelligt werden.

1-(R₁R₂N-Y-NH)-Thioxanthon-4-carboxaldehyd (Y) wird vorzugsweise durch Reaktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Hatriumborhydrid, unter Anwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder dergleichen, zu 1-(R_lR₂N-Y-2iH)-4-Hydroxymethyl-thioxanthon reduziert.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

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Beispiel 1

A. Ein i-^-Diäthylaminoäthylamino^tliioxanthon-Zwißchenprodulrt wurde wie folgt hergestellt:

Zu 2 g 1 -Chlorth.ioxanth.on gab man überschüssiges 2-Diäthylamino-äthylamin und 1,5 ml Pyridin. Die Reaktionsmischung wurde während 4 1/2 Std. am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 100 ml Xylol versetzt. Die Mischung wurde viermal mit 50 ml destilliertem V/asser gewaschen, um nicht umgesetztes Amin zu entfernen. Das Xylol wurde dann mit dreimal 50 ml 15 5&iger wäßriger Essigsäurelö.sung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden alkalisch gemacht und mit dreimal 50 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden dann zur Entfärbung mit Aktivkohle während des Trocknens über wasserfreiem Hatriumsulfat behandelt. Dl.^ Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, so daß man 2,4 g 1-(2-Diäthylamino-äthylamino)-thioxanthon in Form eines kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 83°C erhielt·

B. 1-(2-Diäthylamino-äthylamino)-4-hydroxymethylthioxa,nthon

1»5 g 1-(2-Diäthylamino-äthylamino)-thioxanthon wurden in 50 ml 2,5n Natriumacetatpuffer bei einem pH-Wert von 5,5 gelöst und dann wurden 20 ml 37 $ige Formaldehydlösung zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 1On wäßriger Hatriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit dreimal 200 ml Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf acht Silikagel-Platten (mit den Abmessungen 20 χ 40 cm) für die präparative Dünnschichtchromatogiaphie gegeben, die dann in einem System von Äthylacetat/Triäthylamin (9:1) (Volumentaile) entwickelt wurden. Die Banden, die

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dein Hycanthon, d.h. 1-(2~Diäthylamino~äthylamino)-4-liydrojrjTnethylthioxanthon, entsprachen, wurden abgetrennt und mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (in gleichen V ο Ium ent eilen) eluiert» Die Dünnschichtchromatographie den Eluierungsinittels zeigte Hycanthon plus einige weniger polare Verunreinigungen. Das Material vrarde konzentriert und auf fünf Silikagel-Platten für die präparative Dünnschichtchromatographie erneut Chromatograph!ert und wie oben besehrieben eluiert. In dieser Weise erhielt man einen orangefarbenen kristallinen festen Rückstand (0,320 g) von 1-(2-Diäthylamino-äthylaraino)-4-hydroxymethylthioxanthon, . F = 93 bis 95°C.

Das Infrarotspektrira ν nc? das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes standen in gutem Einklang mit den entsprechenden Spektrenwerten einer identischen Probe von 1—(2-Diäthylamino-äthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthon, das durch enzymatisch^ Oxidation der entsprechenden 4-Methy!verbindung, wie es in Beispiel 1 der USA-Patentschrift 3 294 803 beschrieben ist, erhalten wurde.

Beispiel

Ein 1-[-(2-Diäthylaminoäthyl)-methylamino]-thioxanthon-Zwischenprodukt wurde wie folgt hergestellt: Eine Mischung, die 1 g 1-Chlorthioxanthon, 4 ml N,N-Diäthyl-H^f-inethyläthylendiamin und 1,5 ml Pyridin enthielt, wurde langsam während 2 Stunden auf einer Heizplatte erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 10 $iger wäßriger Essigsäure gelöst und mit 50 ml Methylendichlorid extrahiert. Die saure Reaktionsmischung wurde aufbewahrt. Da der Methylendichloridextrakt, wie sich durch Dünnschichtchromatographie zeigte, auch eine geringe Menge

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des Produktes enthielt, wurde ei: in Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand in 100 ml Äther gelöst wurde und die Ätherlösung mit 5 ^iger wäßriger Essigsäure extrahiert wurde. Dieser Essigsäureextrakt wurde mit der oben angegebenen sauren EeaktionGiaischung versengt und die Mischung wurde mit 10n wäßriger Natriumhydroxydlösun.g alkalisch gemacht und zweimal mit 100 ml Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Methylendichloridextrakte wurden während des Trocknens über wassei"fre.iem Natriumsulfat zur Entfärbung mit Aktivkohle behandelt, dann filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, so daß man 1-[~(2-Diäthylaminoäthyl)-methylaminoj-thioxanthon in form eines gelben Öles erhielt.

1 - [- (2.-Diäthylaminoäthyl) -m ethylamino ]-4-hydroxymethylthioxanthon

Ein Teil des 1-[~(2-Diäthylaminoäthyl)-methylaminoJ-thioxanthons v/urde in 75 ml 0,5n Chlorv/asserstoffsäure gelöst, worauf 20 ml 36 ?oige Formaldehydlösung zugegeben wurde ο Die Reaktionsmi.s*chung v/urde v/ährend 3 Stunden zum schwachen Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit 100 ml Methylendichlorid zur Entfernung des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials extrahiert. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer 35 ^igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit zweimal 100 ml Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden während des Trocknens über wasserfreiem Natriumsulfa,t zur Entfärbung mit Aktiv-.kohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels in Vakuum eingedampft und der Rückstand auf vier Silikagel-Platten (20 χ 40 cm) zur präparativen Dünnschichtchromatographie aufgetragen, die dann in einem System von.Äthylacetat/Triäthylamin

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(9/Ό (Voli;in ent eile) in zwei Schritten entwickelt wurden» Die weitere Reinigung erfolgte durch Eluieren des Materials von dem Silikagel, Abtrennung des Lösungsmittels, Auftragen des Rückstandes auf zwei Silikagel-Platten (20 χ 40 cm), zur präparativen Chromatographie und Entwicklung der Platten mit Äthylacetat/n-Hexan/Triä.thyl~ aiain (5/4/1) unter Anwendung von drei Schritten. Das Produkt wurde mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (50:50 Vol.-Teile) von dem Silikagel eluiert. Die Lösungsmittel wurden Im Vakuum abgetrennt und der Rückstand in einem Vakuumofen über Pp°5 während 4 Stunden bei 50⁰C getrocknet, so daß man 0,48 g 1 - [- (2-Diäthylaminoäthyl) -methylamine- ]-4-hydro3cymethylthioxanthon erhielt, dessen Struktur durch das Infrarotspektrum, das Ultraviolettspektrum und das kernmagnetische RusoL<~nzspekirum bestätigt wurde.

Beispiel

Die Herstellung dieses Materials erfolgte gemäß dem in Beispiel 1 (B) beschriebenen Verfahren unter Anwendung von mg 1-(2-Diäthylamino-äthylamino)-thioxanthon, 0,5 ml 5,On Essigsäure, 5,0 ml 37 $iger Formaldehydlösung, einer Heizzeit auf dem Dampfbad während 4 Stunden, einer chromatographischen Behandlung unter Verwendung von zwei χ 40 cm Silikagel-Platten zur präparativen Dünnschichtchromatographie, wobei das Aufarbeiten und die weitere Reinigung des Produktes wie folgt durchgeführt wurde: Der Rückstand nach dem Eindampfen des Chloroforra/Methanol-Eluierungsaittels wurde in Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, während des Trocknens über'wasserfreiem ITajriumsvdfat mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat in Vakuum eingedampft, so daii man 62 mg (Ausbeute 56 °/o) 1-(2-Diäthylamino-

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H -

äthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthon erhielt. -Bei einer identischen Verfahrensführung wurde festgestellt, daß der pH-V/ert der Reaktionsmischung 4j2 betrug.

Beispiel

Diese Herstellung erfolgte wie in Beispiel 3 beschrieben jedoch unter Anwendung von lediglich 0,2 ml 5,On Essigsäure. Man erhielt in dieser Weise 69 mg (Ausbeute 63 ^cß>) 1-( 2-Diäthylamino-äthylamino )-4—hydroxymethyltliioxanthon. In einem identischen Ansatz wurde der pH-Wert in der Reaktionsmischung mit 4>7 bestimmt.

Beispiel

Diese Herstellung wurde wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführt, jedoch unter Anwendung von 0,1 ml 5,On Essigsäure. In dieser Weise erhielt man 66 mg (Ausbeute 60 fo) 1 - (2-Diäthylamino-äthylamino )-4-hydroxymethylthioxanthon. In einem identischen Ansatz wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 5,3 bestimmt.

Beispiel

Diese Herstellung wurde wie in Beispiel 3 beschrieben durchgeführt, jedoch unter Anwendung von 1,0 ml Eisessig. Der pH-Wert der Reaktionsiiiischung betrug 3»1. Die Anwesenheit .des Produktes, d.h. 1-(2-Diäthylamino-äthylamiiio)-4-hydroxymethylthioxanthon oder Hycanthon wurde durch Dünnschichtchromatographie ermittelt. In Beispiel 11 wird die gleiche Herεcellung unter Anwendung der 10-fachen Menge der Reaktionsteilnehmer und der Essigsäure beschrieben.

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Beispiel 7

Dieses Beispiel wurde wie Beispiel 6 durchgeführt, jedoch mit üeia Unterschied, daß !5,0 ml Eisessig verwendet wurden und der pH-Wert 1,9 betrug. Die Anwesenheit dec Produktes 1 - (2~Diäthylamino-äthylar.2ino) -4-hydr oxymetlryltliioxanthon wurde durch DünnschichtChromatographie bestimmt.

Beispiel 8

Dieses Beispiel wurde wie Beispiel 6 durchgeführt, jedoch unter Anwendung von 0,6 ml 1n Chlorwasserstoffsäure, wobei der pH-Wert 0,7 betrug. Die Anwesenheit des Produktes 1"(2-Diäthylamino-äthylamino)-4-hydroxymetli3'-lthioxanthon wurde durch Dünnschichtchromatographie bestimmt.

Beispiel

Diese Herstellung erfolgte ohne die Anwendung der Chromatographie bei der Isolierung des .Produktes. 1 g 1-(2-Diäthylamino-ätiiylamino)-thioxanthon wurde in 5,0 ml 5n Hatriumacetatpuffer bei einem pH-Wert von 5,0 gelöst und dann wurden 10,0 ml einer 37 $igen Formaldehydlösung zugesetzt. Die Reaktionsraischung wurde dann während 10 Tagen in einem Wasserbad bei 40 bis 45⁰C gehalten, dann mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit viermal 50 ml Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 1n wäßriger ITa tr iumhydroxyd lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt. Das Eindampfen in Vakuum wurde fortgesetzt, während man gleichzeitig Methanol zusetzte und dies so lange, bis das Hethjlendichlorid vollständig durch Methanol ersetzt war, Ein Peststoff wurde abfiltriert, das Piltrat wurde in Vakuum eingeengt und das

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Methanol wurde durch Toluol bis zn einem Endvoluraen von etwa 5 ml ersetzt. Die abgekühlte Lösung ergab das kristalline Produkt 1-(2-Diäthylanino-äthylaraino)-4~hydroxymethylthioxanthon, das man in einer Menge von 366 ng erhielt (Ausbeute 33 7°) ·

Beispiel 10

Diese Herstellung v/urde bei einem pll-Vert von 6,2 durchgeführt. 1,5 g 1-(2~Diäthylai:]ino-äthylamino)-thioxanthon •wurden in 25 ml 5,On Eatriumacetatpuffer gelöst. Der pH-

fc Wert wurde" dann :nit 1Cn wäßriger liatriurahydroxydlösung auf einen l/ert von 6,2 eingestellt und 35 ml einer 37 ^ Formaldehydlösung wurden iugesetzt« Die Mischung wurde dann während 7 1/2 Stunden auf 80 bis 90°0 erhitzt, dann t'oer Nacht (etv/a 16 Stunden) stehen gelassen und weitere 5 1/2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, ein ausgefallener Feststoff wurde abfiltriert und das Mitrat v/urde mit 35 $iger wäßriger Hatriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung v/urde mit Methylendichlorid extrahiert und das Produkt 1-(2-Diäthylamino~äthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthon unter Anwendung von zwei chromatographischen

. Behandlungen, wie in Beispiel 1 (B) beschrieben, unter Anwendung von jeweils neun 20 χ 40 cm präparativenSilikagel-Platten. In dieser Weise erhielt man 603 mg 1-(2-Diäthylamino-äthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthon (Ausbeute 36,7 #). ■

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Beispiel 11

Zu 1,0 g 1~(2~Diäthylamino-äthyla:mino)-thioxanthon in 10 ml Eisessig gab iaan 50 ml einer 37 ^igen ForraaldehydlÖBung. Der pH-Wert der Reaktionsmischung betrug wie in Beispiel 6 3,1. Die Reaktionsmischung wurde während 75 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann mit 1On wäßriger llatriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die alkalische Lösung wurde mit viermal 100 ml Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit dreimal 100 ml einer 1n wäßrigen ITatriumhydroxydlösung gewaschen, während des Trocknens mit wasserfreiem natriumsulfat mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt und das verbleibende Methylendichlor id wurde mit einem gleichen Vo?-umen siedendem Methanol ersetzt. Die Lösung wurde dann zur vollständigen Abtrennung des Methylendichlorids einige Minuten am Sieden gehalten. Die Methanollösung wurde dann abgekühlt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Der entstehende kristalline Peststoff wurde abfiltriert und das Methanolfiltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde aus 5 ml Toluol umkristallisiert, mit geringen Mengen Äther/n-Pentan gewaschen, und im Vakuum über Phosphorpentoxid während 3 Stunden bei 55⁰C getrocknet, so daß man 400 mg (Ausbeute 36,6 ^c/o) 1-(2-Diäthylamino~äthylamino)-4~hydroxymethylthioxanthon, i¹ = 92 bis 94°C, erhielt.

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Beispiel 12

A. 1-[~( 2~Diäth;v\] aminoäthyl)~Tnethylaraino ]-^ Eine Mischung, die 100 g 1-Chlorthioxanthon, 32,6 g NjIT-Diäthyl-lT'-raethyläthylendiarain und 150 ml P'yridin enthielt, wurde unter Rühren 36 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter'vermindertem Druck abdestilliert, worauf man zu dem Rückstand 300. ml V/a se er gab und das V/a as er unter vermindertem Druck abdestillierte. Der Rückstand wurde in 800 ml 10 ^iger wäßriger Essigsäure aufgenommen. Dann wurden 8 g entfärbende Aktivkohle zugesetzt und die Mischung filtriert. Das Piltrat wurde zweimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert und dann mit 3^0 ml einer 35 /£igen wäßrigen Natriumhydrοxydlösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde dreimal mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit zweimal 200 ml kaltem V/asser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, so daß man 50,5 g 1-[-(2~Diäthylaminoäthyl)-methylamine- ]-thioxanthon in Form eines Öles erhielt. 5»0 g dieses Materials wurde durch Auflösen in Isopropylalkohol und Zugabe eines Überschusses an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Entfernung der Flüssigkeit durch Erhitzen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Acetonitril in das Hydrochlorid übergeführt,- so daß man 2,4 g 1-[-(2-Diäthylaminoäthyl)-methylamino]-thioxanthondihydrochlorid erhielt, P = 174°C (Zers.).

B. 1-[-(2-Diäthylaminoäthyl)-methylamino]-thioxanthon-4-carboxaldehyd

Zu 10,0 g 1-[-(2-Diäthylaminoäthyl)-methylamino]-thioxanthon-dihydrochlorid und 70 ml Dimethylformamid gab man langsam unter Rüjren 5,5 ml Phosphoroxychlorid , worauf

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eine exotherme Reaktion die Reaktionstemperatur auf 55⁰C anstiegen ließ. Die Reaktionsmicchung wurde dann unter Rühren während einer Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und in 200 ml Eiswasser eingegossen. Die Hi ο ellung wurde mit 30 ml einer 35 $igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und die alkalische Lösung wurde mit dreimal 100 ml Chloroform extrahierte Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ira Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Isopropylalkohol gelöst, worauf man 2,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugab. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft, wobei man eir gelbes halbfestes Material erhielt. Der Rückstand wurde in 200 ml v/armem Isopropy„alkohol gelöst und gerührt, als sich ein schwerer gelber Niederschlag bildete. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und der Feststoff wurde gesammelt und über Nacht bei 60 C getrocknet. Der Feststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab nach dem Trocknen im Vakuum bei 60⁰C 5,1 g 1-[-(2~Diäthylaminoäthyl)-methylamino]-thioxanthon-4-carboxaldehyd in Form des Hydrochloride, F = 202 bis 204⁰C

C. 1-(2-Diäthylamino-äthylamino)-thioxanthon-4-carboxaldehyd 2,0 g 1-[-(2-Diäthylaminoäthyl)-methylamino]-thioxanthon-4-carboxaldehyd wurden mit 5,0 g Pyridinhydrochlorid während 1 Stunde auf HO⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser behandelt und die entstehende Mischung wurde mit einer 35 $igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. 'Die alkalische Mischung, wurde mit Äther extrahiert, worauf der Ätherextrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde. Der ölige Rückstand wurde aus Isopropyl-

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alkohol kristallisiert, so daß man 0,74 g 1-(2~Diäthyl~ amino-äth-ylaiaino)-thioxantlion-4-carboxaldehyd erhielt. Die Identität dieser bekannten Verbindimg wurde durch dümi schichtehromatographische Analyse durch das Infrarot-Spektrum, durch den Schmelzpunkt und durch die in Teil D angegebene Umwandlung in 1~(2~Diäthylamino-äthylair,ino)~ 4 -hy d r ο xym e t h y 1 thi ο >:an t ho η b e s t ä t i g t.

Diese Reaktion konnte auch mit 87 $iger Ausbeute in Xylol durch Erhitzen während 2 1/2 Stunden am Rückfluß durchgeführt werden.

D. 1 - (2-Diäthylaiairio~äthylajnino) -4-hydr oxyrnethylthioxantlion Eine gerührte Mischung, die 0,74 g 1-(2~Diäthylamino~ ^;:<thylamino)~thioxanthon-4~carboxaldehyd und 100 ml Methanol enthielt, wurde portionsweise bei Rar^i?¹·· jnperatur mit ausreichend Natriumborhydrid behandelt, um das 4-Carboxaldehyd zu der entsprechenden 4~Hydroxymethyl~ verbindung zu reduzieren. Nach der Reduktion wurde eine dünnschichtchromatographische Analyse durchgeführt, die "in weniger als 1 Stunde beendet war. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das Öl in 50 ml Benzol aufgenommen. Die Benzollüsung wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschvässer einen pH-Wert von etwa 8,0 aufwiesen. Die Benzollösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt, mit 50 ml warmem Äther behandelt und dann .stehen gelassen. Der sich ergebende kristalline Niederschlag wurde gesammelt und als 1-(2-Diäthylamino-äthylamino)-4-hydroxymethylthioxanthon mit Hilfe des Schmelzpunktes, des Infrarotspektrums, des UV-Spektrums, des kernmagnetischen Resonanzspektrums und der Elementaranalys? identifiziert.

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Obwohl die vorliegende Erfindung anhand von Unv/andlungen beschrieben wurde, die zu der Herstellung von Verbindungen mit 2-DiäthylaminoäihylarnirK) gruppen als 1-Sub r; ti tu cn tun führten und die keine Substituenten in den Eiv./v.Tfcellungen 5, 6, 7 oder O aufwiesen, versteht sich jedoch, da 13 analoge Verbindungen mit anderen Substituenten in der 1-Stellung z.B. 2-UiL]ethylarainoäthylaraiii.o-, 3-Oiäthylaiiiinopropylanino-, 4 -Dimcthylainiriobutylainino-, 2-Di-n-butylaminoäthylaijiino-, 2-(ÄthylHethylar:iino)-äthyiaMino-, 2-Piperidinoäthylamino-, 2-Pyrrolidinoäthylarnino-, 2-(2,6-Dirnethylpiperidino)-äthylamino-, 2-[iJ-Äthyl-H-(2~hydroxyäthyl)-amino]-äthylaiaino-3)erivate und dergleichen und Verbinungen, die Hingsubstituenten aufweisen, wie z.B. 6-Ch.lor-, 7-Chlor, 7-Brom-, 5-Chlor-, Y-Hethyl-, 7-Äthoxy-, P-^T:ethoxy-_t 6,7-Dimethoxy-, 5,6,7-Triinethyl~G_fruppen und dergleichen in vollständig analoger V/eise hergentellt v/erden können.

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Claims (1)

1. worin R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R₁ und Rp liiedrigalkylgruppen und Y eine Niedrigalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die über verschiedene Kohlenstoffatome gebunden ist, bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

   2.

   1-[-(2-Diäthylaminoäthyl)-amino]-thioxanthon·

   3» 1-[-(2-Diäthylaminoäthyl)-methylamino]-thioxanthon.

   4· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Chlorthioxanthon mit einer Verbindung der Formel

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   2H9521

   ■umsetzt-, so äc'ß raan ein 1 -[R-R^H--Y-W(R) ]-Tliioxanth.on erhält, Y.'orin H, R , R imd Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeirtu'.gori besitzen und aan gewünschtenfalls die erhaltene freie Ba;;e in ein Säureaciditionssalz überführt.

   Verfahren zur Her Stellung von 1-LR₁R₂IT-Y-I 4-Hyuro>:y;":iethyltbioxanthonen der allgemeinen Formel

   N(R)-Y-HR₁R

   ι 2

   CII₂OH

   viorin R V/auser stoff oder eine Methylgruppe, R₁ und Rp Iliedrigallrylgruppen und Y eine ITiedrigalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die über verschiedene Kohlen-

   "b ed fro ten...
   stoffatome gebunden ist,/dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-[R₁R₀H-Y-U(R)]-Thioxanthon mit überschüssigem Formaldehyd bei einem sauren pH-Wert umsetzt.

   6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, R₁ und R„ Äthylgruppen, und Y eine Gruppe der

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   BAD ORIGINAL

   4 9 5 21

   bedeuten und der pH-Wert 2,0 bis 6,-5 beträgt.

   7. Verfahren gemäß Anspruch. 6, dadurch, gekennzeichnet, daß der pH-Wert et v/a 4,0 bis 6,5 beträgt.

   8. Verfahren gemäß /mspruch 5, dadurch gekennaeichnet, daß R eine Methylgruppe, IL· und Ep Äthylgruppen, und Y eine Gruppe der Formel

   GH₂ClI₂

   bedeuten und der pH-Viert einen Wert von bis zu etwa 6,5 erreicht.

   9. Verfahren zur Herstellung von Thioxanthon-4-carboxaldehyden der Formel

   CHO

   (IV)

   worin E₁ und E₂ Hiedrigalkylgruppen und Y einen Niedrigalkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über verschiedene Kohlenstoffatome gebunden ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-[E₁R₂H-Y-H(CIL)!-Thioxanthone mit Phosphoroxyhalogenid und Dimethylformamid umsetzte

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   2 H 9 5 2

   10. Verfahren gemäß Anspruch 9, zur Herstellung von

   1-(R. EpIi-Y-IiH) ~Tliioxanthoii-4-carboxald.ehyd der Porin el

   CHO

   dadurch gekennzeichnet, cU'.ß man das erhaltene 1-[R₁ RpIi-Y-Ii(CH-)■ Thioxanthon-4-carboxaldehyd mit Pyridinhydrochlorid umsetzt.

   Verfahren gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von ]-4-Hydroxymethylthioxanthon der Formel

   N(H)-Y-NR₁R

   CHoOH

   (VI)

   dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene 1-(R._|R₂li-Y-Y-NH)-Thioxanthon-4-carboxaldehyd mit einem Re duktionsmittel behandelt.

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   2 H 9 5 21

   12, Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß E₁ und R_ Äthylgruppen und X eine Gruppe der" Formel

   bedeuten,

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