CN1854134A - 哌嗪化合物、它们的制备方法与含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开下式(I)化合物、它们的旋光异构体，以及它们与药学上可接受酸的加成盐，在该式中：R1、R2、R3和R4，可以相同或不同，各自代表选自H、卤素、烷基、烷氧基、苯基或氰基的原子或基团；X代表一个键、氧原子或选自－(CH2) m－、－OCH2－和－NR5－的基团，其中m代表1或2，R5如说明书中所定义的；Y代表氧原子或选自NR7和CHR8的基团，其中R7和R8如说明书中所定义的，Z代表氮原子或CH基团，n代表1或2，Ak代表亚烷基链，Ar代表芳基或杂芳基基团。本发明还公开药物。

Description

哌嗪化合物、它们的制备方法与含有它们的药物组合物
本发明涉及哌嗪化合物，还涉及它们的制备方法与含有它们的药物组合物，也涉及它们作为血清素重摄取抑制剂的用途。
根据这些化合物的性质，可以将它们用于治疗抑郁状态(Goodnick和Goldstein，《J Psychopharmacol》， 12(补编B)：S55-S57；Cheer和Goa，《药物》(Drugs)，2001， 61，81-110；MacQueen等人，《CNS Drug Rev》，2001，7：1-24；Wagstaff等人，《药物》，2002， 62：655-703)，焦虑状态，例如特发性焦虑、惊恐发作和恐怖症(Feihner，《(J.Clin Psychiatry》，1999， 60(补编22)：18-22；Bakker等人，《Int Clin Psychopharmacol》，2000， 15(补编2)：S25-S30；Davidson，《Int Clin Psychopharmacol》，2000， 15(补编1)：S13-S17；Schneier，《Int Clin Psychopharmacol》，2001， 62(补编1)：43-48)；是否心理的应激反应有害作用(Maronal-Lewicka和Nichols，《应激反应》(Stress)，1997， 2：91-100；Mar等人，《PharmacolBiochem Behav》，2002， 73：703-712；Will等人，《Mol Psychiatry》，2003， 8：925-932；Ballenger，《J.Clin Psychiatry》，2004， 65：1696-1707)；或神经毒性(Malberg和Duman，《Neuropsychopharmacology》，2003，28：1562-1571；Santarelli等人，《科学》，2003， 301：805-809；Caeh等人，《Neuropsychopharmacology》，2005， 30：67-79；Malberg和Schechter，《Curr Pharm Des》，2005， 11：145-155)；冲动状态，例如“ODC”或强迫观念与行为的行为失常(Njung′e和Handley，《Br J Pharmacol》，1991， 104：105-112；Ichimaru等人，Jpn J Pharmacol 1995  68：65-70；Pigott和Seay，《J.Clin Psychiatry》，1999， 60：101-106；Vythilingum等人《IntClin Psychopharmacol》，2000， 15(补编2)S7-S13)；攻击状态(Knutson等人，《Am J Psychiatry》，1998， 155：373-379；Lanctot等人，《Neuropsychopharmacology》，2002， 27：646-654；New等人，《Psychopharmacology》，2004， 176：451-458)；肥胖症与食欲紊乱，例如食欲过盛(Proietto等人，《Expert Opin Investig Drugs》，2000， 9：1317-1326；Ljung等人，《J Inter Med》，2001， 250：219-224；Appolinario等人《CNS Drug》，2004， 18：629-651；Appolinario和McElroy，《CurrDrug Targets》，2004， 5：301-307)；疼痛状态(Aragona等人，《Eur J Pain》，2005， 9：33-38；Millan等人，《Neuropsychopharmacology》，2002， 42：677-684；Duman等人，《J Pharmacol Sci》，2004， 94：161-165；Otsuka等人，《J Anesth》，2004，15：154-158)；此外，还包括与痴呆相关的行为和神经变性病症与老龄化的其它病症(Lyketos等人，《Am JPsychiatry》，2000， 157：1686-1689；Lanctot等人，《J.NeuropsychiatryClin Neurosci》，2001， 13：5-21；Lanctot等人，《Neuropsychopharmacology》，2002， 27：646-654；Pollock等人，《AmJ Psychiatry》，2002， 159：460-465)。
此外，本发明的大多数化合物还可作为神经激肽NK1拮抗剂。
根据这些化合物的性质，它们还可以用于治疗抑郁状态(Rupniak等人，《Behav Pharmacol》，2001， 12：497-508；Rupniak等人，《Neuropsychopharmacology》，2003， 44：516-523；Kramer等人，《Neuropsychopharmacology》，2004， 29：385-392；Dableh等人，《EurJ Pharmacol》，2005， 507：99-105)；焦虑状态，例如特发性焦虑、惊恐发作和恐怖症(Rupniak等人，《Behav Pharmacol》，2001， 12：497-508；Santarelli，等人，《Proc Natl Acad Sci USA》2001， 98：1912-1927；Varty等人，《Neuropsychopharmacology》，2002， 27：371-379；Rupniak和Kramer，《Neuropsychopharmacology》，2002， 13：169-177)；是否心理的应激反应有害作用(Ballard等人，《Eur J Pharmacol》，2001， 412：255-264)；Rupniak和Kramer，《Neuropsychopharmacology》，2002，13：169-177；Spooren等人，《Eur J Pharmacol》，2002， 435：161-170；Steinberg等人，《J Pharmacol Exp Ther》，2002， 303：1180-1188)或神经毒性(Van der Hart等人，《Mol Psychiatry》，2002， 7：933-941；Morcuende等人，《Eur J Neurosci》，2003， 18：1828-1836；Guest等人，《Brain Res》，2004， 1002：1-10；Czeh等人，《Neuropsychopharmacology》，2005， 30：67-79；冲动状态，例如强迫观念与行为的行为失常(Culman等人，《Br J Pharmacol》，1995， 144：1310-1316；Tschpe等人，《Br JPharmacol》，1992， 107：750-755；Rupniak等人，《Behav J Pharmacol》，2001， 12：497-508；Millan等人，《Neuropharmacology》，2002， 42：677-684)，攻击状态(Siegel和Schubert，《Rev Neurosci》，1995， 6：47-61；De Felipe等人，《自然》，1998， 392：394-397；Rupniak等人，《BehavJ Pharmacol》，2001， 12：497-508)，但也用于药物滥用(Murtra等人，《自然》，200， 405：180-183；Ripley等人，《Neuropharmacology》，2002， 43：1258-1268；Gadd等人，《J Neurosci》，2003， 23：8271-8280)，神经病状态(Zachrisson等人，《Eur Neuropsychopharmacol》，2000， 10：355-363)和由抗精神病药引起的锥体束外的运动作用(Anderson等人，《JPharmacol Exp Ther》，1995， 274：928-936，Steinberg等人，《J PharmacolExp Ther》，2002， 303：1180-1188)，性功能障碍(Priest等人，《Brain ResMol Brain Res》，1995， 28：61-71；Daniels等人，《Neurosci Lett》，2003，338：111-114；Kramer等人，《Science》1998， 281：1640-1644；Kramer等人《Neuropsychopharmacology》，2004， 29：385-392)，时间生物学节律紊乱，例如昼夜紊乱(Shibata等人，《Brain Res》，1992， 597：257-263；Challet等人，《Brain Res》，1998， 800：32-39；Challet等人，《Neuropharmacology》，2001， 40：408-415；Gannon等人，《Neuropharmacology，在出版中》，疼痛(Seguin等人，《疼痛》，1995，61：325-343；De Felipe等人，《自然》，1998， 329：394-397；Sanger，《Br J Pharmacol》，2004， 141：1303-1312和/或炎症(Seabrook等人，《EurJ Pharmacol》，1996， 317：129-135；Holzer，《消化》，1998， 59：269-283；Joos和Pauwels，《Curr Opin Pharmacol》，2001， 1：235-241；Sanger，《Br J Pharmacol》，2004， 141：1303-1312)，恶心和其它胃肠道病症(McAllister和Pratt，《Eur J Pharmacol》，1998， 353：141-148；Gardner等人，《调节肽》(Regulatory Petides)，1996， 65：45-53；Patel和Lindley，《Expert Opin Pharmacother》，2003， 4：2279-2296；Sanger，《Br JPharmacol》，2004， 141：1303-1312)；另外还包括与呆痴相关的行为和神经变性病症与老龄化的其它病症(Raffa，《Neurosci Biobehave Rev》，1998， 22：789-813)。
对NK1受体和血清素(5-HT)重摄取位点均有活性的化合物对控制冲动、攻击、疼痛、特别是抑郁状态都具有补充和协同机制。此外，还表明阻断NK1受体使5-HT重摄取抑制剂对血清素能性传递的影响加强：因此，这些化合物能够产生更快、更强的抗抑郁作用(Guiard等人，《神经化学杂志》(J Neurochem)，2004， 89：54-63；Froger等人，《J Neurosci》，2001， 21：8188-8197)。而且，NK1拮抗剂的快速抗焦虑作用应该是5-HT重摄取抑制剂抗焦虑作用的补充，这在长期治疗后会表现出来。就在治疗开始时由5-HT产生的anxiogenic作用(Bagdy等人，《Int JNeuropsychopharmacol》，2001， 4：399-408)而言，可以由NK1拮抗剂肽预防(Ballard等人，《Eur J Pharmacol》，2001， 412：255-264；Rupniak等人，《Neuropharmacology》，2003， 44：516-523)。至于与5-HT重摄取阻断相关的其它不希望的作用，例如催吐作用(Goldstein和Goodnick，《J Psychopharmacol》，1998， 12(补编B)：S55-S87；Edwards和Anderson，《药物》，1999， 57：507-533；Waugh和Goa《CNS Drugs》，2003， 17：343-362)，性功能障碍因果关系(Goldstein和Goodnick，《JPsychopharmacol》，1998， 12(补编B)：S55-S87；Montgomery等人，《JAffect disord》，2002， 69：119-140；Hirschfeld，《J.Clin Psychiatry》，2003， 64(补编18)：20-24)，NK1拮抗剂能够对抗这些作用。
因此，作为NK1拮抗剂和血清素重摄取抑制剂的化合物，比只是与两个靶中的一个靶相互作用的化合物更具有治疗优势。
更具体地讲，本发明涉及下式(I)化合物、它们的旋光异构体，以及它们与药学上可接受酸的加成盐：
Figure A20061007314700121
式中：
-R1、R2、R3和R4，可以相同或不同，各自代表选自H、卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、苯基或氰基的原子或基团，
-X代表一个键、氧原子或选自-(CH2)m-、-OCH2-和-NR5-的基团，
m代表1或2，
R5代表氢原子或选自直链或支链C1-C6烷基、COR6和CO2R6的基团，
R6代表直链或支链C1-C6烷基，
-Y代表氧原子或选自NR7和CHR8的基团，
R7代表氢原子或选自COR9和直链或支链C1-C6烷基的基团，该烷基任选地被5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基或2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基取代，
R9代表选自直链或支链C1-C6烷基、芳基和杂芳基的基团，
R8代表氢原子或任选地被一个或两个直链或支链C1-C6烷基取代的氨基，
-Z代表氮原子或CH基团，
-n代表1或2，
-Ak代表直链或支链C1-C6亚烷基链，
-Ar代表芳基或杂芳基基团。
应该理解，旋光异构体是指对映异构体和非对映异构体。
药学上可接受的酸中，非限制性地可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸、二苯甲酰基酒石酸。
应该理解，芳基是指苯基、联苯基或萘基，这些基团中的每个基团都任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基、直链或支链C1-C6三卤代烷基和直链或支链C1-C6三卤代烷氧基。
应该理解，杂芳基是指芳族单环或双环5-12元的含有1、2或3个选自氧、氮和硫的基团，应理解这种杂芳基团可任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基和直链或支链C1-C6三卤代烷基。
X优选地代表一个键、氧原子或选自-OCH2-和-(CH2)m-的基团，其中m代表1或2。
Y优选地代表NH。
Z优选地代表氮原子。
n优选地代表1。
Ar优选地代表芳基。
本发明的优选化合物是：
-反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{6-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}-1，4-二氮杂环庚烷、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-1-[(1S，2R)-2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基]哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-1-[(1S，2R)-2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基]哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{3-[(3，5-二氯苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苄氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，和
反-1-{3-(3-氯-5-氟代苄基氧)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐。
本发明还涉及一种由具有相对构型反式的式(Va)化合物开始制备式(I)化合物的方法：
式中R1、R2、R3和R4、X、n和Z如前面所定义，Y′代表氧原子或选自NP1和CHR′8的基团，其中R′8代表氢原子或基团NHP1，而P1代表胺官能团的保护基团，
-当期望得到具有相对构型反式的式(I)化合物时，使式(Va)的化合物与下式(VI)化合物进行反应：
                  G-Ak-Ar       (VI)
式中Ak和Ar如式(I)所定义，而G代表离去基团，例如像卤素原子或对-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯基团，得到具有相对构型反式的式(VIIa)化合物：
Figure A20061007314700151
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y′、Z、Ak和Ar如前面所定义，
当期望得到其中Y代表基团NR7，而R7是除氢原子外的其它基团的化合物时，当Y′含有如前所定义的保护基P1时，使化合物(VIIa)去保护，然后进行烷基化，
得到式(Ia)化合物，一个式(I)化合物的特例，它们具有下述相对构型反式：
Figure A20061007314700152
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y、Z、Ak和Ar如式(I)所定义，
-或者当期望得到相对构型顺式的式(I)化合物时，氧化式(Va)化合物，得到下式(VIII)的外消旋化合物：
Figure A20061007314700153
式中R1、R2、R3、R4、X、Z、n和Y′如前面所定义，
将它还原成相应的醇，分离非对映异构体和具有相对构型顺式的式(Vb)异构体：
Figure A20061007314700161
式中R1、R2、R3、R4、X、Y′、Z和n如前面所定义，
它与如前所定义的式(VI)化合物反应，得到下述具有相对构型顺式的式(VIIb)化合物：
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y′、Z、Ak和Ar如前面所定义，
当期望得到其中Y代表基团NR7，而R7代表除氢原子外的其它基团的化合物时，当Y′含有如前所定义的保护基P1时，使化合物去保护，然后进行烷基化，
得到下式(Ib)化合物，一个式(I)化合物的特例，它具有下述相对构型顺式：
Figure A20061007314700171
式中R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、n、Ak和Ar如式(I)所定义，
根据常规的纯化技术可以纯化式(Ia)和(Ib)化合物，希望时，将它们分离成其光学异构体，并且希望时，用一种药学上可接受的酸将它们转化成加成盐。
式(Ic)化合物，一种式(I)化合物的特例，其中Ak代表基团-CH(CH3)-：
Figure A20061007314700172
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y、Z和Ar如式(I)所定义，
可以通过使式(Va)或(Vb)醇与下式(IX)酸缩合制备：
            HO2C-Ar    (IX)
式中Ar如式(I)所定义，
得到下式(X)酯：
Figure A20061007314700173
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y′、Z和Ar如前面所定义，
它与双(环戊二烯基)二甲基钛反应，生成下式(XI)化合物：
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y′、Z和Ar如前面所定义，
将该化合物氢化，生成下式(XII)化合物：
Figure A20061007314700182
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y′、Z和Ar如前面所定义，
当期望得到其中Y代表基团NR7，而R7代表除氢原子外的基团的化合物时，当Y′含有如前所定义的保护基P1时，该化合物被分离成其异构体，然后进行去保护，再进行烷基化，得到式(Ic)化合物。
式(Va1)化合物，一种式(Va)化合物的特例，其中Z代表氮原子，可以从下式(II)化合物开始制备：
式中R1、R2、R3、R4和X如式(I)所定义，
它可氧化成下式(III)化合物：
Figure A20061007314700191
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
它与下式(IV)化合物反应：
Figure A20061007314700192
式中n如式(I)所定义，Y′如前面所定义，
生成下式(Va1)化合物：
Figure A20061007314700193
式中R1、R2、R3、R4、X、Y′和n如前面所定义。
式(Va2)化合物，一个式(Va)化合物的特例，其中Z代表CH基团，n代表1，Y′代表NP1基团，可以从下式(XIII)化合物开始制备：
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
它与4-吡啶基锂反应生成下式(XIV)化合物：
Figure A20061007314700201
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
它脱水得到下式(XV)化合物：
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
它与过硫酸氢钾制剂反应得到下式(XVI)化合物：
Figure A20061007314700203
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
它与还原剂反应生成下式(XVII)化合物：
Figure A20061007314700211
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
该化合物经过催化氢化反应生成下式(XVIII)化合物：
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
分离其顺式和反式异构体，其中反式异构体的胺官能团是被保护的，得到具有下述相对构型反式的式(Va2)化合物：
式中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义，
本发明的化合物是血清素重摄取抑制剂，其中大部分也是NK1拮抗剂。它们可用作抑郁状态、焦虑状态、冲动性障碍、攻击行为、药物滥用、肥胖和食欲紊乱、疼痛和发炎、痴呆、精神病状态、生物钟节律失调、恶心和肠胃病症的治疗药物。
本发明还涉及药物组合物，该组合物含有式(I)化合物或其与药学上可接受酸的加成盐作为活性成分，还含有一种或多种药学上可接受的惰性、无毒的赋形剂或载体。
在本发明的药物组合物中，更特别地提及适合于口服、肠胃外(静脉、肌肉或皮下)、经皮或透皮、鼻内、直肠、经舌、眼或呼吸给药的药物组合物，特别是片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊、胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、注射或饮用制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂。
用量可根据病人的年龄和体重、给药途径、病症性质和严重程度以及任何相关治疗给药而改变，每天一次或多次给药，0.5-500mg。
以下实施例用于举例说明本发明。使用的原材料是已知产品，或者是根据已经方法制备的。各种制备方法得到一些合成中间体，它们都可以用于制备本发明的化合物。
根据通常的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱分析)确定在这些实施例中描述的化合物结构。
采用Kofler bench(BK)，或者采用显微镜下加热板法(M.K.)测定熔点。
制备A：6-溴-1，2-二氢萘
步骤A：7-溴-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
在0℃，分两份将0.8克硼氢化钠(21mmol)加到9.5g溶于100ml乙醇中的7-溴-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(42mmol)溶液中，该酮是根据《合成通讯》(Synth.Comm.)，1994，2777中描述的方法制备的。然后在30分钟内使该反应混合物降到室温，再蒸去乙醇。将这种残留物溶于100ml甲苯和100ml水中。分离后，含水相用50ml甲苯萃取，合并甲苯相，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后蒸发得到油状的7-溴-1，2，3，4-四氢萘-1-酚。
步骤B：6-溴-1，2-二氢萘
将上述步骤得到的8.6克化合物(37.9mmol)在200ml甲苯中的溶液加热到100℃。在该温度下，在1小时内滴加0.3克对甲苯磺酸(1.2mmol)在400ml甲苯中的溶液。接着将该反应混合物冷却到25℃，然后用100ml水进行水解。有机相进行萃取、干燥、过滤和蒸发，得到油状的6-溴-1，2-二氢萘。
制备B：7-溴-2，3-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯
步骤A：4-[5-溴-2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-4-羟基丁-2-酮
向300ml丙酮中加入10克5-溴-2-羟基苯甲醛(49.7mmol)、13.7克碳酸钾(99.5mmol)和10.1ml 4-溴丁-1-烯(99.5mmol)；然后该反应混合物加热回流36小时，然后冷却、过滤和蒸发至干，得到油状的4-[5-溴-2-(丁-3-烯-1-氧基)苯基]-4-羟基丁-2-酮。
步骤B：4-溴-1-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-乙烯基苯
向90ml无水四氢呋喃中加入1.6克60％在油中的氢化钠(39.8mmol)，然后在0℃一次性加入10.67克甲基(三苯基)溴化(29.9mmol)。
使该混合物回到室温，在25℃搅拌30分钟。然后在室温下，向该反应混合物滴加8克在上述步骤得到的化合物(24.9mmol)在30ml无水四氢呋喃中的溶液。在45分钟内观察到从25℃到35℃的放热反应。再在室温下搅拌2小时；然后该反应混合物过滤后，将滤液倒入100ml乙酸乙酯、200ml饱和氯化钠水溶液与50克冰的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，再用水洗涤合并的有机相，干燥、过滤并蒸发至干。得到的残留物采用100克硅胶过滤进行纯化(洗脱液：甲苯100％)，得到油状的4-溴-1-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-乙烯基苯。
步骤C：7-溴-2，3-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯
将5克在上述步骤得到的化合物(19.8mmol)溶于500ml甲苯中，然后用氮气使该溶液脱气30分钟。加入335mg(0.39mmol)[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷叉基]二氯(苯基-亚甲基)-(三环己基膦)钌]，或Grubb’s II催化剂。该反应混合物然后在50℃加热30分钟；再蒸去甲苯，得到的残留物用70克硅胶柱进行纯化(洗脱液：环己烷/甲苯95/5)，得到7-溴-2，3-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯。
实施例1：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：反-4-(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将11.6克哌嗪-1-甲酸叔丁酯(62mmol)和8.2克氧化茚(62mmol)溶于30ml乙腈中。然后该反应混合物在60℃加热过夜，并蒸发至干。采用闪式色谱法用1千克硅胶纯化得到的残留物(洗脱液：二氯甲烷/乙醇95/5)，得到白色酥皮状的反-4-(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤B：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3克在上述步骤得到的化合物(9.42mmol)在30ml无水二甲基甲酰胺中的溶液添加452mg氢化钠，氢化钠为60％在油中的悬浮液(11.3mmol，1.2当量)。在室温下搅拌30分钟后，添加3.1克3，5-二溴苄基溴(9.42mmol)。观察到轻微的放热反应。然后，该反应混合物在室温下搅拌过夜，再接着蒸去二甲基甲酰胺。将得到的残留物溶于二氯甲烷中。用水洗涤、干燥、过滤和蒸发后，得到6克残留物，它再采用闪式色谱法用500克硅胶进行纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)，得到酥皮状的反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤C：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
将3.5克在上述步骤得到的化合物(6.18mmol)溶于250ml乙酸乙酯中，然后使气态氯化氢鼓泡通过该溶液。再使温度升到45℃，然后在室温下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩至三分之二，再加入50ml乙醚。过滤除去得到的沉淀，然后干燥得到米黄色固体状的反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐。
熔点(M.K.)：154-167℃。
实施例2：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐(-)异构体
在再转化成碱后，采用制备手性HPLC色谱法(洗脱液：异丙醇/乙腈/二乙胺100/900/1)，在Chiralpak AD相上分离实施例1的外消旋化合物。用盐酸将由此分离的第一种异构体转化成一种盐，得到反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪(-)异构体二盐酸盐。
熔点(M.K.)：117-125℃。
旋光性：[α]D＝-27.86(c＝1％，MeOH，20℃，589nm)。
实施例3：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐(+)异构体
用盐酸将实施例2中分离的第二种异构体转化成一种盐，得到反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪(+)异构体二盐酸盐。
熔点(M.K.)：115-121℃。
旋光性：[α]D＝+27.29(c＝1％，MeOH，20℃，589nm)。
实施例4：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：反-3-溴代苯并二氢吡喃-4-醇
向15克2H-色烯(0.113摩尔)溶于330ml四氢呋喃/水50/50混合物中的溶液里添加22.1克N-溴代琥珀酸亚胺(0.124摩尔，1.1当量)，然后该混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物再用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用水洗涤、干燥、过滤并蒸发至干，得到淡黄色固体状的反-3-溴代苯并二氢吡喃-4-醇。
熔点(M.K.)：96-98℃。
步骤B：1a，7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]色烯
将4.4克氢氧化钾小球(78.5mmol)添加到10克在上述步骤得到的化合物(43.6mmol)中，该化合物已溶于170ml四氢呋喃和85ml水中。在25℃搅拌2小时后，该反应混合物用水稀释，并用乙醚萃取2次。有机相合并，用水洗涤、干燥、过滤并蒸发至干，得到淡黄色油状的1a，7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]色烯。
步骤C：反-4-(3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据在实施例1步骤A中所述的方法，用6.1克哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33mmol)处理4.9克在上述步骤中得到的化合物。采用闪式色谱法，使用500克硅胶纯化所得到的油(洗脱液：二氯甲烷/乙醇95/5)，得到油状的期望产物。
步骤D：反-4-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据在实施例1步骤B中所述的方法，处理3克在上述步骤中得到的化合物(8.9mmol)。用闪式色谱法，使用300克硅胶纯化所得到的油，得到白色酥皮状的期望产物。
步骤E：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据在实施例1步骤C中所述的方法，处理2.9克在上述步骤中得到的化合物(4.97mmol)。得到的产物在乙醚中进行结晶，过滤并干燥，得到白色晶体状的期望产物。
熔点(M.K.)：130-135℃。
实施例5：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐(-)异构体
在再转化成碱后，采用制备手性HPLC色谱法在Chiralpak AD相上分离实施例4的外消旋化合物(洗脱液：乙醇/二乙胺1000/1)。使用盐酸将由此分离的第一种异构体转化成盐，得到反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪(-)异构体二盐酸盐。
熔点(M.K.)：128-132℃。
旋光性：[α]D＝-40.36(c＝1％，MeOH，20℃，589nm)。
实施例6：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐(+)异构体
使用盐酸将实施例5中分离的第二种异构体转化成盐，得到反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪(+)异构体二盐酸盐。
熔点(M.K.)：126-130℃。
旋光性：[α]D＝+40.92(c＝1％，MeOH，20℃，589nm)。
实施例7：反-1-{6-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：反-4-(6-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
用6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯代替2H-色烯，根据实施例4的步骤A、B和C所述的方法，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{6-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基}哌嗪二盐酸盐
从上述步骤所得到的化合物开始，根据实施例1的步骤B和C所述的方法，得到期望产物。
熔点(M.K.)：126-131℃。
实施例8：反-1-{4-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：1a，2，3，8b-四氢环氧乙烯并[d][1]苯并氧杂环庚三烯
向0.5克2，3-二氢-1-苯并氧杂环庚三烯(3.42mmol)(根据《有机化学杂志》，1969，34(1)，207所述方法制备的)溶于30ml乙酸乙酯/水50/50混合物中的溶液中，添加1.44克碳酸氢钠(17.1mmol)，然后在1小时内添加2.1克Oxone(3.42mmol)在15ml水中的溶液。在添加结束时，再搅拌1小时，然后分离除去有机相。含水相再用10ml乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤、干燥、过滤和蒸发至干，得到油状的期望产物。
步骤B：反-4-(4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤A所述的方法，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{4-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基}哌嗪二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B和C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：132-139℃。
实施例9：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-1H-色烯-4-基}哌啶-4-胺二盐酸盐
步骤A：反-[1-(3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
向3克实施例4步骤B所得化合物溶于45ml乙腈中的溶液加入4克哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(20.2mmol)。该混合物然后加热回流12小时，接着蒸发至干。采用硅胶柱闪式色谱法进行得到的黄色油的纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙醇95/5)，得到淡黄色酥皮状的期望产物。
步骤B：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B所述的方法，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌啶-4-胺二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：160-165℃。
实施例10：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}吗啉盐酸盐
步骤A：1a，2，3，7b-四氢萘并[1，2-b]环氧乙烯
根据实施例8步骤A所述的方法，用Oxone处理36.5克1，2-二氢萘(280.3mmol)，得到油状的期望产物。
步骤B：反-1-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢萘-2-酚
向3.95克在上述步骤得到的化合物(27.02mmol)溶于65ml乙腈中的溶液，加入2.35ml吗啉(27.02mmol)，然后加入185mg ZnCl2(1.35mmol)。加热回流12小时后，将该混合物蒸发至干，再采用硅胶柱闪式色谱法纯化得到的残留物(二氯甲烷/乙醇95/5)，得到浅褐色固体状的期望产物。
熔点(M.K.)：88-90℃。
步骤C：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}吗啉
根据实施例1步骤B所述的方法处理3克在上述步骤得到的化合物(12.85mmol)。采用硅胶柱闪式色谱法纯化得到的油(洗脱液：二氯甲烷)，得到油状的期望产物。
步骤D：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}吗啉盐酸盐
向1.9克在上述步骤得到的化合物(3.95mmol)溶于40ml乙酸乙酯中的溶液，加入2.96ml2M醚制HCl溶液(5.92mmol)。在晶体过滤与干燥后，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：175-180℃。
实施例11：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪
步骤A：4-甲氧基-6，6a-二氢-1aH-茚并[1，2-b]环氧乙烯
从6-甲氧基-1H-茚开始，根据实施例4步骤A和B所述的方法得到期望产物。
步骤B：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
从上述步骤所得到的化合物开始，根据实施例1步骤A和B所述的方法，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪
根据实施例1步骤C所述方法处理1.3克在上述步骤得到的化合物(2.17mmol)。蒸发至干后，将得到的产物溶于水中，添加氢氧化钠溶液(1N)将含水相调整到pH 8，然后用乙醚萃取。用水洗涤有机相，干燥、过滤并蒸发至干。得到的残留物用异丙醚结晶。晶体经过、干燥，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：101-104℃。
实施例12：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：2-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
根据实施例4步骤A所述的方法，处理20克6-甲氧基-1，2-二氢萘(126mmol)，得到期望的产物。
步骤B：反-4-(2-羟基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2克在以上步骤所得的化合物(7.78mmol)溶于30ml四氢呋喃中的溶液里，添加1.24克氢化钠的60％油悬浮液(31.1mmol)，在室温下搅拌4小时。过滤该反应混合物。其滤液含有6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢萘并[1，2-b]环氧乙烯，该滤液与1.5克哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.78mmol)和5ml二甲基甲酰胺进行反应。蒸去反应混合物中的四氢呋喃，然后在110℃加热24小时。冷却该混合物，倒入水中，并用二氯甲烷萃取。干燥有机相，然后过滤并蒸发至干。用闪式色谱法用硅胶柱纯化得到的残留物(洗脱液：二氯甲烷/乙醇：98/2)，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B和C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：175-182℃。
实施例13：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：2-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚
根据实施例4步骤A所述的方法处理10.8克7-甲氧基-1，2-二氢萘(67.4mmol)，得到期望的产物。
步骤B：反-4-(2-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向9.7克在上述步骤得到的化合物(37.8mmol)溶于150ml四氢呋喃中的溶液中，添加3克氢化钠的60％油悬浮液(75.6mmol，2当量)，然后该反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤后，该滤液含有5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢萘并[1，2-b]环氧乙烯，该滤液与8.4克哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45.3mmol)在20ml二甲基甲酰胺中的溶液进行反应。然后蒸去四氢呋喃，接着反应混合物在110℃加热1小时。然后冷却该反应混合物，再倒入水中，并用二氯甲烷萃取。有机相经干燥，过滤并蒸发至干，得到残留物，该残留物采用闪式色谱法使用硅胶柱进行纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇：98/2)，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B和C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：137-150℃。
实施例14：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-5-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
从6-苯基-1H-茚开始，根据实施例4的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：145-153℃。
实施例15：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：反-2-溴-1，2，3，4-四氢奈-1-酚
在室温下，向13.0克(100mmol)二氢萘溶于100ml水与400ml四氢呋喃混合物中的溶液中，一次性加入19.6克(110mmol)N-溴代琥珀酰亚胺，并搅拌3小时。然后加入200ml冰冷水和200ml乙醚；搅拌并分离相。然后用200ml乙醚萃取含水相，然后合并的有机相用200ml氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥然后蒸发，得到期望的化合物。
步骤B：1a，2，3，7b-四氢萘并[1，2-b]环氧乙烯
向27.5克在上述步骤得到的化合物溶于180ml四氢呋喃中的溶液中，在室温下，在5分钟内滴加10克氢氧化钾(180mmol)在10ml水中的溶液。在室温搅拌5天后，加入200ml水，并用乙醚萃取。合并的有机相进行洗涤并干燥。蒸发后，得到的产物在Kugelrohr设备中在真空下(约0.1毫米汞柱)进行蒸馏。在约80℃蒸出期望的产物。
步骤C：4-[反-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将4.4克(30mmol)在上述步骤得到的化合物与5.6克(30mmol)N-叔丁氧基羰基哌嗪在60ml乙腈中混合在一起，然后加热回流40小时。蒸发，采用闪式色谱法使用500克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇98/2)后，收集期望的产物。
步骤D：4-{反-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，在几分钟内，向0.44克(11mmol)氢化钠在20ml四氢呋喃中的悬浮液，加入3.3克(10mmol)在上述步骤得到的化合物溶于20ml四氢呋喃中的溶液中。该混合物在50℃加热2小时，然后一次性加入3.3克(10mmol)3，5-二溴苄基溴，然后加入3.7克(10mmol)四-n-丁基碘化铵，在70℃加热过夜。然后，将该混合物倒入100ml水中，萃取两次，每次100ml乙醚。合并的有机相进行洗涤与干燥。蒸发与采用闪式色谱法使用300克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷100％，然后二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)后，收集期望的产物。
步骤E：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
在室温下，使气态氯化氢鼓泡通过5.8克(10mmol)上述化合物溶于400ml乙酸乙酯中的溶液几分钟。然后在室温下搅拌3小时；再将该混合物浓缩一半(出现沉淀)，加入100ml乙醚；然后在室温搅拌过夜。过滤后，漂洗并干燥沉淀，收集外消旋形式的期望化合物。
熔点(M.K.)：110-125℃。
实施例16：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐(-)异构体
再转化成碱后，采用制备手性HPLC色谱法在CHIRALPAK AD柱上分离实施例15得到的外消旋化合物(洗脱剂：乙腈/异丙醇/二乙胺900/100/1)。用乙醇制HCl将由此分离的第一种异构体转化成盐酸盐，然后从乙醚中沉淀。过滤后，漂洗并干燥，得到对映异构体过量98％以上的(-)对映异构体。
熔点(M.K.)：113-126℃。
旋光性：[α]＝-14.5(c＝1％，MeOH，20℃，λ＝589nm)。
实施例17：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐(+)异构体
将实施例16分离的第二种异构体转化成盐酸盐，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：118-126℃。
旋光性：[α]＝+14.4(c＝1％，MeOH，20℃，λ＝589nm)。
实施例18：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸盐
步骤A：反-4-[2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将3.0克(20.5mmol)实施例15步骤B得到的化合物与4.1克(20.5mmol)N-叔丁氧基羰基-高哌嗪在41ml乙腈中混合在一起，然后加热回流48小时。在蒸发与采用闪式色谱法使用300克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇98/2)后，收集期望的化合物。
步骤B：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，在几分钟内，向0.76克(19mmol)氢化钠的20ml四氢呋喃悬浮液中，加入6.0克(17.3mmol)在上述步骤得到的化合物溶于50ml四氢呋喃中的溶液。该混合物在50℃加热2小时，然后一次性加入5.7克(17.3mmol)3，5-二溴苄基溴，然后加入6.4克(17.3mmol)四-n-丁基碘化铵，在70℃加热过夜。再将该混合物倒入200ml水中，用乙醚萃取。合并的有机相进行洗涤并干燥。在蒸发并采用闪式色谱法使用500克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷100％，然后二氯甲烷/乙酸乙酯95/5，再二氯甲烷/乙醇95/5)后，收集期望的化合物。
步骤C：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸盐
在室温下，使气态氯化氢轻轻通过4.9克(8.2mmol)在上述步骤得到的化合物溶于250ml乙酸乙酯中的溶液几分钟。在室温下搅拌过夜；然后将该混合物浓缩一半(出现沉淀)，再搅拌2小时。过滤后，漂洗并干燥沉淀，收集外消旋形式的期望化合物。
熔点(M.K.)：112-118℃
实施例19：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸盐(-)异构体
再转化成碱后，采用制备手性HPLC色谱法在CHIRALPAK AD柱上分离实施例18中得到的外消旋化合物(洗脱剂：甲醇/二乙胺1000/1)。用乙醇制HCl将由此分离的第一种异构体转化成盐酸盐。过滤后，漂洗并干燥，得到对映异构体过量98％以上的(-)对映异构体。
熔点(M.K.)：122-126℃。
实施例20：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}-1，4-二氮杂环庚烷二盐酸盐(+)异构体
将实施例19中分离的第二种异构体转化成盐酸盐，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：119-140℃。
实施例21：1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：(1S，2R)-1-{4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}茚满-2-醇
向8克(1S，2R)-1-氨基茚满-2-醇(53.6mmol)溶于80ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入15ml三乙胺(107.2mmol)和15.8克N，N-双(2-氯乙基)-对甲苯磺酰胺(53.6mmol)。该混合物在80℃加热24小时，然后蒸去二甲基甲酰胺。将残留物溶于二氯甲烷中，洗涤、干燥、过滤并蒸发。得到的油采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)，得到酥皮状的期望产物。
步骤B：1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B所述的方法得到期望的产物。
步骤C：1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪
在10mlHBr/乙酸(33％)溶液和808mg 4-羟基苯甲酸(5.85mmol)存在下，将1.1克在上述步骤得到的化合物(1.77mmol)在90℃加热2小时。进行冷却，加入NaOH(20％)直到pH＝10；然后用二氯甲烷萃取，再进行干燥、过滤并蒸发。得到的油采用闪式色谱法使用100克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/氨90/10/1)，得到无色油状的期望产物。
步骤D：1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
在室温下，向1.2克在上述步骤得到的化合物(2.57mmol)溶于乙酸乙酯中的溶液中，加入2M盐酸醚溶液。该混合物搅拌30分钟，然后蒸发至干。残留物从乙酸乙酯中结晶，过滤并干燥，得到白色晶体状的期望产物(顺式化合物)。
熔点(M.K.)：162-176℃
旋光性：[α]＝-2.9(c＝1％，MeOH，20℃，λ＝589nm)
实施例22：1-{(1R，2S)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
从(1R，2S)-1-氨基茚满-2-醇开始，根据实施例21所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：142-150℃
旋光性：[α]＝+5.8(c＝1％，MeOH，20℃，λ＝589nm)
实施例23：顺-1-{4-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：4-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，将0.88ml草酰氯(10mmol)倒入25ml二氯甲烷中，然后在相同的温度下缓慢加入1.02ml二甲基亚砜(14.3mmol)。在-78℃下搅拌10分钟。将2.5克(7.17mmol)在实施例8步骤B得到的化合物溶于15ml二氯甲烷中的溶液，倒入该反应混合物中。在-78℃搅拌15分钟，然后在20分钟内加入5ml(35.9mmol)三乙胺。再使该混合物回升到0℃，然后将该反应混合物倒入100ml冰冷水中。用二氯甲烷萃取，干燥、过滤并蒸发至干，得到油状的期望产物。
步骤B：顺-4-(4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃，向2.4克(6.93mmol)在上述步骤得到的化合物溶于50ml甲醇中的溶液中，分份加入130mg NaBH4(3.5mmol，0.5当量)。在0℃搅拌1小时，然后蒸去甲醇。得到的残留物溶于甲苯中，洗涤、干燥、过滤并蒸发。得到的残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：甲苯/乙醇95/5)，得到油状的期望产物。
步骤C：顺-1-{4-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基}-哌嗪二盐酸盐
从上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B和C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：166-191℃
实施例24：顺-1-{2-[(3，5-二溴苄氧基)-2，3，4，5-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
从实施例15步骤C所得到的化合物开始，根据实施例23所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：155-159℃。
实施例25：顺-1-{6-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：4-(6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，向4.4克(12.6mmol)实施例7步骤A所得到的化合物溶于44ml二甲基亚砜中的溶液中，加入8.8克稳定的2-碘酰基苯甲酸(SIBX)(56.3mmol，4.4当量)。在25℃搅拌2小时，然后将该混合物倒入水中。过滤不溶物质。滤液用乙酸乙酯萃取，干燥、过滤并蒸发至干。得到的残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：85-95℃。
步骤B：4-(6-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例23步骤B所述的方法处理1.5克(4.3mmol)在上述步骤得到的化合物。得到的黄色油采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)，得到顺/反式混合物形式的期望产物(顺/反式比率＝80/20)。
步骤C：顺-4-{6-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1步骤B所述的方法，处理650mg在上述步骤得到的化合物(顺/反式比率＝80/20)(1.87mmol)得到一种油，该油采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯95/5)，得到期望的产物。
步骤D：顺-1-{6-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例1步骤C所述的方法，处理350mg在上述步骤得到的化合物(0.58mmol)，然后得到的产物在异丙醚中结晶，得到白色晶体状的期望产物。
熔点(M.K.)：149-158℃。
实施例26：反-3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-4-哌嗪-1-基色满-6-甲腈二盐酸盐
步骤A：6-溴-1a，7b-二氢-2H-环氧乙烯并[c]色烯
根据实施例8步骤A所述的方法，处理根据《有机化学杂志》，1998，63，864所述合成方法制备的8.5克6-溴-2H-色烯(40.3mmol)，得到油状的期望产物。
步骤B：反-4-(6-溴-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1步骤A所述的方法，处理7.6克在上述步骤得到的化合物(33.5mmol)。得到的残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：甲苯/乙醇95/5)，得到油状的期望产物。
步骤C：反-4-(6-氰基-3-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将1克在上述步骤得到的化合物(2.4mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺中。用氩气使该溶液脱气，然后加入112mg四(三苯基膦)钯(0)(0.09mmol)和170mg氰化锌(1.4mmol)。在80℃加热三天。然后冷却该反应混合物并倒入水中。该混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤、干燥、过滤并蒸发至干。得到的残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)，得到油状的期望产物。
步骤D：反-3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-4-哌嗪-1-基色满-6-甲腈二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B和C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：185-200℃。
实施例27：反-7-[(3，5-二溴苄基)氧基]-8-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈二盐酸盐
步骤A：6-溴-1a，2，3，7b-四氢萘并[1，2-b]环氧乙烯
根据实施例8步骤A所述的方法，用Oxone处理7.4克制备A的化合物(35mmol)，得到油状的期望产物。
步骤B：反-4-(7-溴-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将6.5克哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mmol)和7.9克在上述步骤得到的化合物(35mmol)溶于45ml二甲基甲酰胺中，然后该反应混合物在110℃加热24小时。蒸发至干后，得到一种残留物，该残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：甲苯/乙醇98/2)，得到油状的期望产物。
步骤C：反-4-(7-氰基-2-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例26步骤C所述的方法处理4克在上述步骤得到的化合物(9.7mmol)。在80℃加热2小时。然后冷却该反应混合物并倒入水中。该混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤、干燥、过滤并蒸发至干。得到的残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇98/2)，得到油状的期望产物。
步骤D：反-7-[(3，5-二溴苄基)氧基]-8-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B和C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：169-191℃。
实施例28：反-4-[(3，5-二溴苄基)氧基]-5-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-7-甲腈二盐酸盐
步骤A：7-溴-1a，2，3，8b-四氢环氧乙烯并[d][1]苯并氧杂环庚三烯
根据实施例8步骤A所述的方法，用Oxone处理4克制备B的化合物，得到油状的期望产物。
步骤B：反-4-(7-溴-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1步骤A所述的方法处理3.9克在上述步骤得到的化合物(16.2mmol)。再连续加热3天。由此得到一种残留物，该残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇98/2)，得到油状的期望产物。
步骤C：反-4-(7-氰基-4-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例26步骤C所述的方法处理5.8克在上述步骤得到的化合物(13.6mmol)。在80℃加热20小时。然后冷却该反应混合物并倒入水中。该混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤、干燥、过滤并蒸发至干。得到的残留物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：甲苯/乙醇95/5)，得到油状的期望产物。
步骤D：反-4-[(3，5-二溴苄基)氧基]-5-哌嗪-1-基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氧杂环庚三烯-7-甲腈二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B和C所述的方法，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：163-195℃。
实施例29：反-5-[(4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪-1-基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮二盐酸盐
步骤A：反-5-[(4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪-1-基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
再转化成碱后，将实施例1步骤C得到的化合物(2.14mmol)溶于30ml二甲基甲酰胺中。加入0.75ml(4.28mmol)二异丙基乙胺和314mg(2.35mmol)5-(氯甲基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(根据《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，2000， 41，8661所述的方法制备)。该混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发至干。将得到的残留物溶于二氯甲烷中，然后洗涤、干燥、过滤并蒸发。得到的油采用闪式色谱法使用硅胶柱纯化，得到期望的产物。
步骤B：反-5-[(4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪-1-基)甲基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮二盐酸盐
将800mg在上述步骤中所得到的化合物(1.42mmol)溶于50ml乙酸乙酯中。然后加入2.8ml(5.68mmol)2M盐酸醚溶液。在室温下搅拌30分钟后，该混合物蒸发至干燥，残留物然后在乙腈中结晶，得到期望的产物。
熔点(M.K.)：198-202℃。
实施例30：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-[(2S)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基]哌嗪二盐酸盐
步骤A：4-[(2R)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5克(2R)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-甲酸(27.8mmol)溶于300ml乙腈中。加入6克N，N’-二环己基碳化二亚胺(29.1mmol)，然后加入4.1克1-羟基苯并三唑(30.6mmol)。最后，加入6.2克哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33.4mmol)，在室温下搅拌12小时。该反应混合物接着过滤，然后滤液蒸发至干。由此得到的油采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯80/20)，得到油状的期望产物。
步骤B：4-[(2S)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将500mg在上述步骤得到的化合物(1.44mmol)溶于无水四氢呋喃中。然后在室温下滴加4.4ml(4.3mmol)1M硼烷四氢呋喃溶液。该混合物加热回流2小时，冷却，用5ml乙醇缓慢水解，并蒸发至干。得到的残留物在水中结晶，过滤，干燥得到期望的产物。
熔点(M.K.)：97-99℃。
步骤C：1-[(2S)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基]哌嗪二盐酸盐
在室温下，在100ml 2.6N盐酸乙醇溶液存在下，搅拌7.5克在上述步骤得到的化合物(22.4mmol)2天。生成的晶体经过滤、干燥，得到白色固体状的期望产物。
熔点(M.K.)：166-172℃。
步骤D：反-1-{4-[(2S)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基]哌嗪-1-基}茚满-2-醇
再将上述步骤化合物转化成碱而得到1.6克(6.8mmol)1-[(2S)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基]哌嗪，将它溶于10ml乙腈中，加入1.08克氧化茚(8.16mmol)。该反应混合物在80℃加热30小时，然后蒸发至干。由此得到的油采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/氨90/10/1)，得到酥皮状的期望化合物。
步骤E：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-[(2S)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基]哌嗪
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤B所述的方法，得到期望产物。
步骤F：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-[(2S)-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基]哌嗪二盐酸盐
在室温下，向210mg在上述步骤得到的化合物(0.34mmol)溶于20ml乙酸乙酯中的溶液中，加入0.5ml(1mmol)2M盐酸醚溶液。搅拌30分钟后，该反应混合物蒸发至干。得到的残留物在乙酸乙酯中结晶，过滤并干燥，得到白色晶体状的期望产物。
熔点(M.K.)：137-145℃。
实施例31：(+)-顺-1-{(1S，2R)-2-{(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪二盐酸盐
步骤A：顺-1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪
向263mg吡啶-2-甲酸(2.14mmol)溶于10ml四氢呋喃中的溶液中，加入382mg羰基二咪唑(2.35mmol，1.1当量)，然后，在室温下搅拌3小时后，加入1克(2.14mmol)在实施例21步骤C得到的化合物溶于20ml四氢呋喃中的溶液。在25℃下搅拌12小时，然后加入水，用二氯甲烷萃取，干燥、过滤并蒸发至干。由此得到的油采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇95/5)，得到油状的期望化合物。
步骤B：顺-1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪二盐酸盐
根据实施例30步骤F所述的方法处理900mg在上述步骤得到的化合物(1.57mmol)。过滤得到的固体，然后干燥，得到白色晶体状的期望产物。
熔点(M.K.)：108-122℃
旋光性：[α]＝+27.3(c＝1％，甲醇，20℃，λ＝589nm)。
实施例32：1-(反-2-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪二盐酸盐，非对映异构体1
步骤A：4-(反-2-{[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向11.7克(35.2mmol)在实施例15步骤C得到的化合物和5.9ml(42.2mmol)三乙胺溶于300ml二氯甲烷中的溶液中，在1小时10分钟内滴加7.05ml(38.7mmol)双(三氟甲基)苯甲酰氯在50ml二氯甲烷中的溶液，然后加入0.5克二甲基氨基吡啶。该反应混合物加热回流5天，然后再加入1.3ml酰基氯，再继续回流20小时。蒸去介质后，得到的残留物用200克硅胶过滤(洗脱剂：二氯甲烷)，得到期望的产物。
步骤B：4-(反-2-({1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向13.2克(23mmol)在上述步骤得到的化合物在92ml四氢呋喃中的溶液中，加入46ml1M二环戊二烯基二甲基钛的甲苯溶液，该反应混合物在85℃加热20小时。在85℃，在10分钟内，再滴加23ml1M二环戊二烯基二甲基钛的甲苯溶液，然后在此温度再加热24小时。使混合物冷却，再加入500ml戊烷；该混合物用硅藻土过滤，用戊烷漂洗，直到滤液无色。蒸发所有合并滤液，并采用闪式色谱法使用800克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷，然后二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)后，得到期望的产物。
步骤C：4-(反-2-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温和大气压下，在1克5％披钯炭的存在下，使8.34克(14.6mmol)在上述步骤中得到的化合物溶于150ml乙醇中的溶液氢化7小时。用硅藻土过滤后，用乙醇漂洗并蒸发，得到不可计量和不可分离的非对映异构体混合物形式的期望产物。
步骤D：1-(反-2-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪二盐酸盐，非对映异构体1
在室温下，使气态氯化氢轻轻鼓泡通过8.4克(14.6mmol)在上述步骤得到的化合物溶于500ml乙酸乙酯中的溶液几分钟。在室温搅拌过夜，然后蒸发至干。将该残留物溶于100ml水中，同时激烈搅拌，然后用8克碳酸钠将其转化成碱。沉淀出的膏状物用二氯甲烷萃取2次，每次100ml。合并的有机相进行干燥与浓缩，得到的残留物采用闪式色谱法使用700克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/氨95/5/0.5)，得到第一种非对映异构体，通过含醚HCl将其转化成二盐酸盐。在戊烷中结晶后得到期望的产物。
熔点(M.K)：98-102℃。
实施例33：1-(反-2-{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}-1，2，3，4-四氢萘-1-基)哌嗪二盐酸盐，非对映异构体2
由实施例32步骤D洗脱的第二种产物得到第二种非对映异构体，将其转化成二盐酸盐。
熔点(M.K.)：98-101℃。
实施例34：1-[(1S，2R)-2-苄氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]哌嗪二盐酸盐
根据实施例21的方法，用苄基溴代替步骤B中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物(顺式化合物)。
熔点：104-125℃。
实施例35：反-1-{2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
从实施例1步骤A得到的化合物与3，5-二甲基苄基溴开始，根据实施例15步骤D和E所述的方法，获得期望的产物。
熔点：161-70℃。
实施例36：1-[(1S，2R)-2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例21的方法，用3，5-二氟苄基溴代替步骤B中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物(顺式化合物)。
熔点：160-190℃。
实施例37：1-[(1S，2R)-2-苄氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐
使实施例34的化合物N-甲基化，得到期望的产物。
熔点：182-189℃。
实施例38：1-[(1S，2R)-2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌嗪
根据实施例21步骤A和B所述的方法，用3，5-二甲基苄基溴代替步骤B中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
步骤B：1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪
向3.6克萘(28mmol)在30ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中，加入3克钠(130mmol)。该反应混合物在室温下搅拌2小时，生成钠/萘/1，2-二甲氧基乙烷溶液。在温度-70℃下，将14.8ml(64mmol)得到的溶液加到3克(6.1mmol)在上述步骤得到的化合物在55ml1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。该溶液的颜色由白色变成蓝色。在-70℃搅拌30分钟，接着用100ml水进行水解。该混合物再用乙酸乙酯萃取，干燥、过滤并蒸发至干。得到的残留物采用闪式色谱法使用200克硅胶纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/氨90/10/1)，得到油状的期望产物。
步骤C：1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
将3.6ml(7.16mmol，2当量)2M醚制氯化氢溶液加到1.2克在上述步骤得到的化合物(3.58mmol)溶于50ml乙腈中的溶液中。通过刮的方法诱发结晶，然后在室温下搅拌15分钟。得到的白色晶体经干燥得到期望的产物。
熔点：170-193℃。
实施例39：反-1-{2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例1的方法，用3，5-二氟苄基溴代替步骤B中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：185-198℃。
实施例40：反-1-(2-{(3，5-双(三氟甲基)苄基)氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)哌嗪二盐酸盐
根据实施例1的方法，用3，5-双(三氟甲基)苄基溴代替步骤B中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：140-160℃。
实施例41：反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用5-甲氧基-1H-茚代替步骤A中的2H-色烯，得到期望的产物。
熔点：184-195℃。
实施例42：反-1-{2-[(3，5-二氯苄基)氧基]-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，从5-甲氧基-1H-茚和3，5-二氯苄基溴开始，得到期望的产物。
熔点：169-176℃。
实施例43：反-1-{2-[(3，5-二氯苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例1的方法，用3，5-二氯苄基溴代替步骤B中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：115-127℃。
实施例44：反-1-{3-[(3，5-二氯苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用3，5-二氯苄基溴代替3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：110-118℃。
实施例45：反-1-{2-[(3，5-双(三氟甲基)苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例15的方法，用3，5-双(三氟甲基)苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点(MK)：98-101℃。
实施例46：反-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苄氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：102-113℃。
实施例47：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：反-4-{3-[3-氯-5-氟代苄基]氧基}-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例4步骤A-D所述的方法，用3-氯-5-氟苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
从上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤C所述的方法，得到期望的产物。
熔点：90-95℃。
实施例47(a)：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸盐
实施例47的化合物与氢氧化钠反应，接着用甲磺酸将由此得到的产物转化成盐，得到期望的产物。
熔点：161-171℃。
实施例48：顺-4-[2-(3，5-二溴苄氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]-吗啉盐酸盐
根据实施例23的方法，在步骤A中，用实施例10步骤B得到的化合物代替实施例8步骤B得到的化合物，得到期望的产物。
熔点：195-198℃。
实施例49：反-4-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}吗啉盐酸盐
从实施例4步骤B得到的化合物开始，根据实施例10步骤B-D所述的方法，得到期望的产物。
熔点：143-148℃。
实施例50：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}哌啶盐酸盐
步骤A：1-(4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1-萘酚
向20克4-溴吡啶在73ml乙醚中的溶液中滴加85ml 1.5M n-丁基锂在己烷中的溶液，冷却到-78℃。在这一温度下搅拌30分钟，然后倒入1-四氢萘酮在73ml乙醚中的溶液，在加入结束时，使该混合物回到室温。搅拌过夜后，倒入氯化铵饱和水溶液。分离后，用乙醚进行萃取。醚相合并后，用1N盐酸萃取。用20％氢氧化钠溶液将合并酸相调节到pH＝8，然后用二氯甲烷萃取。干燥后，分离期望的产物，该分离产物采用闪式色谱法使用硅胶纯化(洗脱液：二氯甲烷/乙醇95/5)，得到期望的产物。
熔点(B.K.)：160-162℃。
步骤B：4-(3，4-二氢-1-萘基)吡啶
将2克在上述步骤中得到的化合物、10ml水和10ml95％硫酸混合在一起，在80℃加热30分钟，冷却到0℃，使用20％氢氧化钠溶液调节到pH＝10。该混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤、干燥并蒸发，得到期望的产物。
步骤C：4-(2，3-二氢萘并[1，2-b]环氧乙烯-7b(1aH)-基)吡啶1-氧化物
在温度20-25℃下，将含有5.4克在上述步骤中得到的产物、20克碳酸氢钠、35ml丙酮、20ml水和200ml乙酸乙酯的溶液，倒入29.3克Oxone溶于200ml水中的溶液中。在室温下搅拌过夜，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。常规处理后，分离出期望的产物。
步骤D：1-(1-氧桥-4-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-2-萘酚
在室温下，在微量溴甲酚绿的存在下，向450mg在上述步骤中得到的产物溶于10ml无水四氢呋喃中的溶液中，一次性加入289mg氰基硼氢化钠。加入三氟化硼醚合物直到显色指示剂变黄，在反应过程中，将pH保持在4-5。反应结束时，加入浓盐酸直到pH＝1，并在室温搅拌30分钟。使用氢氧化钠溶液将混合物调节到pH＝8，用乙酸乙酯萃取，处理后分离出期望的产物(80％反式，20％顺式)。
步骤E：1-(4-哌啶基)-1，2，3，4-四氢-2-萘酚
在一个反应器中，将1.78克在上述步骤中得到的产物、1克氧化铂、0.75ml浓盐酸和75ml乙醇进行混合，然后在1巴压力下进行氢化。在室温下反应6小时后，进行过滤；加入8ml氢氧化钠溶液，蒸去乙醇，使用最少量的水溶解，将pH调整到10。萃取和常规处理后，得到期望的产物(80％反式，20％顺式)。
步骤F：4-(2-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1-哌啶甲酸叔丁酯
向2.06克在上述步骤中得到的产物溶于50ml二氯甲烷中的溶液中，加入2.1克二碳酸二(叔丁基)酯在50ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌2小时，接着蒸发至干。用硅胶纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95/5)后，分离出期望的产物(80％反式，20％顺式)。
步骤G：4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}-1-哌啶甲酸叔丁酯
向1.9克上述步骤所得化合物在20ml无水四氢呋喃中的溶液中，加入241mg氢化钠的60％油溶液，冷却到0℃。搅拌15分钟，然后在该温度下加入20mg四丁基碘化铵，最后加入1.9克3，5-二溴苄基溴。使该混合物回到室温，并搅拌24小时。该混合物蒸发至干，溶解于水和二氯甲烷中，在常规处理和采用色谱法使用硅胶纯化(洗脱液：二氯甲烷)后，分离出白色酥皮状的期望产物(80％反式，20％顺式)。
步骤H：反-4-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}哌啶盐酸盐
用19ml3.6N醇制氯化氢溶液处理2克以上步骤所得到的化合物在20ml乙醇中的溶液。24小时后，生成的沉淀经过滤后，漂洗并干燥，得到盐酸盐形式的期望产物(顺式化合物在滤液中)。
熔点：152-167℃。
实施例51：顺-1-乙酰基-3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-4-(1-哌嗪基)-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸盐
步骤A：1-乙酰基-1，2-二氢喹啉
分份将23.43克硼氢化钠加到冷却到0℃的20克喹啉在200ml乙酸和77.5ml乙酸酐中的溶液中。然后该混合物在60℃加热2小时，并在室温下搅拌过夜。该混合物经浓缩后，用水稀释，再用氢氧化钠溶液调整到pH＝10，用乙醚萃取。合并的含醚相用1N盐酸洗涤，然后在中性pH洗涤，在常规处理后，分离出期望的产物。
步骤B：3-乙酰基-1a，2，3，7b-四氢环氧乙烯并[2，3-c]喹啉
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例8步骤A所述的方法，得到期望的产物。
步骤C：反-4-[1-乙酰基-3-羟基-1，2，3，4-四氢-4-喹啉基]-1-哌嗪甲酸叔丁酯
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤A所述的方法，得到期望的产物。
步骤D：顺-1-乙酰基-3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-4-(1-哌嗪基)-1，2，3，4-四氢喹啉二盐酸盐
从在上述步骤得到的化合物开始，根据实施例23所述的方法，得到期望的产物。
熔点：164-167℃。
实施例52：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-N-甲基-4-哌啶胺二盐酸盐
步骤A：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-N-甲基-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯
向1克实施例9步骤B所得到的化合物和0.42ml碘甲烷溶于10ml四氢呋喃中的溶液中，加入0.2克氢化钠(60％油分散液)，同时将反应混合物的温度保持在0℃。在该温度15分钟后，该混合物在室温下搅拌48小时，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。在常规处理后，分离出期望产物。
步骤B：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-N-甲基-4-哌啶胺二盐酸盐
从上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤C所述的方法，得到期望的产物。
熔点：192-195℃。
实施例53：反-1-{3-[3，5-二溴苄基)氢基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-N，N-二甲基-4-哌啶胺二盐酸盐
步骤A：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-N-甲基-4-哌啶胺
将实施例52的化合物再转化成碱，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-N，N-二甲基-4-哌啶胺
从上述步骤得到的化合物开始，根据实施例52步骤A所述的方法，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}-N，N-二甲基-4-哌啶胺二盐酸盐
使用盐酸将上述步骤得到的化合物转化成盐，得到期望的产物。
熔点：187-190℃。
实施例54：反-1-{3-[(3，5-二甲氧基苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用3，5-二甲氧基苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：108-115℃。
实施例55：反-1-{3-苄氧基-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：66-80℃。
实施例56：反-1-{3-[(3-氟苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用3-氟苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：180-184℃。
实施例57：反-1-{3-[(3-氯苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用3-氯苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：97-107℃。
实施例58：反-1-{3-[(3，4-二氯苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4的方法，用3，4-二氯苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
熔点：114-121℃。
实施例59：反-1-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二甲烷磺酸酯
步骤A：反-1-{2-[(3-氟-5-氟苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例1步骤B和C所述的方法，用3-氯-5-氟苄基溴代替步骤B中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{2-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪二甲烷磺酸酯
将上述步骤所得到的化合物再转化成碱，接着使用甲烷磺酸将其转化成盐，得到期望的产物。
熔点：175-182℃。
实施例60：反-1-{3-[(3-(三氟甲基)苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
步骤A：反-1-{3-[(3-(三氟甲基)苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4所述的方法，用3-(三氟甲基)苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{3-[(3-(三氟甲基)苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
将上述步骤所得到的化合物转化成碱，接着用甲磺酸将其转化成盐，得到期望的产物。
熔点：123-127℃。
实施例61：反-1-{3-[(3-氰基苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
步骤A：反-1-{3-[(3-氰基苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4所述的方法，用3-氰基苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{3-[(3-氰基苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
将上述步骤所得到的化合物转化成碱，接着用甲磺酸将其转化成盐，得到期望的产物。
熔点：118-121℃。
实施例62：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二苯甲酰基酒石酸盐(+)的(+)异构体
步骤A：反-4-{3-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(+)异构体
采用制备手性HPLC色谱法，通过分离实施例47步骤A所得到的外消旋混合物，得到期望的化合物。
步骤B：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐(+)异构体
从上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤C所述的方法，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二苯甲酰基酒石酸盐(+)的(+)异构体
将上述步骤所得到的化合物转化成碱，接着用(+)二苯甲酰基酒石酸将其转化成盐，得到期望的产物。
熔点：100-107℃。
实施例63：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二苯甲酰基酒石酸盐(-)的(-)异构体
步骤A：反-4-{3-[(3-氯-5-氟苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(-)异构体
期望的化合物是实施例62步骤A中分离的第二种对映异构体。
步骤B：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐(-)异构体
从上述步骤得到的化合物开始，根据实施例1步骤C所述的方法，得到期望的产物。
步骤C：反-1-{3-(3-氯-5-氟苄氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二苯甲酰基酒石酸盐(-)的(-)异构体
将上述步骤所得到的化合物转化成碱，接着用(-)-二苯甲酰基酒石酸将其转化成盐，得到期望的产物。
熔点：100-107℃。
实施例64：反-1-{3-[(3，5-二氟苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
步骤A：反-1-{3-[(3，5-二氟苄基)氧基]3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4所述的方法，用3，5-二氟苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{3-[(3-二氟苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
将上述步骤所得到的化合物转化成碱，接着用甲磺酸将其转化成盐，得到期望的产物。
熔点：178-182℃。
实施例65：反-4-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌啶盐酸盐
根据实施例50所述方法，在步骤A中，用2，3-二氢-4H-色烯-4-酮代替1-四氢萘酮。
熔点：148-167℃。
实施例66：反-1-{3-[(3-(三氟甲氧基)苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
步骤A：反-1-{3-[(3-(三氟甲氧基)苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二盐酸盐
根据实施例4所述的方法，用3-(三氟甲氧基)苄基溴代替步骤D中的3，5-二溴苄基溴，得到期望的产物。
步骤B：反-1-{3-[(3-(三氟甲氧基)苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪二甲磺酸酯
将上述步骤所得到的化合物转化成碱，接着用甲磺酸将其转化成盐，得到期望的产物。
熔点：132-135℃。
本发明化合物的药理学研究
实施例67：测定大鼠中血清素重摄取位点的亲合性
通过在大鼠额皮质膜上与[3H]-西酞普兰的竞争实验评价了这些化合物对血清素重摄取位点的亲合性。在40个体积(重量/体积)冷Tris-HCl(50mM，pH7.4)培育缓冲液中，使用Polytron使其皮质均化，该缓冲液含有120mM NaCl和5mM KCl，然后进行第一次离心。使用同样的缓冲液将其沉淀再制成悬浮液，在37℃温育10分钟，然后再进行离心。将这些膜再洗涤两次，所得沉淀然后在适当体积的培养缓冲液中再制成悬浮液。然后在0.7nM[3H]-西酞普兰存在下，将这些膜与所述化合物在25℃温育2小时。使用10μM氟西汀测定非特异性结合。在温育后，这些样品使用用PEI(0.5％)预处理的Unifilter GF/B型过滤器进行过滤，用温育缓冲液洗涤几次。在加入闪烁液后，使用闪烁计数器计数留在过滤器上的放射性。得到的等温线采用非线性回归法进行分析，确定IC50值，再使用Cheng-Prusoff方程式将这些值转化成Ki：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
式中L代表放射性配体的浓度，KD是在血清素重摄取位点上[3H]-西酞普兰的离解常数(0.7nM)。这些结果用pKi＝-logKi表示。
本发明代表性化合物所得到的结果汇集在下表中：
  化合物   pKi r5-HTT
  实施例1   8.35
  实施例4   7.10
  实施例21   7.91
  实施例36   8.97
  实施例38   8.73
  实施例42   7.71
  实施例44   7.31
  实施例47   7.45
实施例68：hNK1结合
在[3H]-物质P(Sar-9，MetO2-11.2-丙基-3，4-3H)存在下，通过竞争实验测定本发明化合物的亲合性。内源表达NK1受体的IM9人成淋巴细胞进行离心，并溶于含有50mM TRIS、150mM NaCl、4mM CaCl2、蛋白酶抑制剂(1/100e)(Cocktail SIGMA P8340)和0.2％BSA的培养缓冲液中。确定培养缓冲液的体积以使浓度为5×106细胞/ml。这种细胞制剂再与1.5nM[3H]-物质P和试验化合物一起在室温下温育90分钟。在1μM GR205171存在下测定非特异性结合。
在温育期后，这些样品使用用PEI(0.1％)预处理的Unifilter GF/B型过滤器进行过滤，用过滤缓冲液(50mM TRIS、150mM NaCl、4mM CaCl2)洗涤几次。在向过滤器加入闪烁液后，通过计数测定留在过滤器上的放射性。采用非线性回归法分析这些计数，由此绘出等温线并确定IC50值。再使用Cheng-Prusoff方程式将IC50值转化成抑制常数(Ki)：
Ki＝IC50/(1+L/KD)
式中L代表[3H]-物质P的浓度，KD是人NK1受体的[3H]-物质P的离解常数(0.53nM)。这些结果用pKi(-logKi)表示。
本发明代表性化合物所得到的结果汇集在下表中：
  化合物   pKi NK1
  实施例1   6.84
  实施例4   8.25
  实施例7   8.14
  实施例8   7.54
  实施例9   7.96
  实施例13   6.60
  实施例15   7.48
  实施例19   7.40
  实施例40   6.85
实施例69：药物组合物
制备1000片片剂的配方，每片含有10mg活性组分：
实施例1的化合物                    10g
羟丙基纤维素                       2g
小麦淀粉                           10g
乳糖                               100g
硬脂酸镁                           3g
滑石粉                             3g。

Claims (11)

1、下式(I)化合物、它们的旋光异构体以及它们与药学上可接受酸的加成盐：
式中：
-R1、R2、R3和R4，相同或不同，各自代表选自H、卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、苯基或氰基的原子或基团，
-X代表一个键、氧原子或选自-(CH2)m-、-OCH2-和-NR5-的基团，
m代表1或2，
R5代表氢原子或选自直链或支链C1-C6烷基、COR6和CO2R6的基团，
R6代表直链或支链C1-C6烷基，
-Y代表氧原子或选自NR7和CHR8的基团，
R7代表氢原子或选自COR9和直链或支链C1-C6烷基的基团，该烷基任选地被5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基或2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基取代，
R9代表选自直链或支链C1-C6烷基、芳基和杂芳基的基团，
R8代表氢原子或任选地被一个或两个直链或支链C1-C6烷基取代的氨基，
-Z代表氮原子或CH基团，
-n代表1或2，
-Ak代表直链或支链C1-C6亚烷基链，
-Ar代表芳基或杂芳基基团，
应该理解：
芳基是指苯基、联苯基或萘基，这些基团中的每个基团都任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基、直链或支链C1-C6三卤代烷基或直链或支链C1-C6三卤代烷氧基，
杂芳基是指芳族单环或双环的5-12元的含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子的基团，应该理解该杂芳基团可任选地被一个或多个选自下列的相同或不同基团取代：卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基和直链或支链C1-C6三卤代烷基。
2、根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中Y代表NH。
3、根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中Z代表氮原子。
4、根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，其中Ar代表芳基基团。
5、根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其中X代表一个键、氧原子或选自-OCH2-和-(CH2)m-的基团，其中m代表1或2。
6、根据权利要求1所述的式(I)化合物，它选自：
-反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{3-[(3，5-二溴苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{6-[(3，5-二溴苄基)氧基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-5-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}-1，4-二氮杂环庚烷、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-1-{(1S，2R)-2-[(3，5-二溴苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-1-[(1S，2R)-2-[(3，5-二氟苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基]哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-1-[(1S，2R)-2-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基]哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{3-[(3，5-二氯苄基)氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，
-反-1-{3-[3-氟-5-(三氟甲基)苄氧基]-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐，和
反-1-{3-(3-氯-5-氟代苄基氧)-3，4-二氢-2H-色烯-4-基}哌嗪、其对映异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐。
7、一种由具有相对构型反式的式(Va)化合物开始制备式(I)化合物的方法：
Figure A2006100731470004C1
式中R1、R2、R3和R4、X、n和Z如前面所定义，Y′代表氧原子或选自NP1和CHR′8的基团，其中R′8代表氢原子或基团NHP1，而P1代表胺官能团的保护基团，
-当期望得到具有相对构型反式的式(I)化合物时，使式(Va)化合物与下式(VI)化合物进行反应：
               G-Ak-Ar             (VI)
式中Ak和Ar如式(I)所定义，而G代表离去基团，例如像卤素原子或对-甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯基团，得到具有相对构型反式的式(VIIa)化合物：
Figure A2006100731470005C1
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y′、Z、Ak和Ar如前面所定义，
当期望得到其中Y代表基团NR7，而R7是除氢原子外的其它基团的化合物时，当Y′含有如前所定义的保护基P1时，使化合物(VIIa)去保护，然后进行烷基化，
得到式(Ia)化合物，一个式(I)化合物的特例，它们具有下述相对构型反式：
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y、Z、Ak和Ar如式(I)所定义，
-或者当期望得到相对构型顺式的式(I)化合物时，氧化式(Va)化合物，得到下式(VIII)的外消旋化合物：
Figure A2006100731470005C3
式中R1、R2、R3、R4、X、Z、n和Y′如前面所定义，
将它还原成相应的醇，分离非对映异构体和具有相对构型顺式的式(Vb)异构体：
Figure A2006100731470006C1
式中R1、R2、R3、R4、X、Y′、Z和n如前面所定义，
它与如前所定义的式(VI)化合物反应，得到下述具有相对构型顺式的式(VIIb)化合物：
Figure A2006100731470006C2
式中R1、R2、R3、R4、X、n、Y′、Z、Ak和Ar如前面所定义，
当期望得到其中Y代表基团NR7，而R7代表除氢原子外的其它基团的化合物时，当Y′含有如前所定义的保护基P1时，使化合物去保护，然后进行烷基化，
得到下式(Ib)化合物，一个式(I)化合物的特例，它具有下述相对构型顺式：
式中R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、n、Ak和Ar如式(I)所定义，
根据常规的纯化技术可以纯化式(Ia)和(Ib)的化合物，需要时，将它们分离成其光学异构体，并且需要时，用一种药学上可接受的酸将它们转化成加成盐。
8、药物组合物，该药物组合物含有根据权利要求1-6中任一项所述的化合物作为活性成分，并且还含有一种或多种药学上可接受的惰性、无毒的赋形剂或载体。
9、根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物在生产用作血清素重摄取抑制剂的药物中的用途。
10、根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物在生产用作血清素重摄取抑制剂和NK1拮抗剂的药物中的用途。
11、根据权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物在生产用于治疗抑郁状态、焦虑状态、冲动性障碍、攻击行为、药物滥用、肥胖和食欲紊乱、疼痛和发炎、痴呆、精神病状态、生物钟节律失调、恶心和肠胃病症的药物中用途。
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