PT1710240E - Derivados de piperazina e a sua utilização como inibidores da recaptura de serotonina ou como antagonistas de neurocinina - Google Patents

Derivados de piperazina e a sua utilização como inibidores da recaptura de serotonina ou como antagonistas de neurocinina Download PDF

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PT1710240E
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Jean-Louis Peglion
Aimee Dessinges
Mark Millan
Clotilde Mannoury La Cour
Bertrand Goument
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE PIPERAZINA E A SUA UTILIZAÇÃO COMO
INIBIDORES DA RECAPTURA DE SEROTONINA OU COMO ANTAGONISTAS DE NEUROCININA A presente invenção tem por objecto derivados de piperazina, o respectivo processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm, assim como a sua utilização enquanto inibidores da recaptura da serotonina. A este titulo, são úteis no tratamento de estados depressivos (Goodnick e Goldstein, J Psychopharmacol 1998, 12 (Supl B) : S55-S87; Cheer e Goa, Drugs 2001, 61: 81-110/ MacQueen et al, CNS Drug Rev 2001, 7: 1-24;
Wagstaff et al, Drugs 2002, 62: 655-703), de estados de ansiedade tais como ansiedade generalizada, ataques de pânico e fobias (Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Supl 22): 18-22; Bakker et al, . IntCclin Psychopharmacol 2000, 15 (Supl 2): S25-S30; Davidson, Int Clin
Psychopharmacol 2000, 15 (supl 1): S13-S17; Schneier, J
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Biochem Behav 2002, 73: 703-712; Will et al, Mol
Psychiatry 2003, 8: 925-932; Ballenger, J Clin
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Além disso, a maior parte dos compostos da presente invenção são igualmente activos como antagonistas de neurocinina NCi. A este titulo, são igualmente úteis no tratamento de estados depressivos (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Rupniak et al, Neuropharmacology 2003, 44: 516-523; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392; Dableh et al, Eur J Pharmacol 2005, 507: 99-105)’, estados de"~ ansiedade tais comò ansiedade 2 generalizada, ataques de pânico e fobias (Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508; Santarelli et al,
Proc Natl Acad Sei EUA 2001, 98: 1912-1927; Varty et al, Neuropsychopharmacology 2002, 27: 371-379; Rupniak e
Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13: 169-177), no impacto nefasto do stress ·tanto psicológico (Ballard et al, Eur J Pharmacol 2001, 412: 255-264; Rupniak e
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Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ter 2002, 303: 1180-
1188), como neurotóxico (Van der Hart et al, Mol Psychiatry 2002, 7: 933-941; Morcuende et al, Eur J
Neurosci 2003, 18: 1828-1836; Guest et al, Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh et al, Neuropsychopharmacology 2005, 30: 67-79), estados impulsivos tais como os transtornos do comportamento obssessivo-compulsivo (Culman et al, Br J Pharmacol 1995, 114 : 1310-1316; Tschõpe et al, Br J Pharmacol 1992, 107: 750-755; Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001 , 12: 497-508; Milian et al, Neuropharmacology 2002, 42 : 677-684), estados agressivos (Siegel e Schubert, Rev Neurosci 1995, 6: 47-61; De Felipe et al, Nature 1998, 392: 394- 3971 Rupniak et al, Behav Pharmacol 2001, 12: 497-508), mas também o abuso de drogas (Murtra et al, Nature 2 000, 405: 180-183; Ripley et al, Neuropharmacology 2002, 43: 1258-12681 Gadd et. al, J Neurosci 2003, 23: 8271-8280), estados psicóticos (Zachrisson et al, Eur Neuro-psychopharmacol 2000, 10: 355-363) e a indução de efeitos motores extrapiramidais por meio de antipsicóti-cos (Anderson et al,.. J Pharmacol Exp Ter 1995., 27 4: 928-936, Steinberg et al, J Pharmacol Exp Ter 2002, 303: 1180-1188), disfunções sexuais (Priest et al, Brain Res Mol Brain Res 1995, 28: 61-711 Daniels et al, Neurosci Lett 2003, 338: 111-114; Kramer et al, Science 1998, 3 281: 1640-1644; Kramer et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29: 385-392), perturbações dos ritmos cronobioló- gicos tais como os ritmos circadianos (Shibata et al Brain Res 1992, 597: 257-263; Challet et al, Brain Res 1998, 800: 32-39; Challet et al Neuropharmacolo.gy 2001, 40:403-415; Ganr.cn et · al, Neuropharmacology-, em impressão), a dor (Seguin et al, Pain 1995, 61: 325-343; De Felipe et al, Nature 1998, 392: 394-397; Sanger,. Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312) e/ou inflamação (Seabrook et al, Eur J Pharmacol 1996, 317: 129-135; Holzer,
Digestion 1998, 59: 269-283; Joos e Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1: 235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312), .náusea e outras .perturbações gastrointestinais (McAllister e Pratt Eur J Pharmacol 1998, 353: 141-148; Gardner et al, Regulatory Peptides 1996, 65: 45-53; Patel e. Lindley, Expert Opin. Pharmacoter 2003, 4: 2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141: 1303-1312); e em relação com estes elementos, distúrbios do comportamento e de degeneração dos neurónios relacionados com a demência e outras doenças do envelhecimento (Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22: 789-813).
Os compostos activos, quer nos receptores NCi, quer nos sitios de recaptura da serotonina (5-HT) possuem mecanismos complementares e de sinergia para controlar estados impulsivos, agressivos, dolorosos e sobretudo depressivos. Além disso, mostrou que um bloqueio dos receptores NCi potência a influência dos inibidores da recaptura de 5-HT na transmissão serotoninérgica: por este facto, esses compostos deveriam induzir efeitos anti-depressivos mais rápidos é mais robustos (Guiard et al, J Neurochem 2004, 89: 54-63; Froger et al, J Neurosci 2001, 21: 8188-8197). Além disso, os efeitos ansioliticos rápidos dos 4 antagonistas de NCi seriam complementares dos efeitos ansioliticos dos inibidores de recaptura da 5-HT que se exprimem após um tratamento de longo prazo. Quanto aos efeitos opressivos provocados pela 5-HT no principio do tratamento (Bagdy et al, lnt J Neuropsychopharmacol 2001, ·4 : 399-408), -deveriam ser prevenido.s . pelas propriedades antagonistas de NCi (Ballard et' al, Eur .J Pharmacol 2001, 412: 255-264/ Rupniak et al,
Neuropharmacology 2003, 44:. 516-523). No que diz respeito a outros efeitos indesejáveis ligados ao bloqueio da recaptura da 5-HT, como os efeitos emetisantes (Goldstein e Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Supl B): S55-S87; Edwards e Anderson, Drugs 1999, 57: 507—533; Waugh e Goa, CNS Drugs 2003, 17: 343-362) e a indução das disfunções sexuais (Goldstein e Goodnick, . J Psychopharmacol 1998, 12 (Supl B) : S55-S87; Montgomery
et al, J Affect disord 2002, 69: 119-140; Hirschfeld, J
Clin Psychiatry 2003, 64 (Supl 18): 20-24), os' antagonistas de NCi poderiam igualmente opor-se a eles.
Por consequência, os compostos que são ao mesmo tempo antagonistas de NCi e inibidores da recaptura da serotonina, deveriam apresentar vantagem terapêuticas em relação aos compostos, interagindo apenas com um ou outro destes dois alvos. A publicação Bioorganic. & Medicinal Chemistry Letters 2002, Vol. 12 (21), pp 3195-3198 descreve estes derivados de benziloxifenetilpiperazina com esta dupla actividade. . A patente de invenção US 6 136 824 descreve derivados de l-piperidinil^-propan-^-ol e a sua utilização no tratamento da depressão e/ou da ansiedade. 5 A publicação indiana Journal of Chemistry 2000, Vol. 39B, pp 468-471 descreve os 1-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ois e a sua possível utilização enquanto agentes antidepressivos e anorexigénicos.
Ma is especif icamente,- a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I) : -
na qual: - Ri, R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo ou um grupo escolhido entre H, halogéneo, alquilo Ci-C5 linear ou ramificado, alcoxi Ci-C6 linear ou ramificado, fenilo e ciano, - X representa uma ligação, um átomo de oxigénio ou um grupo escolhido entre -(CH2)m-, -0CH2- e -NR5-, m representa 1 ou 2, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, C0R6 e C02R6, R6 representa um grupo alquilo Ci-Cô linear ou ramificado, - Y representa um átomo de oxigénio ou um grupo escolhido entre NR7 e CHR8, 6 R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre CORg e alquilo C1-C6 linear ou ramificado eventualmente substituído por um grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-lH-l, 2,4-triazol-3-ilo ou 2,3-di-hidro-1,4-benzo-dioxin-2-ilo,
Rg representa um grupo escolhido entre alquilo - C1-C6 linear ou ramificado, arilo e heteroarilo, R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo C3.-C6 linear ou ramificado, - Z representa um átomo de azoto ou um grupo CH, - n representa 1 ou 2, - Alq representa uma cadeia de alquileno C1-C6 linear ou ramificado, - Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Por isómeros ópticos, entende-se os enantiómeros e os diastereoisómeros.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, benzeno-sulfónico, canfórico, dibenzoiltártrico. 7
Pelo grupo arilo, entende-se fenilo, bifenilo ou naftilo, estando cada um destes grupos eventualmente substituídos por um ou vários grupos, iguais ou diferentes, escolhidos entre halogéneo, alquilo Ci-Cô linear ou ramificado, alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, hidroxi, ciano,. tri-halogenoalquilo Ci-C6 linear ou ramificado -e tri-halogenoalcoxi C1-C6 linear ou ramificado. .......
Por grupo heteroarilo, entende-se um grupo aromático mono- ou bicíclico com 5 a 12 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto ou enxofre, sendo entendido que o heteroarilo pode estar eventualmente substituído por um ou vários grupos, iguais ou diferentes, escolhidos entre halogéneo, alquilo C1-C6 linear ou ramificado, alcoxi Ci-C6 linear ou ramificado, hidroxi, ciano, tri-halogenoalquilo Ci-Cç linear ou ramificado. X representa preferencialmente uma ligação, um átomo de oxigénio ou um grupo escolhido entre -(CH2)m-—OCH2 — e —NR5—, em que m representa 1 ou 2. Y representa preferencialmente NH. Z representa preferencialmente um átomo de azoto. n representa preferencialmente 1.
Ar representa preferencialmente um grupo arilo.
Os compostos preferidos, de acordo com a presente invenção, são: 8 a trans-1- [2- [(3,5-dibromobenzil) oxi] -2,3-di-hidro-lií-inden-l-il}piperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a trans-1-(3-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H -cromen-4-ilIpiperazina,- os seus enantiómeros, assim como os seus, sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a trans-l-{6-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-berizo [7] anulen-5-il Jpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-ilJpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, o trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il}-l,4-diazepano, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a 1- [ (15,2R)-2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a 1[(IS,2R)-2-[(3,5-Difluorobenzil)-oxi]-2,3-di-hi-dro-lH-inden-i-il]-piperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a 1-[(IS,2R)-2-[(3,5-Dimetilbenzil)-oxi]-2,3-di-hi-dro-lH-inden-l-il] -piperazina, os seus enantiómeros., assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a trans-l-{3-[(3,5-diclorobenzoil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ilJpiperazina, os seus enantiómeros, 9 assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a trans-1-[3-[3-fluoro—5-(trifluorometil)benziloxi]-.3,4-di-hidro-2fl-cromen-4-ilIpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com • --um ácido aceitável.sob o ponto de vista farmacêutico, - e a trans-1-(3-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ilJpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente . invenção estende-se igualmente ao processo de preparação dos compostos de fórmula (I) a partir do composto de fórmula (Va), de configuração relativa trans:
)n
„-0H (Va) na qual .Ri, R2, R3, R4, X,. n e Z têm os significados definidos antes e Y' representa um átomo de oxigénio, ou um grupo escolhido entre NPi e CHR'8, em que R's representa um átomo de hidrogénio ou um grupo ΝΗΡχ, e Ρχ representa um grupo protector da função amina, composto de. fórmula.. . (Va) esse que vai reagir, quando se desejar aos compostos de fórmula (I) de configuração relativa trans., com um composto de fórmula (VI): G-Alq-Ar (VI) 10 na qual Alq e Ar têm os significados definidos na fórmula (I) e G representa um grupo eliminável tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo p-tolueno-sulfonato, trifluorometano-sulfonato ou metano-sulfonato, para se obter o composto de fórmula (Vila), de configuração relativa trans:
na qual Rx, R2, R3, R4/· X/ η, Y', Z, Alq e Ar têm os significados definidos antes, que se desprotege, quando Y' comporta um grupo protector Pi tal como definido antes, depois alquila-se, quando se pretende obter compostos para os quais Y representa um grupo NR7 no qual R7 é diferente de um átomo de hidrogénio para se obterem os compostos de fórmula (Ia), caso particular dos compostos de fórmula (I) que são de
na qual Ri, R2, R3, R4r X/· η, Y, Z, Alq e Ar têm os significados definidos na fórmula (I), 11 - ou ainda o composto de fórmula (Va) que é oxidado, quando se deseja obter os compostos de fórmula (I) de configuração relativa cis, para se obter o composto racémico de fórmula (VIII):.
na qual Ri, R2, R3, R4, X, Z, n e Y' significados definidos anteriormente, que se reduz para um álcool correspondente, cujos diastereoisómeros são separados e se isola o isómero de fórmula (Vb), de configuração relativa cis:
na qual Ri, R2, R3, R4, X, Y' , Z e n têm os significados definidos anteriormente, que se faz reagir com um composto de fórmula (VI) , tal como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula (Vllb), de configuração relativa cis: 12
R4 —Ak—Ar (Vllb) na qual Ri, R2, R3, R4, X, η, Y', Z, Alq e Ar têm os significados definidos anteriormente, que se desprotege, quando Yr comporta um grupo protector Pi tal como definido antes, depois alquila-se, quando se pretende obter compostos para os quais Y representa um grupo NR7 no qual R7 é diferente de um átomo de hidrogénio para se obterem os compostos de fórmula (Ib), caso particular dos compostos de fórmula (I) que são de configuração relativa cis:
(ib) na qual Ri, R2, R3, R4, X, Yr Z., Alq e Ar têm os significados definidos na fórmula (I), compostos esses de fórmulas (Ia) e (Ib) que se purificam, quando se deseja, de acordo com uma técnica clássica de purificação, a partir dos quais - se separam, quando desejado, os isómeros ópticos e que se transformam, quando se deseja, nos seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 13
Os compostos de fórmula (Ic), caso particular dos compostos de fórmula (I) nos quais Alq representa um grupo -CH(CH3)
Ar (lc) na qual Ri, R2, R3, R4, X, η, Y, Z e Ar têm os significados definidos na fórmula (I), podem igualmente ser preparados por condensação do álcool de fórmula (Va) ou (Vb) com um ácido de fórmula (IX): H02C-Ar (IX; na qual Ar tem o significado definido na fórmula (I), para se obter um éster de fórmula (X):
(X) na qual Ri, R2, R3, R4, X, η, Y' , Z e Ar têm os significados definidos antes, que se faz reagir com bis(ciclopentadienil)dimetil titânio, para se obter um composto de fórmula (XI): 14
na qual Ri, R2, R3, R4, X, η, Y' , Z e Ar têm os significados definidos antes, que se hidrogena, para se obter um composto de fórmula (XII):
na qual Ri, R2, R3, R4, X, η, Y' , Z e Ar têm os significados definidos antes, donde se separam os isómeros e depois se desprotegem, quando Y'. comporta um grupo protector Pi tal como definido antes, e que se alquila, quando se deseja obter compostos para os quais Y representa um grupo NR7 no qual R7 é diferente de um átomo de hidrogénio, para se obterem os compostos de fórmula (Ic).
Os compostos de fórmula (Vai) , caso particular dos compostos de fórmula (Va) nos quais Z representa um átomo de azoto, , podem ser preparados a partir do composto de fórmula (II): 15
na qual Ri, R2, R3/· fórmula (I) , que se oxidam para R4 e X têm os significados definidos na se obter um composto de fórmula (III):
(lll) na qual Ri, R2, R3, R4 e X têm os significados definidos antes, que se faz reagir com o composto de fórmula (IV): ΛΛ HN Y' (IV) na qual n tem o significado definido na fórmula (I) e Y' tem o significado definido antes, para se obter um composto de fórmula (Vai) :
(Va,) 16 na qual Ri, R2, R3, R4, X, Y' e n têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmula (Va2) , caso particular dos compostos de fórmula (Va) nos quais Z representa um grupo CH, n representa 1 e Y' representa um grupo ΝΡχ, podem ser preparados a partir do composto de fórmula (XIII):
*4 (XÍH) na qual Ri, R2, R3, R4 e X têm os significados definidos antes, que se faz reagir com 4-piridinillítio, para se obter um composto de fórmula (XIV):
Ni ) (XIV) na qual Rx, R2, R3, R4 e X têm os significados definidos antes, que se hidrata, para se obter um composto de fórmula (XV) :
(XV) *2 R3' 17 na qual Ri, R2, R-3, R4 e X têm os significados definidos antes, que se faz reagir com Oxon®, para se obter um composto de fórmula (XVI): -o
(XVI) ) na qual Ri, R2, R3, R4 e X têm os significados definidos· antes, que se faz reagir com um agente redutor, para se obter um composto de fórmula (XVII): Ο Ι
(XVII) na qual Ri, R2, R3#· R4 e X têm os significados definidos antes, que se submete a uma reacção de hidrogenação catalítica, para se obter um composto de fórmula (XVIII):
H
(XVIII) 18 na qual Ri, R2, R3, R4 e X têm os significados definidos antes, de onde se separam os isómeros cis e trans e depois de protege a função amina do isómero trans, para se obter um composto de fórmula (Va2) , de configuração relativa trans:
P. N
(Va2) na qual Ri, R2, R3, R4 e X têm os significados definidos antes.
Os compostos da presente invenção são inibidores da recaptura' da serotonina e a maior parte de entre.eles são também antagonistas de . NCi. São úteis enquanto medicamentos, para o tratamento de estados depressivos, de estados de ansiedade, de distúrbios impulsivos, de comportamentos agressivos, de abuso de drogas, de obesidade e de distúrbios do apetite, da dor e da inflamação, de demências, de estado psicóticos, de perturbações dos ritmos cronobiológicos, da náusea e de distúrbios gastro-intestinais. A presente invenção tem igualmente por objecto composições farmacêuticas que contêm como principio activo um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição com um ácido, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em combinação com um ou mais excipientes ou veiculos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico-. - 19
Entre as composições farmacêuticas que estão de acordo com a presente invenção, vamos citar particularmente as que são convenientes para serem administradas oralmente, parentericamente (por vias intravenosa, intramuscular ou sub-cutânea) por via .per ou trans-cutânea, nasal,· rectal, perlingual, ocular ou respiratória e nomeadamente comprimidos simples ou sob a forma de drageias, comprimidos sublinguais, cápsulas, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos, preparações injectáveis ou bebíveis, aerossóis, gotas oculares ou nasais. A posologia útil varia com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza e a severidade da afecção e eventuais tratamentos associados e doseia-se de 0,5 mg a 500 mg em uma ou várias tomas por dia.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. Os produtos iniciais utilizados são produtos conhecidos ou preparados segundos processos operatórios conhecidos. As diferentes preparações originam produtos intermédios de síntese úteis para a preparação dos compostos da presente invenção.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com técnicas espectrofo-tométricas usuais (infra-vermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa).
Determinaram-se os pontos de fusão quer num banco' de Kofler (BK), quer com platina aquecida num microscópio (MC). PREPARAÇÃO A: 6-Bromo-l,2-di-hidronaftaleno
Etapa A: 7-Bromo-l,2f 3, 4-tetra-hidronaftalen- l-ol 20 A 9,5 g de 7-bromo-3,4-di-hidronaftalen-l (2íT) -ona (42 mmoles), preparados de acordo com o processo descrito na Synt. Comm. 1994, 2777, em solução em 100 mL de etanol, juntou-se, a 0 °C e por duas vezes, 0,8 g de boro-hidreto de sódio (21 mmoles) . . Deixa-se em seguida a temperatura do meio reaccional subir, para a temperatura ambiente, em 30 minutos, depois o etanol evapora-se. Recolhe-se o -resíduo em 100 mL de tolueno e 100 mL de água. Depois da decantação, extrai-se a fase aquosa com 50 ml de tolueno. Reúnem-se as fases toluénicas, lavam-se com uma solpção aquosa saturada de cloreto de sódio, depois evaporam-se para se obter 7-bromo-l,2, 3, ' 4-tetra-hidronaftalen- l-ol sob a forma de um óleo. -
Etapa B: 6-Bromo-l,2-di-hidronaftaleno . Leva-se até 100 °C uma solução de 8,6 g do composto obtido na etapa anterior (37,9 mmoles) em 200 ml de tolueno. A esta temperatura, junta-se, gota a gota, durante uma hora, uma solução de 0,3 g de ácido para-tolueno-sulfónico (1,2 mmole) em solução em 400 ml de tolueno. Em seguida arrefece-se a mistura.reaccional para 25 °C, depois hidrolisa-se com 100 mL de água. Extrai-se a fase orgânica e depois seca-se, filtra-se e evapora-se, para se obter 6-bromo-1,2-di-hidronaftaleno sob a forma de um óleo. PREPARAÇÃO B: 7-Bromo-2,3-di-hidro-l-benzoxepina
Etapa A: 4-[5-Bromo-2-(but-3-en-l-iloxi)fenil]-4-hidroxibu-tan-2-ona A 300 ml de acetona adicionou-se 10 g de 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (49,7 mmoles), 13,7 g de carbonato ^de 21 potássio (99,5 mmoles) e 10,1 ml de 4-bromo-but-l-ene (99,5 mmoles), depois levou-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 36 horas antes de ser arrefecida, filtrou-se e evaporou-se até à secagem, para se obter 4 —[5— bromo-2-(but-3-en-l-iloxi) fenil]-4-hidroxibutan-2-ona sob a. forma de um ól-eo., . .....
Etapa B : 4-Bromo-l-(but-3-en-l-iloxi)-2-vinilbenzeno A 90 ml de tetra-hidrofurano aidro, adicionou-se 1,6 g de hidreto de sódio a 60 % em óleo (39,8 mmoles), depois, a 0 °C e de uma só vez, 10,67 g de brometo de metil (trife-nil)-fosfónio (29,9 mmoles).
Deixa-se a temperatura subir, para a temperatura ambiente e agita-se 30 minutos a 25 °C. Depois verte-se, gota a gota, no meio reaccional, à temperatura ambiente, uma solução de 8 g do composto obtido na etapa precedente (24,9 mmoles) em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro. Observa-se uma exotermia de 25 °C a 35 °C em 45 minutos. Deixa-se ainda em agitação 2 horas à temperatura ambiente, depois filtra-se o meio reaccional e verte-se o filtrado numa mistura de 100 ml de acetato de etilo, 200 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 50 g de gelo. Após extracção no seio de/ acetato de etilo, lavam-se com água as fases orgânicas reunidas, secam-se, filtram-se e evaporam-se até à secagem. Purifica-se o residuo obtido por filtração em 100 g de silício (eluente: tolueno a 100 %) , para se obter 4-bromo-l-(but-3-en-l-iloxi)-2-vinilbenzeno sob a forma de um óleo.
Etapa C: 7-Bromo-2,3-di-hidro-l-benzoxepina
Solubiliza-se 5 g do composto obtido na etapa anterior (19,8 mmoles) em 500 ml de tolueno, depois desgaseifica-se 22 a solução com azoto durante 30 minutos. Junta-se 335 mg de [1,3-bis- (2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidi-niliden)dicloro(féni[metileno)-(triciclo-hexil-fosfina)ru-ténio]j, ou catalisador de Grubb's II (0,39mmoles). Aquece-se em seguida o meio reaccional para 50 °C durante 30 minutos, depois o tolueno evapora-se e, o resíduo obtido é purificado numa coluna de 70 g de sílica (eluente: ciclo-hexano-tolueno : 95-5), para se obter a 7-bromo-2,3-di-hidro-l-benzoxepina. EXEMPLO 1: dicloridrato de trans-l-{2-[(3,5-dibromoben-zil)oxi]-2,3-di-hidro-lH inden-l-il}piperazina
Etapa A; Trans-4- (2-hidroxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il) piperazino-l-carboxilato de terc-butilo
Solubiliza-se 11,6 g de piperazino-l-carboxilato de. terc-butilo (62 mmoles) e 8,2 g de óxido de indeno (62 mmoles) em 30 mL de acetonitrilo. Em seguida aquece-se o meio reaccional a 60 °C durante uma noite, depois evapora-se até à secagem. Purifica-se o resíduo obtido num kg de silica (eluente: diclorometano/etanol á 95/5), para se obter trans-4-(2-hidroxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo.
Etapa B: Trans-4-(2 ( (3,5-dibromobenzll)oxi]-2,3-di- hidro-lH-inden-l-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo A 3g do composto obtido na etapa anterior (9,42 mmole) em 30 ml de dimetioformamida anidra, adicionou-se 452 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60 % em óleo (11,3 mmoles, 1,2 equivalentes). Passados 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se 3,1 g de brometo de 23 3,5-dibromobenzilo (9,42 mmoles). Obsexva-se uma ligeira exotermia. Em seguida agita-se a mistura reaccional durante uma noite à temperatura ambiente, depois a dimetilformamida evapora-se. Recolhe-se o resíduo obtido em diclorometano. Depois de uma lavagem com água, secagem, filtração e evaporação, obtém-se 6 g·da. um. resíduo que se purifica por cromatografia à pressão em 500 g de sílica (eluente·: diclorometano / acetato de etilo a 90/10), para se obter trans-4-{2[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-1-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo sob a forma de um espuma.
Etapa C: Dicloridrato de trans 1-{2[(3r5-díbromobenzil)-oxi]-2r3-di-hidro-lH-inden-l-Ϊ1jpiperazina
Solubiliza-se 3,5 g de composto obtido na etapa precedente (6,18 mmoles) em 250 ml de acetato de etilo, depois faz-se borbulhar, através da solução, ácido clorídrico gasoso. Deixa-se a temperatura subir, até 45 °C, depois deixa-se em agitação 2 horas à temperatura ambiente. Concentra-se então o meio reaccional até dois terços, depois adiciona-se 50 ml de éter. Filtra-se o precipitado obtido, depois seca-se, para se obter o dicloridrato de trans 1—{2[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-1-ilJpiperazina sob a forma de um sólido bege.
Ponto de fusão: (MC): 154-167 °C. EXEMPLO 2: Dicloridrato do isómero (-) de trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJpiperazina
Depois do retorno à base, separa-se o composto racémico do exemplo 1 por cromatografia CLER (cromatografia líquida de elevada resolução) preparativa quirálica (eluente: isopropanol/ acetònitrilo/ dietilamina 100/900/1) 24 numa fase Chiralpak AD. Salifica-se o primeiro dos isómeros assim separado com ácido clorídrico, para se obter o dicloridrato do isómero (-) de trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2, 3-di-hidro-lH-inden-l-il}piperazina. Ponto de fusão (MC): 117-125°C.
Poder rotativo: [o] D?=. - -27., 86 (c-=l %, MeOH, 20 °C, 589 nm) . EXEMPLO 3: Dicloridrato do isómero (+) da trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lff-inden-l-il}piperazina
Salifica-se o segundo isómero separado no exemplo. 2 com ácido cloridrico, para se obter o dicloridrato do isómero (+) da trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJpiperazina.
Ponto de fusão (MC): 115-121 °C.
Poder rotativo: [a]D = + 27,29 (c=l %, MeOH, 20 °C, 589 nm) EXEMPLO 4 : Dicloridrato de trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzil) oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Etapa Ά : Trans-3-bromocroman-4-ol A 15 g de 2i7-cromeno (0,113 mole) em solutção em 330 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano/ água a 50/50 adiciona-se 22,1 g de N-bromosuccinimida (0,124 mole, 1,1 equivalente), depois agita-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Dilui-se em seguida a mistura reaccional com água, depois extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases orgânicas reunidas com água, secam-se, filtram-se e evaporam-se até à secagem para 25 se obter o trans-3-bromocroman-4-ol sob a forma de um sólido amarelo claro.
Ponto de fusão (MC): 96-98 °C.
Etapa B: la,7b-Di-hidro-2H-oxireno[c]cromeno A lOg do composto obtido na Etapa precedente (43,6 mmoles) em solução em 170 ml de tetra-hidrofurano e 85 ml de água, adicionou-se, à temperatura ambiente, 4,4g de potassa em pastilhas (78,5 mmoles). Depois de se agitar durante 2 horas a 25 °C, diluiu-se·o meio reaccional com água e extraiu-se 2 vezes com éter. Reuniram-se as fases orgânicas e lavaram-se com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se até à secagem para se obter la, 7b-di-hidro-2ií-oxireno [c] cromeno sob a forma de um óleo amarelo claro.
Etapa C: Trans-4- (3-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo
Trata-se 4,9 g do composto obtido na Etapa precedente (33 mmoles) com 6,1 g de piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (33 mmoles) de acordo com o processo descrito na Etapa A do exemplo 1. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia à pressão, em 500g de sílica (eluente: diclorometano / étanol a 95/5), para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa D: Trans-4-(3-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4 11} pipérazino-l-carboxilato de terc-butilo
Trata-se 3 g do composto obtido na Etapa precedente (8,9 mmoles) de acordo com o processo descrito na Etapa B do exemplo 1. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia à pressão em 300 g de sílica para se obter o. produto esperado sob a forma de uma espuma branca. 26
Etapa E: Dicloridrato de trans-1-(3 [(3,5-dibromo~ benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]piperazina
Trata-se 2,9 g do composto obtido na Etapa precedente (4,97 mmoles) de acordo com o processo descrito na Etapa C do exemplo 1. 0 produto obtido cristaliza em éter, filtra-se e seca-se. para se obter o produto esperado sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão (MC): 130-135 °C. EXEMPLO 5: Diclorldrato do isómero (-) da trans-l-{3-t(3,5-dibromobenzil)oxi]-3,4-di-hidro-2ff-cromen-4-il}pipe-razina
Depois do retorno à base, separa-se o composto, racémico do exemplo 4 por cromatografia CLER preparativa quirálica (eluente: etanol/ dimetilamina a 1000/1) numa fase Chiralpak AD. Salifica-se o primeiro dos isómeros assim separado com ácido clorídrico, para se obter o dicloridrato do isómero (-) da trans-l-{3-[(3,5-dibromo-benzi.l) oxi] -3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il }piperazina
Ponto de fusão (MC): 128-132 °C.
Poder rotativo: [a]D = - 40,36 (c=l %, MeOH, 20 °C, 589nm). EXEMPLO 6: Dicloridrato do isómero (+) da trans-1{3-[(3,5-dibromobenzil) oxi]-3,4-di-hidro-2ff-cromen-4-il]piperazina
Salifica-se o segundo dos isómeros separados no exemplo 5 com ácido clorídrico, para se obter o dicloridrato do isómero (+) da trans-1{3-[(3,5-dibromo-benzil) oxi] -3, 4-di-hidro-2íí-cromen-4-il]piperazina.
Ponto de fusão (MC): 126-130 °C.
Poder rotativo: [a]D = + 40,92 (c= 1%, MeOH, 20°C, 589nm). 27 EXEMPLO 7: Dicloridrato de trans-l-{6-[(3,5-dibromoben-zil)oxi]-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anulen-5-il]pipe-razina
Etapa_A: Trans-4- (6-hidroxi-6, 7,8,9-tetra-hidro-5H- benzo[7]anulen-5-il)piperazina-l-carboxilato de terc- butilo
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas Etapas A, B e C do exemplo 4, substituindo o 2H-cromeno pelo 6,7-di-hidro-5H-benzo[7]anuleno.
Etapa B: Dicloridrato de trans-1-{(6-((3,5-dibromobenzil)-oxi]-6r 7,8r9-teétra-hidro-5H-benzo[7]anulen-5-iljpiperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas Etapas B e C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa precedente.
Ponto de fusão (MC): 126-131 °C. EXEMPLO 8 Dicloridrato de trans-1-{4-[(3,5-dibromobenzil)-oxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-5 il}piperazina
Etapa A: la,2,3,8b-Tetra-hidrooxireno[d][1]benzoxepina A 0,5g de 2,3-di-hidro-l-benzoxepina (3,42 mmoles), preparada de acordo com o processo descrito em J. Org. Chem., 1969, 34 (1), 207, em solução em 30 ml de uma mistura de acetato de etilo / água a 50/50, adicionou-se l,44g de hidrogeno-carbonato de sódio (17,1 mmoles), e passada uma hora, uma solução de 2,1 g de Oxone® (3,42 mmoles) em 15 ml de água. Deixa-se em agitação durane mais 1 hora após o fim da adição, depois decanta-se a fase orgânica. Extrai-se novamenet a fase aquosa com 10 ml de 28 acetato de etilo, lavam-se as fases orgânicas reunidas, secam-se, filtram-se e evaporam-se até à secagem, para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa B: Trans-4-(4-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l-ben- zoxepin-5-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa A do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Etapa C: Dicloridrato de trans-1-(4-[(3r5-dibromoben-zil)oxi]-2,3f4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-5-il) piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa B do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão (MC): 132-139 °C. EXEMPLO 9: Dicloridrato de trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzil)-oxi] -3,4-di-hidro-21í-chroiaen-4-il }piperidin-4-amina
Etapa A: Trans-[1-(3-hidroxi-3,4-di-hidro-2H-chromen-4 il)piperidin-4 il] carbamato de terc-butilo A 3g do composto obtido na Etapa B do exemplo 4, em solução em 45 ml de acetonitrilo, adicionou-se 4g de piperidin-4-il-carbamate de terc-butilo (20,2 mmoles). Em seguida aquece-se a mistura à temperatura de refluxo durante 12 horas, e depois evapora-se até à secagem.
Obteve-se um óleo amarelo que se purificou . por cromatografia à pressão- em sílica (eluente: diclorometano/ etanol a 95/5), para se obter o produto esperado sob a forma de uma espuma amarela clara. 29
Etapa B: Trans-1-(3-[(3r5-díbromobenzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa B do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Etapa C: Dicloridrato de trans-1-(3-[ (3,5-dibromobenzil)-oxi]-3r4-di-hidro-2H-cromen-4-il) piperidin-4-amina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão,(MC): 160-165 °C. EXEMPLO 10: Cloridrato de trans-4-{2-[(3,5-dibromobenzil)-oxi]-1,2,.3,4 tetra-hidro-naftalen-l-il}mor£olina
Etapa A: la ,2,3, 7b-Tetra-hidronafto [1,2-b]oxireno
Tratam-se 36,5g de 1,2-di-hidronaftaleno (280,3 mmoles) com o Oxone® de acordo com o processo descrito na A do EXEMPLO 8, para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa B: Trans l-morfolin-4-il-l,2r3,4-tetra-hidrona- ftalen-2-ol A 3,95g do composto obtido na etapa anterior (27,02 mmoles), em solução em 65 ml de acetonitrilo, adicionam-se 2,35 ml de morfolina /27,02 mmoles), e depois 185 mg de ZnCl2 (1,35 mmole)·. Passadas 12 h de aquecimento à temperatura de refluxo, o meio evapora-se até à secagem e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão em sílica (diclorometano/etanol 95/5) para se obter o produto 30 esperado sob a forma de um sólido castanho claro. Ponto de fusão (BC):88-90°C.
Etapa C: Trans-4 - (2-((3,5-dibromobenzil)oxi]-1,2,3,4- tetra-hidro-naftalen-l-il}morfolina
Trataram-se 3 g do composto obtido na etapa anterior (12,85 mmoles) de acordo com o processo descrito na etapa B do exemplo 1. Obtém-se um óleo que se purifica por cromatografia à pressão em sílica (éluente: diclorometano) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa D : Cloridrato de trans-4-(2- ( (3,5-dibromobenzil)-oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-nàftalen-l-il}morfolína A 1,9 g dó composto obtido na Etapa anterior (3,95 mmoles) em solução em 40 ml de acetato de etilo, adicionou-se 2,96 ml de uma solução de éter clorídrico 2M (5,92 mmoles). Após filtração e secagem dos cristais, obtem-se o produto esperado.
Ponto de fusão: (MC) = 175-180 °C. EXEMPLO 11: Trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-5-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-±l>piperazina
Etapa A: 4-Metoxi-6,6a-di-hidro-laH-indeno[1r2-b]-oxireno
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas A e B do exemplo 4, a partir de 6-metoxi-liT-indeno. 31
Etapa B: Trans-4-(2~[(3,5-dibromobenzil)oxi]-5-metoxi- 2 r3-di-hidro-lH-inden-l-il }piperazina-l-carboxilato de tercbutilo
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas A e B do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Etapa C: Trans-1- (2-[(3,5-dibromobenzil)oxi}-5-metoxi-2,3-di-hídro-lH-inden-l-il}piperazina
Tratou-se 1*3 g do composto obtido na etapa anterior (2,17 mmoles) de acordo com o processo descrito na etapa B do exemplo 1. Após evaporação até à secagem, recupera-se o produto obtido em água, leva-se a fase aquosa a um pH 8 por meio da junção de soda (1 N) e extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secagem. 0 resíduo obtido cristaliza no seio de éter isopropílico. Filtraram-se os cristais e secaram-se para se obter .o produto esperado.
Ponto de fusão (MC): 101-104 °C. EXEMPLO_12: Dicloridrato de trans-1-{2-[(3,5- dibromobenzil)oxi]-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il}piperazina
Etapa A: 2-Bromo-7-metoxi-lr2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ol .Trata-se' 20 g de 6-metoxi-l, 2-di-hidronaftaleno (126 mmoles) de acordo com o processo descrito na etapa A do exemplo 4, para se obter o produto esperado. 32 B:
Etapa
Trans-4- (2-hidroxi-7-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo A 2 g do composto obtido na etapa anterior (7,78 nunol.es·)·, '••em solução -em 30 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se 1,24 g de hidreto de sódio em suspensão a 60 % em óleo. (31,1 mmoles) e agita-se a 4 horas à temperatura ambiente. Filtra-se o meio reaccional. Faz-se então reagir o filtrado que contem o 6-metoxi-la,2,3,7b-tetra-hidronafto[1,2-b]oxireno em solução com 1,5 g de piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (7,78 mmoles) e 5 ml de dimetilformamida. Destila-se.o tetra-hidrofurana do meio reaccional e depois leva-se a 110 °C durante 24 horas. Arrefece-.se, verte-se em água. e extrai-se com diclorometano. Seca-se a fase . orgânica, depois filtra-se e evapora-se até à secagem. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano/etanol a 98/2), para se obter o produto esperado.
Etapa C: Dicloridrato de trans- 1- (2- ((3,5-dibromo-benzil)oxi]-7-metoxi-l,2r3,4-tetra-hidronaftalen-7-il }pi-perazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas B e C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão (MC) : 175-182 °C. EXEMPLO 13: Dicloridrato de trans-l-{2-[(3,5-dibromo-benzil)oxi]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il}-piperazina 33
Etapa A: 2-Bromo-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ol
Tratam-se 10,8 g de 7-metoxi-l,2-di-hidronaftaleno (67,4 mmoles) de acordo com o processo descrito na etapa A do exemplo 4, para se obter o produto esperado.
Etapa B: Trans-4- (2-hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo A 9,7 g do composto obtido na etapa anterior (37,8 mmoles), em solução em 150 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se 3 g de hideto de aósio em suspensão a 60 % em óleo (75,6 mmoles, 2 equivalentes), depois agita-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente. Após a filtração, faz-se reagir o filtrado, que contém o 5-metoxi-1 a, 2., 3,7b-tetra-hidronafto [1,2-b] oxireno em solução, com 8,4 g de piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (45,3 mmoles) em· 20 ml de dimetilformamida. Em seguida destila-se o tetra-hidrofurano, depois leva-se o meio reaccional a 110°C durante 1 hora. Arrefece-se então a mistura reaccional antes de verte em água e de se extrair no seio de diclorometano. Em seguida seca-se a fase orgânica, filtra-se e evapora-se . até à secagem, filtra-se e evapora-se até à secagem para se obter um resíduo que se purifica por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano/ etanol : a 98/2), para se obter o produto esperado.
Etapa C: Dicloridrato de trans-1-(2- ( (3 , 5-dibromoben-zil) oxi] -6-metoxi-l,2,3, 4-tetra-hidronaftalen-l-il)pipe-razina 34
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas B e C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão (MC): 137-150 °C. EXEMPLO 14 ; Dicloridrato de trans-1-{2-[(3,5^dibro-mobenzil)oxi]-5-fénil-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}pipe-razina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 4, a,partir de 6-fenil-lH-indeno.
Ponto de fusão (MC) : 145-153 °C. EXEMPLO 15 : Dicloridrato de trans-1-{2-[(3,5-dibromo-benzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il}piperazina
Etapa ATrans-2-bromo-l ,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-ol
Adiciona-se 13,0 g (100 mmoles) de di-hidronaftaleno em solução numa mistura de 100 ml. de água e 400 ml de teétra-hidrofurano, à temperatura ambiente, um traço de 19, 6g (110 mmoles) de N-bromo-succinimida e agita-se durante 3h. Adiciona-se então 200 ml de água gelada e 200 ml de éter, agita-se e separam-se as fases. Extrai-se a fase aquosa no seio de 200 ml de éter, depois lavam-se as fases orgânicas reunidas com 200 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secaram-se e depois evaporaram-se, para se obter o composto esperado.
Etapa B: la,2,3, 7b-Tetra-hídronafto[1,2-b]oxireno 35 em A 27,5g do composto obtido na etapa anterior, solução em 180 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se, gota a gota, em 5 minutos, à temperatura ambiente, uma solução de lOg (180 mmoles) de potassa em 10 ml de água. Após 5 dias de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se 200 ml de água e extrai-se no seio de éter etílico.. Lavam-se as fases orgânicas reunidas e depois secam-se.. Após evaporação, destila-se o produto obtido em vácuo (cerca de 0,1 mm Hg) em Kugelrohr. O produto esperado destila a 80. °C.
Etapa C: 4-[Tzans-2-hidroxi-l ,2 r3,4-tet.ra-hidronaftalen-l-il]piperazino-l-carboxílato de terc-butilo À temperatura ambiente, mistura-se 4,4g (30 mmoles)· do composto obtido na etapa anterior e 5,6 g (30 mmoles) de N-terc-butiloxicarbonil piperazina em 60 ml de acetonitrilo, depois leva-se à temperatura de refluxo durante 40h._ Após evaporação e cromatografia à pressão em 500 g de sílica (eluente: diclorometaneo/etanol 98/2), recolhe-se o composto esperado.
Etapa_D: 4-(trans-2-[(3,5-dibromobenzil)ox±]-l,2,3,4- tetra-hidronaftalen-l-il}piperazino-l-carboxitato de terc-butilo À temperatura ambiente, a 0,44g (11 mmoles) de hidreto de sódio em suspensão em 20 ml de tetra-hidrofurano, adiciona-se, em poucos minutos, 3,3g (10 mmole) do composto obtido na etapa precedente em solução em 20 ml de tetra-hidrofurano. Leva-se durante 2h a 50°C, depois adiciona-se um traço de 3,3g (10 mmoles) de brometo de 3,5- dibromobenzilo e depois 3,7g (10 mmoles) de iodeto de tetra-n-butil-amónio e aquece-se durante a noite a 70 °C. Verte-se então em 100· ml de água e extrai-se 2 vezes- com' 36 100 ml de éter etilico. Lavam-se as fases orgânicas reunidas e depois secam-se. Depois da evaporação e da cromatografia à pressão em 300g de sílica (eluente: diclorometano a 100 %, e depois diclorometanoe/acetato de etilo a 90/10), recolhe-se o composto esperado.
Etapa E: Dicloridrato de trans-l-[2-[(3,5-dibromobenzil)-oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il}piperazina.
Faz-se borbulhar suavemente, durante alguns minutos, em 5,8g (10 mmoles) do composto anterior, em solução em 400 ml de acetato de etilo, à temperatura ambiente, ácido clorídrico gasoso. Mantém-se em agitação durante 3h à temperatura ambiente, depois concentra-se para metade (aparecimento de um precipitado) e adiciona-se 100 ml de éter, depois mantém-se em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Após filtração, lavagem e secagem do precipitado, recolhe-se o composto esperado sob a forma racémica.
Ponto de fusão (M.C.): 110-125 °C. EXEMPLO 16: Dicloridrato do isómero (-) da trans-l{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il}pipe-razina,
Depois do regresso à base, separa-se o composto racémico obtido no exemplo 15 por cromatografia CLER preparativa, quirálica numa coluna CHIRALPAK AD (eluente: aceto- nitrilo/isopropanol/dietilamina a 900/100/1). Salifica-se o primeiro dos isómeros assim separados por cloro-hidratação com etanol clorídrico, e depois faz-se a precipitação em éter. Após filtração, lavagem e secagem, obtém-se o 37 enantiómero (-) com um excesso enantiomérico superior a 98
Ponto de fusão (M.C.): 113-126 °C.
Poder rotativo: [a]= - 14,5 (c=l %,. MeOH, 20 °C, À=589nm) EXEMPLO 17: Dicloridrato do isómero ( + ) da trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il}-piperazina
Transforma-se em cloridrato o segundo dos isómeros separados no exemplo 16, para se obter o produto esperado. Ponto de fusão (M.C.): 118-126 °C. Pòder rotativo: [a] = +14,4 (c-1%, MeOH, 20 °C, λ=589 nm) EXEMPLO 18: Dicloridrato de trans-1 (2-£(3,5-dibromo-benzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalén-l-il)-1,4-diazepa-no
Etapa A: Trans-4-[2-hidroxi-lr2r3,4-tetra-hidronaftalen-li-il]-1,4-diazepano-l^carboxilatoe de terc-butilo À temperatura ambiente, mistura-se 3,0g (20,5 mmoles) do composto obtido na Etapa B do exemplo 15 e 4,1 g (20,5 mmoles) de N-terc-butiloxicarbonil homopiperazina em 41 ml de acetonitrilo, depois leva-se à temperatura de refluxo durante 48 h. Após a evaporação e a cromatografia à pressão em 300 g de sílica (eluente: diclorometano/etanol a 98/2), recolhe-se o composto esperado.
Etapa B: Trans-4-{2-[ (3,5-dibromobenzil) oxi]-l,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il)-1,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butilo 38
Adicionou-se, à temperatura ambiente, em poucos minutos, a 0,76g (19 mmoles) de hidreto de sódio em suspensão em 20 ml de tetra-hidrofurano, 6,0g (17,3 mmoles) do composto obtido da etapa precedente em solução em 50 ml de tetra-hidrofurano. Leva-se durante 2h a 50°C, depois adiciona-se um traço de 5,7 g (17,3 mmoles) de brometo de 3,5-dibromobenzilo, depois 6,4 g (17,3 mmoles) de iodeto de tetra-n-butil-amónio e leva-se a 70 °C. Verte-se então em 200 ml de água e extrai-se com éter etilico. Juntam-se as fases orgânicas, lavam-se. e secam-se. Após evaporação e cromatografia à pressão em 500 g de sílica (eluente: diclorometano a 100 %, mais diclorometano/acetato de etilo a 95/5 e depois diclorometano/etanol a 95/5), recolhe-se o composto esperado.
Etapa C: Dicloridra.to de trans-1-(2-[ (3,5-dibromo- benzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il)-1,4-diaze-pano
Faz-se borbulhar, suavemente, durante alguns minutos, ácido clorídrico gasoso em 4,9g (8,2 mmoles) do composto obtido na etapa anterior, em solução em 250 ml de acetato de etilo, à temperatura ambiente. Mantém-se em agitação durante a noite, depois .concentra-se até a metade (àpareciment de precipitado) e deixa-se em agitação mais 2h. Após filtração, lava-se e seca-se o precipitado, recolhe-se o composto esperado sob a forma racémica.
Ponto de fusão (M.C.): 112-118°C. EXEMPLO 19: Dicloridrato do isómero (-) de txans-l-{2-[(3, 5-di bromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il}- 1,4-diazepano 39
Depois de se voltar à base, separa-se o composto racémico obtido no exemplo 18 por cromatografia CLER quirálica, preparativa numa coluna. CHIRALPAK AD (eluente: metanol/dietilamina 1000/1). Salifica-se o primeiro dos isómeros separados por cloridração por meio de etanol clorídrico.·Após filtração, lavagem e secagem, obtém-se o enantiómero (-) com um excesso enantiomérico superior a 98%.
Ponto de fusão (M.K.): 122-126 °C. EXEMPLO 20: Cloridrato de isómêro (+) de trans-l-{2-[(3,5-di bromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il}-1,4-diazepano 0 segundo dos isómeros separados no exemplo 19 é transformado em cloridrato, para sé obter o produto esperado.
Ponto de fusão (M.C.): 119-140 °C. EXEMPLO 21: Dicloridrato de 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-dibro-mobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lff-inden-l-il}piperazina
Etapa A: (IS,2R)-l-{4-[(4-metilfenil)sulfonil Jpiperazin-1-11)indan-2-ol A 8 g de (IS, 2R)-l-aminoindan-2-ol (53,6 mmoles) em solução em 80 ml de dimetilformamida adicionou-se 15 ml de trietilamina (107,2 mmoles) e 15,8 g de N,N-bis(2-cloroetil)-p-tolueno-sulfonamida (53,6 mmoles). Aquece-se a 80°C durante 24 horas, e depois evapora-se a dimetilformamida. Recolhe-se o resíduo em diclorometano, lava-se, seca-se, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: 40 diclorometano / acetato de etilo 95/5) para se obter o produto esperado sob a forma de uma espuma.
Etapa B: 1-{ (IS,2R)-2-{(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di- hidro-lH-inden-1 -il) -.4-[ (4metilfenil) sulfoniljplpirazina. .
Obtém-se o produto esperado segundo o processo descrito na etapa B do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Etapa . C: 2-{ (ISr2R) -2-[ (3,5-dibromobenzil) oxi] -2,3-di-hi-dro-lH-inden-l-il) piperazina·
Aquece-se durante 2 horas., a 90 °C, 1,1 g do composto obtido na etapa anterior (1,77 mmole), na presença de 10 ml de uma solução de HBr/ ácido acético (33%) e e 808 mg de ácido 4-hidroxibenzoico (5,85 mmoles). Arrfece-se, adicona-se NaOH (20%) até a um pH =10 depois extrai-se com dicloromeétano, seca-se, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia à pressão em 100 g de sílica (eluente: diclorometano / etanol/amoniaco a 90/10/1) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo incolor.
Etapa D: Dicloridrato de l-{(lS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzil)-oxij-2r3-di-hidro-lE-índen-l iljpiperazina A 1,2 g do composto obtido na etapa anterior (2,57 mmoles), em solução em acetato de etilo, adiciona-se, . à temperatura ambiente, uma solução 2M de ácido clorídrico em éter. Agita-se durante 30 minutos e depois evapora-se até à secagem. 0 resíduo cristaliza em acetato de etilo, filtra-se e seca-se para se obter o produto esperado (composto cis) sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão (MC): 162-176°C 41
Poder rotativo [α]= - 2,9 (c=l%, MeOH, 20°C, λ = 589nm) EXEMPLO 22: Dicloridrato de 1-((IR,2S)-2-[ (3,5- dibromobenzil) oxi] -2,3-di-hidro-l.H-inden-l-il }piperazina
Obtém-se o produto esperado segundo o processo descrito·no exemplo 21, a partir de (IR,2S)-l-aminoindan-2-ol.
Ponto de fusão (MC): 142-150°C.
Poder rotativo: [a] = + 5,8 (c=l%, MeOH, 20°C, X =589nm) EXEMPLO 23: Dicloridrato de cis-l-{4-[(3,5-dibromo- benzil)oxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-5-ilJpipe-razina
Etapa A: 4- (4-Oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1-benzoxepin-5-il)- piperazino-l-carboxilato de terc-butilo A - 78°C, verte-se 0,88 ml de cloreto de oxalilo (10 mmoles) em 25 ml de diclorometano, e depois, à mesma temperatura, adicona-se lentamentè 1,02 ml de dimetilsulfóxido (14,3 mmoles) . Deixa-se em agitação 10 minutos a -78°C. Verte-se neste meio reaccional 2,5 g (7,17 mmoles)' do composto obtido na etapa B do exemplo .8 em solução em 15 ml de diclorometano. Agita-se 15 minutos a -78°C depois junta-se 5 ml (35,9 mmoles) de trietilamina em 20 minutos. Em seguida deixa-se a temperatura da mistura subir para 0°C, depois verte-se o meio reaccional em 100 ml de água gelada. Extrai-se com diclorometano, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secagem para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa B: Cis-4-(4-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-5 il}piperazína-l-carboxilato ,de terc-butilo A 2,4 g (6,93 mmoles) do composto obtido na etapa 42 anterior, em solução em 50 ml de metanol adiciona-se^ à 0°C e em porções, 130 mg de NaBH4 (3,5 mmoles, 0,5 equivalentes) . Agita-se 1 hora a 0 °C e depois o metanol evapora-se. Retoma-se o resíduo obtido em tolueno, lava-se, seca-se, filtra-se e evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido, por cromatografia , .à pressão · em, sílica .(eluente: tolueno/ etanol 95/5) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa C: Dicloridrato de Cis 1— {4 -[(3,5 díbromobenzil)oxi]-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-5-il}pi-perazina
Obtém-se o produto esperado segundo o processo descrito nas etapas B e. C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão (MC): 166-191°C. EXEMPLO 24: Dicloridrato de Cis-1-[2-((3,5-dibromo- benziloxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-l-il)piperazina
Obtém-se o produto esperado segundo o processo descrito no exemplo 23, a partir do composto obtido na etapa C do exemplo 15.
Ponto de fusão (MC): 155-159°C. EXEMPLO 25 : Dicloridrato de cis-1-{6-[(3,5-dibromo- benzil)oxi]-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anulen-5-il}pi-perazina
Etapa A: 4-(6-Oxo-6,7,8,3-tetra-hidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)piperazina-i-carboxilato de terc-butilo A 4,4 g (12,6 mmoles) do composto obtido na etapa A do exemplo 7, em solução em 44 ml de dimetilsulf óxido, 43 adiciona-se, à temperatura ambiente, 8,8g de uma forma estabilizada de ácido 2-iodoxibenzoico (SIBX) (56,3 mmoles, 4,4 equivalentes). Deixa-se em agitação 2 horas a 25°C, depois verte-se em água. Filtra-se o produto insolúvel obtido. Extrai-se o filtrado com acetato de etilo, : seca-se, •••filtra-se e evapora-se - até · à,·. secagem. Puri.fica-se -o produto obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano / acetato de etilo a 95/5) para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (BC) : 85-95°C.
Etapa B: 4-(6-Hidroxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Tratam-se 1,5 g. (4.,3. mmoles) do composto obtido na etapa anterior de acordo com a etapa B do· exemplo 23. Purifica-se o óleo amarelo obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano / acetato de etilo 95/5) para se obter o produto esperado sob a forma de uma mistura cis/trans (relação cis/trans = 80/20).
Etapa C: Cis-4-(6[ (3,5-dibromobenzil)oxi]-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleén-5-il]piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Trata-se 650 mg do composto obtido na etapa anterior (cis/trans = 80/20) (1,87 mmole) de acordo com a etapa B do exemplo 1, para se obter um óleo que se purifica obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: ciclohexanol /acetato de etilo a 95/5) para se obter o produto esperado. 44
Etapa D: Dicloridrato de Cis-1-[6-[(3,5-dibromo- benzil) oxi]-6, 7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anulen-5-il)-piperazina
Trata-se 350 mg do composto obtido na etapa anterior (0,58 mmole) de acordo com o processo descrito na etapa C do exemplo 1 e depois o produto obtido cristaliza em éter isopropilico para se obter o produto esperado sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão (MC): 149-158°C. EXEMPLO 26: Dicloridrato de trans-3-[(3,5-dibromo- benzil)oxi]-4-piperazin-l-ilcromeno-6-carbonitrilo
Etapa A: 6-Bromo-la, 7b-di-hidro-2H-oxireno [c] cromeno
Trata-se 8,5 g de 6-bromo-2iT-cromeno (40,3 mmoles) preparado de acordo com a síntese descrita J. Org.
Chem., 1998, 63, 864 de acordo com o processo descrito na etapa A do exemplo 8, para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa B: Trans-4-(6-bromo-3-hidroxi-3,-4-di-hidro-2H-cromen-4-il)piperazino-1-carboxllato de terc-butilo
Tratam-se 7,6 g do composto obtido na etapa anterior (33,5 mmoles) de acordo com o processo descrito na etapa A. do exemplo 1. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: tolueno/ etanol 95/5) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa C: Trans-4- (6-ciano-3~hídroxi-3,4-di-hidro-2H-cromeii-4 il)piperazino-l-carboxilatoe de tert-butilo 45
Faz-se uma solução com 1 g do composto obtido na etapa anterior (2,4 mmoles) em 10 ml de dimetil-formamida. Desgaseifica-se a solução com árgon e depois junta-se 112 mg de paládio (0) tetraquis trifenilfosfina (0,09 mmole) e 170 mg de cianeto de zinco (1,4 mmole) . Aquece-se a 80°C- durante 3 dias. Depois arrefece-se o meio reaccional e verte-se sobre água. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se com água, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secagem. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano/ aceétato de etilo 90/10) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa D: Dicloridrato de trans-3-[ (3,5-dibromobenzil)-oxi]-4-piperazin-l-ilcromano-6-carbonitrilo Õbtevé-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas B e C do exemplo 1 a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão (MC); 185-200°C. EXEMPLO 27: Dicloridrato de trans-7- [ (3,5-d.ibromobenzÍl) -oxi]-8-piperazin-l-il-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carbo-nitrilo
Etapa A: 6-Bromo-la,2,3,7b-tetra-hidronafto[1,2-b]oxireno
Tratam-se 7,4 g do compossto da Preparação A (35 mmoles) por meio de Oxone®, de acordo com o processo descrito na etapa A do exemplo 8, para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa_Bj_ Trans-4- (7-bromo-2-hidroxi-l ,2,3, 4-tetra- hidronaftalen-l-il)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo' 46
Solubiliza-se 6,5 g de piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (35 mmoles) e -7,9 g do composto obtido na etapa anterior (35 mmoles) em 45 ml de dimetilformamida, depois aquece-se a mistura reaccional a 110°C durante 24 horas. Depois de evaporação a seco, obtém-se um resíduo que se purifica por cromatografia à pressão em sílica (eluente; tolueno/ etanol 98/2), para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa C: Trans-4- (7-ciano^2-hidroxi-l,2,3r 4-tetra-hidro-naftalen-l-il)-piperazina-l-carboxilatoe de terc-butilo
Tratam-se 4 g do composto obtido na etapa anterior (9,7 mmoles)' de acordo com o processo descrito na etapa C do exemplo.25. Aquece-se a 80°C durante 2 horas. Depois arrefece-se o meio reaccional e verte-se sobre água. Extrai-se com diclorometano, lava-se com água, filtra-se e evapora-se até à secagem. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano/ etanol a 99/20) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa D: Dicloridrato de trans-7-[(3r5-dibromobenzil)oxi]-8-piperazin-l-il-5r 6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carbonitrilo
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nase tapas B e C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão (MC): 169-191°C. EXEMPLO 28 : Dicloridrato de trans-4-[ (3,5-dibromobenzil) oxi]-5-piperazin-l-il-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxe-pino-7-carbonitrilo 47
Etapa A: 7-Bromo-la,2r3f8b-tetra-hidro-oxireno-[d] [IJben- zoxepina
Tratam-se 4 g do composto da Preparação B com Ozone® de acordo com o processo descrito na etapa A do exemplo 8, para se obter o produto esperado
Etapa B: Trans-4- (7-bromo-4-hidroxi-2,3r4,5-tetra-hidro-l-benzoxepín-5-ilf)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo
Tratam-se 3,9 g do composto obtido na etapa anterior (16,2 mmoles) de acordo com o processo descrito na etapa. A do exemplo 1. Prolonga-se o aquecimento por 3 dias. Obtém-se assim um resíduo que se purifica por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano/etanol a 98/2/ para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo,.
Etapa C: Trans-4-(7-ciano-4-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxepin-5-il)piperazino-l-carboxllato de terc-butilo
Trataram-se 5,8 g. do composto obtido na etapa anterior (13,6 mmoles) de acordo com o processo descrito na etapa C do exemplo 26. Aquece-se a 80°C durante 20h. Depois arrefece-se o meio reaccional e verteu-se sobre água. Extrai-se com diclorometano, lava-se com água, filtra-se e evapora-se até à secagem. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: tolueno/ etanol a 95/5), para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.'
Etapa D: Dicloridrato de trans-4-[ (3,5-dibromobenzil)oxi]-5-piperazin-l-il-2,3,4,5-tetra-hidro-l-benzoxeépino-7-carbonitrio 48
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas B e C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão (MC): 163-195°C. EXEMPLO 29 : Dicloridrato de trans-5- [ (4-{2- [ (3,5-di- · bromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-122- inden-1-ilJpipérazin-1-ii)metil]-2,4-di-ihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona
Etapa A: Trans-5-f(4-(2-((3,5-dibromobenzíl)oxi]-2r3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-7-il)metil]-2,4-di-hidro-3Η-1f2,4-triazol-3-ona
Depois do regresso à base, solubiliza-se, o composto obtido na etapa C do exemplo 1 (2,14 mmoles), em 30 mi de dimetilformamida. Adiciona-se.0,75 ml (4,28 mmoles) de di-isopropiletilamina e. 314 mg (2,35 mmoles) de 5-(clorometil) -2,4-di-hidro-3íí-l,2, 4-triazol-3-ona, preparada de acordo com o processo descrito em Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8661. Agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente, depois evapora-se até à secagem. Recolhe-se o residuo obtido no seio de diclorometano, lava-se com água, filtra-se e evapora-se até à secagem. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia à pressão em silica para se obter o produto esperado.
Etapa B : Dicloridrato de trans-5-[(4-{2[ (3,5-di- bromobenril)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]piperazin-l-il) -metil]-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona
Solubilizam-se 800 mg: do composto obtido na etapa anterior (1,42 mmole) em 50 ml de acetato de etilo. Depois juntam-se 2,8 ml (5,68 mmoles) de uma solução de ácido clorídrico 2M em éter. Após agitação durante 30 minutos à 49 temperatura ambiente, evapora-se a mistura até à secagem e o resíduo cristaliza no seio de acetonitrilo, temperatura ambiente. -
Ponto de fusão (MC): 198-202°C. EXEMPLO......... 30 : Dicloridrãto dè trans-1 { 2 - [ (3,5- dibromobenzil) oxi] -2,3-d±-hidro-12í-inden-l-il} -4- [ (2S) -2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazina
Etapa Ά: 4-[((2R)-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2- ilcar-bonil]piperazina-l-carboxilato de terc-butilo. Põe-se em solução 5 g de ácido (2R)-2,3-di-hidro-l, 4-benzodioxina-2-carboxílico (27,8 mmoles) em 300 ml de acetonitrilo. Junta-se 6 g de NN'-diciclo-hexilcarbodi-imida (29,1 mmole) e depois 4,1 g de 1-hidroxiben-zotriazole (30,6 mmoles). Por fim, adiciona-se 6,2. g de piperaz.ina-l-carboxilato de terc-butilo (33,4 mmoles) e agita-se durante 12 horas ,à temperatura ambiente. Em seguida filtra-se o meio reaccional, depois o filtrado evapora-se até à secagem.
Purifica-se o óleo assim obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: tolueno/acetato de etilo a_ 80/20) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa B: 4-[(2S)-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetil]-piperazina-carboxilatode terc-butilo
Faz-se uma solução de 500 mg do composto obtido na etapa precedente (1,44 mmole) em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro. Junta-se, gota a gota, à. temperatura ambiente, 4,4 ml (4,3 mmoles) de uma solução 1 M de borano em tetra- 50 hidrofurano. Aquece-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Arrefece-se e hidrolisa-se lentamente com 5 ml de etanol. Evapora-se até à secagem. 0 resíduo obtido cristaliza em água, filtra-se e seca-se, para se obter o produto esperado. - Ponto de- fusão (BC) = 97-99°C. ..... . . .......-
Etapa C: Dicloridrato de l-[ ( (2S)-2,3-di-hidro-l, 4-benzo-dioxin-2-ilmetil Jpiperazina
Agitou-se, durante 2 dias, 7,5 g do composto obtido na etapa anterior (22,4 mmoles), à temperatura ambiente, na presença de 100 ml de uma solução 2,6 N de ácido clorídrico em etanol. Filtraram-se os cristais formados que se filtragem e secaram, para se obter o produto esperado sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão (BC) - 166-172°C.
Etapa D: Trans 1-{4-[(2S)-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazin-l-il]indan-2-ol A 1,6 g (6,8 mmoles) de 1-[(2S)-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-2-ilmetil]piperazina, obtido por retorno à base do composto obtido na etapa anterior, em solução em 10 ml de acetonitrilo adiciona-se 1,08 g de óxido de indeno (8,16 mmoles). Aquece-se a mistura reaccional a 80°C durante 30 horas, depois evapora-se até à secagem. Purifica-se o óleo assim obtido por cromatografia à pressão em sílica (eluente: diclorometano/ etanol/ amoníaco a 90/10/1) para se obter o produto esperado sob a forma de uma espuma.
Etapa E: Trans-l-{2- ( (3,5-dibromobenzil)oxi)-2,3-di- hidro-lH-inden-l-il]-4-( (2S) -2,3-di-hidro-l, 4-benzo-dioxin-2 ilmetiljpiperazina 51
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa B do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Etapa F: Dicloridrato de trans-1-{2-[(3,5-dibro- mobenzil)oxi] -2,3-di-hidro-lH^inden-1 -il) -4-[ (25) -2-,3--di-hidro-1,4-benzodioxín-2-il-metil Jpiperazina A 210 mg do composto obtido na etapa precedente (0,34 mmole) em solução em 20 ml de acetato de etilo adiciona-se, à temperatura ambiente, 0,5 ml (1 mmole) de uma solução 2M de ácido clorídrico em éter. Passados 30 minutos de agitação, evapora-se a mistura reaccional até à secagem. O resíduo obtido cristaliza em acetato de etilo, filtra-se e seca-se para se obter õ produto esperado sob a forma de cristais brancos.
Ponto de fusão (MC): 137-145°C. EXEMPLO 31: Dicloridrato de (+) cis-1-((1 S,2R)-2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lff-inden-l-il}-4-(pirídin-2-ilcarbonil)piperazina
Etapa A: Cis 1-((1 S,2R) -2- [ (3,5-dibromobenzil) oxi] -2,3-di-hidro-lH-inden-l-il) -4- (piridin-2-ilcarbonil)piperazina A 263 mg de ácido piridino-2-carboxílico (2,14 mmole) em solução em 10 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se 382 mg de carbonil-di-imidazole (2,35 mmole, 1,1 equivalente), depois, passadas 3 horas de agitação à temperatura ambiente, uma solução de 1 g (2,14 mmole) do composto obtido na etapa C do exemplo 21, em 20 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se 12 horas a 25°C, depois adiciona-se água, extrai-se com diclorometano, seca-se, filtra-se e evapora-se até à secagem. Purifica-se o óleo obtido por cromatografia à pressão em sílica (éluente: diclorometano/ 52 etanol a 95/5) para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa B: Dicloridrato de cis- 1-{ (IS,2R) -2-[ (3,5-dibrmobenzil]oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-4- (píridin-P.^ilca rbonil 1 )piperazi.na . . . .
Tratam-se 900 mg do composto obtido na etapa precedente (1,57 mmole) de acordo com o processo descrito na etapa F do exemplo 30. Filtra-se e seca-se o sólido obtido, para se obter o produto esperado sob a forma de cristais brancos. Ponto de fusão (MC): 108-122°C.
Poder rotattivo: [a] '=" + 27,3 (c=l%, metanol, 20°C, À=589nm) EXEMPLO 32: Diasteroisómero 1 de dicloridrato de 1-(Trans-2-{l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi}- 1.2.3.4- tetra-hidro-naftalen-l-il)piperazina
Etapa A: 4-(Trans-2-([3,5-bis(trifluorometil)benzoil]oxi)- 1.2.3.4- tetra-hidronafhtalen-l-il)piperazino-l~carboxilato de terc-butilo A 11,7g (35,2 mmoles) do composto obtido na etapa C do exemplo 15 e 5,9 ml (42,2 mmoles) de trietilamina em solução de 300 ml de diclorometanoe, adiciona-se, à temperatura ambiente, 7,05 ml (38,7mmoles) de cloreto de bis(trifluorometil)benzoilo em 50 ml de diclorometano, gota a gota em 1 h 10, e depois 0,5g de dimetilaminopiridina. Em seguida leva-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 5 dias, depois junta-se mais 1,3 ml de ácido clorídrico e o refluxo prossegue durante 20h. Após evaporação do meio, filtra-se o:residuo obtido em 200 g de silica (eluente: diclorometano), para se Obter o produto esperado. 53
Etapa B: 4-[Trans-2-({1-(3,5-bis (trifluorométil)-fenil]-vinil}-oxi)-1,2,3r4-tetra-hidronaftalen-l-il ]piperazino-l-carboxilatoe de terc-butilo A 13,2g (23 mmoles) do composto obtido na etapa precedente em 92 ml de tetra-hidrofurano, adicionam-se, à temperatura ambiente, 46 ml de uma solução molar de diciclopentadienil dimetil titânio em tolueno, depois leva-se a mistura reaccional a 85°C durante 20h. Adiciona-se então, gota a gota, em 10 mn a 85 °C, mais 23 ml da solução molar de diciclopentadienil dimetil titânio em tolueno, depois prossedue-se a esta temperatura durante mais 24h. Deixa-se arrefecer, junta-se 500 ml de pentano, filtra-se em celite e lava-se com pentano até que o filtrado fique descorado. Após a evaporação de todos os filtrados e da sua junção, faz-se uma cromatografia à pressão em 800g de sílica (eluente: diclorometano, e .depois diclorometano/àcetato de etilo a 98/2), para se obter o' produto esperado.
Etapa C : 4-(Trans-2-(1-[3,5-bis(trifluorométil) fenil]-etoxi}-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il)piperazino-l-car-boxitato de terc-butilo
Hidrogena-se, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, durante 7 horas na presença de 1 g de paládio a 5 % em carvão, 8,34g (14,6 mmoles) do composto obtido na etapa precedente em solução em 150 ml de etanol.
Após filtração em celite, lavagem com etanol e evaporação, obtém-se o produto esperado sob a forma de uma. mistura de diastereoisómeros não quantificáveis e que não se podem separar. 54
Etapa D: Diastereoisómero 1 do dicloridrato de l-(trans-2- (1- (3,5-bí-s (Erifluorometil) fenil] etoxi]-l ,2,3 ,4-tetpa-hidronaftalen-l-il)piperazina
Faz-se borbulhar, suavemente, à temperatura ambiente, durante alguns minutos, ácido clorídrico gasoso, em 8,4'g (14,6 mmoles) do composto obtido na etapa precedente, em soluçãode 500 ml de acetato de etilo. Mantém-se durante a noite em agitação e depois evapora-se até à secagem. Solubiliza-se o residuo em 100 ml de água e, com agitação energética, basifica-se com 8g de carbonato de sódio. Extrai-se a pasta resultante 2 vezes com 100 ml de diclorometano.' Secam-se e concentram-se as fases orgânicas combinadas e faz-se a cromatografia do residuo em 700g de sílica (eluente: diclorometano/etanol/amoníaco a 95/5/0,5) para se obtero primeiro diastereoisómero que se transforma no seu dicloridrato por. acção com' éter clorídrico. Após cristalização em pentano, obtém-se o produto esperado.
Ponto de fusão (M.C.): 98-102°C. KXEMPLO 33: Diastereoisómero 2 do dicloridrato de 1-(trans-2-{1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi}-1,2,3,4-tetra-hidro-naf talen-1-il) piperazina O segundo produto eluído na etapa D do exemplo 32 originou o segundo diastereoisómero que se transformou no seu dicloridrato.
Ponto de fusão (M.C.): 98-101°C. EXEMPLO 34 : Dicloridrato de l-[(1S,2R)-2-benziloxi-2,3-di-hidro-lJí-inden-l-il]-piperazina
Obtém-se o produto esperado (composto cis) de acordo com o processo do exemplo 21, substituindo, na etapa B,. o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de benzilo. 55
Ponto de fusão: 104-125°C. EXEMPLO 35: Dicloridrato de trans-l-{2-[(3,5-dimetil-benzil)oxi] 2,3-di-hidro-lff-inden-l-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo das etapas D e E do exemplo 15, a partir do composto obtido-na etapa A do exemplo 1 e de brometo de 3,5-dimetilbenzilo. Ponto de fusão: 161-10oC. EXEMPLO 36: Dicloridrato de 1-[(1S,2R)-2-[(3,5-di- fluorobenzil)-oxi]-2,3-di-hidro-lff-inden-l-il]-piperazina
Obtém-se o produto esperado (composto cis) de acordo com o processo do exemplo 21, substituindo na Etapa B o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo- de 3,5-difluorobenzilo.
Ponto de fusão: 160-190°C. EXEMPLO 37: Dicloridrato de 1-[(1S,2R)-2-benziloxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-4-metilpiperazina
Obtém-se o produto esperado por N-metilação do composto do exemplo 34.
Ponto de fusão: 182-Í89°C. EXEMPLO 38: Dicloridrato de 1-[(IS,2R)-2-[(3,5- dimetilbenzil)-oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il]-piperazina
Etapa A: l-{(lSr2R)-2 - [ (3,5-Dimetilbenzil) oxi] -2,3-di- hídro-lH-inden-l-il}-4-((4-metilfenil) sulfonil]piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas A e B do exemplo 21, substituindo na etapa B o brometo de _3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-dimetilbenzilo. 56
Etapa B: l-{ (IS,2R)-2-[(3,5-Dimetilbenzil) oxi]-2,3-di- hidro-lH-inden-l-il) -piperazina A uma solução de 3,6 g de naftaleno (28 mmoles) em 30 ml de 1,2-dimetoxietano, adicionaram-se 3 g de sódio (130 mmoles). Agita-se- o meio reacci-onal à temperatura - ambiente durante 2 horas para formar a solução de sódio/naftaleno/1,2-dimetoxietano. Adicionam-se 14,8 ml (64 mmoles) desta solução, a uma temperatura de -70°C, a uma solução .3g (6,1 mmoles) do composto obtido na etapa precedente em 55 ml de 1,2-dimetoxietano. A cor da solução passa de branco a azul. Agita-se a 30 minutos à -70°C, depois hidrolisa-se juntando 100 ml de água. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se e filtra-se até à secagem. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia à pressão em 200g de sílica (eluente: diclorometano/ etanol/ amoníaco a 90/10/1). para se obter o produto esperado sob a forma de um óleo.
Etapa C: Dicloridrato de l-{ (ISf2R)-2[ (3,5-dimetil- benzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il)- piperazina ' A 1,2 g (3,58 mmoles) o produto obtido na etapa precedente adicionou-se 3,6 ml (7,16 mmoles, 2 equivalentes) de uma solução de éter clorídrico 2M. Inicia-se a cristalização raspando, depois deixa-se em agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente. Secam-se os cristais brancos obtidos, para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão: 170-193°C. EXEMPLO 39: Dicloridrato de trans-1-[2-[(3,5-difluoro-benzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo 57 do exemplo 1, substituindo na etapa B o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-difluorobenzilo.
Ponto de fusão: 185-198°C. EXEMPLO 40: Dicloridrato de trans-1-(2-{[3,5-bis- (trifluorometil)benzil] oxi}-2,3-di-hidro-lH-inden^l-r ........... il)piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo na etapa B o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-bis(trifluorometil)-benzilo.
Ponto de fusão: 140-160°C. EXEMPLO_41: Dicloridrato de trans-1-{2-[ (3,5- dibromobenzil)oxi]-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}pi-perazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo do exemplo 4, substituindo na Etapa A o. 2E-cromeno pelo 5-metoxi-líí-indeno.
Ponto de fusão:184-195°C. EXEMPLO 42: Dicloridrato de trans-1-(2-[(3,5-dicloro-benzil)oxi]-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo o exemplo 4, a partir de 5-metoxi-lH-indeno e de brometo de 3,5-diclorobenzilo.
Ponto de fusão: 169-176°C. EXEMPLO 43: Dicloridrato de trans-1-{2-[(3,5-dicloro- benzil)oxi)-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}piperazina 58
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa B do exemplo 1, substituindo na etapa B o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-diclorobenzilo.
Ponto de fusão: 115-127°C. EXEMPLO 44: Dicloridrato de trans-l-{3-[(3,5-dicloro- benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo na etapa D.o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-diclorobenzilo.
Ponto de fusão: 110-118°C. EXEMPLO 45Dicloridrato de trans-l-{2-[(3,5-bis(triflu-orometil)benzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-l-il}pi-perazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo do exemplo 15, substituindo na etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-bis(trifluorometil)-benzilo.
Ponto de fusão (MC): 98-101°C. EXEMPLO 46: Dicloridrato de trans-l-{3-[3-fluoro (trifluorometil)benziloxi]-3,4-di-hidro-2ff-cromen-4-il}-piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo do exemplo 4, substituindo na etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3-fluoro-5- (trifluorometil) -benzilo.
Ponto de fusão: 102-113°C. 59 EXEMPLO 47: Dicloridrato de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}pipera-zina
Etapa A: Trans-4-{3-[{3-cloro-5-fluorobenzil) oxi] -3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]piperazina-l-carboxilato de terc-butilo
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas A a D do exemplo 4, substituindo na etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3-cloro-5-fluorobenzilo.
Etapa B: Dicloridrato de trans-1-(3- (3-cloro-5-fluoro benziloxi) -3r 4-di^hidro-2H-cromen-4^-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo na etapa C do exemplo 1, a partir do composto obtido na atapa anterior.
Ponto de fusão : 90-95°C. EXEMPLO 47 bis: Dimetanossulfonato de trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}pi-perazina
Obtém-se o produto esperado de por reacção do composto do exemplo 47 com a soda, seguida da salificação do produto assim obtido por meio do ácido metanossulfónico.
Ponto de fusão: 161-171°C. EXEMPLO 48: Cloridrato de cis-4-[2-(3,5-dibromobenzil-oxi)-1,2,3,4-tetra-hidronaf talen-l-il]morf olina - . .... . 60
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo do exemplo 23, substituindo na etapa Ao composto obtido na etapa B do exemplo 10.
Ponto de fusion: 195-198°C. EXEMPLO 49 : Cloridrato de trans-4-{3-[(3,5-dibromoben-zil)oxi]-3,4-di-hidro-2ff-chromen-4-il}mor£olina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito nas etapas B a D do exemplo 10, a partir do composto obtido.na etapa B do exemplo 4.
Ponto de fusion: 143-148°C. EXEMPLO 50: Cloridrato de trans-4-{2-[(3,5-dibromoben-zil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenilJpiperidina
Etapa A. 1-(4-Piridinil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftale- nol ' .
Numa solução de 2 0g de 4-bromopiridina em 7 3 mL de éter, arrefecida para -78°C, verte-se, gota a gota, 85 ml de uma solução 1,5M em hexano de n-butil-litio. Agita-se 30 minutos a esta temperatura, depois verte-se uma solução de 1-tetralona em 7 3 ml de éter e deixa-se subir para a temperatura ambiente no fim da adição. Após uma noite sob agitação, verte-se uma solução aquosa saturada em cloreto de amónio. Decanta-se, extrai-se com éter. Reunem-se as fases étéreas e extrai-se com ácido clorídrico 1 N. Levam-se as fases ácides reunidas a um pH = 8 com soda a 20%, extrai-se com diclorometano. Após;a secagem, isola-se o produto esperado que se purifica por cromatografia rápida em sílica (eluente: diclorometano/ metanol a 95/5) para se obter o produto esperado.
Ponto de fusão (B.C.) = 160-162°C. 61
Etapa B: 4- (3,4-Di-hidro-l-naftalénil)piridína
Mistura-se 2g do composto obtido na etapa anterior, lOml de água e lOml de ácido sulfúrico a 95 %, aquece-se 30 minutos a 80 °C, arrefece-se para 0°C e lava-se. a um pH =10 por meio de soda a 20%. Extrai-se com diclorometano, lava-se com água, seca-se e evapora-se para se obter o produto esperado.
Etapa C: 1-óxido de 4-(2,3-di-hidronafto[1,2-b]oxiren-7b(laH) il)piridina A uma temperatura compreendida entre 20 e 25°G, verte-se uma solução composta por 5,4 g do produto obtido na Etapa anterior, 20 g de bicarbonato de sódio, 35 ml de acetona, 20 ml de água e 200 ml de acetato de etilo numa solução de 29,3 g de Oxone® em 200 ml de água. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente, dilui-se. com água e extrai-se com acetato de etilo. Após o tratamento habitual, isola-se o predoto esperado.
Etapa D: 1- (l-Óxido-4-piridínil) -1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenol A uma solução de 450 mg do composto obtido na etapa anterior, em 10 ml de tetra-hidrofurane anidro, na presença de um traço de verde de bromocresol, adicona-se, de uma vez só, à temperatura ambiente, 289 mg de cianoborohidreto de sódio. Adiciona-se eterato de trifluoreto de boro até o indicador corado virar para amarelo e tantas vezes quantas for preciso durante a reacção para manter o pH em 4-5. No fim da reacção, junta-se ácido clorídrico concentrado até a um pH = 1 e agita-se 30 minutos à temperatura ambiente. Leva-se em seguida a um pH =8 com soda, extrai-se com acetato de 62 etilo e, após tratamento, isola-se o produto esperado (80% trans, 20% cis).
Etapa E: 1- (4-Piperidinil) -1 r2 r3 , 4-tetra-hid.ro-2-n.afta- lenol .
Mistura-se, hum reactor, 1,78 g do composto obtido na etapa anterior, lg de óxido de platina, 0,75 ml de ácido clorídrico, 75ml de .etanol e hidrogénio a uma pressão de 1 bar. Após 6 h de reacção à temperatura ambiente, filtra-se, adiciona-se 8 ml de soda, evapora-se o etanol, solubiliza-se num mínimo de água e ajusta-se o pH para 10. Após extracção e o tratamento habitual, isola-se o produto esperado (80% trans, 20% cis).
Etapa F: 4-(2-Hidroxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenil)-1 piperidínocarboxilato de terc-butilo
Junta-se uma solução de 2,1 g de dicarbonato de di-(terc-butilo) em 50 ml de diclorometano a 2, 06 g do produto obtido na etapa precedente em solução em 50 ml de diclorometano. Deixa-se em agitação duas horas à temperatura ambiente e depois evapora-se até à secagem. Após purificação em sílica (eluente: diclorometano/ metanol a 95/5), isola-se o produto esperado (80% trans, 20% cis).
Etapa G: 4-{2-[(3,5-Dibromobenril)oxi]-1,2,3,4-tetra- hidro-l-naftaleénil)-l-piperidinocarboxilato de terc-butilo
Introduz-se 241 mg de hidreto de sódio, a 60% em óleo, numa solução 1,9 g do composto obtido na etapa anterior em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro arrefece-se para 0°C. Agita-se 15 minutos, depois adiciona-se, sempre a esta temperatura, 20 mg de iodeto de· 63 tetrabutilamónio e por fim 1,9 g de brometo de 3,5-dibromobenzilo. Deixa-se a temperatura subir para a temperatura ambiente e agita-se 24 h. Evapora-se até à secagem, recolhe-se em água e diclorometano e depois do tratamento habitual e cromatografia em silica (eluente: diclorometano), isola-se o produto esperado sob a forma de uma espuma branca (80% trans, 20% eis).
Etapa H: Cloridrato de trans-4-{2-((3,5-dibromobenzil)-oxi]-l,2,3, 4-tetra-hidro-l-naftalenil) piperidina
Tratam-se 2 g do composto obtido na etapa anterior, em 20 ml de etanol com 19 ml de uma solução 3,6 N de etanol clorídrico. Após 24h, filtra-se o precipitado formado, lava-se e seca-se para se obter o produto esperado sob a forma de cloridrato. (O composto cis encontra-se no filtrado).
Ponto de fusão: 152-167°C. EXEMPLO 51: Dicloridrato de cis-l-acetil-3-[(3,5- dibromobenzil)oxi]-4-(1-piperazinil)-1,2,3,4-tetra-hi-droquinoleina
Etapa A : 1-Acetil-l,2-di~hidroquinoleina
Introduz-se, em porções, numa solução de 20g de quinoleina em 200 ml de ácido acéticp e 77,5 ml de anidrido acético, arrefecida para 0°C, 23,43g de boro-hidreto de sódio. Auece-se em seguida 2h a 60°C e depois deixa-se em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se, dilui-se com água e leva-se a um pH = 10 com soda, extrai-se com éter. Lavam-se as fases
etéreas reunidas com ácido clorídrico IN, e depois a um pH 64 neutro e, depois do tratamento habitual, isola-se o produto esperado.
Etapa B: 3-Acetil-la,2,3, 7b-tetra-hidrooxireno[2,3-c]- quinoleina
Obtém-se'"o produto esperado dé acordo com ó processo descrito na etapa A do exemplo 8, a partir do composto obtido na atapa anterior.
Etapa C: Trans-4-(l-acetil-3-hidroxi-l,2,3, 4-tetra-hidro-4-quinoleinil]-1-piperazinocarboxilato de terc-butilo .
Obtém-se o produto, esperado de acordo com o. processo descrito na etapa A do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.'.
Etapa D: Dicloridrato de cis-l-acetil-3-{(3,5-dibro- mobenzil)oxl]-4- (1-piperazínll)-1,2,3,4-tetra-hidroquino-leina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 23, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão: 164-167°C. EXEMPLO 52: Dicloridrato de trans-l-{3-[(3,5-di bromeben-zil)-oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}-N-metil-4-piperidin-amina
Etapa A: Trans-l-{3-[(3,5-dibromobenzi)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)-N-metil-4-piperidinilcarbamato de terc-butilo
Adiciona-se 0,2 g de hidreto de sódio (a 60% em óleo) a 1 g do composto obtido na etapa B do exemplo 9 e 0,42· ml 65 de iodeto de metile em 10 ml de tetra-hidrofurano, mantendo a temperatura do meio reaccional a à 0°C. Passados 15 minutos a esta temperatura, deixa-se em agitação durante 48 h à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo. Depois do tratamento habitual, isola-se o produto esperado.
Etapa B: Dicloridrato de trans-1-(3-((3,5-díbromo-benzii)oxi]-3r4-di-hidro-2H-chromen-4-il]-N-metil-4-pipe-ridinamina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Ponto de fusão: 192-195°C. EXEMPLO 53: Dicloridrato de trans-1-{3-[(3,5-dibromoben-zil)-oxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}-N,N-dimetil-4-pipe-ridinamina
Etapa A: Trans-l-[3-[(3,5-dibromobonzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)-N-metil-4-pipeéridinamina
Obtém-Se o produto esperado por retorno à base do composto do exemplo 52.
Etapa B: Trans-1-(3-((3,5-dibromobenzil)oxi]-3r4-di-hidro-2H-cromen-4 il}-N/.N-dimetil-4-piperidinamina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa A do exemplo 52, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Etapa C: Dicloridrato de trans-1-[3-[ (3,5-dibromobenzil)-oxi]-3rA-di-hidro-2H-cromen-4-il)-N,N-dimetil-4-piperidin-amina 66
Obtém-se o produto esperado por salificação com ácido clorídrico a partir do composto obtido na etapa anterior. Ponto de fusão: 187-190°C. EXEMPLO 54: Dicloridrato de trans-l-{3-[(3,5-dimetoxi- benzil) oxi]-3,4-di-hidro-2Ií-cromen-4-il}piperazina.....
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 4, substituindo, na Etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-dimetoxibenzilo. Ponto de fusão: 108-115°C. EXEMPLO 55: Dicloridrato de trans-l-{3-benziloxi-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 4, substituindo na Etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de benzilo.
Ponto de fusão: 66-80°C. EXEMPLO 56: Dicloridrato de trans-l-{3-[(3 fluorobenzil)-oxi] -3,4-di-hidro-2£r-cromen-4-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no'.exemplo, substituindo na Etapa D o brometo de 3.5- dibromobenzilo pelo brometo de e 3-fluorobenzilo.
Ponto de fusão: 180-184°C. EXEMPLO 57: Dicloridrato de trans-l-{3-[(3-clorobenzil)-oxi]-3,4-di~hidro-2ff-cromen-4-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 4 substituindo na Etapa D o brometo de 3.5- dibromobenzilo pelo brometo.de 3-chlorobenzilo.
Ponto de fusão: 97-107 ° C. 61
Dicloridrato de trans-1-(3-[{3,4-dicloro- EXEMPLO 58: benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2ff-cromen-4-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 4, substituindo na Etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,4-diclorobenzilo. Ponto de fusão: 114-121°G. EXEMPLO 59: Dimetano-sulfonato de trans-1-{2-[(3-cloro-5-fluorobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-il}piperazina
Etapa A: Dicloridrato de trans-1-(2-[((3-cloro-5- fluorobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l iljpiperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa B e C do exemplo 1, substituindo na Etapa B o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3-cloro-5-fluorobenzilo.
Etapa B: Dimetanossulfonato de trans-1-[2-[(3-chloro-5-fluorobenzil)oxi]-2 r3-di-hidro-lH-inden-l-il}piperazina
Obtém-se o produto esperado por retorno à base do composto obtido na etapa anterior,- seguido de uma salificação com a ajuda de ácido metanossulfóniço.
Ponto de fusão: 175-182°C. EXEMPLO 60: Dimetanossulfonato de trans-l-{3-[(3-(tri-fluorometil)-benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il }pipe-razina
Etapa A: Dicloridrato de trans-1-{3-[(3-(trifluorometil)-benzil)oxi]-3 r4-di-hidro-2H-cromen-4-il Jpiperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no o exemplo 4, substituindo na Etapa D o. brometo 68 de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo dê 3-(trifluorometil)-benzilo.
Etapa_Bj_ Dimetanossulfonato de trans-1-(3-( (3- (trifluorometil)-benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il Jpiperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo por retorno à base do produto obtido na etapa precedente, seguido de uma salificação com a ajuda de metanossulfónico.
Ponto de fusão: 12.3-127 °C. EXEMPLO 61: Dimetanossulfonato de trans-l-{3-[(3-ciano-benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2ff-cromen-4-il}piperazina
Etapa A: Dicloridrato de trans-1-(3-[(3-cianobenzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-±l}piperazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no o exemplo 4, substituindo na Etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3-cianobenzilo.
Etapa B: Dimetanossulfonato de trans-l-[3-[(3-ciano- benzil)oxi]-3 r4-di-hidro-2H-cromen-4-il)piperazina
Obtém-se o produto esperado por retorno à base do composto obtido na etapa anterior, seguido de uma salificação com a ajuda de ácido metanossulfónico.
Ponto de fusão : 118-121 °C. EXEMPLO 62: Dibenzoiltartrato (+) do isómero (+) da trans-l-{3-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Etapa A: Isómero (+) do trans-4(3-[(3-cloro-5-fluoro- 69 benziloxi] -3,4-d.i-hidro-2H-cromen-4-il }piperazina-l-car-boxilato de terc-butilo
Obtém-se o composto esperado por separação por cromatografia CLER preparativa quirálica da mistura racémica obtida na etapa A do exemplo 47.
Etapa B: Dicloridrato do isómero (+) da . trans-1-(3·-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3r4-di-hidro-2H-cromen-4-il)pi-perazina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na etapa- C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior. :
Etapa C: Díbenzoiltartrato (+) do isómere (+) da trans-1-(3-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}píperazina
Obtém-se o produto esperado por retorno à base do composto obtido na etapa anterior, seguido de uma salificação com a ajuda de ácido dibenzoiltartrático (+). Ponto de fusão: 100-107°C. EXEMPLO 63: Díbenzoiltartrato (-) do isómero (-) da trans-1-{3-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Etapa A: Isómero (-) do trans-4- (3-[ (3-cloro-5- fluorobenzii) oxi] ~3/r4-di-hidro-2H-cromen-4-il} piperazino-1-carboxilate de terc-butilo 0 composto obtido é o segundo dos enantiómeros separados na etapa A do exemplo 62. 70
Etapa B: Dicloridrato do isómero (-) da trans-l-{3- (3-cloro-5-fluorobenzilõxi) -3r4-di-hidro-2H-cromen-4-il}pi-perázina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito na estapa C do exemplo 1, a partir do composto obtido na etapa anterior.
Etapa C: Dibenzoiltartrato (-) do isómero (-) da trans-1-{3- (3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)piperazina ,
Obtém-se o produto esperado por retorno à base do composto obtido na etapa anterior, seguido de uma salificação com a ajuda de ácido dibenzoiltártrico (-) Ponto de fusão: 100-107°C. EXEMPLO 64: Dimetanossulfonato de trans-l-{3-[(3,5- difluorobenzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}piperazina
Etapa A: Dicloridrato de trans-l~{3-((3,5-difluorobenzil)-oxi]-3,4-di-hidro~2H-cromen-4-il)piperazíná
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 4, substituindo na Etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3,5-difluorobenzilo.
Etapa B: Dimetanossulfonato de trans-l-{3-[(3-difluorobenzil) oxi]-3,4~di-hídro-2H-cromen-4-iljpiperazina,
Obtém-se o produto esperado por retorno à base . do composto obtido na etapa anterior, seguido de uma salificação com a ajuda de ácido metanossulfónicò.
Ponto de fusão: 178-182°C. EXEMPLO 65: Cloridrato de trans-4-{3-[(3,5-dibromobenzil)-oxi]~3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)piperidina 71
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no exemplo 50, substituindo na Etapa A a 1-tetralona pela 2,3-di-hidro-4Jí-cromen-4-ona.
Ponto de fusão: 148-167°C. EXEMPLO 66: Dimetanossulfonato de trans-l-{3-[(3- (trifluorometoxi)-benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il}-piperazina
Etapa A: Dicloridratõ de trans-1-(3-[ (3- (trifluo rometoxi) -benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il) pipera-zina
Obtém-se o produto esperado de acordo com o processo descrito no o exemplo 4, substituindo na Etapa D o brometo de 3,5-dibromobenzilo pelo brometo de 3-(trifluorometoxi)-benzilo.
Etapa_Bj_ Dimetanossulf onato de trans-l-{3-[ (3- (trif luorometoxi)-benzil)oxi]-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il) piperazina
Obtém-se o produto esperado por retorno à base do: composto obtido na etapa anterior, seguido de uma salificação com a ajuda de ácido metanossulfónico.
Ponto, de fusão: 132-135°C.
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS DA PRESENTE INVENÇÃO EXEMPLO 67: Determinação da afinidade para os sitios de recaptura da serotonina no rato.
Avalia-se a afinidade dos compostos' para o sitio de recaptura da serotonina· (5-HTT) por experiências de concorrência com o [3H]-citalopram na membrana do córtex 72 frontal do rato. Homogeneizam-se os córtex com Politron em 40 volumes (peso/volume) de tampão de incubação Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) frio contendo 120 mM de NaCl e 5 mM de KC1 e depois centrifuga-se uma primeira vez. Suspende-se novamente o depósito no mesmo tampão e faz-se uma incubação durante 10 -min a· 370C e volta-se a centrifugar.. Lava-se. as membranas maisduas vezes e depois volta-se a suspender o resíduo num volume apopriado de tampão de incubação. Faz-se em seguida a. incubação das membranas durante 2 horas à 25°C com o composto estudado na presença de 0,7 nM de [3H]-citalopram. Determina-se a ligação não específica com fluoxetina 10 μΜ. No fim do período de incubação, filtram-se as amostras através de filtros do tipo Unifilter GF/B pré-traados com.PEI (0,05 %) e lavam-se várias vezes com o tampão de incubação. Conta-se a radioactividade retida nos filtros depois, de se adicionar um agente de cintilação líquido, com a ajuda de um contador de cintilação.. Analisam-se as isotérmicas obtidas por regressão não linear para se determinar os valores de CI50 que se convertem em Κχ por meio da. equação de Cheng-Prussof:
Ki = ci50/(l + L/ko) em que L representa a concentração de radioligando e kD é a constante de. dissociação de [3H]-citalopram no sítio de recaptura da serotonina (0,7 nM) . Os resultados estão expressos em ρΚχ = -log Κχ.
Os resultadots obtidos para os compostos representativos da presente invenção estão reunidos no quadro que se segue:
Composto pKi r5-HTT EXEMPLO 1 8,35 EXEMPLO 4 7,10 EXEMPLO 21 7,91 73 EXEMPLO 36 8,97 EXEMPLO 38 8,73 EXEMPLO 42 7,71 EXEMPLO 44 7,31 EXEMPLO 47 7,45 EXEMPLO 68: Ligação de hNKi. A . afinidade dos compostos da presente invenção foi determinada por experiências concorrentes, na presença de [3H]-Substância P (Sar-9, Met02-ll,2-propil-3,4-3H) . As células humanas de linfoblastos IM9 que experimem os receptore NCi de maneira endógena são centrifugadas e recolhidas no tampão de incubação contendo 50 mM de TRIS, 150mM de NaCl, 4mM de CaCli, inibidores de proteases a l/100e (Cocktail SIGMA P8340) e 0,2% de ASB. Determina-se o tampão de incubação de maneira a obter uma concentração de 5,106 células / ml. Esta preapração celular é em seguida incubada com 1,5 nM de [3H] -
Substância P e o composto estudado, durante 90 min à temperatura ambiente. Determina-se a ligação não especifica na presença de 1 μΜ de GR 205171. No fim do periodo de incubação, . filtram-se amostras através de filtros do tipo, Unifilter GFIB pré-tratados com PEI (0,1 %) e lavam-se várias vezes com. o tampão de filtração (50 mM de. TRIS, 150 mM de NaCl, 4 mM de CaCla) · Mede-se a radioacetividade retida nos filtros por contagem após a adição, nos filtros, de liquido cintilante. Analisam-se as contagens por regressão não- linear que permita traçar as isotérmicas e determinar os valores de CI50 que. se convertem em constante de inibição (Kj.) por intermédio da equação de:
Ki=CI50/ (1+L/Kd) 74 em que L representa a concentração de [3H] -Substância P e KD é a constante de dissociação de [3H]-Substância P para os recetpores NCi humanos (0.,53 nM) . Os resultados estão expressos em pKi = -log Ki.
Os resultados obtidos para os compostos representativos da presente invenção estão reunidos no quadro que se segue:
Composto ρΚχ NCi EXEMPLO 1 6,84 EXEMPLO 4 8,25 EXEMPLO 7 8,14 EXEMPLO 8 7,54 EXEMPLO 9 7,96 EXEMPLO 13 6,60 EXEMPLO 15 7,48 EXEMPLO 19 7,40 EXEMPLO 40 6, 85 EXEMPLO 69: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados para 10 mg:
Comoosto do exemolo 1 10a Hidroxipropilceluló e 2g Amido de.trigo lOg Lactose 100 g Esteárato de magnésio 3 g Talco 3 g
Lisboa, 3 de Janeiro de 2008 75

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I):
    (0 caracterizado pelo facto de: — Ri, R2, R3 e R4, iguais ou diferentes, representarem, cada um, um átomo ou um grupo escolhido entre H, halogéneo, alquilo Ci-C6 linear ou. ramificado, alcoxi Ci-Cê linear ou ramificado, fenilo e ciano,. - X representar uma ligação, um átomo de oxigénio ou um grupo escolhido entre -(CH2)m-, -OCH2- e -NR5-, m representar 1 ou 2, R5 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, CORg e CC2R6 r R6 representar um grupo alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, - Y representar um átomo de oxigénio ou um grupo escolhido entre NR7 e CHR8, R7 representar, um átomo de hidrogénio ou' um grupo escolhido entre CORg e alquilo Ci~C6 linear ou ramificado eventualmente substituído por um grupo 5-oxo-4,5-di-hidro-lií-l,2,4-triazol-3-ilo ou 2,3-di-hidro-1,4-benzo-dioxin-2-ilo, 1 Rg representar um grupo escolhido entre alquilo Ci-C6 linear ou ramificado, arilo e heteroarilo, Rg representar um átomo de hidrogénio ou um grupo amino eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo C1-C6 linear ou ramificado, . Z representar um átomo de azoto ou um grupo CH, . - n representar 1 ou 2, - Alq representar uma cadeia de alquileno Ci-Cç linear ou ramificado, Ar representar um grupo arilo ou heteroarilo, os seus isómeros ópticos, assim como os seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sendo entendido que por grupo arilo, entende-se fenilo, bifenílo ou naftilo, estando cada um destes grupos eventualmente substituídos por um ou vários grupos, iguais ou diferentes, escolhidos entre halogéneo, alquilo Οχ-Οβ linear ou ramificado, alcoxi Cx-C6' linear ou ramificado, hidroxi, ciano,, tri-halogenoalquilo' Cx^C6 linear ou ramificado e tri-halogenoalcoxi Cx-Cô linear ou ramificado e por grupò heteroarilo, entende-se um grupo aromático mono- ou bicíclico com 5 a 12 átomos no núcleo contendo um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto ou enxofre, sendo entendido que o heteroarilo pode estar eventualmente substituído por um ou vários grupos, iguais ou diferentes, escolhidos entre halogéneo, alquilo Cx-C6 linear ou ramificado, alcoxi C1-C6 linear ou ramificado, hidroxi, ciano, tri-halogenoalquilo Ci-C6 linear ou ramificado. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Y representar NH. 2
  2. 3. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de Z representar um átomo de azoto.
  3. 4. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações -1 a 3, caracterizadopelo facto de n representar 1.
  4. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo facto de Ar representar um grupo arilo.
  5. 6. Composto de fórmula (I) , de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de X representar uma ligação, um átomo de oxigénio ou um grupo -OCH2- ou -(CH2)m- em que m representa 1 ou 2.
  6. 7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher entre: trans-1-[2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-, ΙΗ-inden-l-il}piperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto.de vista farmacêutico, trans-1-(3-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-3,4-di-hidro— 2H -cromen-4-il}piperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, trâns-1-{6-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-6,7,8,9-tetra-hidro-5íT-benzo [7] anulen-5-il }piperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, trans-1-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra- 3 hidro-naftalen-l-ilJpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, trans-l-{2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-l-il}-l,4-diazepano, os seus enantiómero.s, -assim como os seus sais de. adição . com um ácido aceitável-sob o ponto de vista farmacêutico, 1-[(IS,2R)-2-[(3,5-dibromobenzil)oxi]-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ilJpiperazina, os seus enantiómeros,, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, . l['(lS,2J?)-2-.[(3,5-Dif luorobenzil) -oxi] -2,'3-di-hidro-lH-inden-i-il]-piperazina, os ,seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição, com um ácido aceitável sob o ponto de: vista farmacêutico, l-[(lS,2i?)-2-[(3,5-Dimetilbenzil) -oxi] -2,3-di-hi-dro-lff-inden-l-il] -piperazina, .. os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, trans-1- { 3-[(3,5-diclorobenzoil)oxi]-3,4-di-hidro-2íf-cromen-4-ilJpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, trans-1-[3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)benziloxi]-3,4-di-hIdro-2H-cromen-4-ilJpiperazina, os seus enantiómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e trans-1-(3-(3-cloro-5-fluorobenziloxi)-3,4-di-hidro-2ff-cromen-4-ilJpiperazina, os seus enantió meros, assim como os seus sais de adição com um ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Processo de preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 a partir do 4 composto de fórmula (Va) , de configuração relativa trans:
    na qual Rlv R2, R3, R4, X, n e Z têm os significados definidos' antes e . Y' representa um átomo de oxigénio ou um grupo escolhido . entre NPi e CHR'8, em que R's representa um átomo de hidrogénio ou um grupo NHPi, e Pi representa um grupo protector da função amina, - composto de fórmula (Va) esse que vai reagir, quando se desejar aceder aos compostos de fórmula (I) de configuração relativa trans, com um composto de fórmula (VI) : G-Alq-Ar (VI) na qual Alq e Ar têm os significados definidos na fórmula (I) e G representa um grupo eliminável tal como, por exemplo, um átomo de halogéneo ou um grupo p-tolueno-sulfonato, trifluorometano-sulfonato ou metano-sulfonato, para se obter o composto de fórmula (Vila), de configuração relativa trans: 5
    (Vila) na qual Ri, R2, R3, R4, X, n, Yr , Z, Alq e Ar têm os significados definidos antes, que se desprotege, quando Y' comporta um grupo pro-tector Pi tal como definido antes, depois alquila-se, quando se pretende obter compostos para os quais. Y representa um grupo NR7 no qual R7 é diferente de um átomo de hidrogénio para se obterem os compostos de fórmula (Ia), caso particular dos compostos de fórmula (I) que são de configuração relativa trans:
    na qual Ri, R2, R3, R4, X? η, Y, Z, Alq e Ar têm os significados definidos na fórmula (I), - ou ainda o composto de fórmula (Va) que é. oxidado, quando se deseja obter os compostos de fórmula (I) de configuração relativa eis, para se obter o composto racémíco de fórmula (VIII): 6 (VIII) Υ\
    .ο na qual Ri, R2, R3, Ro X, Z, n e Y' significados definidos anteriormente, que se reduz para um álcool correspondente, cujos diastereoisómeros são separados e se isola o isómerô de fórmula (Vb), de configuração relativa cis:
    (Vb) na qual Ri, R2, R3, R4, X, Y' , Z e n têm os significados definidos anteriormente, que se faz reagir com um composto de fórmula (VI), tal como definido anteriormente, para se obter um composto de fórmula (VIIb), de configuração relativa cis: Y.
    (Vílb) 7 na qual Ri, R2, R3, R4, X, η, Y', Z, Alq e Ar têm os significados, definidos anteriormente, que se desprotege, quando Y' comporta um grupo protector Pi tal como definido antes, depois alquila-se, quando se pretende obter compostos para os quais Y representa um grupo NR7 no qual R7 é diferente de um átomo de hidrogénio para se obterem os compostos de fórmula (Ib), caso particular dos compostos de fórmula (I) que são de configuração relativa cis: ,.?ι Ϊ Λ.Ο— Alq —Ar (Ib) R4 Ru ^2/ R3 / R4/ X, Y, Z, Alq e Ar
    significados definidos na fórmula (I), compostos esses de fórmulas (Ia) e (Ib) que se purificam, quando se deseja, de acordo com uma técnica clássica de purificação, a partir dos quais se separam, quando desejado, os isómeros ópticos e que se transformam, quando se deseja, nos seus sais de adição com um ácido, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  7. 9. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de ter como principio ’ activo um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, em combinação com um ou vários veículos inertes, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 8
  8. 10. Utilização dos compostos de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para o fabrico de medicamentos úteis enquanto inibidores da recaptura de serotonina.
  9. 11. Utilização.. dos compostos .de fórmula (I) , de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para o fabrico de medicamentos úteis enquanto inibidores da recaptura de serotonina e antagonistas de NCi.
  10. 12. Utilização dos compostos de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para o tratamento de estados depressivos, de estados de ansiedade, de distúrbios impulsivos, de comportamentos agressivos, de abuso de drogas, da obesidade e de distúrbios do apetite, da dor e da inflamação, de demências, de estados psicóticos, de perturbações dos ritmos cronobiológicos, de náusea ou de distúrbios gastro-intestinais. Lisboa, 3 de Janeiro de 2008 9
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