JP4538233B2

JP4538233B2 - 増殖性障害治療用の、アミノ置換されたスルホンアニリド及びその誘導体

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Publication number: JP4538233B2
Application number: JP2003570810A
Authority: JP
Inventors: イー．レディープレムクマル; エム．ヴィ．レディーラマナ; シー．ベルスタンリー
Original assignee: Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Current assignee: Temple University of Commonwealth System of Higher Education
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2010-09-08
Anticipated expiration: 2023-02-28
Also published as: US20050096484A1; IL163608A0; CA2477236C; JP2005528345A; EP1534284B1; EP1534284A2; CA2477236A1; WO2003072063A2; ATE517626T1; IL163608A; WO2003072063A3; AU2003213661A8; AU2003213661A1; US7161031B2; EP1534284A4

Description

本発明は、増殖性障害治療用組成物及びその方法に関し、上記増殖性障害として悪性腫瘍が挙げられるがこれに限定されるものではない。

α−β−不飽和スルホンアミド
悪性腫瘍は、今でも米国及び世界における第１の死亡原因である。悪性腫瘍に使用するための新しい化学療法剤は、広い有効範囲及び優れた治療係数が求められる。例えば、スチレン−ω−スルホンアニリドが、スチリルスルホニルクロライドをアニリンと反応させて調製された(Bordwellら、J.Amer.Chem.Soc.68:139、1946)。上記及び他のある種のスチレン−ω−スルホンアニリドが、通常の家バエ(Musca domestica L)に対して使用できる化学不妊剤としてクネーフェナーゲル型合成により調製された(Oliverら、Synthesis 321-322、1975)。
Snyder,Jr.により米国特許第４０３５４２１号にはＮ−(３，４−ジクロロフェニル)−２−フェニルエテンスルホンアミドの製造方法、及びその抗菌剤としての使用方法が記載されている。

スチレン−ω−スルホンアニリド(３’−ヒドロキシ−４−ニトロスチレン−β−スルホンアニリド、３’−ヒドロキシ−２−ニトロスチレン−β−スルホンアニリド及び５’−ヒドロキシ−２’−メチル−４−ニトロスチレン−β−スルホンアニリド等)は、ある種のスチルベンの製造中間体として使用された(WaldauらAngew. Chem. Int. Ed. Engl. 11(9):826-8(1972))。スチレン−ω−スルホンアニリド(３’−ヒドロキシ−３−ニトロスチレン−β−スルホンアニリド及び５’−ヒドロキシ−２’−メチル−４−ニトロスチレン−β−スルホンアニリド等)は、染料として使用されるスチルベンの製造に使用されている(ドイツ国特許ＤＥ２１１８４９３号、Farbenfab AG)。

Aswarthammaら、Chimica Acta Turcica 24:7-10(1996)には、trans−(１−アリール(２−アニリンスルホニル)エチレンの製造方法が記載されている。しかし、上記化合物は生物学的活性を示さない。Touartiら、J. Soc. Alger. Chim. 6(1):39-52(1996)には、コニフェリルアルコール脱水素酵素(ＣＡＤＨ)を阻害するα−、β−不飽和スルホンアミドの製造方法が記載されている。
Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−２−フェニルエテンスルホンアミドの抗菌活性のみを示す以外には、有効な医薬的活性は、当業者に公知の限られた数のα−、β−不飽和スルホンアミドには示されていなかった。このように、この種の化合物について、特に抗細胞増殖又は抗腫瘍性の用途は提示されていなかった。
米国特許第４０３５４２１号

悪性腫瘍細胞の増殖抑制及び／又はその死滅に役立つ、新しい抗細胞増殖剤、及び抗腫瘍性治療法が特に求められている。特に、正常細胞以外の腫瘍細胞等の増殖細胞の死滅を選択的に可能とするような薬が求められている。広い範囲の腫瘍種に有効な抗腫瘍形成(Antineoplastic)剤が求められている。
本発明は化合物、組成物及び治療方法を提供することを目的とする。本発明の生物学的活性化合物は、アミノ置換されたスルホンアニリド、及びそれらの塩の形である。
本発明は、腫瘍及び他の増殖性疾患の治療用、化合物、組成物及び方法を提供することを目的とする。
本発明は、正常細胞以外の腫瘍細胞の死滅を選択できる化合物を提供することを目的とする。
本発明は、新生物性細胞に選択的にアポトーシスを起させる化合物、組成物及び方法を提供することを目的とする。

本発明は、新規な式Ｉの化合物又はその化合物の塩に関する。但し；

・Ａｒは置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールの群から選ばれ；
・Ｘは下記(ｉ)及び(ｉｉ)の群から選ばれ；

・Ｘ¹は下記(ｉ)、(ｉｉ)及び(ｉｉｉ)の群から選ばれ；

・Ｘ¹は任意で１以上の化学的保護基で保護され；

・ｇは０又は１であり；
・それぞれのＭは−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキレン−、−(ＣＨ₂)_a−Ｖ−(ＣＨ₂)_b−、−(ＣＨ₂)_d−Ｗ−(ＣＨ₂)_e−及び−Ｚ−の群から独立して選ばれる二価の結合基であり；
・それぞれのｙは０又は１の群から独立して選ばれ；
・それぞれのＶは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−、−Ｃ(＝Ｏ)−(Ｃ₁−Ｃ₆)パーフルオロアルキレン−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ₂−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ⁴−及び−ＳＯ₂ＮＲ⁴−の群から独立して選ばれ；
・それぞれのＷは−ＮＲ⁴−、−Ｏ−及び−Ｓ−の群から独立して選ばれ；
・それぞれのａは０、１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・それぞれのｂは０、１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・それぞれのｄは１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・それぞれのｅは０、１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・−Ｚ−は下式で表され；

・−Ｚ−の絶対配置はＤ若しくはＬ、又はＤ及びＬの混合であり；

・Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；
・それぞれのＲ^aは−Ｈ、−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)(＝ＮＨ)、−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＳＨ、−(ＣＨ₂)₂Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ−ＣＨ₃、フェニル、ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−(３−インドリル)、−ＣＨ₂−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)₂及び−ＣＨ₂−ＣＨ₃の群から独立して選ばれ；
・Ｒ^a及びＲ¹が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物でもよく；
・それぞれのＲ¹は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)パーフルオロアルキル、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＲ⁴Ｒ⁶Ｒ⁷、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂及び１０００未満の分子量を有する一価のペプチジル成分の群から独立して選ばれ；
・ｙが０でありＲ¹が−ＣＯ₂Ｒ⁵の場合、Ｒ⁵は−Ｈではなく；

・それぞれのＲ²は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、及びアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から独立して選ばれ；
・−Ｒ²及び−(Ｍ)_y−Ｒ¹は任意で共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換の複素環を形成しても良く；
・Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁴は−Ｈ、及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から独立して選ばれ；
・Ｒ⁴及びＲ¹が同一の窒素原子に結合する場合、Ｒ¹及びＲ⁴は結合して複素環を形成しても良く；
・２つのＲ⁴基が対になって同一の窒素に結合する場合、その２つのＲ⁴基は結合して複素環を形成しても良く；
・それぞれのＲ⁵は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アシルの群から独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁶は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁴、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ⁴ ₂、フェニル、置換されたフェニル、複素環、置換された複素環及びハロゲンの群から独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁷は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＮＲ⁴ ₂及び２つの窒素原子を含有する複素環の群から独立して選ばれ；
・Ａｒ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ⁶及びＲ⁷を構成するかその中に含まれる置換されたアリール及び置換された複素環基のための置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキレン−ＯＨ、ホスホナート、−ＮＲ⁴ ₂、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−Ｏ(Ｃ₂−Ｃ₆) アルキレン−Ｎ((Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル)₂及び−ＣＦ₃の群から独立して選ばれ；

(１)Ｒ¹が分子量１０００未満の一価のペプチジル成分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ₂−であり、ｂが０の場合、上記ペプチジル成分はペプチジル成分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭと結合して、それぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し；
(２)Ｒ¹が分子量１０００未満の一価のペプチジル成分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ³−又は−ＳＯ₂ＮＲ³−、ｂが０の場合、上記ペプチジル成分は、ペプチジル成分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭと結合して、それぞれイミド、又はスルホンイミドを形成し；
(３)Ｒ¹が分子量１０００未満の一価のペプチジル成分であり、Ｗが−ＮＲ ⁴ −、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、ｅが０の場合、上記ペプチジル成分は、ペプチジル成分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭと結合して、それぞれカルボキシアミド、カルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。

好ましい式Ｉの化合物として、例えば次の化合物及びその化合物の塩が挙げられる：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−トリフルオロアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；及び(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アセトキシアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド。

本発明の一例として；
・それぞれのＶは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ₂−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ⁴−及び−ＳＯ₂ＮＲ⁴−の群から独立して選ばれ；
・−Ｚ−は下式で表され；

・−Ｚ−の絶対配置はＤ又はＬであり；
・それぞれのＲ¹は−Ｈ、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂及び１０００未満の分子量を有する一価のペプチジル成分の群から独立して選ばれ；
・ｙが０でありＲ¹が−ＣＯ₂Ｒ⁵の場合、Ｒ⁵は−Ｈではなく；

・それぞれのＲ⁶は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、−ＯＨ、−ＳＲ⁴、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ⁴ ₂、フェニル、置換されたフェニル、複素環、置換された複素環及びハロゲンの群から独立して選ばれる。
上記好ましい例示として、ＺがＬ絶対配置を有する式Ｉの化合物が挙げられる。
上記好ましい例示として、Ｒは−Ｈ又は(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルである式Ｉの化合物が挙げられる。
上記例示では、Ａｒは任意で置換されてもよいフェニルである新規な式Ｉの化合物も提供する。

式Ｉの化合物の第１の態様として、下記式ＩＩＩを有する化合物又はその化合物の塩が挙げられる：但し、

・Ａｒは置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールの群から選ばれ；
・Ｘ¹は下記(ｉ)、(ｉｉ)及び(ｉｉｉ)の群から選ばれ：

・Ｘ¹は任意で１以上の化学的保護基で保護され；

・ｇは０又は１であり；
・Ｍは−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキレン−、−(ＣＨ₂)_a−Ｖ−(ＣＨ₂)_b−、−(ＣＨ₂)_d−Ｗ−(ＣＨ₂)_e−及び−Ｚ−の群から選ばれる二価の結合基であり；
・ｙは０及び１の群から選ばれ；
・Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ₂−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ⁴−及び−ＳＯ₂ＮＲ⁴−の群から選ばれ
・Ｗは−ＮＲ⁴−、−Ｏ−及び−Ｓ−の群から選ばれ；
・ａは０、１、２及び３の群から選ばれ；
・ｂは０、１、２及び３の群から選ばれ；
・ｄは１、２及び３の群から選ばれ；
・ｅは０、１、２及び３の群から選ばれ；
・−Ｚ−は下式で表され；

・−Ｚ−の絶対配置はＤ又はＬであり；

・Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；
・Ｒ^aは−Ｈ、−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)(＝ＮＨ)、−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＳＨ、−(ＣＨ₂)₂Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ−ＣＨ₃、フェニル、ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−(３−インドリル)、−ＣＨ₂−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)₂及び−ＣＨ₂−ＣＨ₃の群から選ばれ；
・Ｒ^a及びＲ¹が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物でもよく；
・Ｒ¹は−Ｈ、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂及び１０００未満の分子量を有する一価のペプチジル成分の群から選ばれ；
・ｙが０でありＲ¹が−ＣＯ₂Ｒ⁵の場合、Ｒ⁵は−Ｈではなく；

・それぞれのＲ²は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、及びアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から独立して選ばれ；
・−Ｒ²及び−(Ｍ)_y−Ｒ¹は任意で共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換の複素環を形成しても良く；
・Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁴は−Ｈ、及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から独立して選ばれ；
・Ｒ⁴及びＲ¹が同一の窒素原子に結合する場合、Ｒ¹及びＲ⁴は結合して複素環を形成しても良く；
・２つのＲ⁴基が対になって同一の窒素に結合する場合、その２つのＲ⁴基は結合して複素環を形成しても良く；
・それぞれのＲ⁵は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アシルの群から独立して選ばれ；
・Ｒ⁶は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、−ＯＨ、−ＳＲ⁴、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ⁴ ₂、フェニル、置換されたフェニル、複素環、置換された複素環及びハロゲンの群から選ばれ；
・Ｒ⁷は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＮＲ⁴ ₂及び２つの窒素原子を含有する複素環の群から選ばれ；
・Ａｒ、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^a、Ｒ⁶及びＲ⁷を構成するかその中に含まれる置換されたアリール及び置換された複素環基のための置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−ＯＨ、ホスホナート、−ＮＲ⁴ ₂、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−Ｏ(Ｃ₂−Ｃ₆)−Ｎ((Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル)₂及び−ＣＦ₃の群から独立して選ばれ；

(１)Ｒ¹が分子量１０００未満の一価のペプチジル成分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−又は−ＳＯ₂−であり、ｂが０の場合、上記ペプチジル成分はペプチジル成分のアミノ末端を介して又は側鎖アミノ基を介してＭと結合して、それぞれアミド、チオアミド、スルフィンアミド又はスルホンアミドを形成し；
(２)Ｒ¹が分子量１０００未満の一価のペプチジル成分であり、Ｖが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ³−又は−ＳＯ₂ＮＲ³−、ｂが０の場合、上記ペプチジル成分は、ペプチジル成分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭと結合して、それぞれイミド、又はスルホンイミドを形成し；
(３)Ｒ¹が分子量１０００未満の一価のペプチジル成分であり、Ｗが−ＮＲ ⁴ −、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、ｅが０の場合、上記ペプチジル成分は、ペプチジル成分のカルボキシ末端を介して又は側鎖カルボキシル基を介してＭと結合して、それぞれカルボキシアミド、カルボチオ酸エステル又はカルボン酸エステルを形成する。
好ましい保護基は、式ＩＩＩの３位のアミノ基を誘導体化するための反応に安定な基である。それにより、上記保護基は任意で除去されて基Ｘ¹を再生できる。

上記例示として、下記式ＩＩＩａの化合物又はその化合物の塩も挙げられる：但し、

・Ａｒは置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールの群から選ばれ；
・Ｘ²はＮＯ₂及び−ＮＨ₂の群から選ばれ、任意で化学的保護基で保護されてもよく；

・ｇは０又は１であり；
・Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；
・Ｒ²は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、及びアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から独立して選ばれ；
・−Ｒ²及び−(Ｍ)_y−Ｒ¹は任意で共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換の複素環を形成しても良く；
・それぞれのＲ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれる。
上記例示において、Ａｒは、任意で置換されてもよいフェニルである化合物又はその塩も提供される。

式Ｉの化合物の他の例示として式Ｉ’の化合物又はその化合物の塩が挙げられる：但し、

・Ｘは下記(ｉ)及び(ｉｉ)の群から選ばれ：

・Ｘ¹は下記(ｉ)、(ｉｉ)及び(ｉｉｉ)の群から選ばれ：

・Ｘ¹は任意で１以上の化学的保護基で保護され；

・ｇは０又は１であり；
・それぞれのＭは−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキレン−、−(ＣＨ₂)_a−Ｖ−(ＣＨ₂)_b−、−(ＣＨ₂)_d−Ｗ−(ＣＨ₂)_e−及び−Ｚ−の群から独立して選ばれる二価の結合基であり；
・それぞれのｙは０又は１の群から独立して選ばれ；
・それぞれのＶは−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｓ(＝Ｏ)−、−ＳＯ₂−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴−、−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲ⁴−及び−ＳＯ₂ＮＲ⁴−の群から独立して選ばれ；
・それぞれのＷは−ＮＲ⁴−、−Ｏ−及び−Ｓ−の群から独立して選ばれ；
・それぞれのａは０、１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・それぞれのｂは０、１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・それぞれのｄは１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・それぞれのｅは０、１、２及び３の群から独立して選ばれ；
・−Ｚ−は下式で表され；

・−Ｚ−の絶対配置はＤ又はＬであり；

・Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；
・それぞれのＲ^aは−Ｈ、−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)(＝ＮＨ)、−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＳＨ、−(ＣＨ₂)₂Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ−ＣＨ₃、フェニル、ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−(３−インドリル)、−ＣＨ₂−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)₂及び−ＣＨ₂−ＣＨ₃の群から独立して選ばれ；
・Ｒ^a及びＲ¹が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物でもよく；
・それぞれのＲ¹は−Ｈ、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂及び１０００未満の分子量を有する一価のペプチジル成分の群から独立して選ばれ；
・ｙが０でありＲ¹が−ＣＯ₂Ｒ⁵の場合、Ｒ⁵は−Ｈではなく；

・それぞれのＲ²は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、及びアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から独立して選ばれ；
・−Ｒ²及び−(Ｍ)_y−Ｒ¹は任意で共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換の複素環を形成しても良く；
・それぞれのＲ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁴は−Ｈ、及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から独立して選ばれ；
・Ｒ⁴及びＲ¹が同一の窒素原子に結合する場合、Ｒ¹及びＲ⁴は結合して複素環を形成しても良く；
・２つのＲ⁴基が対になって同一の窒素に結合する場合、その２つのＲ⁴基は結合して複素環を形成しても良く；
・それぞれのＲ⁵は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アシルの群から独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁶は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、−ＯＨ、−ＳＲ⁴、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ⁴ ₂、フェニル、置換されたフェニル、複素環、置換された複素環及びハロゲンの群から独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁷は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＮＲ⁴ ₂及び２つの窒素原子を含有する複素環の群から独立して選ばれ；
・Ｑは−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−ＮＲ⁴ ₂の群から選ばれ；
・Ｒ、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ⁶及びＲ⁷を構成するかその中に含まれる置換されたアリール及び置換された複素環基のための置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ₂−Ｃ₆)−ＯＨ、ホスホナート、−ＮＲ⁴ ₂、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−Ｏ(Ｃ₂−Ｃ₆)−Ｎ((Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル)₂及び−ＣＦ₃の群から独立して選ばれ；

更なる例示として、式ＩＩＩａ’の化合物又はその化合物の塩が挙げられる：但し、

・Ｘ²はＮＯ₂及び−ＮＨ₂の群から選ばれ、任意で化学的保護基で保護されてもよく；

・ｇは０又は１であり；
・Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；
・Ｒ²は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、及びアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から独立して選ばれ；
・−Ｒ²及び−(Ｍ)_y−Ｒ¹は任意で共有結合して５、６又は７員の置換又は非置換の複素環を形成しても良く；
・それぞれのＲ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁴は−Ｈ、及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から独立して選ばれ；
・Ｑは−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−ＮＲ⁴ ₂の群から選ばれる。

式Ｉの化合物の合成手順は、式ＩＩＩａ’の中間体の３位にある一級又は二級アミノ基の誘導体化を含む。３位のアミノ基誘導体化として、例えばカルボキシアミド、スルホンアミドアルキルアミン、窒素含有複素環、イミン、グアニジン、ウレア、アミジン、及びアミノケトンを形成する反応が挙げられる。

式ＩＩＩａ’の中間体も又ニトロ基又は保護されたアミノ基でもよい任意の基を５位に含む。合成的手順では、この５位の置換基は、２級の潜伏性アミノ基として作用する。この保護基の使用手順は、これら２つのアミノ基(即ち、式ＩＩＩａ’の３位のアミノ基及び３位のアミノ基の誘導体化条件に不活性である５位の成分。)の異なる誘導体化を可能とする。従って、この合成経路では、最初に３位のアミノ基を誘導体化し、続いて(ａ)−Ｘ²が保護されたアミンである場合は脱保護；又は(ｂ)−Ｘ²がニトロ基である場合は化学的還元；のいずれかを介して５位の置換基をアミノ基へ転換する。逆合成分析の観点から、この合成経路により、２つのアミノ基、その中の５位のものは保護され(化学的保護基によるか、又はニトロ酸化状態にあるかのいずれか)ているため３位のアミノ基の誘導体化条件に不活性である、の異なる誘導体化が可能となる。５位のアミンの保護のために適切な化学的保護基として、例えば、ベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びベンジロキシカルボニル(ＣＢＺ)が挙げられる。同様に、Ｘ²が−ＮＯ₂の場合、３位のアミノ基は上記のように誘導体化されてもよい。従って−ＮＯ₂基は、任意で当業者に公知の種々の操作を介して対応する５位のアミノ基へ化学的に還元できる。

従って、５位のニトロ基の還元、又は５位のアミノ基が保護された化合物からの保護基の脱離のいずれかにより生成された５位のアミノ基は、任意で誘導体化されてもよい。５位のアミノ基の誘導体化は、３位のアミノ基の誘導体化と同一でも異なってもよい。
上記式ＩＩＩａ’の化合物の例示として、Ｑが(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシである化合物又はそれらの塩が挙げられる。
上記式ＩＩＩａ’の化合物の例示として又、Ｑが−ＯＣＨ₃である化合物又はそれらの塩が挙げられる。
更に本発明は、Ｒ³が−ＣＨ₃である式ＩＩＩａ’の化合物又はそれらの塩も挙げられる。
上記化合物の一例は、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−アミノフェニルスルホンアミド、又はその化合物の塩である。

本発明の式Ｉの第２の態様では、Ｘは下記式で表されてもよい；但し、

ｙは１であり；Ｍは−(ＣＨ₂)_a−Ｖ−(ＣＨ₂)_b−であり；Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−である。
その好ましい例として、Ａｒが任意で置換されたフェニルである化合物及びそれらの塩も挙げられる。

上記例示として、下記式ＩＶの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

上記更なる例示として、ｇが０である式ＩＶの化合物が挙げられる。

好ましい式ＩＶの化合物として、例えば、下記化合物及びそれらの塩が挙げられる：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−カルボキシアセトアミド−４−メトキシフェニル)−スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−クロロアセトアミド−４−メトキシフェニル)−スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(４−メチルピペラジニル)アセトアミド−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシフェニル)］−スルホンアミド；及び
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド。

本発明の式Ｉの第３の態様として、Ｘは下記式で表されてもよい；但し、

ｙは１であり；Ｍは−Ｚ−でもよい。
上記好ましい例として、Ａｒは任意で置換されたフェニルである化合物及びそれらの塩が挙げられる。

上記例示として、式Ｖの化合物及びそれらの塩が挙げられる：但し、

それぞれのＲ^aは−Ｈ、−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)(＝ＮＨ)、−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＳＨ、−(ＣＨ₂)₂Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ−ＣＨ₃、フェニル、ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−(３−インドリル)、−ＣＨ₂−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)₂及び−ＣＨ₂−ＣＨ₃の群から独立して選ばれ；Ｒ^a及びＲ¹が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物でもよい。

Ｒ^a及びＲ¹の組み合わせで形成される複素環として例えば：ピロリジン、ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン及びチアゾリジンが挙げられる。
上記例示として、ｇが０である式Ｖの化合物及びそれらの塩が挙げられる。
好ましい式Ｖの化合物として、例えば、下記化合物及びそれらの塩が挙げられる：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド−Ｌ−リジンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド−Ｌ−セリンアミド；及び
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド−Ｄ−セリンアミド。

本発明の式Ｉの第４の態様として、Ｘは下記式で表されてもよい；但し、

ｙは１であり；Ｍは−(ＣＨ₂)_a−Ｖ−(ＣＨ₂)_b−であり；Ｖは−ＳＯ₂−である。

上記例示として、Ａｒは任意で置換されたフェニルである化合物及びそれらの塩が挙げられる。上記好ましい例として式ＶＩの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

上記例示として、ｇが０である式ＶＩの化合物及びそれらの塩が挙げられる。
式ＶＩの化合物として、例えば下記化合物及びそれらの塩が挙げられる：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−カルボキシメチルスルホニルアミノ−４−メトキシフェニル)−スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジニトロベンゼンスルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；及び
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジアミノベンゼンスルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド。

本発明の式Ｉの第５の態様として、Ｘは下記式で表されてもよい；但し、

ｙは０であり、Ｒ¹は−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂である。

上記好ましい例示としてＡｒは任意で置換されたフェニルである化合物及びそれらの塩が挙げられる。更に上記例示として、式ＶＩＩの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

上記例示として、ｇが０である式ＶＩＩの化合物及びそれらの塩が挙げられる。
これら化合物として(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−グアニジノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド、又はその化合物の塩が挙げられる。

本発明の式Ｉの第６の態様として、Ｘは下記式で表されてもよい；但し、

ｙは１であり；Ｍは−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキレン−である。
上記例示として、Ａｒは任意で置換されたフェニルである化合物及びそれらの塩が挙げられる。

又上記例示として、式ＶＩＩＩの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

上記例示として、ｇが０である式ＶＩＩＩの化合物及びそれらの塩が挙げられる。
式ＶＩＩＩの化合物の例示として例えば、下記化合物及びそれらの塩が挙げられる：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−カルボキシメチルアミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド；及び
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−Ｎ−メチルアミノ−４−メトキシフェニル)−スルホンアミド。

本発明の第７の態様として、式ＩＸの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

上記例示として、ｇが０である式ＩＸの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

これら化合物として(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド、又はその化合物の塩が挙げられる。

本発明の式Ｉの第８の態様として、Ｘは下記式で表されてもよい；但し、

ｙは１であり；Ｍは−(ＣＨ₂)_a−Ｖ−(ＣＨ₂)_b−であり；Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴−である。
上記例示として、Ａｒは任意で置換されたフェニルである化合物及びそれらの塩が挙げられる。

又上記例示として、式Ｘの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

上記例示として、ｇが０である式Ｘの化合物及びそれらの塩が挙げられる。

式Ｘの化合物の例として(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−ウレイド−４−メトキシフェニル)スルホンアミド、又はその化合物の塩が挙げられる。

本発明の第９の態様として、式ＩＩの化合物及びそれらの塩が挙げられる：但し、

・Ａｒは置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールの群から選ばれ；
・Ｘ¹は下記(ｉ)、(ｉｉ)及び(ｉｉｉ)の群から選ばれ；

・Ｘ¹は任意で１以上の化学的保護基で保護され；

・−Ｚ−の絶対配置はＤ又はＬであり；

・Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；
・Ｒ^aは−Ｈ、−ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ₂)(＝ＮＨ)、−ＣＨ₂Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＳＨ、−(ＣＨ₂)₂Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−(２−イミダゾリル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂、−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂、−(ＣＨ₂)₂−Ｓ−ＣＨ₃、フェニル、ＣＨ₂−フェニル、−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−(３−インドリル)、−ＣＨ₂−(４−ヒドロキシフェニル)、−ＣＨ(ＣＨ₃)₂及び−ＣＨ₂−ＣＨ₃の群から選ばれ；Ｒ^a及びＲ¹が結合して５、６又は７員の複素環を形成する化合物でもよく；
・Ｒ¹は−Ｈ、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂及び１０００未満の分子量を有する一価のペプチジル成分の群から選ばれ；
・ｙが０でありＲ¹が−ＣＯ₂Ｒ⁵の場合、Ｒ⁵は−Ｈではなく；

上記例示として、式ＩＩａの化合物又はその化合物の塩が挙げられる、但し、：

ｇは０又は１であり；
Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；
Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
Ｘ²はＮＯ₂及び−ＮＨ₂の群から選ばれ、任意で化学的保護基で保護されていても良い。

式ＩＩａの化合物は、３位のニトロ基が例えば、ヒドラジン及びパラジウム触媒等で化学的に還元されて上記式ＩＩＩａの化合物を形成するような、式Ｉの化合物の合成中間体である。
これら式ＩＩａの化合物の例として(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−４−メトキシ−３−ニトロフェニルスルホンアミドが挙げられる。

又、本発明の化合物の合成中間体は、下記式Ｃの化合物又はその化合物の塩でもよい：

更に、本発明の化合物の合成中間体は、下記式Ｃ’の化合物又はその化合物の塩でもよい。

上記式Ｃ及びＣ’それぞれにおいて：Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；Ｘ²はＮＯ₂及び−ＮＨ₂の群から選ばれ、任意で化学的保護基で保護されてもよく；ｇは０又は１である。

本発明は又、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
例えば、式Ｉの化合物又はその化合物の塩の製造方法は、下記ステップを含む：
(１)式ＩＩＩａの化合物又はその化合物の塩を：

(但し、Ａｒは置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールの群から選ばれ；Ｘ²はＮＯ₂及び−ＮＨ₂の群から選ばれ、任意で化学的保護基で保護されてもよく；ｇは０又は１であり；Ｒは−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、(Ｃ₃−Ｃ₆)アルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヘテロアルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)ヘテロアルケニル、(Ｃ₂−Ｃ₆)ヒドロキシアルキル、置換されたアリール、非置換のアリール、置換された複素環、非置換の複素環、置換されたアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、非置換のアリール(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、置換された複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル及び非置換の複素環(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルの群から選ばれ；それぞれのＲ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれる。)

式ＸＩの化合物とカップリングし：

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａは親電子反応性中心を含有する成分であり、上記成分は：
(ａ)ハライド、メシラート又はトシラート成分等である脱離基を有するアルキル成分；
(ｂ)アリールハライド成分又はアリールプソイドハライド成分；
(ｃ)脱離基により活性化されるカルボン酸成分、例えばカルボン酸クロライド成分又はカルボン酸無水物成分；
(ｄ)脱離基により活性化されるスルホン酸、例えばスルホニルクロライド成分；
(ｅ)脱離基で活性化されるカルバミン酸成分、例えばカルバミルクロライド成分；
(ｆ)シアナート成分、例えばシアン化カリウム；
(ｇ)アルデヒド若しくはケトン成分、又はそれらの水和物、又はそれらのケタール若しくはアセタール；
(ｈ)カルボン酸成分又はアミノ酸成分、但しアミドカップリング剤が反応中に使用される；並びに
(ｉ)置換のチオウレア成分と、１−メチル−又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩、好ましくは２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウム、このヨウ化物はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬として知られる、との反応生成物である成分；の群から選ばれる。)
式Ｉａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を上記−Ｘ²から除去して式Ｉｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を化学還元して式Ｉｂの化合物を形成する；ステップ：

(３)任意で上記式Ｉｂの化合物又はその化合物の塩を式ＸＩの化合物とカップリングするステップ：

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａは上記で定義される。)；

(４)任意で式Ｉの化合物を形成するため、Ｒ¹に含有される機能性基を保護する上記保護基を除去するステップ。

式ＩＩＩａの化合物の式ＸＩの化合物への上記カップリングプロセス、及び式Ｉｂの化合物の式ＸＩの化合物への上記カップリングプロセス中で、第二のカップリング中の親電子性物質ＸＩは、第一のカップリング中のものと同一でも異なってもよい。親電子性機能性基Ａの脱離基成分に含有されるハライドは、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードである。「プソイドハライド」は、パラジウム又はニッケル触媒によるアミノ化反応中でハライドの様に作用する成分を言う。プソイドハライド成分として、例えばトリフラート及びメシラートが挙げられる。

親電子性機能性基Ａに含有されるカルボン酸成分として例えば、α−アミノ機能性基、側鎖アミノ機能性基、α−カルボン酸機能性基、側鎖カルボン酸機能性基又は保護基が必要な他の側鎖機能性基上に、任意の保護基を有するアミノ酸残渣が挙げられる。これらのアミノ酸は、Ｒ−又はＳ−いずれかの絶対配置のアミノ酸を含有する、天然由来のアミノ酸又は合成的アミノ酸でもよい。

更に、式ＩＩＩａの化合物の式ＸＩの化合物へのカップリング、及び式Ｉｂの化合物の式ＸＩの化合物への上記カップリングプロセス中で、「保護基」は、目的の反応条件に不安定な化学的機能性基を誘導体化するために使用される化学的機能性基の誘導体を言う。保護基は、この(不安定な)機能性基を目的の反応条件下で安定化し、後に除去されて脱保護された機能性基を再生する。保護基の使用の一例は、第一のアミノ酸のアミノ基と第二にアミノ酸のカルボキシル基とでアミド結合を形成する、通常の反応中に見られる。しかし、それぞれの反応物がアミノ基及びカルボキシレート機能性基の両方を有するため、それらの間の反応は、(１)どちらのアミノ基がどちらのカルボキシル基と反応するか特定できず、(２)反応生成物はやはり両方の反応性成分を含有するために重合されてしまう。第一のアミノ酸のカルボキシレートの保護基及び第二のアミノ酸のアミノ基の保護基は、第一のアミノ酸のアミノ基が第二のアミノ酸のカルボン酸と目的とする単一の反応をさせ、残っている両方の反応性成分は次に除去される保護基でブロックされているため、それ以上反応しない生成物を生成するような試薬は限られている。

Ｒ¹の構成成分であるいずれの化学的機能性基も、それら保護基が式Ｉの化合物の合成に有用であるなら、任意で化学的保護基で保護されていても良い。Ｒ¹に含有される機能性基のための適切な保護基として、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)又は９−フルオレニル−メトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)等の成分が挙げられる。

更に、式ＩＩＩａの化合物の式ＸＩの化合物への上記カップリングプロセス、及び式Ｉｂの化合物の式ＸＩの化合物への任意の上記カップリングプロセス中で、「アミドカップリング剤」は、非活性化カルボン酸成分をアミノ基へカップリングするのに使用される化合物であり、−ＸがＮＨ₂である式Ｉの化合物の芳香族アミノ成分(即ち、Ｘが式(ｉ)の場合、ｙは０であり、Ｒ¹は−Ｈであり、Ｒ²は−Ｈである。)等である。このようなアミドカップリング剤として、例えばジイソプロピルカルボジイミド及びＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(ＨＡＴＵ)等の試薬が挙げられる。

式ＩＩＩａの化合物の式ＸＩの化合物への上記カップリングプロセス、及び式Ｉｂの化合物の式ＸＩの化合物への任意の上記カップリングプロセスに続いて、式Ｉの化合物の合成に使用された保護基は、いずれも任意で除去できる。

更に本発明は、下記ステップを含む、式ＩＩＩａの化合物又はその化合物の塩の製造方法を提供する：
(１)式ＩＩａの化合物を化学的に還元するステップ：及び

(２)得られたアニリン還元生成物を適切なアミンアルキル化を経由して、任意でアルキル化し、式ＩＩＩａの化合物を形成するステップ。

「化学的に還元された」又は「化学的還元」は、還元された反応物が(反応後に)電子増加となる化学的反応を言う。上記プロセス中で、−ＮＯ₂機能性基は還元されて−ＮＨ₂機能性基となる。この還元反応は、合成化学の当業者に公知の種々の操作により行なうことが出来る。これら操作として、例えば：パラジウム又は白金等の触媒、及びＨ₂ガスの導入等でもよく、ヒドラジン等の化学的水素発生物質を介するものでもよい水素源を使用する触媒性水素化が挙げられる。他の操作として、例えば、Ｓｎ°、Ｚｎ°、Ｆｅ°及びＳｎＣｌ₂等の金属及び金属塩試薬が挙げられる。この種の化学的還元を行なう他の試薬として、例えばナトリウムハイドロサルファイト等の亜硫酸性試薬が挙げられる。

アニリン窒素の適切なアルキル化として：
(ａ)例えばアルキルハライド又はアルキルメシラート等の脱離基を有するアルキル成分によるアルキル化；及び
(ｂ)還元的アミノ化、即ち、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下でのアルデヒド又はケトンとの反応；
が挙げられる。

式ＩＩａの化合物は；式Ｄの化合物を；

式Ｅの化合物と縮合して；

上記式ＩＩａの化合物を形成するステップを有する製造方法で調製できる。

(但し、Ａｒは置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールの群から選ばれ；ｇは０又は１であり；Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；Ｘ²はＮＯ₂及び−ＮＨ₂の群から選ばれ、任意で化学的保護基で保護されていても良い。)

又本発明は、下記ステップを含む式Ｉの化合物の製造方法を提供する：
(１)式Ｃ’の化合物又はその化合物の塩を：

(但し、Ｘ²は−ＮＨ₂であり、任意で化学的保護基で保護されてもよく；ｇは０又は１であり；Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれる。)

式ＸＩの化合物とカップリングし；

(但し、Ｒ¹は−Ｈ、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂及び１０００未満の分子量を有する一価のペプチジル成分の群から選ばれ；それぞれのＲ⁴は−Ｈ、及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から独立して選ばれ；Ｒ⁴及びＲ¹が同一の窒素原子に結合する場合、Ｒ¹及びＲ⁴は結合して複素環を形成しても良く；２つのＲ⁴基が対になって同一の窒素に結合する場合、その２つのＲ⁴基は結合して複素環を形成しても良く；

それぞれのＲ⁵は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アシルの群から独立して選ばれ；Ｒ⁶は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ⁷、−ＯＨ、−ＳＲ⁴、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルチオ、グアニジノ、−ＮＲ⁴ ₂、フェニル、置換されたフェニル、複素環、置換された複素環及びハロゲンの群から選ばれ；Ｒ⁷は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＮＲ⁴ ₂及び２つの窒素原子を含有する複素環の群から選ばれ；Ｒ¹、Ｒ⁶及びＲ⁷を構成するかその中に含まれる置換のアリール及び置換された複素環基のための置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキレン−ＯＨ、ホスホナート、−ＮＲ⁴ ₂、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−Ｏ(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキレン−Ｎ((Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル)₂及び−ＣＦ₃の群から独立して選ばれ；Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；

Ａは親電子反応性中心を含有する成分であり、上記成分は；
(ａ)ハライド、メシラート又はトシラート成分等である脱離基を有するアルキル成分；
(ｂ)アリールハライド成分又はアリールプソイドハライド成分；
(ｃ)脱離基で活性化されたカルボン酸成分、例えばカルボン酸クロライド成分又はカルボン酸無水物成分；
(ｄ)脱離基で活性化されたスルホン酸成分、例えばスルホニルクロライド成分；
(ｅ)脱離基で活性化されたカルバミン酸成分、例えばカルバミルクロライド成分；
(ｆ)シアナート成分、例えばシアン化カリウム；
(ｇ)アルデヒド若しくはケトン成分、又はそれらの水和物又はそれらのケタール若しくはアセタール；
(ｈ)カルボン酸成分又はアミノ酸成分、但しアミドカップリング剤が反応中に使用される；並びに
(ｉ)置換されたチオウレア成分と、１−メチル−又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩、好ましくは２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウム、このヨウ化物はＭｕｋａｉｙａｍａ試薬として知られる、との反応生成物である成分；
の群から選ばれる。)

式Ｉａ’の化合物を形成するステップ：

(２)任意で上記保護基を−Ｘ²から除去して式Ｉｂ’の化合物を得るステップ：

(３)任意で上記式Ｉｂ’の化合物又はその化合物の塩を式ＸＩの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａは上記定義された親電子反応性中心を含有する成分である。)

式Ｉｃ’の化合物を形成するステップ：

(４)上記式Ｉｃ’の化合物を化学的に還元して式Ｉｄ’の化合物を得るステップ：

(５)任意で上記式Ｉｄ’の化合物を；
(ａ)還元的アミノ化条件下でアルデヒド若しくはケトンと反応させるか；
(ｂ)脱離基を有するアルキル成分でアニリン窒素をアルキル化して；
式Ｉｅ’の化合物を形成するステップ：

尚、上記還元的アミノ化を起こす試薬として、例えば、酢酸等の弱酸存在下でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
又、式Ｉｄ’のアニリン窒素のアルキル化は、アルキルハライド又はアルキルメシラートにより行なうことが出来る。

(６)上記式Ｉｅ’の化合物をクロロスルホニル酢酸のエステル(好ましくはメチルクロロスルホニルアセテート又はエチルクロロスルホニルアセテート)と反応させて式Ｉｆ’の化合物を得るステップ：

(７)上記式Ｉｆ’の化合物を加水分解して式Ｉｇ’の化合物を得るステップ：

(８)上記式Ｉｇ’の化合物をアリールアルデヒドＨと反応させるステップ：

(９)任意で、Ｒ¹に含有される機能性基を保護する上記保護基を除去して式Ｉの化合物を形成するステップ。

又、本発明は、下記ステップを含む、式ＩＶを有する化合物の製造方法を提供する：
(１)式ＩＩＩａ’の化合物を；

式ＸＩＩの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａ¹は脱離基を有するカルボン酸成分である。)

式ＩＶａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で；
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を−Ｘ²から除去して式ＩＶｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を−ＮＨ₂へ化学還元して式ＩＶｂの化合物を形成する；ステップ：

(３)任意で上記式ＩＶｂの化合物又はその化合物の塩を式ＸＩの化合物とカップリングするステップ：

(但しＲ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａは上記定義された親電子反応性中心を含有する成分である。)：

(４)任意でＲ¹に含有される機能性基を保護している保護基を除去して上記式ＩＶの化合物又はその化合物の塩を形成するステップ。

又本発明は、式Ｖを有する化合物の製造方法を提供する。この製造方法は下記ステップを含む：
(１)式ＩＩＩａ’の化合物を；

(ａ)式ＸＩＩＩの化合物：

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａ²はカルボン酸成分である。)並びに
(ｂ)ジイソプロピルカルボジイミド等のカップリング剤；
と反応させて式Ｖａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で；
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を−Ｘ²から除去して式Ｖｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を−ＮＨ₂へ化学還元して式Ｖｂの化合物を形成するステップ：

(３)任意で上記式Ｖｂの化合物又はその化合物の塩を、式ＸＩの化合物とカップリングするステップ：

(４)任意で合成中に使用されたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)又は９−フルオレニル−メトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)等の保護基を除去して、式Ｖの化合物又はその化合物の塩を形成するステップ。

非活性化カルボン酸をアニリン性アミノ基及びペプチドＲ¹置換基に結合したアミノ基へカップリングするために使用されるアミドカップリング剤として、例えば、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)及びＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(ＨＡＴＵ)等の試薬が挙げられる。

更に本発明は、下記ステップを含む、式ＶＩを有する化合物又はその化合物の塩の製造方法を提供する：
(１)式ＩＩＩａ’の化合物を；

式ＸＩＶの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａ³はスルホニルクロライド成分である。)
式ＶＩａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で；
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を−Ｘ²から除去して式ＶＩｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を−ＮＨ₂へ化学還元して式ＶＩｂの化合物を形成する；ステップ：

(３)任意で上記式ＶＩｂの化合物又はその化合物の塩を、式ＸＩの化合物とカップリングするステップ：

(４)任意で上記保護基を除去して上記式ＶＩの化合物を形成するステップ。

又本発明は、下記ステップを含む、式ＶＩＩの化合物又はその化合物の塩の製造方法を提供する：
(１)式ＩＩＩａ’の化合物を；

式ＸＶの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａ⁴は、Ｎ，Ｎ’−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)チオウレア等の置換されたチオウレア、及び１−メチル−又は１−フェニル−２−ハロピリジニウム塩、好ましくは２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウムの反応中間体生成物成分である。)

式ＶＩＩａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で；
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を−Ｘ²から除去して式ＶＩＩｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を−ＮＨ₂へ化学還元して式ＶＩＩｂの化合物を形成する；ステップ：

(３)任意で上記式ＶＩＩｂの化合物又はその化合物の塩を、式ＸＩの化合物とカップリングするステップ：

(４)任意で上記保護基を除去して式ＶＩＩの化合物を形成するステップ。

又本発明は、下記ステップを含む、式ＶＩＩＩを有する化合物又はその化合物の塩の製造方法を提供する：
(１)式ＩＩＩａ’の化合物を；

式ＸＶＩの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａ⁵は脱離基を有するアルキル成分である。)

式ＶＩＩＩａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で；
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を−Ｘ²から除去して式ＶＩＩＩｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を−ＮＨ₂へ化学還元して式ＶＩＩＩｂの化合物を形成する；ステップ：

(３)任意で上記式ＶＩＩＩｂの化合物又はその化合物の塩を、式ＸＩの化合物とカップリングするステップ：

(４)任意で上記保護基を除去して上記式ＶＩＩＩの化合物を形成するステップ。

ここで、アルキル成分のための適切な脱離基として、例えばハライド、メシラート又はトシラート基等が挙げられる。

更に本発明は、下記ステップを含む、式ＩＸを有する化合物又はその化合物の塩の製造方法を提供する：
(１)式ＩＩＩａ’の化合物を；

(但し、Ｒ²は−Ｈである。)；

式ＸＶＩＩの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａ⁶はアルデヒド若しくはケトン成分、又はそれらの水和物又はそれらのケタール若しくはアセタールを含有する成分である。)；

式ＩＸａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で；
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を−Ｘ²から除去して式ＩＸｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を−ＮＨ₂へ化学還元して式ＩＸｂの化合物を形成する；ステップ：

(３)任意で上記式ＩＸｂの化合物又はその化合物の塩を、式ＸＩの化合物とカップリングするステップ：

(４)任意で上記保護基を除去して上記式ＩＸの化合物を形成するステップ。

又本発明は、下記ステップを含む、式Ｘを有する化合物又はその化合物の塩の製造方法を提供する：
(１)式ＩＩＩａ’の化合物を；

式ＸＶＩＩＩの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；
(ａ)Ａ⁷がシアナート成分の場合、Ｒ¹は−Ｈ、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及びアリールの群から選ばれ；Ｒ⁴は−Ｈである；及び
(ｂ)Ａ⁷が脱離基で活性化されたカルバミン酸成分の場合、式ＸのＲ¹及びＲ⁴は上記定義と同様である。)

式Ｘａの化合物を形成するステップ：

(２)任意で；
(ａ)−Ｘ²が保護基で保護された−ＮＨ₂である場合、その保護基を−Ｘ²から除去して式Ｘｂの化合物を得る；又は
(ｂ)−Ｘ²が−ＮＯ₂である場合、その−ＮＯ₂を−ＮＨ₂へ化学還元して式Ｘｂの化合物を形成する；ステップ：

(３)任意で上記式Ｘｂの５位のＮＨ₂化合物又はその化合物の塩と式ＸＩの化合物とをカップリングするステップ：

(４)任意で上記保護基を除去して式Ｘの化合物を形成するステップ。

又本発明は、式Ｉ−Ｌ−Ａｂの共役複合体(但し、Ｉは式Ｉの化合物であり；Ａｂは抗体であり；−Ｌ−は、一重結合又は上記式Ｉの化合物を上記抗体へ共有結合している結合基である。)に関する。
又本発明は、式ＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの共役複合体(但し、ＩＩＩは式ＩＩＩの化合物であり；Ａｂは抗体であり；−Ｌ−は、一重結合又は上記式ＩＩＩの化合物を上記抗体へ共有結合している結合基である。)に関する。
更に本発明は、式Ｉ’−Ｌ−Ａｂの共役複合体(但し、Ｉ’は式Ｉ’の化合物であり；Ａｂは抗体であり；−Ｌ−は、一重結合又は上記式Ｉ’の化合物を上記抗体へ共有結合している結合基である。)に関する。
上記式Ｉ−Ｌ−Ａｂ、Ｉ’−Ｌ−Ａｂ及びＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの共役複合体の好ましい例では、上記抗体(Ａｂ)はモノクローナル抗体又は単一特異性ポリクローナル抗体である。
上記式Ｉ−Ｌ−Ａｂ、Ｉ’−Ｌ−Ａｂ及びＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの共役複合体の更に好ましい例として、上記抗体(Ａｂ)は腫瘍特異性抗体である。

更に本発明は、β−ラクタマーゼ酵素用の基質として誘導体化された式Ｉの化合物を提供する。
又、本発明は、医薬的に許容できるキャリア及び１以上の上記式Ｉの化合物、又は上記化合物の医薬的に許容できる塩を含有する医薬的組成物も提供する。
本発明は、更に医薬的に許容できるキャリア及び少なくとも１の式Ｉ−Ｌ−Ａｂ、Ｉ’−Ｌ−Ａｂ又はＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの共役複合体を含有する医薬的組成物を提供する。

又本発明は、式Ｉの化合物、又は上記化合物の医薬的に許容できる塩の有効量を、単体又は医薬的に許容できるキャリアと組み合わせて患者へ投与することを含む、増殖性障害、特に腫瘍患者治療方法を提供する。
又本発明は、式Ｉ−Ｌ−Ａｂ、Ｉ’−Ｌ−Ａｂ又はＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１の共役複合体の有効量を患者へ投与することを含む、増殖性障害、特に腫瘍患者治療方法を提供する。

又本発明は、式Ｉの化合物、又は上記化合物の医薬的に許容できる塩の有効量を、単体又は医薬的に許容できるキャリアと組み合わせて患者へ投与することを含む、腫瘍患者中の腫瘍細胞の増殖抑制方法を提供する。
又本発明は、式Ｉ−Ｌ−Ａｂ、Ｉ’−Ｌ−Ａｂ又はＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１の共役複合体の有効量を、単体又は医薬的に許容できるキャリアと組み合わせて患者へ投与することを含む、腫瘍患者中の腫瘍細胞の増殖抑制方法を提供する。

又本発明は、式Ｉの化合物、又は上記化合物の医薬的に許容できる塩の有効量を、単体又は医薬的に許容できるキャリアと組み合わせて患者へ投与することを含む、腫瘍患者中の腫瘍細胞、好ましくは悪性腫瘍細胞のアポトーシス誘起方法を提供する。
又本発明は、式Ｉ−Ｌ−Ａｂ、Ｉ’−Ｌ−Ａｂ又はＩＩＩ−Ｌ−Ａｂの少なくとも１の共役複合体の有効量を、単体又は医薬的に許容できるキャリアと組み合わせて患者へ投与することを含む、腫瘍患者中の腫瘍細胞、好ましくは悪性腫瘍細胞のアポトーシス誘起方法を提供する。

本発明のアミノ置換されたスチリルスルホンアニリドは、二重結合の存在から生じるシス−トランス異性体が存在する特徴を有する。化合物はCahn-Ingold-Prelog方式、IUPAC1974推奨、区分Ｅ：立体化学、有機化学命名法、John Wiley & Sons、Inc.、New York、NY、第4版、1992、p.127−138に従って命名される。この命名法システムを使用すると、二重結合周囲の４つのグループが、一連の法則に従い優先順位をつけられる。次に、２つのより高い順位の基が二重結合と同じ側にある異性体が、Ｚ(「一緒」を意味するドイツ語「ｚｕｓａｍｍｅｎ」を表す。)で示される。他の異性体では２つのより高い順位の基は二重結合の互いに反対の側に存在し、Ｅ(「反対側」を意味するドイツ語「ｅｎｔｇｅｇｅｎ」を表す。)で示される。本発明の化合物は、下記に示すようなＥ配置を有する。

「アシル」は、一般式−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ基(但し、−Ｒは水素、ヒドロカルビル、アミノ又はアルコキシである。)を意味する。その例として、例えば、アセチル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ₃)、プロピオニル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ₂ＣＨ₃)、ベンゾイル(−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ₆Ｈ₅)、フェニルアセチル(−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅)、カルボエトキシ(−ＣＯ₂Ｅｔ)、及びジメチルカルバモイル(−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ₃)₂)が挙げられる。

「アルキル」、それ自身又は他の置換基の一部として、特記しない限り、表された炭素原子数(即ちＣ₁−Ｃ₆は１〜６炭素原子を意味する。)を有する、直鎖状、分岐状又は環状鎖の炭化水素基、例えば２官能又は多官能基を意味し、例えば直鎖状、分岐状鎖又は環状基が挙げられる。例として：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルが挙げられる。最も好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、特にエチル、メチル及びイソプロピルである。
「アルキレン」は、それ自身又は他の置換基の一部として、特記しない限り、二価の直鎖状、分岐状又は環状鎖の炭化水素基を意味する。

単体又は他の言葉と組み合わせて使用される「アルコキシ」は、特記しない限り、上記で定義された数の炭素原子を有し、酸素原子を介して残りの分子と結合したアルキル基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ(イソプロポキシ)及びその高級相同体及び異性体が挙げられる。好ましくは、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、特にエトキシ及びメトキシである。
単体又は他の言葉と組み合わせて使用される「アルケニル」は、特記しない限り、安定な一価不飽和又は二価不飽和炭化水素基、所定の数の炭素原子を有する、直鎖状鎖、分岐状鎖又は環状炭化水素基、を意味する。例えば、ビニル、プロペニル(アリル)、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル及びより高級な相同体及び異性体が挙げられる。アルケン由来の二価の基として−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−が例示される。

「アミン」又は「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ’の基を表す(但し、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素又はヒドロカルビル基から選ばれるか、Ｒ及びＲ’は一緒に複素環を形成する。)。アミノ基の例として：−ＮＨ₂、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニル及びインドリニルが挙げられる。
「カルバミル」は基−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲＲ’を意味する(但し、Ｒ及びＲ’は独立して、水素又はヒドロカルビル基から選ばれるか、Ｒ及びＲ’は一緒に複素環を形成する。)。カルバミル基の例として：−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ₂及び−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ₃)₂が挙げられる。

「カルボキシ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ」は、その中で、カルボキシ基−ＣＯＯＨが１〜３の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状鎖のアルコキシ基の炭素に結合している基を意味する。従って、上記基は４までの炭素原子を含有する。例えば：−Ｏ(ＣＨ₂)₃ＣＯ₂Ｈ及び−Ｏ(ＣＨ₂)₂ＣＯ₂Ｈが挙げられる。

「シクロアルキル」は、環含有アルキル基を言う。
それ自身又は別の言葉と組み合わせた「ヘテロアルキル」は、特記しない限り、所定の数の炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳの群から選ばれる１又は２のヘテロ原子から構成され、窒素及びイオウ原子は任意で酸化されても良く窒素ヘテロ原子は任意で第４級化されてもよい、安定な直鎖状又は分岐状鎖の基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基のどの位置にあってもよく、残りのヘテロアルキル基とそれが結合しているフラグメントとの間や、ヘテロアルキル基中の最も末端の炭素原子との間の位置等にあってもよい。例として：−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、及び−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ(＝Ｏ)−ＣＨ₃が挙げられる。２までのヘテロ原子が、例えば−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃等のように連続しても良い。

それ自身又は別の言葉と組み合わせた「ヘテロアルケニル」は、特記しない限り、所定の数の炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳの群から選ばれる１又は２のヘテロ原子から構成され、窒素及びイオウ原子は任意で酸化されても良く、窒素ヘテロ原子は任意で第４級化されてもよく、安定な直鎖状又は分岐状鎖の一価不飽和又は二価不飽和炭化水素基を意味する。２までのヘテロ原子は連続した位置にあってもよい。例として、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＯＨ、−ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ₃)−ＣＨ₃、及び−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＳＨが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、１以上の炭素原子がヒドロキシで置換されているアルキル基を意味する。例として、−ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ₃及び−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨが挙げられる。

それ自身又は他の置換基の一部として「ハロ」又は「ハロゲン」は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
「ジ(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルアミノ(Ｃ₂−Ｃ₆)アルコキシ」は、(アルキル)₂Ｎ(ＣＨ₂)_nＯ−(但し、２つのアルキル鎖が窒素原子と結合しており、独立して１〜６の炭素原子、好ましくは１〜３の炭素原子を含有し、ｎは２〜６の整数である。)を意味する。好ましくは、ｎは２又は３である。更に好ましくは、ｎは２であり、アルキル基はメチルである。即ち、好ましい基は、ジメチルアミノエトキシ基(ＣＨ₃)₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−である。

「ホスホナート」は基−ＰＯ(ＯＨ)₂を意味する。
「スルファミル（スルホニルアミノ）」は基−ＳＯ₂ＮＲＲ’(但し、Ｒ及びＲ’は独立して水素又はヒドロカルビル基から選ばれるか、Ｒ及びＲ’は一緒に複素環を形成してもよい。)を意味する。スルファミル基の例として：−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＳＯ₂Ｎ(ＣＨ₃)₂及び−ＳＯ₂ＮＨ(Ｃ₆Ｈ₅)が挙げられる。

「芳香族」は、π(パイ)電子で(４ｎ＋２)非局在化された芳香族性を有する１以上の多不飽和環を有する炭素環又は複素環を言う。
単体又は他の言葉と組み合わせて使用される「アリール」は、特記しない限り、１以上の環(例えば、一、二又は三環)(但し、これらの環は、ビフェニル等の吊り下げ形で共に結合しても良く、ナフタレン等のように縮合してもよい。)を含有する炭素環状芳香族系を意味する。例として、フェニル；アントラシル(anthracyl)；及びナフチルが挙げられる。

「アリール−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」は、１〜３の炭素アルキレン鎖がアリール基に結合している基、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂−フェニルを意味する。同様に、「ヘテロアリール−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」は、１〜３の炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している基、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂−ピリジルを意味する。「置換のアリール−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」は、その中でアリール基が置換されているアリール−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル基を意味する。「置換のヘテロアリール−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル」は、その中でヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル基を意味する。

それ自身又は他の置換基の一部としての「複素環」又は「複素環基」又は「複素環式」は、特記しない限り、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳの群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子から構成され、窒素及びイオウ原子は任意で酸化されても良く、窒素原子は任意で第４級化されてもよい、非置換又は置換された、安定な、単環又は多環式複素環式を意味する。複素環式は、特記しない限り、ヘテロ原子又は炭素原子に結合して安定な構造を提供されてもよい。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、芳香族性を有する複素環を言う。

非芳香族複素環の例として下記のような単環式基が挙げられる：アジリジン、オキシラン、チイラン(thiirane)、アゼチジン、オキセタン、チエタン(thietane)、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン(thiophane)、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン及びヘキサメチレンオキシド。

ヘテロアリール基の例として：ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、特に２−及び４−ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、特に２−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、特に３−及び５−ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。

多環式複素環の例として：インドリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−インドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、特に１−及び５−イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、特に２−及び５−キノキサリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフリル、特に３−、４−、５−、６−及び７−ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、特に３−、４−、５−、６−、及び７−ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、特に２−ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが挙げられる。
上記複素環式及びヘテロアリール成分の記載は例示のためであり、本発明を限定するものではない。
「ヒドロカルビル」は、水素及び炭素原子のみを含有する成分をいう。

「置換の(置換された)」は、原子又は原子基が水素と置き換わってが別の基へ結合している置換基となっていることをいう。アリール及びヘテロアリール基の場合、「置換の」は、その置換が可能である場合のどのレベルの置換、即ちモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、又はペンタ−置換をもいう。置換基は独立して選ばれ、置換は化学的に許容できるどの位置で行なわれてもよい。
置換基がアルキル又はアルコキシ基の場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状又は環状鎖でもよく、好ましくは直鎖状である。

本発明では、「抗体」は、抗原と結合している免疫グロブリン分子だけでなく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ(ａｂ’)₂フラグメント等の抗原結合しているフラグメント、又は未反応の抗体の抗原結合能力を保持している他のフラグメントを含むものとして使用される。
「ヒト抗体」は、非ヒト種免疫グロブリン由来の領域(ＣＤＲ’)、及びヒト免疫グロブリン由来の抗体分子の残りを決定するその相補性を有する抗体を言う。
「キメラ抗体」は、異種に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を意味する。
「ヒトキメラ抗体」は、その中で少なくとも定常領域はヒト由来であるキメラ抗体を意味する。
「単一特異性ポリクローナル抗体」は、単一の抗原に対する特異性を有する複数の抗体種を有する抗体製剤を意味する。

「一価のペプチジル成分」は、式Ｉの分子上の置換基としてのペプチド基を意味する。これらの基は、対応するペプチド構造により変化する化学的構造を有し、そのペプチドの構成成分、即ち、α−アミノ基、側鎖アミノ基、α−カルボキシル基又は側鎖カルボキシル基、は置換基となる分子へ結合すると異なる機能性基を形成する。例えば、ペプチドが下記式であり：

式Ｉの化合物上の置換基であり、上記ペプチドが式Ｉの化合物へ結合して、上記ペプチドのカルボキシル成分が式Ｉ上の遊離アミン成分へ結合している場合、Ｈ₂Ｏの機能的脱離が起こりアミド結合の形成が生じる。

具体的には、対応する一価のペプチジル置換基は、式Ｉの化合物へ結合する上記ペプチドを表す下記表示中の、破線の左側で表される。

増殖性障害に悩む患者への治療法を表すために使用される場合の「有効量」は、腫瘍又は異常な細胞性増殖を示す他の障害に悩む患者へ投与された場合に、腫瘍細胞の成長を阻害するか、又は腫瘍細胞、好ましくは悪性腫瘍細胞のアポトーシスを誘起する結果、治療的に有用で増殖性細胞に選択的細胞毒性効果を示す、式Ｉの化合物の量を言う。

本発明によると、アミノ置換されたスルホンアニリド及びそれらの塩は、選択的に腫瘍細胞の増殖を抑制し、正常細胞を殺さずに種々の腫瘍細胞種を死滅させると考えられる。この場合、上記腫瘍細胞は、正常細胞は一時的に成長を抑制されるが死滅しない濃度でも死滅する。

本発明のアミノ置換されたスルホンアニリド化合物は腫瘍細胞の増殖を抑制し、中でも幾つかの化合物は細胞死を誘起すると考えられる。細胞死は、アポトーシスの誘導から生じる。上記化合物は、広い範囲の腫瘍タイプに対して効果的であると考えられ、その中には、乳房、前立腺、卵巣、肺、結腸直腸、脳(例えば、神経膠腫)及び腎臓が含まれるが、これらは本発明を限定するものではない。上記化合物は又、白血病細胞に対しても効果的である。

アミノ置換されたスルホンアニリド化合物は又、非腫瘍増殖性障害、例えば：新生児血管腫症、続発性進行性多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨性ページェット病；乳房の線維嚢胞症；腓骨症及びデュピュイトレン症、再狭窄及び硬変症の治療に有用であると考えられるが、これらは本発明を限定するものではない。
アミノ置換されたスルホンアニリドは、２つの一般法のひとつにより調製できる。下記合成方法中、「Ａｒ」は、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換のヘテロアリールを含むものとされる。

スキーム１中に概略される一般法Ａでは、Oliverら、Synthesis ３２１−３２２(１９７５年５月)に従ったクネーフェナーゲル型縮合を使用する。この合成は、アリールアミノスルホニル酢酸中間体Ｇと適切なアリールアルデヒドＨとの縮合による。ここで、Oliverらの全ての開示を資料として使用する。

スキーム１によると、メチル(又はエチル)β−クロロスルホニルアセテート中間体Ｅをメチル(又はエチル)ブロモアセテート(Ｒ’＝メチル又はエチル)から調製する。このためには、メチル(又はエチル)ブロモアセテートを硫酸ナトリウムと反応させ、ナトリウムスルホアセテート中間体Ｎａ₂ＯＳＯ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ’を形成する。硫酸ナトリウムの代わりに、硫酸カリウムも使用できる。次にナトリウムスルホアセテート中間体を、塩素化剤、好ましくはＰＣｌ₅と反応させ、メチル(又はエチル)β−クロロスルホニルアセテート中間体Ｅを形成する。中間体Ｅの芳香族アミンＣとの反応で、アニリノスルホニルアセテート中間体Ｆが生成する。後者の反応は、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で行われる。同一の化合物が非プロトン性溶媒及び塩基の両方の作用を有するものとして使用できる。このような両機能性溶媒として、例えば、ピリジン、置換されたピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びＤＩＰＥＡが挙げられる。次にアニリノスルホニルアセテートＦは、Ｆのエステル基をカルボン酸へ加水分解できる塩基により、対応するアニリノスルホニル酢酸化合物Ｇへ転換される。これら塩基として、例えばＫＯＨ及びＮａＯＨが挙げられる。最終ステップで、アニリノスルホニル酢酸化合物は、塩基性触媒の存在下でクネーフェナーゲル反応及び中間体の脱カルボキシル化を介して、芳香族アルデヒドＨと縮合される。塩基性触媒として、例えばピリジン及びベンジルアミンが挙げられる。この反応で、目的とする式Ｉのアミノ置換されたスルホンアニリドが生成する。

下記に、スキーム１(一般法Ａ)に従った式Ｉの化合物の調製のための詳細な操作を示す。
一般法Ａ
ステップ１：３−ニトロ−ｐ−アニシジンの調製：
４−フロオロ−３−ニトロアニリン(１０ｍｍｏｌ)の無水メタノール(３０ｍＬ)溶液を攪拌しながらそこへ、ナトリウムメトキシドを、１５分間かけて滴下して添加した。添加中、反応温度は２５℃以下に保持した。添加完了後、溶液を加熱して２１時間還流した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応が完了すると、混合物を０℃へ冷却した。混合物のｐＨを塩酸で４．０に調整し、水を添加した。次にその溶液をジエチルエーテルで抽出し(３ｘ５０ｍＬ)、一緒にしたエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して３−ニトロ−ｐ−アニシジンを得た(ｍｐ５１−５３℃；８４％収率)。

ステップ２：メチル−３−ニトロ−４−メトキシアニリンスルホニルアセテートの調製：
クロロスルホニルアセチルクロライド(２２．４ｍｍｏｌ)の無水エーテル(４０ｍＬ)溶液を０℃に冷却した。無水メタノール(２２．５ｍｍｏｌ)を一度に添加した。反応混合物を０℃で２．５〜３時間保持し、反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応が完了したことをＴＬＣで検知して、エーテルを減圧下で除去した。粗生成物は更に精製せずに次のステップに使用した。
３−ニトロ−ｐ−アニシジン(２０ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１００ｍＬ)溶液を１０℃で１５分間攪拌した。この溶液をメチルクロロスルホニルアセテート(２０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(３０ｍＬ)溶液へ滴下した。添加完了後、反応混合物を室温で放置して温め、室温で３時間攪拌した。反応が完了したことをＴＬＣで検知して、水を添加し、得られた混合物を１５分間攪拌した。有機相を分離し、濃縮して粘調液体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製した。目的のメチル−３−ニトロ−４−メトキシアニリンスルホニルアセテートを白色結晶固体として得た(ｍｐ１１５−１１９℃；収率７８％)。

ステップ３：３−ニトロ−４−メトキシアニリンスルホニル酢酸の調製：
丸底フラスコへ５．５ｇのメチル４−メトキシ−３−ニトロアニリンスルホニルアセテートを投入した。ここへ水酸化ナトリウム溶液(水１１０ｍＬ中４．８８ｇ)を数回に分けて添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応完了後、混合物を０℃に冷却した。ＨＣｌ(１２Ｍ)を徐々に添加して混合物をｐＨ３．０−４．０にした。この酸性化混合物を、２０分間０℃で攪拌した。淡白色固体が徐々に沈殿した。固体生成物をろ過で除去し、減圧乾燥した(ｍｐ１５４−１５６℃；収率７５％)。

ステップ４：２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)スルホンアミドの調製：
４−メトキシ−３−ニトロアニリンスルホニル酢酸(１０ｍｍｏｌ)及び２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド(１０ｍｍｏｌ)の氷酢酸(１５ｍＬ)溶液を、室温で１０分間攪拌した。触媒量のベンジルアミン(３００μＬ)を溶液へ添加した。次に溶液を８時間還流した。次に反応混合物を室温まで冷却した。冷却した反応混合物へ酢酸エチルを添加した。形成された固体沈殿物をろ過で除去した。追加の酢酸エチル(３０ｍＬ)を添加し、得られた混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム、希釈ＨＣｌ及び食塩水で、この順に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を２−プロパノールから再結晶した(ｍｐ１７７−１７９℃；収率４８−５２％)。

ステップ５：２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミドの調製：
２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)スルホンアミド(７ｍｍｏｌ)を丸底フラスコ中で、エタノール(５５ｍＬ)へ溶解させた。パラジウム触媒(５％Ｐｄ／Ｃ、２７５ｍｇ)を添加した。ヒドラジン水和物(１８２ｍｍｏｌ)を次に一度に添加した。得られた混合物を５時間還流し、反応進行はＴＬＣでモニターした。反応が完了すると、パラジウム触媒をろ過で除去し、ろ液を氷水を満たしたビーカー中に注いだ。溶液を攪拌すると、固体沈殿物が形成された。沈殿物質をろ過で除去し、減圧乾燥した(ｍｐ１４３−１４５；収率４８％)。

別のステップ５：ジチオン酸ナトリウム(dithionite)経由の別の還元操作
２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(４−メトキシ−３−ニトロフェニル)のスルホンアミド(１．３ｍｍｏｌ)溶液をアセトン及び水(１０ｍＬ)の２：１混合物に溶解し、５０℃に加熱した。５０℃で３０分間後、ジチオン酸ナトリウム(Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄)(２６．３ｍｍｏｌ)を徐々に添加し、得られた混合物を１時間、還流(５０℃)し、次に室温まで冷却した。水を添加して沈殿物を形成した。固体生成物をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、次に酢酸エチルで回収し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(ｍｐ１４３−１４５℃)。

ステップ６：カルボン酸の(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドへのカップリング方法：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１ｍｍｏｌ)、芳香族又は脂肪族カルボン酸(１．５ｍｍｏｌ)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(１．５ｍｍｏｌ)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(１．４ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド(８ｍＬ)溶液を、反応器中に投入した。反応器をマニュアルシェーカーに結合し、室温で５時間攪拌した。次に酢酸エチル(２０ｍＬ)を溶液へ添加し、沈殿物をろ過で除去した。溶液を減圧乾燥し、残渣をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アリール又はアルキルアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドを得た。

別のステップ６：カルボン酸ハライド又はスルホニルハライドの２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミドへのカップリング：
芳香族又は脂肪族の酸クロライド又はスルホニルクロライド(１０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)溶液を、２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド(テトラヒドロフラン１０ｍＬ中１０ｍｍｏｌ)溶液へ滴下した。得られた混合物を一晩攪拌し、反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応が完了すると、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン(５０ｍＬ)中に回収し、水(５０ｍＬ)で洗浄した。分離したジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−置換アミド−４−メトキシフェニル)スルホンアミドを得た。

本発明の化合物の調製用合成手順では；機能性基の反応性に調和させるため；一般法Ａを採用した場合は３位(及び任意で５位)のアニリノ窒素において多様な要素を可能とするため；下記スキーム２の概略として一般法Ｂを採用した場合はＡｒ機能性基の多様化を可能とするため；手順を構成するアセンブリステップの組み替えが可能である。一般法Ｂを採用する合成的手順では、アニリンＣの修飾が必要になる。中間体２−アルコキシ−５−ニトロアニリンＣ ¹の使用により、３位及び任意で５位のアニリン窒素の誘導体化(derivatization)を可能とし、その後のスルホニルクロライド、Ｅとの反応；中間体Ｇ’への加水分解をして芳香族アルデヒドＨと反応して式Ｉの化合物を生成する。一般法Ｂの合成的手順を下記スキーム２に示す。

下記に、スキーム２(一般法Ｂ)に従った式Ｉの化合物の調製のための詳細な操作を示す。
一般法Ｂ：
ステップ１：アニリン化合物のアシル化
芳香族又は脂肪族酸のクロライド(１０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)溶液中へ、２−メトキシ−５−ニトロアニリン(１０ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液を滴下した。溶液を一晩攪拌し、反応の完了をＴＬＣでモニターした。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで回収し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥しエバポレートして２−アミド−４−ニトロアニソールを得た。
２−アミド−４−ニトロアニソール(１．３ｍｍｏｌ)のアセトン水(１０：５)溶液を５０℃に加熱した。３０分後、ナトリウムハイドロサルファイト(Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄)(２６．３ｍｍｏｌ)を徐々に添加し、混合物を還流(５０℃、１時間)加熱し、室温まで冷却して水を添加した。生成物をＮａＨＣＯ₃でリンスし、次に酢酸エチルで抽出して単離した。有機相を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカカラムに通して精製した。

ステップ２：メチル−３−アミド−４−メトキシアニリンスルホニルアセテートの調製：
０℃に冷却したクロロスルホニルアセチルクロライド(２２．４ｍｍｏｌ)の無水エーテル(４０ｍＬ)溶液へ、無水メタノール(２２．５ｍｍｏｌ)を一度に添加した。反応混合物をその温度で２．５〜３時間保持し、反応の完了をＴＬＣでモニターした。反応完了が完成すると、エーテルを減圧下で除去し、精製しないで次のステップで使用した。
３−アミド−ｐ−アニシジン(２０ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１００ｍＬ)溶液を１０℃で１５分間保持した。この溶液へ、メチルクロロスルホニルアセテート(２０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(３０ｍＬ)溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応完了(ＴＬＣで確認した)後、水を反応混合物へ添加し、１５分間攪拌した。有機相を分離して濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。

ステップ３：３−アミド−４−メトキシアニリンスルホニル酢酸の調製：
丸底フラスコへ５．５ｇのメチル４−メトキシ−３−ニトロアニリンスルホニルアセテートを投入した。更に水酸化ナトリウム溶液(水１１０ｍＬ中４．８８ｇ)を、数回に分けて添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応完了(ＴＬＣで確認した)後、反応混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌを徐々に添加して溶液をｐＨ３．０−４．０とした。沈殿した固体を分離して熱水から再結晶した。

ステップ４：２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(４−メトキシ−３−アミドフェニル)−スルホンアミドの調製：
３−アミド−４−メトキシアニリンスルホニル酢酸(１０ｍｍｏｌ)及び２，４，６−トリメトキシベンズアルデヒド(１０ｍｍｏｌ)の氷酢酸(１５ｍＬ)溶液を室温で１０分間攪拌した。触媒量のベンジルアミン(３００μＬ)を溶液へ添加した。次にその溶液を８時間還流し、反応混合物を室温まで冷却した。次に酢酸エチルを反応混合物へ添加し、固体沈殿物をろ過により分離した。追加量(３０ｍＬ)の酢酸エチルを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム、希ＨＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し及び乾燥した相を減圧下で濃縮した。得られた固体生成物を適切な溶媒から再結晶した。

本発明の化合物は塩の形でもよい。「塩」は、通常アルカリ金属塩を形成するため又は、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために使用される塩を含む。「医薬的に許容できる塩」とは、医薬的用途に使用できる範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。医薬的に許容できない塩も又、本発明の実用化に有効な、例えば合成的プロセスに使用できる高結晶性等の性質を有する場合がある。適切な医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製できる。これら無機酸の例として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸として；脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸種から選ばれてもよい。有機酸の例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、embonic(pamoic)酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられる。医薬的に許容できない酸付加塩として、過塩素酸塩及びテトラフロオロボレートが挙げられる。

式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できる塩基付加塩として、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から得られる金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(Ｎ−メチルグルカミン)及びプロカインから得られる有機塩が挙げられる。医薬的に許容できない塩として、リチウム塩及びシアナート塩が挙げられる。これら塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を式Ｉの化合物と反応させることにより、対応する式Ｉの化合物から従来の手法により調製できる。

本発明の化合物が１以上の不斉中心を含む場合、化合物は純粋なエナンチオマー体若しくはジアステレオマー体、又はラセミ混合物として、存在しても分離されても良いことは当然である。従って本発明は、腫瘍又は他の増殖性症状の治療に生物学的活性な、式Ｉの化合物の可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を含むものである。
本発明の化合物は腫瘍患者(哺乳動物、例えば動物及びヒト)へ投与できる。

化合物は又、非腫瘍性増殖性障害、即ち、良性の徴候を示す増殖性障害の治療にも使用できる。これら障害は又、「細胞増殖性」又は「異常増殖性」として知られ、体内で細胞が異常に上昇した速度で製造される。これら障害として、下記が挙げられるが本発明を限定するものではない：新生児血管腫症、続発性進行性多発性硬化症、慢性進行性脊髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド形成、骨性ページェット病；乳房の線維嚢胞症；腓骨症及びデュピュイトレン症、再狭窄及び硬変症。

増殖性障害の治療のために、本発明の化合物の治療効果を得るための特定の投薬は、当然、患者の身長、体重、年齢及び性別、疾患の性質及び段階、疾患の進行度、及び投与経路等の個別の患者の特定の状況により決定される。例えば、毎日の投薬量として約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日が採用できる。この範囲より多い又は低い投薬量も又、可能である。

アミノ置換されたスルホンアニリド化合物の、いろいろな経路、例えば経腸投与(例えば、経口、経直腸、鼻腔内等)及び非腸管外投与でも治療効果を得るために可能である。非腸管外投与として、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、膀胱内(例えば、嚢(bladder)中へ)、皮内、局所的(topical)、皮下又は舌下投与が挙げられる。同様に本発明の範囲内であるのは、患者の体内へ、薬が遅効的に全身的又は局所的に放出されて制御される処方での薬の滴注である。抗腫瘍性用途のため、薬は循環系、又は腫瘍成長の局所的部位へ制御的に放出される貯留物中に局在化しても良い。

本発明の化合物は、医薬的に許容できるキャリアと共に医薬的組成配合物の形で使用できる。これら配合物中の活性成分は、０．１〜９９．９９重量％の割合で含まれても良い。「医薬的に許容できるキャリア」としては、配合物の他の成分と適合し、レシピエントに有毒でない、どのようなキャリア、希釈剤又は賦形剤でもよい。

活性剤は、選ばれた投与経路及び標準的医薬的実施を基礎として選択された医薬的に許容できるキャリアと共に、好ましく投与される。活性剤は製薬業界での標準的実施に従い、投薬剤形に配合されてもよい。Alphonso Gennaro、ed.、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版、(1990)Mack Publishing Co.、Easton、PA参照のこと。適切な投薬剤形として、例えば、錠剤、カプセル、溶液、非腸管外用溶液、トローチ、座薬、又は懸濁剤が挙げられる。

非腸管外投与のため、活性剤は、水、オイル(特に植物性油)、エタノール、食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液及び関連糖溶液、グリセロール、又はプロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコール等の適切なキャリア又は希釈剤と混合してもよい。非腸管外投与用溶液は、好ましくは活性剤の水溶性塩を含有する。安定剤、抗酸化剤及び防腐剤も添加できる。適切な抗酸化剤として、亜硫酸塩、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、並びにＥＤＴＡナトリウム塩が挙げられる。適切な防腐剤としてベンズアルコニウムクロライド、メチル−又はプロピル−パラベン、及びクロルブタノール(chlorbutanol)が挙げられる。非腸管外投与用組成物は、水溶液又は非水溶液、分散体、懸濁液又はエマルジョンの形状をとれる。

経口投与用には、活性剤は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、粒状体又は他の適切な経口投薬剤形の製薬のために、１以上の固体不活性成分と結合してもよい。活性剤は例えば、少なくとも１のフィラー等の賦形剤、バインダー、湿潤剤(humectant)、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、加湿剤(wetting agent)、吸収剤又は滑剤と組み合わせてもよい。錠剤用の例として、活性剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及び澱粉と組み合わせ、次に従来の錠剤成形法により錠剤とすることができる。

本発明の具体例を下記に示すが、これらは本発明を限定するものではない。代表的化合物を表１に示す。
実施例１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ置換)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドの溶液を、一般法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(収率９４．６５％、ｍｐ１７６−１７８℃)。

実施例２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
アセチルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ置換)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドの溶液を一般法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(収率６４．５％、ｍｐ２９６−２９８℃)。

実施例３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−リジンアミド塩酸塩
Ａ．(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−ジ−ｂｏｃ−リジンアミド
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１ｍｍｏｌ)、ジ−ｂｏｃ−リジン(１．５ｍｍｏｌ)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)(１．５ｍｍｏｌ)及び１，３−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)(１．５ｍｍｏｌ)のジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(８ｍＬ)溶液を、反応器中で室温で５時間混合した。酢酸エチル(２０ｍＬ)を混合物へ添加し、全ての沈殿固体をろ過で除去した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣をエタノール(２０ｍＬ)と共に粉砕し、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−ジ−ｂｏｃ−リジンアミドを得た。

Ｂ．(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−リジンアミド塩酸塩
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−ジ−ｂｏｃ−リジンアミド(５００ｍｇ)のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液を、４ＭＨＣｌ／ジオキサン(１ｍＬ)溶液へ添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。沈殿した塩をろ過で除去し、アセトンから再結晶して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−リジンアミド塩酸塩を得た(収率４４．８％、ｍｐ３００℃を超える)。

実施例４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アセトキシアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
アセトキシアセチルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ置換)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドの溶液を、一般法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(収率６４．５％、ｍｐ２１９−２２２℃)。

実施例５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
メチルブロモアセテート(５ｍｍｏｌ)及び酢酸ナトリウム(５ｍｍｏｌ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液を攪拌しながらそこへ、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ置換)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた混合物を加熱して１２〜１５時間還流した。次に反応混合物を冷却して、氷水上へ注いだ。形成された固体沈殿物をろ過で除去した。エステル生成物が８５％収率で得られた。
エステル(１ｇ)をエタノール(８ｍＬ)及び４％水酸化ナトリウム水溶液(５０ｍＬ)の混合物中に溶解した。得られた混合物を加熱して１０分間還流し、透明溶液を形成した。次に反応混合物を室温まで冷却し、室温で３時間攪拌した。次に濃塩酸を固体沈殿物が形成されるまで滴下した。沈殿物をろ過で除去し、水で洗浄し、アセトン：水から再結晶し(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドを５８．７％収率で得た(ｍｐ１６６−１７０℃)。

実施例６：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アセトキシアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(実施例４で調製したもの)の溶液を、炭酸カリウム水溶液中で加水分解して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ヒドロキシアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドを得た(収率３３．６％、ｍｐ１８２−１８４℃)。

実施例７：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−クロロアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド
クロロアセチルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ置換)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドの溶液を、一般法Ａに従って反応させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した(収率６８．７％、ｍｐ１９２−１９４℃)。

実施例８：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(４−メチルピペラジニル)アセトアミド−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−クロロアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１０ｍｍｏｌ)、Ｎ−メチルピペラジン(１０ｍｍｏｌ)及び炭酸カリウム(１０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(２０ｍＬ)溶液を加熱して、５時間還流した(８０℃)。次に反応混合物を室温まで冷却し、水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を減圧下で除去し、(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(４−メチルピペラジニル)アセトアミド−４−メトキシフェニル］スルホンアミドを４４．８％収率で得た(ｍｐ１３７−１４０℃)。

実施例９：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−トリフルオロアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
トリフルオロ酢酸無水物(３０ｍｍｏｌ)及び(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ置換)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１０ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残った残渣及び得られた生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した(収率５８．６％)。

実施例１０：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−カルボキシメチルスルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
メチルクロロスルホニルアセテート(１０ｍｍｏｌ)及び５−ニトロ−２−メトキシアニリンの溶液を一般法Ｂで使用し、得られた生成物を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して目的の化合物を得た。

実施例１１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−カルボキシアセトアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
メチル３−クロロ−３−オキソプロピオナート(１０ｍｍｏｌ)及び５−ニトロ−２−メトキシアニリンの溶液を一般法Ｂで使用し、得られた生成物を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、目的の化合物を得た。

実施例１２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−グアニジノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１０ｍｍｏｌ)、Ｎ，Ｎ−ビス(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)チオウレア(１２ｍｍｏｌ)及びトリエチルアミン(２２ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(１０ｍＬ)溶液へ、Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬(２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウム)(１２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を２５℃で反応の完了まで、ＴＬＣでモニターして攪拌した。反応が完了してから溶媒をエバポレートし、残渣をジエチルエーテル(１５ｍＬ)に溶解し、水で洗浄した。エーテル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中でエバポレートして、２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシグアニジノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミドを得た。
２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシグアニジノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド(１ｇ)の溶液を、ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸１：１混合物中に溶解した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、溶液を減圧下で濃縮した。トリフルオロ酢酸を完全に除去するために、残渣を数回ジエチルエーテルで洗浄して濃縮した。残渣を最終的に水で洗浄し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル７０−３２５メッシュ)にかけて目的の化合物を得た。

実施例１３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
３，５−ジニトロベンゾイルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び５−ニトロ−２−メトキシアニリンの溶液を一般法Ｂに使用し、目的の化合物を得た。

実施例１４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(実施例１３)の溶液を、一般法Ｂに記載されたように続くナトリウムハイドロサルファイト還元操作により還元し、目的の化合物を得た。

実施例１５：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
ベンゾイルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び５−ニトロ−２−メトキシアニリンの溶液を一般法Ｂに使用して目的の化合物を得た。

実施例１６：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
４−ニトロベンゾイルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び５−ニトロ−２−メトキシアニリンの溶液を一般法Ｂに使用して目的の化合物を得た。

実施例１７：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(実施例１６)の溶液を、一般法Ｂに記載されたように続くナトリウムハイドロサルファイト還元操作により還元し、目的の化合物を得た。

実施例１８：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−ニトロフェニルイミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１０ｍｍｏｌ)のメタノール(４０ｍＬ)溶液へ４−ニトロベンズアルデヒド(１０ｍｍｏｌ)を添加した。溶液を激しく攪拌して５時間還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、次に水性混合物を２回ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機溶液をエバポレートして、残渣を再結晶して目的の化合物を得た。

実施例１９：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−セリンアミド：
ステップ１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(１ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ(１．５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(１．５ｍｍｏｌ)及びＤＩＣ(１．５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(８ｍＬ)溶液を反応器中に投入した。反応器をマニュアルシェーカーへ結合し、室温で５時間攪拌した。次に酢酸エチル(２０ｍＬ)を溶液へ添加し、沈殿物をろ過で除去した。溶液を減圧乾燥して残渣をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミドを得た。

ステップ２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−セリンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド(５００ｍｇ)のジクロロメタン(１０ｍＬ)溶液を攪拌しながらその中へピペリジン(２ｍＬ)を添加し、攪拌を２時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルカラムにかけた。化合物をジクロロメタン及び酢酸エチル１：１で溶離した。溶媒を減圧下で除去し(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｌ−セリンアミドを得た。

実施例２０：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｄ−セリンアミド：
ステップ１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド(１ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ(１．５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(１．５ｍｍｏｌ)及びＤＩＣ(１．５ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(８ｍＬ)溶液を反応器に投入した。反応器をマニュアルシェーカーに結合し、室温で５時間攪拌した。次に酢酸エチル(２０ｍＬ)を溶液へ添加し、沈殿物をろ過で除去した。溶液を減圧乾燥し、残渣をエタノール(２０ｍＬ)で処理して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド−Ｄ−Ｆｍｏｃ−セリンアミドを得た。

ステップ２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド−Ｄ−セリンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド−Ｌ−Ｆｍｏｃ−セリンアミド(５００ｍｇ)のジクロロメタン(１０ｍＬ)溶液を攪拌しながらその中へピペリジン(２ｍＬ)を添加し、攪拌を２時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、シリカゲルカラムにかけた。化合物をジクロロメタン及び酢酸エチル１：１で溶離した。溶媒を減圧下で除去し(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド−Ｄ−セリンアミドを得た。

実施例２１：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ウレイド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド(１ｍｍｏｌ)の氷酢酸(１０ｍＬ)溶液へ、シアン化カリウム水溶液(脱イオン水２ｍＬ中１ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。次に反応混合物を脱イオン水(１００ｍＬ)へ投入し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機相を次に酢酸を中性化するため炭酸水素ナトリウム、次に食塩水で洗浄した。次に有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的の化合物を得た。

実施例２２：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
酢酸ナトリウム(５ｍｍｏｌ)及び２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−アミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミド(１ｍｍｏｌ)のメタノール(２０ｍＬ)溶液へ攪拌しながらその中へヨウ化メチル(１．５ｍｍｏｌ)を添加し、還流温度で１２−１５時間攪拌を続けた。フラスコ中の内容物を冷却し、氷水中へ投入した。分離された白色生成物をろ過し、クロロホルムで洗浄し、減圧乾燥して(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−(３−Ｎ−メチルアミノ−４−メトキシフェニル)スルホンアミドを得た。

実施例２３：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジニトロベンゼンスルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライド(１０ｍｍｏｌ)及び５−ニトロ−２−メトキシアニリンの溶液を、一般法Ｂに使用して目的の化合物を得た。

実施例２４：(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジアミノベンゼン−スルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド：
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(２，４−ジニトロベンゼン−スルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド(実施例２３)の溶液を、一般法Ｂに記載されたように続くナトリウムハイドロサルファイト還元操作により還元し、目的の化合物を得た。
表１の化合物の構造を下記に示す。

実施例２５：アミノ置換されたスルホンアニリドの腫瘍セルラインへの効果
アミノ置換されたスルホンアニリドの正常な線維芽細胞及び腫瘍細胞への効果は、Lathamら、Oncogene12:827-837(1996)に記載されているアッセイにより決定した。正常な２倍性肺ヒト線維芽細胞(ＨＦＬ−１)又は腫瘍細胞(例えば、前立腺、結腸直腸、乳房、神経膠、膵臓、卵巣、肺又は白血病)を、３５−ｍｍ²ウェル当り１．０×１０⁵細胞の細胞密度で６ウェルディッシュ中にプレートした。プレートした細胞を２４時間後、種々の濃度のアミノ置換されたスルホンアニリドのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)溶液で処理した。９６時間後にウェルをトリプシン処理し、生存細胞数をトリパンブルー染色排除法により血球計を使用して計測し、生存細胞の総数を決定した。正常なＨＦＬ細胞も、同一の化合物と濃度及び時間を同一条件にして処理した。ＤＵ１４５、ＢＴ２０、ＤＬＤ１及びＨ１５７腫瘍セルラインでの本発明の化合物の生物学的データを、下記表２に示す。表中の(＋)は、化合物が腫瘍細胞死滅活性を濃度２０micromolar未満で示したことを示す。

実施例２６：腫瘍細胞中のアポトーシスの誘起
下記アッセイは、本発明の化合物の腫瘍細胞に対するアポトーシス活性を示す。
カスパーゼ及びＩＣＥ−ファミリープロテアーゼは、アポトーシス中に活性化するシステインプロテアーゼである(Patelら、FASEB10:587-597、1996)。カスパーゼ−３、アポペイン(apopain)、及び幾つかの他の活性化プロテアーゼの標的である、ポリ(ＡＤＰ−リボース)ポリメラーゼ(ＰＡＲＰ)の開裂は広く使用され、アポトーシス用のマーカーとして受け入れられている(Nicholsonら、Nature 376(6533):37-43、1995;Lippkeら、J. Biol. Chemistry 271:1825、1996)。このアッセイ用に、ＢＴ２０細胞(エストロゲン受容体ネガティブ乳癌)及びＨＦＬ−１細胞(正常な肺線維芽細胞)を、最終濃度２０μＭの本発明のアミノ置換されたスルホンアニリド又はジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)で９６時間処理した。次に細胞をＲＩＰＡ緩衝液中でリンスして、それぞれのサンプルからの細胞性蛋白質合計１００μｇを、１０％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル上に分散させた。次に蛋白質をＰＲＯＴＲＡＮろ紙(Ｓ／Ｓ)上にウェスタンブロットし、次にろ紙をＰＡＲＰに特化した抗体(Boehringer Mannheim)にプローブした。この抗体は、１１６ｋＤａ完全長さのＰＡＲＰ及び８３ｋＤａの開裂生成物の両方を認識する。アッセイは、試験化合物が、処理した乳癌セルライン中で特にカスパーゼを活性化し、正常セルライン中では活性化しないかどうかを示す。ウェスタンブロットは、試験化合物で処理されたＢＴ２０細胞のみが８３ｋＤａＰＡＲＰ開裂生成物の存在を示すことを示した。同様に標準として処理されたＨＦＬ−１細胞は、完全長さのＰＡＲＰを開裂しなかった。標準としてＤＭＳＯと同一時間処理されたＢＴ２０細胞は、アポトーシス経路を活性化しなかった。これらの結果は、本発明の化合物が、システインプロテアーゼ(アポトーシス用分子マーカー)の活性化により示されるアポトーシス経路の活性化により、選択的に腫瘍細胞を死滅することを示した。腫瘍性でない細胞は、アポトーシスを受けないが、腫瘍細胞死に必要な濃度より非常に高い濃度ではその成長が抑制された。

ここで記載された全ての文献は資料として使用する。本発明は、その範囲内であれば本質的に本発明に貢献する技術的骨子から離れない他の好ましい態様でも表され、従って上記文献は、上記明細書のみではなく従属請求項に関する発明に対しても本発明の説明として使用されるものである。

Claims

次式の化合物又はその化合物の塩、但し：

・Ｍは−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキレン−、及び、−(ＣＨ₂)_a−Ｖ−(ＣＨ₂)_b−の群から選ばれる二価の結合基であり；
・ｙは０又は１の群から選ばれ；
・Ｖは−Ｃ(＝Ｏ)−、−ＳＯ₂−、及び、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴−の群から選ばれ；
・ａは０、１、２及び３の群から選ばれ；
・ｂは０、１、２及び３の群から選ばれ；
・Ｒは−Ｈ、及び、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から選ばれ；
・Ｒ¹は、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、及び、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂ の群から選ばれ；
・ｙが０でありＲ¹が−ＣＯ₂Ｒ⁵の場合、Ｒ⁵は−Ｈではなく；
・Ｒ²は−Ｈ、及び、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から選ばれ；
・Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；
・それぞれのＲ⁴は−Ｈ、及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から独立して選ばれ；
・Ｒ⁵は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アシルの群から選ばれ；
・Ｒ⁶は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵ 、−ＯＨ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−ＮＲ⁴ ₂ 、及びハロゲンの群から選ばれ；
・Ｒ⁷は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＮＲ⁴ ₂及び２つの窒素原子を含有する複素環の群から選ばれ；
・それぞれのアリール基は、一、二又は三環を含有する炭素環状芳香族系から独立して選ばれ；
・それぞれの複素環基は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子とを含有し、該Ｎ及びＳのヘテロ原子はそれぞれ任意で酸化されていてもよい単環又は多環式複素環式から独立して選ばれ；
・それぞれのアリール及び複素環基は、任意に置換されていてもよく；
・Ｒ、Ｒ¹及びＲ⁶を構成するかその中に含まれ置換されたアリール及び置換された複素環基のための置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキレン−ＯＨ、フォスフォナート、−ＮＲ⁴ ₂、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、スルファミル、カルバミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−Ｏ(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキレン−Ｎ((Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル)₂及び−ＣＦ₃の群から独立して選ばれる。
・Ｒ¹は、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、及び、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂ の群から選ばれ；
・ｙが０でありＲ¹が−ＣＯ₂Ｒ⁵の場合、Ｒ⁵は−Ｈではなく；
・Ｒ⁶は、−ＣＯ₂Ｒ⁵ 、−ＯＨ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−ＮＲ⁴ ₂ 、及びハロゲンの群から選ばれる請求項１の化合物又はその化合物の塩。
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−カルボキシアセタミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジアミノベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−クロロアセタミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(４−メチルピペラジニル)アセタミド−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−ニトロベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−３［(４−アミノベンズアミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−アセタミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ヒドロキシアセタミド)−４−メトキシフェニル)］−スルホンアミド；並びに
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−カルボキシメチルスルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジニトロベンゼンスルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［３−(３，５−ジアミノベンゼンスルホニルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−グアニジノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−カルボキシメチルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−Ｎ−メチルアミノ)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
(Ｅ)−２，４，６−トリメトキシスチリル−Ｎ−［(３−ウレイド)−４−メトキシフェニル］スルホンアミド；
の群から選ばれる請求項１の化合物又はその化合物の塩。
医薬的に許容できるキャリア及び少なくとも１の請求項１〜３いずれか１項記載の化合物を含有する医薬的組成物。
腫瘍(cancer)治療用の請求項４の医薬的組成物。
腫瘍は、卵巣、睾丸、子宮頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口内、食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の腫瘍の群から選ばれたものであるか、腫瘍は血液性癌である請求項５の医薬的組成物。
腫瘍患者中の腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こすための請求項４の医薬的組成物。
腫瘍細胞は、卵巣、睾丸、子宮頸部、子宮、膣、乳房、前立腺、肺、腎臓、直腸、結腸、胃、副腎、口内、食道、脳、肝臓、胆嚢、皮膚、骨、リンパ系及び眼の腫瘍から構成される腫瘍の群から選ばれる請求項７の医薬的組成物。
下記ステップを含む、請求項１の化合物又はその化合物の塩の製造方法：
(１)式ＩＩＩａの化合物又はその化合物の塩を；

(但し、ｇは０；Ａｒはトリ（ＯＲ³）フェニル；Ｒ、Ｒ²、及びＲ³は請求項１での定義と同様である。)
式ＸＩの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、及びＲ⁷は請求項１での定義と同様であり；
Ａは親電子反応性中心を含有する成分であり、上記成分は下記(ａ)〜(ｉ)の群から選ばれる；
(ａ)脱離基を有するアルキル成分；
(ｂ)アリールハライド又はアリールプソイドハライド；
(ｃ)脱離基で活性化されたカルボン酸；
(ｄ)脱離基で活性化されたスルホン酸；
(ｅ)脱離基で活性化されたカルバミン酸成分；
(ｆ)シアナート成分；
(ｇ)カルボン酸成分及びアミドカップリング剤；
(ｈ)チオウレア成分及び２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウムの中間生成物。)
次式の化合物を形成するステップ。：
式ＩＩＩａの化合物又はその化合物の塩を下記ステップを含むプロセスによって調製する、請求項９の製造方法：

(但し、ｇ、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³及びＡｒは請求項９での定義と同様である。)
(１)式ＩＩａの化合物又はその化合物の塩を化学的に還元するステップ：

(但し、ｇ、Ｒ、Ｒ³及びＡｒは請求項９での定義と同様である。)：
(２)ステップ１のアニリン還元生成物をアルキル化し式ＩＩＩａの化合物を形成するステップ。
式ＩＩａの化合物又はその化合物の塩は；式Ｄの化合物を；

(但し、ｇ、Ｒ及びＲ³は請求項１０での定義と同様である。)
式Ｅの化合物と縮合して；

(但し、それぞれのＲ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルから独立して選ばれ；Ｑは−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシである。)
上記式ＩＩａの化合物を形成して調製する請求項１０の製造方法。
下記ステップを含む、請求項１の化合物の製造方法：
(１)式Ｃ’の化合物又はその化合物の塩を：

(但し、ｇは０であり；Ｒ³は−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルである。)
式ＸＩの化合物とカップリングして；

(但し、Ｒ¹は−Ｈ、非置換のアリール、置換されたアリール、置換された複素環、非置換の複素環、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ⁴ ₂、−ＣＨＲ⁶Ｒ⁷、及び、−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＲ⁴ ₂ の群から選ばれ；
それぞれのＲ⁴は−Ｈ、及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキルの群から独立して選ばれ；
Ｒ⁵は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル及び−(Ｃ₁−Ｃ₆)アシルの群から選ばれ；
Ｒ⁶は−Ｈ、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ⁵ 、−ＯＨ、−(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ、−ＮＲ⁴ ₂ 、及びハロゲンの群から選ばれ；
Ｒ⁷は−Ｈ、ハロゲン、−(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、−ＮＲ⁴ ₂及び２つの窒素原子を含有する複素環の群から選ばれ；
それぞれのアリール基は、一、二又は三環を含有する炭素環状芳香族系から独立して選ばれ；
それぞれの複素環基は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳの群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子とを含有し、該Ｎ及びＳのヘテロ原子はそれぞれ任意で酸化されていてもよい単環又は多環式複素環式から独立して選ばれ；
それぞれのアリール及び複素環基は、独立して任意に置換されていてもよく；
Ｒ¹及びＲ⁶を構成するかその中に含まれる置換されたアリール及び置換された複素環基のための置換基は、ハロゲン、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁−Ｃ₆)アルコキシ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−ＯＨ、−(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキレン−ＯＨ、フォスフォナート、−ＮＲ⁴ ₂、−ＮＨＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル、スルファミル、−ＯＣ(＝Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキル、−Ｏ(Ｃ₂−Ｃ₆)アルキレン−Ｎ((Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル)₂及び−ＣＦ₃の群から独立して選ばれ；Ｒ¹に含有される１以上の機能性基は任意で化学的保護基で保護されてもよく；Ａは親電子反応性中心を含有する成分であり、上記成分は：
(ａ)脱離基を有するアルキル成分；
(ｂ)アリールハライド又はアリールプソイドハライド；
(ｃ)脱離基で活性化されたカルボン酸；
(ｄ)脱離基で活性化されたスルホン酸；
(ｅ)脱離基で活性化されたカルバミン酸成分；
(ｆ)シアナート成分；
(ｇ)カルボン酸成分及びアミドカップリング剤；
(ｈ)チオウレア成分及び２−クロロ−１−メチルヨウ化ピリジニウムの中間生成物；
の群から選ばれる。)
式Ｉａ’の化合物を形成するステップ：

（但し、ｇは０であり；Ｘは−ＮＲ²−（Ｍ）_y−Ｒ¹であってＲ²が請求項１での定義と同様である。）
(２)上記式Ｉａ’の化合物を化学的に還元して式Ｉｄ’の化合物を得るステップ：

(３)任意で上記式Ｉｄ’の化合物を；
(ａ)還元的アミノ化条件下でアルデヒド若しくはケトンと反応させるか；
(ｂ)脱離基を有するアルキル成分で上記式Ｉｄ’のアニリン窒素をアルキル化して；
式Ｉｅ’の化合物を形成するステップ：

(４)上記式Ｉｅ’の化合物をクロロスルホニル酢酸のエステルと反応させるステップ：

(５)上記式Ｉｆ’の化合物を加水分解して式Ｉｇ’の化合物を得るステップ：

(６)上記式Ｉｇ’の化合物をアリールアルデヒドＨ’と反応させて、

次式の化合物又はその化合物の塩を形成するステップ。：