KR20060107411A - 피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 - Google Patents

피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 Download PDF

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아미 데싱에스
베르트란트 고우멩트
마르크 밀란
클로틸데 만노우리 라 코우르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112006024513780-PAT00001
상기 식에서,
- R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 페닐 및 시아노로부터 선택되는 원자 또는 기를 나타내고,
- X는 결합, 산소 원자 또는 -(CH2)m-, -OCH2- 및 -NR5-로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 m은 1 또는 2를 나타내고, R5는 발명의 상세한 설명에서와 같이 정의되고,
- Y는 산소 원자 또는 NR7 및 CHR8로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 R7 및 R8은 발명의 상세한 설명에서와 같이 정의되고,
- Z는 질소 원자 또는 CH 기를 나타내고,
- n은 1 또는 2이고,
- Ak는 알킬렌 쇄를 나타내며,
- Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.

Description

피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {PIPERAZINE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 피페라진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 그리고 세로토닌 재흡수 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
상기 사실에 의해, 이들은 우울 상태 (참조: Goodnick and Goldstein, J Phychopharmacol 1998, 12 (Suppl B): S55-S87; Cheer and Goa, Drugs 2001, 61: 81-110; MacQueen et al., CNS Drug Rev 2001; 7:1-24; Wagstaff et al., Drugs 2002, 62: 655-703), 불안 상태, 예컨대 일반적인 우울증, 공황 발작 및 공포병 (참조: Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22): 18-22; Baker et al., Int clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2): S25-S30; Davidson, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (suppl 1): S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1): 43-48), 심리학적이거나 (참조: Marona-Lewicka and Nichols, Stress 1997, 2: 91-100; Mar et al., Pharmacol Biochem Behav 202, 73: 703-712; Will et al., Mol Psychiatry 2003, 8: 925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65: 1696-1707) 신경독성적인 (참조: Malberg and Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28: 1562-1571; Santarelli et al., Science 2003, 301: 805-809; Czeh et al., Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67-79; Malberg and Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11: 145-155) 스트레스의 유해 효과, 충동 상태, 예컨대 "ODC" 또는 강박 행동 장애 (참조: Njung'e and Handley, Br J Pharmacol 1991, 104: 105-112; Ichimaru et al., Jpn J Pharmacol 1995, 68: 65-70; Pigott and Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60: 101-106; Vythilingum et al., Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2) S7-S13), 공격 상태 (참조: Knutson et al., Am J Psychiatry 1998, 155: 373-379; Lanctot et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27: 646-654; New et al., Psychopharmacology 2004, 176: 451-458), 비만 및 식용 장애, 예컨대 게걸증 (참조: Proietto et al., Expert Opin Investig Drugs 2000, 9: 1317-1326; Ljung et al., J Intern Med 2001, 250: 219-224; Appolinario et al., CNS Drugs 2004, 18: 629-651; Appolinario and McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5: 301-307), 통증 상태 (참조: Aragona et al., Eur J Pain 2005, 9:33-38; Milian et al., Neuropharmacology 2002, 42:677-684; Duman et al., JPharmacol Sci 2004, 94:161-165; Otsuka et al., JAnesth 2004, 15:154-158), 및 이들과 본질적으로 연관된, 치매와 관련있는 행동 및 신경 퇴행 장애 및 기타 노화 장애 (참조: Lyketos et al., Am J Psychiatry 2000, 157:1686-1689; Lanctot et al., J Neuropsyhiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; Pollock et al., Am J Psychiatry 2002, 159:460-465)의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 뉴로키닌 NK1 길항제로서 작용한다. 상기 사실에 의해, 이들은 또한 우울 상태 (참조: Rupniak et al., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak et al., Neuropharmacology 2003, 44:516-523; Kramer et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh et al., Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105), 불안 상태, 예컨대 일반적인 우울증, 공황 발작 및 공포병 (참조: Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Santarelli et al., Proc Nail Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927; Varty et al., Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), 심리적이거나 (참조: Ballard et al., Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak and Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177; Spooren et al., Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg et al., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188) 신경독성적인 (참조: Van der Hart et al., Mol Psychiatry 2002, 7:933-941; Morcuende et al., Eur J Neurosci 2003, 18:1828-1836; Guest et al., Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh et al., Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79) 스트레의 유해 효과 , 충동 상태, 예컨대 강박 행동 장애 (참조: Culman et al., Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316; Tschope et al., Br J Pharmacol 1992, 107:750-755; Rupniak et al., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Milian et al., Neuropharmacology 2002, 42:677-684), 공격 상태 (참조: Siegel and Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe et al., Nature 1998, 392:394-397; Rupniak et al., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508) 및 약물 남용 (참조: Murtra et al., Nature 2000, 405:180-183; Ripley et al., Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268; Gadd et al., J Neurosci 2003, 23:8271-8280), 정신병 상태 (참조: Zachrisson et al., Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) 및 항정신병제에 의해 야기된 추체외로 운동 효과 (참조: Anderson et al., J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg et al., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), 성기능 장애 (참조: Priest et al., Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71; Daniels et al., Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer et al., Science 1998, 281:1640-1644; Kramer et al., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), 만성생체 리듬, 예컨대 일주기 리듬 교란 (참조: Shibata et al., Brain Res 1992, 597:257-263; Challet et al., Brain Res 1998, 800:32-39; Challet et al., Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon et al., Neuropharmacology, in press), 동통 (참조: Seguin et al., Pain 1995, 61:325-343; De Felipe et al., Nature 1998, 392:394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312) 및/또는 염증 (참조: Seabrook et al., Eur J Pharmacol 1996, 317:129-135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos and Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312), 욕지 기 및 기타 위장 장애 (참조: McAllister and Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353:141-148; Gardner et al., Regulatory Peptides 1996, 65:45-53; Patel and Lindley, Expert Opin . Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312); 및 이들과 본질적으로 연관된, 치매와 관련있는 행동 및 신경 퇴행 장애 및 기타 노화 장애 (참조: Raffia, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813)의 치료에 유용하다.
상기 화합물은 NK1 수용체 및 세로토닌 (5-HT) 재흡수 부위 양자 모두에 대해 활성이기 때문에, 이들은 충동, 공격, 동통 및, 특히 우울 상태를 제어하기 위한 상보적이고 상승효과적인 메커니즘을 지녀야 한다. 또한, 차단되는 NK1 수용체는 세로토닌 작용성 전달에 대한 5-HT 재흡수 억제제의 영향을 증강시키는 것으로 확인되었다: 그 이유는, 그러한 화합물이 더욱 신속하고 더욱 강력한 항우울 효과를 유도해야 하기 때문이다 (참조: Guiard et al., J Neurochem 2004, 89: 54-63; Froger et al., J Neurosci 2001, 21: 8188-8197). 또한, NK1의 길항제의 신속한 항불안 효과는 5-HT 재흡수 억제제의 항불안 효과에 상보적이어야 하는데, 이는 장기간 치료 후에 나타난다. 치료 초기에 5-HT에 의해 야기된 항불안 효과 (참조: Bagdy et al., Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4: 399-408)에 관해서, 이들은 NK1 길항제 특성에 의해 예방되어야 한다 (참조: Ballard et al., Eur J Pharmacol 2001, 412: 255-264; Rupniak et al., Neuropharmacology 2003, 44: 516-523). 5-HT 재흡수 블록킹과 관련된 기타 부작용, 예컨대 구토 효과 (참조: Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B): S55-S87; Edwards and Anderson, Drugs 1999, 57: 507-533; Waugh and Goa, CNS Drugs 2003, 17: 343-362) 및 성기능 장애 유발 (참조: Goldstein and Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B): S55-S87; Montgomery et al., J Affect disord 2002, 69: 119-140; Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64 (Suppl 18): 20-24)에 관해서는, NK1 길항제가 또한 이들 효과를 상쇄시킬 수 있다.
결론적으로, NK1 길항제 및 세로토닌 재흡수 억제제 양자로 작용하는 화합물은, 이들 2개의 표적중 단 하나 또는 나머지와 상호작용하는 화합물에 비해 치료학적 이점을 지녀야 한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112006024513780-PAT00002
상기 식에서,
- R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 페닐 및 시아노로부터 선택되는 원자 또는 기를 나타내고,
- X는 결합, 산소 원자 또는 -(CH2)m-, -OCH2- 및 -NR5-로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 m은 1 또는 2를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, COR6 및 CO2R6로부터 선택되는 기를 나타내고, R6는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기를 나타내고,
- Y는 산소 원자 또는 NR7 및 CHR8로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 R7은 수소 원자 또는 COR9 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 알킬기는 5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일 기로 치환되거나 치환되지 않고, R9는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택되는 기를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기들에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내고,
- Z는 질소 원자 또는 CH 기를 나타내고,
- n은 1 또는 2이고,
- Ak는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 쇄를 나타내며,
- Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
광학 이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 의미하는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산중에서, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르빈산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산, 디벤조일타타르산이 언급될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
아릴기는 페닐, 비페닐일 또는 나프틸기를 의미하는 것으로 이해되며, 이들 기의 각각은, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 히드록시, 시아노, 선형 또는 분지형 C1-C6 트리할로알킬 및 선형 또는 분지형 C1-C6 트리할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 헤테로 원자를 함유하는, 방향족 모노 또는 바이-싸이클릭 5 내지 12원 기를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 히드록시 및 선형 또는 분지형 C1-C6 트리할로알킬로 부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
X는 결합, 산소 원자 또는 -(CH2)m- 및 -OCH2-로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 m은 1 또는 2를 나타낸다.
Y는 바람직하게는 NH를 나타낸다.
Z는 바람직하게는 질소 원자를 나타낸다.
n은 바람직하게는 1을 나타낸다.
Ar은 바람직하게는 아릴기를 나타낸다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기와 같다:
- 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 트랜스-1-{6-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]에뉼렌-5-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1- 일}-1,4-디아제핀, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디플루오로)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 트랜스-1-{3-[(3,5-디클로로벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- 트랜스-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
- 트랜스-1-{3-[3-클로로-5-플루오로벤질옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이러한 화학식(I)의 화합물은, 상대적으로 트랜스 구조를 가지는 하기 화학식(Va)의 화합물을 출발물질로 하고:
Figure 112006024513780-PAT00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 , X, n 및 Z는 이전에 정의된 바와 같고, Y'은 산소 원자 또는 NP1 및 CHR'8로부터 선택되는 기이며, 여기서 R'8은 수소 원자 또는 NHP1기를 나타내며, 여기서 P1은 아민 작용기에 대한 보호기를 나타내며,
- 화학식(Va)의 화합물이 반응되어, 바람직한 하기의 화학식의 화합물로, 상대적으로 트랜스 구조를 가지는 화학식(I)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00004
상기 식에서, Ak 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, 그리고 G는 예를 들어, 할로겐 원자 또는 p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 메탄설포네이트 기와 같은 이탈기를 나타내며,
상대적으로 트랜스 구조를 가지는 하기 화학식(VIIa)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X, n, Y', Z, Ak 및 Ar은 이전에 정의된 바와 같고,
이전에 정의된 바와 같은 보호기 P1을 포함하는 Y'을 탈보호화한 다음에 알킬화하는데, 이때 얻어지는 화합물에서 Y는 NR7기로 나타나고 여기서 R7은 다름 아닌 수소 원자이고,
화학식(I)의 화합물의 특정 예인 상대적으로 트랜스 구조를 가지는 하기 화학식(Ia)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X, n, Y', Z, Ak 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
- 또는 바람직한 상대적으로 시스 구조를 가지는 화학식(I)의 화합물이 얻어질 때, 화학식(Va)의 화합물이 산화되어,
화학식(VIII)의 라세믹 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, X, Z, n 및 Y'은 이전에 정의된 바와 같고,
환원되어 분리된 부분입체이성질체인 대응하는 알코올을 얻고, 상대적으로 시스 구조를 가지는 화학식(Vb)의 이성질체를 분리하고:
Figure 112006024513780-PAT00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, Y', Z 및 n은 이전에 정의된 바와 같고,
이전에 정의된 바와 같은 화학식(VI)의 화합물과 반응하여 상대적으로 시스 구조를 가지는 화학식(VIIb)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y', Z, Ak 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
이전에 정의된 바와 같은 보호기 P1을 포함하는 Y'을 탈보호화한 다음에 알킬화하는데, 이때 얻어지는 화합물에서 Y는 NR7기로 나타나고 여기서 R7은 다름 아닌 수소 원자이고,
화학식(I)의 화합물의 특정 예인 상대적으로 시스 구조를 가지는 하기 화학식(Ib)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, Y, Z, n, Ak 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
이러한 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물을 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 필요한 경우 이의 광학 이성질체로 분리시키고, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식(Ic)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 특정 예이며 여기서 Ak는 -CH(CH3)- 기로 나타나고:
Figure 112006024513780-PAT00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y, Z 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
또한, 하기 화학식(IX)의 산과 함께 화학식(Va) 또는 (Vb)의 알코올의 축합반응에 의해 제조될 수 있고,
Figure 112006024513780-PAT00012
여기서, Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
하기 화학식(X)의 에스터를 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00013
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y', Z 및 Ar은 이전에 정의된 바와 같고,
비스(싸이클로펜타디에닐)디메틸티타늄과 반응하여, 하기 화학식(XI)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00014
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y', Z 및 Ar은 이전에 정의된 바와 같고,
수소화 반응되어 하기 화학식(XII)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00015
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y', Z 및 Ar은 이전에 정의된 바와 같고,
그것의 이성질체들로 분리되고, 다음에 이전에 정의된 바와 같은 보호기 P1을 포함하는 Y'을 탈보호화한 다음에 알킬화하는데, 이때 얻어지는 화합물에서 Y는 NR7기로 나타나고 여기서 R7이 다름 아닌 수소 원자일 때, 화학식(Ic)의 화합물을 얻는다.
화학식(Va)의 화합물의 특정 예에서 Z는 질소 원자를 나타내는 하기 화학식(Va1)의 화합물은 화학식(II)의 화합물로부터 시작하여 제조될 수 있고:
Figure 112006024513780-PAT00016
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
산화되어 하기 화학식(III)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00017
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같고,
하기 화학식(IV)의 화합물과 반응하고:
Figure 112006024513780-PAT00018
여기서 n은 화학식(I)에서, Y'은 이전에 정의된 바와 같고,
하기의 화학식(Va1)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00019
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, Y' 및 n은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식(Va)의 화합물의 특정 예에서 Z는 CH 기를 나타내고, n은 1이고, 그리고 Y'은 NP1을 나타내는 하기 화학식(Va2)의 화합물은 화학식(III)의 화합물로부터 시작하여 제조될 수 있고:
Figure 112006024513780-PAT00020
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같고,
4-피리딜리튬과 반응하여 하기 화학식(XIV)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00021
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같고,
탈수반응되어 하기 화학식(XV)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00022
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같고,
옥손(Oxone)과 반응되어 하기 화학식(XVI)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00023
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같고,
환원제와 반응되어 하기 화학식(XVII)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00024
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같고,
촉매 수소 반응이 수행되어 하기 화학식(XVIII)의 화합물을 얻고:
Figure 112006024513780-PAT00025
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같고,
상기 화합물의 시스 및 트랜스 이성질체를 분리하고, 상기 화합물의 트랜스 이성질체의 아민 작용기를 보호시켜 상대적으로 트랜스 구조를 가지는 하기 화학식(Va2)의 화합물을 얻는다:
Figure 112006024513780-PAT00026
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , 및 X는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제이고, 그들은 대부분 또한 NK1 길항제이다. 이들은 우울 상태, 불안 상태, 충동 장애, 공격 행동, 약물 남용, 비만 및 식욕 장애, 동통 및 염증, 치매, 정신병 상태, 만성생물학적 리듬 교란, 욕지기 및 위장관 장애의 치료용 약물로서 유용하다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염과 함께, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성, 비독성의 부형제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피 하) 또는 경피, 비강, 직장, 경설(perlingual), 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사 또는 가능한 제제, 에어로졸, 점안액 및 점비액이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련된 치료제의 투여에 따라 달라질 수 있으며, 1회 이상의 투여로 일당 0.5 내지 500mg의 범위에 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 사용된 출발 물질은 공지된 절차에 따라 제조된 생성물 또는 공지된 생성물이다. 다양한 제법에 의해, 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 합성 중간체가 얻어진다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광 기법(적외선, 핵자기 공명, 질량 분광계)에 따라 측정된 것들이다.
녹는점은 코플러 벤치(Kofler bench; BK) 또는 마이크로스코프가 있는 핫 플레이트상에서 측정되었다.
제법 A : 6- 브로모 -1,2- 디하이드로나프탈렌
단계 A : 7- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프트 -1-올
Synth , Comm . 1994, 2777에 서술된 방법에 따라 제조된 9.5 g의 7-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(42 mmol)을 100 ml의 에탄올에 녹이고, 0℃에서 두 번에 걸쳐 0.8 g의 소듐 보로하이드라이드(21 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 이상 교반시킨 다음, 에탄올을 증발시켜 제거하였다. 잔여 물을 100 ml의 톨루엔과 100 ml의 물에 넣었다. 분리 후에, 물층은 50 ml의 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔층을 모으고, 소듐 클로라이드의 포화 수용액으로 세척한 다음 증발시켜 오일 형태의 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-올을 얻었다.
단계 B : 6- 브로모 -1,2- 디하이드로나프탈렌
8.6 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(37.9 mmol)을 200 ml의 톨루엔에 넣은 용액을 100℃로 가열하였다. 상기 온도에서, 1시간에 걸쳐, 0.3 g의 파라-톨루엔설포닉산(1.2 mmol)을 400 ml의 톨루엔에 녹인 용액을 방울로 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음 100 ml의 물을 사용하여 가수분해하였다. 상기 유기층을 추출한 다음 건조시키고, 필터하고 그리고 증발시켜 오일 형태의 6-브로모-1,2-디하이드로나프탈렌을 얻었다.
제법 B : 7- 브로모 -2,3- 디하이드로 -1- 벤즈옥세핀
단계 A : 4-[5- 브로모 -2-( 부텐 -3-엔-1- 일록시 ) 페닐 ]-4- 하이드록시부탄 -2-온
300 ml의 아세톤에 10 g의 5-브로모-2-하이드록시벤즈알데하이드(49.7 mmol), 13.7 g의 포타슘 카보네이트(99.5 mmol) 및 10.1 ml의 4-브로모부텐-1-엔 (99.5 mmol)을 가하고; 상기 반응 혼합물을 다음에 열을 가하여 36시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 필터하고 그리고 증발시켜 오일 형태의 4-[5-브로모-2-(부텐-3-엔-1-일록시)페닐]-4-하이드록시부탄-2-온을 얻었다.
단계 B : 4- 브로모 -1-( 부텐 -3-엔-1- 일록시 )-2- 비닐벤젠
90 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 1.6 g의 오일 내의 60% 소듐 하이드라이 드(39.8 mmol)을 넣고, 다음에 0℃에서 한번에 10.67 g의 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(29.9 mmol)를 첨가하였다.
상기 혼합물을 실온으로 돌아오도록 하고, 25℃에서 30분간 교반하였다. 8 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(24.9 mmol)을 30 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 넣은 용액을 실온에서 상기 반응 혼합물에 방울로 적가하였다. 45분 이상 25℃부터 35℃로 발열반응이 관찰되었다. 실온에서 2시간 더 교반을 수행하고; 상기 반응 혼합물을 필터하고 여과액을 100 ml의 에틸 아세테이트, 200 ml의 소듐 클로라이드의 포화 수용액 및 50 g의 얼음의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출 후 모아진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 100 g 이상의 실리카(용리액 : 톨루엔 100%)로 정제하여 오일 형태의 4-브로모-1-(부텐-3-엔-1-일록시)-2-비닐벤젠을 얻었다.
단계 C : 7- 브로모 -2,3- 디하이드로 -1- 벤즈옥세핀
5 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(19.8 mmol)을 500 ml의 톨루엔에 녹이고, 다음에 상기 용액을 질소를 사용하여 30분간 가스를 제거하였다. 335 mg의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)-(트리싸이클로헥실포스핀)루테늄], 또는 그럽스(Grubb's) II 촉매가 첨가된다. 반응 혼합물은 다음에 50℃에서 30분간 가열되었고; 톨루엔을 증발시킨 다음 잔여물을 70 g의 실리카(용리액 : 싸이클로헥산/톨루엔 95/5)의 컬럼상에서 정제하여 7-브로모-2,3-디하이드로-1-벤즈옥세핀을 얻었다.
실시예 1 : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴- 1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 트랜스-4-(2- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진-1- 카복실레이트
11.6 g의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(62 mmol)과 8.2 g의 인덴 옥사이드(62 mmol)을 30 ml의 아세토니트릴에 녹였다. 반응 혼합물은 다음에 60℃에서 밤새도록 가열되었고 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 1 Kg의 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰 거품상의 tert-부틸 트랜스-4-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진-1- 카복실레이트
30 ml의 무수 디메틸포름아미드 하에 있는 3 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(9.42 mmol)에 오일에서 60% 서스펜션된 452 mg의 소듐 하이드라이드(11.3 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 30분간 실온에서 교반한 후 3.1 g의 3,5-디브로모벤질 브로마이드(9.42 mmol)을 첨가하였다. 약간의 발열반응이 관찰되었다. 반응 혼합물은 다음에 실온에서 밤새도록 교반되었고, 그 후에 디메틸포름아미드가 증발되어 제거되었다. 잔여물을 디클로로메탄에 넣었다. 물로 세척한 후, 건조시키고, 필터하여 증발시킨 다음 얻어진 6 g의 잔여물을 500 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에틸 아세테이트 90/10)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 거품상의 tert-부틸 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진-1-카 복실레이트를 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
3.5 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(6.18 mmol)을 250 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고 다음에 용액을 통해 염산 가스가 거품을 내도록 하였다. 온도를 45℃로 증가시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2/3로 농축하고 50 ml의 에테르를 첨가하였다. 얻어진 침전물을 필터한 다음 건조시켜 베이지색의 고체 형태로 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드를 얻었다.
녹는점(MK): 154-167℃.
실시예 2 : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (-) 이성질체
염기로 재변환한 후에, 실시예 1의 라세믹 화합물을 카이랄팩(Chiralpak) AD 상에서 준비된 카이랄 HPLC 크로마토그래피(용리액 : 이소프로판올/아세토니트릴/디에틸아민 100/900/1)로 분리하였다. 분리된 제 1의 이성질체를 염산을 사용하여 염으로 전환시켜 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (-) 이성질체를 얻었다.
녹는점(MK): 117-125℃.
광학 회전: [α]D = -27.86(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 3 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인 덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (+) 이성질체
실시예 2에서 분리된 제 2의 이성질체를 염산을 사용하여 염으로 전환시켜 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (+) 이성질체를 얻었다.
녹는점(MK): 115-121℃.
광학 회전: [α]D = +27.29(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 4 : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : 트랜스-3- 브로모크로만 -4-올
15 g의 2H-크로멘(0.113 mmol)을 330 ml의 테트라하이드로퓨란/물 50/50의 혼합물에 녹이고 22.1 g의 N-브로모숙신이미드(0.124 mol, 1.1 당량)을 첨가한 다음 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 두 번에 걸쳐 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발하여 건조시켜 노란색의 고체 형태로 트랜스-3-브로모크로만-4-올을 얻었다.
녹는점(MK): 96-98℃.
단계 B : 1a,7b- 디하이드로 -2H- 옥시레노[c]크로멘
4.4 g의 포타슘 하이드록사이드 펠렛(78.5 mmol)을 10 g의 상기 단계에서 얻 어진 화합물(43.6 mmol)에 첨가하고, 170 ml의 테트라하이드로퓨란과 85 ml의 물에 녹였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에테르로 두 번에 걸쳐 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발 진한 노란색의 오일 형태로 1a,7b-디하이드로-2H-옥시레노[c]크로멘을 얻었다.
단계 C : tert -부틸 트랜스-4-(3- 하이드록시 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페라진-1- 카복실레이트
4.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(33 mmol)을 실시예 1의 단계 A에 서술된 방법에 따라 6.1 g의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(33 mmol)로 처리하였다. 잔여물을 500 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : tert -부틸 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페라진-1- 카복실레이트
3 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(8.9 mmol)을 실시예 1의 단계 B에 서술된 방법에 따라 처리하였다. 얻어진 오일을 300 g의 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 흰 거품 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 E : 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
2.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(4.97 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서술된 방법에 따라 처리하였다. 생성물을 에테르로 결정화하고 필터한 다음 건조시 켜 흰색 결정의 형태로 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 130-135℃.
실시예 5 : 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (-) 이성질체
염기로 재변환한 후에, 실시예 4의 라세믹 화합물을 카이랄팩(Chiralpak) AD 상에서 준비된 카이랄 HPLC 크로마토그래피(용리액 : 에탄올/디에틸아민 1000/1)로 분리하였다. 분리된 제 1의 이성질체를 염산을 사용하여 염으로 전환시켜 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (-) 이성질체를 얻었다.
녹는점(MK): 128-132℃.
광학 회전: [α]D = -40.36(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 6 : 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (+) 이성질체
실시예 5에서 분리된 제 2의 이성질체를 염산을 사용하여 염으로 전환시켜 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (+) 이성질체를 얻었다.
녹는점(MK): 126-130℃.
광학 회전: [α]D = +40.92(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 7 : 트랜스-1-{6-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6,7,8,9- 테트라하이드 로- 5H-벤조[7]에뉼렌-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 트랜스-4-(6- 하이드록시 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]에뉼렌 -5-일}피페라진-1- 카복실레이트
실시예 4의 단계 A, B 및 C에 서술된 방법에 따르고, 2H-크로멘을 6,7-디하이드로-5H-벤조[7]에뉼렌으로 대체하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 트랜스-1-{6-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-벤조[7]에뉼렌-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
2.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 126-131℃.
실시예 8 : 트랜스-1-{4-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1-벤즈옥세핀-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : 1a,2,3,8b- 테트라하이드로옥시레노[d][1]벤즈옥세핀
J. Org . Chem., 1969, 34(1), 207에 서술된 방법에 따라 제조된 0.5 g의 2,3-디하이드로-1-벤즈옥세핀(3.42 mmol)를 30 ml의 에틸 아세테이트/물 50/50의 혼합물에 녹이고, 여기에 1.44 g의 소듐 하이드로겐 카보네이트(17.1 mmol)와 15 ml의 물에 녹인 2.1 g의 옥손(Oxone®; 3.42 mmol) 용액을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가한다. 첨가가 끝난 후, 1시간 동안 교반을 수행하고 유기층을 분리해낸다. 수용액층은 다시 10 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기층을 물로 세척하 고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발하여 건조시켜 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-4-(4- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1- 벤즈옥세핀 -5-일}피페라진-1- 카복실레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 A에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{4-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1-벤즈옥세핀-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 132-139℃.
실시예 9 : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 트랜스-[1-(3- 하이드록시 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페리딘-4-일] 카바메이트
3 g의 실시예 4의 단계 B에서 얻어진 화합물을, 45 ml의 아세토니트릴에 녹이고, 여기에 4 g의 tert-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(20.2 mmol)를 첨가한다. 다음에 혼합물을 가열하여 12시간 동안 환류시킨 다음 증발시켜 건조한다. 얻어진 노란색 오일을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 진한 노란색 거품 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페리딘-4- 일카바메이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 B에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 160-165℃.
실시예 10 : 트랜스-4-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드 로나프티 -1-일}모포린 하이드로클로라이드
단계 A : 1a,2,3,7- 테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시레인
36.5 g의 1,2-디하이드로나프탈렌(280.3 mmol)을 실시예 8의 단계 A에서 서술된 방법에 따라 옥손(Oxone®)으로 처리하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 트랜스-1- 모포린 -4-일-1,2,3,4- 테트라하이드로나프토 -2-올
3.95 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(27.02 mmol)을 65 ml의 아세토니트릴에 녹이고, 여기에 2.35 ml의 모포린(27.02 mmol)을 첨가한 다음, 185 mg의 ZnCl2(1.35 mmol)를 첨가하였다. 12시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔여물을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체 형태의 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(BK): 88-90℃.
단계 C : 트랜스-4-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일} 모포린
2.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(12.85 mmol)을 실시예 1의 단계 B에서 서술된 방법에 따라 처리하였다. 오일을 실리카(용리액 : 디클로로메탄)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 트랜스-4-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}모포린 하이드로클로라이드
1.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(3.95 mmol)을 40 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고, 여기에 2.96 ml의 2M 에테르성의 HCl 용액(5.92 mmol)을 첨가한 다. 생성된 결정을 필터하고 건조시켜 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 175-180℃.
실시예 11 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진
단계 A : 4- 메톡시 -6,6a- 디하이드로 -1 aH - 인데노[1,2-b]옥시레인
6-메톡시-1H-인덴을 출발물질로 하여, 실시예 4의 단계 A 및 B에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-4-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진-1- 카복실레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 A 및 B에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진
1.3 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(2.17 mmol)을 실시예 1의 단계 C에서 서술된 방법에 따라 처리하였다. 혼합물을 증발시켜 건조한 후, 생성물을 물에 넣고, 소듐 하이드록사이드 용액(1N)을 가하여 수용액층의 pH를 8로 조절하고 에테르로 추출해낸다, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 필터하고, 증발시켜 건조한다. 아이소프로필 에테르로부터 잔여물을 결정 형태로 얻는다. 결정을 필터해내고 건조하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 101-104℃.
실시예 12 : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프티-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : 2- 브로모 -7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 나프토 -1-올
20 g의 7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌(126 mmol)을 실시예 4의 단계 A에서 서술된 방법에 따라 처리하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-4-(2- 하이드록시 -7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일)피페라진-1- 카복실레이트
2 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(7.78 mmol)을 30 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 여기에 오일에서 60% 서스펜션된 1.24 g의 소듐 하이드라이드(31.1 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터하였다. 6-메톡시-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시레인을 포함하는 여과액을 5 ml의 디메틸포름아미드에 녹아있는 1.5 g의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(7.78 mmol)와 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란을 증발시켜 제거한 후, 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물에다 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 필터하고, 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-7- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 175-182℃.
실시예 13 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프티-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : 2- 브로모 -6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 나프토 -1-올
10.8 g의 7-메톡시-1,2-디하이드로나프탈렌(67.4 mmol)을 실시예 4의 단계 A에서 서술된 방법에 따라 처리하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert-부틸 트랜스-4-(2-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1-일)피페라진-1-카복실레이트
9.7 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(37.8 mmol)을 150 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 여기에 오일에서 60% 서스펜션된 3 g의 소듐 하이드라이드(75.6 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 필터한 후, 용액내에 5-메톡시-1a,2,3,7b-테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시레인을 포함하는 여과액을 20 ml의 디메틸포름아미드에 녹아있는 8.4 g의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(45.3 mmol)와 반응시켰다. 테트라하이드로퓨란을 증발시켜 제거한 후, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 물에다 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 필터하고, 증발시켜 얻어진 잔여물을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 137-150℃.
실시예 14 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-5- 페닐 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
6-페닐-1H-인덴을 출발물질로 하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 145-153℃.
실시예 15 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : 트랜스-2-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 나프토 -1-올
13.0 g(100 mmol)의 디하이드로나프탈렌을 100 ml의 물과 400 ml의 테트라하이드로퓨란의 혼합물에 녹이고, 실온에서, 한 번에, 19.6 g(110 mmol)의 N-브로모숙신이미드을 첨가한 다음 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 다음에 200 ml의 얼음물과 200 ml의 에테르를 첨가하고; 교반을 수행하면 층이 분리된다. 수용액층을 200 ml의 에테르로 추출하였고; 모아진 유기층을 200 ml의 소듐 클로라이드의 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 1a,2,3,7b- 테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌
27.5 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 180 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 여기에 실온에서, 5분에 걸쳐서, 10 g(180 mmol)의 포타슘 하이드록사이드를 10 ml의 물에 녹인 용액을 방울로 적가하였다. 실온에서 5일 동안 교반한 후에, 200 ml의 물을 첨가하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척하고 건조시켰다. 증발시킨 후, 쿠겔로어(Kugelrohr) 장치에서 진공 증류(약 0.1 mm Hg)하여 생성물을 얻었다. 예상 생성물은 약 80℃ 부근에서 증류되었다.
단계 C : tert -부틸 4-[트랜스-2- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일]피페라진-1- 카복실레이트
실온에서, 4.4 g(30 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물과 5.6 g(30 mmol)의 N-tert-부틸록시카보닐피페라진을 60 ml의 아세토니트릴에 혼합시킨 다음 가열 하여 40시간 동안 환류하였다. 증발시킨 후, 500 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : tert -부틸 4-{트랜스-2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일]피페라진-1- 카복실레이트
실온에서, 20 ml의 테트라하이드로퓨란에 서스펜션된 0.44 g(11 mmol)의 소듐 하이드라이드에 몇 분에 걸쳐, 20 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹인 3.3 g(10 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 한 번에, 3.3 g(10 mmol)의 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 첨가한 다음, 3.7 g(10 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드를 첨가하고, 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 물에 붓고 각각 100 ml씩 두 번에 걸쳐 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시켰다. 증발시킨 후, 300 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄 100% 다음에 디클로로메탄/에틸 아세테이트 90/10)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 E : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
5.8 g(10 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 400 ml의 에틸 아세테이트에 녹인 용액을 통해 염산 가스가 몇 분간 거품을 내도록 하였다. 다음에 실온에서 3시간 동안 교반하였고; 반응 혼합물을 1/2로 농축하였고(침전물이 나타남) 100 ml의 에테르를 첨가하였고; 다음에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 필터한 다음 침전물을 건조시켜 라세믹 형태의 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 110-125℃.
실시예 16 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (-) 이성질체
염기로 재변환한 후에, 실시예 15에서 얻어진 라세믹 화합물을 카이랄팩(Chiralpak) AD 상에서 준비된 카이랄 HPLC 크로마토그래피(용리액 : 아세토니트릴/이소프로판올/디에틸아민 900/100/1)로 분리하였다. 분리된 제 1의 이성질체를 에탄올성 염산을 사용하여 염으로 전환시키고 에테르로부터 침전시켰다. 필터한 후, 씻어주고 건조시켜, 98% 이상의 거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess)으로 (-) 거울상 이성질체를 얻었다.
녹는점(MK): 113-126℃.
광학 회전: [α]D = -14.5(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 17 : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (+) 이성질체
실시예 16에서 분리된 제 2의 이성질체를 염산염으로 전환시켜 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 118-126℃.
광학 회전: [α]D = +14.4(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 18 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 4-[트랜스-2- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일]-1,4- 디아제핀 -1- 카복실레이트
실온에서, 3.0 g(20.5 mmol)의 실시예 15의 단계 B에서 얻어진 화합물과 4.1 g(20.5 mmol)의 N-tert-부틸록시카보닐피페라진을 41 ml의 아세토니트릴에 혼합시킨 다음 가열하여 48시간 동안 환류하였다. 증발시킨 후, 300 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-4-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일]-1,4- 디아제핀 -1- 카복실레이트
실온에서, 20 ml의 테트라하이드로퓨란에 서스펜션된 0.76 g(19 mmol)의 소듐 하이드라이드에 몇 분에 걸쳐, 50 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹인 6.0 g(17.3 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 한 번에, 5.7 g(17.3 mmol)의 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 첨가한 다음, 6.4 g(17.3 mmol)의 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드를 첨가하고, 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 200 ml의 물에 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시켰다. 증발시킨 후, 500 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄 100%, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5, 그리고 다음에 디클로로메탄/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로 나프 티 -1-일}-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드
4.9 g(8.2 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 250 ml의 에틸 아세테이트에 녹인 용액을 통해 염산 가스가 몇 분간 거품을 내도록 하였다. 다음에 실온에서 밤새도록 교반하였고; 반응 혼합물을 1/2로 농축하였고(침전물이 나타남) 실온에서 2시간 더 교반하였다. 필터한 다음 침전물을 씻어주고 건조시켜 라세믹 형태의 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 112-118℃.
실시예 19 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드의 (-) 이성질체
염기로 재변환한 후에, 실시예 18에서 얻어진 라세믹 화합물을 카이랄팩(Chiralpak) AD 상에서 준비된 카이랄 HPLC 크로마토그래피(용리액 : 메탄올/디에틸아민 1000/1)로 분리하였다. 분리된 제 1의 이성질체를 에탄올성 염산을 사용하여 염으로 전환시켰다. 필터한 후, 씻어주고 건조시켜, 98% 이상의 거울상 이성질체 과량(enantiomeric excess)으로 (-) 거울상 이성질체를 얻었다.
녹는점(MK): 122-126℃.
실시예 20 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}-1,4-디아제핀 디하이드로클로라이드의 (+) 이성질체
실시예 19에서 분리된 제 2의 이성질체를 염산염으로 전환시켜 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 119-140℃.
실시예 21 : 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : (1S,2R)-1-{4-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]피페라진-1-일}인단-2-올
8 g의 (1S,2R)-1-아미노인단-2-올(53.6 mmol)을 80 ml의 디메틸포름아미드에 녹이고 15 ml의 트리에틸아민(107.2 mmol)과 15.8 g의 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔설폰아미드(53.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃에서 24시간 동안 가열되었고 디메틸포름아미드는 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 넣고, 세척하고, 건조시키고, 필터하고 증발시켰다. 얻어진 오일은 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 거품상의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 1-{(1S,2R)-2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}-4-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]피페라진
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 B의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 1-{(1S,2R)-2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진
1.1 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(1.77 mmol)을 10 ml의 HBr/아세트산(33%)과 808 mg의 4-하이드록시벤조산(5.85 mmol) 용액의 존재하에 90℃에서 2시간 동안 가열되었다. 냉각한 다음 pH = 10이 될 때까지 NaOH(20%)를 가하고; 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 필터하고 증발시켰다. 얻어진 오일은 실리카(용리 액 : 디클로로메탄/에탄올/암모니아 90/10/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
1.2 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(2.57 mmol)을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 실온에서, 에테르성 염산의 2M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였고, 필터한 다음 건조시켜 흰색의 결정 형태로 예상 생성물(시스 화합물)을 얻었다.
녹는점(MK): 162-176℃.
광학 회전: [α]D = -2.9(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 22 : 1-{(1R,2S)-2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
(1R,2S)-1-아미노인단-2-올을 출발물질로 하여, 실시예 21에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 142-150℃.
광학 회전: [α]D = +5.8(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 23 : 시스 -1-{4-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1-벤즈옥세핀-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 4-(4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1- 벤즈옥세핀 -5-일}피 페라진-1- 카복실레이트
-78℃에서, 0.88 ml의 옥살릴 클로라이드(10 mmol)를 25 ml의 디클로로메탄에 적가하고, 같은 온도에서, 1.02 ml의 디메틸 설폭사이드(14.3 mmol)를 천천히 적가한다. -78℃에서 10분간 교반을 수행하였다. 2.5 g의 상기 실시예 8의 단계 B에서 얻어진 화합물을 15 ml의 디클로로메탄에 녹이고 상기 반응 혼합물에 적가하였다. -78℃에서 15분간 교반하고 20분에 걸쳐 5 ml(35.9 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 0℃가 되도록 하고 반응 혼합물을 100 ml의 얼음물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발하여 건조시켜 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 시스-4-(4-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈 옥세핀 -5-일}피페라진-1- 카복실레이트
2.4 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(6.93 mmol)을 50 ml의 메탄올에 녹이고 0℃에서, 일부분씩 130 mg의 NaBH4(3.5 mmol, 0.5 당량)를 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반하고 메탄올은 다음에 증발시켜 제거한다. 얻어진 잔여물을 톨루엔에 넣고, 세척한 후, 건조시키고, 필터하여 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 실리카(용리액 : 톨루엔/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 시스-1-{4-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 166-191℃.
실시예 24 : 시스 -1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 15의 단계 C에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 23에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 155-159℃.
실시예 25 : 시스 -1-{6-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-벤조[7]에뉼렌-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 4-(6-옥소-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]에뉼렌 -5-일}피페라진-1- 카복실레이트
4.4 g(12.6 mmol)의 상기 실시예 7의 단계 A에서 얻어진 화합물을 44 ml의 디메틸 설폭사이드에 녹이고, 실온에서, 8.8 g의 안정화된 2-아이오도벤조산(SIBX)(56.3 mmol, 4.4 당량)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 물에 부었다. 녹지않는 물질은 필터하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발하여 건조시켰다. 잔여물을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(BK): 85-95℃.
단계 B : tert -부틸 4-(6- 하이드록시 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]에뉼렌 -5-일}피페라진-1- 카복실레이트
1.5 g(4.3 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 상기 실시예 23의 단계 B에서 서술된 방법에 따라 처리하였다. 얻어진 노란색 오일을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에틸 아세테이트 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 시스/트랜스 혼합물의 형태로 예상 생성물을 얻었다(시스/트랜스 비 = 80/20).
단계 C : tert -부틸 시스 -4-{6-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 벤조[7]에뉼렌 -5-일}피페라진-1- 카복실레이트
650 mg의 상기 단계에서 얻어진 화합물(시스/트랜스 비 = 80/20)(1.87 mmol)을 상기 실시예 1의 단계 B에서 서술된 방법에 따라 처리하여 얻어진 오일을 실리카(용리액 : 싸이클로헥산/에틸 아세테이트 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 시스 -1-{6-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H-벤조[7]에뉼렌-5-일}피페라진 디하이드로클로라이드
350 mg의 상기 단계에서 얻어진 화합물(0.58 mmol)을 상기 실시예 1의 단계 C에서 서술된 방법에 따라 처리하였고, 얻어진 생성물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 흰색의 결정으로 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 149-158℃.
실시예 26 : 트랜스-3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-4-피페라진-1- 일크로만-6-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 A : 6- 브로모 -1a,7b- 디하이드로 -2H- 옥시레노[c]크로멘
J. Org. Chem., 1998, 63, 864에 서술된 합성방법에 따라 제조된 8.5 g의 6-브로모-2H-크로멘(40.3 mmol)을 실시예 8의 단계 A에 서술된 방법에 따라 처리하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-4-(6- 브로모 -3- 하이드록시 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
7.6 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(33.5 mmol)을 상기 실시예 1의 단계 A에서 서술된 방법에 따라 처리하였다. 잔여물을 실리카(용리액 : 톨루엔/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태로 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : tert -부틸 트랜스-4-(6- 시아노 -3- 하이드록시 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
1 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(2.4 mmol)을 10 ml의 디메틸포름아미드에 녹였다. 상기 용액을 아르곤을 사용하여 가스를 제거한 다음 112 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.09 mmol)과 170 mg의 시아노 아연(1.4 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 3일 동안 가열을 수행하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에틸 아세테이트 90/10)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 트랜스-3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-4-피페라진-1-일크로만-6-카보 니트릴 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 상기 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 185-200℃.
실시예 27 : 트랜스-7-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-8-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 A : 6- 브로모 -1a,2,3,7b- 테트라하이드로나프토[1,2-b]옥시렌
7.4 g의 제조 A의 화합물(35 mmol)을 상기 실시예 8의 단계 A에 서술된 방법에 따라 옥손(Oxone®)으로 처리하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-4-(7- 브로모 -2- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프틸 -1-일)피페라진-1- 카복실레이트
6.5 g의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(35 mmol)와 7.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(35 mmol)을 45 ml의 디메틸포름아미드에 녹이고, 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃로 가열하였다. 증발시켜 건조한 후에, 얻어진 잔여물을 실리카(용리액 : 톨루엔/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : tert -부틸 트랜스-4-(7- 시아노 -2- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로나프틸 -1-일)피페라진-1- 카복실레이트
4 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(2.4 mmol)을 상기 실시예 26의 단계 C에 서술된 방법에 따라 처리하였다. 80℃에서 2시간 동안 가열을 수행하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 트랜스-7-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-8-피페라진-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카보니트릴 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 상기 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 169-191℃.
실시예 28 : 트랜스-4-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-5-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-7-카보니트릴 디하이드로클로라이드
단계 A : 7- 브로모 -1a,2,3,8b- 테트라하이드로옥시레노[d][1]벤즈옥세핀
4 g의 제조 B의 화합물을 상기 실시예 8의 단계 A에 서술된 방법에 따라 옥손(Oxone®)으로 처리하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 트랜스-4-(7- 브로모 -4- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1- 벤즈옥세핀 -5-일)피페라진-1- 카복실레이트
3.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(16.2 mmol)을 상기 실시예 1의 단계 A에 서술된 방법에 따라 처리하였다. 3일을 더 계속하여 가열하였다. 얻어진 잔여물 을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : tert -부틸 트랜스-4-(7- 시아노 -4- 하이드록시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1- 벤즈옥세핀 -5-일)피페라진-1- 카복실레이트
5.8 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(13.6 mmol)을 상기 실시예 26의 단계 C에 서술된 방법에 따라 처리하였다. 80℃에서 20시간 동안 가열을 수행하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 실리카(용리액 : 톨루엔/에탄올 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 트랜스-4-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-5-피페라진-1-일-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈옥세핀-7-카보니트릴 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 상기 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 163-195℃.
실시예 29 : 트랜스-5-[(4-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진-1-일)메틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 디하이드로클로라이드
단계 A : 트랜스-5-[(4-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H- 인덴 -1-일}피페라진-1-일) 메틸 ]-2,4- 디하이드로 -3H-1,2,4- 트리아졸 -3-온
상기 실시예 1의 단계 C에서 얻어진 화합물(2.14 mmol)을 염기로 변환한 후, 30 ml의 디메틸포름아미드에 녹였다. 여기에 0.75 ml(4.28 mmol)의 디이소프로필아민과 Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661에 서술된 방법에 따라 제조된 314 mg(2.35 mmol)의 5-(클로로메틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반해준 후 증발시켜 건조하였다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄에 넣고, 세척하고, 건조시키고, 필터하고 그리고 증발시켰다. 얻어진 오일을 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 트랜스-5-[(4-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진-1-일)메틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 디하이드로클로라이드
800 mg의 상기 단계에서 얻어진 화합물(1.42 mmol)을 50 ml의 에틸 아세테이트에 녹였다. 다음에 실온에서, 에테르성 염산의 2M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 증발시켜 건조하였고, 잔여물은 아세토니트릴로부터 결정화되어 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 198-202℃.
실시예 30 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인 덴-1-일}-4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : tert 부틸 4-[(2R)-2,3- 디하이드로 -1,4-벤조디옥신-2- 일카보닐 ]피페 라진-1-카복실레이트
5 g의 (2R)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-카복실산(27.8 mmol)을 300 ml의 아세토니트릴에 녹였다. 6 g의 N,N'-디싸이클로헥실카보디이미드(29.1 mmol)과 4.1 g의 1-하이드록시벤조트리아졸(30.6 mmol)을 차례로 첨가하였다. 마지막으로, 6.2 g의 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(33.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터한 후, 여과액을 증발하여 건조시켰다. 얻어진 오일을 실리카(용리액 : 톨루엔/에틸 아세테이트 80/20)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert 부틸 4-[(2S)-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메틸 ]피페라진-1- 카복실레이트
500 mg의 상기 단계에서 얻어진 화합물(1.44 mmol)을 5 ml의 무수테트라하이드로퓨란에 녹였다. 다음에 실온에서, 4.4 ml의 테트라하이드로퓨란 내의 보레인(borane)의 1M 용액을 방울로 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 5 ml의 에탄올을 사용하여 천천히 가수분해하고, 그리고 증발시켜 건조하였다. 잔여물은 물로부터 결정화되고, 필터하고 건조하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(BK): 97-99℃.
단계 C : 1-[(2S)-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메틸 ]피페라진 디하이드로클로라이드
7.5 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(22.4 mmol)을, 실온에서, 100 ml의 에탄올성 염산의 2.6N 용액의 존재하에 2일 동안 교반하였다. 생성된 결정을 필터하 고 건조하여 흰색 고체의 형태로 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(BK): 166-172℃.
단계 D : 트랜스 1-{4-[(2S)-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메틸 ]피 페라진 -1-일}인단-2-올
상기 단계에서 얻어진 화합물을 염기로 변환하여 얻어진 1.6 g(6.8 mmol)의 1-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸]피페라진을 10 ml의 아세토니트릴에 녹이고, 1.08 g의 인덴 옥사이드(8.16 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 오일을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올/암모니아 90/10/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 거품 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 E : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}-4-[(2S)-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -2- 일메틸 ]피페라진
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 상기 실시예 1의 단계 B에 서술된 방법에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 F : 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}-4-[(2S)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
200 mg의 상기 단계에서 얻어진 화합물(0.34 mmol)을 20 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고, 다음에 실온에서, 에테르성 0.5 ml(1 mmol)의 염산의 2M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시켜 건조하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트로부터 결정화되었고, 필터되고 건조되어 흰색 결정 형태의 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 137-145℃.
실시예 31 : (+)- 시스 -1-{(1S,2R)-2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일}-4-(피리딘-2-일카보닐)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : 시스 -1-{(1S,2R)-2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}-4-(피리딘-2- 일카보닐 )피페라진
263 mg의 피리딘-2-카복실산(2.14 mmol)을 10 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 382 mg의 카보닐디이미다졸(2.35 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 1 g(2.14 mmol)의 실시예 21의 단계 C에서 얻어진 화합물을 20 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액을 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 필터하고 증발시켜 건조하였다. 얻어진 오일을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 95/5)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 시스-1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}-4-(피리딘-2-일카보닐)피페라진 디하이드로클로라이드
900 mg의 상기 단계에서 얻어진 화합물(1.57 mmol)을 실시예 30의 단계 F에 서술된 방법에 따라 처리하였다. 얻어진 고체는 필터되고 건조되어 흰색 결정 형태의 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 108-122℃.
광학 회전: [α]D = +27.3(c = 1%, MeOH, 20℃, λ= 589 nm).
실시예 32 : 1-(트랜스-2-{1-[(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }-1,2,3,4-테트라하이드로-나프티-1-일)피페라진 디하이드로클로라이드 , 부분입체이성질체 1
단계 A : tert -부틸 4-(트랜스-2-{[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ] 옥시}-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일)피페라진-1- 카복실레이트
11.7 g(35.2 mmol)의 실시예 15의 단계 C에서 얻어진 화합물과 5.9 ml(42.2 mmol)의 트리에틸아민을 300 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 실온에서, 7.05 ml(38.7 mmol)의 비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드가 50 ml의 디클로로메탄에 있는 용액을 1시간 10분에 걸쳐 방울로 적가한 다음, 0.5 g의 디메틸아미노피리딘을 첨가한다. 반응 혼합물을 가열하여 5일 동안 환류시킨 후, 1.3 ml의 산 염화물을 추가로 첨가하고 20시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켜 얻어진 잔여물을 200 g의 넘는 실리카(용리액 : 디클로로메탄)로 필터하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : tert -부틸 4-[트랜스-2-{[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]비닐}옥시)-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일)피페라진-1- 카복실레이트
13.2 g(23 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 92 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹이고, 실온에서, 46 ml의 톨루엔 내의 디싸이클로펜타디에닐디메틸티타늄 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가로 23 ml의 톨루엔 내의 디싸이클로펜타디에닐디메틸티타늄 1M 용액을 85℃에서 10분 동안 방울로 적가하고, 24시간 더 상기 온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 500 ml의 펜탄을 첨가하고; 혼합물을 셀라이트상에서 필터한 다음 여과액이 무색이 될 때까지 펜탄으로 세척하였다. 모든 모아진 여과액을 증발시킨 후, 800 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄 그리고 다음에 디클로로메탄/에틸 아세테이트 98/2)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : tert -부틸 4-(트랜스-2-{1-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시}-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-일)피페라진-1- 카복실레이트
8.34 g(14.6 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 150 ml의 에탄올에 녹이고, 1 g의 5% 팔라듐-온-카본의 존재하에 대기압 및 실온에서 7시간 동안 수소화하였다. 셀라이트상에서 필터한 다음 에탄올로 세척하고 증발시켜 부분입체이성질체의 분리되지 않은 혼합물의 형태로 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 1-(트랜스-2-{1-[(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }-1,2,3,4-테트라하이드로-나프티-1-일)피페라진 디하이드로클로라이드 , 부분입체이성질체 1
8.4 g(14.6 mmol)의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 500 ml의 에틸 아세테이트에 녹이고 실온에서 약 몇 분간 염산 가스가 거품을 내도록 하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 다음 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 100 ml의 물에 녹이고, 격렬히 교반하면서 8 g의 소듐 카보네이트를 사용하여 염기로 변환시켰다. 침전물을 각각 100 ml의 디클로로메탄을 사용하여 2번 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고 농축하고, 남은 잔여물을 700 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올/암모니아 95/5/0.5)상에서 크로마토그래피하여 제 1의 부분입체이성질체를 얻고 그것은 에테르성 HCl의 작용에 의해 디하이드로클로라이드로 변환된다. 펜탄으로부터 결정화하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 98-102℃.
실시예 33 : 1-(트랜스-2-{1-[(3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }-1,2,3,4-테트라하이드로-나프티-1-일)피페라진 디하이드로클로라이드 , 부분입체이성질체 2
실시예 32의 단계 D에서 분리된 제 2의 부분입체이성질체를 염산염으로 전환시켜 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 98-101℃.
실시예 34 : 1-{(1S,2R)-2- 벤질옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 B에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 21의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 104-125℃.
실시예 35 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디메틸벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 A에서 얻어진 화합물과 3,5-디메틸벤질 브로마이드를 출발물질로 하여, 실시예 15의 단계 D 및 E에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었 다.
녹는점(MK): 161-170℃.
실시예 36 : 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 B에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 21의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 160-190℃.
실시예 37 : 1-{(1S,2R)-2- 벤질옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}-4- 메 틸-피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 34의 화합물을 N-메틸화 반응시켜 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 182-189℃.
실시예 38 : 1-[(1S,2R)-2-[(3,5- 디메틸벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일]-피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : 1-{(1S,2R)-2-[(3,5- 디메틸벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}-4-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]피페라진
단계 B에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디메틸벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 21의 단계 A 및 B에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 1-{(1S,2R)-2-[(3,5- 디메틸벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진
3 g의 소듐(130 mmol)을 30 ml의 1,2-디메톡시에탄에 3.6 g의 나프탈렌(28 mmol)이 녹아있는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 소듐/나프탈렌/1,2-디메톡시에탄의 용액이 형성되도록 하였다. 14.8 ml(64 mmol)의 상기 용액을, -70℃에서, 3 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(6.1 mmol)이 55 ml의 1,2-디메톡시에탄에 녹아있는 용액에 첨가하였다. 상기 용액의 색은 흰색에서 파란색으로 변화되었다. -70℃에서 30분간 교반시킨 후, 100 ml의 물을 이용하여 가수분해하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 필터하고 증발시켜 건조하였다. 잔여물은 200 g의 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올/암모니아 90/10/1)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 1-{(1S,2R)-2-[(3,5- 디메틸벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
1.2 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물(3.58 mmol)을 50 ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 3.6 ml(7.16 mmol, 2 당량)의 에테르성 염산의 2M 용액을 첨가하였다. 긁어주어 결정화를 시작한 다음, 실온에서 15분간 교반을 수행하였다. 얻어진 흰색 결정을 건조시켜 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 170-193℃.
실시예 39 : 트랜스-1-{2-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 B에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디플루오로벤질 브로마이드 로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 185-198℃.
실시예 40 : 트랜스-1-(2-{[(3,5-비스( 트리플루오로메틸 )벤질] 옥시 }-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 B에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 140-160℃.
실시예 41 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-6- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A에서 2H-크로멘을 5-메톡시-1H-인덴으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 184-195℃.
실시예 42 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디클로로벤질 ) 옥시 ]-6- 메톡시 -2,3- 디하이드로 -1H-인덴-1-일}피페라진 디하이드로클로라이드
5-메톡시-1H-인덴과 3,5-디클로로벤질 브로마이드를 출발물질로 하여, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 169-176℃.
실시예 43 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 디클로로벤질 ) 옥시 ]-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 B에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디클로로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 115-127℃.
실시예 44 : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디클로로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디클로로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 110-118℃.
실시예 45 : 트랜스-1-{2-[(3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4-테트라하이드로-나프티-1-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 15의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 98-101℃.
실시예 46 : 트랜스-1-{3-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤질옥시 ]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 102-113℃.
실시예 47 : 트랜스-1-{3-[3- 클로로 -5- 플루오로벤질옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 트랜스-4-{3-[(3-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-3,4-디 하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페라진-1- 카복실레이트
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 트랜스-1-{3-[3-클로로-5-플루오로벤질옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 C에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 90-95℃.
실시예 47 비스 : 트랜스-1-{3-[3-클로로-5-플루오로벤질옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)피페라진 디메탄설포네이트
실시예 47의 화합물과 소듐 하이드록사이드를 반응시킨 다음, 상기 생성물을 메탄설폰산을 사용한 염으로 전환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 161-171℃.
실시예 48 : 시스 -4-[2-(3,5- 디브로모벤질옥시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -나프티-1-일]모포린 하이드로클로라이드
단계 A에서, 실시예 10의 단계 B에서 얻어진 화합물에 의해 실시예 8의 단계 B에서 얻어진 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 195-198℃.
실시예 49 : 트랜스-4-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}모포린 하이드로클로라이드
실시예 4의 단계 B에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 10의 단계 B에서 D에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 143-148℃.
실시예 50 : 트랜스-4-[2-(3,5- 디브로모벤질옥시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로1 -나프틸]피페리딘 하이드로클로라이드
단계 A : 1-(4- 피리딜 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -1-나프톨
-78℃로 냉각시킨 20 g의 4-브로모피리딘을 73 ml의 에테르에 녹인 용액에 85 ml의 헥산 내의 n-부틸리튬의 1.5M 용액을 방울로 적가한다. 상기 온도에서 30분간 교반해준 다음, 73 ml의 에테르에 있는 1-테트라론의 용액을 첨가하고, 첨가가 끝나면, 상기 혼합물을 실온으로 돌아오게 한다. 밤새도록 교반한 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액을 가하였다. 분리 후, 에테르로 추출하였다. 에테르층을 모으고 1N 염산으로 추출한다. 모아진 산층을 20% 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH = 8이 되도록 조절하였다. 건조 후에, 예상 화합물이 분리되고, 그것을 실리카(용리액 : 디클로로메탄/에탄올 95/5)상의 고속 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(B.K.): 160-162℃.
단계 B : 4-(3,4- 디하이드로 -1- 나프틸 )피리딘
2 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물, 10 ml의 물 및 10 ml의 황산 95%를 혼합하고, 80℃에서 30분간 가열하고, 0℃로 냉각시키고, 20% 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH = 10이 되도록 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 4-(2,3- 디하이드로나프토[1,2-b]옥시렌 -7b(1 aH )-일)피리딘 1-옥사이드
20에서 25℃의 온도에서, 5.4 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물, 20 g의 소듐 비카보네이트, 35 ml의 아세톤, 20 ml의 물 및 200 ml의 에틸 아세테이트를 포함하는 용액에 29.3 g의 옥손(Oxone®)을 200 ml의 물에 녹인 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 전형적인 처리 후에 예상 생성물이 얻어졌다.
단계 D : 1-(1- 옥시도 -4- 피리딜 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -2-나프톨
450 mg의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 10 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액에, 미량의 브로모크레졸 그린의 존재하에, 실온에서, 289 mg의 소듐 시아노보로하이드라이드를 한 번에 가하였다. 보론 트리플루오라이드 에테르 착물이 지시제의 컬러가 노란색으로 변화될 때까지 첨가되었고 반응이 진행되는 동안 pH가 4-5 사이에서 유지되도록 하였다. 반응이 끝나면, pH = 1이 될 때까지 진한 염산을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 소듐 하이드록사이드 용액 을 사용하여 pH = 8이 되도록 조절하였고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 전형적인 처리 후에 예상 생성물(80% 트랜스, 20% 시스)이 분리되었다.
단계 E : 1-(4- 피페리딜 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -2-나프톨
1.78 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물, 1 g의 플래티늄 옥사이드, 0.75 ml의 진한 염산 및 75 ml의 에탄올이 반응기 내에서 혼합되고 1 bar의 압력에서 수소화 반응되었다. 실온에서 6시간 동안 반응시킨 후, 필터하고; 8 ml의 소듐 하이드록사이드 용액이 첨가되고, 에탄올은 증발시켜 제거하고, 용해하기 위해 약간의 물을 사용하고, pH를 10으로 조절하였다. 추출과 전형적인 처리 후에 예상 생성물(80% 트랜스, 20% 시스)을 얻었다.
단계 F : tert -부틸 4-(2- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -1- 나프틸 ]-1-피페리딘카복실레이트
2.06 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물에 2.1 g의 디(tert-부틸)디카보네이트를 50 ml의 디클로로메탄에 녹인 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반해준 후, 증발시켜 건조하였다. 실리카(용리액 : 디클로로메탄/메탄올 95/5)로 정제한 후에 예상 생성물(80% 트랜스, 20% 시스)을 얻었다.
단계 G : tert -부틸 4-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드 로 -1- 나프틸 ]-1-피페리딘카복실레이트
1.9 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 20 ml의 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액을 0℃로 냉각하고, 241 mg의 오일에서 60%인 소듐 하이드라이드를 첨가하였다. 15분간 교반해준 후, 상기 온도를 유지하면서, 20 mg의 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 첨가하고, 마지막으로 1.9 g의 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온이 되도록 한 후 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고, 전형적인 처리 후에 실리카(용리액 : 디클로로메탄)상에서 크로마토그래피하여 흰색 거품 형태의 예상 생성물을 얻었다.
단계 H : 트랜스-4-{2-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로나프티 -1-나프틸]-1-피페리딘 하이드로클로라이드
20 ml의 에탄올에 녹인 2 g의 상기 단계에서 얻어진 화합물을 19 ml의 에탄올성 염산의 3.6N 용액으로 처리하였다. 24시간 경과 후, 침전물을 필터한 다음 씻어주고 건조시켜 염산염 형태의 예상 생성물을 얻었다.(시스 화합물은 여과액에 있다)
녹는점: 152-167℃.
실시예 51 : 시스 -1-아세틸-3-[(3,5- 디브로모벤질옥시 )]-4-(1- 피페라지닐 )-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 디하이드로클로라이드
단계 A : 1-아세틸-1,2- 디하이드로퀴놀린
20 g의 퀴놀린을 200 ml의 아세트산과 77.5 ml의 무수 아세트산에 녹인 용액을 0℃로 냉각하고, 여러 번에 걸쳐 23.43 g의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 소듐 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH = 10으로 조절한 다음, 에테르로 추출하였다. 모아진 에테르층을 1N 염산으로 세척한 다음, 중성 pH에서 전형적인 처리 후에 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 3-아세틸-1a,2,3,7b- 테트라하이드로옥시레노[2,3-c]퀴놀린
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 8의 단계 A에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : tert -부틸 트랜스-4-[1-아세틸-3- 하이드록시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -4- 퀴놀릴 ]-1- 피페라진카복실레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 A에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 D : 시스 -1-아세틸-3-[(3,5- 디브로모벤질옥시 )]-4-(1- 피페라지닐 )-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 23의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 164-167℃.
실시예 52 : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}-N-메틸-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드
단계 A : tert -부틸 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}-N- 메틸 -4- 피페리딜카바메이트
1 g의 실시예 9의 단계 B에서 얻어진 화합물과 0.42 ml의 메틸 아이오다이드를 10 ml의 테트라하이드로퓨란에 녹인 용액에, 반응온도를 0℃로 유지한 채, 0.2 g의 소듐 하이드라이드(60% 오일내)를 첨가하였다. 같은 온도에서 15분 경과 후에, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 물로 희석하고 그리고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 전형적인 처리 후에 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}-N-메틸-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 C에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 192-195℃.
실시예 53 : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}-N,N-디메틸-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드
단계 A : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}-N- 메틸 -4- 피페리딘아민
실시예 52의 화합물을 염기가 되도록 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
단계 B : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}-N,N-디메틸-4- 피페리딘아민
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여 실시예 52의 단계 A에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}-N,N-디메틸-4-피페리딘아민 디하이드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물을 염산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점(MK): 187-190℃.
실시예 54 : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디메톡시벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디메톡시벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 108-115℃.
실시예 55 : 트랜스-1-{3- 벤질옥시 -3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 66-80℃.
실시예 56 : 트랜스-1-{3-[(3-플루오로벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로 멘 -4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 180-184℃.
실시예 57 : 트랜스-1-{3-[(3- 클로로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-클로로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 97-107℃.
실시예 58 : 트랜스-1-{3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크 로멘 -4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,4-디클로로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 114-121℃.
실시예 59 : 트랜스-1-{2-[(3- 클로로 -5- 플루오로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드 로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디메탄설포네이트
단계 A : 트랜스-1-{2-[(3-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 B에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-클로로-5-플루오로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 단계 B 및 C에 서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다
단계 B : 트랜스-1-{2-[(3- 클로로 -5- 플루오로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디메탄설포네이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 메탄설폰산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 175-182℃.
실시예 60 : 트랜스-1-{3-[(3-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디메탄설포네이트
단계 A : 트랜스-1-{3-[(3-( 트리플루오로메틸 )벤질) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다
단계 B : 트랜스-1-{3-[(3-(트리플루오로메틸)벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디메탄설포네이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 메탄설폰산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 123-127℃.
실시예 61 : 트랜스-1-{3-[(3-시아노벤질) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디메탄설포네이트
단계 A : 트랜스-1-{3-[(3- 시아노벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-시아노벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다
단계 B : 트랜스-1-{3-[(3- 시아노벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페라진 디메탄설포네이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 메탄설폰산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 118-121℃.
실시예 62 : 트랜스-1-{3-(3- 클로로 -5- 플루오로벤질옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디벤조일타타레이트 (+)의 (+) 이성질체
단계 A : tert -부틸 트랜스-4-{3-[(3- 클로로 -5- 플루오로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진-1-카복실레이트의 (+) 이성질체
실시예 47의 단계 A에서 얻어진 라세믹 혼합물을 준비된 카이랄 HPLC 크로마토그래피로 분리하여 예상 생성물을 얻었다
단계 B : 트랜스-4-{3-[(3- 클로로 -5- 플루오로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (+) 이성질체
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 C에서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{3-(3-클로로-5-플루오로벤질옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디벤조일타타레이트 (+)의 (+) 이성질체
상기 단계에서 얻어진 화합물을 (+)-디벤조일타타르산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 100-107℃.
실시예 63 : 트랜스-1-{3-(3- 클로로 -5- 플루오로벤질옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디벤조일타타레이트 (-)의 (-) 이성질체
단계 A : tert -부틸 트랜스-4-{3-[(3- 클로로 -5- 플루오로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진-1-카복실레이트의 (-) 이성질체
예상 생성물은 실시예 62의 단계 A에서 분리된 제 2의 거울상 이성질체이다.
단계 B : 트랜스-4-{3-[(3-클로로-5-플루오로벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진 디하이드로클로라이드의 (-) 이성질체
상기 단계에서 얻어진 화합물을 출발물질로 하여, 실시예 1의 단계 C에서술된 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다.
단계 C : 트랜스-1-{3-(3- 클로로 -5- 플루오로벤질옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디벤조일타타레이트 (-)의 (-) 이성질체
상기 단계에서 얻어진 화합물을 (-)-디벤조일타타르산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 100-107℃.
실시예 64 : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디플루오로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디메탄설포네이트
단계 A : 트랜스-1-{3-[(3,5- 디플루오로벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크로멘 -4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3,5-디플루오로벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다
단계 B : 트랜스-1-{3-[(3,5-디플루오로벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크 로멘 -4-일)피페라진 디메탄설포네이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 메탄설폰산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 178-182℃.
실시예 65 : 트랜스-4-{3-[(3,5- 디브로모벤질 ) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H- 크 로멘-4-일}피페리딘 하이드로클로라이드
단계 A에서 1-테트라론을 2,3-디하이드로-4H-크로멘-4-온으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 50의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다
녹는점: 148-167℃.
실시예 66 : 트랜스-1-{3-[3-( 트리플루오로메톡시 )벤질) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일}피페라진 디메탄설포네이트
단계 A : 트랜스-1-{3-[(3-( 트리플루오로메톡시 )벤질) 옥시 ]-3,4- 디하이드 로-2H-크로멘-4-일)피페라진 디하이드로클로라이드
단계 D에서 3,5-디브로모벤질 브로마이드를 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 과정에 따라 예상 생성물을 얻었다
단계 B : 트랜스-1-{3-[(3-( 트리플루오로메톡시 )벤질) 옥시 ]-3,4- 디하이드로 -2H-크로멘-4-일)피페라진 디메탄설포네이트
상기 단계에서 얻어진 화합물을 메탄설폰산을 사용하여 염으로 변환하여 예상 생성물을 얻었다.
녹는점: 132-135℃.
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 연구
실시예 67 : 래트에서의 세로토닌 재흡수에 대한 친화도 측정
세로토닌 (5-HTT) 재흡수 부위에 대한 화합물의 친화도를 래트의 전두 피질 막에 대한 [3H]-시탈로프람을 이용한 경쟁 실험으로 평가하였다. 피질을, 폴리트론(polytron)을 이용하여, 120mM NaCl 및 5mM KCl을 함유하는 40 부피 (중량/부피)의 냉 트리스-HCl (50mM, pH 7.4) 항온 완충액으로 균질화시킨 다음, 원심분리하였다. 침전물을 동일 완충액 내에 재현탁시키고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션 시키고, 재원심분리하였다. 막을 추가 2회 세척한 다음, 침전물을 적당한 부피의 인큐베이션 완충액 중에 재현탁시켰다. 그런 다음, 막을, 0.7nM [3H]-시탈로프람의 존재하 시험에서 상기 화합물을 이용하여 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합을 10μM의 플루옥세틴을 이용하여 측정하였다. 인큐베이션이 종료될 무렵에, 샘플을, PEI (0.5%)로 전처리한 유니필터 GF/B 유형 필터를 통해 여과시키고, 인큐베이션 완충액으로 수회 세척하였다. 필터에 보유된 방사선활성을, 섬광 액을 첨가한 후에 섬광 계수기를 사용하여 계수하였다. 얻어진 등온선을 비선형 회귀법으로 분석하여 IC50값을 결정하는데, 이 값은 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 K i 로 전환된다:
K i = IC 50 / (1 + L/ Kd )
상기 식에서,
L은 방사선리간드 농도이며,
Kd는 세로토닌 재흡수 부위에 대한 [3H]-시탈로프람의 해리 상수(0.7nM)이 다.
상기 결과는 pK i = -log K i 로 표현된다.
본 발명의 대표 화합물에 대해 얻어진 결과를 하기 표에서 비교하였다.
화합물 pK i r5-HTT
실시예 1 실시예 4 실시예 21 실시예 36 실시예 38 실시예 42 실시예 44 실시예 47 8.35 7.10 7.91 8.97 8.73 7.71 7.31 7.45
실시예 68 : hNK 1 결합
본 발명의 화합물의 친화도를 [3H]-물질 P (참조: Sar-9, MetO2-11, 2-프로필-3, 4-3H)의 존재하에서의 경쟁 실험으로 측정하였다. NK1 수용체를 외인적으로 발현하는 IM9 사람 림프모구 세포를 원심분리시키고, 50mM TRIS, 150mM NaCl, 4mM CaCl2, 1/100e의 프로테아제 억제제 (칵테일 SIGMA P8340) 및 0.2% BSA를 함유하는 인큐베이션 완충액에 용해하였다. 인큐베이션 완충액의 부피는 5 ×106 세포/㎖가 되도록 결정하였다. 이후, 세포 조제물을 1.5nM [3H]-물질 P 및 시험 화합물과 함께 주위 온도에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 비특이적 결합은 1μM GR 205171의 존재하에서 측정되었다.
인큐베이션 기간이 종료될 무렵에, 샘플을 PEI(0.1%)로 전처리된 유니필터 GF/B 유형 필터를 통해 여과시키고, 여과 완충액 (50mM TRIS, 150mM NaCl, 4mM CaCl2)으로 수회 세척하였다. 필터에 유지된 방사선활성은, 필터에 섬광액을 첨가한 후에 계수함으로써 측정되었다. 계수값을 비선형 회귀법으로 분석하여, 등온선을 플롯팅하고, IC50값을 결정하였다. 이 IC50값은 하기 하기 쳉-프루소프 방정식을 이용하여 억제 상수 (K i )로 전환된다:
K i = IC 50 / (1 + L/K D )
상기 식에서,
L은 [3H]-물질 P의 농도이며,
KD는 사람 NK1 수용체에 대한 [3H]-물질 P의 해리 상수(0.53nM)이다.
상기 결과는 pK i = -log K i 로 표현된다.
본 발명의 대표 화합물에 대해 얻어진 결과를 하기 표에서 비교하였다.
화합물 pK i NK1
실시예 1 실시예 4 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 13 실시예 15 실시예 19 실시예 40 6.84 8.25 8.14 7.54 7.96 6.60 7.48 7.40 6.85
실시예 69 : 약제 조성물
각각 10mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제의 제조를 위한 제형:
실시예 1의 화합물 -------------------- 10g
히드록시프로필셀룰로오스 ------------- 2g
밀 전분 ------------------------------ 10g
락토오스 ----------------------------- 100g
마그네슘 스테아레이트 ---------------- 3g
탈크 --------------------------------- 3g
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제 및 NK1 길항제로서 작용하며, 이들은 우울 상태, 불안 상태, 충동 장애, 공격 행동, 약물 남용, 비만 및 식욕 장애, 동통 및 염증, 치매, 정신병 상태, 만성생물학적 리듬 교란, 욕지기 및 위장관 장애의 치료용 약물로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    Figure 112006024513780-PAT00027
    상기 식에서,
    - R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 H, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 페닐 및 시아노로부터 선택되는 원자 또는 기를 나타내고,
    - X는 결합, 산소 원자 또는 -(CH2)m-, -OCH2- 및 -NR5-로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 m은 1 또는 2를 나타내고, R5는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6알킬, COR6 및 CO2R6로부터 선택되는 기를 나타내고, R6는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    - Y는 산소 원자 또는 NR7 및 CHR8로부터 선택되는 기를 나타내고, 여기서 R7은 수소 원자 또는 COR9 및 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 알킬기는 5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2,3-디하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일 기로 치환되거나 치환되지 않고, R9는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택되는 기를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기들에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내고,
    - Z는 질소 원자 또는 CH 기를 나타내고,
    - n은 1 또는 2이고,
    - Ak는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 쇄를 나타내며,
    - Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    아릴기는 페닐, 비페닐일 또는 나프틸기를 의미하는 것으로 이해되며, 이들 기의 각각은, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 히드록시, 시아노, 선형 또는 분지형 C1-C6 트리할로알킬 및 선형 또는 분지형 C1-C6 트리할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 헤테로 원자를 함유하는, 방향족 모노 또는 바이-싸이클릭 5 내지 12원 기를 의미 하는 것으로 이해되며, 상기 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 히드록시 및 선형 또는 분지형 C1-C6 트리할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, Y가 NH를 나타내는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Z가 질소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1을 나타내는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 아릴기를 나타내는 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 결합, 산소 원자 또는 -(CH2)m- 및 -OCH2-로부터 선택되는 기를 나타내며, 여기서 m은 1 또는 2를 나타내는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    - 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 트랜스-1-{3-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 트랜스-1-{6-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]에뉼렌-5-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 트랜스-1-{2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프티-1-일}-1,4-디아제핀, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디브로모벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디플루오로)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 1-{(1S,2R)-2-[(3,5-디메틸벤질)옥시]-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 트랜스-1-{3-[(3,5-디클로로벤질)옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
    - 트랜스-1-{3-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
    - 트랜스-1-{3-[3-클로로-5-플루오로벤질옥시]-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일}피페라진, 이의 광학 이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물.
  8. 제 1항의 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    상대적으로 트랜스 구조를 가지는 하기 화학식(Va)의 화합물을 출발물질로 하고:
    Figure 112006024513780-PAT00028
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 , X, n 및 Z는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, Y'은 산소 원자 또는 NP1 및 CHR'8로부터 선택되는 기이며, 여기서 R'8은 수소 원자 또는 NHP1기를 나타내며, 여기서 P1은 아민 작용기에 대한 보호기를 나타내며,
    - 화학식(Va)의 화합물이 반응되어, 바람직한 하기의 화학식의 화합물로, 상대적으로 트랜스 구조를 가지는 화학식(I)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006024513780-PAT00029
    상기 식에서, Ak 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고, 그리고 G는 예를 들어, 할로겐 원자 또는 p-톨루엔설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 메탄설포네이트 기와 같은 이탈기를 나타내며,
    상대적으로 트랜스 구조를 가지는 하기 화학식(VIIa)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006024513780-PAT00030
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y', Z, Ak 및 Ar은 화학식(Va)에서 정의된 바와 같고,
    상기 보호기 P1을 포함하는 Y'을 탈보호화한 다음에 알킬화하는데, 이때 얻어지는 화합물에서 Y는 NR7기로 나타나고 여기서 R7은 다름 아닌 수소 원자이고,
    화학식(I)의 화합물의 특정 예인 상대적으로 트랜스 구조를 가지는 하기 화학식(Ia)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006024513780-PAT00031
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y', Z, Ak 및 Ar은 화학식(Va)에서 정의된 바와 같고,
    - 또는 바람직한 상대적으로 시스 구조를 가지는 화학식(I)의 화합물이 얻어질 때, 화학식(Va)의 화합물이 산화되어,
    화학식(VIII)의 라세믹 화합물을 얻고:
    Figure 112006024513780-PAT00032
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, Z, n 및 Y'은 화학식(Va)에서 정의된 바와 같고,
    환원되어 분리된 부분입체이성질체인 대응하는 알코올을 얻고, 상대적으로 시스 구조를 가지는 화학식(Vb)의 이성질체를 분리하고:
    Figure 112006024513780-PAT00033
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, Y', Z 및 n은 화학식(Va)에서 정의된 바와 같고,
    상기 화학식(VI)의 화합물과 반응하여 상대적으로 시스 구조를 가지는 화학식(VIIb)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006024513780-PAT00034
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, n, Y', Z, Ak 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
    상기 보호기 P1을 포함하는 Y'을 탈보호화한 다음에 알킬화하는데, 이때 얻어지는 화합물에서 Y는 NR7기로 나타나고 여기서 R7은 다름 아닌 수소 원자이고,
    화학식(I)의 화합물의 특정 예인 상대적으로 시스 구조를 가지는 하기 화학식(Ib)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006024513780-PAT00035
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 , X, Y, Z, n, Ak 및 Ar은 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
    이러한 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물을 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 필요한 경우 이의 광학 이성질체로 분리시키고, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조되는 방법.
  9. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성, 비독성 담체를 포함하는 약제 조성물.
  10. 세로토닌 재흡수 억제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
  11. NK1 길항제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
  12. 우울 상태, 불안 상태, 충동 장애, 공격 행동, 약물 남용, 비만 및 식욕 장애, 동통 및 염증, 치매, 정신병 상태, 만성생물학적 리듬 교란, 욕지기 및 위장관 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
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