NO326690B1 - Nye arylsusfonamidforbindelser for behandlingen av fedme og type II diabetes, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytiske formuleringer som inneholder slike - Google Patents

Nye arylsusfonamidforbindelser for behandlingen av fedme og type II diabetes, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytiske formuleringer som inneholder slike Download PDF

Info

Publication number
NO326690B1
NO326690B1 NO20034996A NO20034996A NO326690B1 NO 326690 B1 NO326690 B1 NO 326690B1 NO 20034996 A NO20034996 A NO 20034996A NO 20034996 A NO20034996 A NO 20034996A NO 326690 B1 NO326690 B1 NO 326690B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
phenyl
diazepan
hydrochloride
benzenesulfonamide
Prior art date
Application number
NO20034996A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034996D0 (no
Inventor
Jan Tejbrant
Patrizia Caldirola
Gary Johansson
Ulf Bremberg
Annika Jenmalm-Jensen
Andrew Mott
Lori Sutin
Original Assignee
Biovitrum Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0101659A external-priority patent/SE0101659D0/xx
Priority claimed from SE0101660A external-priority patent/SE0101660D0/xx
Priority claimed from SE0101958A external-priority patent/SE0101958D0/xx
Application filed by Biovitrum Ab filed Critical Biovitrum Ab
Publication of NO20034996D0 publication Critical patent/NO20034996D0/no
Publication of NO326690B1 publication Critical patent/NO326690B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte bis-arylsulfonamid- og arylsulfonamidforbindelser, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter disse forbindelsene og anvendelse av forbindelsene for profylaksebehandling av medisinske tilstander relatert til fedme og/eller type II diabetes.
Fedme er en tilstand kjennetegnet ved en økning i kroppsfettinnhold som resulterer i for høy kroppsvekt i forhold til aksepterte normer. Fedme er den viktigste ernæringsforstyrrelsen i den vestlige verden, og representerer et viktig helseproblem med alle industrialiserte land. Denne forstyrrelsen fører til økt syklighet på grunn av økte tilfeller av sykdommer slike som kardiovaskulær sykdom, digistiv sykdom, respirasjonssykdom, kreft og type II diabetes. Forskning for å finne forbindelser som reduserer kroppsvekt har pågått i mange tiår. En forskningslinje har vært aktivering av serotonergiske systemer, enten ved direkte aktivering av serotoninreseptorsubtyper eller ved å inhibere serotoningjennopptagning. Den eksakte reseptorsubtypeprofil som kreves er imidlertid ikke kjent.
Serotonin (5-hydroksytryptamin eller 5-HT), en nøkkeltransmitter i det periferale og sentralnervesystemet, modellerer et bredt spekter av fysiologiske og patologiske funksjoner, som inkluderer angst, søvnregulering, agresjon, inntak av mat og depresjon. Multiple serotoninreseptorundertyper har blitt identifisert og klonet. En av disse, 5-HT6 reseptor, ble klonet av flere grupper i 1993 (Ruat, M. Et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5:2443-2557). Denne reseptoren er positivt koblet til adenylylsyklasen, og fremviser affinitet for antidepressanter slike som klozapin. Nylig har effekten av 5-HT6-antagonist og 5-HT6-antisensoligonukleotider for å redusere matinntak hos rotter blitt rapportert (Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64,255).
Forbindelser som øker affiniteten og selektiviteten for 5-HT6-reseptoren har blitt identifisert, for eksempel WO 00/34242 og ved Isaac, M. et al. (2000) 6-Bicyklopoperazinyl- l- arylsulfonrylindoles and 6- Bicyclopiperidinyhl- l-arylsulfonylindoles derivatives as novel, patent and selective 5- HTe receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721.
Det er overraskende blitt funnet ut at forbindelser med formel (I) og (II) viser affinitet for 5-HT6-reseptoren som antagonister ved et lavt nanomolart område. Forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytiske akseptable salter har 5-HT6-reseptorantagonistaktivitet, og antas å ha potensiell anvendelse ved behandling eller profilakse av fedme og type II diabetes, så vel som behandling eller profylakse av forstyrrelser i sentralnervesystemet slik som angst, depresjon, panikkangrep, hukommelsesforstyrrelser, søvnforstyrrelser, bingeforstyrrelser, migrene, anoreksi, bulimi, obsessive kompulsive forstyrrelser, psykoser, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons korea og/eller schizofreni, legemiddelmisbruk, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelser (ADHD).
Med mindre annet er angitt eller indikert skal følgende definisjoner gjelde i beskrivelse og vedlagt i krav: Begrepet "Ci-6 alkyl" betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som er fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte lavere alkyl inkluderer metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekbutyl, t-butyl og rettkjedet- og forgrenet pentyl eller heksyl.
Begrepet "Ci.6 alkoksy" betegner en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som er fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte lavere alkoksy inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sekbutoksy, t-butoksy og rettkjedet-og forgrenet pentoksy og heksoksy.
Begrepet "halogen" skal bety fluor, klor, brom eller iod.
Begrepene "C4.6 cykloalkyl" og "C3.7 cykloalkyl" betegner en syklisk alkylgruppe som har en ringstørrelse fra C4 til C6 eller fra C3 til C7, respektivt. Eksempler på nevnte cykloalkyl inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcykloheksyl og cykloheptyl.
I første aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori X er
R<1> og R3 er uavhengig
(a) H
(b) C,.6 alkyl, eller (f) en gruppe Ar;
Ar er
(a) fenyl,
(b) 1-naftyl,
(c) 2-naftyl,
(d) benzyl,
(e) cinnamyl, eller
(f) en heterosyklisk ring valgt blant: kinolyl, isoksazolyl, benzoksadiazolyl, tienyl, dihydrokinolyl eller dihydroisokinolyl; alternativt er R<*> og R3 bundet, og danner en gruppe (CH2)20; eventuelt er gruppen Ar substituert med (a) Y eller (b) pyridyl;
Yer
(a) H,
(b) halogen,
(c) C,.6 alkyl,
(d) CF3,
(f) C,.6 alkoksy,
(h) fenyl,
G)OCF3,
(m) CN,
(P)NH2,
(q) NHR6,
(r) NR<6>R<7>,
(s)N02,
(v) NR<6>CO<R7,>
(ab) S(0)nR<6>, hvori n er 0,1,2 eller 3;
R og R er uavhengig:
(a) -S02Rl,
(b) H, eller
(c) Ci-6 alkyl;
R<5> er utvalgt fra gruppen som består av følgende kjemiske grupper:
R6 og R<7> er uavhengig
(a) H, eller
(b) C,.6 alkyl;
R<8> er
(a) H eller
(b) d.6 alkyl.
Foretrukne forbindelser med generell formel (I) er de hvori: R<1> er en gruppe Ar;
Ar er
(a) fenyl,
(b) 1-naftyl,
(c) 2-naftyl eller
(f) en heterosyklisk ring valgt blant: kinolyl, isoksazolyl,benzoksadiazolyl, tienyl, dihydrokinolyl eller dihydroisokinolyl;
gruppen Ar er substiutert med Y, hvor Y er (a) H,
(b) halogen,
(c) C,.6 alkyl,
(d) CF3,
(f) Ci-6 alkoksy,
(h) fenyl, eller
(1) OCF3.
Foretrukne forbindelser med generell formel (I) er:
N- [-2- {etyl] [(3 -fluorfenyl)sulfonyl] amino} -4-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyl] -3 - fluorbenzensulfonamid, N-[2-[etyl(fenylsulfonyl)amino]-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 3 -fluor-N- [2- {[(3 -fluorfenyl)sulfonyl] amino } -4-(4-metyl-1 - piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, N-{5-(4-metyl-l-piper azinyl)-2-[(8-kinolinylsulfonyl)amino]fenyl}-7-kinolinsulfonamid, N-[2-klor-4-( {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]anilino}sulfonyl)fenyl]acetamid, 3,4-dimetoksy-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino] fenyl} benzensulfonamid, 3 -metoksy-4-metyl-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid, 4- metyl-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} benzensulfonamid, 3,4-dimetoksy-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid, 3 -cyano-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid,
N- {4-( 1 -piperazinyl)-2- [(fenylsulfonyl)amino] fenyl} -1 -naftalensulfonamid, 5- (dimetylamino)-N- {4-(l -piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} -1 - naftalensulfonamid, N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]-8-kinolinsulfonamid, 2,4,6-trimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N- [2- [(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulf^ N-[2-( {[(E)-2-fenyletenyl]sulfonyl} am 2,5 -dimetoksy-N- [2- [(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -piperazinyl)fenyl] benzensulfonamid, 2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 2.4- difluor-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4- butoksy-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 3.5- dimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -piperazinyl)fenyl]-4-isoksazolsulfonamid,
5- fluor-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4-(metylsulfonyl)-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l -
piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid,
2-(metylsulfonyl)-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid,
2-metoksy-4-metyl-N-[2- [(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -
piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid,
4-metoksy-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperaziny)fenyl]benzensulfonamid,
N-[2-amino-4-(l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid, N-[2-(etylamino)-4-(l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfoamid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid,
N-(4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2- {[(3-fluorfenyl)sulfonyl]-amino}fenyl)-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid,
N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-N-etylbenzensulfonamid hydroklorid,
N- {5-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid,
N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(etylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} [1,1 '-bifenyl]-4-sulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} -2,1,3-benzoksadiazol-4-sulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino] feny} -2-naftalensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [(metyl(metylsulfonyl)amino] fenyl }bensensulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} -N-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[metyl(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amnio]fenyl}-l-naftalensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-2-naftalensulfonamid hydroklorid,
N-[4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-fluorbenzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metyls\xlfonyl)amino]fenyl}-4-mtrobenzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl} -3-(trifluormetyl)benzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} -2-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-(trifluormetoksy)benzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3,5-dimetyl-4-isoksazolsulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3-metoksybenzensulfonarnid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2-[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl} -4-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3,4-dimetoksybenzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-7-kinolinsulfonarnid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amnio] fenyl} -1 -naftalenslufonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)arrmio]fenyl}-5-(2-pyridinyl)-2-tiofensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-l-naftalensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-5-(dimetylamino)-l-naftalensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl} -8-kinolinsulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-2,4,6-trimetylbenzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [fenylsulfonyl)amino] fenyl} -4-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l-yl)-2-({[(E)-2-fenyletenyl]sulfonyl}amino)fenyl}benzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl} -2,5-dimetoksybenzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[fenylsulfonyl)arnino]fenyl}-2-metylbenzensulfonarnid hydroklorid,
4-butoksy-N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl} -3,5-dimetyl-4-isoksazolsulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl} -5-fluor-2-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-4-(metylsulfonyl)benzensulfonamid hydroklorid,
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [metylsulfonyl)amino] fenyl} -N-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(4-metoksyfenyl)benzensuofonamid hydroklorid,
3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(3 -metoksyfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(2-metoksyfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(3 -fluorfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-metyl-N-fenylbenzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(4-isopropylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(4-metylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(2,5-dimetylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-N-(3 -klorfenyl)-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-klorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2,4-diklorfenyl)-4-(l ,4-diazepan-l -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-N-(2-metyl-5-klorfenyl)-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-metyl-3-klorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(4-trifluorfenyl)-4-(l ,4-diazepan-l -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(4-fluorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-fluorfenyl)-4-(l ,4-diazepan-l -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)fenylbenzensulfonamid hydroklorid, 3- amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)fenylbenzensulfonamid hydroklorid, 2- (l,4-diazepan-l-yl)-5-(4-morfolinylsulfonyl)fenylamin hydroklorid, 4- (l,4-diazepan-l-yl)-N-fenyl-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid, 4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-fenyl-3-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid, 3- amino-N-(3-klorfenyl)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(l-piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(3-metyl-l-piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-arnino-4-(heksahydro-pyrrolo[l,2-a}pyrazin-2-yl)-N-(2-metoksyfenyl)-benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-fenyl-4-piperazin-1 -yl-benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(3-metyl-piperazin-l-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(heksahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin-2-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.a]hept-2-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid, 3- amino-4-(trans-2,5-dimetylpiperazin-l-yl)-N-(2-metoksy-fenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 2-(3-amino-4-[l,4]diazepan-l-yl-benzensulfonyl)-benzamid diedikksyre, 4- [4-(3-fluor-2-metoksy-fenylsulfamoyl)-2-amino-fenyl]-[l,4-diazepan ditrifluoredikksyre, 2-[ 1,4]diazpan-l -yl-5-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-sulfonyl)-anilin dihydroklorid, 4-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-1 -sulfonyl)-2-amino-fenyl]-[ 1,4]diazepan ditrifluoredikksyre, 3 -amino-2-klor-N-naftalen-1 -yl-4-piperazin-1 -yl-benzensulfonamid, hydroklorid.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) som omfatter: (a) introdusere et syklisk diamin til halogen og nitrosubstituert benzen under milde og basiske betingelser; (b) redusere nitro til det korresponderende aminet; (c) symmetrisk eller asymmetrisk sylfonylering av aminet ved sylfonylklorid; (d) introdusere gruppene R3 og R<4> ved alkyleringsfremgangsmåte under basiske betingelser.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering som inneholder en forbindelse med den generelle formel (I) som aktiv ingrediens i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med den generelle formel (I) til bruk ved behandling eller profylakse av fedme og/eller type II diabetes. Oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av en forbindelse med den generelle formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av fedme og/eller type II diabetes.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formelen (II)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
R<9>, R12 og R<14> er H; eller
to av R<9>, R<12> og R14 er H; og resten av R<9>, R<12> og R<14> er (a) -NH2, eller (f)-N02;
R10 erH;
R<11> er fenyl eventuelt substituert med halogen;
R<13> er
(a) homopiperazin,
(b) metylhomopiperazin eller
(c) piperazin.
Foretrukne forbindelser med generell formel (II) er de hvori:
R<13> er
(a) homopiperazin,
(b) metylhomopiperazin eller
(c) en gruppe R<5> utvalgt fra
og R8 erH.
Forbindelsene i tabellene er hydrokloridsalter, rapportert hvis annerledes.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som har to sylfonylgrupper ble fremstilt ifølge fremgangsmåtene angitt i skjemaene 1, 2 og 3.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ved et annet aspekt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (II) som innbefatter: (a) å introdusere et syklisk diamin til halogen og nitrosubstituert benzen under milde basiske betingelser; (b) reduksjon av nitro til det korresponderende aminet; (c) selektivt introdusere en sulfonylamidgruppe ved sulfonylklorid ved omsetning med aminet; (d) introduksjon av en sulfonylaminogruppe ved aromatisk nukleofil substitusjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk formulering som inneholder en forbindelse med den generelle formel (II) som aktiv ingrediens i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Videre tilveiebringes ved oppfinnelsen en forbindelse med den generelle formel (II) til bruk ved behandling eller profylakse av fedme og/eller type II diabetes.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse med den generelle formel (II) for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av fedme og/eller type II diabetes.
Avhengig av prosessbetingelser blir sluttprodukter med formel I oppnådd enten i nøytral- eller saltform. Både den frie basen og saltene av disse sluttproduktene er innenfor oppfinnelsen.
Syreaddisjonssalter av de nye forbindelsene kan på en i og for seg kjent måte overføres til den frie basen ved dannelse av basiske midler slik som alkali eller ved ionebytting. Den frie basen som oppnås kan også danne salter med organiske eller uorganiske syrer.
Ved fremstilling av syreaddisjonssalter blir foretrukket slike syrer anvendt som danner egnede terapeutiske akseptable salter. Eksempler på slike salter er hydrohalogensyrer, sulfonsyre, fosforsyre, salpetersyre, alifatiske, alisykliske, aromatiske eller heterosykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, slike som maursyre, edikksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesyre, p-hydroksybensosyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, mandelsyre eller naftalensulfonsyre.
Gjennom beskrivelsen og vedlagte krav skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle stereo- og optiske isomerer og racemater derav hvor slike isomerer eksisterer. Alle diastereomere former som er mulige (rene enantiomerer, tautomerer, rasemiske blandinger og ulike blandinger av to enantiomerer) er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Slike forbindelser kan også opptre som cis- eller trans-, E-eller Z-dobbelbinding isomerformer. Alle isomere former er tiltenkt.
Farmaøsytiske formuleringer blir vanligvis fremstilt ved å blande den aktive substansen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med vanlige farmasøytiske eksipienter. Formuleringene kan ytterligere fremstilles ved kjente fremgangsmåter slike som granulering, sammenpressing, mikroinnkapsling, spraybelegging etc.
"En effektiv mengde" refererer til en mengde av en forbindelse som gir en terapeutisk effekt på det behandlede subjektet. Terapeutisk effekt kan være objektiv (det vil si målbar som test eller markør) eller subjektiv (det vil si subjektet gis en indikasjon på eller føler en effekt). For klinisk anvendelse blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen formulert til farmasøytiske formuleringer for oralt, parenteralt eller annen administrasjonsmodus. Vanligvis er mengden aktive forbindelser mellom 0.1-95 vekt-% av preparatet, foretrukket mellom 0.2-20 vekt-% i preparater for parenteral anvendelse og foretrukket mellom 1 og 50 vekt-% i preparasjon for oral administrasjon.
Typiske daglige doser av den aktive substansen varierer innenfor et bredt spekter, og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som for eksempel det individuelle kravet til hver pasient og administrasjon. Generelt vil orale og parenterale doseringer være innenfor området 5 til 1000 mg per dag av aktiv substans, foretrukket 50 til 150 mg per dag.
De spesifikke eksemplene nedenfor er kun illustrative, og skal ikke begrense resten av beskrivelsen på noen måte. Uten ytterligere elaborering er å anta at fagmannen kan, basert på beskrivelsen heri, utøve følgende oppfinnelse i sitt fulle omfang. Alle publikasjoner sitert heri er herved innbefattet med referanse i sin helhet.
I følgende eksempler ble strukturen til de fremstilte forbindelsene bekreftet ved standard spektroskopiske fremgangsmåter og elementanalyse og/eller høyoppløselig MS. NMR-data ble oppnådd på en JEOL JNM-EX 270, en Bruker 400 DPX eller en Bruker DRX 500 spektrometer. IR-data ble oppnådd på et Perkin Eimer SPECTRUM 1000 FT-IR-spektrometer. Høyoppløselig MS ble oppnådd på et Micromass LCT-spektrometer. Elementanalyse ble utført ved Mikro Kemi AB Uppsala, Sverige. Smeltepunkt, hvis gitt, ble oppnådd på en Buchi eller en Gallenkamp smeltepunktapparatur og er ukorrigert.
Syntese i henhold til skjema 1, fremgangsmåte 2 (R = Boe)
INTERMEDIAT 1
Syntese av N-etyl-5-fluor-2-nitroanilin.
En suspensjon av 2,4-difluor-l-nitrobenzen (0.50 g, 0.003 mmol), etylamin hydroklorid (0.49 g, 0.006 mmol), K2C03 (1.66 g, 0.012 mmol) i acetonitril (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og filtrert. Filtratet ble konsentrert og løst i liten mengde CHCI3. Rensing med kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av pentan/dietyleter 95:5 som eluent ga 0.45 g av et gult faststoff.
'H NMR (CDCI3) 8 8.23-8.18 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 1.38 (tr, J=7.22 Hz, 3H); <13>C NMR (CDCI3) 8 167.55 (d, JCF = 12.9 Hz), 129.91 (d, JCF = 12.9 Hz), 128.71 (br s), 1.03.73 (d, JCF = 24.8 Hz), 99.14 (d, JCF = 27.6 Hz), 37.88,14.05; MS (posESI) m/z = funnet 184.0653, beregnet 184.0648. Anal. (Ci2Hi8N402) C, H, N.
INTERMEDIAT 2
Syntese av N-eryl-2-nitro-5-(l-piperazinyl)anilin
En suspensjon av N-etyl-5-fluor-2-nitroanilin (1.5 g, 8.12 mmol), piperazin (0.979 g, 11.37 mmol), K2C03 (3.36 g, 24.3 mmol) i DMF (40 ml) ble oppvarmet i en mikrobølgeovn i 1 minutt ved 100 W. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter varmet i ytterligere 1 minutt ved 100 w. Denne prosedyren ble gjentatt fem ganger. Suspensjonen ble filtrert og konsentrert. Den urene oljen ble renset via flashkromatografi på silika ved anvendelse av CHCU/MeOH/NHs 9:1:0.4% som eluent for å gi 1.53 g (75%) av et gult faststoff.
'H NMR (CDCI3) 8 8.30 (br s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 5.88-5.86 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 6H), 3.03-2.97 (m, 4H), 1.37 (tr, J=7.2 Hz, 3H); <l3>C NMR (CDCI3) 8 156.27,147.74,128.96,124.13,104.28, 93.34,48.22,45.99, 37.73,14.15; MS (posEI) m/z = 250 (M<+>); MS (posESI) m/z = funnet 250.1429, beregnet 250.1430. Anal (Ci2Hi8N402) C, H, O.
INTERMEDIAT 3
Syntese av tert-butyl 4-[3-(etylamino)-4-nitrofenyI]-l-piperazinkarboksylat.
Til en løsning av N-etyl-2-nitro-5-(l-piperazinyl)anilin (1.020 g, 4.075 mmol) og NaOH (0.39 g, 2.45 mmol) i THF:H20 (64 ml, 1:1) ble tilsatt en løsning av di-tertbutyl-dikarbonat (2.67 g, 12.2 mmol) i 5 ml THF. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble nøytralisert med IN HC1. De flyktige forbindelsene ble fjernet under vakeum for å gi 1.4 g av urent materiale (98%).
'H NMR (CDC13) 8 8.28 (br s, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 6.05-6.02 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.35-3.27 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (posESI) m/z = funnet 350.1951, beregnet 350,1954.
INTERMEDIAT 4
Syntese av tert-butyl 4-[4-amino-3-(etylamino)fenyl]-l-piperazinkarboksylat.
Til en løsning av tert-butyl 4-[3-(etylamino)-4-nitrofenyl]-l-piperazinkarboksylat (1.028 g, 2.93 mmol) i 40 ml EtOH:THF (4:1) løsemiddelsystem ble det tilsatt Raney-Ni (1 ml av EtOH-suspensjon) fulgt av tilsetting av hydrazinhydrat (0.734 g, 14.67 mmol). Blandingen ble rørt kraftig i 3 timer, og deretter filtrert gjennom et selitelag forhåndsbehandlet med vann. Filtratet ble konsentrert, og deretter renset med kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av CHCh/MeOH/NHo 9:1:0.4% som eluent for å gi 0.877 g (93%) av en rød olje. Oljen ble anvendt umiddelbart i neste reaksjon. HPLC-renhet > 90%; MS (posEI) m/z = 320 (M<+>);
Metode 1, skjema 1: Generell for sulfonylering (Rl=Me)
INTERMEDIAT 5
Syntese av N-etyl-5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitroanilin (fremgangsmåte 1, skjema 1).
N-etyl-5-(4-metyl-l-piperaziyl)-2-nitroanilin ble fremstilt fra 2,4-difluor-l-nitrobenzen og metylpiperazin ved anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet for N-etyl-2-nitro-5-(l-piperazinyl)anilin og ble oppnådd som et gult faststoff (99%).
<*>H NMR (CDCI3) 8 8.30 (br s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 5.89-5.86 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.37 (tr,
J=Hz, 3)); <13>C NMR 8 (CDCI3) 155.92, 147.72, 128.99,124.19, 104.30, 94.37, 54.78, 47.05,46.25, 37.73,14.43; MS (posESI) m/z = funnet 264.1575, beregnet 264.1586. Anal (C13H20N4O2.O.5 H20) C, H, O.
INTERMEDIAT 6
Syntese av N-2-etyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2-benzendiamin (fremgangsmåte 1, skjema 1)
N-etyl-5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitroanilin ble redusert med Raney-Ni som beskrevet tidligere for syntese av tert-butyl 4-[4-amino-3-(etylamino)fenyl]-l-piperazinkarboksylat til å gi N-2-etyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2-benzendiamin (utbytte>90%) som en rød olje. Produktet er svært sensitivt for osidasjon og ble derfor anvendt umiddelbart i neste reaksjonstrinn. HPLC-renhet > 90%; MS (posEI) m/z = 234
(M<*>);
EKSEMPEL 1
N-[2-{etyl[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino}-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid (fremgangsmåte 1, skjema 1).
Til en oppløsning av amin N-2-etyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2-benzendiamin (0.200 g, 0.853 mmol) og pyridin (0.48 ml, 5.97 mmol) i CH2CI2 (8 ml) ble tilsatt en løsning av 3-fluorbenzensulfonylklorid (249 mg, 1.28 mmol) i CH2CI2 (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. CH2CI2 (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble tilsatt med mettet vandig NaHC03. Det organiske skiktet ble tørket over Na2SC>4, filtrert og konsentrert. Rensing med kolonnekromatografi (AI2O3, EtOAc/MeOH 9.5:0.5) ga to produkter. Den første fraksjonen inneholdt 110 mg av N-[2-{etyl[(3-fluofenyl)sulfonyl]amino}-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid. Den andre fraksjonen inneholdt 100 mg av N-[2-(etylamino)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid. Begge produkter ble omdannet til HCl-saltene.
N- [2- {etyl [(3 -fluorfenyl)sulfonyl] amino} -4-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyl] -3 - fluorbenzensulfonamid hydroklorid: 'H NMR (DMSO-d6) 8 11.14 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.75-7.35 (m, 8H), 7.18-7.15 8m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.07-6.04 (m, 1H), 3.47-3.30 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.73 8d, J=4.7 Hz), 0.72 (tr, J=7.2 Hz); ,3C NMR (CD3OD) 8 162.65 (d, JCF=5.5 Hz), 160.68
(d, JCF=4.6 Hz), 146.61,142.52 (d, JCF=7.4 Hz), 139.04 (d, JCf=6.4 Hz), 131.58 (131.63, 131.28,128.67,124.25,123.14,122.89,120.56 (d, JCF=21 Hz), 120.05 (d, JCF=21 Hz), 116.52, 115.64,114.80, (d, JCF=25 Hz), 113.97 (d, JCf=25 Hz), 51.88, 45.82, 44.84, 41.79,12.31; Ms (posES-FIA) m/z = 551 (M+H).
EKSEMPEL 2
N-[2-[etyl(fenylsulfonyl)amino]-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 1, fremgangsmåte 1).
N-[2-[etyl(fenylsulfonyl)amino]-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl] benzensulfonamid hydroklorid ble fremstilt som beskrevet i skjema 1. Sulfonylering fra N-2-etyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2-benzendiamin og fenylsulfonylklorid ble utført som beskrevet i fremgangsmåte 1. Rensing med kromatografi (SiC>2, kloroform:metanol:NH3 9:10.4%) etterfulgt av trituering med MeOH ga 68 mg (15 % utbytte) av den frie basen som ble omdannet til dens HCl-salt. MS (posES-FIA) m/z= funnet: 514.1700, beregnet: 514.1708; beregnet (C25H30N4O4S2.2HCI) C, H, N.
EKSEMPEL 3
3-fluor-N-[2-{[3-fluorfenyl)sulfonyl]amino}-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Syntese av 2-amino-5-(4-metyl-l-piperazinyl)anilin. En blanding av 2-nitro-3-kloranilin (4.47 g, 25.9 mmol), metylpiperazin (3.1 g, 31 mmol) og K2CO3 (5.41 g, 39 mmol) i acetonitril ble omrørt ved 70°C i 48 timer. Blandingen ble filtrert og renset med kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/heptan/NH3 4:1:5 x 0.2%) for å gi 1.6 g av produktet (ikke-reagert utgangsmateriale ble isolert): 'H NMR 8 7.66-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z 333.0 (M<+> + H). Produktet (1.06 g, 4.49 mmol) ble oppløst i EtOH:THF (4:1). Raney-Ni og hydrazin (1.12 ml, 22 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer til den gule fargen forsvant. Filtrering gjennom et vått celitelag fulgt av fjerning av løsemidler ga 0.802 g av 2-amino-5-(4-metyl-l-piperazinyl)anilin som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn. 3-fluorbenzensulfonylklorid (0.133 g, 0.68 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-amino-5-(4-metyl-l-pipierazinyl)anilin (0.141 g, 0.68 mmol) og pyridin (514 ml, 6.39 mmol) i CH2C12. Etter 1 time ble blandingen vasket med aq NaHCC>3 (10%), tørket (MgSCU) og løsemiddelet ble fjernet. Rensing med kromatografi (SiC>2, CH2Cl2/metanol/heptan, 4:1:5) ga 3-fluor-N-[2-amino-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-fenyl]benzensulfonamid (0.140 g, 57%). MS (posES-FIA) m/z = funnet: 365.2, beregnet: 364.14; Anal (CnEteCIFN^S-aifcO) C, H, N, S. Reaksjonen ga en liten mengde bissulfonylert forbindelse 3-fluor-N-[2-{[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino}-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-fenyl]benzensulfonamid (0.010 g, 3%). Produktene ble omdannet til deres HCl-salt før analyse; MS (posES-FIA) m/z = funnet. 523.12. Anal (C23H25CIF2N4O4S2) C, H, N, S.
EKSEMPEL 4
N-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(8-kinolinylsulfonyl)amino]fenyl}-8-kinolinsulfonaid hydroklorid (skjema 3).
8-kinolinsulfonylklorid (0.185 g, 0.81 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-amino-5-(4-metyl-l-piperazinyl)anilin (0.168 g, 0.81 mmol) ogpyridin (514 ml, 6.39 mmol) i CH2CI2. Etter 1 time i romtemperatur ble blandingen vasket med aq NaHC03 (10%), tørket (MgSC>4) og løsemiddelet ble fjernet. Rensing med kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/heptan, 4:1:5) ga N-2-amino-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-]-fenyl-8-kinolinsulfonamid (0.110 g, 35%). MS (posES-FIA) m/z = funnet: 384.2, beregnet 383.48%); Anal (Ci9H22CrN502S-3H20) C, H, N, S og en liten mengde av bissulfonylert N-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(8-kinolinylsulfonyl)amino]fenyl}-8-kinolinsulfonamid (0.070 g, 15%). Produktet ble omdannet til HCl-saltet før analyse; MS (posEs-FIA) m/z = funnet: 589.6, beregnet: 588.16; Anal (C29H29CIN6O4S2-2H2O)
C, H, N.
Syntese i henhold til skjema 2.
Skjema 2, fremgangsmåte 3: generell RI = Me.
INTERMEDIAT 7
Syntese av N-(5-fluor-2-nitrofenyl)benzensulfonamid (skjema 2, fremgangsmåte 3). Benzensulfonamid (3.14 g, 20 mmol) ble oppløst i DMF (100 ml) ogNaH (60% i olje, 40 mmol, 1.60 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt til gassutviklingen stoppet opp. 2,4-difluornitrobenzen (18 mmol, 2.9 g, 2 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 35°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i HC1 (IM aq, 100 ml) og ekstrahert med toluen (25m 1 x 5). Den organiske fasen ble tørket (MgSCXO og konsentrert og rekrystallisert fra EtOH for å gi en første mengde på 3.75 g av et gult faststoff. En andre mengde på 0.20 g ble samlet opp fra EtOH-restene. Utbytte: 3.95 g, 13.3 mmol (74%). MS (posES-FIA) m/z = funnet: 296; beregnet: 296.0.
INTERMEDIAT 8
Syntese av N-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitrofenyl]benzensulfonamid (skjema 2, fremgangsmåte 3).
N-(5-fluor-2-nitrofenyl)benzensulfonamid (2 x 0.50 g, 1.688 mmol) ble behandlet med N-metyl-piperazin (2 x 4.65 g, 45.6 mmol) og puttet i to pyrexrør og forseglet. Hvert rør ble satt i en LabWell MW-10 mikrobølgeovn i 2 minutter ved 50W. Reaksjonsblandingen ble kombinert og helt over i 0.5 M NaOH (aq) ekstrahert med CH2C12, tørket (MgS04) og konsentrert for å gi 0.99 g (2.63 mmol) i 78% utbytte som et gult faststoff. Anal (C17H20N4O4S) C, H, N, S; MS (posES-FIA) m/z = funnet: 377.4; beregnet: 376.12.
EKSEMPEL 5
N-[2-klor-4-({4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]-anilino}sulfonyl)fenyl]acetamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 3). N-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitrofenyl]benzensulfonamid (0.600 g, 1.59 mmol) ble oppløst i THF (20 ml) etterfulgt av tilsetting av Raney-Ni (0.322 g, i etanol), og hydrazinhydrat (0.100 g, 2.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time, filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble løst i pyridin (12 ml), og oppdelt i 12 like deler. Til en del ble det tilsatt 3-klor-4-N-acetamido-benzensulfonylklorid (52 mg, 0.20 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, helt over i petroleumeter for å danne et presipitat, og dette presipitatet ble samlet opp ved sentrifugering. Presipitatet ble renset med kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5 til 9:1). Det rene produktet ble oppløst i MeOH, og behandlet med HCl/dietyleter til å gi 0.6 mg (12% utbytte). MS (posES-FIA) m/z = funnet: 578.4; beregnet: 577.12.
EKSEMPEL 6
3,4-dimetoksy-n-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)-amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 3). N-[5-(4-metyl-l-pipierazinyl)-2-nitrofenyl]benzensulfonamid (0.600 g, 1.59 mmol) ble oppløst i THF (20 ml) etterfulgt av tilsetting av Raney-Ni (0.322 g, i etanol) og hydrazinhydrat (0.100 g, 2.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble løst i pyridin (12 ml), og delt i 12 like deler. Til en del ble det tilsatt 3,4-dimetoksy-benzensulfonylklorid (47 mg, 0.20 mmol).
Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, helt over i petroleumeter for å danne et presipitat, og dette presipitatet ble samlet opp ved sentrifugering. Presipitatet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5 til 9:1). Det rene produktet ble oppløst i MeOH og behandlet med HCl/dietyleter for å gi 34.5 mg, (45% utbytte). Ms (posES-FIA) m/z = funnet: 547.4; beregnet: 546.16.
EKSEMPEL 7
3-metoksy-4-metyl-n-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)-amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 3). N-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitrofenyl]benzensulfonamid (0.600 g, 1.59 mmol) ble oppløst i THF (20 ml) etterfulgt av tilsetning av Raney-Ni (0.322 g, i etanol) og hydrazinhydratet (0.100 g, 2.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, filtrert gjennom celite og konsentrert. Residuet ble løst i pyridin (12 ml), og oppdelt i 12 like deler. Til en del ble det tilsatt 2-metoksy-4-metyl-benzensulfonylklorid (44 mg, 0.20 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, helt over i petroleumeter for å danne et presipitat, og dette presipitatet ble samlet opp ved sentrifugering. Presipitatet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 95:5 til 9:1). Det rene produktet ble oppløst i MeOH, og behandlet med HCl/dietyleter for å gi 21 mg, (28% utbytte). MS (posES-FIA) m/z = funnet: 530.1635; beregnet: 530.1658.
INTERMEDIAT 9
Syntese av N-(5-fluor-2-nitrofenyl)metansulfonamid (skjema 2, fremgangsmåte 3). Metylsulfonamid (2.241 g, 25.4 mmol) ble oppløst i DMF (100 ml) og NaH (60% i olje, 1.00 g, 25 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og tilsatt til en rørt løsning av 2,4-difluornitrobenzen (4.372 g, 27.5 mmol) i DMF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer, helt over i en blanding av (1:1) saltvann og IM HC1, og ekstrahert med toluen. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), og konsentrert til å gi et faststoff som ble rekrystallisert fra toluen/petroleumeter. Kolben tippet over, og noe materiale gikk tapt, som ga 1.32 g, 5.64 mmol i 22% utbytte. Ms (posES-FIA) m/z = funnet: 234; beregnet: 234.01; Anal (C7H7F N204S), C, H, N, S.
INTERMEDIAT 10
Syntese av N-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitrofenyl]-metansulfonamid (skjema 2, fremgangsmåte 3).
N-(5-fluor-2-nitrofenyl)metansulfonamid (1.33 g, 5.68 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml) og N-metylpiperazin (2.00 g, 20 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20 C i 1 time, og deretter varmet med en varmepistol i 5 minutter for å nå koking av DMF (150°C), og deretter rørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i saltvann og ekstrahert med toluen (10 ml x 2), EtOAc (20 ml x 2) og CH2C12 (20 ml x 2), NaHCC>3 ble tilsatt til vannfasen og deretter ble vannfasen ekstrahert med CH2C12 (20 ml x 2). De organiske fasene ble kombinert og tørket (MgS04) og konsentrert for å gi et semifaststoff. EtOH ble tilsatt, blandingen ble stående over natten og deretter filtrert for å gi 1.503 g (4.78 mmol) i 84% utbytte. Ms (pos-Es-FIA) m/z = funnet: 315; beregnet: M=314.10; Anal (Ci2Hi8N404S), C, H, N, S.
EKSEMPEL 8
4-metyl-N-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 3). N-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitrofenyl]-metansulfonamid (0.45 g, 1.43 mmol) ble oppløst i THF (10 ml) etterfulgt av tilsetting av Raney-Ni (0.15 g i etanol og hydrazinhydrat (78 mg, 1.56 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 1 time. En annen alikot hydrazinhydrat (20 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere en time, filtrert gjennom celite og konsentrert for å gi 0.42 g som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. Materialet ble oppløst i DMF (10 ml), og oppdelt i tre like deler. Til en del ble det tilsatt p-toluen sulfonylklorid (0.095 g, 0.5 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og helt over i en blanding av petroleumeter/aceton (301/10 ml) for å gi et presipitat. Ytterligere produkt ble funnet i løsningen, og tilsatt til presipitatet. Produktet ble isolert ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) for å gi 0.063 g, (28% utbytte). MS (posES-FIA) m/z = funnet: 38.1393, beregnet: 438.1395.
EKSEMPEL 9
3,4-dimetoksy-N-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-fenyl}benzensu!fonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 3). N-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-nitrofenyl]-metansulfonamd (0.45 g, 1.43 mmol) ble oppløst i THF (10 ml) og Raney-Ni (0.15 g i etanol) ble tilsatt etterfulgt av hydrazinhydrat (78 mg, 1.56 mmol) og og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time.
Ytterligere hydrazinhydrat (20 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 1 time, filtrert gjennom celite og konsentrert for å gi 0.42 g av produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. Materialet ble løst i DMF (10 ml), og delt i 3 like deler. Til en del ble det tilsatt 3,4 dimetoksybenzensulfonylklorid (0.118 g, 0.5 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time, helt over i en blanding av petroleumeter/aceton (30 ml/10 ml) for å danne et presipitat. Ytterligere produkt ble funnet til løsningen, og ble tilsatt til presipitatet. Produktet ble isolert ved kromatografi (SiC>2, CH2Cl2/MeOH 9:1) for å gi 0.064 g (26% utbytte). MS (posES-FIA) m/z = funnet: 484.1436; beregnet: 484.1450.
EKSEMPEL 10
3-cyano-N-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 3). N-[5-(4-metyl-l-pipierazinyl)-2-nitrofenyl]-metansulfonamid (0.45 g, 1.43 mmol) ble oppløst i THF (10 ml), og Raney-Ni (0.15 g i etanol) ble tilsatt etterfulgt av hydrazinhydrat (78 mg, 1.56 mmol), og reksajonsblandingen ble omrørt i 1 time. Ytterligere hydrazinhydrat (20 ul) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 1 time, filtrert gjennom celite og konsentrert for å gi 0.42 g av produktet som ble anvendt uten ytterligere rensinger. Materialet ble løst i DMF (10 ml) og delt i 3 like deler. Til en del ble det tilsatt 3-cyanobenzensulfonylklorid (0.101 g, 0.5 mmol), reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og helt over i en blanding av petrleumeter/aceton (30 ml/10 ml) for å danne et presipitat. Ytterligere produkt ble funnet i løsningen, og ble kombinert med presipitatet. Produktet ble isolert med kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) for å gi 0.0301 g (13% utbytte). MS (posES-FIA) m/z=funnet: 449.1177, beregnet: 449.1191.
Skjema 2, metode 4: generell RI = H.
N-(2-amino-5-(4-boc-l-piperazinyl)-fenyl)-benzensulfonamid.
En blanding av N-(2-nitro-3-fluorfenyl)-benzensulfonamid (4.68 g, 15.7 mmol), Boc-piperazin (3.5 g, 18.9 mmol) og K2C03 (3.8 g, 27.8 mmol) i DMF ble omrørt ved 70°C i 24 timer. Blandingen ble filtrert og renset ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/heptan/NH3 4:1:5:0.2%) for å gi 2.0 g av ønsket produkt.
<*>H NMR 8 7.98 (d, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.59-3.45 (m, 8H), 1.49 (s, 9H); MS (posES-FIA) m/z = funnet: 485.0 (M* + Na<+>). Produktet (1.85 g, 4.00 mmol) ble oppløst i EtOH:THF (4:1) etterfulgt av tilsetting av Raney-Ni og hydrazin (1.0 ml, 20 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved
romtemperatur i 3 timer til den gule fargen forsvant. Filtrering gjennom våt celite, fulgt av fjerning av løsemiddelet ga 1.26 g av N-(2-amino-5-(4-tert-butoksykarbonyl-l-piperazinyl)-fenyl)-benzensulfonamid som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Til en løsning avN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid (79 mg, 0.184 mmol) og pyridin (131 (il, 1.6 mmol) i CH2CI2 (7 ml) ble det tilsatt forskjellige sulfonylklorider (0.239 mmol). Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsemiddelet fjernet. Rensing med kromatografi (SiCh, Cf^CVMeOH/heptan, 4:1:15) etterfulgt av Boc-avbeskyttelse som ble oppnådd ved å løse opp residuet i små mengder med MeOH og tilsetting av HCl/eter. Blandingen ble stående ved romtemperatur i 0.5 timer hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Rekrystallisasjon (MeOH/eter) ga sluttproduktene, resepektivt.
EKSEMPEL 11
N-{4-(l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-l-naftalensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N- {4-(l -piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino] fenyl} -1 -naftalensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 1-naftalensulfonylklorid (54 mg, 0.239 mmol) ifølge generell fremgangsmåte 3 til å gi 40 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z = funnet: 523.2; beregnet: 523.14;
'H NMR 8: 8.83-8.59 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02-7.97 (m, IH), 7.90 (d, 1H), 7.74-7.38 (m, 8H), 6.69-6.65 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 2H), 3.35-3.14 (m, 8H).
EKSEMPEL 12
5-(dimetylamino)-N-{4-(l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-l-naftalensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 5-(dimetylamino)-N- {4-( 1 -pipierazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino] fenyl} -1 - naftalensulfonamid ble sytetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og dansylklorid (64 mg, 0.239 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi 60 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posEs-FIA) m/z = funnet: 566.3, beregnet: 566.18;
<*>H NMR 8: 8.84 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.84-7.47 (m, 7H), 6.70 (d, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 3.46 (s, 6H), 3.25-3.12 (m, 8H).
EKSEMPEL 13
N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]-8-kinolinsulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]-8-kinolinsulfonamid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl} benzensulfonamid og 8-kinolinsulfonylklorid (54 mg, 0.239 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi 50 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z = funnet: 524.2; beregnet: 524.13;
<*>H NMR 8: 9.34 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.57-7.40 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.23-3.08 (m, 8H).
EKSEMPEL 14
2,4,6-trimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 2,4,6-trimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 2-mesitylensulfonylklorid (52 mg, 0.239 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi 50 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posEs-IA) m/z = funnet: 515.3; beregnet: 515.17;
<*>H NMR 8 7.74 (d, 2H), 7.63-7.46 (m, 3H), 6.92 (s, 2H), 6.74-6.55 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 8H), 2.35 (s, 6H), 2.25 (s, 3H).
EKSEMPEL 15
4-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
4-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid ogp-toluensulfonklorid (46 mg, 0.239 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi 70 mg av et purpurfarget faststoff.
MS (posEs-IA) m/z = funnet: 487.2; beregnet: 487.14;
'H NMR 8 7.73-7.45 (m, 7H), 7.26 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.62-6.60 (m, 2H), 3.69 (app t, 2H), 3.39 (app t, 2H), 3.29-3.74 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
EKSEMPEL 16
N-[2-({[(E)-2-fenyletenyl]sulfonyl}amino)-5-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-[2-({[(E)-2-fenyletenyl]sulfonyl}amino)-5-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og (3-styrensulfonylklorid (48mg, 0.239 mmol) i henhold til den generelle fremgangsåte 3 for å gi Boc-avbeskyttelse 160 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z = funnet: 499.2; beregnet: 499.14;
'H-NMR 8 8.26 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.75-7.38 (m, 8H), 7.22 (d, 1H, J=15.4 Hz), 7.16 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), J=15.4 Hz), 6.78 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.68 (app t, 2H), 3.39 (app t, 2H), 3.28-3.21 (m, 4H).
EKSEMPEL 17
2,5-dimetoksy-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 2,5-dimetoksy-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-pipierazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 2,5-dimetoksybenzensulfonylklorid (57 mg, 0.239 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi 60 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posEs-FLA) m/z = funnet: 533.1; beregnet: 533.14.
'H-NMR 8 7.68-7.48 (m, 5H), 7.16-7.05 (m, 4H), 6.69 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.26-3.10 (m, 8H).
EKSEMPEL 18
2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino] -4-(l -piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og o-toluensulfonylklorid (46 mg, 0.239 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi før Boc-avbeskyttelse 160 mg av et purpurfarget faststoff. Ms (posES-FIA) m/z = funnet: 487.1; beregnet: 487.14;
'H-NMR 8 7.74-7.16 (m, 8H), 6.78-6.52 (m, 4H), 3.27-3.16 (m, 8H), 2.58 (s, 3H).
EKSEMPEL 19
2,4-difluor-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
2.4- difluor-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 2,4-difluorbenzensulfonylklorid (94 mg, 0.455 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi før Boc-avbeskyttelse 160 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z = funnet: 509.1; beregnet: 509.11;
'H-NMR 5 77.71-7.46 (m, 6H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 3.20-3.16 (m, 8H).
EKSEMPEL 20
4-butoksy-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
4-butoksy-N-[2-(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulonfamid og 4-n-butoksybenzensulfonylklorid (59 mg, 0.239 mmol) i henhold til den generelle metode 3 for å gi 70 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z = funnet: 545.2; beregnet: 545.18;
'H-NMR 8 7.73-7.45 (m, 7H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.29-3.24 (m, 8H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
EKSEMPEL 21
3,5-dimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]-4-isoksazolsulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 3.5- dimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]-4-isoksazolsulfonamid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 3,5-dimetylisoksazolsulfonylklorid (47 mg, 0.239 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte 3 til å gi 70 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z=funnet: 492.1; beregnet 492.13;
'H-NMR 8 7.72-7.47 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.28-3.22 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
EKSEMPEL 22
5-fluor-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
5-fluor-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzen-sulfonamid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 5-fluor-2-metylbenzensulfonylklorid (50 mg, 0.239 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte 3 til å gi 60 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z=funnet: 505.2; beregnet 505.13;
'H-NMR 8 7.73-7.17 (m, 8H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.27-3.17 (m, 8H), 2.55 (s, 3H).
EKSEMPEL 23
4-(metylsulfonyl)-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 4-(metylsulfonyl)-N- [2- [(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -piperazinyl)fenyl] - benzensulfonamid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 4-metylsulfonylklorid (61 mg, 0.455 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte 3 til å gi 70 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z=funnet: 551.2; beregnet 551.10.
EKSEMPEL 24
2-(mety lsulfony 1)-N- [2- [(feny lsulfonyl)amino] -4-(l -
piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 2-(metylsulfonyl)-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 2-metylsulfonylbenzenklorid (61 mg, 0.239 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte 3 til å gi 70 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z=funnet: 551.2; beregnet 551.10.
'H-NMR 8 8.36-7.46 (m, 9H), 6.95 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.28-3.17 (m, 8H).
EKSEMPEL 25
2-metoksy-4-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 2-metoksy-4-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl }benzensulfonamid og 2-metoksy-4-metylbenzensulfonylklorid (53 mg, 0.239 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte 3 til å gi 80 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z=funnet: 517.2; beregnet 517.15.
'H-NMR 8 7.76-7.37 (m, 6H), 7.10-7.04 (m, 6H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.97-6.74 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.26-3.09 (m, 8H), 2.37 (s, 3H).
EKSEMPEL 26
4-metoksy-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4). 4-metoksy-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-iperazinyl)fenyl]benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)-fenyl}benzensulfonamid og 2-metyl-4-trifluormetoksybenzensulfonylklorid (53 mg, 0.455 mmol) i henhold til den generelle fremgangsmåte 3 til å gi før Boc-avbeskyttelse 70 mg av et purpurfarget faststoff. MS (posES-FIA) m/z=funnet: 571.2; beregnet 571.12.
'H-NMR 8 7.73-7.09 (m, 8H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.29-3.17 (m, 8H), 2.62 (s, 3H).
EKSEMPEL 27
N-{4-(homopiperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 1, fremgangsmåte 2).
Benzensulfonylklorid (0.088 g, 0.50 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-homopiperazin-l-yl)anilin (0.153 g, 0.50 mmol) og pyridin (514 ml, 6.39 mmol) i DCM. Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen vasket med NaHCC>3 (10%), tørket (MgSC^) og løsemiddelet ble fjernet. Rensing med kolonnekromatografi (CHiCVMeOH/heptan, 4:1:15) ga en blanding avN-{2-amino-4-[4-t-butyloksykarbonyl-homopiperazin-l-yl-]fenyl}benzensulfonamid og det bis-sulfonylerte N- {4-[4-t-butyloksykarbonyl]homopiperazinyl)-2-
[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid (0.150 g, 86%). Boc-avbeskyttelse ble oppnådd ved å løse opp blandingen i MeOH og tilsette HCl/eter. Blandingen ble løst ved romtemperatur i 5 timer. Rensing med preparativ HPLC ga N-{4-(homopiperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid; anal.
(C23H27CIN4O4S2) C, H, N, S; M<+> 487.4, beregnet: 486.14.
Og N- {4-(homopiperazinyl)-2- [(fenylsulfonyl)amino ] fenyl} benzensulfonamid hydroklorid; anal (C17H23CIN4O2S) C, H, N, S; M<+> 347.5, beregnet: 346.15.
EKSEMPEL 28
N-(4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-{[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino}fenyl)-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 1, fremgangsmåte 2). Fremgangsmåten ble fremstilt fra 2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l-homopiperazinyi)anilin og 3-fluorbenzensulfonylklorid. Rensing med kolonnekromatografi (GHbCVMeOH/heptan, 4:1:15) ga en blanding avN-{2-amino-4-[4-t-butyloksykarbonyl-homopiperazin-1 -yl-] fenyl} 3 -fluorbenzensulfonamid og N- {4-[4-t-butyloksykarbonyl]homopiperazinyl)-2-[(3-fluorfenylsulfonyl)amino]fenyl}-3-fluorbenzensulfonamid (0.180 g, 73%). Boc-avbeskyttelse ble oppnåd ved å løse opp blandingen i små mengder med MeOH, og tilsette HCl/eter. Blandingen ble stående ved romtemperatur i 0.5 timer. Rensing med preparativ HPLC gaN-(4-(l,4-diazepan-l-yl)-2- {[(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino)fenyl)-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid, anal (C23H27CIN4O4S2) C, H, N, S; M<+> 524.4, beregnet 522.12.
EKSEMPEL 29
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[etyl(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 1, fremgangsmåte 2).
En løsning av benzensulfonylklorid (0.579 ml, 4.53 mmol) i DCM (2.0 ml) ble tilsatt til tert-butyl 4-[4-amino-3-(etylamino)fenyl]-l,4-diazepan-l-karboksylat (0.605 g, 1,81 mmol) og pyridin (1.02 ml, 12.67 mmol) i DCM (8.0 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, og deretter konsentrert. Det urene intermediatet ble renset med kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av CHCl3/10% MeOH + 0.4% NH3' Avbeskyttelse ved anvendelse av HCl-eter/EtOAc ga 0.365 g av det urene produktet som et HCl-salt. Rensing på en omvendt fase preparativ HPLC ga 94 mg av produktet som et edikksyresalt som ble omdannet til HCl-saltet og rekrystallisert fra MeOH/eter: utbytte: 64 mg.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.05 (br s, 2H), 8.66 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.75-7.55 (m, 8H), 7.07 (app d, J=9.1 Hz, 1H), 6.71-6.66 (m, 1H), 5.70 (app d, J=3.2 Hz, 1H), 3.50-3.32 (m, delvis uklar ved HDO-signal, 4H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 0.67 (tr, J=7.2 Hz, 3H); Ms (posES-FLA) m/z 515 (M+H).
Fremgangsmåte 4 (skjema 2)
Diverse sulfonylklorid ble tilsatt til en løsning av N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid og pyridin (135 ul, 1.7 mmol) i DCM (7 ml). Etter 1 time ved romtemperatur ble løsemiddelet fjernet. Rensing med kolonnekromatografi (C^CVMeOH/heptan, 4:1:15) etterfulgt av Boc-avbeskyttelse som ble oppnådd ved å løse residuet i små mengder med MeOH og tilsette HCl/eter. Blandingen ble værende ved romtemperatur i 0.5 timer hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Rekrystallisasjon (MeOH/eter) ga sluttproduktet.
EKSEMPEL 30
N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid (skjerna 2, fremgangsmåte 4).
N- {5-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid (0.075 g, 0.16 mmol), og metansulfonylklorid (0.017 ml, 0.22 mmol) til å gi 41.6 mg, av et lyst purpurfarget faststoff; anal. (C24H27CIN4O3S x 1.3H20) C, H, N, S; M<+> 425.4, beregnet: 425.12.
EKSEMPEL 31
N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(etylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(etylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid (0.085 g, 0.19 mmol) og etansulfonylklorid (0.032 (il, 0.25 mmol) for å gi 29.1 mg av et lyst purpurfarget faststoff; anal. (C24H27CIN4O3S x 0.75 H20) C, H, N, S; M<*> 439.4, beregnet: 439.14.
EKSEMPEL 32
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}[l,l -bifenyl]-4-sulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} [1,1 -bifenyl]-4-sulfonamid hydroklorid ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid (0.081 g, 0.18 mmol) og l,l'-bifenyl-4-sulfonylklorid (0.059 ul, 0.24 mmol) for å gi 42.9 mg av et lyst purpurfarget faststoff; anal.
(C24H27CIN4O3S) C, H, N, S; M<+> 563.5, beregnet: 563.17.
EKSEMPEL 33
N-(2,l,3-benzoksadiazol-4-yl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-4-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid ble syntetisert fra N- {2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid (0.072 g, 0.16 mmol) og 2,l,3-benzoksadiazol-4-yl sulfonylklorid (0.072 g, 0.21 mmol) for å gi 38.0 mg av et lyst purpurfarget faststoff; M<+> 537.2, beregnet: 537.1;
'H-NMR 5 8.21 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.46 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.57 (app t, 2H), 3.34 (app t, 2H), 3.17 (app t, 2H), 3.11 (app t, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H).
EKSEMPEL 34
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-2-naftalensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4)
N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [(fenylsulfonyl)amino] fenyl} -2-naftalensulfonamid hydroklorid ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid (0.084 g, 0.19 mmol) og 2-naftylsulfonylklorid (0.055 ml, 0.247 mmol) for å gi 67.8 mg av et lyst purpurfarget faststoff; anal (C24H27CIN4O3S) C, H, N, S; M<+> 529.2, beregnet 529.12.
EKSEMPEL 35
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4)
Benzensulfonylklorid (0.233 g, 1.8 mmol) ble tilsatt til en løsning av N-{5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-amino] fenyl }metansulfonamid (0.540 g, 1.4 mmol) og pyridin (0.995 ml, 12.6 mmol) i DCM (40 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsemiddelet fjernet.Rensing med kolonnekromatografi (DCM/MeOH/heptan 4:1:5) ga 580 mg (79%) av et lyst purpurfarget faststoff. Boc-avbeskyttelse ble utført ved å løse opp forbindelsen i små mengder med MeOH, og tilsette HCl/eter. Løsemiddelet ble fjernet, og produktet rekrstallisert fra MeOH/eter. M+l 425.2, beregnet 425.12.
EKSEMPEL 36
N-{4-(l,4-diazpan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyI)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Mel (45 (al, 0.72 mmol) ble tilsatt til en blanding av N-{4-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid (0.189 g, 0.36 mmol) og K2CO3 (0.124, 0.90 mmol) i aceton (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, filtrert og løsemiddelet ble fjernet. Kolonnekromatografi (DCM/MeOH/heptan 4:1:15) ga 110 mg N- {4-(4-t-butyloksykarbonyl, 4-diazepan-1 - yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-fenyl}benzensulfonamid og 20 mg N-{4-(4-t-butyloksykarbonyl l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-N-metylbenzensulfonamid. Boc-avbeskyttesle ble utført ved å løse opp forbindelsen i små mengder med MeOH og tilsette HCl/eter. Løsemiddelet ble fjernet, og produktene rekrystallisert fra MeOH/eter. N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid M+l 439.2. Beregnet 439.14.
EKSEMPEL 37
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-N-metylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Mel (45 ul, 0.72 mmol) ble tilsatt til en blanding av N-{4-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid (0.189 g, 0.36 mmol) og K2CO3 (0.124, 0.90 mmol) i aceton (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, filtrert og løsemiddelet ble fjernet. Kolonnekromatografi (DCM/MeOH/heptan 4:1:15) ga 110 mg N-{4-(4-t-butyloksykarbonyl, 4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-fenyl}benzensulfonamid og 20 mg N-{4-(4-t-butyloksykarbonyl 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [(metylsulfonyl)amino] fenyl} -N-metylbenzensulfonamid. Boc-avbeskyttesle ble utført ved å løse opp forbindelsen i små mengder med MeOH og tilsette HCl/eter. Løsemiddelet ble fjernet, og produktene rekrystallisert fra MeOH/eter. N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid M+l 439.2. Beregnet 439.14.
EKSEMPEL 38
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyI(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Mel (45 ul, 0.72 mmol) ble tilsatt til en blanding av N-{4-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid (0.189 g, 0.36 mmol) og K2CO3 (0.124, 0.90 mmol) i aceton (25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, filtrert og løsemiddelet ble fjernet. Kolonnekromatografi (DCM/MeOH/heptan 4:1:15) ga 110 mg N- {4-(4-t-butyloksykarbonyl, 4-diazepan-1 - yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-fenyl}benzensulfonamid som en fargeløs olje. Boc-avbeskyttesle ble utført ved å løse opp forbindelsen i små mengder med MeOH og tilsette HCl/eter. Løsemiddelet ble fjernet, og residiene rekrystallisert fra MeOH/eter for å gi 62.7 mg av produktet M+l 501.3, beregnet 501.16.
Skjema 3
Til en løsning av N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazpan-l-yl)-fenyl}metansulfonamid (134 mg, 0.35 mmol) og pyridin (250 ul, 3.14 mmol) i DCM (7 ml), sulfonylklorid (0.455 mmol) ble tilsatt. Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsemiddelet fjernet. Rensing med kolonnekromatografi (C^Cb/MeOH/heptan, 4:1:15) fulgt av Boc-avbeskyttelse som oppnås ved å løse opp residuet i små mengder med MeOH og tilsette HCl/eter. Blandingen ble stående ved romtemperatur i 0.5 timer, hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Rekrystallisasjon (MeOH/eter) ga sluttproduktet.
EKSEMPEL 39
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-l-naftalensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazpan-l-yl)-fenyl}metansulfonamid og 1-naftalensulfonylklorid (103 mg, 0.455 mmol) for å gi før Boc-avbeskyttelsen 150 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 475.1, beregnet 474.14.
EKSEMPEL 40
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-2-naftalensulfonamid hydroklorid (skjema 3)
Forbindelsen ble syntetsisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}metansulfonamid og 2-naftalensulfonylklorid (103 mg, 0.455 mmol) for å gi før Boc-avbeskyttelse 120 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 475.1. Beregnet 474.14.
EKSEMPEL 41
N-{4-(l,4-diazpan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-fluorbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}metansulfonamid og 4-fluorbenzensulfonylklorid (89 mg, 0.455 mmol) for å gi før Boc-avbeskyttelsen 170 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 443.1. Beregnet 443.11.
EKSEMPEL 42
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-nitrobenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}metansulfonamid og 4-nitrobenzensulfonylklorid (101 mg, 0.455 mmol) i henhold til generell fremgangsmåte 3 for å gi før Boc-avbeskyttelse 118 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 470.1. Beregnet 470.11.
EKSEMPEL 43
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3-(trifluormetyl)-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}metansulfonamid og 3-trifluormetylbenzensulfonylklorid (111 mg, 0.455 mmol) for å gi før Boc-avbeskyttelsen 145 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 493.1. Beregnet 493.11.
EKSEMPEL 44
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-2-metylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}metansulfonamid og o-toluensulfonylklorid (87 mg, 0.455 mmol) til å gi før Boc-avbeskyttelsen 175 mg, av et purpurfarget faststoff. M+l 439.2. Beregnet 438.14.
EKSEMPEL 45
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-(trifluormetoksy)-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fraN-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}metansulfonamid og 4-trifluormetoksybenzensulfonylklorid (119 mg, 0.455 mmol) ga 140 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 509.1. Beregnet 509.11.
EKSEMPEL 46
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3,5-dimetyl-4-isoksazolsulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}metansulfonamid og 3,5-dimetylisoksazol-4-sulfonylklorid (89 mg, 0.455 mmol) for å gi 120 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 444.2. Beregnet 444.13.
EKSEMPEL 47
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3-metoksybenzen-sulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}metansulfonamid og 3-metoksybenzensulfonylklorid (94 mg, 0.455 mmol) for å gi 160 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 455.2. Beregnet 455.13.
INTERMEDIAT 11
Tert-butyl 4-{4-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-3-[(metylsuIfonyl)amino]fenyl}-1,3-diazepan-l-karboksylat (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Tert-butyl 4- {4- {[(4-nitro-3 -[(metylsulfonyl)amino]fenyl} -1,4-diazepan-1 -karboksylat (1 g, 2.4 mmol) ble oppløst i THF (20 ml) og metanol (2 ml). Raneynikkel (0.2 g) ble tilsatt etterfulgt av hydrazinhydrat (0.2 ml). Nitrogen ble utviklet, og blandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonen viste seg å være ufullstendig med tic (CH2CI2. MeOH 0:1) slik at ytterligere 0.1 ml hydrazinhydrat ble tilsatt. Etter ytterligere en time ble reaksjonsblandingen absorbert på en silikagelseng og eluert med CH2Cl2:MeOH:NH4OH (9:1:0.01 150 ml). Løsemiddelet ble fjernet ved fordampning, toluen (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble fordampet for å fjerne eventuelt vann og hydrazin. Det urene aminet (0.9 g) ble løst i acetonitril (20 ml). Til denne løsningen ble det under nitrogen tilsatt dimetylaminopyridin (0.32 g), toluensulfonylklorid (0.51 g) og blandingen ble rørt i 3 timer. Løsningen ble renset i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (30 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgS04 og fordampet for å gi 0.83 g av urent produkt som ble renset med flashkromatografi (EtOAc:Petrol 1:1). Utbytte 0.53 g (41%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1.38,1.40 (2s, 9H), 1.91 (m, J=6.11 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.03, 3.05 (2s, 3H), 3.16-3.33 (m, 2H), 3.46-3.57 (m, 6H), 6.02 (s, 1H), 6.21 (ab, J=9.03 Hz, 1H), 6.30 (ab, J=9.03 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.69 Hz, 1H), 7.27 (ab, J=8.55 Hz, 2H), 7.33, 7.36 (2s, 1H), 7.57 (ab, J=8.06 Hz, 2H); MS (ESI+) for C24H34N4O6S2 m/z (561.1800 (M+)<+>. (Beregnet 561.1817).
EKSEMPEL 48
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid (PHA 516123A).
Tert-butyl 4-{4-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-l,4-diazepan-l-karboksylat (0.5 g) ble oppløst i metanol (15 ml). En løsning av HC1 i etylacetat (IN, 25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Eter (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 3 timer for å oppnå full presipitasjon. Produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med eter og tørket. Utbytte 0.43 g (98%).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2.03 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.02-3.09 (br m, 2H), 3.11-3.19 (br m, 2H), 3.41 (br t, J=7.08 Hz, 2H), 3.63 (br m, 2H), 6.46 (d ab, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.62 (ab, J=8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.36 (ab, J=8.3 Hz, 2H), 7.58 (ab, J=8.3 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.2 (br, 2H), 9.8 (s, 1H); MS (ESI+) for C19H27N4O4S2 m/z 439.148 (M+H)<+> (beregnet 439.1474).
INTERMEDIAT 12
N-etyl-N-(5-fluor-2-nitrofenyl)metansulfonamid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-etyl-metansulfonamid (Mijs et al. J.Chem.Soc.Chem.Com. 1972 p412) (5 g, 40.6 mmol) ble tilsatt til en suspensjon og natriumhydrid (1.9 g, 55% i mineralolje) i vannfritt DMF (100 ml) under nitrogen. Blandingen ble varmet i 55°C i en time og 2,4-difluornitrobenzen (4.4 ml) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 C over natten, helt over i vann (500 ml) og produktet ekstrahert over i CH2CI2 (5 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgSCU og fordampet for å gi et oljeaktig produkt. Resten av DMF ble fjernet ved triturering med petrol. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi (etylacetat:peptrol 1:1) for å gi det ønskede produktet som ble reksytallisert fra etanol. Utbytte 3.5 g (33%). Beregnet N% 10.68 C% 41.22 S% 12.23 H% 4.23. Funnet N% 10.68 C% 41.39 S% 12.22 H% 4.17.
INTERMEDIAT 13
Tert-butyl 4-{3-[etyl(metylsulfonyl)amino]-4-nitrofenyl}-l,4-diazepan-l-karboksylat (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-etyl-N-(5-fluor-2-nitrofenyl)metansulfonamid (3.2 g, 12.2 mmol), tert-butyl 1-homopiperazinkarboksylat (2.5 g) og natriumkarbonat (2 g) ble varmet sammen med DMSO ved 50°C i 5 timer. Løsningen ble avkjølt og helt over i 500 ml vann. De faste produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Produktet ble renset med flashkromatografi (etylacetat:petrol 1:1). Utbytte 2.6 g (48%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.0 (br, 2H),2.99 (s, 3H), 3.2 (br, 2H), 3.54-3.75 (br, 8H), 6.65 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.93 Hz, 1H), 8.1 (d, H=9.3 Hz, 1H; MS (ESI+) for C19H30N4O6S m/z (M<+>).
Fremstilling av N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-sulfonamider
Tert-butyl 4-{3-[etyl(metylsulfonyl)amino]-4-nitrofenyl}-l,4-diazepan-l-karboksylat (2.5 g, 5.7 mmol) ble oppløst i THF (50 ml) og metanol (5 ml). Raneynikkel (0.5 g) ble tilsatt fulgt av hydrazinhydrat (0.5 ml). Nitrogen ble utviklet, og blandingen ble rørt i en time. Reaksjonsblandingen ble absorbert på en silikagelseng, og eluert med CH2Cl2:MeOH:NH4OH (9:1:0.01 200 ml). Løsemiddelet ble fjernet ved fordampning, toluen (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble fordampet for å fjerne eventuelt vann og hydrazin. Det urene aminet (2.15 g) ble oppløst i acetonitril (50 ml) med dimetylaminopyridin (0.8 g). Denne løsningen ble delt i tre porsjoner. Til hver porsjon ble det tilsatt et sulfonylklorid (2.2 mmol), og blandingen ble rørt over natten ved 40°C. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved tilsetning av vann (150 ml), ektrahering av produktet over i etylacetat, ved vasking med vann, tørking over MgS04 og fordamping. Hvert av de urene Bocbeskyttede produktene ble renset med flashkromatografi (etylacetat:petrol 1:1). De ble deretter avbeskyttet direkte ved oppløsning i metanol (lOml), tilsetting av en løsing av HC1 i etylacetat (IN, 50 ml) og røring i 2 timer. Produktene presipiterte med eter (500 ml), ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakeum. Produktene som ble oppnådd var:
EKSEMPEL 49
N-{4-(l,4-diazpan-l-yl)-2-[etyl(metylsulfonyl)-amino[fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Ble oppnådd fra toluensulfonylklorid: utbytte 0.36 g.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 0.79 (t, J=7.08 Hz, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.02-3.12 (br, 2H), 3.12-3.20 (br, 2H), 3.45 (t, J=5.85 Hz, 2H), 3.50 (q, J=7.08 Hz, 2H), 3.67 (br, 2H), 6.65-6.73 (m, 2H), 6.94 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.38 (ab, J=8.06 Hz, 2H), 7.70 (ab, J=8.06 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 9.2 (br.s, 2H). MS (ESI+) for C21H30N4O4S2 m/z 466.1722 M<+> (beregnet 466.1708).
EKSEMPEL 50
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[etyl-(metylsulfonyl)-amino]fenyl}-3,4-dimetoksybenzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Ble oppnådd fra 3,4-dimetoksybenzensulfonylklorid: Utbytte 0.43 g.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 0.81 (t, J=7.08 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03- 3.11 (br, 2H), 3.11-3.19 (br, 2H), 3.45 (t, J=6.10 Hz, 2H), 3.52 (q, J=7.08 Hz, 2H), 3.68 (br t, J=5.13 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.33-7.4 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.3 (br s, 2H). MS (ESI+) for C22H32N4O6S2 m/z 512.1759 M<+> (beregnet 512.1763).
EKSEMPEL 51
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[etyl-(metylsulfonyl)-amino]fenyl}-8-kinolinsulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Ble oppnådd fra 8-kinolin sulfonylklorid: utbytte 0.46 g.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 0.17 (t, J=7.08 Hz, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 6H), 3.47 (t, J=5.86 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.12 Hz, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77 (d m, J=9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.24 (d, J=7.32 Hz, 1H), 8.29 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.55 (dd, J=8.55,1.71 Hz, 1H), 9 (br, 1H), 9.09 (dd, J=5.16,1.71 Hz, 1H), 9.3 (br, 2H); MS (ESI+) for C23H29N504S2 m/z 503.1667 M<+> (beregnet 503.1661).
INTERMEDIAT 14
N-(5-fluor-2-nitrofenyl)metansulfonyamid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
2.4- di-nitrobenzen (5.5 ml, 50 mmol), metansulfonamid (4.75 g, 50 mmol) og kaliumkarbonat (10 g) ble rørt sammen med DMSO (100 ml) ved 80°C over natten. Vann (300 ml) ble tilsatt etterfulgt av saltsyre (IN, 300 ml). Det faste produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte 9.57 g (82%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 3.2 (s, 3H), 6.92 (m, 1H), 7.64 (dd, J=10.5, 2.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=9.5, 5.6 Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H): MS (ESI+) for C7H7FN2O4S m/z 234 M<+.>
INTERMEDIAT 15
N-(5-fluor-2-nitrofenyl)-N-metylmetansulfonamid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-(5-fluor-2-nitrofenyl)metansulfonamidforbindelse (5 g, 21 mmol), metyliodid (3 ml) og kaliumkarbonat (10 g) ble rørt sammen i DMSO (100 ml) ved 80°C over natten. Reaksjonen var ikke fullstendig og ytterligere 1 ml av metyliodid ble tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ved 80°C ble vann (1000 ml) tilsatt. Løsningen ble dekantert fra en liten mengde klebrig residu. Produktet rekrystalliserte ut fra den vandige løsningen (48 timer), og ble så samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte: 3.3 g (63%);
<!>H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 3.04 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.31 (dd, J=8.54,2.68 Hz, 1H), 8.0 (dd, J=9.3, 5,6 Hz, 1H); MS (ESI+) for C8HoFN204S m/z 248
M<+>.
INTERMEDIAT 16
Tert-butyl-4-{3-[metyl(metylsulfonyl)amino]-4-nitrofenyl}-l,4-diazepan-l-karboksylat (skjema 2, fremgangsmåte 4).
N-(5-fluor-2-nitrofenyl)-N-metylmetansulfonamid (3.1 g, 12.5 mmol), tert-butyl 1-homopiperazinkarboksylat (2.5 g) og kaliumkarbonat (2 g) ble varmet sammen i DMSO (50 ml) ved 80°C over natten. Løsningen ble avkjølt og helt over i 500 ml vann. Det faste produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket. Utbytte 4.6 g (86%);
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1.41 (s, 9H), 2.0 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.3-3.8 (br, 8H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.1 Hz, 1H); MS (ESI+) for C[8H28N406S m/z 428.1709 (M<+>) (beregnet 428.1730).
Fremstilling av N-{4-(l,4-diazepan-l-yI)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-sulfonamider.
Tert-butyl-4- {3-[metyl(metylsulfonly)amino]-4-nitrofenyl} -1,4-diazepan-1 -karboksylat (2.5 g, 5.7 mmol) ble løst i THF (50 ml) og metanol (5 ml). Raneynikkel (0.5 g) ble tilsatt etterfulgt av hydrazinhydrat (0.5 ml). Nitrogen ble utviklet, og blandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble absorbert på en silikagelseng og eluert med CH2Cl2:MeOH:NH4OH (9:1:0.01 200 ml). Løsemiddelet ble fjernet ved fordampning, toluen (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble fordampet for å fjerne eventuelt vann og hydrazin. Det urene aminet (2.36 g) ble løst i acetonitril (50 ml) med dimetylaminopyridin (0.8 g). Denne løsningen ble delt i seks porsjoner. Til tre av disse porsjonenene ble det tilsatt et sulfonylklorid (1.1 mmol), og blandingene ble rørt over natten ved 40°C. Reaksjonen ble opparbeidet ved tilsetning av etylacetat (50 ml), vasking med saltvann og vann, tørking over MgS04 og fordampning. Hver av de urene Boc-beskyttede produktene ble renset med flashkromatografi (etylacetat:petrol 2:1). De ble deretter avbeskyttet direkte ved oppløsning i metanol (10 ml), tilsetting av en løsning av HC1 i etylacetat (IN, 50 ml) og røring i 2 timer. Produktene presipiterte med eter (500 ml), filtratet ble samlet opp og tørke under vakeum.
Produktene oppnådd var:
EKSEMPEL 52
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Ble oppnådd fra toluensulfonylklorid: utbytte 0.18 g.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2.04 (br m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 4H), 3.46 (t, J=6.34 Hz, 2H), 3.70 (t, J=4.88 Hz, 2H), 6.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.36 (ab, J=8.54 Hz, 2H), 7.57 (ab, J=8.54 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.24 (brs, 2H); MS (ESI+) for C20H28N4O4S2 m/z 452.1545 M<+> (beregnet 452.1552).
EKSEMPEL 53
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl-(metyl-sulfonyl)amino]fenyl}-naftalen-2-sulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Ble oppnådd fra 2-naftalensulfonylklorid: utbytte 0.09 g.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 2.0 (br m, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 4H), 3.43 (t, J=7.08 Hz, 2H), 3.66 (brt, J=5.1Hz, 2H), 6.65 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.65 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (q, J=8.3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.12 (t, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.2 (br, 2H); MS (ESI+) for C23H28N404S2 m/z 488.1529 M<+> (beregnet 488.1552).
EKSEMPEL 54
N-{4-(14-diazepan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-5-(2-pyridinyl)-2-tiofensulfonamid hydroklorid (skjema 2, fremgangsmåte 4).
Ble oppnådd fra 5-(2-pyridinyl)tiofen-2-sulfonylklorid: utbytte 0.12 g.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2.05 (br m, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.1-3.4 (m, 4H), 3.48 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 6.75 (dd, J=9.0,2.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.6,4.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.91 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz,
1H), 8.81 (s, 1H), 9.3 (br, 2H); MS (ESI+) for C22H27N5O4S3 m/z 521.1200 M<+>
(beregnet 521.1225).
Skjema 3
Til en løsning av N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid (92.5 mg, 0.208 mmol) og pyridin (131 ul, 1.6 mmol) i DCM (7 ml), ble sulfonylklorid (0.27 mmol) tilsatt. Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsemiddelet fjernet. Rensing med kolonnekromatografi (CE^Cb/MeOH/heptan, 4:1:15) etterfulgt av Boc-avbeskyttelse som ble oppnådd ve oppløsning av residuet i små mengder med MeOH og tilsette HCl/eter. Blandingen ble stående ved romtemperatur i 0.5 timer hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Rekrystallisasjon (MeOH/eter) ga sluttproduktet.
EKSEMPEL 55
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-l-naftalensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 1-naftalensulfonylklorid (61 mg, 0.27 mmol) til å gi 56 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 537.2. Beregnet 537.14;
'H-NMR 8 8.67-8.64 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.77-7.38 (m, 8H), 6.46 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.14 (dd, 1H), 3.54 (app t, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.17 (app t, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H).
EKSEMPEL 56
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-5-(dimetylamino)-l-naftalensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-henyl}benzensulfonamid og dansylklorid (73 mg, 0.27 mmol) for å gi 51 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 580.3. Kalkulert 580.20;
'H-NMR 8 8.86 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.08-7.46 (m, 9H), 6.64 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.53 (app t, 2H), 3.45 (s, 6H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H).
EKSEMPEL 57
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-8-kinolinsulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 8-kinolinsulfonylklorid (61 mg, 0.27 mmol) til å gi 34 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 538.2. Beregnet 538.15.
EKSEMPEL 58
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-2,4,6-trimetylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 2-mesitylensulfonylklorid (59 mg, 0.27 mmol) til å gi 56 mg av et purpurfarget faststoff. M+l 529.3. Beregnet 529.70;
'H-NMR 8 7.80-7.47 (m, 5H), 6.93 (s br, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.46-6.39 (m, 2H), 3.60 (app t, 2H), 3.39 (app t, 2H), 3.21 (app t, 2H), 3.12 (app t, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H).
EKSEMPEL 59
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og p-toluensulfonylklorid (51 mg, 0.27 mmol) til å gi 22 mg at et purupurfarget faststoff. M+l 501.3. Beregnet 501.15.
'H-NMR 8 7.77-7.26 (m, 9H), 6.54 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.63 (app t, 2H), 3.42 (app t, 2H), 3.25 (app t, 2H), 3.16 (app t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H).
EKSEMPEL 60
N-[5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-({(E)-2-fenyletenyl]sulfonyl}amino)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forinbelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og beta-styrensulfonylklorid (55 mg, 0.27 mmol) til å gi før Boc-avbeskyttelse 12 mg som et purpurfarget faststoff. M+l (513.6. Beregnet 512.15;
'H-NMR 8 7.78-7.38 (m, 10H), 7.20 (d, 1H), J=15.4 Hz, 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), J=15.4 Hz), 6.56 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.62 (app t, 2H), 3.41 (app t, 2H), 3.23 (app t, 2H), 3.15 (app t, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H).
EKSEMPEL 61
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-2,5-dimetoksybenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 2,5-dimetoksyenzensulfonylklorid (64 mg, 0.27 mmol) til å gi 14 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 547.3. Beregnet 547.16;
'H-NMR 8 7.71-7.00 (m, 9H), 6.48 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (app t, 2H), 3.33 (app t, 2H), 3.17 (app t, 2H), 3.11 (app t, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H).
EKSEMPEL 62
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyI}-2-metyIbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-fenyl}benzensulfonamid og o-toluensulfonylklorid (51 mg, 0.269 mmol) til å gi 17 mg som et purpurfarget faststof. M+l 501.3. Beregnet 501.15;
'H-NMR 8 7.78-7.17 (m, 9H), 6.68-6.35 (m, 3H), 3.63-3.10 (m, 8H), 2.59 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H).
EKSEMPEL 63
4-butoksy-N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 4-n-butoksybenzensulfonylklorid (67 mg, 0.269 mmol) for å gi 27 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 559.20; 1 H-NMR 8 7.77-7.47 (m, 7H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.63 (app t, 2H), 3.43 (app t, 2H), 3.25 (app t, 2H), 3.17 (app t, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
EKSEMPEL 64
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-3,5-dimetyl-4-isoksazolsulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 3,5-dimetylisokssazolsulfonylklorid (53 mg, 0.269 mmol) for å gi 32 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 506.3. Beregnet 506.15;
'H-NMR 8 7.75-7.48 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.62 (app t, 2H), 3.41 (app t, 2H), 3.21 (app t, 2H), 3.12 (app t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H).
EKSEMPEL 65
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-5-fluor-2-metylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 5-fluor-2-metylbenzensulfonylklorid (56 mg, 0.269 mmol) for å gi 7 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 519.15;
'H-NMR 8 7.78-7.18 (m, 8H), 6.72 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.59 (app t, 2H), 3.38 (app t, 2H), 3.21 (app t, 2H), 3.13 (app t, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H).
EKSEMPEL 66
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-4-(metylsulfonyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 3).
Forbindelsen ble syntetisert fra N-{2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-1-yl)-fenyl}benzensulfonamid og 4-metylsulfonylbenzensulfonylklorid (69 mg, 0.269 mmol) for å gi 38 mg som et purpurfarget faststoff. M+l 565.3. Beregnet 565.12;
'H-NMR 8 8.08-7.48 (m, 9H), 6.76 (d, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.61 (app t, 2H), 3.38 (app t, 2H), 3.21 (app t, 2H), 3.17 (app t, 2H), 3.14 (app t, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H).
EKSEMPEL 67
N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-N-metylbenzensulfonamid (skjema 3).
N-metyl- {2-amino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-1,4-diazepan-1 -yl)-fenyl} - benzensulfonamid (0.196 g, 0.426 mmol) ble oppløst i pyridin (1.67 ml) fulgt av tilsetting av metylsulfonylklorid (57 mg, 0.50 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og behandlet med trifluoredikksyre (50%) i DCM i 30 minutter, og deretter konsentrert og satt videre til HPLC-separasjonsspesialister. Ytterligere rensing med kolonnekromatografi DCM/MeOH (9:1) tillot 32 mg, 0.058 mmol i 13% utbytte av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3OD) 8 2.17 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.65 (m, 5H); <13>C NMR (CD3OD) 8 25.0, 38.7, 39.0,45.1, 45.5,45.8,47.0,100,103.9,108.1, 121.4,125,126,128,133.4,136,137.5,148.5; M/Z beregnet for (C19H26N4O4S2) 438.14 funnet M<+> + 1=439.2.
EKSEMPEL 68
N-{5-l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid (skjema 3).
N-metyl- {2-arnino-5-(4-t-butyloksykarbonyl-1,4-diazepan-1 -yl)-fenyl} - benzensulfonamid (0.196 g, 0.426 mmol) ble oppløst i pyridin (1.67 ml) etterfulgt av tilsetning av p-metylfenyl-sulfonylklorid (88 mg, 0.50 mmol), og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert og behandlet med trifluoredikksyre (50%) i DCM i 30 minutter, og deretter konsentrert og overlatt til HPLC-separasjonsspesialister.Ytterligere rensing ved flashkromatografi DCM/MeOH (9:1) ga 0.110 g, 0.175 mmol i 40% utbytte av tittelforbindelsen.
'H-NMR (CD3OD) 8 2.17 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.0-3.4 (m, 7H), 3.52 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.5-7.80 (m, 6H); M/Z beregnet for (C25H30N4O4S2) 514.1708 funnet M<+> 514.1708.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av monosulfonamider
EKSEMPEL 69
N-[2-amino-4-(l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid (skjema 4).
Tert-butyl 4-(3-amino-4-nitrofenyl)-l-piperazinylkarboksylat (1.5 g, 3.5 mmol) ble oppløst i metanol:THF (4:1). Raney-Ni (900 mg) ble tilsatt fulgt av tilsetning av hydrazin monohydrat (900 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2-atmosfære over natten. Utgangsmateriale var tilstede. Raney-Ni (400 mg) ble tilsatt, og reaksjonen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et celitelag fulgt av vaskinger med etanol. De flyktige forbindelsene ble fordampet for å ti 93% av 2-amino-5-(4-t-butylkarboksyl-l-piperazinyl)anilin.
2-amino-5-(4-t-butylkarboksyl-l-piperazinyl)anilin (150 mg, 0.382 mmol) ble oppløst i CH2C12 (2 ml). 3-fluorfenylsulfonylklorid (74 mg, 0.382 mmol), pyridin (215 ul, 2.67 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med NaHCC>3 (mettet vandig løsning) og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og konsentrert for å gi et oljeresidue som ble renset med flashkolonnekromatografi (SiC>2, CH3CI: MeOH: NH3 9:1:0-4%) for å gi N-[2-amino-4-(4-tert-butylkarboksyl-l-piperazinyl)-3-fluorbenzensulfonamid (80%).
N-[2-amino-4-4-tert-butylkarboksyl-l-piperazinyl)-3-fluorbenzensulfonamid (110 mg) ble oppløst i metanol (0.5 ml) etterfulgt av tilsetning av dietyleter (2 ml). Eter/HCl-gass ble tilsatt til pH=l. Reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i 5 timer for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff. 1 H-NMR (metanol-d3) 8 3.25-3.50 (m, 8H); 6.5 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.0 (bs, 1H), 7.3-7.6 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z=351.2 (M+H).
EKSEMPEL 70
N-[2-(etylamino)-4-(4-metyl-l-piperazin)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 4).
Til en løsning av N-2-etyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2-benzendiamin (0.200 g, 0.853 mmol) og pyridin (0.48 ml, 5.97 mmol) i DCM (8 ml) ble det tilsatt en løsning av 3-fluorbenzensulfonylklorid (249 mg, 1.28 mmol) i DCM (2 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. DCM (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble vasket med mettet vandig NaHC03. Det organiske skiktet ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Kolonnekromatografi på AI2O3 ved anvendelse av EtOAc/5% MeOH som eluent ga to produkter. Første fraksjon inneholder 110 mg av N-[2-{etyl[(3-fluorfenyl)sulfonyl] amino} -4-(4-metyl-1 -piperazinyl)fenyl] -3 -fluorbenzensulfonamid hydroklorid. Andre fraksjon inneholder 100 mg av N-[2-(etylamino)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid. Begge produktene ble omdannet til HCl-saltene. N-[2-(etylamino)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 11.24 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 6.61 (app d, J=8.8 Hz, 1H), 6.55-6.35 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.15-2.96 (m, 6H), 2.76 (app d, J=4.4 Hz, 3H), 1.08 (tr, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (CD3OD) 8 161.03 (d, JCF=248 Hz), 149.32,142.13 (d, JCf=6.4 Hz), 140.72, 131.43 (d, Jcf=7.4Hz), 128.56,123.22, 119.93 (d, JCF=20 Hz), 115.91,113.86 (d, JCF= 24 Hz), 107.78,103.12, 51.83,45.04,41.80,40.62,12.88; AccMs (posES-FIA) funnet: 392.1672, beregnet: 392.1782; Ms (posES-FIA) m/z 393. (M+H).
EKSEMPEL 71
4-klor-N-[5-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-nitrofenyl]benzensulfonamid (skjema 4).
4-klorbenzensulfonamid (3.5 g, 18.3 mmol) ble tilsatt sakte til en suspensjon av natriumhydrid (1.6 g, 55% suspensjon i mineralolje, 36.6 mmol) i vannfri DMF (50 ml) under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble varmet til 40°C i 1 time, og 2,4-difluornitrobenzen (2 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 60°C over natten. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble helt over i saltsyre (IN, 250 ml) og ektrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med vann,
tørket over MgSC>4 og fordampet for å gi et gult faststoff. Produktet ble rekrystallisert fra etanol. Utbytte: 2.4 g (40%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 6.85 (m, 1H), 7.48 (AB, J=8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=10.01,2.68 Hz, 1H), 7.84 (AB, J=8.3 Hz, 2H), 8.21 (dd, J=9.28, 5.61 Hz, 1H), 10 (bs, 1H). Beregnet N 8.47%, C 43.58%, S 9.70%, H 2.44%; Funnet N 8.54%, C 43.89%, Sl0.10%, H 2.76%. 4-klor-N-[5-fluor-2-nitrofenyl]benzensulfonamid (lg, 3 mmol) og N-metylhomopiperazin (0.4 m.) ble varmet sammen ved 130°C i 3 timer. Produktet ble avkjølt, oppløst i CH2CI2 (50 ml) og vasket med vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket over MgSC>4 og fordampet for å gi 1.05 g av et gult faststoff som ble rekrystallisert fra toluen. Utbytte 0.65 g, (51%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1.98 (q, J=5.62 Hz, 1H), 2.37 (2, 3H), 2.52 (t, J=5.62 Hz, 2H), 2.67 (t, J=5.12 Hz, 2H), 3.55 (t, J=6.35 Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.12 Hz, 2H), 6.34 (dd, J=9.77,2.68 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.68 Hz, 1H), 7.43 (ab, J=8.79 Hz, 3H), 7.79 (ab, J=8.79 Hz, 2H), 8.01 (d, J=9.77 Hz, 1H), 11.6 (br s, 1H). Beregnet N13.19%, C 50.88%, H 4.98%; Funnet N 13.27%, C 50.99%, H 4.83%.
EKSEMPEL 72
N-[2-amino-5-(l,4-diazepan-l-yl)fenyl]benzensulfonamid (skjema 4)
N-{5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-nitro-fenyl}benzensulfonamid (1.85 g, 3.88 mmol) ble oppløst i EtOH/THF (1:4). Hydrazin (0.970 ml, 19.4 mmol) og Raney-Ni (0.180 g) ble tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite, og løsemiddelet fjernet for å gi 1.71 g av en fargeløs olje. Boc-avbeskyttelsen ble oppnådd ved å løse opp N-{5-(4-t-butyloksykarbonyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-amino-fenyl}benzensulfonamid (0.039 g) i små mengder av MeOH og tilsette HCl/eter. Blandingen ble stående ved romtemperatur i 0.5 timer hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Rekrystallisasjon fra MeOH/eter ga PHA-509592A (23 mg) som et hvitt faststoff. M+l 347.4 beregnet;
<*>H-NMR 8 7.73-7.54 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.55 (app t, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 4H), 2.03-1.92 (m, 2H).
EKSEMPEL 73
N-[2-amino-5-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)fenyl}benzensulfonamid hydroklorid (skjema 4).
Sulfonamidet ovenfor (0.6 g, 1.8 mmol) i metanol (50 ml) med Palladium (10% på C, 0.3 g) ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i en time hvor det ble konsumert 140 ml hydrogen. Løsningen ble filtrert og fordampet for å gi en fargeløs olje. Oljen ble løst i toluen (20 ml), og behandlet med en løsning av hydrogenklorid i etylacetat. Produktet ble trituert med cykloheksan, samlet opp ved filtrering og tørket. Utbytte 0.44 g (73%). En porsjon ble rekrystallisert fra toluemetanol 1:1.
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 1.95 (br, 1H), 2.17 (br, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.80-3.65 (br m, 8H), 5.92 (br, 1H), 6.66 (dd, J=2.69, 9.03 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.81 Hz, 2H), 7.71 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.32 Hz, 2H), 9.8 (br, 3H), 11 (br s, 1H). MS (ESI+) for Ci8H24N402S m/z 360.1634 (M+)<+>(Beregnet 360.1620).
EKSEMPEL 74
N-[4-nitro-3-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 4).
En blanding av difluornitrobenzen (1.31 g, 8.21 mmol), Boc-piperazin (1.84 g, 9.8 mmol) og K2CO3 i DMF ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert og DMF ble fjernet. Resiudet ble løst i CH2C12, og ekstrahert med HC1 (IM) tre ganger. De organiske skiktene ble tørket (MgS04), filtrert og løsemiddelet ble fjernet. Rensing med kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/heptan, 1:4) ga 1.14 g av et gult faststoff.
'H-NMR 8 7.90 (dd, 1H), 6.77-6.69 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); MS (posEI-DIP) m/z = funnet: 348.2 (M<+> + Na<+>). NaH (17.2 mg, 0.43 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(2-nitro-5-fluorfenyl)-l-(t-butyloksykarbonyl)piperazin (0.079 g, 0.215 mmol) og benzensulfonamid (0.044 g, 0.280 mmol) i DMF. Blandingen ble varmet ved 80 C over natten og filtrert. Rensing ved kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/heptan, 1:4) ga 0.075 g av N-[2-nitro-4-(t-butyloksykarbonylpiperazinyl)]fenyl]benzensulfonamid av hvilket 0.025 mg ble Boc-avbeskyttet ved å løse opp forbindelsen i MeOH og tilsette HCl/eter. Blandingen ble rørt i 0.5 timer hvoretter løsemiddelet ble fjernet. Rekrystallisasjon MeOH/eter ga 24.6 mg av et gult faststoff.
'H-NMR 8 7.88 (app d, 3H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.38-3.34 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 4H); Ms (posEI-DIP) m/z=funnet: 363.3 (M+ + H<+>).
EKSEMPEL 75
N-[4-amino-3-(l-piperazinyl)fenyl] benzensulfonamid hydroklorid (skjema 4).
Til en løsning av N-[2-nitro-4-(t-butyloksykarbonylpiperazinyl)]fenyl]benzensulfonamid (50 mg, 0.108 mmol) i THF/EtOH 4:1 ble det tilsatt Raney-Ni (5 mg) og hydrazinhydrat (27 ul, 0.54 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer etterfulgt av filtrering av reaksjonsblandingen gjennom våt celite. Fjerning av løsemiddelet og rensing med kolonnekromatografi (Si02, CH2Cl2/heptan/MeOH, 4:5:1) gaN-[2-amino-4-(t-butyloksykarbonyl-piperazinyl)fenyl]-benzensulfonamid. Boc-avbeskyttelse ble oppnådd ved å løse opp forbindelsen i MeOH og tilsette HCl/eter. Blandingen ble omrørt i 0.5 timer hvori løsemiddelet ble fjernet. Rekrystallisasjon (MeOH/eter) ga et hvitt faststoff som ble renset med preparativ HPLC for å gi 10 mg av sluttproduktet.
'H-NMR 8 7.66-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 4H); MS (posEI-DIP) m/z=funnet: 333.0 (M<+> + H<+>).
4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid, tatt fra en ferdig stock-løsning, (1.78 mmol, 1.0 ekv) i CH2cl2 (2 ml) ble tilsatt til en løsning av passende R<n->substituerte aniliner (R<l->NH2 eller R'-NH-R<3>) (1.62 mmol, 1.0 ekv.) under nærvær av pyridin (11.34 mmol, 7.0 ekviv).
Reaksjonene ble omrørt over natten ved romtemperatur. Hver blanding ble vasket med IN HC1 fulgt av NaHC03 (mettet vandig). Hver organiske fase ble separert, tørket (Na2S04) og filtrert. CH2C12 (2 ml) ble tilsatt til hver reaksjonblanding fulgt av tilsetting av K2CO3 (3.24 mmol, 2.0 ekv) og homopiperazin eller andre aminer etter valg (det vil si R<5>) (2.11 mmol, 1.3 ekviv). Hver reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i 2 dager. De flyktige forbindelsene ble eliminert ved anvendelse av et speed-vakuum. Hver reaksjonsblanding ble løst i 4:1 EtOH:THF (25 ml) etterfulgt av tilsetting av Raney-Ni
(0.5 ml suspensjon i EtOH) og hydrazin monohydrat (8.10 mmol, 5.0 ekviv). Hver blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter filtrert (celitelag forhåndsbehandlet med vann). Filtratene ble konsentrert for å gi de urene produktene (LC-MS). En alikot av hver reaksjonsblanding ble renset ved reversfase preparativ HPLC for å gi analytiske prøver som ble omdannet til deres HCl-salt og sendt for farmakologisk testing.
EKSEMPEL 76
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(4-metoksyfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra p-anisidin; (urent utbytte 0.238 g, utbytte analytisk ren prøve 0.137 g);
'H-NMR (CDCIj) 8 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 6H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H); MS (posESI) m/z=377 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 77
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(3-metoksyfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra m-anisidin; (urent utbytte 0.546 g, utbytte analytisk ren prøve 0.020 g);
'H-NMR(CDC13) 8 7.71-7.67 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.63-6.59 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 6H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 377 (M+H<+>).
EKSEMPEL 78
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(2-metoksyfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra o-anisidin; (urent utbytte 0.469 g, utbytte analytisk ren prøve 0.010 g);
'H-NMR (CDCI3) 8 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.38 (m, 6H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 377 (M+H<+>).
EKSEMPEL 79
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(3-fluorfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 3-fluoranilin; (urent utbytte 0.580 g, utbytte analytisk ren prøve 0.043 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.58-7.49 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 6H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 365 (M+H<4>).
EKSEMPEL 80
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-metyl-N-fenylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra N-metylanilin; (urent utbytte 0.590 g, utbytte analytisk ren prøve 0.010 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.41-7.36 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 6H), 3.23-3.18 (m, 5H), 2.33-2.16 (m, 2H); MS (posEI) m/z = 360 (M+H<+>).
EKSEMPEL 81
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(4-isopropylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-isopropylanilin; (urent utbytte 0.600 g, utbytte analytisk ren prøve 0.015 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.48-7.41 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 6H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.80 (sept, J=6.8 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H); MS (posEI) m/z=388 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 82
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(4-merylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra p-toluidin; (urent utbytte 0.590 g, utbytte analytisk ren prøve 0.020 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.35-7.33 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, delvis uklart av løsemiddelsignal, 6H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H); MS (posESI) m/z = 360 (M+H<+>).
EKSEMPEL 83
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(4-dimerylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 2,4-dimetylanilin; (urent utbytte 0.306 g, utbytte analytisk ren prøve 0.015 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.33-7.28 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 6H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.22-2.13 (m, 5H), 1.96 (s, 3H); MS (pos-ES-FIA) m/z = 375 (M+H<+>).
EKSEMPEL 84
3-amino-N-(3-klorfenyl)-4-(l,4-diazeapan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 3-kloranilin; (urent utbytte 0.610 g, utbytte analytisk ren prøve 0.015 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.25-7.24 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, delvis uklart av løsemiddelsignal, 6H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 381 (M+H<+>).
EKSEMPEL 85
3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(2-klorfenyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 2-kloranilin; (urent utbytte 0.506 g, utbytte analytisk ren prøve 0.020 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.55-7.50 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 6H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (posEI) m/z = 381 (M+H<+>).
EKSEMPEL 86
3-amino-4-(2,4-diklorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 2,4-dikloranilin; (urent utbytte 0.446 g, utbytte analytisk ren prøve 0.080 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.53-7.50 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H= 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 6H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (posEI) m/z = 415 (M+H4).
EKSEMPEL 87
3-amino-4-(2-metyl-5-klorfenyl)-4-(l,4-diazpan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 2-metyl-5-kloranilin; (urent utbytte 0.516 g, utbytte analytisk ren prøve 0.015 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.47-7.34 (m, 3H), 7.16-7.13 (m,lH)m, 7.10 (-7.04 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 6H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H); MS (posES) m/z = 395 (M+H<+>).
EKSEMPEL 88
3-amino-N-(2-metyl-3-klorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 2-metyl-3-kloroanlin; (urent utbytte 0.537 g, utbytte analytisk ren prøve 0.22 g);
<!>H-NMR (CD3OD) 8 7.40-7.34 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 6H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); MS (posESI) m/z = 395 (M+H<+>).
EKSEMPEL 89
3-amino-N-(4-trifluorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-trifluoranilin; (urent utbytte 0.319 g, utbytte analytisk ren prøve 0.013 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.53-7.45 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, delvis uklar ved løsemiddelsignal, 6H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H); MS (posESI) m/z = 415 (M+H<+>).
EKSEMPEL 90
3-amino-N-(4-fluorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-fluoranilin; (urent utbytte 0.700 g, utbytte analytisk ren prøve 0.021 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.13-7.04 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, delvis uklar ved løsemiddelsignal, 6H), 3.15-3.09 (m, 2H); MS (posEI) m/z = 365 (M+H<4>).
EKSEMPEL 91
3- amino-N-(2-fluorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yI)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 2-fluoranilin; (urent utbytte 0.646 g, utbytte analytisk ren prøve 0.80 g);
'H-NMR (CD3OD) 8 7.48-7.43 (m, 1H), 7.36-7.334 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 6H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H); MS (posESI) m/z = 365 (M+H<+>).
EKSEMPEL 93
4- (l,4-diazepan-l-yl)-3-nitro-N-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
4-klor-3-nitro-N-benzensulfonamid (1.52 g, 4.87 mmol), K2CO3 (1.01 g, 7.3 mmol) og homopiperazin (0.585 g, 5.8 mmol) i CH3CN (100 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og løsemiddelet fjernet. Kolonnekromatografi
(CH2Cl2/MeOH/heptan 4:1:5 x 0.2% NH3) ga 1.34 g av 4-(l,4-diazpan-l-yl)-3-nitro-N-benzensulfonamid sammen med 0.152 g avdet dialkylerte produkt. Produktet (0.040 g) ble overført til dets HCl-salt for å gi 0.038 g av sluttproduktet. Anal. (Ci7H2iCrN404 x 0.5 H20) C, H, N; MS (posESI) m/z = 377.4 (M+H<+>).
EKSEMPEL 94
3- amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-fenylbenzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
4- (l,4-diazepan-l-yl)-3-nitro-N-fenylbenzensulfonamid (0.599 g, 1.6 mmol) ble oppløst i EtOH/THF (1:4). Hydrazin (0.398 ml, 8.0 mmol) og Raney-Ni (0.060 g) ble tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom våt celite og løsemiddelet fjernet. Produktet ble overført til dets HCl-salt ved oppløsning i MeOH og tilsetting av HCl/eter. Løsemiddelet ble fjernet og rekrystallisert fra (MeOH/eter) for å gi 0.537 g av et hvitt faststoff. Anal. (C17H21CIN4O4S x 1.5H20) C, H, N; MS (posESI) m/z = 347.4 (M+H<+>).
EKSEMPEL 92
3- amino-4-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)-N-fenylbenzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
4- klor-3-nitrobenzensulfonylklorid (460 mg, 1.8 mmol) ble tilsatt til en fargeløs løsning av anilin (250 mg, 2.7 mmol) i CH2C12 (10 ml) etterfulgt av pyridin (0.80 ml, 10.0 mmol). Den resulterende organiske orange løsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvoretter blandingen ble konsentrert under vakeum. Surgjøring med 2M vandig HC1 fulgt av ekstrasjon ved anvendelse av EtOAc og tørking med Na2S04 fulgt av filtrering gjennom en silikaplugg, ga 500 mg (62%) av 4-klor-3-nitro-N-fenylbenzensulfonamid. 'H-NMR (CDC13) 8 8.30 (d, 1H), 7.80 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (m, 5H). MS(negESI) m/z = 311 (M-H<+>). 1-metylhomopiperazin (258 mg, 2.3 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-klor-3-nitro-N-fenylbenzensulfonamid oppnådd som ovenfor (500 mg, 1.6 mmol) i CH2C12 (20 ml) etterfulgt av tilsetning av K2C03 (310 mg, 2.3 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks. Etter 2.5 timer ble løsningen konsentrert under vakeum. Etter justering av pH=6 ble produktet ekstrahert ved anvendelse av EtOAc for å gi, etter tørking med Na2S04 og konsentrering, 450 mg (72%) av 4-(4-metyl-l,4-diazepan- l-yl)-3-nitro-N-fenylbenzensulfonamid som en orange olje.
'H-NMR (CDCI3) 8 8.15 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.15 (m), 6.95 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (m, 2H). MS (posESI) m/z=391 (M+H)<+>. Til en løsning av 4-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)-3-nitro-N-fenylbenzensulfonamid (225 mg, 0.58 mmol) i EtOH/THF (4/1,25 ml) ble aktivert Raney-Ni (slurry i EtOH) og hydrazin monohydrat (142 ul, 2.9 mmol) ble tilsatt. Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur ble blandingen filtrert og den gule løsningen
konsentrert for å gi en gul olje. Oljen ble løst i en blanding av dietyleter/EtOAc fulgt av tilsetning av overskudd av HCl/eter. Det resulterende presipitatet ble filtrert og vasket med eter for å gi, etter tørking under vakeum ved 40°C, 88 mg (38%) av 3-amino-4-(4-metyl-1,4-diazepan-l-yl)-N-fenylbenzensulfonamid som et beige faststoff. MS (posESI) m/z = 361 (M+H)+.
'H-NMR (meOH-ds) 8 7.85 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.15 (m, 5H), 3.50 (m, 7H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.20 (m, 1H). Anal. (Ci8H24N4S02.2HCl) C, H, N, S.
EKSEMPEL 98
3-amino-N-(3-klorfenyl)-4-(4-metyl-l-l-piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
En blanding av 4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid (1 g, 3.9 mmol), 3-kloranilin (0.5 ml, 4.7 mmol) og pyridin (1.6 ml) i CH2CI2 (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med NaHC03 (mettet vandig løsning, 30 ml x 3). Den organiske fasen ble separert, tørket (MgS04) og filtrert. De flyktige forbindelsene ble fordampet og residuet renset med kolonnekromatografi (Si02, pentan:EtOAc, 4:1) for å gi 4-klor-N-(3-klorfenyl)-3-nitrobenzensulfonamid; MS (posESI) m/z = 349.2 (M+H<+>).
'H-NMR (CDCI3) 8 7.00-7.40 (m, 3H), 7.60-7.90 (m, 3H), 8.70 (bs, 1H), 4-klor-N-(3-klorfenyl)-3-nitrobenzensulfonamid (0.45 g, 1.3 mmol), N-metylpiperazin (0.191 ml, 1.73 mmol) og K2C03 (359 mg, 2.6 mmol) i CH3CN (2.5 ml) idet filtratet ble konsentrert for å gi et residue som ble renset med kolonnekromatografi (Si02, CHCl3:MeOH:NH3:1:0.4%) for å gi 420 mg av N-(3-klorfenyl)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-nitrobenzensulfonamid (85%). Renhet >95% ifølge HPLC-analyser. Forbindelsen ble løst i THF (1 ml) og etanol (5 ml) ble tilsatt. Løsningen ble behandlet med Raney-Ni (50 mg) og hydrazin monohydrat (0.05 ml) over natten. Raney-Ni ble filtrert (celitelag), de flyktige forbindelsene ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (Si02, CHCl3:MeOH:NH3 9:1:0.4%). Produktet ble isolert som hydrokloridsaltet ved behandling med HCl-gass i dietyleter for å gi 170 mg av sluttproduktet (32%).
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7.25 (appt, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.10-6.12 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.22-3.24 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 2.77-2.78 (s, 3H); MS (posESI) m/z = 380.1 (M+H<+>).
EKSEMPEL 99
3-amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid (1 g, 3.9 mmol), 2-metoksyanilin (0.53 ml, 4.7 mmol) og pyridin (1.6 ml) i CH2C12 (2 ml). 4-klor-N-(2-metoksyfenyl)-3-nitrobenzensulfonamid (0.345 mg) ble omsatt med N-metylpiperazin (0.144 ml) for å gi N-(2-metoksyfenyl)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-nitrobenzensulfonamid som ble behandlet med Ranye-Ni og hydrazin monohydrat. Sluttproduktet ble isolert som HCl-saltet.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7.185 (dd, 1H), 7.08 (dt, 1H), 6.975 (d, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 6.84 (dt, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.22-3.24 (m, 2H), 2.95 (bt, 2H), 2.79 (bs, 3H); MS (posESI) m/z = 376.2 (M+H<4>).
EKSEMPEL 100
3-amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(l-piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid (1 g, 3.9 mmol), 2-metoksyanilin (0.53 ml, 4.7 mmol) og pyridin (1.6 ml) i CH2C12 (2 ml). 4-klor-N-(2-metoksyfenyl)-3-nitrobenzensulfonamid (0.345 g) ble omsatt med piperazin (0.111 g) for å gi N-(2-metoksyfenyl)-4-(piperazinyl)-3-nitrobenzensulfonamid. Blandingen ble deretter behandlet med Raney-Ni og hydrazinmonohydrat. Sluttproduktet ble islert som HCl-saltet.
'H-NMR (DMSO-d6) 8 7.18-7.20 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 6.84 (dt, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 4H), 3.00-3.02 (m, 4H); MS (posESI) m/z = 362.1 (M+H<+>).
EKSEMPEL 95
2-(l,4-diazepan-l-yl)-5-(4-morfolinylsulfonyl)anilin hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
En suspensjon av homopiperazin (0.196 g, 1.95 mmol), 4-[(4-klor-3-nitrofenyl)sulfonyl]morfolin (0.461 g, 1.50 mmol) og K2C03 (0.415 g, 3.00 mmol) i CH3CN (10 ml) ble omrørt ved 65 C i 16 timer. CH2C12 (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av CHC13 -> CHC13/10% MeOH + 0.4% vandig ammoniakk for å gi 0.546 g av produktet som et gult faststoff (utbytte 98%);
'H-NMR (CDCI3) 8 8.13-8.07 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H);
,<3>C NMR (CDCI3) 8 147.88, 137.39, 131,60, 127.81, 122.66,118.02, 66.23,54.45, 51.02,49.30,48.27,46.16,29.46; MS (posESI-FIA) m/z=372 (M+H<+>). Til en løsning av l-[4-(4-morfolinylsulfonyl)-2-nitrofenyl]-l,4-diazepan (0.445 g, 1.20 mmol) i 30 ml av 4:1 EtOH:THF-løsemiddelsystem ble det tilsatt Raney-Ni (100 mg suspensjon i EtOH) etterfulgt av hydrazin monohydrat (300 mg, 6.00 mmol). Blandingen ble rørt kraftig i 4 timer, og deretter filtrert gjennom celite som var forhåndsbehandlet med vann. Filtratet ble konsentrert og deretter gjenoppløst i CH3CN, konsentrert igjen og til slutt ble toluen tilsatt og blandingen ble konsentrert en gang til for å gi et brunt faststoff. Det urene produktet ble renset med kolonnekromatografi (Si02, CHCh/MeOH/NHs 9:1:0.4%) for å gi 0.365 g (utbytte 89%) av det rene produktet som et faststoff. Den frie basen ble omdannet til dens HCl-salt;
'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.34 (s, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 6H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.09-1.99 (m,2); MS (posESI) m/z = 341 (M+H<+>).
INTERMEDIAT 17
4-klor-N-(2-metoksy-fenyl)-3-nitrobenzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
4-klor-3-nitrobenzensulfonamid (1.73 g, 6.78 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (7.0 ml), o-Anisidin (1.00 g, 8.13 mmol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur, etterfulgt av sakte tilsetning av pyridin (2.0 ml). Etter 16 timer med kontinuerlig røring ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med IM HC1 (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket (MgSO-i), filtrert og fordampet til et brunt faststoff, som rekrystalliserte fra etanol/vann og ga 2.22 g (95%) av produktet som hvite krystaller.
'H-NMR (CDC13) 8 8.20 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.66 (s, 3H). Sulfonamidprotonet ble ikke observert.
INTERMEDIAT 18
4-klor-3-nitro-N-fenyl-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
To porsjoner av 4-klor-3-nitrobenzensulfonamid (1.73 g, 6.78 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (7.0 ml) i reaksjonskolber. Anilin (757 mg, 8.13 mmol) ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur fulgt av sakte tilsettinger av pyridin (2.0 ml). Etter 16 timer med kontinuerlig røring ble reaksjonsblandingene fortynnet med etylacetat (50 ml), og vasket med IM HC1 (3x50 ml). De organiske fasene ble tørket (MgSC>4) og fordampet til brune faststoffer som etter rekrystallisasjon fra etanol/vann ga off-white faststoff av produktet 2.04 g (96%): 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 8.24 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.79 (bs, 1H); MS (Cl) 310.8 (M-H); renhet (HPLC, hichrom 200 x 4.6 mm LD.) <98%.
Generell fremgangsmåte for reaksjon mellom 4-klor-3-nitro-N-aryl-benzensulfonamider og aminer (R<5>) (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Løsninger av intermediat 17 (343 mg, 1.00 mmol) og intermediat 12 (313 mg, 1.00 mmol) i CH3CN (5 ml) ble behandlet med K2C03 (276 mg, 2.00 mmol) og aminer (R<5>)
(1.30 mmol) og oppvarmet til 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med mettet Na2C03 (3 x 50 ml), tørket (Na2S04) og fordampet til produkter som kan anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
INTERMEDIAT 19
N-(2-metoksyfenyl)-4-(3-metyl-piperazin-l-yl)-3-nitrobenzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
En løsning av intermediat 17 (343 mg, 1.00 mmol) og K2C03 (276 mg, 2.00 mmol) i CH3CN (5 ml) ble behandlet med 2-metylpiperazin (130 mg, 1.30 mmol). Etter 16 timer med røring ved 80°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med mettet Na2C03 (aq) (3x50 ml). De organiske fasene ble tørket (Na2S04) og fordampet for å gi 398 mg av et gult skum av tittelforbindelse (98%).
'H-NMR (CDCI3) 8 8.16 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.92-3.17 (m, 6H), 2.61 (t, 1H), 1.05 (d, 3H). Sulfonamidet og aminprotonene ble ikke observert.
INTERMEDIAT 20
4-(heksahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(2-metoksyfenyl)-3-nitro-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
En løsning av intermediat 17 (343 mg, 1.99 mmol) og K2C03 (276 mg, 2.00 mmol) i CH3CN (5 ml) ble behandlet med oktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin (164 mg, 1.30 mmol). Etter 16 timer med røring ved 80°C ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med mettet Na2C03 (3 x 50 ml). De organiske fasene ble tørket (Na2S04) og fordampet for å gi 407 mg av et gult skum av tittelforbindelsen (94%).
'H-NMR (CDC13) 8 8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02-3.33 (m, 5H), 2.80 (t, 1H), 2.39 (t, 1H), 2.18-2.22 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 3H), 1.37-1.40 (m, 1H). Sulfonamidet og aminprotonene ble ikke observert.
INTERMEDIAT 21
3- nitro-N-fenyl-4-piperazin-l-yl-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra intermediat 18 og piperazin for å gi 362 mg lyst orange faststoff(100%): 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.16 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.13 (t, 4H), 2.98 (t, 4H); MS (CI) 362.8 (M+H)<+> 361.2 (M-H)"; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.) 91%.
INTERMEDIAT 22
4- (3-metyl-piperazin-l-yl)-3-nitro-N-fenyl-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra intermediat 18 og 1-metylpoperazin for å gi 373 mg orange-brunt faststoff (99%): 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 4H), 2.64 (dd, 1H), 1.06 (d, 3H); MS (CI) 391.0 (M+H)<+> 389.4 (M-H)'; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.)
>95%.
INTERMEDIAT 23
4-(4—etyl-piperazin-l-yl)-3-nitro-N-fenyl-bensensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra intermediat 18 og 1-etylpiperazin for å gi 386 mg orange skum (99%): 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.19 (s, 1H), 7.72 (dd, !H), 7.31 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.22 (bs, 4H), 2.60 (bs, 4H), 2.50 (q, 2H), 1.13 (t, 3H); MS (CI) 377.0 (M+H)<+> 375.4 (M-H)"; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm I.D.)>98%.
INTERMEDIAT 24
4-(Heksahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin-2-yl)-3-nitro-N-fenyl-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra intermediat 18 og heksahydro-pyrrolo[l,2-a]2-pyrazin 372 mg orange skum (92%): 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.16 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.02-3.35 (m, 5H), 2.83 (dd, 1H), 2.41 (t, 1H), 2.18-2.25 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 3H), 1.32-1.43 (m, 1H); MS (CI) 403.2 (M+H)<+> 401.0 (M-H)<->; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.) >95%.
INTERMEDIAT 25
4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-3-nitro-N-fenyl-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra intermediat 18 og 5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]2-heptan for å gi 374 mg gult faststoff (96%): 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 8 8.12 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 4.24 (bs, 1H), 3.46-3.49 (m, 2H), 2.88 (d, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (d, 1H), 1.53 (bs, 1H); MS (CI) 389.0 (M+H)<+> 387.0 (M-H)-; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.) >95%.
INTERMEDIAT 26
4-(trans-2,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-N-(2-metoksyfenyl)-3-nitro-benzensulfonamid (skjema 5, metode 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra intermediat 17 og 4-(trans-2,5-dimetyl-piperazin) for å gi 409 mg av et gult faststoff (97%): 'H-NMR (CDCI3,400 MHz) 8 7.94 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.93-3.08 (m, 4H), 2.60 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.01 (d, 3H), 0.73 (d, 3H); MS (CI) 420.8 (M+H)<+> 418.8 (M-H)-; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.) >95%.
Generell fremgangsmåte for reduksjon av aminogrupper (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Løsninger av nitroforbindelser (0.25 mmol) i THF (10 ml) og metanol (2ml) ble behandlet med Raney-Ni (100 mg) og hydrazin monohydrat (120 jo.1,2.5 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 7 timer ble suspensjoner filtrert gjennom celite og vasket med etylacetat og etanol. Fordampning med HC1 i eter ga produktene. Noen av produktene var uten urenheter, andre måtte bli renset med HPLC (YMC kombiprep ODS-AQ, 50 x 20 mm. I.D.).
EKSEMPEL 101
3-amino-n-(2-metoksyfenyl)-4-(3-metyl-piperazin-l-yl)-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fraN-(2-metoksyfenyl)-4-(3-metylpiperazin-l-yl)-3-nitro-bensensulfonamid for å gi 90 mg av tittelforbindelsen (96%).
'H-NMR (CDC13) 8 7.44 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.97 (bs, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.91-3.06 (m, 5H), 2.56 (t, 1H), 2.23 (t, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.05 (d, 3H). Sulfonamidprotonene ble ikke observert.
<13>C NMR (CDCI3) 8 149.4,143.1,141.4,134.6,125.4,124.4,121.0,120.4,119.2, 117.7,113.2,110.5, 55.6, 51.1, 50.8,46.3, 30.3,19.6. MS (CIneg) 375 (M-H<+>), (CI pos) 377 (M+H<4>).
EKSEMPEL 102
3-amino-4-(heksahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(2-metoksyfenyl)-benzensulfonamid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-(heksahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin-2-yl)-N-(2-metoksyfenyl)-3-nitrobenzensulfonamid for å gi 97 mg av tittelforbindelsen (96%).
'H-NMR (CDCI3) 8 7.44 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (d, 1H), 3.09 (app t, 3H), 2.76 (t, 1H), 2.45 (t, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 3H), 1.21 (t, 1H). Sulfonamidprotonene ble ikke observert.
13CNMR(CDC13)8 149.4, 143.1,141.4,134.4, 125.4, 124.7, 121.0, 120.5,119.5, 117.7,113.2, 110.5, 55.6, 55.0, 53.3, 52.0, 49.7, 30.3, 27.3, 21.2. MS (CI neg) 401 (M-H<+>).
EKSEMPEL 103
3-amino-N-fenyl-4-piperazin-l-yl-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra N-fenyl-4-piperazin-l-yl-3 -nitro benzensulfonamid for å gi 15 mg gult faststoff (18%): 'H-NMR (MeOD, 300 MHz) 5 7.57-7.61 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 3.45 (t, 4H), 3.20 (t, 4H); MS (CI) 333.0 (M+H)<+> 331.4 (M-H)"; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm. LD.) 96%.
EKSEMPEL 104
3-amino-4-(3-metyl-piperazin-l-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-(3-metyl-piperazin-l-yl)-N-3-nitrofenyl-benzensulfonamid for å gi 33 mg hvitt faststoff (35%): 1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8 7.57-7.62 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.99-3.05 (m, 1H), 2.79 (t, 1H), 1.27 (d, 3H); MS (CI) 346.8 (M+H)<+>345.4 (M-H)-; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.) 100%.
EKSEMPEL 105
3-amino-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-4-(4-etyl-piperazin-l-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid for å gi 32 mg hvitt faststoff (33%): 'H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8 7.52-7.57 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 3.56 (d, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 1.31 (t, 3H); MS (CI) 361.0 (M+H)<+> 359.4 (M-H)-; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.) 96%.
EKSEMPEL 106
3-amino-4-(heksahydro-pyrrolo]l,2-a]pyrazin-2-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-(heksahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin-2-yl)-N-fenyl-3-nitro-benzsensulfonamid for å gi 50 mg hvitt faststoff (49%): 'H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8 7.63-7.69 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 3.08-3.78 (m, 8H), 2.12-2.35 (m, 4H), 1.79-1.88 (m, 1H); MS (CI) 372.8 (M+H)<+> 371.4 (M-H)-; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm LD.) 100%.
EKSEMPEL 107
3-amino-4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Frobdinelsen ble fremstilt fra 4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-N-fenyl-3-nitrobensensulfonamid for å gi 40 mg rødt faststoff (40%): 'H-NMR (MeOD, 400 MHz, hovedkonformer ved 300 K) 8 7.49-7.56 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 3H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.30 (bs, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.56 (bs, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.34 (d, 1H), 2.20 (d, 1H); MS (CI) 359.0 (M+H)<+> 357.4 (M-H)":, renhet (HPLC, Hichrom 200x4.6 mm LD.) 93%.
EKSEMPEL 108
3-amino-4-(trans-2,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-N-(2-metoksy-fenyl)-benzensulfonamid hydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 4-(trans-2,5-dimetyl-piperazin-l-yl)-N-(2-metoksy-fenyl)-3-nitrobenzensulfonamid for å gi 60 mg hvitt faststoff (61%): 'H-NMR (MeOD, 400 MHz) 8 7.54-7.58 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (d, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.01 (t, 2H), 2.71 (t, 1H), 1.23 (d, 3H), 0.77 (d, 3H); MS (CI) 390.8 (M+H)<+ >389.4 (M-H)"; renhet (HPLC, Hichrom 200 x 4.6 mm. LD.) 96%.
EKSEMPEL 112
4-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-sulfonyl)-2-amino-fenyl]-[l,4]diazepan ditrifluoredikksyre (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra l,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid og [l,4]diazepan-l-karboksylsyre tert-butylester (430 ul, 2.2 mmol) for å gi (63%) som et faststoff.
'H-NMR (CD3OD) 8 7.69-7.62 (m, 1H), 7.16-6.98 (m, 5H), 6.94-6.89 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.46-3.27 (m, 6H), 3.13-3.06 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H); MS m/z (M+l) 387.
EKSEMPEL 109
2-(3-amino-4-[l,4]diazepan-l-yl-benzensulfonyl)-benzamid diedikksyre (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-benzamid, 4-klor-3-nitro-benzensulfonylklorid og l,4]diazepan-l-karboksylsyre tert-butyl for å gi (1%) som en olje.
'H-NMR (CD3OD) 8 7.68-7.57 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 3H), 3.44-3.25 (m, 6H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H); MS m/z (M+l) 390.
EKSEMPEL 111
2-[l,4]diazepan-l-yl-5-(3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-sulfonyl)-anilin dihydroklorid (skjema 5, fremgangsmåte 5).
Foprbindelsen ble fremstilt fra 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, 4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid og l,4]diazepan-l-karboksylsyre tert-butylester for å gi (93%) som et hvitt faststoff.
'H-NMR (DMSO) 8 9.28 (s, 2H), 7.12 (m, 7H), 4.12 (s, 2H), 3.20 (m, 8H), 3.02 (t, J=5.81 Hz; 2H), 2.86 (t, J=6.07 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H); MS m/z 387 (M+l).
EKSEMPEL 110
4-[4-(3-lfuor-2-metoksy-fenylsulfamoyl)-2-amino-fenyl]-[l,4]diazepan ditrifluoredikksyre (skjema 5, fremgangsmåte.5).
Forbindelsen ble fremstilt fra 3-fluor-2-metoksyanilin, 4-klor-3-nitro-benszensulfonylklorid og l,4]diazepan-l-karboksylsyre tert-butylester for å gi (43%) som et faststoff.
'H-NMR (DMSO) 8 9.70 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 7.17-6.87 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.32-3.13 (m, 6H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H); MS m/z (M+l) 395.
Skjema 6, fremgangsmåte 6
Forklaring til skjema 2:
i: Py, CH2CL2; ii: K2C03, CH3CN, diamin (dvs. Homopiperazin); iii: (BOC)20, THF, NaOH; iv: Raney-Ni, hydrazin monohydrat, THF/EtOH; v: sulfonklorid (Y-S02-C1), Py, Et3N, CH2CL2; vi: HC1 eter/MeOH.
INTERMEDIAT 27
tert-butyl-4-[4-anilinsulfonyl)-2-nitrofenyl]-l,4-diazepan-l-karboksylat (skjema 6, fremgangsmåte 6).
Di-tert-butyl-dikarbonat (0.921 g, 4.22 mmol) i THF (20.0 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-(l,4-diazpean-l-yl)-3-nitro-N-fenylbenzensulfonamid (0.530 g, 1.40 mmol) og NaOH (0.140 g, 3.50 mmol) oppløst i THF:vann (30 ml, 1:1). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble nøytralisert ved 5N HC1, og deretter ble THF fjernet under vakeum. Den vandige fasen ble ekstrahert med CHC13 (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske skiktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensing ved flashkromatografi (Si02, ved anvendelse av CHCl3/MeOH/9.75:0.25) ga et faststoff som ble triturert med EtOAc/pentan for å gi 0.605 g (90%) av det rene produktet.
'HNMR (DMSO-d6) 8 9.84 (br s, 1H), 8.01-7.98 (m,lH), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); MS (posESI-FIA) m/z = 477 (M+H<+>). Tert-butyl-4-[2-nitro-4-(anilinsulfonyl)fenyl]-l,4-diazepan-l-karboksylat ble redusert til det endelige produktet ved behandling med Raney-Ni og hyddrazin monohydrat ved anvendelse av C for å gi 0.477 g (92%) av den frie basen; 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 9.81 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 3H), 4.99 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 4H), 3.02-2.94 (m, 4H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.42 (9H); MS (posESI-FIA) m/z = 477 (M+H<+>).
EKSEMPEL 97
4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-fenyl-3-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 6, fremgangsmåte 6).
En blanding av tert-butyl 4-[2-amino-4-(anilinosulfonyl)fenyl]-l,4-diazepan-1-karboksylat (176 mg, 0.39 mmol), metylsulfonylklorid (0.040 ml, 0.47 mmol) og pyridin (0.285 ml, 3.51 mmol) i CH2CL2 (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble stoppet med NaHC03 aq (3 x 30 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSCU) og filtrert. De flyktige forbindelsene ble fordampet fulgt av rensing av det oljeaktige residuet med kromatografi (SiCh, heksan/EtOAc 4:1) for å gi 110 mg av tert-butyl 4-{4-(anilinsulfonyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-l,4-diazepan-l-karboksylat (utbytte 58%).
'H-NMR (CDCI3) 8 7.90-7.85 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.84-6.79 (m, 1H), 3.65-3.5 (m, 4H), 3.12-3.06 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 6H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 3H); MS (posEI-DIP) m/z = 524 (M+H<+>).
Tert-butyl 4- {4-(anilinsulfonyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-1,4-diazepan-1 - karboksylat (0.077 g, 0.147 mmol) ble oppløst i MeOH, og eter mettet med HCl-gass ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter konsentrert. Det urene faste stoffet ble løst i en liten mengde med MeOH og eter ble tilsatt. Presipitatet ble samlet opp og tørket for å gi 30 mg av det rene produktet som HCl-saltet (utbytte 48%): 'H-NMR (DMSO-de) 8 7.72-7.70 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.45-3.15 (m, delvis uklar ved løsemiddelsignal, HDO, 6H), 2.96 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 425 (M+H)<+.>
EKSEMPEL 96
4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-fenyl-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid (skjema 6, fremgangsmåte 6).
Til en løsning av tert-butyl 4-[2-amino-4-(anilinsulfonyl)fenyl]-l,4-diazepan-1-karboksylat (0.268 g, 0.599 mmol), pyridin (338 ul, 4.19 mmol) og Et3N (337 ul, 2.40 mmol) i CH2C12 (8.0 ml) ble det tilsatt benzensulfonylklorid (153 ul, 1.20 mmol) i CH2CI2 (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet vandig NaHC03, tørket med Na2SC>4, filtrert og konsentrert. Det urene materiale ble løst i EtOH (5 ml) og KOH (0.134 g, 3.0 ekviv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Vann (5 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og det meste av EtOH ble fordampet under vakeum. Vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 20 ml). De kombinerte organiske fasene ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert. Det urene Boc-beskyttede materialet ble oppløst i MeOH, og eter mettet med HCl-gass ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter konsentrert for å gi 0.543 g av det urene produktet som ble renset med reversfase preparativ HPLC for å gi 0.153 g av det rene produktet som edikksyresaltet som ble omdannet til HCl-salt: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 10.25 (s, 1H), 9.09 (br s, 2H), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.05-6.28 (m, 3H), 3.35-3.15 (m, delvis uklar ved løsemiddelsignal HDO, 6H), 2.81-2.75 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H); MS (posES-FIA) m/z = 487 (M+H<+>).
INTERMEDIAT 28
N-naftalen-l-yl-3-nitro-4-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydroklorid.
4-klor-3-nitrobenzensulfonylklorid (0.992 g, 3.87 mmol) ble tilsatt til en løsning av
naftalen-l-ylamin (0.665 g, 4.64 mmol) og pyridin (3.1 ml, 38.7 mmol) oppløst i DCM (5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, og de flyktige forbindelsene ble fordampet. Det urene materialet ble løst i EtOAc og den organiske fasen ble vasket med IN HC1, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert for å gi 1.1 g av naftalen-l-yl-3-nitro-4-klor-benzensulfonamid. Naftalen-l-yl-3-nitro-4-klor-benzesulfonamid ble oppløst i CH3CN (10 ml) og piperazin (0.683 g, 7.93 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 65°C i 16 timer. Blandingen ble konsentrert, og det urene produktet renset med flashkromatografi på silika ved anvendelse av DCM -» DCM/MeOH (10%) + vandig NH3 (0.4 som eluent) for å gi 0.531 g av den frie basen som blir omdannet til HCl-saltet.
'H-NMR (DMSO-de) 8 10.36 (bra, 1H), 9.33 (bra, 2H), 8.12 (D, J=2.1 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 2H), 7.55-7.38 (m, 4H), 7.22-7.16 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, delvis uklart ved løsemiddelsignal, 4H), 3.24-3.12 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z = 413 (M+H).
EKSEMPEL 113
3-amino-2-klor-N-naftalen-l-yl-4-piperazin-l-yl-benzensulfonamid, hydroklorid.
Til en løsning av N-naftalen-l-yl-3-nitro-4-piperazin i 1-yl-benzensulfonamid (0.4602 g, 11.2 mmol) i 40 ml 4:a EtOH:THF-løsemiddelsystem ble det tilsatt Raney-Ni (~1.0 ml suspensjon i EtOH) fulgt av hydrazin monohydrat (2.80 g, 56.0 mmol). Blandingen ble rørt kraftig i 3 timer, og deretter filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert og det urene produktet ble triturert med MeOH/eter. Produktet ble omdannet til dets HC1-salt. Utbytte (90%) som en fri base. En alikot ble renset med preparativ LC/MS.
'H-NMR (DMSO-de) 8 9.20-8.90 (bra, 2H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.48 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.48 Hz, 1H), 6.91 (m, d, J=8.48 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, delvis uklart ved løsemiddelsignal, 4H), 3.03-2.98 (m, 4H); MS (posES-FIA) m/z = 383.
BIOLOGISKE TESTER
Evnen til en forbindelse ifølge oppfinnelsen har til å binde en 5-HT6-reseptor, og være farmasøytisk anvendelig, kan bestemmes ved anvendelse av in vivo- og in vitro-undersøkelser kjente i littereaturen.
(a) 5-HT6 iboende aktivitetsundersøkelse
Antagonister til 5-HT6-reseptoren ble karakterisert ved å måle inhibering av 5-HT-indusert økning i cAMP i HEK 293-celler som uttrykker den humane 5-HT6-reseptoren (se Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36:713-720). Kort fortalt ble HEK293/5-HT6-celler sådd i polylysinbelagte 96-brønnsplater på en tetthet på 25 000/brønn og dyrket i DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (uten fenolrød) inneholdende 5% dialysert fosterbovinserum i 48 timer ved 37 C i en 5% C02-inhibator. Mediet ble deretter luftet og erstattet med 0.1 ml undersøkelsesmedium (Hanks Balance Salt Soluton som innehodler 20 mm HEPES, 1.5 mm isobutylmetylxantin og 1 mg/ml bovinserumalbumin). Etter tilsetting av testsubstans, 50 ul løst i undersøkelsesmedium, ble cellene inkubert i 10 minutter ved 37°C i en 5% C02-inkubator. Mediet ble igjen luftet og cAMP-innholdet ble bestemt ved anvendelse av et radiaktivt cAMP-kit (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559). Potensen til antagonistene ble kvantifisert ved å bestemme konsentrasjonen som forårsaker 50% inhibering av 5-HT (ved [5-HT]=8 ganger EC50) fremkalt økning i cAMP, ved anvendelse av formelen (Kiieeff=IC5o/(l+[5HT]/EC5o).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen har en selektiv affinitet til 5-HT6-reseptorer med Kj-verdier med 1 nM og 5 uM, og de antagoniserer den 5-HT-induserte økningen av cAMP. Det er korrelasjon mellom Kj-binding og K^ffektivitet- Videre viste forbindelsene god selektivitet (>100 ganger) ovenfor 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2C, 5-HTia, 5-HTib.
(b) In vivo-undersøkelse av reduksjon av matinntak.
For gjennomgang av serotonin og matinntak, se Blundell, J.E. og Halford, J.C.G.
(1998) serotonin og matinntak. "Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495."
Fete (ob/ob)-mus velges som primær dyremodell for å screene idet disse mutante musene forbruker høye mengder mat som resulterer i et høyt signal i forhold til støyforhold. For ytterligere å substansiere og sammenligne effektdata ble effekten av forbindelsene på matkonsumpsjon studert i villtype (C57BL/6J) mus. Mengden mat konsumert iløpet av 15 timer infusjon av forbindelsene ble avlest.
Hannmus (fete C57BL/6JBom-Lep<ob> og magre villtype C57Bl/6JBom;
Bomholtsgaard, Danmark) 8-9 uker med en gjenomsnittlig kroppsvekt på 50 g (fete) og 25 g (magre) blandet i alle studiene. Dyrene ble inlosjert alene i bur ved 23 ±1 C, 40-60 % fuktighet, og hadde fri adgang til vann og standard
laboratoriemat. 12/12-timers lys/mørkesykel ble satt med lys slått av klokken 17.00. Dyrene ble kondisjonert i minst en uke før starten av studiene.
Testforbindelsene løses i løsemidler egnet for hver spesifikke forbindelse slik som cyklodekstrin, cyklodekstrin/metan sulfonsyre, polyetylen glykol/metan sulfonsyre, saltvann. Ferske løsninger ble fremstilt for hver løsning. Doser på 30, 50 og 100 mg kg"'dag"' ble anvendt. Renheten av testforbindelsene var av analytisk kvalitet.
Dyrene ble innveid ved starten av studiene, og randomisert på kroppsvekt. Alzet osmotiske minipumper (modell 2001D; infusjonshastighet S (il/t) ble anvendt og belastet i det vesentlige som anbefalt i Alzet teknisk informasjonsmanual (Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976). Kontinuerlige subkutane infusjoner med 24 timers varighet ble anvendt. Minipumper ble enten fylt med forskjellige konsentrasjoner av testforbindelser løst ved vehikkel eller kun med vehikkelløsning, og holdt i vehikkel oppvarmet ved 37°C (i ca 1 time). Minipumpene ble implantert subkutant i hals/rygg-regionen under kortvirkende anestesi (metofan/enfluran). Den kirurgiske prosedyren varte ca 5 minutter. Det tar ca 3 timer å nå likevektslevering av forbindelsen.
Vekten av matpelletsene ble målt ved klokka 17.00 og 20.00 i to dager før (grunnlinjen) og en dag etter implantering av de osmotiske minipumpene. Innveiningen utføres med en komputerassistert Mettler Toledo PR 5002-balanse. Tilfeldig spill ble korrektert for. Ved slutten av studiet ble dyrene avlivet ved halsdislokasjon, og blodprøver ble tatt for senere analyse av
plasmalegemiddelkonsentrasj oner.
Plasmaprøveproteiner ble presipitert med metanol, sentrifugert og supernatanten overført til HPLC-begere og injisert inn i væskekromatografi/masse-spektrometrisystem. Massespektrometeret ble satt med elektronspray positiv' ionemodus og "Multiple Reaction Monitoring" (MRM med overgang m/z 316 221).
En lineær regresjonsanalyse av standardene tvunget gjennom opprinnelsen anvendes for å beregne konsentrasjonen av de ukjente prøvene.
Matkonstruksjon i 15 timer måles for tre etterfølgende dager og prosent av basalnivåverdier avledes for hvert dyr fra dagen før og dagen etter behandling. Verdien uttrykkes som middelverdi ± SD og ± SEM fra åtte dyr per dosegruppe. Statistisk evaluering utføres ved "Kruskal-Wallis one-way ANOVA" ved anvendelse av prosentbasalverdier. Hvis den statistiske signifikanten nås ved nivået på p<0.05, ble Mann-Whitney U-test for statistisk sammenligning mellom kontroll og behandlingsgrupper utført.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen viste en effektivitet i området 50-150 mg/kg.

Claims (21)

1. En forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori X er R 1 og R "\ er uavhengig (a) H (b) C|_6 alkyl, eller (f) en gruppe Ar; Ar er (a) fenyl, (b) 1-naftyl, (c) 2-naftyl, (d) benzyl, (e) cinnamyl, eller (f) en heterosyklisk ring valgt blant: kinolyl, isoksazolyl, benzoksadiazolyl, tienyl, dihydrokinolyl eller dihydroisokinolyl; alternativt er R<1> og R3 bundet, og danner en gruppe (Ctk^O; eventuelt er gruppen Ar substituert med (a) Y eller (b) pyridyl; Yer. (a) H, (b) halogen, (c) Ci .6 alkyl, (d) CF3, (f) Ci-6 alkoksy, (h) fenyl,
(1) OCF3, (m) CN, (P)NH2, (q) NHR6, (r) NR<6>R<7>, (s)N02, (v)NR<6>CO<R7, >(ab) S(0)nR<6>, hvori n er 0,1,2 eller 3; R og R er uavhengig: (a^SOzR<1>, (b) H, eller (c) Ce alkyl; R<5> er utvalgt fra gruppen som består av følgende kjemiske grupper: R6 og R<7> er uavhengig (a) H, eller (b) C,.6 alkyl; R<8> er (a) H eller (b) Ci.6 alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er en gruppe Ar; Ar er (a) fenyl, (b) 1-naftyl, (c) 2-naftyl eller (f) en heterosyklisk ring valgt blant: kinolyl, isoksazolyl,benzoksadiazolyl, tienyl, dihydrokinolyl eller dihydroisokinolyl; gruppen Ar er substiutert med Y, hvor Y er (a) H, (b) halogen, (c) C,.6 alkyl, (d) CF3, (f) Ci.6 alkoksy, (h) fenyl, eller
(1) OCF3.
3. En forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at gruppen er bundet til fenylringen i 2-posisjon og i 3-posisjon.
4. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<2>er-S02R<l.>
5. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R<3> og R<4> er uavhengig H, metyl eller etyl.
6. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<5> er utvalgt fra en gruppe som består av følgende kjemiske grupper: hvori R er H eller metyl.
7. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R6 og R7 er uavhengig (a) H, eller (b) Ci.6 alkyl.
8. En forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er N-[-2-{etyl][(3-fluorfenyl)sulfonyl]amino}-4-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid, N-[2-[etyl(fenylsulfonyl)amino]-4-(4-met<y>l-1 -piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid,
3 -fluor-N-[2- {[(3 -fluorfenyl)sulfonyl] amino} -4-(4-metyl-1 - piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, N- {5-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(8-kinolinylsulfonyl)amino]fenyl} -7-kinolinsulfonamid, N-[2-klor-4-({4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]anilino}sulfonyl)fenyl]acetamid, 3,4-dimetoksy-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid,
3- metoksy-4-metyl-N-{4-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid,
4- metyl-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid,
3.4- dimetoksy-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} benzensulfonamid,
3- cyano-N- {4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-2-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} benzensulfonamid, N-{4-(l-piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-l-naftalensulfonamid, 5-(dimetylamino)-N- {4-(l -piperazinyl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} -1 - naftalensulfonamid, N- [2- [(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -piperazinyl)fenyl] -8 -kinolinsulfonamid, 2,4,6-trimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid,
4- metyl-N- [2- [(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, N-[2-({[(E)-2-fenyletenyl]sulfonyl}amino)-5-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid,
2.5- dimetoksy-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl] benzensulfonamid, 2-metyl-N- [2- [(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 -piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid,
2.4- difluor-N-[2-[(fen<y>lsulfon<y>l)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4- butoksy-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 3.5- dimetyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]-4-isoksazolsulfonamid,
5- fluor-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4-(metylsulfonyl)-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 2-(metylsulfonyl)-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino] -4-( 1 - piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 2-metoksy-4-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid, 4-metoksy-2-metyl-N-[2-[(fenylsulfonyl)amino]-4-(l-piperaziny)fenyl]benzensulfonamid, N-[2-amino-4-(l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfonamid, N-[2-(etylamino)-4-(l-piperazinyl)fenyl]-3-fluorbenzensulfoamid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid, N-(4-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2- {[(3-fluorfenyl)sulfonyl]-amino} fenyl)-3-fluorbenzensulfonamid hydroklorid, N- {5-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} -N-etylbenzensulfonamid hydroklorid, N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid, N- {5-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2-[(etylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-( 1,4-diazepan-1-yl)-2-[(fenylsulfon hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} -2,1,3 -benzoksadiazol-4-sulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]feny} -2-naftalensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}bensensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-N-metylbenzensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [(metylsulfonyl)amnio] fenyl} -1 -naftalensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-2-naftalensulfonamid hydroklorid, N-[4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-fluorbenzensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-nitrobenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} -3 - (trifluormetyl)benzensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl} -2-metylbenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(metylsulfonyl)amino] fenyl} -4-(trifluormetoksy)benzensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3,5-dimetyl-4-isoksazolsulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-3-metoksybenzensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-1 -yl)-2-[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [etyl(metylsulfonyl)amino] fenyl} -3,4-dimetoksybenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[etyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-7-kinolinsulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amnio]fenyl} -1 -naftalenslufonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[metyl(metylsulfonyl)amnio]fenyl}-5-(2-pyirdinyl)-2-tiofensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl} -1 -naftalensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-5-(dimetylamino)-l-naftalensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2-[fenylsulfonyl)amino] fenyl} -8-kinolinsulfonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-2,4,6-trimetylbenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-( {[(E)-2-fenyletenyl] sulfonyl} amino)fenyl} benzensulfonamid hydroklorid, N- {4-(l ,4-diazepan-l -yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-2,5-dimetoksybenzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-( 1,4-diazepan-1-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino] fenyl}-2-metylbenzensulfonamid hydroklorid, 4-butoksy-N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl}benzensulfonamid hydroklorid, N- {4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-2- [fenylsulfonyl)amino] fenyl} -3,5 -dimetyl-4-isoksazolsulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino]fenyl}-5-fluor-2-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
N-{4-( 1,4-diazepan-1-yl)-2-[fenylsulfonyl)amino] fenyl}-4-(metylsulfonyl)benzensulfonamid hydroklorid, N-{4-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metylsulfonyl)amino]fenyl}-N-metylbenzensulfonamid hydroklorid, N-{5-(l,4-diazepan-l-yl)-2-[metyl(fenylsulfonyl)amino]fenyl}-4-metylbenzensulfonamid hydroklorid,
3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(4-metoksyfenyl)benzensuofonamid hydroklorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(3 -metoksyfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(2-metoksyfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(3 -fluorfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(l ,4-diazepan-l -yl)-N-metyl-N-fenylbenzensulfonamid hydroklorid,
3 -amino-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)-N-(4-isopropylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(l ,4-diazepan-l -yl)-N-(4-metylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(l,4-diazepan-l-yl)-N-(2,5-dimetylfenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(3-klorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-klorfenyl)-4-(l ,4-diazepan-1 -yl)benzensulfonamid hydroklorid,
3 -amino-N-(2,4-diklorfenyl)-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-metyl-5-klorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-metyl-3-klorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid,
3 -amino-N-(4-trifluorfenyl)-4-( 1,4-diazepan-1 -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(4-fluorfenyl)-4-(l ,4-diazepan-l -yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-fluorfenyl)-4-(l,4-diazepan-l-yl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)fenylbenzensulfonamid hydroklorid,
3- amino-4-(l ,4-diazepan-l -yl)fenylbenzensulfonamid hydroklorid, 2- (l ,4-diazepan-l -yl)-5-(4-morfolinylsulfonyl)fenylamin hydroklorid,
4- (l ,4-diazepan-1 -yl)-N-fenyl-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid, 4-(l ,4-diazepan-l -yl)-N-fenyl-3-[(metylsulfonyl)amino]benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-N-(3 -klorfenyl)-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3- amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(l-piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-N-(2-metoksyfenyl)-4-(3-metyl-1 -piperazinyl)benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(heksahydro-pyrrolo[ 1,2-a}pyrazin-2-yl)-N-(2-metoksyfenyl)-benzensulfonamid hydroklorid,
3 -amino-N-fenyl-4-piperazin-1 -yl-benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-(3 -metyl-piperazin-1 -yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid, 3 -amino-4-(heksahydro-pyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-2-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid, 3-amino-4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.a]hept-2-yl)-N-fenyl-benzensulfonamid hydroklorid,
3 -amino-4-(trans-2,5-dimetylpiperazin-1 -yl)-N-(2-metoksy-fenyl)benzensulfonamid hydroklorid, 2-(3-amino-4-[ 1,4]diazepan-1 -yl-benzensulfonyl)-benzamid diedikksyre, 4-[4-(3-fluor-2-metoksy-fenylsulfamoyl)-2-amino-fenyl]-[l,4-diazepan ditrifluoredikksyre,
2-[ 1,4]diazpan-1 -yl-5-(3,4-dihydro-l H-isokinolin-2-sulfonyl)-anilin dihydroklorid, 4-[4-(3,4-dihydro-2H-kinolin-l-sulfonyl)-2-amino-fenyl]-[l,4]diazepan ditrifluoredikksyre,
3 -amino-2-klor-N-naftalen-1 -yl-4-piperazin-1 -yl-benzensulfonamid, hydroklorid.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den innbefatter: (a) introdusere et syklisk diamin til halogen og nitrosubstituert benzen under milde og basiske betingelser; (b) redusere nitro til det korresponderende aminet; (c) symmetrisk eller asymmetrisk sylfonylering av aminet ved sylfonylklorid; (d) introdusere gruppene R<3> og R<4> ved alkyleringsfremgangsmåte under basiske betingelser.
10. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 som aktiv ingrediens i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at den anvendes ved behandling eller profilakse av fedme og/eller type II-diabetes.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling eller profilakse av fedme og/eller type II-diabetes.
13. Farmasøytisk formulering for anvendelse ved behandling eller profilakse av fedme og/eller type II-diabetes, karakterisert ved at den aktive ingrediensen er en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11.
14. En forbindelse, karakterisert ved formelen (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<9>, R12 og R<14> er H; eller to av R9, R12 og R<14> er H; og resten av R<9>, R<12> og R<14> er (a) -NH2, eller (f)-N02; R10 erH; R<11> er fenyl eventuelt substituert med halogen; R<13> er (a) homopiperazin, (b) metylhomopiperazin eller (c) piperazin.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R<13> er (a) homopiperazin, (b) metylhomopiperazin eller (c) en gruppe R<5> utvalgt fra og R8 erH.
16. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at forbindelsen er 4-klor-N-[5-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-nitrofenyl]benzensulfonamid, N-[2-amino-5-(l,4-diazepan-l-yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[2-amino-5-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)fenyl]benzensulfonamid, N-[4-nitro-5-(piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid eller N-[4-amino-6-(piperazinyl)fenyl]benzensulfonamid.
17. En fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 16, karakterisert ved at den innbefatter: (a) å introdusere et sykliks diamin til halogen og nitrosubstituert benzen under milde basiske betingelser; (b) reduksjon av nitro til det korresponderende aminet; (c) selektivt introdusere en sulfonylamidgruppe ved sulfonylklorid ved omsetning med aminet; (d) introduksjon av en sulfonylaminogruppe ved aromtisk nukleofil substitusjon.
18. En farmaøsytisk formulering, karakterisert ved at den inneholder et hvilket som helst av kravene 14 til 16 som en aktiv ingrediens, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
19. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 16, karakterisert ved at ved at den anvendes ved behandling eller profilakse av fedme og/eller type II-diabetes.
20. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 16 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling eller profilakse av fedme og/eller type II-diabetes.
21. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den anvendes ved behandling eller profilakse av fedme og/eller type II-diabetes hvori den aktive ingrediensen er en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 14 til 16.
NO20034996A 2001-05-11 2003-11-10 Nye arylsusfonamidforbindelser for behandlingen av fedme og type II diabetes, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytiske formuleringer som inneholder slike NO326690B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101659A SE0101659D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 New compounds
SE0101660A SE0101660D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 New compounds
US29413201P 2001-05-29 2001-05-29
US29410201P 2001-05-29 2001-05-29
SE0101958A SE0101958D0 (sv) 2001-06-05 2001-06-05 New compounds
PCT/SE2002/000906 WO2002092585A1 (en) 2001-05-11 2002-05-08 Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20034996D0 NO20034996D0 (no) 2003-11-10
NO326690B1 true NO326690B1 (no) 2009-01-26

Family

ID=27532724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034996A NO326690B1 (no) 2001-05-11 2003-11-10 Nye arylsusfonamidforbindelser for behandlingen av fedme og type II diabetes, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytiske formuleringer som inneholder slike

Country Status (16)

Country Link
US (4) US7173035B2 (no)
EP (1) EP1406884A1 (no)
JP (2) JP4597480B2 (no)
KR (1) KR20090092832A (no)
CN (1) CN1329382C (no)
AU (1) AU2002303061B2 (no)
BR (1) BR0209558A (no)
CA (1) CA2443724C (no)
EA (1) EA009647B1 (no)
HK (1) HK1068335A1 (no)
IL (3) IL158593A0 (no)
MX (1) MXPA03010232A (no)
NO (1) NO326690B1 (no)
NZ (1) NZ528450A (no)
PL (1) PL366619A1 (no)
WO (1) WO2002092585A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7718650B2 (en) * 2001-05-11 2010-05-18 Biovitrum Ab Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
EP1406884A1 (en) * 2001-05-11 2004-04-14 Biovitrum Ab Arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
MXPA03010854A (es) * 2001-05-29 2004-02-17 Procter & Gamble Estuche para el cuidado de la piel.
AU2002309435B2 (en) 2001-06-11 2008-08-14 Biovitrum Ab (Publ) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
AU2002331064B2 (en) 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
JP4538233B2 (ja) * 2002-02-28 2010-09-08 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性障害治療用の、アミノ置換されたスルホンアニリド及びその誘導体
US7943639B2 (en) 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
EA008835B1 (ru) * 2002-06-20 2007-08-31 Биовитрум Аб Замещенные сульфоны и сульфонамиды и фармацевтические композиции на их основе, применимые для лечения ожирения, сахарного диабета ii типа и расстройств центральной нервной системы
GB0224830D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
EP1610753A4 (en) * 2003-02-20 2007-07-04 Encysive Pharmaceuticals Inc UROTENSIN-II RECEPTOR ANTAGONISTS OF PHENYLENEDIAMINE AND ANTAGONISTS OF CCR-9
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
EA200600071A1 (ru) * 2003-06-20 2006-08-25 Арена Фармасьютикалз, Инк. Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором
US20050201965A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 The Procter & Gamble Company Personal cleansing compositions
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
JP2007537275A (ja) 2004-05-12 2007-12-20 ケモセントリックス， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド
US20050288317A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-29 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US7687665B2 (en) 2004-06-24 2010-03-30 Incyte Corporation 2-methylprop anamides and their use as pharmaceuticals
AU2005299771A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Bissulfonamide compounds as agonists of GalR1, compositions, and methods of use
US20080255137A1 (en) * 2004-12-13 2008-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-Biaryl and N-Arylheteroaryl 2-Substituted Piperazine Derivatives as Modulators of the 5ht2c Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
EP1676842A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nitro-substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
EP1695971A1 (en) * 2004-12-30 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
WO2006081332A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Epix Delaware, Inc. Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
CN101404987A (zh) * 2006-01-20 2009-04-08 史密丝克莱恩比彻姆公司 磺酰胺衍生物在治疗代射和神经系统疾病中的用途
CN101421234A (zh) * 2006-04-19 2009-04-29 艾博特股份有限两合公司 适于治疗对5-羟色胺5ht6受体调节有反应的病症的杂环芳基砜
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2009137597A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York COMPOUNDS THAT INHIBIT PRODUCTION OF sAPPβ AND Aβ AND USES THEREOF
WO2010051064A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York COMPOUNDS THAT INHIBIT NFκB ACTIVITY
JP2012525356A (ja) * 2009-04-30 2012-10-22 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を治療するのに適したベンゼンスルホンアニリド化合物
JP5718898B2 (ja) 2009-04-30 2015-05-13 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を処置するのに好適なｎ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）化合物
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
WO2010125135A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
JP5860045B2 (ja) 2010-07-09 2016-02-16 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
TWI754702B (zh) * 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2033597A5 (en) * 1969-02-28 1970-12-04 Ugine Kuhlmann Green phthalocyanine metal dyes
DE2334562A1 (de) * 1973-07-07 1975-01-30 Hoechst Ag Basisch substituierte benzol-1,3-disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung
NL7310889A (no) * 1972-08-12 1974-02-14
DE2239846A1 (de) * 1972-08-12 1974-02-14 Hoechst Ag Basisch substituierte benzol-1,3disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2459394A1 (de) * 1974-12-16 1976-06-24 Hoechst Ag Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
DE19541146A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
US5939451A (en) * 1996-06-28 1999-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of sulfonamides
IL128524A0 (en) * 1996-08-15 2000-01-31 Schering Corp Ether muscarinic antagonists
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
NZ501258A (en) * 1997-07-11 2001-07-27 Smithkline Beecham P Benzenesulfonamide compounds with 5HT6 receptor antagonist activity for treating anxiety and/or depression
GB9801392D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
US6943159B1 (en) * 1998-02-18 2005-09-13 Neurosearch A/S Compounds and their use as positive AMPA receptor modulators
GB9803411D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUP0102622A3 (en) * 1998-07-20 2002-12-28 Merck Patent Gmbh Biphenyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB9818914D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
DE19941559A1 (de) * 1999-09-01 2001-03-15 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Bissulfonamiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidömie
JP4792186B2 (ja) * 1999-09-01 2011-10-12 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング スルホニルカルボキサミド誘導体、その調製方法および医薬としてのその使用
US6399617B1 (en) * 2000-07-21 2002-06-04 Biovitrum Ab Use
EP1406884A1 (en) * 2001-05-11 2004-04-14 Biovitrum Ab Arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03010232A (es) 2004-03-16
US20030149020A1 (en) 2003-08-07
CA2443724A1 (en) 2002-11-21
CA2443724C (en) 2009-11-03
NO20034996D0 (no) 2003-11-10
AU2002303061B2 (en) 2009-01-29
IL194950A0 (en) 2011-08-01
JP4597480B2 (ja) 2010-12-15
HK1068335A1 (en) 2005-04-29
PL366619A1 (en) 2005-02-07
EA009647B1 (ru) 2008-02-28
JP2011016801A (ja) 2011-01-27
US7319097B2 (en) 2008-01-15
KR20090092832A (ko) 2009-09-01
IL158593A (en) 2010-12-30
CN1329382C (zh) 2007-08-01
EP1406884A1 (en) 2004-04-14
EA200301232A1 (ru) 2004-04-29
US7173035B2 (en) 2007-02-06
WO2002092585A1 (en) 2002-11-21
JP2004534755A (ja) 2004-11-18
CN1531531A (zh) 2004-09-22
US20060009446A1 (en) 2006-01-12
US20050288275A1 (en) 2005-12-29
US6969710B2 (en) 2005-11-29
BR0209558A (pt) 2004-04-20
IL158593A0 (en) 2004-05-12
NZ528450A (en) 2006-02-24
US20030149019A1 (en) 2003-08-07
US7566715B2 (en) 2009-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326690B1 (no) Nye arylsusfonamidforbindelser for behandlingen av fedme og type II diabetes, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasøytiske formuleringer som inneholder slike
AU2002309435B2 (en) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
AU2002303061A1 (en) Novel, arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS-disorders
AU2002309435A1 (en) Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of CNS disorders, obesity and type II diabetes
US20030225065A1 (en) Bis-arylsulfones
AU2001268039A1 (en) Bis-arylsulfones
US7718650B2 (en) Aryl sulfonamide compounds for treating obesity
KR100922486B1 (ko) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees