WO2000031061A1 - 2-oxoimidazole derivatives - Google Patents

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WO2000031061A1
WO2000031061A1 PCT/JP1999/006496 JP9906496W WO0031061A1 WO 2000031061 A1 WO2000031061 A1 WO 2000031061A1 JP 9906496 W JP9906496 W JP 9906496W WO 0031061 A1 WO0031061 A1 WO 0031061A1
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lower alkyl
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rubamoyl
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PCT/JP1999/006496
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Hiroshi Kawamoto
Satoshi Ozaki
Yoshiki Ito
Yoshikazu Iwasawa
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the 2-oxo of the present invention
  • the imidazole derivative has the effect of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1, and is used as an analgesic, a drug for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, and a drug-dependent analgesic drug such as morphine
  • Nociceptin is a 17 amino acid peptide with a similar structure to opioid peptide. Nociceptin enhances responsiveness to noxious stimulation, appetite-enhancing activity, activity that reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic effect of classical obiate agonists, suppresses dopamine release, aquaretic effect, vasodilator effect, systemic It has a hypotensive effect and is thought to be involved in the regulation of pain and appetite or memory through the nociceptin receptor ORL1 in the brain [Nature, 377, 532 (1995); Society for Neurology (Society for Neurosci ence), 22, 455 (1996); New mouth report (NeuroReport), 8, 423 (1997); Pian Journal of Ob Neuroscience (Eur.
  • substances that specifically inhibit the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1 are analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia.
  • Drugs, Narcotic analgesics such as morphine Drugs for overcoming tolerance, Drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, Analgesic potentiators, Antiobesity drugs, Brain function improving drugs, Schizophrenia drugs, Parkinson It is expected to be useful as a drug for treating diseases, a drug for treating chorea, an antidepressant, a drug for treating diabetes insipidus, a drug for treating polyuria, or a drug for treating hypotension.
  • An object of the present invention is to provide a novel analgesic having an action of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a narcotic analgesic represented by morphine Drugs for overcoming dependence, analgesics, antiobesity drugs, brain function improvers, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea drugs, antidepressants, diabetes insipidus, polyuria Drug or antihypertensive drug.
  • the present inventors have found that the general formula [I]
  • A, D, and are the same or different and each may be a methine group or a nitrogen atom which may be substituted with a halogen atom;
  • a r 1 represents an aromatic carbon or heterocyclic group;
  • y is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, and
  • R 6 group represented by R 7, a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower Arukanoiru group optionally substituted by a fluorine atom, a lower ⁇ alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group means a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group and group which may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by one R 8; R 4 is a hydrogen atom or R 5 is selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group, meaning a lower alkyl group or having the above-mentioned meaning together with R 3.
  • R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom. Do it again Represents a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms together with R 6 and R 7 ; R 8 is a group represented by —N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a fluorine atom; A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group.
  • nociceptin receptor Having high affinity for the nociceptin receptor and inhibiting the action of nociceptin, for example, cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, Morphine, an analgesic for painful diseases such as neuralgia
  • an analgesic for painful diseases such as neuralgia
  • Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, antiobesity agents, brain function improvers, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea
  • the present invention was found to be useful as a therapeutic drug, an antidepressant drug, a drug for treating diabetes insipidus, a drug for treating polyuria, or a drug for treating hypotension, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula [I], a salt or ester thereof, and a production method and use thereof.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group.
  • Tert-butyl group pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, iso- Hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl 1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group And the like.
  • “Aromatic carbocyclic group” means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group.
  • Aromatic heterocyclic group means one or more members selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different, and preferably a 5- or 6-membered member containing 1 to 3 heteroatoms
  • a condensed ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group or the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aromatic carbocyclic group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other Means an aromatic heterocyclic group of the formula, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl Group, pyridyl group, pyrazidi Group, pyrimidinyl group, pyrid
  • Cyclo lower alkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • lower alkylidene group means a linear or branched alkylidene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group and a butylidene group.
  • “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropyl group, 3 —Butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group,
  • “Lower alkynyl group” means a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-butynyl group. Group, 1-methyl-2-butynyl group, 2-pentynyl group and the like.
  • “Lower alkylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group, tert-amino group. And a butylamino group.
  • the “di-lower alkylamino group” means an amino group di-substituted with the lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropyl Amino group, etc. Is mentioned.
  • “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having a lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples include an isobutoxy group, a tert-butoxy group, and a pentyloxy group.
  • the ⁇ lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkoxy group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms. It means a good alkoxy group, and examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 1,2-difluoroethoxy group in addition to the above-mentioned alkoxy group.
  • a mono-, bi- or tricyclic aliphatic carbocyclic group is a saturated or unsaturated aliphatic carbocyclic group, and means a mono-, bi- or tricyclic cyclic group, for example, cyclohexyl Group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, cycloundecyl group, cyclododecyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 1,3-cyclohexenyl group, 1- Cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1,3-cycloocta Genenyl group, 1-cyclononenyl group, 2-
  • a monocyclic or bicyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group is a saturated aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom as a ring atom, and is a monocyclic or bicyclic cyclic group.
  • Taste for example (CH 2 ) M N- or
  • m is an integer from 3 to 9; Q, r and t are the same or different and are an integer from 0 to 3; s means an integer from 1 to 4, and Q, r, s and t are The sum does not exceed 8).
  • “Lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group. Group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group and the like.
  • lower alkyl group refers to a monosubstituted group of the lower alkyl group, such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylrubamoyl, isopropylrubamoyl, butylcarbamoyl, sec One butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
  • the “di-lower alkyl group” refers to a di-substituted group of the lower alkyl group, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl group.
  • Examples include a methylpropylcarbamoyl group and a diisopropylcaproluvyl group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, and a sec-butylsulfonyl group. And a tert-butylsulfonyl group.
  • “Lower alkylaminosulfonyl group” means an alkylaminosulfonyl group having a lower alkylamino group, such as a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, and an isopropylaminosulfonyl group. Examples thereof include a rufonyl group, a butylaminosulfonyl group, a sec-butylaminosulfonyl group, and a tert-butylaminosulfonyl group.
  • the “di-lower alkylaminosulfonyl group” means a dialkylaminosulfonyl group having the above-mentioned di-lower alkylamino group, for example, dimethylaminosulfonyl group, getylaminosulfonyl group, ethylmethylaminosulfonyl group, dipropyl
  • dimethylaminosulfonyl group getylaminosulfonyl group
  • ethylmethylaminosulfonyl group dipropyl
  • Examples include an aminosulfonyl group, a methylpropylaminosulfonyl group, and a diisopropylaminosulfonyl group.
  • “Lower alkylsulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, for example, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, A butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, a tert-butylsulfonylamino group and the like.
  • the “(lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the above lower alkylaminosulfonyl group, for example, (methylamino) sulfonylamino group, (ethylamino) sulfonylamino group, (propylamino) sulfonyl group. Amino group, (isopropylamino) sulfonylamino group, (butylamino) sulfonylamino group, (sec-butylamino) sulfonylamino group, (tert-butylamino) sulfonylamino group and the like.
  • the “(di-lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group mono-substituted with the above-mentioned di-lower alkylaminosulfonyl group, such as (dimethylamino) sulfonylamino group, (getylamino) sulfonylamino group, (Ethylmethylamino) sulfonylamino group, (dipropylamino) sulfonylamino group,
  • the “(lower alkyl carbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylcarbamoyl group, for example, a (methylcarbamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group, Propyl rubamoyl) amino group, (isopropyl rubamoyl) amino group, (butyl carbamoyl) amino group, (sec-butyl carbamoyl) amino group, (tert-butyl carbamoyl) amino And the like.
  • the “(di-lower alkylcarbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, a (dimethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group, Tylmethylcarbamoyl) amino group, (dipropyl-capable rubamoyl) amino group, (methylpropyl-capable rubamoyl) amino group, (diisopropyl-capable rubamoyl) amino group, and the like.
  • lower alkyl rubamoyloxy group means an alkyl rubamoyloxy group having the lower alkyl rubamoyl group, such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, propyl rubamoyloxy, isopropyl rubamoyloxy, A butylcarbamoyloxy group, a sec-butyl carbamoyloxy group, a tert-butylcarbamoyloxy group, and the like.
  • the “di-lower alkyl rubamoyloxy group” means a dialkyl lower rubamoyloxy group having the di-lower alkyl carbamoyl group, such as dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, ethylmethylcarbamoyloxy, Examples thereof include a dipropyl rubamoyloxy group, a methyl propyl rubamoyloxy group, and a diisopropyl propyl rubamoyloxy group.
  • nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom refers to a group containing at least one nitrogen atom and, if necessary, the same or more than the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a heteroatom selected differently means, for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline 1-yl group, 2-pyrroline-3-yl group, 1-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazolidinyl group, 4-I-Tmidazolidinyl group, 2 —Imidazoline— 1-yl, 2-imidazoline 4-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolidinyl, 4-birazolidinyl, 3-pyrazolin-2-ii Le group 3-pyrazolin-1-yl, 1-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 2-isoxazolyl, 3-isoxazolyl, 1,2,3-tri
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom means, in addition to an adjacent nitrogen atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, if necessary.
  • a 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a heteroatom selected from the same or different groups, for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline-1-yl Group, 1-pyrrolyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazoline-11-yl group, 1-imidazolyl group, 1-villazolidinyl group, 3-pyrazolin-2-yl group, 1-pyrazolyl group, 1,2 , 3-triazolyl 1-yl group, 1-tetrazolyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group and the like.
  • lower alkanol group means an alkanol group having a lower alkyl group, that is, an alkanol group having 2 to 7 carbon atoms, for example, an acetyl group, a propionyl group, a ptyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group. And a pivaloyl group.
  • the ⁇ lower alkanoyl group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkanoyl group may be substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 fluorine atoms.
  • An alkanol group means, for example, in addition to the alkanol groups exemplified above, a fluoroacetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, and the like.
  • cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • “Lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms” means an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, which is adjacent to Aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, and perhydroazepinyl groups together with the nitrogen atom.
  • the ⁇ salt '' of the compound represented by the general formula [ ⁇ ] means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, when the compound has a carboxyl group, has a base addition salt or an amino group at the carboxyl group
  • salts of the acid addition salt of the amino group or the basic heterocyclic ring having a basic heterocyclic ring can be exemplified.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and magnesium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; eg trimethylamine salt and triethylamine salt And organic amine salts such as dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, proethanol salt, N, N, -dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbate. And organic salts such as trifluoroacetate; and sulfonates such as methyl sulfonate, isethionate, benzene sulfonate and p-toluene sulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .
  • organic salts such as trifluoroacetate
  • sulfonates such as methyl sulfonate, isethionate, benzene sulfonate and p-toluene sulfonate.
  • the “ester” of the compound represented by the general formula [I] means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound having a carboxyl group when the carboxyl group has a carboxyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Esters with lower alkyl groups such as isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, benzyl group, phenethyl Ester with an aralkyl group such as a group, an ester with a lower alkenyl group such as an aryl group or a 2-butenyl group, an ester with a lower alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 2-ethoxyethyl group; Group, bivaloyloxymethyl group, 1 bivaloyl Esters with lower alk Noi Ruo alkoxyalkyl group such Kishechiru group, main Bok alkoxycarbonylmethyl group, lower alk such as isopropoxycarbony
  • the compound represented by the general formula [I] of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent.
  • the compounds of the formula I] also include all these stereoisomers and their mixtures.
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • ⁇ , ⁇ _, _ or represents a nitrogen atom only one of them is a nitrogen atom, and the other is a methine group which may be substituted with a halogen atom. Compounds are preferred.
  • each other, and _ a methine group which may be substituted with a halogen atom, more preferably an unsubstituted methine group is suitable.
  • Cy is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom and means one R 6 -C may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by 5 to 1 1 5, 2, or tricyclic aliphatic carbocyclic group.
  • An optionally substituted carbon atom having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 5 '' 6 to 15 said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic groups or 6 to 15 carbon atoms having a substituent at any substitutable position of said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group
  • the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • cyclo lower alkyl group for the substituent for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylidene group for the substituent for example, a methylene group, an ethylidene group and the like are suitable.
  • the lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
  • Examples of the lower alkynyl group for the substituent include an ethynyl group and a 2-propynyl group. Etc. are preferred.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • R 5 represents a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group.
  • a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group is an unsubstituted lower alkyl group or A lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is the same or different from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group; Alternatively, two or more, preferably one can be selected.
  • cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms for the substituent include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
  • aromatic carbocyclic group for the substituent for example, a phenyl group is preferable.
  • aromatic heterocyclic group for the substituent for example, a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, and the like are preferable.
  • the lower alkyl group for R 5 for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group and the like are preferable.
  • R 5 is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group Among them, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable.
  • a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a group represented by —R 5 and the like are preferable.
  • Examples of the monocyclic, tricyclic or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms of Cy include a monocyclic, bicyclic or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms and more preferably 8 to 12 carbon atoms. It is suitable.
  • Cy includes, for example, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 1 , 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 1,3-cycloheptenyl, 1-cyclooctenyl, 2-cyclooctenyl, 3-cyclooctenyl, 4- Cyclooctenyl group, 1,3-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group, 2-cyclononenyl group, 3-cyclononenyl group, 4-cyclononenyl group, 1,3-cyclononagenyl group, 1-cyclodecenyl group, 2- Cyclodecenyl, 3-cyclodecenyl, 4-cyclode
  • hepter 2-en-3-yl group and the like among which cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, 1-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group , 1-cyclodecenyl group, bicyclo [3.2.1] octa-2-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl-3-yl group, bicyclo [4.4.0] deca 2 —Yl group, bicyclo [4.4.0] deca-3-yl group, tricyclo [3.2.1.
  • I 3 ' 7 nona1-1-yl group, tricyclo [3.3.1] I 3 ' 7 ]
  • a 2-yl group, 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl-3-yl group and the like are preferred, and a cyclooctyl group is particularly preferred.
  • a compound in which the group represented by is bonded to the 3-position of the piperidine ring is preferable.
  • n an integer of 0 to 3, with 0 being preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a carboxyl group Group, lower alkoxycarbonyl group, rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylamino Means sulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, amino
  • lower alkenyl group for R 1 for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group and the like are preferable.
  • Preferable examples of the lower alkynyl group for R 1 include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • cyclo lower alkyl group for R 1 for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylamino group for R 1 for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for R 1 for example, a dimethylamino group, a getylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for R 1 for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
  • Preferable examples of the lower alkoxycarbonyl group for R 1 include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group of Ru for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl rubamoyl group for R 1 for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylsulfonyl group for R 1 for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group and the like are preferable.
  • - Preferred examples of the lower alkylaminosulfonyl group for R 1 include a methylaminosulfonyl group and an ethylaminosulfonyl group.
  • di-lower alkylaminosulfonyl group for R 1 for example, a dimethylaminosulfonyl group, a getylaminosulfonyl group and the like are preferable.
  • the cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
  • Examples of the lower alkylamino group for the substituent include a methylamino group and an ethyl group.
  • a mino group and the like are preferred.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • the lower alkylsulfonylamino group for the substituent for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • a (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • the lower alkyl group of the substituent preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, and the like are preferable.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • - A r 1 represents an aromatic carbon or a heterocyclic group.
  • aromatic carbocyclic group for Ar 1 for example, a phenyl group and the like are preferable, and as the aromatic heterocyclic group, for example, a pyridyl group and the like are preferable.
  • Examples of the substituent for the lower alkyl group represented by R 1 include a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, (Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carboxyl group, group represented by A r 1 Etc. are preferred.
  • the lower alkyl group for R 1 for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and the like are preferable.
  • the lower alkyl group which may have a substituent of R 1 includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2 , 2,2-Trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-getylaminoethyl group, 2- (methylsulfonyla Mino) ethyl group, 2 — (aminosulfonylamino) ethyl group, 2 — [(dimethylaminosulfonyl) amino] ethyl group, 2- (dirubamoylamino) ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group , Methoxymethyl group, 2-methoxymethyl
  • R 1 is, for example, a lower alkylsulfonyl group or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkyl Amino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, substituted with fluorine atom Lower alkoxy group, rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxy carboxy group, carbam
  • R 1 is, for example, a hydrogen atom, a 2-propynyl group, a 2-propynyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxycarbonyl group, a methyl group Sulfonyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2 —Aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-getylaminoethyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, 2-
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 2 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc. More preferably, a hydrogen atom, a methyl group and the like are preferred.
  • R 3 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and is —N (R 6 ) a group represented by R 7 , a hydroxyl group or a lower alkoxy which may be substituted by a fluorine atom
  • R 6 a group represented by R 7
  • R 7 a hydroxyl group or a lower alkoxy which may be substituted by a fluorine atom
  • a lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, and a group represented by R 8 It means a group which may have a substituent selected or a lower alkyl group having the group, or which, together with R 4 , contains an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group a group represented by one N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower optionally substituted by a fluorine atom Alkano A group which may have a substituent selected from the group consisting of a benzyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, and a group represented by —R 8 Means
  • a nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom;
  • the ⁇ group optionally having substituent (s) selected '' refers to the unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, or having a substituent at any substitutable position.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, wherein the substituent may be substituted with a group represented by 1 N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a fluorine atom Good lower alkoxy group, Tsu atom in the optionally substituted lower Arukanoiru group, a lower alkoxide aryloxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower ⁇ Ruki carbamoyl group and - from the group consisting of groups represented by R 8
  • R 8 The same or different one or more, preferably one or two, can be selected.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • the lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent for example, an acetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are preferable.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • N (R 6 ) R 7 , R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanol which may be substituted with a fluorine atom.
  • R 6 and R 7 taken together represent a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms.
  • lower alkyl group for R 6 or R 7 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable, and as the lower alkanoyl group optionally substituted with a fluorine atom, for example, an acetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are mentioned. It is suitable.
  • Examples of the lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms formed by R 6 and R 7 together include a tetramethylene group, a pentamethylene group and the like, that is, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group and the like together with an adjacent nitrogen atom. Are preferred.
  • R 6 and R 7 for example, a hydrogen atom, a lower alkyl group and the like are suitable.
  • the group represented by N (R 6 ) R 7 includes, for example, amino group, methylamino group, dimethylamino group, acetylamino group, trifluoroacetylamino group, N-methylacetylamino group, pyrrolidinyl And a piperidinyl group.
  • an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an acetylamino group, a trifluoroacetylamino group and the like are preferable.
  • R 8 is a group represented by —N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group, and a di-lower alkyl And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of carbamoyl groups.
  • N (R 6 ) R 7 examples include —N (R 6 ) of the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom”.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • Preferred examples of the substituent include a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom.
  • the lower alkyl group for R 8 for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are suitable.
  • R 8 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an aminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a trifluoromethoxymethyl group, a methoxycarbonylmethyl group.
  • Base power Examples thereof include a rubamoylmethyl group, a methylcarbamoylmethyl group, and a dimethylcarbamoylmethyl group. Of these, a methyl group, a hydroxymethyl group, and a methoxymethyl group are preferable.
  • Examples of the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom” include a group represented by 1 N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, and a fluorine atom Preferred are lower alkoxy groups, groups represented by —R 8 , and the like.
  • nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom
  • examples of the "nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom” include, for example, 3-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 3- Pyridyl groups and the like are preferred.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom represented by R 3 and which may have the substituent is, for example, a 1-pyrrolidinyl group or a 2-pyrrolidinyl group , 3 —pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 2-piperidyl group, 3 —piperidyl group, 4-piperidyl group, 2 —pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-methoxymethylpyrrolidine-1 —Yl group, 1-trifluoroacetylpyrrolidine— 3-yl group, 1-methylbiperidine-1-yl group, 2, 2, 6, 6—tetramethylpiperidine—4-yl group, 2— Examples thereof include a thiazolyl group, and among them, a 3-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group, a 3-piperidyl group, a 4-piperidyl group, a 3-pyri
  • lower alkyl group of the “lower alkyl group having the group” for R 3 for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable.
  • the “lower alkyl group having the group” for R 3 includes, for example, 3-pyrrolidinylmethyl group, 1-piperidylmethyl group, 3-piperidylmethyl group, 4-piperidylmethyl group, 3-pyridylmethyl group and the like. Among them, a 4-piberidylmethyl group and the like are preferable.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, and is substituted by a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a fluorine atom
  • a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group, a rubamoyl group, a di-lower alkyl group, a rubamoyl group and one R s
  • a group optionally having a substituent selected from the group means the unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, or Means a nitrogen-containing heterocyclic group which may have an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom having a substituent at any position, and the
  • one of the substituents of the aforementioned “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom” N (R 6 ) can be exemplified the same groups as are Ru represented by R 7, among others amino group, Mechiruamino group, dimethyl Chiruamino group, Asechiruamino group, etc. Ru preferred der triflate Ruo b acetyl ⁇ amino group.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • the lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent, for example, an acetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are preferable.
  • Preferred examples of the lower alkoxycarbonyl group for the substituent include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group and a getylcarbamoyl group are preferable.
  • the group represented by one R 8 of the substituent is the same as the group represented by —R 8 of the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom”.
  • Examples of the group include a methyl group, a hydroxymethyl group, and a methoxymethyl group.
  • Examples of the substituent of “a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom” include, for example, a group represented by —N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a fluorine atom And a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, and a group represented by R 8 which may be substituted.
  • nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, formed together with R 3 and R 4, and may have the substituent
  • the group include 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 4-morpholinyl group, 3-dimethylaminopyrrolidine-1-yl group, 3-acetylaminopyrrolidine-1-yl group, and 3- Trifluoroa cetylaminopyrrolidine-1-yl group, 3- (N-methyl) acetylaminopyrrolidine-1-yl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-yl group, 2-methoxycarbonylpyrrolidine-1-yl Group, 2-hydroxymethylpyrrolidine-1-yl group, 2-methoxymethylpyrrolidine-1-yl group, 3-hydroxypiperidine-1-yl group, 4-hydroxypyridine Peridine-1 -yl group, 4-hydroxylrubamoylbiperidine-1 -yl group, 4- (1
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 3 has the above-mentioned meaning.
  • R 4 As the lower alkyl group for R 4 , for example, a methyl group, an ethyl group, and the like are preferable.
  • R 3 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom and means a group which may have the substituent
  • R 4 is, for example, a hydrogen atom or the like. It is suitable.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [I] can be produced, for example, by the method shown in the following Production Method 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
  • R lp represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Lower alkyl rubamoyl, lower alkylsulfonyl or di-lower alkylaminosulfonyl or optionally protected amino, lower alkylamino, hydroxyl, carboxyl, carbamoyl, lower alkyl rubamoyl, It means an aminosulfonyl group or a lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a di-lower alkyl group.
  • Lower alkoxycarbonyl , Di-lower alkyl force Rubamoiru groups and - may be based on well protected represented by A r 1, amino group, lower alkylamino group, a lower alkylsulfonyl ⁇ amino group, aminosulfonyl ⁇ amino group, (lower Arukiruamino) A sulfonylamino group,
  • R 3p is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and is represented by 1 N (R 6p ) R 7P
  • a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkylcarbamoyl group and a group represented by R 8p
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom together with R 4 P, and is a group represented by —N (R 6p ) R 7p , Replaced with a fluorine atom Which may
  • Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atoms and one R 5 A group represented by the above, and optionally substituted, a 1, 2 or 3 ring aliphatic carbon having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group.
  • L 1 represents a leaving group
  • R 2 and R 5 have the same meanings as defined above, and a compound represented by the general formula [IV]
  • R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meanings].
  • R x is a group represented by one (CH 2 ) n COOR a , the group may be hydrolyzed if necessary. After decomposition, the compound and general formula [V]
  • R 3p and R 4P are as defined above (however, R 4P wherein the amino not mean protecting group group) by reacting a compound represented by, the R x
  • the leaving group represented by L 1 for example a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine MotoHara child, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, an organic sulfonyl group or main evening down sulfonyl such as benzenesulfonyl Honiru group O carboxymethyl And organic sulfonyl groups such as trifluoromethyl sulfonyloxy group and p-toluenesulfonyloxy group.
  • a chlorine atom for example a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine MotoHara child, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, an organic sulfonyl group or main evening down sulfonyl such as benzenesulfonyl Honiru group
  • the amino group, the hydroxyl group, and the carboxyl group may be appropriately substituted with an amino-protecting group, a hydroxyl-protecting group, or It is preferable to carry out the reaction after protecting the group with a protecting group, and to remove the protecting group after the reaction.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 0-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzylhydryl, and trityl groups.
  • An aralkyl group for example, a lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group; an alkenyl group; Lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoylcarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.
  • a lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group
  • an alkenyl group Lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoylcarbonyl, phene
  • Aralkyloxycarbonyl group for example, tri Lower alkylsilyl groups such as tylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; phthaloyl group; and aralkylidene groups such as benzylidene group, p-chlorobenzylidene group and o-nitrobenzylidene group; Particularly, an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like are preferable.
  • hydroxyl-protecting group examples include substituted silyl groups such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group; Lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; for example, tetrahydroviranyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, aralkyl groups such as o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group; for example, acyl groups such as formyl group and acetyl group; especially, methoxymethyl group, tetrahydrovinylyl group, and trityl group; And a trimethylsilylethoxymethyl group, a tert-butyldimethyls
  • Examples of the carboxyl-protecting group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; —Lower alkenyl groups such as propenyl group; and aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group, and especially methyl group and ethyl group.
  • Group, tert-butyl group, 2-propenyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, benzhydryl group and the like are preferable.
  • the reaction between the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] is carried out by using an equimolar amount of both the compound [II] and the compound [III] or a slight excess of either one.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and non-volatile solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile.
  • a non-polar polar solvent is preferred.
  • the above reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • a base examples include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and lithium diisopropylamide, and, for example, sodium hydride.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and lithium diisopropylamide
  • sodium hydride sodium hydroxide
  • sodium carbonate potassium carbonate
  • sodium hydrogen carbonate sodium hydrogen carbonate
  • the amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II].
  • the reaction temperature is usually between 1 78 ° C and 150 ° C, preferably between room temperature and 120. You.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours. After the completion of the reaction, a usual treatment is performed to obtain a crude product of the compound represented by the general formula [IV].
  • R x is represented by-(CH 2 ) n C ⁇ N (R 3p ) R 4p
  • the compound represented by the general formula [I] can be purified by a conventional method, or by performing an appropriate combination of removal reactions of protecting groups for an amino group, a hydroxyl group and a carboxyl group without purification. Can be produced.
  • n CO_ ⁇ _R a in group a is compound represented [IV- a] and reaction of the compound represented by the general formula [V], the compound [IV- a], according to a conventional method
  • the purification is carried out with or without purification, using 1 mol of compound [V] to 1 mol of compound [IV-a] or an excess mol thereof.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent include ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and the like.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene, and xylene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and hexamethylphosphoric triamide; and mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 100.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • a carboxylic acid [IV-b] obtained by hydrolyzing a group represented by one (CH 2 ) n COORa of the compound [IV-a] or a reactive derivative thereof and a general formula [ V] to react with the compound represented by the formula:
  • the compound [IV-a] is purified by a conventional method or without purification, and is usually, for example, 0.01 mol to an excess amount of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like.
  • the reaction can be carried out by reacting an equimolar to excess amount of a base, preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide or the like.
  • a reactive derivative of the carboxylic acid obtained by the above hydrolysis ie, a compound [IV-b] of the compound represented by the general formula [IV], wherein R x is a group represented by — (CH 2 ) n COOH
  • R x is a group represented by — (CH 2 ) n COOH
  • Examples thereof include acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides and the like.
  • the reaction between the carboxylic acid [IV-b] or a reactive derivative thereof and the compound represented by the general formula [V] is performed based on the general formula [V-b] or 1 mol of the carboxylic acid [IV_b] or a reactive derivative thereof.
  • the compound represented by the formula (1) is used in an amount of 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and trichloroethylene; for example, ethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene, and xylene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, hexamethylphosphoric triamide, or the like; Mixed solvents and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 70 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 120 to 100.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours. Further, the above reaction can be carried out in the presence of a base in order to smoothly carry out the reaction.
  • a base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. or organic bases such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline It is preferable to perform below.
  • the amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of carboxylic acid [IV_b] or a reactive derivative thereof.
  • the acid halide of the carboxylic acid [IV-b] can be obtained by reacting the carboxylic acid [IV-b] with a halogenating agent according to a conventional method.
  • a halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride, and phosgene.
  • the mixed acid anhydride of the carboxylic acid [IV-b] can be obtained by converting the carboxylic acid [IV-b] into a carboxylic acid [IV-b] according to a conventional method, for example, an alkyl carboxylate such as ethyl ethyl carbonate; It can be obtained by reacting with a lid or the like.
  • the active ester of carboxylic acid [IV-b] can be obtained by converting carboxylic acid [IV-b] according to a conventional method, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyfurimide and 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a condensing agent such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, and the like; 4-12 trophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4, It can be obtained by reacting with a phenolic compound such as 5-trifluorophenol and pentafluorophenol.
  • a phenolic compound such as 5-trifluorophenol and pentafluorophenol.
  • the active amide of the carboxylic acid [IV-b] can be prepared by converting the carboxylic acid [IV-b] according to a conventional method, for example, with 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,1,1-strand luponylbis (2-methylimidazole) And the like.
  • R x is — (CH 2 ) n CH 2 OR p .
  • the hydroxyl-protecting group RP of compound [IV-c], which is a group represented by The removal reaction is carried out according to the type of the protecting group, for example, by the following method.
  • R p When is a tetrahydrobiranyl group, the reaction is usually performed using an acid such as p-toluenesulfonic acid in a solvent such as methanol. Reaction temperature is usually not room temperature It is the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours.
  • R p When is a benzyl group or an aralkyl group such as a P-methoxybenzyl group, it is usually carried out by catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst or the like in a solvent such as methanol.
  • the reaction temperature of the catalytic reduction is usually room temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
  • R p Is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group and the like, and is usually carried out in a solvent such as tetrahydrofuran using tetrabutylammonium fluoride or the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 8 hours.
  • R p When is a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group, the reaction is usually carried out using a small amount of an acid such as concentrated hydrochloric acid in a solvent such as methanol.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used for the reaction, and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours.
  • R p . Is a acetyl group or other acyl group, usually in a solvent such as methanol, using a base such as potassium carbonate.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours.
  • R lp on the base represented by R lp .
  • R p a hydroxyl protecting group other than RP.
  • R p The selective removal reaction of the hydroxyl protecting group. This is carried out by utilizing the difference in stability between the protecting group represented by and the protecting group for another hydroxyl group with respect to acid, base or reduction. Therefore, R p .
  • the protecting group represented by and the protecting group for another hydroxyl group are preferably different from each other, that is, for example, a combination of the following protecting groups is preferable.
  • the protecting group of the hydroxyl group on the group represented by R lp is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group, RP.
  • a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group, RP.
  • Preferable examples include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and an acetyl group.
  • the protecting group for the hydroxyl group on the group represented by R 1 p is a benzyl group, In the case of an aralkyl group such as a jyl group, R p .
  • R p an aralkyl group such as a jyl group
  • Preferable examples include a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydroviranyl group, and an acetyl group.
  • R p when the protecting group of the hydroxyl group on the group represented by R lp is a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group, R p .
  • R p Preferable examples include a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group, a benzyl group, an acetyl group and the like.
  • reaction solution may be used as it is in the reduction reaction in the next step, or the reaction solution may be distilled off, or the compound represented by the general formula [IV] may be used by a usual separation means.
  • R x gar (CH 2) n CH 2 compound is a group represented by ⁇ _H [IV- d] isolated, subjected to subsequent oxidation, R x gar (CH 2) n CO_ ⁇ _H Compound [IV-b], which is a group represented by the formula, can be produced.
  • the oxidation reaction is usually carried out in a solvent such as acetone, using an oxidizing agent such as chromium trioxide monosulfuric acid in an amount of 3 mol to an excess mol per mol of the starting alcohol, or in a solvent such as dimethylformamide.
  • the reaction is carried out using an oxidizing agent such as pyridinium dichromate in an amount of 2 to 5 moles per mole of the starting alcohol.
  • the reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 80, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours.
  • the oxidation reaction may be performed in two steps from a hydroxyl group to a formyl group.
  • the step of converting a hydroxyl group into a formyl group is usually carried out in the presence of triethylamine in a solvent such as dimethyl sulfoxide, in an amount of 2 mol or an excess mol per mole of the starting alcohol, such as sulfur trioxide pyridine complex.
  • the oxidizing agent is used in a solvent such as methylene chloride or the like, and an oxidizing agent such as pyridinium chromate is used in an amount of 1 mol to an excess mol per mol of the starting alcohol.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 10 minutes to 8 hours.
  • Use pyridinium chromate In the oxidation reaction, the reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours.
  • the step of converting formyl groups to carboxyl groups is usually carried out in a solvent such as tert-butanol / water with 2 to 4 moles of sodium chlorite and 1 to 3 moles per mole of the starting aldehyde. Of sodium dihydrogen phosphate and 2 to 10 moles of 2-methyl-2-butene.
  • the reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours.
  • the compound [IV-b] thus obtained is purified in a conventional manner, or without purification, treated in the same manner as in the above step i) to give Rx.
  • the method of removing the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the target compound [I]. For example, the method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis] g anic Synthesis), TW Greene (TW Greene), John Wiley & Sons (1981) (hereinafter referred to as reference P)] or a method analogous thereto.
  • Decomposition that is, a method of reacting, for example, 0.01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like, or an equimolar to a large excess of a base, preferably, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or the like; hydrogen
  • the reduction is carried out by chemical reduction using a metal halide complex or the like, or catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
  • R lp and R x have the above-mentioned meanings] and a compound of the general formula [VI]
  • R lp and R x have the above-mentioned meanings], and after reducing the compound [VII], i) when R x is a group represented by — (CH 2 ) n C ⁇ OR a After hydrolyzing the group, if necessary, the compound is represented by the general formula [V]
  • R 3p and R 4p (but, R 4P wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by the R x
  • n, RR 3 and R 4 have the above-mentioned meanings].
  • Production method 2 is a method for producing a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 2 in the formula is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula [I-11]. is there.
  • the reaction of the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [VI] is usually carried out by using equimolar amounts of both or a small excess of either one.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methylene chloride, chloroform and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as benzene, dichloroethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclobenzene, xylene
  • aprotic polar such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, hexamethylphosphate triamide
  • the solvent include a solvent and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from room temperature to 10 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction solution is used as it is in the reduction reaction in the next step, or the reaction solution is distilled off, or the compound represented by the general formula [VII] is isolated using a usual separation means, It can be subjected to a subsequent reduction reaction.
  • a metal hydride complex such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like is used. It can be carried out by catalytic reduction using a catalyst, a Raney nickel catalyst or the like.
  • the compound represented by the general formula [VII] should be subjected to the reduction reaction without isolation. Can be.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the imine.
  • a solvent may be used, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, and diglyme.
  • Ethers such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; benzene and toluene, for example.
  • an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 100: preferably from room temperature to room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is preferably from normal pressure to 5 atm.
  • the amount of the catalyst used is usually 1 to 100 times, preferably 1 to 100 times the weight 1 of the raw material compound [VII]. 1Z100 ⁇ ; L / 10 times the amount.
  • R 4p After converting to a compound represented by R 4p , the compound wherein R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p is purified or purified according to a conventional method.
  • the compound of the general formula [1-1] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting groups for the amino group, the hydroxyl group and the carboxyl group, if necessary. O 00/31061
  • R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meaning], and a compound represented by the general formula [IX] X 1 —— CO ⁇ X 2 [IX]
  • X 1 and X 2 are the same or different and each represents an imidazolyl group, a methoxy group or an ethoxy group, and is reacted with a compound represented by the general formula [IV]
  • R lp , R 2 and R x have the same meaning as described above], and i) when R x is a group represented by — (CH 2 ) n COOR a , After decomposition, the compound and general formula [V]
  • R 3-Way and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
  • R x is — (CH 2 ) n CH 2 ⁇ R p .
  • RP of the group The protecting group for the hydroxyl group represented by the formula is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n CO ⁇ H.
  • R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4P , and then removing the protecting group, if necessary, to obtain a general compound.
  • the compound represented by the formula [1] can be obtained.
  • the reaction between the compound represented by the general formula [VIII] and the compound represented by the general formula [IX] is usually performed by reacting the compound represented by the general formula [IX] with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula [VIII].
  • the reaction is carried out using the compound represented by 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof is suitable. .
  • the reaction temperature is usually from 1 78 to 100 ° C, preferably from room temperature to 80.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the above reaction can be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and lithium diisopropylamide.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and lithium diisopropylamide.
  • inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate are preferred.
  • the amount of the base to be used is 2 mol to excess mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [VIII].
  • R x is (CH 2 ) n COOR a or - (CH 2) n CH 2 OR p.
  • R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively.
  • R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p
  • the compound is purified according to a conventional method or, if necessary, without purification, to an amino group.
  • the compound of the general formula [I] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting group for the group, hydroxyl group and carboxyl group.
  • Cy ap is represented by a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and 1 R 5 A group, and optionally a protected, optionally substituted substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group, a C6-C15 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group.
  • Means,, dan, ⁇ D
  • R lp , R 2 , R 5 and R x have the above-mentioned meaning] and a compound represented by the general formula [XI]
  • R b represents a lower alkyl group
  • X 3 represents a halogen atom
  • XII
  • R bb represents a lower alkylidene group in which the carbon atom bonded to C a P of R b has become a divalent group,,,,, £, D Cy ap ,
  • R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meanings] or a compound represented by the general formula [IV-2]
  • Cy bp is a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, A lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a group represented by R 5 , and an optionally protected amino group and a lower alkylamino group
  • R lp , R 2 , R b and R x have the same meanings as defined above], and i) necessary when R x is a group represented by — (CH 2 ) n C Ra After hydrolyzing the group according to the formula, the compound and the general formula [V]
  • R 3p and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
  • R x is — (CH 2 ) n CH 2 ⁇ R p .
  • R p of the group The protective group for the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by 1 (CH 2 ) n CO ⁇ H.
  • the compound is represented by the general formula [V] By converting the compound into a compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n C ⁇ N (R 3p ) R 4p , and then removing the protecting group as necessary.
  • n, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R bb have the meaning described above] or a compound represented by the general formula [I-13]
  • Cy b is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom.
  • RR 2 , R 3 , RR 5 and R b have the above-mentioned meanings].
  • the production method 4 includes a compound of the present invention represented by the general formula [I] having a lower alkylidene group as a substituent on Cy in the formula or at least one compound on Cy in the formula.
  • a method for producing a compound having two double bonds that is, a compound represented by the general formula [I-12] or a compound represented by the general formula [I-13].
  • reaction between the compound represented by the general formula [X] and the compound represented by the general formula [XI] or the general formula [XII] is usually carried out by equimolar use of both or a slight excess of either.
  • the reaction is performed in an inert solvent that does not adversely affect the reaction.
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane are preferable.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 100 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from ⁇ 70 t: 5050 ⁇ .
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the dehydration reaction of the compound [XIII] is carried out, for example, by reacting the conjugate [XIII] with methanesulfonyl chloride in an inert solvent such as ethyl acetate in the presence of triethylamine to form a corresponding mesylate, 1,8-Diazavicic mouth [5.4.0] —Work with bases such as 7-indene, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide in inert solvents such as tetrahydrofuran, methanol, and ethanol. Can be performed.
  • the product R x is — (CH 2 ) n C ⁇ OR a or
  • R lp , R 2 , R bb and R x have the above-mentioned meanings] or a compound of the general formula [IV-2]
  • Cy aap is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and a group represented by —R 5 , and may be protected.
  • 1, 2 or 3 rings having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group Alicyclic carbocyclic group, A, B, C, D.,
  • R lp is R 2, R b and R x and a compound represented by having the meanings of the, i) R x is - a group represented by (CH 2) n CO_ ⁇ _R a, needs After hydrolyzing the group accordingly, the compound is represented by the general formula [V]
  • R 3p and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
  • Cy aa is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and a group represented by R 5.
  • a 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of, B, C, D, 55
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R b have the above-mentioned meanings].
  • Production method 5 is a compound of the present invention represented by the general formula [I] having at least one lower alkyl group as a substituent on Cy in the formula, that is, a compound represented by the general formula [I-14] It is a manufacturing method of the compound represented.
  • inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, tetrahydrofuran, chloroform, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100, preferably from 0 to room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually preferably from normal pressure to 5 atm.
  • the amount of the catalyst used is usually 0 to 1 g of the starting compound [IV-1] or [IV-2] lg. 0.1 to 1 g, preferably 0.05 to 0.2 g.
  • R x is a group represented by-(CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4 p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively.
  • the compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R p ) R 4p is purified according to a conventional method, or without purification, if necessary,
  • the compound of the general formula [1-4] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting groups for the amino group, hydroxyl group and carboxyl group.
  • R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meaning], and a compound represented by the general formula [XIV] R ap —— L 2 [XIV]
  • R lap is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, a lower alkyl sulfonyl group or a di-lower alkylaminosulfonyl group, or Means carboxyl group, carbamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, aminosulfonyl group or lower alkylaminosulfonyl group, or is substituted by halogen atom, cyclo-lower alkyl group, di-lower alkylamino group or fluorine atom which may be a lower alkoxy group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a lower alkoxycarbonyl group, may be based on well protected you express by di-lower alkyl force Rubamoiru groups and single A r 1, an
  • R lap , R 2 and Rx have the above-mentioned meaning] i) When R x is a group represented by one (CH 2 ) n COOR a , the group is hydrolyzed as necessary After that, the compound and the general formula [V]
  • R 3 p and R 4 P (but, R 4 p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
  • R x is-(CH 2 ) n CH 2 ⁇ R p .
  • R p of the group The protective group of the hydroxyl group represented by the formula is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n C ⁇ OH.
  • R 1 a is lower alkenyl group, lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group, a lower alkylsulfonyl group
  • R 2 , R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings].
  • R 1 is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a cyclopropyl group, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, di lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, Cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino)
  • the leaving group represented by L 2 the same leaving group as the 1.
  • reaction between the compound represented by the general formula [IV-4] and the compound represented by the general formula [XIV] is carried out by reacting the compound represented by the general formula [II] in the production method 1 with the compound represented by the general formula
  • the reaction can be carried out according to the reaction with the compound represented by [I I I].
  • R xx is ⁇ (CH 2 ) n CH 2 OR p .
  • A, Dan, C, D, N n, R lp and R p ° have the meaning described above]
  • R lp and R xx have the above-mentioned meanings], and after reducing the compound [XVI], the RP of R xx .
  • the protective group of the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n C ⁇ H.
  • R 3p and R 4p (but, R 4P wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by the R xx
  • n, RR 3 and R 4 have the above-mentioned meanings].
  • Production method 7 is a method for producing a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 2 in the formula is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula [I-11]. is there.
  • R 2 in the formula is a hydrogen atom
  • the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula [XV] for example, an acid halide, a mixed acid anhydride, an active ester, an active amide and the like are used.
  • N ⁇ '-dicyclohexylcarboimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide, 2-chloro-1,3
  • a condensing agent such as dimethylimidazolyl chloride.
  • reaction solution is used as it is in the reduction reaction in the next step, or the reaction solution is distilled off, or the compound represented by the general formula [XVI] is isolated using a usual separation means. It can be subjected to the subsequent reduction reaction.
  • a reducing agent for example, lithium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borane-triethylamine complex, -bo
  • the reaction can be carried out using a metal hydride complex such as a run-dimethyl sulfide complex or a borane-dimethylamine complex.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound represented by general formula [XVI].
  • a suitable solvent may be, for example, an alcohol such as methanol or ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, or diglyme.
  • Ethers such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; aromatics such as benzene and toluene.
  • An inert solvent such as an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is usually 0: to 100 T :, preferably room temperature to 8 Ot :.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • R xx is a group represented by — (CH 2 ) n C ⁇ N (R 3p ) R 4p
  • the compound represented by the general formula [1-1] can be obtained by purifying a compound according to a conventional method or by performing an appropriate combination of removal reactions of an amino group, a hydroxyl group and a protecting group for a hydroxyl group without purification according to a conventional method. ] Can be produced.
  • R LP, R 2 and R X is a compound represented by have the meanings of the, i) In the case of a group RX is represented by a (CH 2) n C_ ⁇ _ ⁇ _R a, the base necessary After hydrolysis of the compound, the compound and the general formula [V]
  • R 3p and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
  • R x is — (CH 2 ) n CH 2 ⁇ R p .
  • R p of the group The protective group of the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n COOH.
  • the compound is represented by the general formula [V] After reacting with a compound to convert the compound to a compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , and removing a protecting group as necessary, a compound represented by the general formula [ [I] can be obtained.
  • reaction between the compound represented by the general formula [XV II] and the compound represented by the general formula [XV III] is carried out by reacting the compound represented by the general formula [II] and the general formula [III] in the production method 1. Can be carried out according to the reaction with the compound represented by
  • R x is a group represented by — (CH 2 ) n C ⁇ N (R 3p ) R 4p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively.
  • the compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n C ⁇ N (R 3p ) R 4p is purified according to a conventional method, or if necessary without purification.
  • the compound of the general formula [I] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting groups for amino group, hydroxyl group and carboxyl group.
  • the isolation and purification of the compounds of the general formulas [I], [I1-2], [1-3], [1-4] or [1-5] obtained by the above method can be performed, for example, by using silica gel, adsorption resin This can be achieved by performing conventional separation means such as column chromatography, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation using the above method alone or in an appropriate combination.
  • the compound of the general formulas [I], [1-2], [1-3], [I-14] or [I-15] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, Conversely, conversion of a salt or ester into a free compound can also be performed according to a conventional method.
  • L 3 represents a leaving group
  • R pa represents a protecting group for an amino group
  • This production method is a general formula! A method for producing a compound represented by _ or _.
  • the compound represented by the general formula is reacted with the compound represented by the general formula to obtain the compound represented by the general formula, and then the nitro group of the compound A is reduced to obtain the compound represented by the general formula A compound represented by the general formula [XIV] is reacted with the compound represented by the general formula [XIV] to produce a compound represented by the general formula ⁇ .
  • the compound represented by the general formula can be also produced by reacting the compound represented by the general formula J_ with the compound represented by the general formula to form an imine, and then reducing the imine.
  • Examples of the leaving group represented by L 3 include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, an organic sulfoyl group such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a benzenesulfonyl group, or methanesulfonyl.
  • organic sulfonyloxy groups such as a trifluoro group, a trifluoromethyl sulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • Examples of the protecting group for the amino group represented by R pa include the protecting group for the amino group described in the above-mentioned Production Method 1, and among them, t-butoxycarbonyl group, benzyl group and the like are preferable.
  • the step of producing a compound from compound I can be performed in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [III] in the above-mentioned production method 1, and Similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the step of producing compound A from compound ⁇ _ can be performed, for example, by allowing compound A to act on iron powder and ammonium chloride in a solvent such as aqueous methanol, aqueous ethanol, or aqueous dioxane.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 50 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the step of producing the compound ⁇ ⁇ from the compound and the step of producing the compound from the compound are the compound represented by the general formula [II] and the general formula
  • the reaction can be performed in the same manner as in the step of reacting with the compound represented by [III], and thus, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the step of producing the compound _ from the compound and the step of producing the compound from the compound I are respectively carried out by reacting the compound represented by the general formula [VIII] with the compound represented by the general formula [IX] in the above-mentioned production method 3.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the step of carrying out the reaction. Accordingly, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [VI] are reacted in the production method 2 described above, and the obtained compound is subjected to a reaction.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the step of the reduction reaction, and therefore, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the removal of the protecting group can be carried out according to the method described in the aforementioned document P.
  • the compounds represented by formulas (2) and (3) can be produced by using commercially available products, or by appropriately combining known methods, methods described in Reference Examples, or methods analogous thereto as necessary. .
  • This production method is a method for producing the compound represented by the general formula 12 or 14.
  • the nitro group of the compound represented by the general formula is reduced with hydrazine in the presence of Raney nickel to obtain a compound represented by the general formula 10, and then the compound 10 is represented by the general formula [ IX] to produce the compound represented by the general formula 12.
  • the compound represented by the general formula 14 can be produced.
  • the compound represented by the general formula 12 is obtained by reacting the compound represented by the general formula with paraformaldehyde and cyanide to obtain the compound represented by the general formula 11, and then reacting the compound 11 with a base. It can also be manufactured by performing the above.
  • the leaving group represented by L 4 the same leaving group and the L 1.
  • the step of producing compound 10 from compound 3 can be performed, for example, by reacting hydrazine with compound in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof in the presence of Raney nickel catalyst. It can.
  • the amount of the Raney nickel catalyst used is 1100 to 1 time, preferably 1/100 to 1Z10 times the weight 1 of the compound J_, and the amount of hydrazine used is the compound _ ⁇ 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of
  • the reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 to room temperature.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the step of producing compound 12 from compound 10 is performed by the general formula
  • the reaction can be performed in the same manner as in the step of reacting the compound represented by [VIII] with the compound represented by general formula [IX], and thus, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the step of producing the compound 14 from the compound 12 can be carried out in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [III] in the production method 1. Therefore, similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like. Further, it is also possible to use a diazo compound such as diazomethane in place of compound 13 and to alkylate the hydroxyl group of compound 12 according to a conventional method.
  • the step of producing compound 11 from compound 3 includes, for example, in the presence of a Lewis acid such as zinc chloride in acetic acid, water, methanol, ethanol, dioxane or the like, in the presence of paraformaldehyde and, for example, cyanogen
  • a Lewis acid such as zinc chloride in acetic acid, water, methanol, ethanol, dioxane or the like
  • paraformaldehyde and, for example, cyanogen
  • the reaction can be performed by reacting with a cyanide such as sodium fluoride.
  • the amount of Lewis acid, paraformaldehyde or potassium cyanide used should be The amount is 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound A.
  • the reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 60.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the step of producing compound 12 from compound 11 can be performed, for example, by reacting compound 11 with a base in water, methanol, ethanol, dioxane, dimethylformamide or the like or a mixed solvent thereof.
  • the base is preferably an organic base such as triethylamine or pyridine or an inorganic base such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the amount of the base to be used is 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound 11.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the compound represented by the formula 1 2 or 1 4, by Rukoto to deprotect the protecting group RP a of the compound represented by general formula [II] can be derived to the compound.
  • the removal of the protecting group can be carried out according to the method described in the aforementioned document P.
  • This production method is for producing a compound represented by the general formula [VIII-a] or [VIII-b].
  • the compound represented by the general formula 15 is reacted with the compound represented by the general formula 1 to obtain the compound represented by the general formula 16, and then the nitro group of the compound 16 is reduced, whereby the compound represented by the general formula 16 is reduced.
  • the compound represented by the formula [VIII-a] can be produced, and the compound represented by the general formula [VIII-b] is further reacted with the compound represented by the general formula [XIV] to form the compound represented by the general formula [VIII-b] Can be produced.
  • the step of producing the compound 16 from the compound 1 can be carried out in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [III] in the production method 1. Therefore, similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the step of producing compound [VIII-a] from compound 16 can be carried out in the same manner as the step of producing compound __ ⁇ from the compound by the above-mentioned production method A, and therefore, the same conditions apply to the reaction conditions and the like. can do.
  • the compound represented by general formula [II] and the compound represented by general formula [III] are reacted in the above-mentioned production method 1.
  • the reaction can be performed in the same manner as in the step, and therefore, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the compound represented by the general formula 15 can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Reference Examples, or a method analogous thereto as needed.
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [Xa].
  • a compound represented by the general formula [Xa] is produced by reacting paraformaldehyde and a compound represented by the general formula 17 on the compound represented by the general formula [II]. be able to.
  • acetic acid, hydrochloric acid, or the like is added to a solvent such as water, methanol, ethanol, or dioxane, and the compound [II] is allowed to react with paraformaldehyde and a ketone represented by the general formula 17 under acidity under acidic conditions.
  • a] can be produced.
  • the amount of paraformaldehyde to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [II], and the ketone represented by the general formula 17 is 1 mol of compound [II].
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 50 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
  • the reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the compound represented by the general formula 17 can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Reference Examples, or a method analogous thereto as needed. Manufacturing method E
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [XV I I].
  • the compound represented by the general formula [XV I] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [IX] with the compound represented by the general formula 18. In this step, the compound represented by the general formula [V I I]
  • the reaction can be performed in the same manner as in the step of reacting with the compound represented by [IX], and thus, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
  • the compound represented by the general formula 18 may be a commercially available product, or may be a known method or It can be produced by appropriately combining the methods described in Reference Examples or the methods equivalent thereto as necessary.
  • the cDNA encoding the human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 (InVitr0gen) to prepare pCR3ZORL1.
  • pCR3ZORL1 was introduced into CHO cells using transfectam (Nippongene) to obtain a stable expression strain (CHO / ORL1 cells) resistant to lmgZml G418.
  • a membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was performed.
  • the antagonism of nociceptin-induced G protein activation was expressed as the 50% inhibitory concentration (IC5C) value of GT Pr [ 35 S] binding by various concentrations of the compounds of the present invention. The results are shown in Table 2. This indicates that the compound of the present invention has an antagonistic effect on G protein activation by nociceptin. Table 2 Antagonism of nociceptin-induced G protein activation
  • Example-8 1.4 Based on the above results, the compound of the present invention specifically inhibits the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, so that cancerous pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism are exhibited.
  • Analgesics for painful diseases such as chronic pain and neuralgia, drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, and anti-obesity It is useful as a drug, brain function improving drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug.
  • the compound represented by the general formula [I] can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, a narcotic analgesic represented by an analgesic, morphine, etc.
  • Drugs for overcoming drug resistance Overcoming drugs for narcotic analgesics such as morphine, Analgesic enhancers, Antiobesity drugs, Brain function improvers, Schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, Chorea drugs, It can be provided as an antidepressant, a drug for treating diabetes insipidus, a drug for treating polyuria, or a drug for treating hypotension.
  • the compound of the present invention When used clinically, it can be administered after formulating various preparations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form.
  • Various additives that are commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used as such additives.
  • examples include gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and corn starch.
  • Microcrystalline pulp white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, calcium phosphate anhydrous Citrate, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitol fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light Examples thereof include silicic anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin, and hydroxypropylcyclodextrin.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs and injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations.
  • liquid preparations they may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use.
  • it may be dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution as needed, and a buffer or a preservative may be added.
  • formulations may contain the compounds of the present invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • An analgesic a drug for overcoming narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming narcotic analgesic dependence, represented by morphine, an analgesic potentiator, an antiobesity agent, a brain function improving agent,
  • the dosage and frequency of administration are as follows: Depending on the patient's gender, age, body weight, degree of symptoms, and the type and extent of the desired therapeutic effect, generally, for oral administration, 0.01 to 2 Omg Zkg per adult per day In the case of parenteral administration, it is preferable to administer 0.002 to 1 Omg Z kg in one or several divided doses. It may also be administered prophylactically, depending on the condition.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was recrystallized from chloroform-hexane. 86 mg of the title compound were obtained.
  • Example 41 1-[(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3- (4-piperidylaminocarbonyl) — 4-piperidyl] — 3- (2-sulfamoylaminoethylethyl) — 1 Of 2,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one dihydrochloride
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 3 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane. After stirring for an hour, the solvent was distilled off.
  • Ethyl acetate was added to the obtained residue, washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained residue was dissolved in 1 ml of porcine form, 0.1 ml of triethylamine and 3 Omg of (3S)-3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine were added, and the mixture was added at room temperature for 10 minutes. Stirred.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the compound called (3 S *, 4 S *) form from the low polarity fraction, and the (3 R *, 4R *) form from the high polarity fraction for convenience was obtained.
  • the obtained compounds were each dissolved in 10% hydrogen chloride / methanol, and stirred at room temperature for 1 hour to obtain the title compound.
  • the obtained residue was dissolved in 50 mL of form of ethyl acetate, and 27 g of liponyldiimidazole was added, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound of the present invention specifically inhibits the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, it causes pain such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia.

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Abstract

Compounds represented by general formula (I), and salts and esters thereof; processes for the preparation of the compounds, salts and esters; and analgesic agents, antagonists against the tolerance to narcotic analgesics including morphine, antagonists against the dependence on narcotic analgesics including morphine, potentiators for analgesic action, antiobestic agents, cerebral function ameliorators, schizophrenia remedies, Parkinson's disease remedies, chorea remedies, antidepressant agents, diabetes insipidus remedies, polyuria remedies, or hypotension remedies, which contain the compounds, salts and esters as the active ingredient wherein A, B, C and D are each methyne or nitrogen; Cy is a mono-, di- or tricyclic aliphatic hydrocarbon group; (i) is a mono- or dicyclic nitrogenous heteroalicylic group ; n is an integer of 0 to 3; R1 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or the like; R2 is hydrogen or lower alkyl; R3 is a nitrogenous heterocyclic group or lower alkyl bearing a nitrogenous heterocyclic group; and R4 is hydrogen or lower alkyl, or alternatively R?3 and R4¿ together with the nitrogen atom adjacent thereto may form a nitrogenous heterocyclic group.

Description

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2—ォキソイミダゾール誘導体 技 術 分 野 2-oxoimidazole derivatives
本発明は医薬の分野において有用である。 更に詳しくは、 本発明の 2—ォキソ  The present invention is useful in the field of medicine. More specifically, the 2-oxo of the present invention
明  Light
イミダゾール誘導体は、 ノシセプチン受容体 ORL 1へのノシセプチンの結合を 阻害する作用を有し、 鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存田性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗ぅ つ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。 背 景 技 術 The imidazole derivative has the effect of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1, and is used as an analgesic, a drug for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, and a drug-dependent analgesic drug such as morphine Overcoming drugs, analgesic potentiators, antiobesity drugs, brain function improving drugs, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea drugs, antidepressants, diabetes insipidus drugs, polyuria drugs or It is useful as a therapeutic agent for hypotension. Background technology
ノシセプチン （o r ph an i n FQと同一物質） はォピオイドペプチドと 類似の構造を持つ 17アミノ酸よりなるペプチドである。 ノシセプチンは侵害刺 激に対する反応性の増強活性、 食欲増進活性、 空間学習能力を低下させる活性、 古典的オビエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、 水利尿作用、 血管拡張作用、 全身血圧降下作用などを有しており、 脳内でノシセ プチン受容体 OR L 1を介して痛みや食欲の調節又は記憶 .学習等に関与してい ると考えられている [ネイチヤー （Na t u r e) , 377巻、 532頁 （19 95年） ；ソサイエティ一' フォ一 'ニューロサイエンス （S o c i e t y f o r Ne u r o s c i en c e) , 22巻、 455頁 （1996年） ；ニュー 口レポ一ト （Ne u r oRe p o r t) 、 8巻、 423頁 （1997年） ； ョ一 口ピアン ·ジャーナル ·ォブ ·ニューロサイエンス （Eu r. J. N e u r o s c i e n c e) 、 9巻、 194頁 （1997年） ；ニューロサイエンス （N e u r o s c i e n c e) 、 75巻、 1頁及び 333頁 （1996年） ； ライフ 'サ ィエンス （L i f e S c i e n c e s) 、 60巻、 PL 15頁及び P L 141 頁 （1997年） 等参照] 。 また、 ノシセプチン受容体 OR L 1の発現が阻止さ れたノックアウト 'マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶 · 学習能力が向上することが知られている [ニューロサイエンス · レターズ （Ne u r o s c i e n c e Le t t e r s)、 237巻、 136頁（1997年） ； ネィチヤ一 （Na t u r e) , 394巻、 577頁 （1998年） 等参照] 。 したがって、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を特異的に 阻害する物質は、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬 耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治 療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用であ ることが期待できる。 Nociceptin (same substance as orphan in FQ) is a 17 amino acid peptide with a similar structure to opioid peptide. Nociceptin enhances responsiveness to noxious stimulation, appetite-enhancing activity, activity that reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic effect of classical obiate agonists, suppresses dopamine release, aquaretic effect, vasodilator effect, systemic It has a hypotensive effect and is thought to be involved in the regulation of pain and appetite or memory through the nociceptin receptor ORL1 in the brain [Nature, 377, 532 (1995); Society for Neurology (Society for Neurosci ence), 22, 455 (1996); New mouth report (NeuroReport), 8, 423 (1997); Pian Journal of Ob Neuroscience (Eur. J. N euroscience), 9, 194 (1997); Neuroscience (N euroscience), 75 Volume, pages 1 and 333 (1996 ); Life 'Sa Iensu (L ife S ciences), 60 vol., PL 15 pages and PL 141 pages (1997), etc. Reference. In addition, the expression of nociceptin receptor OR L1 was blocked. It is known that morphine tolerance is reduced or memory / learning ability is improved in the knockout 'mice [Neuroscience Letters, 237, 136 (1997) Nature, 394, 577 (1998), etc.]. Therefore, substances that specifically inhibit the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1 are analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia. Drugs, Narcotic analgesics such as morphine Drugs for overcoming tolerance, Drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, Analgesic potentiators, Antiobesity drugs, Brain function improving drugs, Schizophrenia drugs, Parkinson It is expected to be useful as a drug for treating diseases, a drug for treating chorea, an antidepressant, a drug for treating diabetes insipidus, a drug for treating polyuria, or a drug for treating hypotension.
本発明化合物と構造的に近似する化合物は、 国際公開 WO 97 40035号 公報等に開示されている。 しかしながら、 本発明化合物については何ら具体的に 開示も示唆もされておらず、 また、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチ ンの結合を阻害する作用についても全く記載されていない。 発 明 の 開 示  Compounds that are structurally similar to the compounds of the present invention are disclosed in International Publication WO 97 40035 and the like. However, there is no specific disclosure or suggestion of the compound of the present invention, and no description is given of the effect of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1. Disclosure of the invention
本発明の目的は、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を阻害 する作用を有する新規な鎮痛薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗ぅ つ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬を提供することである。 本発明者らは、 一般式 [ I]
Figure imgf000005_0001
An object of the present invention is to provide a novel analgesic having an action of inhibiting the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a narcotic analgesic represented by morphine Drugs for overcoming dependence, analgesics, antiobesity drugs, brain function improvers, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea drugs, antidepressants, diabetes insipidus, polyuria Drug or antihypertensive drug. The present inventors have found that the general formula [I]
Figure imgf000005_0001
[式中、 A, 旦、 及び は同一又は異なって、 ハロゲン原子で置換されていて もよぃメチン基又は窒素原子を意味し； A r 1は芳香族炭素又は複素環基を意味 し； C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルァミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 5 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；
Figure imgf000005_0002
[Wherein, A, D, and are the same or different and each may be a methine group or a nitrogen atom which may be substituted with a halogen atom; A r 1 represents an aromatic carbon or heterocyclic group; y is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, and — Means a 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 5 ;
Figure imgf000005_0002
は炭素数 3ないし 1 0の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0な いし 3の整数を意味し； R 1は水素原子、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルカルバモ ィル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノス ルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 (ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級 アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォ キシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキ シ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 A r 1で表される 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 2は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R 3は酸素原子若しくは硫黄原子を 含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されて いてもよい低級アルカノィル基、低級アルコキシカルポニル基、力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表さ れる基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低 級アルキル基を意味するか、 又は R 4と一緒になつて、 隣接する窒素原子ととも に酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつて、 Represents a 1- or 2-cyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms; n represents an integer of 0 to 3; R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, Cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarba Means a molyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, a lower alkylaminosulfonyl group or a di-lower alkylaminosulfonyl group; , Lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino Group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, Hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyl Xy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, carbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group and 1 Ar 1 R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of: R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 represents an oxygen atom or a sulfur atom; A good nitrogen-containing heterocyclic group, a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkanol optionally substituted by a fluorine atom group, a lower alkoxy Cal Poni group, forces Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, or a group represented by di-lower alkyl force Rubamoiru group and one R 8 Or means lower alkyl group having a substituted group or a substrate which may have a substituent selected from the group consisting, or together a connexion with R 4, to together with the adjacent nitrogen atom an oxygen atom or a sulfur atom A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain
- N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい基を意味し； R 4は水素原子又は低級アルキル基を意味する か、 又は R 3と一緒になつて前記の意味を有し； R 5は炭素数 3ないし 1 0のシク 口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有し ていてもよい低級アルキル基を意味し； R 6及び R 7は同一又は異なって、 水素原 子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基 を意味するか、 又は R 6及び R 7が一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級アルキレ ン基を意味し； R 8は— N ( R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表され る化合物がノシセプチン受容体に対して高い親和性を有し、 ノシセプチンの作用 を阻害することにより、 例えば癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマ チ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代表され る麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病 治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療 薬として有用であることを見出し本発明を完成した。 - N (R 6) group represented by R 7, a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower Arukanoiru group optionally substituted by a fluorine atom, a lower § alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group means a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group and group which may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by one R 8; R 4 is a hydrogen atom or R 5 is selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group, meaning a lower alkyl group or having the above-mentioned meaning together with R 3. R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom. Do it again Represents a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms together with R 6 and R 7 ; R 8 is a group represented by —N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a fluorine atom; A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group. Having high affinity for the nociceptin receptor and inhibiting the action of nociceptin, for example, cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, Morphine, an analgesic for painful diseases such as neuralgia Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, antiobesity agents, brain function improvers, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, chorea The present invention was found to be useful as a therapeutic drug, an antidepressant drug, a drug for treating diabetes insipidus, a drug for treating polyuria, or a drug for treating hypotension, and completed the present invention.
本発明は、 一般式 [ I ] で表される化合物、 その塩又はエステル並びにその製 造法及び用途に関する。  The present invention relates to a compound represented by the general formula [I], a salt or ester thereof, and a production method and use thereof.
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。  The symbols and terms described in this specification will be described.
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。  “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メ チルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 へキシル 基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチ ルペンチル基、 1 , 1—ジメテルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2— ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチル—2—メチルプロピル基、 1 一 ェチルー 1一メチルプロピル基等が挙げられる。  “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group. Tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, iso- Hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl 1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group And the like.
「芳香族炭素環基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基又はアントリル基を意味す る。  “Aromatic carbocyclic group” means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group.
「芳香族複素環基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素 原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複 素環基と前記芳香族炭素環基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単環式 芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例えばピロ リル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 テ トラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ二 ル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾチェニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾィソォ キサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基等が挙げ られる。 "Aromatic heterocyclic group" means one or more members selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different, and preferably a 5- or 6-membered member containing 1 to 3 heteroatoms A condensed ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group or the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aromatic carbocyclic group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other Means an aromatic heterocyclic group of the formula, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl Group, pyridyl group, pyrazidi Group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, benzofuranyl group, benzothienyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group, benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, indazolyl group, purinyl group, quinolyl group And isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group and the like.
「シクロ低級アルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味 し、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 が挙げられる。  “Cyclo lower alkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
「低級アルキリデン基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキ リデン基を意味し、 例えばメチレン基、 ェチリデン基、 プロピリデン基、 イソプ 口ピリデン基、 ブチリデン基等が挙げられる。  The term "lower alkylidene group" means a linear or branched alkylidene group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group and a butylidene group.
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル 基を意味し、 例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロ ぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1一メチル—2— プロぺニル基、 1ーメチルー 1—プロぺニル基、 1—ェチルー 1ーェテニル基、 “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropyl group, 3 —Butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group,
2—メチル— 2—プロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチルー2-Methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-
2—ブテニル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。 2-butenyl group and 4-pentenyl group.
「低級アルキニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルキニル 基を意味し、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基、 1一メチル—2—プロピニ ル基、 2—プチ二ル基、 1一メチル— 2—プチ二ル基、 2—ペンチニル基等が挙 げられる。  “Lower alkynyl group” means a straight or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethynyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-butynyl group. Group, 1-methyl-2-butynyl group, 2-pentynyl group and the like.
「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基にモノ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソ プロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t e r t —プチ ルァミノ基等が挙げられる。  "Lower alkylamino group" means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group, tert-amino group. And a butylamino group.
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基にジ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ 基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等 が挙げられる。 The “di-lower alkylamino group” means an amino group di-substituted with the lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropyl Amino group, etc. Is mentioned.
「低級アルコキシ基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、 即ち、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t—ブト キシ基、 ペンチルォキシ基等が挙げられる。  “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having a lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples include an isobutoxy group, a tert-butoxy group, and a pentyloxy group.
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」 とは、 前記低級アル コキシ基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3のフッ 素原子で置換されていてもよいアルコキシ基を意味し、 例えば上記に例示したァ ルコキシ基に加えて、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォ ロメトキシ基、 1， 2—ジフルォロエトキシ基等が挙げられる。  The `` lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkoxy group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms. It means a good alkoxy group, and examples thereof include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, and a 1,2-difluoroethoxy group in addition to the above-mentioned alkoxy group.
「1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」 とは、 飽和又は不飽和の脂肪族炭素環基 であって、 1、 2又は 3環性の環式基を意味し、 例えばシクロへキシル基、 シク 口へプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 シクロウ ンデシル基、 シクロドデシル基、 1ーシクロへキセニル基、 2—シクロへキセニ ル基、 1， 3—シクロへキサジェニル基、 1—シクロヘプテニル基、 2—シクロ ヘプテニル基、 1， 3—シクロへプ夕ジェニル基、 1ーシクロォクテニル基、 2— シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1， 3—シクロォクタジェニル基、 1—シクロノネニル基、 2—シクロノネニル基、 3—シクロノネニル基、 4ーシクロノネニル基、 1, 3—シクロノナジェニル基、 1ーシクロデセニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4ーシ クロデセニル基、 1， 3—シクロデカジエニル基、 1ーシクロウンデセニル基、 2—シクロウンデセニル基、 1， 3—シクロウンデカジエニル基、 1ーシクロド デセニル基、 2—シクロドデセニル基、 1， 3—シクロドデカジエニル基、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2— ェンー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 1· 1] ヘプ夕一 2—ェン一 3—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2— ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 1—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクター 8—ィル基、 ピ シクロ [3. 2. 2] ノナー 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 3—ィ ル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナー 2—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナ—3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ一 2—ィル基、 ビシク 口 [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 2] デカー 2—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 2] デカ一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デカー 2— ィル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デカ一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デ 力— 1ーィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 2—^ Γル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ _ 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデ力— 2—ィル基、 ビシク 口 [3. 3. 3] ゥンデ力一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 2— ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力— 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力— 7—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力— 8—ィル基、 トリシ クロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナ一 1ーィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. “A mono-, bi- or tricyclic aliphatic carbocyclic group” is a saturated or unsaturated aliphatic carbocyclic group, and means a mono-, bi- or tricyclic cyclic group, for example, cyclohexyl Group, cyclohexyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, cycloundecyl group, cyclododecyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 1,3-cyclohexenyl group, 1- Cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1,3-cycloocta Genenyl group, 1-cyclononenyl group, 2-cyclononenyl group, 3-cyclononenyl group, 4-cyclononenyl group, 1,3-cyclononagenyl group, 1-cyclodecenyl group, 2- Clodecenyl group, 3-cyclodecenyl group, 4-cyclodecenyl group, 1,3-cyclodecadienyl group, 1-cycloundecenyl group, 2-cycloundecenyl group, 1,3-cycloundecadienyl group, 1-cyclododecenyl, 2-cyclododecenyl, 1,3-cyclododecadienyl, bicyclo [2.2.1] hep-2-yl, bicyclo [2.2.1] hep-1 — En-2-yl, bicyclo [3.1.1] heptyl 3-yl, bicyclo [3.1.1] heptyl 2-en-3-yl, bicyclo [2 2.2] Octyl-2-yl group, Bicyclo [3.2.1] Oxyl-1-yl group, Bicyclo [3.2.1] Oxyl-2-yl group, Bicyclo [3.2.1] octa-3-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 6-yl group, bicyclo [3.2.1] octa8-yl group, pi Cyclo [3.2.2] nona-2-yl group, bicyclo [3.2.2] nona-3-yl group, bicyclo [3.3.1] nona1-2-yl group, bicyclo [3 3.1-1] Nona-3-yl group, bicyclo [4.2.1] Nona2-yl group, bicyclo [4.2.1] Nona-3-yl group, bicyclo [4. 3. 0] nona-2-yl group, bicyclo [4.3.0] nona-3-yl group, bicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, bicyclo mouth [3.3.2] ] Decal 3-yl group, bicyclo [4.2.2] Decal 2-yl group, bicyclo [4.2.2] Dec-3-yl group, bicyclo [4.3.1] Decar 2- Diyl group, bicyclo [4.3.1] deca-3-yl group, bicyclo [4.4.0] decayl group, bicyclo [4.4.0] deca-2-yl Group, bicyclo [4.4.0] deca_3-yl group, bicyclo [3.3.3] pen-force—2-yl group, bisik mouth [3.3.3] pen-force 1-3— Group, bicyclo [4.3.2] 2-yl group, bicyclo [4.3.2] bond force-3-yl group, bicyclo [4.3.2] bond force-7-yl group, bicyclo [4.3.2] bond force — 8-yl group, tricyclo [3.2.1.1. I 3 ' 7 ] Nona1-1yl group, tricyclo [3.3.1.1.
13' 7] デカー 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ— 2—ィル基、1 3 '7] Deka 1 I group, tricyclo [3. 3.1.1 3' 7] dec - 2 I group,
1—インダニル基、 2—インダニル基、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1—ナ フチル基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン— 6—^ ίル基、 5, 6, 7, 8, 9, 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン— 7—ィル基、 1ーァセナフテニ ル基、 2、 3—ジヒドロフエナレン一 1—ィル基、 2, 3—ジヒドロフエナレン一1-indanyl group, 2-indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8,9,10 —Hexahydrobenzozocyclooctene— 6— ^ phenyl group, 5, 6, 7, 8, 9, 10—Hexahydrobenzozocyclooctene— 7-yl group, 1-acenaphthenyl group, 2 1,3-dihydrophenalene-1-yl group, 2,3-dihydrophenalene-1
2—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 2—ィル基、 スピロ [4. 5] デカ— 7— ィル基、 スピロ [4. 5] デカ— 8—ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデ力— 2— ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィル基等が挙げられる。 2-yl group, spiro [4.5] deca 2-yl group, spiro [4.5] deca-7-yl group, spiro [4.5] deca-8-yl group, spiro [5 .5] Pendyl force-2-yl group, spiro [5.5] Pendecar-3-yl group and the like.
「1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基」 とは、 環原子として少なくとも 1つの 窒素原子を含有する飽和の脂肪族複素環基であって、 1又は 2環性の環式基を意 味し、 例えば (CH2)M N- 又は
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“A monocyclic or bicyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group” is a saturated aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom as a ring atom, and is a monocyclic or bicyclic cyclic group. Taste, for example (CH 2 ) M N- or
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(ここにおいて、 mは 3ないし 9の整数を； Q、 r及び tは同一又は異なって、 0ないし 3の整数を； sは 1ないし 4の整数を意味し、 Q、 r、 s及び tの和は 8を越えない） で表わされる基が挙げられる。  (Where m is an integer from 3 to 9; Q, r and t are the same or different and are an integer from 0 to 3; s means an integer from 1 to 4, and Q, r, s and t are The sum does not exceed 8).
「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコ キシカルボニル基、即ち、炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、 例えばメ卜キシカルポニル基、エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル 基、 t e r t—ブトキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルボニル基等が挙げら れる。  “Lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group. Group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group and the like.
「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基にモノ置換された 力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、イソプロピル力ルバモイル基、 プチルカルバモイル基、 s e c 一プチルカルバモイル基、 t e r t —プチルカルバモイル基等が挙げられ る。  The term “lower alkyl group” refers to a monosubstituted group of the lower alkyl group, such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylrubamoyl, isopropylrubamoyl, butylcarbamoyl, sec One butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基にジ置換された 力ルバモイル基を意味し、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイ ル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピ ルカルバモイル基、 ジイソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。  The “di-lower alkyl group” refers to a di-substituted group of the lower alkyl group, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl group. Examples include a methylpropylcarbamoyl group and a diisopropylcaproluvyl group.
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルス ルホニル基を意味し、 例えばメテルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピ ルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 s e c—ブ チルスルホニル基、 t e r t —プチルスルホニル基等が挙げられる。  “Lower alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a butylsulfonyl group, and a sec-butylsulfonyl group. And a tert-butylsulfonyl group.
「低級アルキルアミノスルホニル基」 とは、 前記低級アルキルアミノ基を有す るアルキルアミノスルホニル基を意味し、 例えばメチルアミノスルホニル基、 ェ チルアミノスルホニル基、 プロピルアミノスルホニル基、 イソプロピルアミノス ルホニル基、 プチルァミノスルホニル基、 s e c—プチルァミノスルホニル基、 t e r t—プチルアミノスルホニル基等が挙げられる。 “Lower alkylaminosulfonyl group” means an alkylaminosulfonyl group having a lower alkylamino group, such as a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, and an isopropylaminosulfonyl group. Examples thereof include a rufonyl group, a butylaminosulfonyl group, a sec-butylaminosulfonyl group, and a tert-butylaminosulfonyl group.
「ジ低級アルキルアミノスルホニル基」 とは、 前記ジ低級アルキルアミノ基を 有するジアルキルアミノスルホニル基を意味し、 例えばジメチルアミノスルホニ ル基、 ジェチルアミノスルホニル基、 ェチルメチルアミノスルホニル基、 ジプロ ピルアミノスルホニル基、 メチルプロピルアミノスルホニル基、 ジイソプロピル アミノスルホニル基等が挙げられる。  The “di-lower alkylaminosulfonyl group” means a dialkylaminosulfonyl group having the above-mentioned di-lower alkylamino group, for example, dimethylaminosulfonyl group, getylaminosulfonyl group, ethylmethylaminosulfonyl group, dipropyl Examples include an aminosulfonyl group, a methylpropylaminosulfonyl group, and a diisopropylaminosulfonyl group.
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 前記低級アルキルスルホニル基に モノ置換されたアミノ基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェチルス ルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルアミ ノ基、 プチルスルホニルァミノ基、 s e c—プチルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。  “Lower alkylsulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, for example, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, A butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, a tert-butylsulfonylamino group and the like.
「 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基」 とは、 前記低級アルキルアミ ノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （メチルァミノ） ス ルホニルァミノ基、 （ェチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （プロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （イソプロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （プチルァ ミノ） スルホニルァミノ基、 （s e c —プチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （t e r t 一プチルァミノ） スルホニルァミノ基等が挙げられる。  The “(lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the above lower alkylaminosulfonyl group, for example, (methylamino) sulfonylamino group, (ethylamino) sulfonylamino group, (propylamino) sulfonyl group. Amino group, (isopropylamino) sulfonylamino group, (butylamino) sulfonylamino group, (sec-butylamino) sulfonylamino group, (tert-butylamino) sulfonylamino group and the like.
「 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基」 とは、 前記ジ低級アルキル アミノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （ジメチルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ェチルメ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジプロピルアミノ） スルホニルァミノ基、 The “(di-lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group mono-substituted with the above-mentioned di-lower alkylaminosulfonyl group, such as (dimethylamino) sulfonylamino group, (getylamino) sulfonylamino group, (Ethylmethylamino) sulfonylamino group, (dipropylamino) sulfonylamino group,
(メチルプロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジイソプロピルァミノ） スル ホニルァミノ基等が挙げられる。 (Methylpropylamino) sulfonylamino group, (diisopropylamino) sulfonylamino group and the like.
「 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基」 とは、 前記低級アルキルカルバモ ィル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （メチルカルバモイル） アミ ノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基、 （プロピル力ルバモイル） アミノ基、 (イソプロピル力ルバモイル） アミノ基、 （プチルカルバモイル） アミノ基、 （s e c 一プチルカルバモイル） アミノ基、 （ t e r t—プチルカルバモイル） アミ ノ基等が挙げられる。 The “(lower alkyl carbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylcarbamoyl group, for example, a (methylcarbamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group, Propyl rubamoyl) amino group, (isopropyl rubamoyl) amino group, (butyl carbamoyl) amino group, (sec-butyl carbamoyl) amino group, (tert-butyl carbamoyl) amino And the like.
「 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基」 とは、 前記ジ低級アルキルカル バモイル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（ジメチルカルバモイル） アミノ基、 （ジェチルカルバモイル） アミノ基、 （ェチルメチルカルバモイル） アミノ基、 （ジプロピル力ルバモイル） アミノ基、 （メチルプロピル力ルバモイ ル） アミノ基、 （ジイソプロピル力ルバモイル） アミノ基等が挙げられる。  The “(di-lower alkylcarbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, a (dimethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group, Tylmethylcarbamoyl) amino group, (dipropyl-capable rubamoyl) amino group, (methylpropyl-capable rubamoyl) amino group, (diisopropyl-capable rubamoyl) amino group, and the like.
「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記低級アルキル力ルバモイル 基を有するアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、 例えばメチルカルバモイル ォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基、 プロピル力ルバモイルォキシ基、 イソ プロピル力ルバモイルォキシ基、 プチルカルバモイルォキシ基、 s e c—ブチル 力ルバモイルォキシ基、 t e r t—プチルカルバモイルォキシ基等が挙げられる。  The term "lower alkyl rubamoyloxy group" means an alkyl rubamoyloxy group having the lower alkyl rubamoyl group, such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, propyl rubamoyloxy, isopropyl rubamoyloxy, A butylcarbamoyloxy group, a sec-butyl carbamoyloxy group, a tert-butylcarbamoyloxy group, and the like.
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記ジ低級アルキルカルバモ ィル基を有するジアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、 例えばジメチルカル バモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイル ォキシ基、 ジプロピル力ルバモイルォキシ基、 メチルプロピル力ルバモイルォキ シ基、 ジィソプロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。  The “di-lower alkyl rubamoyloxy group” means a dialkyl lower rubamoyloxy group having the di-lower alkyl carbamoyl group, such as dimethylcarbamoyloxy, getylcarbamoyloxy, ethylmethylcarbamoyloxy, Examples thereof include a dipropyl rubamoyloxy group, a methyl propyl rubamoyloxy group, and a diisopropyl propyl rubamoyloxy group.
「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 とは、 少なく とも 1の窒素原子を含有し、 更に必要に応じて酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子 からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子を含有してもよい 5員又は 6 員の飽和又は不飽和単環式含窒素複素環基を意味し、例えば 1一ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 2—ピロリン一 1—ィル基、 2—ピ 口リン— 3—ィル基、 1 一ピロリル基、 3—ピロリル基、 1 一イミダゾリジニル 基、 2—イミダゾリジニル基、 4一^ Tミダゾリジニル基、 2—イミダゾリン— 1 一 ィル基、 2—イミダゾリン一 4ーィル基、 1—イミダゾリル基、 2 -イミダゾリ ル基、 4一イミダゾリル基、 1—ピラゾリジニル基、 4一ビラゾリジニル基、 3— ピラゾリン— 2—ィル基、 3—ピラゾリン一 4ーィル基、 1 一ピラゾリル基、 4— ピラゾリル基、 2—チアゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 2—才キサゾリル基、 3—イソォキサゾリル基、 1 , 2， 3—卜リアゾ一ルー 1—ィル基、 1 , 2， 3— トリァゾ一ルー 4ーィル基、 1ーテトラゾリル基、 5—テトラゾリル基、 1 , 2 ; 3—ォキサジァゾ一ルー 4ーィル基、 1， 2， 3—チアジアゾールー 4—ィル基、 1ーピペリジル基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4—ピペリジル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 1ーピペラジニル基、 2— ピペラジニル基、 3—ピペラジニル基、 2—ピラジニル基、 2—ピリミジニル基、 4ーピリダジニル基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 4一モルホリ ニル基、 4ーチオモルホリニル基等が挙げられる。 The term "nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom" refers to a group containing at least one nitrogen atom and, if necessary, the same or more than the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. A 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a heteroatom selected differently means, for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline 1-yl group, 2-pyrroline-3-yl group, 1-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazolidinyl group, 4-I-Tmidazolidinyl group, 2 —Imidazoline— 1-yl, 2-imidazoline 4-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrazolidinyl, 4-birazolidinyl, 3-pyrazolin-2-ii Le group 3-pyrazolin-1-yl, 1-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl, 2-isoxazolyl, 3-isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl —Yl group, 1, 2, 3— triazoluyl 4-yl group, 1-tetrazolyl group, 5-tetrazolyl group, 1, 2; 3-oxadiazoyl 4-yl group, 1,2,3-thiadiazole-4-yl group, 1-piperidyl group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl Group, 4-pyridyl group, 1-piperazinyl group, 2-piperazinyl group, 3-piperazinyl group, 2-pyrazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyridazinyl group, 2-morpholinyl group, 3-morpholinyl group, 4-morpholinyl group And 4-thiomorpholinyl groups.
「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒 素複素環基」 とは、 隣接する窒素原子の他に、 更に必要に応じて酸素原子、 窒素 原子及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選ばれる複素原子を含有して もよい 5員又は 6員の飽和又は不飽和単環式含窒素複素環基を意味し、 例えば 1一ピロリジニル基、 2—ピロリン— 1ーィル基、 1—ピロリル基、 1一イミダ ゾリジニル基、 2—イミダゾリン一 1ーィル基、 1—イミダゾリル基、 1—ビラ ゾリジニル基、 3—ピラゾリン— 2—ィル基、 1—ピラゾリル基、 1 , 2， 3— トリァゾ一ルー 1ーィル基、 1—テトラゾリル基、 1—ピペリジル基、 1—ピぺ ラジニル基、 4—モルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基等が挙げられる。  The term "a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom" means, in addition to an adjacent nitrogen atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, if necessary. A 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a heteroatom selected from the same or different groups, for example, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline-1-yl Group, 1-pyrrolyl group, 1-imidazolidinyl group, 2-imidazoline-11-yl group, 1-imidazolyl group, 1-villazolidinyl group, 3-pyrazolin-2-yl group, 1-pyrazolyl group, 1,2 , 3-triazolyl 1-yl group, 1-tetrazolyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 4-morpholinyl group, 4-thiomorpholinyl group and the like.
「低級アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルカノィル基、 即ち、 炭素数 2ないし 7のアルカノィル基を意味し、 例えばァセチル基、 プロピ ォニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロ ィル基等が挙げられる。  The term "lower alkanol group" means an alkanol group having a lower alkyl group, that is, an alkanol group having 2 to 7 carbon atoms, for example, an acetyl group, a propionyl group, a ptyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group. And a pivaloyl group.
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基」 とは、 前記低級ァ ルカノィル基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3の フッ素原子で置換されていてもよいアルカノィル基を意味し、 例えば上記に例示 したアルカノィル基に加えて、 フルォロアセチル基、 ジフルォロアセチル基、 ト リフルォロアセチル基等が挙げられる。  The `` lower alkanoyl group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkanoyl group may be substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 fluorine atoms. An alkanol group means, for example, in addition to the alkanol groups exemplified above, a fluoroacetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, and the like.
「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基」 としては、 シクロプロピル基、 シ クロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シク 口才クチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基が挙げられる。  Examples of the “cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
「炭素数 2ないし 6の低級アルキレン基」 とは、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基を意味し、 該基は隣接 する窒素原子とともにアジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジニル基、 ペルヒドロアゼピニル基を形成する。 “Lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms” means an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, which is adjacent to Aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyridinyl, and perhydroazepinyl groups together with the nitrogen atom.
一般式 [ Π で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬として許容されうる慣用的 なものを意味し、 例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基にお ける塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素 環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げることができ る。  The `` salt '' of the compound represented by the general formula [Π] means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, when the compound has a carboxyl group, has a base addition salt or an amino group at the carboxyl group In this case, salts of the acid addition salt of the amino group or the basic heterocyclic ring having a basic heterocyclic ring can be exemplified.
該塩基付加塩としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩等のアル力リ金属塩； 例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニ ゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァ ミン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ力イン塩、 N， N， —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が 挙げられる。  Examples of the base addition salt include alkali metal salts such as sodium salt and magnesium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; eg trimethylamine salt and triethylamine salt And organic amine salts such as dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, proethanol salt, N, N, -dibenzylethylenediamine salt and the like.
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩 等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァ スコルビン酸塩、 トリフルォ口酢酸塩等の有機酸塩；例えばメ夕ンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホ ン酸塩等が挙げられる。  Examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbate. And organic salts such as trifluoroacetate; and sulfonates such as methyl sulfonate, isethionate, benzene sulfonate and p-toluene sulfonate.
一般式 [ I ] で表される化合物の 「エステル」 としては、 例えばカルボキシル 基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等の低 級アルキル基とのエステル、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル基とのェ ステル、 ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、 メトキ シメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基等の低級アルコキシ アルキル基とのエステル、ァセトキシメテル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1 一 ビバロイルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキシアルキル基とのエステル、 メ卜キシカルボニルメチル基、 イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アル コキシカルボニルアルキル基とのエステル、 カルボキシメチル基等の低級カルボ キシアルキル基とのエステル、 1— (エトキシカルボニルォキシ）ェチル基、 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル基等の低級アルコキシカルボ ニルォキシアルキル基とのエステル、 力ルバモイルォキシメチル基等の低級カル バモイルォキシアルキル基とのエステル、 フタリジル基とのエステル、 （5—メ チル— 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソ一ルー 4一ィル）メチル基等の（5—置換一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ一ルー 4—ィル） メチル基とのエステル等が挙げ られる。 The “ester” of the compound represented by the general formula [I] means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound having a carboxyl group when the carboxyl group has a carboxyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Esters with lower alkyl groups such as isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, benzyl group, phenethyl Ester with an aralkyl group such as a group, an ester with a lower alkenyl group such as an aryl group or a 2-butenyl group, an ester with a lower alkoxyalkyl group such as a methoxymethyl group, a 2-methoxyethyl group, or a 2-ethoxyethyl group; Group, bivaloyloxymethyl group, 1 bivaloyl Esters with lower alk Noi Ruo alkoxyalkyl group such Kishechiru group, main Bok alkoxycarbonylmethyl group, lower alk such as isopropoxycarbonyl methyl Ester with oxycarbonylalkyl group, ester with lower carboxyalkyl group such as carboxymethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, lower group such as 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group Esters with an alkoxycarbonyloxyalkyl group, esters with a lower carbamoyloxyalkyl group such as carbamoyloxymethyl group, esters with a phthalidyl group, (5-methyl-2-oxo-1, Esters with a (5-substituted 1-2-oxo-11,3-dioxo-1-yl) methyl group such as a 3-dioxo-1-yl) methyl group are exemplified.
前記一般式 [ I ] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 [ I ] において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に詳細 に説明する。  In order to more specifically disclose the compound of the present invention represented by the general formula [I], various symbols used in the formula [I] will be described in more detail with preferred specific examples.
本発明の一般式 [ I ] の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、 本発 明の一般式 [ I ] の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包 含する。  The compound represented by the general formula [I] of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent. The compounds of the formula I] also include all these stereoisomers and their mixtures.
なお、 本明細書では不必要な混乱を避けるため、 本発明化合物の 2—ォキソィ ミダゾ一ル環部の位置番号を一貫して下記式 [ a ] のとおりとして、 化合物の命 名その他の説明を記載するものとする。  In this specification, in order to avoid unnecessary confusion, the position number of the 2-oxomidazole ring portion of the compound of the present invention is consistently represented by the following formula [a], and the nomenclature of the compound and other descriptions are given. Shall be described.
Figure imgf000016_0001
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△、 B_ 及び ま同一又は異なって、 ハロゲン原子で置換されていてもよい メチン基又は窒素原子を意味する。  Δ, B_ and also the same or different and mean a methine group or a nitrogen atom which may be substituted by a halogen atom.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適であ る。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
△、 Β_, _ 又は が窒素原子を意味する場合、 そのいずれか一方のみが窒素原 子であり、 かつ、 他方はハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基である化 合物が好適である。 When △, Β_, _ or represents a nitrogen atom, only one of them is a nitrogen atom, and the other is a methine group which may be substituted with a halogen atom. Compounds are preferred.
△、互、 及び _としては、 ハロゲン原子で置換されていてもよいメチン基、 より好ましくは無置換のメチン基が好適である。  As Δ, each other, and _, a methine group which may be substituted with a halogen atom, more preferably an unsubstituted methine group is suitable.
C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味する。 Cy is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom and means one R 6 -C may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by 5 to 1 1 5, 2, or tricyclic aliphatic carbocyclic group.
「ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5で表さ れる基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」 とは、 無置換の炭素数 6ないし 1 5の前記 1、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭 素数 6ないし 1 5の前記 1、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基を意味し、 該置換 基はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5で表さ れる基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選 択することができる。 `` Halogen atom, cyclo-lower alkyl group, lower alkylidene group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom and An optionally substituted carbon atom having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 5 '' 6 to 15 said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic groups or 6 to 15 carbon atoms having a substituent at any substitutable position of said 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group Wherein the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, fluorine From the group consisting of groups represented by a lower alkoxy group and one R 5 may be substituted by a child, the same or different one or more, preferably to-option 1 or 2 election.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適であ る。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロペンチル基、 シクロ へキシル基等が好適である。  As the cyclo lower alkyl group for the substituent, for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキリデン基としては、 例えばメチレン基、 ェチリデン基等 が好適である。  As the lower alkylidene group for the substituent, for example, a methylene group, an ethylidene group and the like are suitable.
該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。  The lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
該置換基の低級アルキニル基としては、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基 等が好適である。 Examples of the lower alkynyl group for the substituent include an ethynyl group and a 2-propynyl group. Etc. are preferred.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。  The di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
R 5は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基か らなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。 R 5 represents a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group.
「炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置換の低 級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する低級アルキル基を意味 し、 該置換基は炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素 環基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1選択するこ とができる。  "A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group" is an unsubstituted lower alkyl group or A lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is the same or different from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group; Alternatively, two or more, preferably one can be selected.
該置換基の炭素数 3ないし 1 0のシクロアルキル基としては、 例えばシクロべ ンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等が好適で ある。  Preferable examples of the cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms for the substituent include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and a cyclooctyl group.
該置換基の芳香族炭素環基としては、 例えばフエニル基等が好適である。 該置換基の芳香族複素環基としては、 例えばフリル基、 チェニル基、 ピリジル 基等が好適である。  As the aromatic carbocyclic group for the substituent, for example, a phenyl group is preferable. As the aromatic heterocyclic group for the substituent, for example, a furyl group, a phenyl group, a phenyl group, and the like are preferable.
R 5の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基 等が好適である。 As the lower alkyl group for R 5 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group and the like are preferable.
したがって、 R 5としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t -ブチル基、 ペンチル基、 シ クロへキシルメチル基、 ベンジル基、 ピリジルメチル基等が挙げられ、 中でもメ チル基、 ェチル基、 プロピル基等が好適である。 Cyの置換基としては、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリ デン基、 —R 5で表される基等が好適である。 Therefore, R 5 is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a cyclohexylmethyl group, a benzyl group, a pyridylmethyl group Among them, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are preferable. As the substituent for Cy, a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a group represented by —R 5 and the like are preferable.
Cyの炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基としては、 炭素 数が 6ないし 15、 より好ましくは 8ないし 12の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素 環基が好適である。 より具体的には、 例えばシクロへキシル基、 シクロへプチル 基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1ーシクロォクテ二 ル基、 1—シクロノネニル基、 1ーシクロデセニル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デ力- 3—ィル基、 トリシクロ [3. 2. 1. I 3' 7] ノナ— 1ーィル 基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 1一ィル基等が好適であり、 特に シクロォクチル基等が好ましい。 Examples of the monocyclic, tricyclic or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms of Cy include a monocyclic, bicyclic or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms and more preferably 8 to 12 carbon atoms. It is suitable. More specifically, for example, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, 1-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group, 1-cyclodecenyl group, bicyclo [3.2.1] 3-yl group, bicyclo [4.4.0] deca-2-yl group, bicyclo [4.4.0] de-3-yl group, tricyclo [3.2.1.1. I 3 '7] nona - 1 Iru group, tricyclo [3. 3.1.1 3' is preferably 7] Deka 1 one I le group, in particular Shikurookuchiru group and the like.
したがって、 Cyとしては、 例えばシクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シ クロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 シクロウンデシル基、 シク ロドデシル基、 1ーシクロへキセニル基、 2—シクロへキセニル基、 1， 3—シ クロへキサジェニル基、 1—シクロヘプテニル基、 2—シクロヘプテニル基、 1, 3—シクロへプ夕ジェニル基、 1ーシクロォクテニル基、 2—シクロォクテニル 基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1， 3—シクロォク夕 ジェニル基、 1ーシクロノネニル基、 2—シクロノネニル基、 3—シクロノネ二 ル基、 4ーシクロノネニル基、 1, 3—シクロノナジェニル基、 1—シクロデセ ニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シクロデセニル基、 4ーシクロデセニル基、 1， 3—シクロデカジエニル基、 1—シクロウンデセニル基、 2—シクロウンデ セニル基、 1, 3—シクロウンデカジエニル基、 1ーシクロドデセニル基、 2— シクロドデセニル基、 1, 3—シクロドデカジエニル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ェン— 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 3—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 2—ェンー 3—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕ー 1ーィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル 基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 3—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク 夕一 6—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 8—ィル基、 ビシクロ 「3. - 一，"， Therefore, Cy includes, for example, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 1 , 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 1,3-cycloheptenyl, 1-cyclooctenyl, 2-cyclooctenyl, 3-cyclooctenyl, 4- Cyclooctenyl group, 1,3-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group, 2-cyclononenyl group, 3-cyclononenyl group, 4-cyclononenyl group, 1,3-cyclononagenyl group, 1-cyclodecenyl group, 2- Cyclodecenyl, 3-cyclodecenyl, 4-cyclodecenyl, 1,3-cyclodecadienyl 1-cycloundecenyl group, 2-cycloundecenyl group, 1,3-cycloundecadienyl group, 1-cyclododecenyl group, 2-cyclododecenyl group, 1,3-cyclododecadienyl group, bicyclo [ 2.2.1] hepter 2-yl group, bicyclo [2.2.1] heptane-2-ene-2-yl group, bicyclo [3.1.1] hepter 3-yl group, Bicyclo [3.1.1] hep-2--1-yl group, bicyclo [2.2.2] octyl 2-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl 1-yl group, bicyclo [3.2.1] octa-2-yl group, bicyclo [3.2.1] octa-3-yl group, bicyclo [3.2.1] oct 6- Yl group, bicyclo [3.2.1] one,",
00/31061  00/31061
18  18
2. 2] ノナ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナ— 3—ィル基、 ビシク 口 [3. 3. 1] ノナ—2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 3— ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナー 2—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノ ナ— 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—^ Γル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 2]デカ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 2.2] Nona-2-yl group, bicyclo [3.2.2] Nona-3-yl group, bicyclo mouth [3.3.1] Nona-2-yl group, bicyclo [3.3] .1] Nona-3-yl group, bicyclo [4.2.1] Nona1-2-yl group, bicyclo [4.2.1] Nona-3-yl group, bicyclo [4.3.0] Nona 2-yl group, Bicyclo [4.3.0] Nona 3-yl group, Bicyclo [3.3.2] Decal 2-^-Per group, Bicyclo [3.3.2] Deca 3 —Yl group, bicyclo [4.2.2] deca-2-yl group, bicyclo [4.
2. 2] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デカ— 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 3. 1] デカ— 3—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 1—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 3— ィル基、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデ力— 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデ力一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 3. 2] ゥンデカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 7— ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力— 8—ィル基、 卜リシクロ [3. 2. 1. I3· 7] ノナ一 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ一 1—ィ ル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル基、 1一インダニル基、 2—インダニル基、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 1—ナフチル基、 1, 2，2.2] Deca-3-yl group, bicyclo [4.3.1] Deca-2-yl group, bicyclo mouth [4.3.1] Deca-3-yl group, bicyclo [4. 4. 0] Dec-1-yl, bicyclo [4.4.0] Dec-2-yl, bicyclo [4.4.0] Dec-3-yl, bicyclo [3.3.3]力 力 2 2- 基, bicyclo [3.3.3] デ 3 3-—, bicyclo [4.3.2] デ 力 2- 2, bisik [4. 3. 2] Indexa 3-yl group, bicyclo [4.3.2] Indexa 7-yl group, bicyclo [4.3.2] Indexa 8-yl group, tricyclo [3.2.1.1. I 3 · 7] nona one 1-I group, tricyclo [3. 3.1.3 I 3 '7] dec-one 1-I group, tricyclo [3. 3.1.1 3' 7] Deka 2- Yl, 1-indanyl, 2-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, 1,2,
3, 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒ 3, 4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahi
-6—ィル基、 5, 6, 7, 8， 9, 10—へキサヒ
Figure imgf000020_0001
- 7—ィル基、 1—ァセナフテニル基、 2， 3—ジヒ ドロフエナレン— 1—ィル基、 2， 3—ジヒドロフエナレン一 2—ィル基、 スピ 口 [4. 5] デカ— 2—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 7—ィル基、 スピロ [4. 5] デカ— 8—ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデ力— 2—ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデ力— 3—ィル基、 5， 5—ジフルォロシクロォクチル基、 1—メチル シクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1ーェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロォクチル基、 1ーシクロへ トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 1， 7， 7—トリメチ ルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン一 2—ィル基、 6， 6—ジメチルビ シクロ [3. 1. 1] ヘプ夕— 3—ィル基、 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1] ヘプター 2—ェンー 3—ィル基等が挙げられ、 中でもシクロへプチル基、 シ クロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1—シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4—シクロォクテニル基、 1ーシクロノネニル基、 1一 シクロデセニル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕— 3—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、 ビシ クロ [4. 4. 0] デカ一 3—ィル基、 トリシクロ [3. 2. 1. I3' 7] ノナ一 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカー 1—ィル基、 1—インダ ニル基、 2—インダニル基、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 1—ナフチル基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6， 7, 8， 9， 10— へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 2, 3—ジヒドロフエナレン一-6-yl group, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahi
Figure imgf000020_0001
-7-yl group, 1-acenaphthenyl group, 2,3-dihydrophenenalene-1-yl group, 2,3-dihydrophenalen-1-yl group, spiced [4.5] deca-2- Syl group, Spiro [4.5] Decal 7-yl group, Spiro [4.5] Dec-8-yl group, Spiro [5.5] Index force-2-yl group, Spiro [5. 5] Power: 3-yl, 5,5-difluorocyclooctyl, 1-methylcyclooctyl, 2-methylcyclooctyl, 1-ethylcyclooctyl, 1-propyl Cyclooctyl group, 2-methylenecyclooctyl group, 1-cyclotrimethylbicyclo [2.2.1] hepter 2-yl group, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] hepter 2— 1-2-yl group, 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptane-3-yl group, 6,6-dimethylbicyclo [3. 1] hepter 2-en-3-yl group and the like, among which cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, 1-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group , 1-cyclodecenyl group, bicyclo [3.2.1] octa-2-yl group, bicyclo [3.2.1] octyl-3-yl group, bicyclo [4.4.0] deca 2 —Yl group, bicyclo [4.4.0] deca-3-yl group, tricyclo [3.2.1. I 3 ' 7 ] nona1-1-yl group, tricyclo [3.3.1] I 3 ' 7 ] Decal 1-yl, 1-indanyl, 2-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2- Naphthyl group, 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocyclooctene-6-yl group, 2,3-dihydrophenalene
1—ィル基、 1—メチルシクロォクチル基、 2—メチルシクロォクチル基、 1一 ェチルシクロォクチル基、 1一プロビルシクロォクチル基、 2—メチレンシクロ ォクチル基、 1， 7， 7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェン—1-yl group, 1-methylcyclooctyl group, 2-methylcyclooctyl group, 1-ethylcyclooctyl group, 1-provylcyclooctyl group, 2-methylenecyclooctyl group, 1, 7 , 7-trimethylbicyclo [2.2.1]
2—ィル基、 6， 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプ夕一 3—ィル基等が 好適であり、 特にシクロォクチル基が好ましい。
Figure imgf000021_0001
A 2-yl group, 6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl-3-yl group and the like are preferred, and a cyclooctyl group is particularly preferred.
Figure imgf000021_0001
は炭素数 3ないし 10の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し、 隣接する Represents a C1-C10 mono- or bicyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group, adjacent to
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
(ここにおいて、 Λ、 互、 、 D、 n、 R R 3及び R 4は前記の意味を有する） で表わされる基とは置換可能な任意の環炭素原子上でそれぞれ結合し、
Figure imgf000021_0003
(Wherein Λ, each other,, D, n, RR 3 and R 4 have the above-mentioned meanings) are bonded to any of the substitutable ring carbon atoms,
Figure imgf000021_0003
(ここにおいて、 C y及び R2は前記の意味を有する） で表わされる基とは環窒 素原子上で結合する。 (Where Cy and R 2 have the above-mentioned meanings) Bond on an elementary atom.
例えば、
Figure imgf000022_0001
For example,
Figure imgf000022_0001
で表される基がピぺリジン環から形成される基である場合、 When the group represented by is a group formed from a piperidine ring,
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
で表される基が当該ピぺリジン環の 4位に結合し、 かつ、 Is bonded to the 4-position of the piperidine ring, and
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0003
で表される基が当該ピぺリジン環の 3位に結合する化合物が好適である <
Figure imgf000022_0004
A compound in which the group represented by is bonded to the 3-position of the piperidine ring is preferable.
Figure imgf000022_0004
で表される基としては、 例えば 1 , 3 , 4—ピぺリジントリィル基等が好適であ る。 As the group represented by, for example, a 1,3,4-piperidintriyl group and the like are preferable.
nは 0ないし 3の整数を意味するが、 0が好適である。  n represents an integer of 0 to 3, with 0 being preferred.
R 1は水素原子、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル 基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 水酸基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アル キル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級ァ ルキルァミノスルホ二ル基若しくはジ低級アルキルァミノスルホ二ル基を意味す るか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスル ホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキ ルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバ モイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素 原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級ァ ルキルカルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルカルバモ ィル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— A r 1で表される基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。 R 1 is a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a carboxyl group Group, lower alkoxycarbonyl group, rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylamino Means sulfonyl group, or halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfon Honylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, fluorine A lower alkoxy group optionally substituted with an atom, a carbamoyloxy group, a lower alkylcarbamoyloxy group, a di-lower alkyl group, a carbamoyloxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a group, a di-lower alkyl group rubamoyl group and a group represented by —Ar 1 .
R 1の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 2— プロぺニル基等が好適である。 As the lower alkenyl group for R 1 , for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキニル基としては、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基等が 好適である。 Preferable examples of the lower alkynyl group for R 1 include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
R 1のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基等が好適である。 As the cyclo lower alkyl group for R 1 , for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ 基等が好適である。 As the lower alkylamino group for R 1 , for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
R 1のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチル アミノ基等が好適である。 As the di-lower alkylamino group for R 1 , for example, a dimethylamino group, a getylamino group and the like are preferable.
R 1のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例えば メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメト キシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。 As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for R 1 , for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
R 1の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル基、 ェトキシカルボニル基等が好適である。 Preferable examples of the lower alkoxycarbonyl group for R 1 include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
Rュの低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group of Ru, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
R 1のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモイル 基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。 As the di-lower alkyl rubamoyl group for R 1 , for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキルスルホニル基としては、 例えばメチルスルホニル基、 ェチ ルスルホニル基等が好適である。 - R 1の低級アルキルァミノスルホニル基としては、 例えばメチルァミノスルホ ニル基、 ェチルアミノスルホニル基等が好適である。 As the lower alkylsulfonyl group for R 1 , for example, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group and the like are preferable. - Preferred examples of the lower alkylaminosulfonyl group for R 1 include a methylaminosulfonyl group and an ethylaminosulfonyl group.
R 1のジ低級アルキルァミノスルホニル基としては、 例えばジメチルァミノス ルホニル基、 ジェチルアミノスルホニル基等が好適である。 As the di-lower alkylaminosulfonyl group for R 1 , for example, a dimethylaminosulfonyl group, a getylaminosulfonyl group and the like are preferable.
「ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニル アミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置 換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力 ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— A r 1で表される基からなる群より選ばれ る置換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置換の前記低級アルキル 基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、 該 置換基はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホ ニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキル ァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキルカルバモ ィル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原 子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アル キル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイ ル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び _ A r 1で表される基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子等が好適である。 "Halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) Sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl group rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl group power Rubamoiruokishi group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group and - selected from the group consisting of groups represented by A r 1 Re The `` lower alkyl group which may have a substituent '' means the unsubstituted lower alkyl group or the lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is a halogen atom, Cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, Carbamoylamino group, (lower alkyl carbamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy Group, di-lower alkyl group, rubamoyloxy group, carboxy 1 or 2 or more identical or different from the group consisting of a sil group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, and a group represented by _A r 1 ; Preferably, one or two can be selected. The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基等が好適である。  The cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。 Examples of the lower alkylamino group for the substituent include a methylamino group and an ethyl group. A mino group and the like are preferred.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。  The di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、 例えばメチルスルホニ ルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。  As the lower alkylsulfonylamino group for the substituent, for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基としては、 例えば （メ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ェチルァミノ） スルホニルァミノ基等が好 適である。  As the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の（ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基としては、例えば（ジ メチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基等 が好適である。  As the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （メチル 力ルバモイル） アミノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基等が好適である。 該置換基の （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （ジメ チルカルバモイル） アミノ基、 （ジェチルカルバモイル） アミノ基等が好適であ る。  As the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable. As the (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
該置換基の低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばメチルカルバ モイルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the lower alkyl group of the substituent, preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばジメチルカ ルバモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, and the like are preferable.
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。 - A r 1は芳香族炭素又は複素環基を意味する。 As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable. - A r 1 represents an aromatic carbon or a heterocyclic group.
A r 1の芳香族炭素環基としては、 例えばフエニル基等が、 芳香族複素環基と しては、 例えばピリジル基等が好適である。 As the aromatic carbocyclic group for Ar 1 , for example, a phenyl group and the like are preferable, and as the aromatic heterocyclic group, for example, a pyridyl group and the like are preferable.
R 1の低級アルキル基の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 シクロ低級ァ ルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァ ルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 カルバモ ィルァミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 一 A r 1で表される基等が好適である。 Examples of the substituent for the lower alkyl group represented by R 1 include a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, (Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carboxyl group, group represented by A r 1 Etc. are preferred.
R 1の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 イソブチル基等が好適である。 As the lower alkyl group for R 1 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group and the like are preferable.
したがって、 R 1の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 2— フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェ チル基、 シクロプロピルメチル基、 2 —アミノエチル基、 2—メチルアミノエチ ル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエチル基、 2— (メチ ルスルホニルァミノ） ェチル基、 2 — (アミノスルホニルァミノ） ェチル基、 2— [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ] ェチル基、 2— （力ルバモイルァミノ） ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 メトキシメチ ル基、 2—メトキシェチル基、 2— (力ルバモイルォキシ） ェチル基、 カルボキ シメチル基、 ベンジル基、 2—ピリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4— ピリジルメチル基等が挙げられ、 中でもメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 イソブチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル 基、 シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2— (力ルバモイルァミノ） ェチル基、 2—ヒド 口キシェチル基等が好適である。 Accordingly, the lower alkyl group which may have a substituent of R 1 includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2 , 2,2-Trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-getylaminoethyl group, 2- (methylsulfonyla Mino) ethyl group, 2 — (aminosulfonylamino) ethyl group, 2 — [(dimethylaminosulfonyl) amino] ethyl group, 2- (dirubamoylamino) ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group , Methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, 2- (carbamoyloxy) ethyl group, carboxymethyl group, benzyl Group, 2-pyridylmethyl group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group and the like. Among them, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2- Preferred are a difluoroethyl group, a cyclopropylmethyl group, a 2-aminoethyl group, a 2-methylaminoethyl group, a 2-dimethylaminoethyl group, a 2- (carbamoylamino) ethyl group, and a 2-hydroxyxicetyl group.
R 1としては、 例えば低級アルキルスルホニル基、 又はハロゲン原子、 シクロ 低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキル ァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アル キル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキルカルバモ ィル基及び一 A r 1 (ここにおいて、 A r 1は芳香族炭素又は複素環基を意味する） で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 等が好適である。 R 1 is, for example, a lower alkylsulfonyl group or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkyl Amino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, hydroxyl group, substituted with fluorine atom Lower alkoxy group, rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxy carboxy group, carbamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl carbamoyl group And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a group and a group represented by A r 1 (where A r 1 represents an aromatic carbon or a heterocyclic group). It is suitable.
したがって、 R 1としては、 例えば水素原子、 2—プロぺニル基、 2—プロピ ニル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 ジメチルァミノ基、 水酸基、 メト キシ基、 トリフルォロメトキシ基、 エトキシカルボニル基、 メチルスルホニル基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 2—フルォ 口ェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 シクロプロピルメチル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2— ジメチルアミノエチル基、 2—ジェチルアミノエチル基、 2— (メチルスルホニ ルァミノ） ェチル基、 2— （アミノスルホニルァミノ） ェチル基、 2— [ (ジメ チルアミノスルホニル） ァミノ] ェチル基、 2— (力ルバモイルァミノ） ェチル 基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2— （トリフルォロメトキシ） ェチル基、 2— （力ルバ モイルォキシ） ェチル基、 カルボキシメチル基、 ベンジル基、 2—ピリジルメチ ル基、 3—ピリジルメチル基、 4一ピリジルメチル基等が挙げられ、 中でもメチ ルスルホニル基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソプチ ル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 シクロプロピルメ チル基、 2—アミノエチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルァミノ ェチル基、 2 - (力ルバモイルァミノ） ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が 好適である。 Accordingly, R 1 is, for example, a hydrogen atom, a 2-propynyl group, a 2-propynyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, a methoxy group, a trifluoromethoxy group, an ethoxycarbonyl group, a methyl group Sulfonyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, cyclopropylmethyl group, 2 —Aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-getylaminoethyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, 2— (Dimethylaminosulfonyl) amino] ethyl group, 2- (pothamylamino) ethyl group, 2-hydr Xicetyl, 3-hydroxypropyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2- (trifluoromethoxy) ethyl, 2- (potamoyloxy) ethyl, carboxymethyl, benzyl, 2-pyridylmethyl Group, 3-pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, among which methylsulfonyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group Groups, cyclopropylmethyl group, 2-aminoethyl group, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2- (potamoylamino) ethyl group, 2-hydroxyethyl group and the like are preferable.
R 2は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
R 2としては、 例えば水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基等、 より好 ましくは水素原子、 メチル基等が好適である。 R 2 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc. More preferably, a hydrogen atom, a methyl group and the like are preferred.
R 3は酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつ て、 — N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ 低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より選ばれる置 換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、 又は R 4と一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含 有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されて いてもよい低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— R 8で表さ れる基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味する。 R 3 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and is —N (R 6 ) a group represented by R 7 , a hydroxyl group or a lower alkoxy which may be substituted by a fluorine atom A lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, and a group represented by R 8 It means a group which may have a substituent selected or a lower alkyl group having the group, or which, together with R 4 , contains an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom. A nitrogen-containing heterocyclic group, a group represented by one N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower optionally substituted by a fluorine atom Alkano A group which may have a substituent selected from the group consisting of a benzyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, and a group represented by —R 8 Means
「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アル キル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より選ばれる置換基を有 していてもよい基」 とは、 無置換の前記、 酸素原子若しくは硫黄原子を含有して もよい含窒素複素環基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記、 酸素 原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基を意味し、 該置換基は一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アル コキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級ァ ルキルカルバモイル基及び— R 8で表される基からなる群より、 同一又は異なつ て 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 "A nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom; A lower alkanoyl group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl carbamoyl group, a di-lower alkyl labamoyl group and a group represented by R 8 The `` group optionally having substituent (s) selected '' refers to the unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom, or having a substituent at any substitutable position. The nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, wherein the substituent may be substituted with a group represented by 1 N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a fluorine atom Good lower alkoxy group, Tsu atom in the optionally substituted lower Arukanoiru group, a lower alkoxide aryloxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower § Ruki carbamoyl group and - from the group consisting of groups represented by R 8 The same or different one or more, preferably one or two, can be selected.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。 該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基としては、 例えばァセチル基、 トリフルォロアセチル基等が好適である。 As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable. As the lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent, for example, an acetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are preferable.
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基の一 N ( R 6) R 7で表される基において、 R 6及び R 7は同一又は異なつ て、 水素原子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アル カノィル基を意味するか、 又は R 6及び R 7が一緒になつて炭素数 2ないし 6の低 級アルキレン基を意味する。 In the group represented by one of the substituents, N (R 6 ) R 7 , R 6 and R 7 are the same or different, and may be a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanol which may be substituted with a fluorine atom. Or R 6 and R 7 taken together represent a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms.
R 6又は R 7の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基等が好適で あり、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基としては、 例えば ァセチル基、 トリフルォロアセチル基等が好適である。 As the lower alkyl group for R 6 or R 7 , for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable, and as the lower alkanoyl group optionally substituted with a fluorine atom, for example, an acetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are mentioned. It is suitable.
R 6及び R 7が一緒になつて形成する炭素数 2ないし 6の低級アルキレン基と しては、 例えばテトラメチレン基、 ペンタメチレン基等、 即ち、 隣接する窒素原 子とともにピロリジニル基、 ピペリジニル基等を形成する基が好適である。 Examples of the lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms formed by R 6 and R 7 together include a tetramethylene group, a pentamethylene group and the like, that is, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group and the like together with an adjacent nitrogen atom. Are preferred.
R 6及び R 7としては、 例えば水素原子、 低級アルキル基等が好適である。 したがって、 一 N (R 6) R 7で表される基としては、 例えばアミノ基、 メチル アミノ基、 ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ 基、 N—メチルァセチルァミノ基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基等が挙げら れ、 中でもァミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基等が好適である。 As R 6 and R 7 , for example, a hydrogen atom, a lower alkyl group and the like are suitable. Accordingly, the group represented by N (R 6 ) R 7 includes, for example, amino group, methylamino group, dimethylamino group, acetylamino group, trifluoroacetylamino group, N-methylacetylamino group, pyrrolidinyl And a piperidinyl group. Among them, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an acetylamino group, a trifluoroacetylamino group and the like are preferable.
R 8は—N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていても よい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれ る置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する。 R 8 is a group represented by —N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group, and a di-lower alkyl And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of carbamoyl groups.
「一 N ( R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置 換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置換の前記低級アルキル基又 は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、 該置換 基は— N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキ ルカルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より、 同一又は 異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 `` A group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a fluorine atom "A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group" A substituted lower alkyl group or a lower alkyl group having a substituent at any substitutable position, wherein the substituent is a group represented by —N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group or a fluorine atom; One or more, preferably one or two or more, identical or different from the group consisting of an optionally substituted lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkylcarbamoyl group, and a di-lower alkyl carbamoyl group can do.
該置換基の一 N (R 6) R 7で表される基としては、 前記、 「酸素原子若しくは 硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 の置換基の— N (R 6) R 7で表され る基と同様の基を例示することができ、 中でもァミノ基、 メチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基等が好適であ る。 Examples of the group represented by one of the substituents, N (R 6 ) R 7 , include —N (R 6 ) of the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom”. can be exemplified the same groups as are Ru represented by R 7, among others amino group, Mechiruamino group, dimethyl Chiruamino group, Asechiruamino group, etc. Ru preferred der triflate Ruo b acetyl § amino group.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルポニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基としては、 例えば水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基等が好適である。  Preferred examples of the substituent include a hydroxyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom.
R 8の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基等が 好適である。 As the lower alkyl group for R 8 , for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like are suitable.
したがって、 R 8としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 アミノメチル基、 ジ メチルァミノメチル基、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 メトキ シメチル基、 トリフルォロメトキシメチル基、 メトキシカルボニルメチル基、 力 ルバモイルメチル基、 メチルカルバモイルメチル基、 ジメチルカルバモイルメチ ル基等が挙げられ、 中でもメチル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシメチル基等 が好適である。 Accordingly, R 8 is, for example, a methyl group, an ethyl group, an aminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a trifluoromethoxymethyl group, a methoxycarbonylmethyl group. Base, power Examples thereof include a rubamoylmethyl group, a methylcarbamoylmethyl group, and a dimethylcarbamoylmethyl group. Of these, a methyl group, a hydroxymethyl group, and a methoxymethyl group are preferable.
「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 の置換基とし ては、 例えば一 N ( R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されてい てもよい低級アルコキシ基、 —R 8で表される基等が好適である。 Examples of the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom” include a group represented by 1 N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, and a fluorine atom Preferred are lower alkoxy groups, groups represented by —R 8 , and the like.
「酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 としては、 例 えば 3 —ピロリジニル基、 1 —ピペリジル基、 3 —ピぺリジル基、 4 -ピぺリジ ル基、 3—ピリジル基等が好適である。  Examples of the "nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom" include, for example, 3-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 3- Pyridyl groups and the like are preferred.
したがって、 R 3の酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環 基であって、 前記置換基を有していてもよい基としては、 例えば 1—ピロリジニ ル基、 2 —ピロリジニル基、 3 —ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 2―ピぺ リジル基、 3 —ピペリジル基、 4—ピペリジル基、 2 —ピリジル基、 3—ピリジ ル基、 4—ピリジル基、 2 —メトキシメチルピロリジン— 1 —ィル基、 1—トリ フルォロアセチルピロリジン— 3—ィル基、 1—メチルビペリジン一 4—ィル基、 2 , 2 , 6 , 6 —テトラメチルピペリジン— 4—ィル基、 2—チアゾリル基等が 挙げられ、 中でも 3—ピロリジニル基、 1—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4―ピぺリジル基、 3—ピリジル基等が好適である。 Accordingly, the nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom represented by R 3 and which may have the substituent is, for example, a 1-pyrrolidinyl group or a 2-pyrrolidinyl group , 3 —pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 2-piperidyl group, 3 —piperidyl group, 4-piperidyl group, 2 —pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 2-methoxymethylpyrrolidine-1 —Yl group, 1-trifluoroacetylpyrrolidine— 3-yl group, 1-methylbiperidine-1-yl group, 2, 2, 6, 6—tetramethylpiperidine—4-yl group, 2— Examples thereof include a thiazolyl group, and among them, a 3-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group, a 3-piperidyl group, a 4-piperidyl group, a 3-pyridyl group and the like are preferable.
R 3の 「該基を有する低級アルキル基」 の低級アルキル基としては、 例えばメ チル基、 ェチル基等が好適である。 As the lower alkyl group of the “lower alkyl group having the group” for R 3 , for example, a methyl group, an ethyl group and the like are suitable.
したがって、 R 3の 「該基を有する低級アルキル基」 としては、 例えば 3—ピ ロリジニルメチル基、 1ーピペリジルメチル基、 3 —ピペリジルメチル基、 4 一 ピペリジルメチル基、 3—ピリジルメチル基等が挙げられ、 中でも 4ーピベリジ ルメチル基等が好適である。 Therefore, the “lower alkyl group having the group” for R 3 includes, for example, 3-pyrrolidinylmethyl group, 1-piperidylmethyl group, 3-piperidylmethyl group, 4-piperidylmethyl group, 3-pyridylmethyl group and the like. Among them, a 4-piberidylmethyl group and the like are preferable.
「隣接する窆素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒 素複素環基であって、 一 N ( R 6 ) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R sで表される基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい基」 とは、 無置換の前記、 隣接する窒 素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基、 又 は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記、 隣接する窒素原子とともに酸素 原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基を意味し、 該置換基は - N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より、 同一又は異 なつて 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 `` A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, and is substituted by a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, or a fluorine atom A lower alkoxy group, a lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group, a rubamoyl group, a di-lower alkyl group, a rubamoyl group and one R s Consisting of "A group optionally having a substituent selected from the group" means the unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, or Means a nitrogen-containing heterocyclic group which may have an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom having a substituent at any position, and the substituent is represented by -N (R 6 ) R 7 Group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkanol group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl carbamoyl group, from the group consisting of groups represented by lower alkyl force Rubamoiru group and one R 8, identical or different Natsute 1 or more, preferably be selected one or two.
該置換基の— N ( R 6) R 7で表される基としては、 前記、 「酸素原子若しくは 硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基」 の置換基の一 N (R 6) R 7で表され る基と同様の基を例示することができ、 中でもァミノ基、 メチルァミノ基、 ジメ チルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基等が好適であ る。 As the group represented by —N (R 6 ) R 7 of the substituent, one of the substituents of the aforementioned “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom” N (R 6 ) can be exemplified the same groups as are Ru represented by R 7, among others amino group, Mechiruamino group, dimethyl Chiruamino group, Asechiruamino group, etc. Ru preferred der triflate Ruo b acetyl § amino group.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基としては、 例えばァセチル基、 トリフルォロアセチル基等が好適である。  As the lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent, for example, an acetyl group, a trifluoroacetyl group and the like are preferable.
該置換基の低級アルコキシカルポニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  Preferred examples of the lower alkoxycarbonyl group for the substituent include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyl group and a getylcarbamoyl group are preferable.
該置換基の一 R 8で表される基としては、 前記、 「酸素原子若しくは硫黄原子 を含有してもよい含窒素複素環基」 の置換基の— R 8で表される基と同様の基を 例示することができ、 中でもメチル基、 ヒドロキシメチル基、 メトキシメチル基 等が好適である。 「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよぃ含窒 素複素環基」 の置換基としては、 例えば—N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 一 R 8で表される基等が好適である。 The group represented by one R 8 of the substituent is the same as the group represented by —R 8 of the substituent of the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally containing an oxygen atom or a sulfur atom”. Examples of the group include a methyl group, a hydroxymethyl group, and a methoxymethyl group. Examples of the substituent of “a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom” include, for example, a group represented by —N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a fluorine atom And a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, and a group represented by R 8 which may be substituted.
「隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒 素複素環基」 としては、 例えば 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 1—ピ ペラジニル基、 4—モルホリニル基等が好適である。  The “nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom” is, for example, preferably a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group, a 1-piperazinyl group, a 4-morpholinyl group and the like. It is.
したがって、 R 3及び R 4が一緒になつて形成する、 隣接する窒素原子とともに 酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 前記置換 基を有していてもよい基としては、 例えば 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジル 基、 1ーピペラジニル基、 4—モルホリニル基、 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル基、 3—ァセチルァミノピロリジン— 1ーィル基、 3—トリフルォロア セチルァミノピロリジン— 1—ィル基、 3— （N—メチル） ァセチルァミノピロ リジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジン一 1ーィル基、 2—メトキシカ ルポニルピロリジン一 1ーィル基、 2—ヒドロキシメチルピロリジン— 1ーィル 基、 2—メトキシメチルピロリジン一 1—ィル基、 3—ヒドロキシピペリジン— 1—ィル基、 4—ヒドロキシピペリジン— 1 —ィル基、 4一力ルバモイルビペリ ジン一 1ーィル基、 4一（1 一ピロリジニル）ピぺリジン一 1ーィル基、 4ー（1 一 ピペリジル） ピぺリジン一 1—ィル基、 2—ヒドロキシメチルピペリジン— 1一 ィル基、 3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1ーィル基等が挙げられ、中でも 1— ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 1—ピペラジニル基、 4一モルホリニル基、 3—ァセチルァミノピロリジン一 1ーィル基、 3—トリフルォロアセチルァミノ ピロリジン— 1—ィル基、 3—ヒドロキシピロリジン— 1ーィル基、 2—メトキ シカルボニルピロリジン一 1—ィル基、 2—ヒドロキシメチルピロリジン一 1 一 ィル基、 2—メトキシメチルピロリジン一 1ーィル基、 3—ヒドロキシピベリジ ンー 1ーィル基、 4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル基等が好適である。 Therefore, a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, formed together with R 3 and R 4, and may have the substituent Examples of the group include 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 4-morpholinyl group, 3-dimethylaminopyrrolidine-1-yl group, 3-acetylaminopyrrolidine-1-yl group, and 3- Trifluoroa cetylaminopyrrolidine-1-yl group, 3- (N-methyl) acetylaminopyrrolidine-1-yl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-yl group, 2-methoxycarbonylpyrrolidine-1-yl Group, 2-hydroxymethylpyrrolidine-1-yl group, 2-methoxymethylpyrrolidine-1-yl group, 3-hydroxypiperidine-1-yl group, 4-hydroxypyridine Peridine-1 -yl group, 4-hydroxylrubamoylbiperidine-1 -yl group, 4- (1-pyrrolidinyl) piperidine-1 -yl group, 4- (1-1 piperidyl) piperidine-1 -yl group, 2-hydroxymethylpiperidine-11-yl group, 3-hydroxymethylpiperidine-11-yl group and the like, among which 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 41-morpholinyl group, 3-acetyl Aminopyrrolidine-1-yl group, 3-trifluoroacetylaminopyrrolidine-1-yl group, 3-hydroxypyrrolidine-1-yl group, 2-methoxycarbonylpyrrolidine-1-yl group, 2-hydroxymethyl Pyrrolidine-11-yl group, 2-methoxymethylpyrrolidine-11-yl group, 3-hydroxypiberidine-1-yl group, 4-hydroxypiperidine-11-yl group It is preferred.
R 4は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は R 3と一緒になつて前記 の意味を有する。 R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 3 has the above-mentioned meaning.
R 4の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基等が好適である。- R 3が酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつて、 前記置換基を有していてもよい基を意味する場合、 R 4としては、 例えば水素原 子等が好適である。 As the lower alkyl group for R 4 , for example, a methyl group, an ethyl group, and the like are preferable. - When R 3 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom and means a group which may have the substituent, R 4 is, for example, a hydrogen atom or the like. It is suitable.
次に本発明化合物の製造法について説明する。  Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
一般式 [ I ] で表される本発明化合物は、 例えば下記の製造法 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7又は 8に示す方法により製造することができる。  The compound of the present invention represented by the general formula [I] can be produced, for example, by the method shown in the following Production Method 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
製造法 1  Manufacturing method 1
一般式 [ I I ]  General formula [II]
R 1 1 [ II ]
Figure imgf000034_0001
R 1 1 [II]
Figure imgf000034_0001
[式中、 R l pは水素原子、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級ァ ルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低 級アルキルスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基又は保護さ れていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノスルホニル基若しくは低 級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級ァ ルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル 基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— A r 1で表される基並びに保護されて いてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ 基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、[Wherein, R lp represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Lower alkyl rubamoyl, lower alkylsulfonyl or di-lower alkylaminosulfonyl or optionally protected amino, lower alkylamino, hydroxyl, carboxyl, carbamoyl, lower alkyl rubamoyl, It means an aminosulfonyl group or a lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a di-lower alkyl group. Group, lower alkoxycarbonyl , Di-lower alkyl force Rubamoiru groups and - may be based on well protected represented by A r 1, amino group, lower alkylamino group, a lower alkylsulfonyl § amino group, aminosulfonyl § amino group, (lower Arukiruamino) A sulfonylamino group,
(ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級 アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキ シル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれ る置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R3pは酸素原子若しくは 硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R6p) R7Pで表され る基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ジ低級ァ ルキルカルバモイル基及び— R8pで表される基並びに保護されていてもよい、 水 酸基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる 置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級アルキル基を意味するか、 又 は R 4 Pと一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を 含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N (R6p) R7pで表される基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていて もよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 ジ低級アルキルカル バモイル基及び一 R 8 pで表される基並びに保護されていてもよい、 水酸基、 カル バモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有 していてもよい基を意味し； R4pはァミノ基の保護基、 水素原子又は低級アルキ ル基を意味するか、 又は R3pと一緒になって前記の意味を有し； R6p及び R7p は同一又は異なって、 ァミノ基の保護基、 水素原子、 低級アルキル基又はフッ素 原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基を意味する力、 又は R6p及び R 7pが一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級アルキレン基を意味し； R8pは一 N (R6p) R7pで表される基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基並びに保護 されていてもよい、 水酸基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基か らなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； Ra は低級アルキル基を意味し； Rp。は水酸基の保護基を意味し； Rxは (Di-lower alkylamino) sulfonylamino, rubamoylamino, (lower alkyl rubamoyl) amino, (di-lower alkyl rubamoyl) amino, hydroxyl, carbamoyloxy, lower alkyl rubamoyloxy, carboxyl, Selected from the group consisting of a rubamoyl group and a lower alkyl group rubamoyl group. R 3p is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and is represented by 1 N (R 6p ) R 7P A lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkylcarbamoyl group and a group represented by R 8p Or a group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a rubamoyl group and a lower alkyl rubamoyl group which may be protected, or a lower alkyl group having the group, Or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom together with R 4 P, and is a group represented by —N (R 6p ) R 7p , Replaced with a fluorine atom Which may be a lower alkoxy group, a fluorine atom in the optionally substituted lower Arukanoiru group, a lower alkoxycarbonyl group, be based on well protected represented by di-lower alkyl Cal Bamoiru group and one R 8 p R 4p represents a group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a carbamoyl group and a lower alkyl group rubamoyl group; R 4p represents a protecting group for an amino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group; meaning or together with R 3p have the meanings given above; R 6p and R 7p are the same or different, protecting groups Amino groups, hydrogen atom, substituted with a lower alkyl group or a fluorine atom R 6p and R 7p together represent a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; R 8p is a group represented by one N (R 6p ) R 7p , Fluorine And a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group and a di-lower alkyl group, and an optionally protected hydroxyl group, a lower group and a lower alkyl group. R a means a lower alkyl group which may have a lower alkyl group; R p . Represents a hydroxyl-protecting group; Rx represents
一 (CH2) nC〇ORa、 一 (CH2) nCH2〇Rp。又は One (CH 2 ) n C〇OR a and one (CH 2 ) n CH 2 〇R p . Or
- (CH2) nC〇N (R3p) R4。で表される基を意味し、 、 旦、 . D、 A r \
Figure imgf000035_0001
-(CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4 . D, A r \
Figure imgf000035_0001
及び nは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [ I I I]
Figure imgf000036_0001
And n have the above-mentioned meaning], and a compound of the general formula [III]
Figure imgf000036_0001
[式中、 Cypはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で 置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5で表される基並びに保護され ていてもよい、 アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を 意味し； L1は脱離基を意味し、 R2及び R5は前記の意味を有する] で表される 化合物とを反応させ、 一般式 [I V] Wherein, Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atoms and one R 5 A group represented by the above, and optionally substituted, a 1, 2 or 3 ring aliphatic carbon having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group. L 1 represents a leaving group, R 2 and R 5 have the same meanings as defined above, and a compound represented by the general formula [IV]
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cyp、
Figure imgf000036_0003
[Where A, B, C, D, Cy p ,
Figure imgf000036_0003
Rl p、 R2及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 i) Rxが 一 (CH2) nCOORaで表される基の場合、 必要に応じ該基を加水分解した後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000036_0004
R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meanings]. I) When R x is a group represented by one (CH 2 ) n COOR a , the group may be hydrolyzed if necessary. After decomposition, the compound and general formula [V]
Figure imgf000036_0004
[式中、 R3p及び R4Pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4Pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3p and R 4P are as defined above (however, R 4P wherein the amino not mean protecting group group) by reacting a compound represented by, the R x
一 (CH2) nC〇N (R3p) R で表される基である化合物に変換した後、 i i ) Rxが— （CH2) nCH2ORp°で表される基の場合、 該基の Rp。で表さ れる水酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して一 （CH2) nC〇OHで表 される基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 R xが— （C H 2) n C〇N (R 3 p) R 4 pで表される基である化合物に変換した後、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [ I ] で表される化合物を得る ことができる。 I) After conversion into a compound that is a group represented by (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R, ii) When R x is a group represented by — (CH 2 ) n CH 2 OR p ° R p of the group. The protecting group of the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized and expressed with 1 (CH 2 ) n C〇OH. After reacting the compound with the compound represented by the general formula [V], R x is represented by — (CH 2 ) n C〇N (R 3 p ) R 4 p After conversion to a compound which is a group, the protecting group is removed as necessary, whereby a compound represented by the general formula [I] can be obtained.
L 1で示される脱離基としては、 例えば塩素原子、 臭素原子若しくはヨウ素原 子等のハロゲン原子、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ベンゼンスル ホニル基等の有機スルホニル基又はメ夕ンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ 夕ンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の有機スルホニル ォキシ基等が挙げられる。 The leaving group represented by L 1, for example a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom or an iodine MotoHara child, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, an organic sulfonyl group or main evening down sulfonyl such as benzenesulfonyl Honiru group O carboxymethyl And organic sulfonyl groups such as trifluoromethyl sulfonyloxy group and p-toluenesulfonyloxy group.
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 水酸基、 カルボ キシル基等が存在する場合、 当該アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基は、 適宜、 ァミノ基の保護基、 水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に 反応を行い、 反応後に当該保護基を除去することが好ましい。  In the above reaction, when an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like that does not participate in the reaction is present in the reaction substance, the amino group, the hydroxyl group, and the carboxyl group may be appropriately substituted with an amino-protecting group, a hydroxyl-protecting group, or It is preferable to carry out the reaction after protecting the group with a protecting group, and to remove the protecting group after the reaction.
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3 , 4—ジメトキシベンジル基、 0—二トロべンジル基、 p—ニトロべンジル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばべ ンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリ一ルァ ルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピル ォキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカル ポニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—ニト口べンジルォキシカル ボニル基、 フエネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基； 例えばトリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等の低級アルキ ルシリル基；例えばフタロイル基；例えばべンジリデン基、 p—クロ口べンジリ デン基、 o—二トロべンジリデン基等のァラルキリデン基等が挙げられ、 特にァ セチル基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルボニル基、 t e r t—ブ トキシカルボニル基等が好ましい。  Examples of the protecting group for the amino group include benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 0-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzylhydryl, and trityl groups. An aralkyl group; for example, a lower alkanol group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group or a bivaloyl group; an alkenyl group; Lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl; benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzoylcarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc. Aralkyloxycarbonyl group; for example, tri Lower alkylsilyl groups such as tylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; phthaloyl group; and aralkylidene groups such as benzylidene group, p-chlorobenzylidene group and o-nitrobenzylidene group; Particularly, an acetyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like are preferable.
水酸基の保護基としては、 例えばトリメチルシリル基、 t e r t—プチルジメ チルシリル基、 t e r t—ブチルジフエニルシリル基等の置換シリル基；例えば メトキシメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル 基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばトリメチルシリルェトキシメチル基； 例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 o—ニトロべンジル基、 p—二トロべンジル基、 トリチル基等のァラルキル基； 例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 特にメトキシメチル 基、 テトラヒドロビラ二ル基、 トリチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。 Examples of the hydroxyl-protecting group include substituted silyl groups such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group; Lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; for example, tetrahydroviranyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, aralkyl groups such as o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group; for example, acyl groups such as formyl group and acetyl group; especially, methoxymethyl group, tetrahydrovinylyl group, and trityl group; And a trimethylsilylethoxymethyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an acetyl group.
カルボキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2, 2, 2- トリクロロェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級 アルケニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジ ル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチ ル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンズヒドリル基等力好ましい。  Examples of the carboxyl-protecting group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; —Lower alkenyl groups such as propenyl group; and aralkyl groups such as benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group and trityl group, and especially methyl group and ethyl group. Group, tert-butyl group, 2-propenyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, benzhydryl group and the like are preferable.
一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物との反 応は、 化合物 [I I] と化合物 [I I I] の両者を等モル又はどちらか一方を少 過剰モル用いて、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。 当該不活性溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテ ル類、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばジ メチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 ァセトニトリル等の非プ 口トン性極性溶媒等が好ましい。  The reaction between the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] is carried out by using an equimolar amount of both the compound [II] and the compound [III] or a slight excess of either one. The reaction is usually performed in an inert solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the inert solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and non-volatile solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and acetonitrile. A non-polar polar solvent is preferred.
また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例 えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチル アミノビリジン、 リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は例えば水素化 ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ卜 リウム等の無機塩基が好ましい。  The above reaction is preferably performed in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine, and lithium diisopropylamide, and, for example, sodium hydride. And inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
当該塩基の使用量は、 一般式 [I I ] で表される化合物 1モルに対して、 1モ ルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モルである。  The amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [II].
反応温度は、 通常、 一 78°C〜 1 50°C、 好ましくは室温ないし 120でであ る。 The reaction temperature is usually between 1 78 ° C and 150 ° C, preferably between room temperature and 120. You.
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 反応終了後、 通常の処理を行い、 一般式 [I V] で表される化合物の粗生成物を 得ることができる。  The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours. After the completion of the reaction, a usual treatment is performed to obtain a crude product of the compound represented by the general formula [IV].
このようにして得られた一般式 [I V] で表される化合物の Rxが R x of the compound represented by the general formula [IV] thus obtained is
一 (CH2) nCO〇Ra又は一 （CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 そ れぞれ工程 i) 又は工程 i i ) に従って、 Rxが One (CH 2 ) n CO〇R a or one (CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of the group represented by, according to step i) or step ii), R x
一 (CH2) nC〇N (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 Rx がー （CH2) nC〇N (R3p) R4pで表される基である化合物を、 常法に従って 精製し、 又は精製することなく、 必要に応じて、 アミノ基、 水酸基及びカルボキ シル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、 一般式 [I] の 化合物を製造することができる。 After converting to a compound that is a group represented by (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p , R x is represented by-(CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p The compound represented by the general formula [I] can be purified by a conventional method, or by performing an appropriate combination of removal reactions of protecting groups for an amino group, a hydroxyl group and a carboxyl group without purification. Can be produced.
上記工程 i) における、 一般式 [I V] で表される化合物のうち Rxが In the above step i), among the compounds represented by the general formula [IV], R x is
- (CH2) nCO〇Raで表される基である化合物 [I V— a] と一般式 [V] で表される化合物との反応は、 化合物 [I V— a] を、 常法に従って精製し、 又 は精製することなく、 化合物 [I V— a] の 1モルに対して、 化合物 [V] を 1 モルないし過剰モル用いて行われる。 - a (CH 2) n CO_〇_R a in group a is compound represented [IV- a] and reaction of the compound represented by the general formula [V], the compound [IV- a], according to a conventional method The purification is carried out with or without purification, using 1 mol of compound [V] to 1 mol of compound [IV-a] or an excess mol thereof.
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばべンゼ ン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチ ルホルムアミド、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 へキサメチルりん酸トリアミド 等の非プロトン性極性溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。  The reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the inert solvent include ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and the like. Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene, and xylene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, and hexamethylphosphoric triamide; and mixed solvents thereof. No.
反応温度は、 通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温〜 1 00でである。  The reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 100.
反応時間は、 通常、 5分間〜 48時間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 また、 上記工程 U は、 化合物 [ I V— a] の一 （CH2) nCOORaで表さ れる基を加水分解して得られるカルボン酸 [ I V— b] 又はその反応性誘導体と 一般式 [V]で表される化合物とを反応させることによつても行うことができ-る。 当該加水分解反応は、 化合物 [I V— a] を、 常法に従って精製し、 又は精製 することなく、 通常、 例えば 0. 01モル〜過剰量の酸、 好ましくはトリフルォ 口酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モル〜過剰量の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸化カルシウム等を作用させることによ り行うことができる。 The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. In the step U, a carboxylic acid [IV-b] obtained by hydrolyzing a group represented by one (CH 2 ) n COORa of the compound [IV-a] or a reactive derivative thereof and a general formula [ V] to react with the compound represented by the formula: In the hydrolysis reaction, the compound [IV-a] is purified by a conventional method or without purification, and is usually, for example, 0.01 mol to an excess amount of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like. Alternatively, the reaction can be carried out by reacting an equimolar to excess amount of a base, preferably potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide or the like.
上記加水分解によって得られるカルボン酸、 即ち、 一般式 [I V] で表される 化合物のうち Rxが— （CH2) nCOOHで表される基である化合物 [I V—b] の反応性誘導体としては、 例えば酸ハロゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミド等が用いられる。 A reactive derivative of the carboxylic acid obtained by the above hydrolysis, ie, a compound [IV-b] of the compound represented by the general formula [IV], wherein R x is a group represented by — (CH 2 ) n COOH Examples thereof include acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides and the like.
また、 カルボン酸 [I V— b] を用いる場合には、 N, N' ージシクロへキシ ルカルポジイミド、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド、 2—クロロー 1， 3—ジメチルイミダゾリルクロリド等の縮合剤の存在 下、 反応を行うことが好ましい。  When carboxylic acid [IV-b] is used, N, N'-dicyclohexylcarposimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimide, 2-chloro-1,3-dimethylimidazolyl chloride, etc. It is preferable to carry out the reaction in the presence of the condensing agent.
カルボン酸 [I V— b] 又はその反応性誘導体と一般式 [V] で表される化合 物との反応は、 カルボン酸 [I V_b] 又はその反応性誘導体 1モルに対して、 一般式 [V] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 5モル 用いて行われる。  The reaction between the carboxylic acid [IV-b] or a reactive derivative thereof and the compound represented by the general formula [V] is performed based on the general formula [V-b] or 1 mol of the carboxylic acid [IV_b] or a reactive derivative thereof. The compound represented by the formula (1) is used in an amount of 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol.
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 トリクロロエチレン等 のハロゲン化炭化水素類；例えばェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキ サン等のエーテル類；例えばベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等 の芳香族炭化水素類； ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸 ェチル、 へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、 又はその混 合溶媒等が挙げられる。  The reaction is usually performed in an inert solvent. Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and trichloroethylene; for example, ethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene, and xylene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, hexamethylphosphoric triamide, or the like; Mixed solvents and the like can be mentioned.
反応温度は、 通常、 一 70°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは一 2 0 ：〜 100でである。  The reaction temperature is usually from 70 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 120 to 100.
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うこともできる。 当該塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシゥ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又は例え ばトリエチルァミン、 N—ェチルジイソプロピルァミン、 ピリジン、 4一ジメチ ルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン等の有機塩基の存在下に行うこと が好ましい。 The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours. Further, the above reaction can be carried out in the presence of a base in order to smoothly carry out the reaction. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide Of inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. or organic bases such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline It is preferable to perform below.
当該塩基の使用量は、 カルボン酸 [I V_b] 又はその反応性誘導体 1モルに 対して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルである。  The amount of the base to be used is 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of carboxylic acid [IV_b] or a reactive derivative thereof.
カルボン酸 [I V—b] の酸ハロゲン化物は、 カルボン酸 [I V— b] を常法 に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。 ハロゲン化剤 としては、 例えば塩化チォニル、 三塩化りん、 五塩化りん、 ォキシ塩化りん、 三 臭化りん、 ォキサリルクロリド、 ホスゲン等が用いられる。  The acid halide of the carboxylic acid [IV-b] can be obtained by reacting the carboxylic acid [IV-b] with a halogenating agent according to a conventional method. Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, oxalyl chloride, and phosgene.
カルボン酸 [I V— b] の混合酸無水物は、 カルボン酸 [I V—b] を常法に 従って、 例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ァセチルクロリド等 の脂肪族カルボン酸ク口リド等と反応させることにより得ることができる。 カルボン酸 [I V— b] の活性エステルは、 カルボン酸 [I V— b] を常法に 従って、 例えば N， N' ージシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド等の縮合剤の存在下、例えば N— ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシフ夕ルイミド、 1ーヒドロキシベン ゾトリアゾール等の N—ヒドロキシ化合物； 4一二トロフエノール、 2， 4—ジ ニトロフエノール、 2, 4， 5—トリフルオロフェノール、 ペン夕フルオロフェ ノール等のフエノール化合物等と反応させることにより得ることができる。 カルボン酸 [I V—b]の活性アミドは、 カルボン酸 [I V—b] を常法に従つ て、例えば 1， 1 '―カルボニルジイミダゾール、 1, 1，一力ルポニルビス（2— メチルイミダゾール） 等と反応させることにより得ることができる。  The mixed acid anhydride of the carboxylic acid [IV-b] can be obtained by converting the carboxylic acid [IV-b] into a carboxylic acid [IV-b] according to a conventional method, for example, an alkyl carboxylate such as ethyl ethyl carbonate; It can be obtained by reacting with a lid or the like. The active ester of carboxylic acid [IV-b] can be obtained by converting carboxylic acid [IV-b] according to a conventional method, for example, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide N-hydroxy compounds such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyfurimide and 1-hydroxybenzotriazole in the presence of a condensing agent such as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, and the like; 4-12 trophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4, It can be obtained by reacting with a phenolic compound such as 5-trifluorophenol and pentafluorophenol. The active amide of the carboxylic acid [IV-b] can be prepared by converting the carboxylic acid [IV-b] according to a conventional method, for example, with 1,1′-carbonyldiimidazole, 1,1,1-strand luponylbis (2-methylimidazole) And the like.
上記工程 i i) における、 一般式 [I V] で表される化合物のうち Rxが — (CH2) nCH2ORp。で表される基である化合物 [I V—c] の水酸基の保 護基 RP。の除去反応は、 当該保護基の種類に応じて、 例えば以下の方法により行 われる。 In the above step ii), among the compounds represented by the general formula [IV], R x is — (CH 2 ) n CH 2 OR p . The hydroxyl-protecting group RP of compound [IV-c], which is a group represented by The removal reaction is carried out according to the type of the protecting group, for example, by the following method.
例えば Rp。がテトラヒドロビラニル基の場合、 通常、 メタノール等の溶媒中、 p—トルエンスルホン酸等の酸を用いて行われる。 反応温度は、 通常、 室温ない し反応に用いる溶媒の沸点であり、 反応時間は、 通常、 1 0分間〜 2 4時間であ る。 For example, R p . When is a tetrahydrobiranyl group, the reaction is usually performed using an acid such as p-toluenesulfonic acid in a solvent such as methanol. Reaction temperature is usually not room temperature It is the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually 10 minutes to 24 hours.
例えば R p。がベンジル基又は P—メトキシベンジル基等のァラルキル基の場 合、 通常、 メタノール等の溶媒中、 パラジウム一炭素触媒等を用いる接触還元に より行われる。 当該接触還元の反応温度は、 通常、 室温であり、 反応時間は、 通 常、 3 0分間〜 2 4時間である。 For example, R p . When is a benzyl group or an aralkyl group such as a P-methoxybenzyl group, it is usually carried out by catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst or the like in a solvent such as methanol. The reaction temperature of the catalytic reduction is usually room temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.
例えば R p。がトリメチルシリル基、 t e r t —プチルジメチルシリル基、 t e r t 一プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基の場合、 通常、 テトラヒドロ フラン等の溶媒中、 フッ化テトラプチルアンモニゥム等を用いて行われる。 反応 温度は、 通常、 0 ないし室温であり、 反応時間は、 通常、 1 0分間〜 8時間で ある。 For example, R p . Is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group and the like, and is usually carried out in a solvent such as tetrahydrofuran using tetrabutylammonium fluoride or the like. The reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 8 hours.
例えば R p。がメトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基の場合、 通常、 メ 夕ノール等の溶媒中、 少量の濃塩酸等の酸を用いて行われる。 反応温度は、 通常、 室温ないし反応に用いる溶媒の沸点であり、 反応時間は、 通常、 1 0分間〜 2 4 時間である。 For example, R p . When is a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group, the reaction is usually carried out using a small amount of an acid such as concentrated hydrochloric acid in a solvent such as methanol. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used for the reaction, and the reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours.
例えば R p。がァセチル基等のァシル基の場合、 通常、 メタノール等の溶媒中、 炭酸カリウム等の塩基を用いて行われる。 反応温度は、 通常、 室温ないし反応に 用いる溶媒の沸点であり、 反応時間は、 通常、 3 0分間〜 2 4時間である。 For example, R p . Is a acetyl group or other acyl group, usually in a solvent such as methanol, using a base such as potassium carbonate. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours.
また、 例えば R l pで表される基上等において、 R P。以外の水酸基の保護基が存 在する場合、 R P。で表される水酸基の保護基を選択的に除去することが好ましい。 水酸基の保護基の選択的な除去反応は、 R p。で表される保護基と他の水酸基の保 護基との酸、 塩基又は還元等に対する安定性の差を利用して行われる。 したがつ て、 R p。で表される保護基と他の水酸基の保護基は、 互いに異なる保護基、 即ち、 例えば以下の保護基の組み合わせが好ましい。 Also, for example, RP on the base represented by R lp . If there is a hydroxyl protecting group other than RP. It is preferred to selectively remove the hydroxyl-protecting group represented by The selective removal reaction of the hydroxyl protecting group is represented by R p . This is carried out by utilizing the difference in stability between the protecting group represented by and the protecting group for another hydroxyl group with respect to acid, base or reduction. Therefore, R p . The protecting group represented by and the protecting group for another hydroxyl group are preferably different from each other, that is, for example, a combination of the following protecting groups is preferable.
例えば R l pで表される基上の水酸基の保護基がトリメチルシリル基、 t e r t 一プチルジメチルシリル基、 t e r t —プチルジフエニルシリル基等の置換シ リル基の場合、 R P。としては、 例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 ァ セチル基等が好ましい。 For example, when the protecting group of the hydroxyl group on the group represented by R lp is a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group, RP. Preferable examples include a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, and an acetyl group.
例えば R 1 pで表される基上の水酸基の保護基がベンジル基、 p—メ ジル基等のァラルキル基の場合、 Rp。としては、 例えばトリメチルシリル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエニルシリル基等の置 換シリル基、 メトキシメチル基、 テトラヒドロビラニル基、 ァセチル基等が好ま しい。 For example, the protecting group for the hydroxyl group on the group represented by R 1 p is a benzyl group, In the case of an aralkyl group such as a jyl group, R p . Preferable examples include a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydroviranyl group, and an acetyl group.
例えば Rlpで表される基上の水酸基の保護基がメトキシメチル基、 2—メトキ シェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基の場合、 Rp。としては、 例えば トリメチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジ フエニルシリル基等の置換シリル基、 ベンジル基、 ァセチル基等が好ましい。 上記反応の終了後、 反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、 又は反応 液を留去するか、 若しくは通常の分離手段を用いて一般式 [ I V] で表される化 合物のうち Rxがー （CH2) nCH2〇Hで表される基である化合物 [I V— d] を単離し、 以後の酸化反応に付し、 Rxがー （CH2) nCO〇Hで表される基で ある化合物 [I V— b] を製造することができる。 For example, when the protecting group of the hydroxyl group on the group represented by R lp is a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group, R p . Preferable examples include a substituted silyl group such as a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group, a benzyl group, an acetyl group and the like. After the completion of the above reaction, the reaction solution may be used as it is in the reduction reaction in the next step, or the reaction solution may be distilled off, or the compound represented by the general formula [IV] may be used by a usual separation means. R x gar (CH 2) n CH 2 compound is a group represented by 〇_H [IV- d] isolated, subjected to subsequent oxidation, R x gar (CH 2) n CO_〇_H Compound [IV-b], which is a group represented by the formula, can be produced.
当該酸化反応は、 通常、 アセトン等の溶媒中、 原料のアルコール体 1モルに対 して、 3モルないし過剰モルの三酸化クロム一硫酸等の酸化剤を用いるか、 又は ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 原料のアルコール体 1モルに対して、 2〜5 モルのニクロム酸ピリジニゥム等の酸化剤を用いて行われる。 三酸化クロムー硫 酸を用いる酸化反応では、 反応温度は、 通常、 0でないし室温であり、 反応時間 は、 通常、 30分間〜 24時間である。 ニクロム酸ピリジニゥムを用いる酸化反 応では、 反応温度は、 通常、 0でないし 80 であり、 反応時間は、 通常、 30 分間〜 24時間である。  The oxidation reaction is usually carried out in a solvent such as acetone, using an oxidizing agent such as chromium trioxide monosulfuric acid in an amount of 3 mol to an excess mol per mol of the starting alcohol, or in a solvent such as dimethylformamide. The reaction is carried out using an oxidizing agent such as pyridinium dichromate in an amount of 2 to 5 moles per mole of the starting alcohol. In the oxidation reaction using chromium trioxide-sulfuric acid, the reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours. In the oxidation reaction using pyridinium dichromate, the reaction temperature is usually from 0 to 80, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours.
また、 上記酸化反応は、 水酸基からホルミル基を経て二段階で行ってもよい。 水酸基をホルミル基へ変換する工程は、 通常、 卜リエチルァミンの存在下、 ジ メチルスルホキシド等の溶媒中、 原料のアルコール体 1モルに対して、 2モルな いし過剰モルの三酸化硫黄 ' ピリジン錯体等の酸化剤を用いるか、 又は塩化メチ レン等の溶媒中、 原料のアルコール体 1モルに対して、 1モルないし過剰モルの クロ口クロム酸ピリジニゥム等の酸化剤を用いて行われる。 三酸化硫黄 ' ピリジ ン錯体を用いる酸化反応では、 反応温度は、 通常、 0°Cないし室温であり、 反応 時間は、 通常、 10分間〜 8時間である。 クロ口クロム酸ピリジニゥムを用いる 酸化反応では、 反応温度は、 通常、 0でないし室温であり、 反応時間は、 通常、 30分間〜 24時間である。 The oxidation reaction may be performed in two steps from a hydroxyl group to a formyl group. The step of converting a hydroxyl group into a formyl group is usually carried out in the presence of triethylamine in a solvent such as dimethyl sulfoxide, in an amount of 2 mol or an excess mol per mole of the starting alcohol, such as sulfur trioxide pyridine complex. The oxidizing agent is used in a solvent such as methylene chloride or the like, and an oxidizing agent such as pyridinium chromate is used in an amount of 1 mol to an excess mol per mol of the starting alcohol. In the oxidation reaction using a sulfur trioxide ′ pyridin complex, the reaction temperature is usually 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually 10 minutes to 8 hours. Use pyridinium chromate In the oxidation reaction, the reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours.
ホルミル基からカルボキシル基へ変換する工程は、 通常、 t e r t—ブタノ一 ルー水等の溶媒中、 原料のアルデヒド体 1モルに対して、 それぞれ、 2〜4モル の亜塩素酸ナトリウム、 1〜3モルのりん酸二水素ナトリウム及び 2〜10モル の 2—メチルー 2—ブテンを作用させることにより行われる。反応温度は、通常、 0でないし室温であり、 反応時間は、 通常、 30分間〜 12時間である。  The step of converting formyl groups to carboxyl groups is usually carried out in a solvent such as tert-butanol / water with 2 to 4 moles of sodium chlorite and 1 to 3 moles per mole of the starting aldehyde. Of sodium dihydrogen phosphate and 2 to 10 moles of 2-methyl-2-butene. The reaction temperature is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours.
このようにして得られた化合物 [I V— b] を、 常法に従って精製し、 又は精 製することなく、 上記工程 i) と同様に処理して Rxが  The compound [IV-b] thus obtained is purified in a conventional manner, or without purification, treated in the same manner as in the above step i) to give Rx.
一 (CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物を製造することがで さる。 It is possible to produce a compound which is a group represented by one (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p .
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び目的化合物 [I] の安定性等により 異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ · グループス ·イン ·オーガ ニック ·シンセシス （P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or g an i c Syn t h e s i s) , T. W. グリーン （T. W. G r e e n e) 著、 J ohnW i l ey&S on s社 （1981年） （以下、 文献 Pという） 参照] 又はそれに準ずる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 即ち、 例えば 0. 01モル〜大過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モル〜大過剰の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等を 作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触 媒、 ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。  The method of removing the protecting group depends on the type of the protecting group and the stability of the target compound [I]. For example, the method described in the literature [Protective Groups in Organic Synthesis] g anic Synthesis), TW Greene (TW Greene), John Wiley & Sons (1981) (hereinafter referred to as reference P)] or a method analogous thereto. Decomposition, that is, a method of reacting, for example, 0.01 mol to a large excess of an acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like, or an equimolar to a large excess of a base, preferably, potassium hydroxide, calcium hydroxide, or the like; hydrogen The reduction is carried out by chemical reduction using a metal halide complex or the like, or catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
製造法 2  Manufacturing method 2
一般式 [I I]  General formula [I I]
1
Figure imgf000044_0001
 1
Figure imgf000044_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 N [Where A, B, C, D, N
Rlp及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [V I] R lp and R x have the above-mentioned meanings] and a compound of the general formula [VI]
0HC— Cyp [VI] 0HC—Cy p [VI]
[式中、 Cypは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [V I I] Wherein, Cy p are as defined above] is reacted with a compound represented by the general formula [VII]
R 1R 1
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cy
Figure imgf000045_0002
[Where A, B, C, D, Cy
Figure imgf000045_0002
Rlp及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 次いで化合物 [V I I] を還元後、 i) Rxがー （CH2) nC〇ORaで表される基の場合、 必要に 応じ該基を加水分解した後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000045_0003
R lp and R x have the above-mentioned meanings], and after reducing the compound [VII], i) when R x is a group represented by — (CH 2 ) n C〇OR a After hydrolyzing the group, if necessary, the compound is represented by the general formula [V]
Figure imgf000045_0003
[式中、 R3p及び R4pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4Pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3p and R 4p (but, R 4P wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by the R x
― (CH2) nC〇N (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 i i) Rxがー （CH2) nCH2ORp。で表される基の場合、 該基の Rp。で表される水 酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して— （CH2) nCOOHで表される 基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 Rx がー （CH2) nCON (R3p) R で表される基である化合物に変換した後、 必 要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [ I一 1]
Figure imgf000046_0001
- (CH 2) n C_〇_N (R 3p) was converted to compound a group represented by R 4p, ii) R x gar (CH 2) n CH 2 OR p. In the case of a group represented by, R p of the group. The protective group of the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n COOH. Then, the compound is represented by the above general formula [V] The compound is reacted with a compound to convert the compound into a compound in which R x is a group represented by-(CH 2 ) n CON (R 3p ) R, and then, if necessary, the protecting group is removed to obtain a compound represented by the general formula [I One 1]
Figure imgf000046_0001
[式中、 、 B、 D, Cy、 [Where,, B, D, Cy,
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
n、 R R 3及び R 4は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることがで きる。 n, RR 3 and R 4 have the above-mentioned meanings].
製造法 2は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の R2が水素 原子である化合物、 即ち、 一般式 [I一 1] で表される化合物の製造法である。 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [V I ] で表される化合物との反応は、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。 Production method 2 is a method for producing a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 2 in the formula is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula [I-11]. is there. The reaction of the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [VI] is usually carried out by using equimolar amounts of both or a small excess of either one.
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばメタ ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；例えばェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；例えばベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性 極性溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。  The reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methylene chloride, chloroform and the like. Halogenated hydrocarbons such as benzene, dichloroethane, etc .; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclobenzene, xylene; aprotic polar such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, hexamethylphosphate triamide Examples of the solvent include a solvent and a mixed solvent thereof.
反応温度は、 通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温〜 1 0 o°cである。  The reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from room temperature to 10 ° C.
反応時間は、 通常、 5分間〜 48時間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 上記反応の終了後、 反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、 又は反応 液を留去するか、 若しくは通常の分離手段を用いて一般式 [V I I] で表される 化合物を単離し、 以後の還元反応に付すことができる。 当該還元反応は、 例えば水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、 又は例えばパラジゥ ムー炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元により行うことができる。 特に、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム等の優先的にイミンを還元する還元剤を用いる場合、 一般式 [V I I] で表さ れる化合物を単離せず、 そのまま還元反応に付すことができる。 The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. After completion of the above reaction, the reaction solution is used as it is in the reduction reaction in the next step, or the reaction solution is distilled off, or the compound represented by the general formula [VII] is isolated using a usual separation means, It can be subjected to a subsequent reduction reaction. For the reduction reaction, for example, a metal hydride complex such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like is used. It can be carried out by catalytic reduction using a catalyst, a Raney nickel catalyst or the like. In particular, when a reducing agent that preferentially reduces imine, such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride, is used, the compound represented by the general formula [VII] should be subjected to the reduction reaction without isolation. Can be.
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、 還元剤の使用量は、 通常、 前記ィ ミン 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜5モルである。 当該還元反応においては、 還元剤の種類により、 適宜、 溶媒として、 例えばメ 夕ノール、 エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、 ェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、 へキ サン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができ る。  When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the imine. In the reduction reaction, depending on the type of the reducing agent, a solvent may be used, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, and diglyme. Ethers such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; benzene and toluene, for example. And an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof.
反応温度は、 通常、 一 20°C〜100 ：、 好ましくは 〜室温である。  The reaction temperature is usually from 20 ° C to 100: preferably from room temperature to room temperature.
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1時間〜 6時間である。  The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 6 hours.
なお、 接触還元反応における水素圧は、 通常、 常圧〜 5気圧が好ましく、 また 触媒の使用量は、 原料の化合物 [V I I] の重量 1に対して、 通常、 1Z100 〜1倍量、 好ましくは 1Z100〜； L/10倍量である。  In general, the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is preferably from normal pressure to 5 atm. The amount of the catalyst used is usually 1 to 100 times, preferably 1 to 100 times the weight 1 of the raw material compound [VII]. 1Z100 ~; L / 10 times the amount.
反応終了後、 生成物の Rxが— （CH2) nCOORa又は After the reaction is completed, the product R x is — (CH 2 ) n COOR a or
一 (CH2) nCH2ORp で表される基の場合、 それぞれ前記製造法 1の工程 i ) 又は工程 i i ) と同様にして、 Rxが— （CH2) nCON (R3p) R4pで表され る基である化合物に変換した後、 Rxがー （CH2) nCON (R3p) R4pで表さ れる基である化合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応 じて、 アミノ基、 水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わ せて行うことにより、 一般式 [ 1— 1] の化合物を製造することができる。 O 00/31061 One (CH 2) n CH 2 In the case of a group represented by OR p, step i of each of the production method 1) or step ii) and in the same manner, R x is - (CH 2) n CON ( R 3p) After converting to a compound represented by R 4p , the compound wherein R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p is purified or purified according to a conventional method. The compound of the general formula [1-1] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting groups for the amino group, the hydroxyl group and the carboxyl group, if necessary. O 00/31061
46  46
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
製造法 3  Manufacturing method 3
一般式 [V I I I]  General formula [V I I I]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cyp、[Where A, B, C, D, Cy p ,
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
Rlp、 R2及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [I X] X1—— CO ~ X2 [IX] R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meaning], and a compound represented by the general formula [IX] X 1 —— CO ~ X 2 [IX]
[式中、 X1及び X2は同一又は異なって、 イミダゾリル基、 メトキシ基又はエト キシ基を意味する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [I V] Wherein X 1 and X 2 are the same or different and each represents an imidazolyl group, a methoxy group or an ethoxy group, and is reacted with a compound represented by the general formula [IV]
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0003
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cyp、[Where A, B, C, D, Cy p ,
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0004
Rl p、 R2及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 i) Rxが ― (CH2) nCOORaで表される基の場合、 必要に応じ該基を加水分解した後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000049_0001
R lp , R 2 and R x have the same meaning as described above], and i) when R x is a group represented by — (CH 2 ) n COOR a , After decomposition, the compound and general formula [V]
Figure imgf000049_0001
[式中、 R3P及び R4pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3-Way and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
一 (CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 i i) Rxがー （CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 該基の RP。で表される水 酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して— （CH2) nCO〇Hで表される 基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 Rx がー （CH2) nCON (R3p) R4Pで表される基である化合物に変換した後、 必 要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [1〗 で表される化合物を得るこ とができる。 After conversion to a compound that is a group represented by one (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , ii) R x is — (CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of a group represented by, RP of the group. The protecting group for the hydroxyl group represented by the formula is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n CO〇H. By converting the compound into a compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4P , and then removing the protecting group, if necessary, to obtain a general compound. The compound represented by the formula [1] can be obtained.
一般式 [V I I I] で表される化合物と一般式 [I X] で表される化合物との 反応は、 通常、 一般式 [V I I I]で表される化合物 1モルに対して、 一般式 [ I X] で表される化合物を 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モル用いて行 われる。  The reaction between the compound represented by the general formula [VIII] and the compound represented by the general formula [IX] is usually performed by reacting the compound represented by the general formula [IX] with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula [VIII]. The reaction is carried out using the compound represented by 1 mol to excess mol, preferably 1 to 2 mol.
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ェチルエーテル、 ベンゼン、 ト ルェン、 ジメチルホルムアミド等、 又はその混合溶媒等が好適である。  The reaction is usually carried out in an inert solvent. As the inert solvent, for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof is suitable. .
反応温度は、 通常、 一 78 〜 100°C、 好ましくは室温ないし 80 である。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 30分間〜 24時間である。 また、 上記反応は必要に応じて塩基の存在下に行うことができ、 当該塩基とし ては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4— ジメチルアミノピリジン、 リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基又は例え ば水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸 水素ナトリゥム等の無機塩基が好ましい。  The reaction temperature is usually from 1 78 to 100 ° C, preferably from room temperature to 80. The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours. The above reaction can be carried out in the presence of a base, if necessary. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and lithium diisopropylamide. For example, inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate are preferred.
当該塩基の使用量は、 一般式 [V I I I] で表される化合物 1モルに対して、 2モルないし過剰モル、 好ましくは 2〜 3モルである。  The amount of the base to be used is 2 mol to excess mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula [VIII].
反応終了後、 生成物の Rxがー （CH2) nCOORa又は - (CH2) nCH2ORp。で表される基の場合、 それぞれ前記製造法 1の工程 i ) 又は工程 i i) と同様にして、 Rxが— （CH2) nCON (R3p) R4pで表され る基である化合物に変換した後、 Rxが— （CH2) nCON (R3p) R4pで表さ れる基である化合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応 じて、 アミノ基、 水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わ せて行うことにより、 一般式 [I] の化合物を製造することができる。 After the reaction is completed, the product R x is (CH 2 ) n COOR a or - (CH 2) n CH 2 OR p. In the case of the group represented by, a compound wherein R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively. After conversion to a compound, R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , and the compound is purified according to a conventional method or, if necessary, without purification, to an amino group. The compound of the general formula [I] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting group for the group, hydroxyl group and carboxyl group.
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
製造法 4  Manufacturing method 4
一般式 [X]  General formula [X]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
[式中、 Cyapはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基及び一 R5で表される基並びに保護されていてもよい、 ァミノ 基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい 炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し、 、 旦、 ^ D、
Figure imgf000050_0002
[In the formula, Cy ap is represented by a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and 1 R 5 A group, and optionally a protected, optionally substituted substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group, a C6-C15 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group. Means,, dan, ^ D,
Figure imgf000050_0002
Rl p、 R2、 R5及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [X I] R lp , R 2 , R 5 and R x have the above-mentioned meaning] and a compound represented by the general formula [XI]
Rb— Mg— X3 [XI] R b — Mg— X 3 [XI]
[式中、 Rbは低級アルキル基を； X3はハロゲン原子を意味する] で表される化 合物又は一般式 [X I I ] [Wherein, R b represents a lower alkyl group; X 3 represents a halogen atom] or a general formula [XII]
R【 Li [XII] [式中、 Rbは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 一般式 [X I I I] R 【Li [XII] Wherein R b has the meaning described above, and a compound represented by the general formula [XIII]
[Xlll][Xlll]
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cy
Figure imgf000051_0002
[Where A, B, C, D, Cy
Figure imgf000051_0002
Rlp、 R2、 Rb及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 次いで 該化合物 [X I I I] を脱水反応に付すことにより、 一般式 [I V— 1] R lp , R 2 , R b and R x have the above-mentioned meaning], and then subjecting the compound [XIII] to a dehydration reaction to give a compound of the general formula [IV-1]
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0003
[式中、 R bbは R bの C y a Pに結合する炭素原子が二価基になった低級アルキリ デン基を意味し、 、 旦、 £、 D Cyap、[Wherein, R bb represents a lower alkylidene group in which the carbon atom bonded to C a P of R b has become a divalent group,,,, £, D Cy ap ,
Figure imgf000051_0004
Figure imgf000051_0004
Rl p、 R 2及び Rxは前記の意味を有する〕 で表される化合物又は一般式 [ I V— 2] R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meanings] or a compound represented by the general formula [IV-2]
Figure imgf000051_0005
Figure imgf000051_0005
[式中、 Cybpはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基及び一 R 5で表される基並びに保護されていてもよい、 ァミノ 基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい 炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基であって、 Rbが結合す る環炭素原子と該原子に隣接するいずれか一方の環炭素原子とが二重結合を形成 する基を意味し、 A、 B、 C、 D、[Wherein Cy bp is a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, A lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a group represented by R 5 , and an optionally protected amino group and a lower alkylamino group A 1, 2 or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected, and a ring carbon atom to which R b is bonded and any one adjacent to the atom A group that forms a double bond with one ring carbon atom, A, B, C, D,
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
Rlp、 R2、 Rb及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 i ) Rxがー （CH2) nC〇〇Raで表される基の場合、 必要に応じ該基を加水分 解した後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000052_0002
R lp , R 2 , R b and R x have the same meanings as defined above], and i) necessary when R x is a group represented by — (CH 2 ) n C Ra After hydrolyzing the group according to the formula, the compound and the general formula [V]
Figure imgf000052_0002
[式中、 R3p及び R4pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3p and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
一 (CH2) nCON (R3p) R4Pで表される基である化合物に変換した後、 i i) Rxが— （CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 該基の Rp。で表される水 酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して一 （CH2) nCO〇Hで表される 基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 Rx が— （CH2) nC〇N (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 必 要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [1—2] After conversion to a compound that is a group represented by one (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4P , ii) R x is — (CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of a group represented by, R p of the group. The protective group for the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by 1 (CH 2 ) n CO〇H. Then, the compound is represented by the general formula [V] By converting the compound into a compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p , and then removing the protecting group as necessary. , General formula [1—2]
[I-2] [I-2]
Figure imgf000052_0003
[式中、 Cy aはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5で表される基か らなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 15の 1、 2又 は 3環性脂肪族炭素環基を意味し、 ^、旦、 C、 D、
Figure imgf000052_0003
Wherein, Cy a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, lower grade alkynyl group, amino group, lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom and it refers to the group one of Ranaru C 6 carbon atoms which may have a substituent selected from the group 15, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group represented by one R 5, ^, Dan, C, D,
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
n、 R R2、 R3、 R4、 R5及び Rbbは前記の意味を有する] で表される化合 物又は一般式 [ I一 3] n, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R bb have the meaning described above] or a compound represented by the general formula [I-13]
[1-3〗 [1-3〗
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
[式中、 Cybはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 5で表される基か らなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又 は 3環性脂肪族炭素環基であって、 Rbが結合する環炭素原子と該原子に隣接す るいずれか一方の環炭素原子とが二重結合を形成する基を意味し、 A、 旦、 £、 D、[Wherein Cy b is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom. And a 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of R 5 , b represents a group in which the ring carbon atom to which b is bonded and one of the ring carbon atoms adjacent to the atom form a double bond; A, D, £, D,
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0003
n、 R R2、 R3、 R R5及び Rbは前記の意味を有する] で表される化合物 を得ることができる。 n, RR 2 , R 3 , RR 5 and R b have the above-mentioned meanings].
製造法 4は、 一般式 [ I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Cy上に置 換基として低級アルキリデン基を有する化合物又は式中の Cy上に少なくとも 1 つの二重結合を有する化合物、 即ち、 一般式 [I一 2] で表される化合物又は一 般式 [I一 3] で表される化合物の製造法である。 The production method 4 includes a compound of the present invention represented by the general formula [I] having a lower alkylidene group as a substituent on Cy in the formula or at least one compound on Cy in the formula. A method for producing a compound having two double bonds, that is, a compound represented by the general formula [I-12] or a compound represented by the general formula [I-13].
一般式 [X] で表される化合物と一般式 [X I] 又は一般式 [X I I] で表さ れる化合物との反応は、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用い て、 反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。  The reaction between the compound represented by the general formula [X] and the compound represented by the general formula [XI] or the general formula [XII] is usually carried out by equimolar use of both or a slight excess of either. The reaction is performed in an inert solvent that does not adversely affect the reaction.
当該不活性溶媒としては、 例えばェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類が好ましい。  As the inert solvent, for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane are preferable.
反応温度は、 通常、 — 100 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは— 70t：〜 50^である。  The reaction temperature is usually from −100 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from −70 t: 5050 ^.
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 10分間〜 24時間である。 化合物 [X I I I] の脱水反応は、 例えば、 酢酸ェチル等の不活性溶媒中、 ィ匕 合物 [X I I I] に、 トリェチルァミンの存在下、 塩化メタンスルホニルを作用 させ、 対応するメシラートとした後、 トリェチルァミン、 1， 8—ジァザビシク 口 [5. 4. 0] —7—ゥンデセン、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基をテトラヒドロフラン、 メタノー ル、 エタノ一ル等の不活性溶媒中で作用させることにより行うことができる。 反応終了後、 生成物の Rxが— （CH2) nC〇ORa又は The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours. The dehydration reaction of the compound [XIII] is carried out, for example, by reacting the conjugate [XIII] with methanesulfonyl chloride in an inert solvent such as ethyl acetate in the presence of triethylamine to form a corresponding mesylate, 1,8-Diazavicic mouth [5.4.0] —Work with bases such as 7-indene, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide in inert solvents such as tetrahydrofuran, methanol, and ethanol. Can be performed. After the reaction is completed, the product R x is — (CH 2 ) n C〇OR a or
一 (CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 それぞれ前記製造法 1の工程 i ) 又は工程 i i) と同様にして、 Rxが— （CH2) nCON (R3p) R4pで表され る基である化合物に変換した後、 Rxが— （CH2) nCON (R3p) R4pで表さ れる基である化合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応 じて、 アミノ基、 水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わ せて行うことにより、 一般式 [I一 2] の化合物又は一般式 [1— 3] の化合物 を製造することができる。 One (CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of the group represented by, a compound wherein R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively. After conversion to a compound, R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , and the compound is purified according to a conventional method or, if necessary, without purification, to an amino group. The compound of the general formula [I-12] or the compound of the general formula [1-3] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting group for the group, hydroxyl group and carboxyl group.
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
製造法 5  Manufacturing method 5
一般式 [I V - 1]
Figure imgf000055_0001
General formula [IV-1]
Figure imgf000055_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cy ap.
Figure imgf000055_0002
(Where A, B, C, D, Cy ap .
Figure imgf000055_0002
Rlp、 R2、 Rbb及び Rxは前記の意味を有する]で表される化合物又は一般式 [ I V- 2] R lp , R 2 , R bb and R x have the above-mentioned meanings] or a compound of the general formula [IV-2]
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0003
[式中、 A、 B、 C, D、 Cybp、
Figure imgf000055_0004
[Where A, B, C, D, Cy bp ,
Figure imgf000055_0004
Rl p、 R2、 Rb及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物を還元し、 一 般式 [I V - 3] R lp , R 2 , R b and R x have the meaning described above], and the compound represented by the general formula [IV-3]
Figure imgf000055_0005
Figure imgf000055_0005
[式中、 Cy aapはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R5で表され る基並びに保護されていてもよい、 アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環 性脂肪族炭素環基を意味し、 A、 B、 C、 D.、
Figure imgf000056_0001
[In the formula, Cy aap is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and a group represented by —R 5 , and may be protected. 1, 2 or 3 rings having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group and a lower alkylamino group Alicyclic carbocyclic group, A, B, C, D.,
Figure imgf000056_0001
Rlp、 R2、 Rb及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 i) Rx が— （CH2) nCO〇Raで表される基の場合、 必要に応じ該基を加水分解した 後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000056_0002
R lp, is R 2, R b and R x and a compound represented by having the meanings of the, i) R x is - a group represented by (CH 2) n CO_〇_R a, needs After hydrolyzing the group accordingly, the compound is represented by the general formula [V]
Figure imgf000056_0002
[式中、 R3p及び R4pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3p and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
一 (CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 i i) Rxがー （CH2) nCH2ORp。で表される基の場合、 該基の Rp。で表される水 酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して一 （CH2) nC〇〇Hで表される 基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 Rx がー （CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 必 要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [I一 4] One (CH 2) n CON was converted to (R 3p) compound is a group represented by R 4p, ii) R x gar (CH 2) n CH 2 OR p. In the case of a group represented by, R p of the group. The protective group of the hydroxyl group represented by the formula is removed, and then the group is oxidized to a group represented by 1 (CH 2 ) n C〇〇H. By reacting with a compound represented by the formula (I) and converting the compound into a compound in which R x is a group represented by-(CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , and removing a protecting group as necessary to obtain General formula [I-1 4]
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000056_0003
[式中、 Cyaaはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキ ルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基及び一 R 5で表される基からなる群より選ばれる置換基を有してい てもよい炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し、 、 B、 C、 D、 55
Figure imgf000057_0001
[Wherein Cy aa is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, and a group represented by R 5. A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of, B, C, D, 55
Figure imgf000057_0001
n、 R\ R2、 R3、 R4, R 5及び Rbは前記の意味を有する] で表される化合物 を得ることができる。 n, R \ R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R b have the above-mentioned meanings].
製造法 5は、 一般式 [I] で表される本発明化合物のうち、 式中の Cy上に置 換基として少なくとも 1つの低級アルキル基を有する化合物、即ち、一般式 [ I一 4] で表される化合物の製造法である。  Production method 5 is a compound of the present invention represented by the general formula [I] having at least one lower alkyl group as a substituent on Cy in the formula, that is, a compound represented by the general formula [I-14] It is a manufacturing method of the compound represented.
—般式 [ I V— 1] で表わされる化合物又は一般式 [ I V— 2] で表わされる 化合物を還元する反応は、 通常、 不活性溶媒中、 パラジウム一炭素触媒、 ラネ一 ニッケル触媒又は白金触媒等を用いる接触還元により行うことができる。  —Reduction of the compound represented by the general formula [IV-1] or the compound represented by the general formula [IV-2] is usually carried out in an inert solvent in a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst or a platinum catalyst. Can be carried out by catalytic reduction using
当該不活性溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノール等の アルコール類、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 酢酸、 又はその混合溶媒等 が挙げられる。  Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, tetrahydrofuran, chloroform, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
反応温度は、 通常、 一 20 ：〜 1 00 、 好ましくは 0 〜室温である。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1 0分間〜 24時間である。 なお、 接触還元反応における水素圧は、 通常、 常圧〜 5気圧が好ましく、 また 触媒の使用量は、 原料の化合物 [ I V— 1] 又は [I V— 2] l gに対して、 通 常、 0. 0 1〜1 g、 好ましくは 0. 05〜0. 2 gである。  The reaction temperature is usually from 120 to 100, preferably from 0 to room temperature. The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 10 minutes to 24 hours. The hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually preferably from normal pressure to 5 atm. The amount of the catalyst used is usually 0 to 1 g of the starting compound [IV-1] or [IV-2] lg. 0.1 to 1 g, preferably 0.05 to 0.2 g.
反応終了後、 生成物の Rxがー （CH2) nC〇ORa又は After the reaction is completed, the product R x is (CH 2 ) n C〇OR a or
一 (CH2) nCH2ORp。で表される基の場合、 それぞれ前記製造法 1の工程 i ) 又は工程 i i ) と同様にして、 Rxがー （CH2) nCON (R3p) R4 pで表され る基である化合物に変換した後、 Rxがー （CH2) nCON (R p) R4pで表さ れる基である化合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応 じて、 アミノ基、 水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わ せて行うことにより、 一般式 [ 1—4] の化合物を製造することができる。 One (CH 2 ) n CH 2 OR p . In the case of the group represented by, R x is a group represented by-(CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4 p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively. After conversion into a compound, the compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R p ) R 4p is purified according to a conventional method, or without purification, if necessary, The compound of the general formula [1-4] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting groups for the amino group, hydroxyl group and carboxyl group.
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
製造法 6  Manufacturing method 6
一般式 [ I V - 4 ]
Figure imgf000058_0001
General formula [IV-4]
Figure imgf000058_0001
[式中、 Λ、 Β、 C、 D , C y p、[Where Λ, Β, C, D, C y p ,
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
R l p、 R 2及び R xは前記の意味を有する]で表される化合物と、 一般式 [ X I V] R ap—— L2 [ XIV ] R lp , R 2 and R x have the above-mentioned meaning], and a compound represented by the general formula [XIV] R ap —— L 2 [XIV]
[式中、 R l a pは低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルス ルホニル基若しくはジ低級アルキルァミノスルホニル基又は保護されていてもよ レ 、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノス ルホニル基若しくは低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲ ン原子、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換さ れていてもよい低級アルコキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 A r 1で表され る基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アル キルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 カルバモ ィルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキルカル バモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基 からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； L 2は脱離基を意味し、 A r 1は前記の意味を有する] で表される化合物とを反応 させ、 一般式 [ I V— 5 ]
Figure imgf000059_0001
Wherein R lap is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, a lower alkyl sulfonyl group or a di-lower alkylaminosulfonyl group, or Means carboxyl group, carbamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, aminosulfonyl group or lower alkylaminosulfonyl group, or is substituted by halogen atom, cyclo-lower alkyl group, di-lower alkylamino group or fluorine atom which may be a lower alkoxy group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a lower alkoxycarbonyl group, may be based on well protected you express by di-lower alkyl force Rubamoiru groups and single A r 1, an amino group, a lower Alkylamino group, lower alkyl Sulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower-alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkylcarbamoyl) A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyloxy group, a lower alkyl rubamoyloxy group, a carboxyl group, a carbamoyl group and a lower alkyl rubamoyl group; L 2 represents a leaving group, and Ar 1 has the meaning described above], and a compound represented by the general formula [IV-5]
Figure imgf000059_0001
[式中、 A、 B、 C、 Cy p,
Figure imgf000059_0002
[Where A, B, C, Cy p ,
Figure imgf000059_0002
Rlap、 R2及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 i) Rxが 一 (CH2) nCOORaで表される基の場合、 必要に応じ該基を加水分解した後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000059_0003
R lap , R 2 and Rx have the above-mentioned meaning] i) When R x is a group represented by one (CH 2 ) n COOR a , the group is hydrolyzed as necessary After that, the compound and the general formula [V]
Figure imgf000059_0003
[式中、 R 3 p及び R 4 Pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R 4 pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3 p and R 4 P (but, R 4 p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
- (CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 i i) Rxがー （CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 該基の Rp。で表される水 酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して— （CH2) nC〇OHで表される 基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 Rx が— （CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 必 要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [I一 5] -(CH 2 ) n CON (R 3p ) After conversion to a compound that is a group represented by R 4p , ii) R x is-(CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of a group represented by, R p of the group. The protective group of the hydroxyl group represented by the formula is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n C〇OH. By converting the compound into a compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , and then removing the protecting group, if necessary, to obtain a general compound. Formula [I-I-5]
[1-5] [1-5]
Figure imgf000059_0004
[式中、 R 1 aは低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル 力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキル アミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルアミ ノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カル バモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバ モイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル 基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 A r 1 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基 を意味し、 A、 B、 C、 D、 A r C y、
Figure imgf000059_0004
Wherein, R 1 a is lower alkenyl group, lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group, a lower alkylsulfonyl group An aminosulfonyl group, a lower alkylaminosulfonyl group or a di-lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group , Aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) ) Amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower group A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group and group represented by A r 1 , A, B, C, D , A r C y,
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
n、 R 2、 R 3及び R 4は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることがで さる。 n, R 2 , R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings].
製造法 6は、 一般式 [ I ] で表される本発明化合物のうち、 式中の R 1が低級 アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 力ルポキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ 低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルァミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルァミノスルホ二ル基を 意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキ ルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミ ノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級 アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル 力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— A r 1で表される基からな る群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基である化合物、即ち、 一般式 [I一 5] で表される化合物の製造法である。 In the production method 6, the compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 1 is a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a cyclopropyl group, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, di lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, Cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino Group, carbamoylamino group, (lower alkyl Rubamoiru) amino group, (di-lower alkyl force Rubamoiru) amino group, a hydroxyl group, A lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a carbamoyloxy group, a lower alkyl group rubamoyloxy group, a di-lower alkyl group rubamoyloxy group, a carbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group rubamoyl group, a dialkyl group A compound which is a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a rubamoyl group and a group represented by —Ar 1 , that is, a compound represented by the general formula [I-15] This is a method for producing a compound.
L 2で示される脱離基としては、 前記 1と同じ脱離基が挙げられる。 The leaving group represented by L 2, the same leaving group as the 1.
一般式 [I V— 4] で表される化合物と一般式 [X I V] で表される化合物と の反応は、 前記製造法 1における一般式 [I I] で表される化合物と一般式  The reaction between the compound represented by the general formula [IV-4] and the compound represented by the general formula [XIV] is carried out by reacting the compound represented by the general formula [II] in the production method 1 with the compound represented by the general formula
[I I I] で表される化合物との反応に準じて行うことができる。  The reaction can be carried out according to the reaction with the compound represented by [I I I].
反応終了後、 生成物の Rxが— （CH2) nC〇ORa又は After the reaction is completed, the product R x is — (CH 2 ) n C〇OR a or
- (CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 それぞれ前記製造法 1の工程 i ) 又は工程 i i) と同様にして、 Rxが— （CH2) nCON (R3p) R4pで表され る基である化合物に変換した後、 Rxがー （CH2) nC〇N (R3p) R4pで表さ れる基である化合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応 じて、 アミノ基、 水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わ せて行うことにより、 一般式 [ 1— 5] の化合物を製造することができる。 -(CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of the group represented by, a compound wherein R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively. After conversion, the compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p is purified according to a conventional method or, if necessary, without purification. The compound of the general formula [1-5] can be produced by appropriately combining the reactions for removing the protecting groups for amino, hydroxyl, and carboxyl groups.
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
製造法 7  Manufacturing method 7
一般式 [I I— 1 ]  General formula [I I-1]
[11-1
Figure imgf000061_0001
[11-1
Figure imgf000061_0001
[式中、 Rxxは · (CH2) nCH2ORp。で表される基を意味し、 A、 旦、 C、 D、 N n、 Rlp及び Rp°は前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [XV] HOOC—— Cyp [XV] [ Where R xx is · (CH 2 ) n CH 2 OR p . A, Dan, C, D, N n, R lp and R p ° have the meaning described above], and a compound represented by the general formula [XV] HOOC—— Cy p [XV]
[式中、 Cypは前記の意味を有する] で表されるカルボン酸又はその反応性誘 導体とを反応させ、 一般式 [XV I] Wherein, Cy p are as defined above] is reacted with a represented by a carboxylic acid or a reactive derivative conductor by the general formula [XV I]
[XVI]
Figure imgf000062_0001
[XVI]
Figure imgf000062_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cyp、
Figure imgf000062_0002
[Where A, B, C, D, Cy p ,
Figure imgf000062_0002
Rl p及び Rxxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 次いで化合物 [XV I] を還元後、 Rxxの RP。で表される水酸基の保護基を除去し、 次いで該 基を酸化して—（CH2)nC〇〇Hで表される基とした後、該化合物と一般式 [V] R lp and R xx have the above-mentioned meanings], and after reducing the compound [XVI], the RP of R xx . The protective group of the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n C〇〇H.
[V][V]
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0003
[式中、 R3p及び R4pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4Pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxxを Wherein, R 3p and R 4p (but, R 4P wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by the R xx
一 (CH2) nCON (R3p) R4 Pで表される基に変換した後、 必要に応じ保護基 を除去することにより、 一般式 [ 1— 1]
Figure imgf000063_0001
After conversion to a group represented by (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4 P , the protecting group is removed if necessary to obtain a compound represented by the general formula [1-1]
Figure imgf000063_0001
[式中、 A、 B、 C, D, Cy、 [Where A, B, C, D, Cy,
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
n、 R R3及び R4は前記の意味を有する] で表される化合物を得ることがで きる。 n, RR 3 and R 4 have the above-mentioned meanings].
製造法 7は、 一般式 [ I] で表される本発明化合物のうち、 式中の R 2が水素 原子である化合物、 即ち、 一般式 [I一 1] で表される化合物の製造法である。 一般式 [XV] で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、 例えば酸ハロ ゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミド等が用いられる。 Production method 7 is a method for producing a compound of the present invention represented by the general formula [I], wherein R 2 in the formula is a hydrogen atom, that is, a compound represented by the general formula [I-11]. is there. As the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula [XV], for example, an acid halide, a mixed acid anhydride, an active ester, an active amide and the like are used.
また、 一般式 [XV] のカルボン酸を用いる場合には、 N, Ν' —ジシクロへ キシルカルポジイミド、 1一ェチル— 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド、 2—クロロー 1, 3—ジメチルイミダゾリルクロリド等の縮合剤の 存在下、 反応を行うことが好ましい。  When a carboxylic acid represented by the general formula [XV] is used, N, Ν'-dicyclohexylcarboimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide, 2-chloro-1,3 The reaction is preferably performed in the presence of a condensing agent such as dimethylimidazolyl chloride.
一般式 [ I 1— 1] で表される化合物と一般式 [XV] のカルボン酸又はその 反応性誘導体との反応は、 前記製造法 1におけるカルボン酸 [ I V— b] 又はそ の反応性誘導体と一般式 [V] で表される化合物との反応に準じて行うことがで さる。  The reaction between the compound represented by the general formula [I1-1] and the carboxylic acid of the general formula [XV] or a reactive derivative thereof is performed by the carboxylic acid [IV-b] or the reactive derivative thereof in the above-mentioned production method 1. And the compound represented by the general formula [V].
上記反応の終了後、 反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、 又は反応 液を留去するか、 若しくは通常の分離手段を用いて一般式 [XV I] で表される 化合物を単離し、 以後の還元反応に付すことができる。  After completion of the above reaction, the reaction solution is used as it is in the reduction reaction in the next step, or the reaction solution is distilled off, or the compound represented by the general formula [XVI] is isolated using a usual separation means. It can be subjected to the subsequent reduction reaction.
当該還元反応は、 還元剤として、 例えば水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素 ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウム、 ボラン一トリェチルアミン錯体、 -ボ ラン—硫化ジメチル錯体、 ボランージメチルアミン錯体等の水素化金属錯体等を 用いて行うことができる。 In the reduction reaction, as a reducing agent, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, borane-triethylamine complex, -bo The reaction can be carried out using a metal hydride complex such as a run-dimethyl sulfide complex or a borane-dimethylamine complex.
還元剤の使用量は、 通常、 一般式 [XV I ] で表される化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 5モルである。  The amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound represented by general formula [XVI].
当該還元反応においては、 還元剤の種類に応じて、 適宜、 溶媒として、 例えば メタノール、エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、ェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、 へキ サン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができ る。  In the reduction reaction, depending on the type of the reducing agent, a suitable solvent may be, for example, an alcohol such as methanol or ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, or diglyme. Ethers such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; aromatics such as benzene and toluene. An inert solvent such as an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof can be used.
反応温度は、 通常、 0 ：〜 100T：、 好ましくは室温〜 8 Ot:である。  The reaction temperature is usually 0: to 100 T :, preferably room temperature to 8 Ot :.
反応時間は、 通常、 10分間〜 2日間、 好ましくは 30分間〜 8時間である。 反応終了後、 生成物の Rxxを前記製造法 1の工程 i i) と同様にして、 Rxx が The reaction time is generally 10 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 8 hours. After completion of the reaction, the R xx of the product in the same manner as in step ii) of the process 1, R xx is
― (CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 Rxxが— （CH2) nC〇N (R3p) R4pで表される基である化合物を、 常法に 従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応じて、 アミノ基、 水酸基及び力 ルポキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、 一般式 [1 - 1] の化合物を製造することができる。 -(CH 2 ) n CON (R 3p ) After converting to a compound that is a group represented by R 4p , R xx is a group represented by — (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p The compound represented by the general formula [1-1] can be obtained by purifying a compound according to a conventional method or by performing an appropriate combination of removal reactions of an amino group, a hydroxyl group and a protecting group for a hydroxyl group without purification according to a conventional method. ] Can be produced.
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
製造法 8  Manufacturing method 8
一般式 [XV I I] R1 [XVII]
Figure imgf000065_0001
General formula [XV II] R 1 [XVII]
Figure imgf000065_0001
ぼ中、 Λ、 B, C, 及び RL Pは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [XV I I I] In the formula, Λ, B, C, and R LP have the above-mentioned meanings], and a compound represented by the general formula [XV III]
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
[式中、 Cyp、 L
Figure imgf000065_0003
[Where, Cy p , L
Figure imgf000065_0003
R 2及び RXは前記の意味を有する] で表される化合物とを反応させ、 R 2 and R X have the above-mentioned meanings]
[ I V]  [IV]
Figure imgf000065_0004
Figure imgf000065_0004
[式中、 A、 旦、 、 D, Cyp、[Where A, Dang,, D, Cy p ,
Figure imgf000065_0005
Figure imgf000065_0005
RL P、 R2及び RXは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 i ) RXが 一 (CH2) nC〇〇Raで表される基の場合、 必要に応じ該基を加水分解した後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000066_0001
R LP, R 2 and R X is a compound represented by have the meanings of the, i) In the case of a group RX is represented by a (CH 2) n C_〇_〇_R a, the base necessary After hydrolysis of the compound, the compound and the general formula [V]
Figure imgf000066_0001
[式中、 R3p及び R4pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3p and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
― (CH2) nC〇N (R3P) R4Pで表される基である化合物に変換した後、 i i) Rxがー （CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 該基の Rp。で表される水 酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して— （CH2) nCOOHで表される 基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 Rx が— （CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 必 要に応じ保護基を除去することにより、 一般式 [ I] で表される化合物を得るこ とができる。 — (CH 2 ) n C〇N (R 3P ) After conversion into a compound that is a group represented by R 4P , ii) R x is — (CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of a group represented by, R p of the group. The protective group of the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by — (CH 2 ) n COOH. Then, the compound is represented by the general formula [V] After reacting with a compound to convert the compound to a compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , and removing a protecting group as necessary, a compound represented by the general formula [ [I] can be obtained.
一般式 [XV I I] で表される化合物と一般式 [XV I I I] で表される化合 物との反応は、 前記製造法 1における一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物との反応に準じて行うことができる。  The reaction between the compound represented by the general formula [XV II] and the compound represented by the general formula [XV III] is carried out by reacting the compound represented by the general formula [II] and the general formula [III] in the production method 1. Can be carried out according to the reaction with the compound represented by
反応終了後、 生成物の Rxがー （CH2) nC〇ORa又は After the reaction is completed, the product R x is (CH 2 ) n C〇OR a or
― (CH2) nCH2〇Rp。で表される基の場合、 それぞれ前記製造法 1の工程 i ) 又は工程 i i) と同様にして、 Rxが— （CH2) nC〇N (R3p) R4pで表され る基である化合物に変換した後、 Rxが— （CH2) nC〇N (R3p) R4pで表さ れる基である化合物を、 常法に従って精製し、 又は精製することなく、 必要に応 じて、 アミノ基、 水酸基及びカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わ せて行うことにより、 一般式 [ I] の化合物を製造することができる。 ― (CH 2 ) n CH 2 〇R p . In the case of the group represented by, R x is a group represented by — (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p in the same manner as in step i) or step ii) of the above-mentioned production method 1, respectively. After conversion to a certain compound, the compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p is purified according to a conventional method, or if necessary without purification. Then, the compound of the general formula [I] can be produced by appropriately combining the removal reactions of the protecting groups for amino group, hydroxyl group and carboxyl group.
保護基の除去及び後処理等は、 前記製造法 1に記載した方法がそのまま適用で さる。  For the removal of the protecting group and post-treatment, the method described in the above Production Method 1 can be applied as it is.
上記の方法により得られた一般式 [ I ] 、 [I一 2] 、 [1—3] 、 [ 1 -4] 又は [ 1— 5] の化合物の単離 ·精製は、 例えばシリカゲル、 吸着樹脂等を用い るカラムクロマトグラフィー、 液体クロマトグラフィー、 溶媒抽出又は再結晶 · 再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成され る。 一般式 [I] 、 [1 -2] , [1 -3] , [I一 4] 又は [I一 5] の化合物 は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、 また 逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。 一般式 [I I] 、 [I I I] 、 [V] 、 [V I] 、 [V I I I] 、 [I X] 、 [X] 、 [X I] 、 [X I I] , [XV] 、 [XV I I] 又は [XV I I I] で 表される化合物は例えば市販品を用いるか、 文献記載の方法 [国際公開 W〇 96 713262号公報；ジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミストリ一 （ J . 〇 r g. Ch em. ) 、 33巻、 2157頁 （1968年） ；同 43巻、 147頁 (1978年） ；オーガニック · リアクションズ （〇 r g a n i c Re a c t i on s) 、 405頁 （1975年） 等参照] 又はこれらの方法に準ずる方法、 あるいは以下の方法又は参考例に記載した方法等により製造することができる。 The isolation and purification of the compounds of the general formulas [I], [I1-2], [1-3], [1-4] or [1-5] obtained by the above method can be performed, for example, by using silica gel, adsorption resin This can be achieved by performing conventional separation means such as column chromatography, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation using the above method alone or in an appropriate combination. The compound of the general formulas [I], [1-2], [1-3], [I-14] or [I-15] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, Conversely, conversion of a salt or ester into a free compound can also be performed according to a conventional method. General formula [II], [III], [V], [VI], [VIII], [IX], [X], [XI], [XII], [XV], [XVII] or [XVIII] For example, a commercially available product may be used for the compound represented by the formula [I], or the method described in the literature [International Publication WO96 / 713262; Journal of Organic Chemistry (J. 〇rg. Chem.), 33] Vol. 2, p. 2157 (1968); ibid., Vol. 43, p. 147 (1978); Organic Reactions (〇 rganic Reactions), p. 405 (1975), etc.] or a method according to these methods, or It can be produced by the following method or the method described in Reference Example.
製造法 A Manufacturing method A
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
[式中、 L3は脱離基を； Rpaはァミノ基の保護基を意味し、 、 旦、 C, D,
Figure imgf000069_0001
[Wherein, L 3 represents a leaving group; R pa represents a protecting group for an amino group;
Figure imgf000069_0001
Rl ap、 Rx、 X1及び X 2は前記の意味を有する] R lap , R x , X 1 and X 2 have the above-mentioned meanings]
本製造法は一般式！ _又は _ で表される化合物の製造法である。 本製造法によれ ば、 一般式丄で表される化合物に一般式 で表される化合物を作用させ一般式 で表される化合物とし、 次いで該化合物 Aのニトロ基を還元することにより一般 式 で表される化合物を製造し、 続いて、 （1) 該化合物 に一般式 [X I V] で表される化合物を作用させ一般式丄で表される化合物とした後、 該化合物丄に 一般式 [ I X] で表される化合物を作用させて一般式 _ で表される化合物を製造 するか、 又は （2) 該化合物 に一般式 [ I X] で表される化合物を作用させ一 般式^ _で表される化合物とした後、 該化合物^ Jこ一般式 [X I V] で表される化 合物を作用させて一般式 で表される化合物を製造することができる。  This production method is a general formula! A method for producing a compound represented by _ or _. According to the present production method, the compound represented by the general formula is reacted with the compound represented by the general formula to obtain the compound represented by the general formula, and then the nitro group of the compound A is reduced to obtain the compound represented by the general formula A compound represented by the general formula [XIV] is reacted with the compound represented by the general formula [XIV] to produce a compound represented by the general formula 丄. Then, the compound represented by the general formula [IX To produce the compound represented by the general formula _ by reacting the compound represented by the general formula _, or (2) reacting the compound represented by the general formula [IX] on the compound to produce the compound represented by the general formula ^ _ And then reacting the compound represented by the general formula [XIV] to produce a compound represented by the general formula.
なお、 一般式 で表される化合物は、 一般式 J_で表される化合物に一般式 で 表される化合物を作用させイミンを形成し、 次いでこれを還元することによって も製造することができる。  The compound represented by the general formula can be also produced by reacting the compound represented by the general formula J_ with the compound represented by the general formula to form an imine, and then reducing the imine.
L 3で示される脱離基としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子若し くはヨウ素原子等のハロゲン原子、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基等の有機スルホエル基又はメタンスルホニルォキシ基、 ト リフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基等の有 機スルホニルォキシ基等が挙げられる。 Examples of the leaving group represented by L 3 include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, an organic sulfoyl group such as a methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group, and a benzenesulfonyl group, or methanesulfonyl. And organic sulfonyloxy groups such as a trifluoro group, a trifluoromethyl sulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
Rpaで示されるァミノ基の保護基としては、 前記製造法 1に記載したアミノ基 の保護基を挙げることができるが、 中でも t一ブトキシカルボニル基、 ベンジル 基等が好ましい。 Examples of the protecting group for the amino group represented by R pa include the protecting group for the amino group described in the above-mentioned Production Method 1, and among them, t-butoxycarbonyl group, benzyl group and the like are preferable.
化合物丄から化合物 を製造する工程は、 前記製造法 1で一般式 [ I I ] で表 される化合物と一般式 [ I I I ] で表される化合物とを反応させる工程と同様に 行うことができ、 したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。 化合物 ^_から化合物 Aを製造する工程は、 例えば、 含水メタノール、 含水エタ ノール、 含水ジォキサン等の溶媒中、 化合物 Aに鉄粉及び塩化アンモニゥムを作 用させることにより行うことができる。 - 反応温度は、 通常、 室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 50でな いし反応に用いる溶媒の沸点である。 The step of producing a compound from compound I can be performed in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [III] in the above-mentioned production method 1, and Similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like. The step of producing compound A from compound ^ _ can be performed, for example, by allowing compound A to act on iron powder and ammonium chloride in a solvent such as aqueous methanol, aqueous ethanol, or aqueous dioxane. - The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 50 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
反応時間は、 通常、 10分間〜 24時間、好ましくは 30分間〜 8時間である。 化合物 から化合物丄を製造する工程及び化合物 から化合物 を製造するェ 程は、 それぞれ前記製造法 1で一般式 [I I] で表される化合物と一般式  The reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours. The step of producing the compound か ら from the compound and the step of producing the compound from the compound are the compound represented by the general formula [II] and the general formula
[I I I] で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、 した がって反応条件等も同様な条件を適用することができる。  The reaction can be performed in the same manner as in the step of reacting with the compound represented by [III], and thus, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
化合物 から化合物 _ を製造する工程及び化合物丄から化合物 を製造するェ 程は、 それぞれ前記製造法 3で一般式 [V I I I] で表される化合物と一般式 [ I X]で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがつ て反応条件等も同様な条件を適用することができる。  The step of producing the compound _ from the compound and the step of producing the compound from the compound I are respectively carried out by reacting the compound represented by the general formula [VIII] with the compound represented by the general formula [IX] in the above-mentioned production method 3. The reaction can be carried out in the same manner as in the step of carrying out the reaction. Accordingly, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
化合物 ^から化合物 を製造する工程は、 前記製造法 2で一般式 [I I] で表 される化合物と一般式 [V I] で表される化合物とを反応させた後、 得られた化 合物を還元反応に付す工程と同様に行うことができ、 したがって反応条件等も同 様な条件を適用することができる。  In the step of producing a compound from the compound ^, the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [VI] are reacted in the production method 2 described above, and the obtained compound is subjected to a reaction. The reaction can be carried out in the same manner as in the step of the reduction reaction, and therefore, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
一般式 _ ^又は で表される化合物は、 当該化合物の保護基 R Paを脱保護するこ とにより、 一般式 [I I] で表される化合物へ導くことができる。 The compound represented by the general formula _ ^ or can be led to a compound represented by the general formula [II] by deprotecting the protecting group R Pa of the compound.
当該保護基の除去は前記文献 P記載の方法に従って行うことができる。  The removal of the protecting group can be carried out according to the method described in the aforementioned document P.
なお、 一般式丄、 2_ 又は で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の 方法若しくは参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合 わせることにより製造することができる。 The compounds represented by formulas (2) and (3) can be produced by using commercially available products, or by appropriately combining known methods, methods described in Reference Examples, or methods analogous thereto as necessary. .
製造法 B Manufacturing method B
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
[式中、 Acはァセチル基を； L4は脱離基を； Rcは低級アルキル基を意味し、 A、 B、 C、 D、
Figure imgf000071_0002
[Wherein Ac represents an acetyl group; L 4 represents a leaving group; Rc represents a lower alkyl group; A, B, C, D,
Figure imgf000071_0002
Rpa、 Rx、 X】及び X2は前記の意味を有する〕 R pa , R x , X] and X 2 have the above-mentioned meanings]
本製造法は一般式 12又は 14で表される化合物の製造法である。 本製造法に よれば、 一般式 で表される化合物のニトロ基を、 ラネーニッケルの存在下、 ヒ ドラジンで還元し、 一般式 1 0で表される化合物とし、 次いで該化合物 10に一 般式 [ I X] で表される化合物を作用させ一般式 12で表される化合物を製造す ることができ、 更に該化合物 1 2に、 塩基の存在下、 一般式 1 3で表される化合 物を作用させることにより一般式 14で表される化合物を製造することができる。 なお、 一般式 12で表される化合物は、 一般式 で表される化合物にパラホル ムアルデヒド及びシアン化物を作用させ一般式 1 1で表される化合物とし、 次い で該化合物 1 1に塩基を作用させることによつても製造することができる。 This production method is a method for producing the compound represented by the general formula 12 or 14. According to this production method, the nitro group of the compound represented by the general formula is reduced with hydrazine in the presence of Raney nickel to obtain a compound represented by the general formula 10, and then the compound 10 is represented by the general formula [ IX] to produce the compound represented by the general formula 12. Further, by reacting the compound 12 with the compound represented by the general formula 13 in the presence of a base, the compound represented by the general formula 14 can be produced. The compound represented by the general formula 12 is obtained by reacting the compound represented by the general formula with paraformaldehyde and cyanide to obtain the compound represented by the general formula 11, and then reacting the compound 11 with a base. It can also be manufactured by performing the above.
L 4で示される脱離基としては、 前記 L1と同じ脱離基が挙げられる。 The leaving group represented by L 4, the same leaving group and the L 1.
化合物 3から化合物 1 0を製造する工程は、 例えば、 メタノール、 エタノール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム又はその混合溶媒等の溶媒中、 ラネーニッケル触媒 の存在下、 化合物 にヒドラジンを作用させることにより行うことができる。 ラネーニッケル触媒の使用量は、 化合物 J_の重量 1に対して、 1 1 00〜1 倍量、 好ましくは 1/1 00~1Z1 0倍量であり、 ヒドラジンの使用量は、 化 合物 _ ^の 1モルに対して、 1〜10モル、 好ましくは 2〜3モルである。  The step of producing compound 10 from compound 3 can be performed, for example, by reacting hydrazine with compound in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, or a mixed solvent thereof in the presence of Raney nickel catalyst. it can. The amount of the Raney nickel catalyst used is 1100 to 1 time, preferably 1/100 to 1Z10 times the weight 1 of the compound J_, and the amount of hydrazine used is the compound _ ^ 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of
反応温度は、 通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0 ない し室温である。  The reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 to room temperature.
反応時間は、 通常、 1 0分間〜 24時間、 好ましくは 30分間〜 8時間である。 化合物 10から化合物 1 2を製造する工程は、 前記製造法 3で一般式  The reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours. The step of producing compound 12 from compound 10 is performed by the general formula
[V I I I] で表される化合物と一般式 [ I X] で表される化合物とを反応させ る工程と同様に行うことができ、 したがって反応条件等も同様な条件を適用する ことができる。  The reaction can be performed in the same manner as in the step of reacting the compound represented by [VIII] with the compound represented by general formula [IX], and thus, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
化合物 1 2から化合物 14を製造する工程は、 前記製造法 1で一般式 [ I I ] で表される化合物と一般式 [ I I I ] で表される化合物とを反応させる工程と同 様に行うことができ、 したがって反応条件等も同様な条件を適用することができ る。 また、 化合物 1 3に替えて、 例えばジァゾメタン等のジァゾ化合物を用い、 常法に従って化合物 1 2の水酸基をアルキル化することも可能である。  The step of producing the compound 14 from the compound 12 can be carried out in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [III] in the production method 1. Therefore, similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like. Further, it is also possible to use a diazo compound such as diazomethane in place of compound 13 and to alkylate the hydroxyl group of compound 12 according to a conventional method.
化合物 3から化合物 1 1を製造する工程は、 例えば、 酢酸、 水、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン等又はその混合溶媒中、塩化亜鉛等のルイス酸の存在下、 パラホルムアルデヒド及び例えばシアン化力リゥム、 シアン化ナトリゥム等のシ アン化物を作用させることにより行うことができる。  The step of producing compound 11 from compound 3 includes, for example, in the presence of a Lewis acid such as zinc chloride in acetic acid, water, methanol, ethanol, dioxane or the like, in the presence of paraformaldehyde and, for example, cyanogen The reaction can be performed by reacting with a cyanide such as sodium fluoride.
ルイス酸、 パラホルムアルデヒド又はシアン化カリウムの使用量は、 それぞれ 化合物 Aの 1モルに対して、 1〜 1 0モル、 好ましくは 2〜3モルである。 The amount of Lewis acid, paraformaldehyde or potassium cyanide used should be The amount is 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound A.
反応温度は、 通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温ない し 6 0でである。  The reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 60.
反応時間は、 通常、 1 5分間〜 3日間、 好ましくは 3 0分間〜 2 4時間である。 化合物 1 1から化合物 1 2を製造する工程は、 例えば、 水、 メタノール、 エタ ノール、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒中、 化合物 1 1 に塩基を作用させることにより行うことができる。  The reaction time is generally 15 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 24 hours. The step of producing compound 12 from compound 11 can be performed, for example, by reacting compound 11 with a base in water, methanol, ethanol, dioxane, dimethylformamide or the like or a mixed solvent thereof.
当該塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基又は例え ば水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の無 機塩基が好ましい。  The base is preferably an organic base such as triethylamine or pyridine or an inorganic base such as sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate.
当該塩基の使用量は、 化合物 1 1の 1モルに対して、 1〜 1 0モル、 好ましく は 2〜3モルである。  The amount of the base to be used is 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound 11.
反応温度は、 通常、 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温ない し反応に用いる溶媒の沸点である。  The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction.
反応時間は、 通常、 1 5分間〜 2日間、 好ましくは 3 0分間〜 8時間である。 一般式 1 2又は 1 4で表される化合物は、 当該化合物の保護基 R P aを脱保護す ることにより、 一般式 [ I I ] で表される化合物へ導くことができる。 The reaction time is generally 15 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 8 hours. The compound represented by the formula 1 2 or 1 4, by Rukoto to deprotect the protecting group RP a of the compound represented by general formula [II] can be derived to the compound.
当該保護基の除去は前記文献 P記載の方法に従って行うことができる。 The removal of the protecting group can be carried out according to the method described in the aforementioned document P.
製造法 C Manufacturing method C
lll-a]
Figure imgf000074_0001
lll-a]
Figure imgf000074_0001
R1ap-L2 [XIV] 言 R 1ap -L 2 [XIV]
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cyp、 L2、 L3、
Figure imgf000074_0003
[Where A, B, C, D, Cy p , L 2 , L 3 ,
Figure imgf000074_0003
Rl ap、 R 2及び Rxは前記の意味を有する] 本製造法は一般式 [V I I I— a] 又は [V I I I— b] で表される化合物の 製造法である。 本製造法によれば、 一般式 1で表される化合物に一般式 15で表 される化合物を作用させ一般式 16で表される化合物とし、 次いで該化合物 16 のニトロ基を還元することにより一般式 [V I I I— a] で表される化合物を製 造することができ、 更に該化合物 [V I I I— a] に一般式 [X I V] で表され る化合物を作用させることにより一般式 [V I I I一 b] で表される化合物を製 造することができる。 R l ap , R 2 and R x have the meaning given above] This production method is for producing a compound represented by the general formula [VIII-a] or [VIII-b]. According to the present production method, the compound represented by the general formula 15 is reacted with the compound represented by the general formula 1 to obtain the compound represented by the general formula 16, and then the nitro group of the compound 16 is reduced, whereby the compound represented by the general formula 16 is reduced. The compound represented by the formula [VIII-a] can be produced, and the compound represented by the general formula [VIII-b] is further reacted with the compound represented by the general formula [XIV] to form the compound represented by the general formula [VIII-b] Can be produced.
化合物 1から化合物 16を製造する工程は、 前記製造法 1で一般式 [I I] で 表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物とを反応させる工程と同様 に行うことができ、したがって反応条件等も同様な条件を適用することができる。 化合物 16から化合物 [V I I I - a] を製造する工程は、 前記製造法 Aで化 合物 から化合物 _ ^を製造する工程と同様に行うことができ、 したがって反応条 件等も同様な条件を適用することができる。  The step of producing the compound 16 from the compound 1 can be carried out in the same manner as the step of reacting the compound represented by the general formula [II] with the compound represented by the general formula [III] in the production method 1. Therefore, similar conditions can be applied to the reaction conditions and the like. The step of producing compound [VIII-a] from compound 16 can be carried out in the same manner as the step of producing compound __ ^ from the compound by the above-mentioned production method A, and therefore, the same conditions apply to the reaction conditions and the like. can do.
化合物 〔V I I I— a] から化合物 [V I I I— b] を製造する工程は、 前記 製造法 1で一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [ I I I] で表される化合 物とを反応させる工程と同様に行うことができ、 したがって反応条件等も同様な 条件を適用することができる。  In the step of producing compound [VIII-b] from compound [VIII-a], the compound represented by general formula [II] and the compound represented by general formula [III] are reacted in the above-mentioned production method 1. The reaction can be performed in the same manner as in the step, and therefore, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
なお、 一般式 1 5で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若しくは 参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることに より製造することができる。 The compound represented by the general formula 15 can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Reference Examples, or a method analogous thereto as needed.
製造法 D Manufacturing method D
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cyap、[Where A, B, C, D, Cy ap ,
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
R 1 p及び R xは前記の意味を有する] R 1 p and R x have the meaning described above]
本製造法は一般式 [X— a] で表される化合物の製造法である。 本製造法によ れば、 一般式 [I I] で表される化合物にパラホルムアルデヒド及び一般式 17 で表される化合物を作用させることにより一般式 [X— a] で表される化合物を 製造することができる。  This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [Xa]. According to this production method, a compound represented by the general formula [Xa] is produced by reacting paraformaldehyde and a compound represented by the general formula 17 on the compound represented by the general formula [II]. be able to.
本工程は、有機合成化学の分野においてよく知られた、いわゆるマンニッヒ（M ann i c h) 反応を応用することができ、 したがって反応条件等も一般的なマ ンニッヒ反応の条件を適用することができる。  In this step, a so-called Mannich (well-known Mannich) reaction well-known in the field of synthetic organic chemistry can be applied, and therefore, general Mannich reaction conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン等の溶媒中、 酢酸、 塩酸等 を添加し酸性下、 化合物 [ I I ] にパラホルムアルデヒド及び一般式 17で表さ れるケトンを作用させることにより一般式 [X— a] で表される化合物を製造す ることができる。 パラホルムアルデヒドの使用量は、 化合物 [I I] の 1モルに対して、 1〜1 0モル、 好ましくは 1〜 3モルであり、 一般式 17で表されるケトンは、 化合物 [I I] の 1モルに対して、 1〜10モル、 好ましくは 1〜3モルが用いられる。 反応温度は、 通常、 室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 50 な いし反応に用いる溶媒の沸点である。 For example, acetic acid, hydrochloric acid, or the like is added to a solvent such as water, methanol, ethanol, or dioxane, and the compound [II] is allowed to react with paraformaldehyde and a ketone represented by the general formula 17 under acidity under acidic conditions. a] can be produced. The amount of paraformaldehyde to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound [II], and the ketone represented by the general formula 17 is 1 mol of compound [II]. Is used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol. The reaction temperature is usually from room temperature to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 50 to the boiling point of the solvent used in the reaction.
反応時間は、 通常、 10分間〜 24時間、 好ましくは 30分間〜 8時間である。 なお、 一般式 17で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若しくは 参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることに より製造することができる。 製造法 E  The reaction time is generally 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 8 hours. The compound represented by the general formula 17 can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Reference Examples, or a method analogous thereto as needed. Manufacturing method E
Ε-Ω  Ε-Ω
Δ" 'b  Δ "'b
^  ^
R1p— H NH2 R 1p — H NH 2
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
[式中、 A、 旦、 、 D、 Rl p、 X1及び X2は前記の意味を有する] [Wherein, A, D, D, R lp , X 1 and X 2 have the above meanings]
本製造法は一般式 [XV I I] で表される化合物の製造法である。 本製造法に よれば、 一般式 18で表される化合物に一般式 [ I X] で表される化合物を作用 させることにより一般式 [XV I I ]で表される化合物を製造することができる。 本工程は、 前記製造法 3で一般式 [V I I I] で表される化合物と一般式  This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [XV I I]. According to this production method, the compound represented by the general formula [XV I] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [IX] with the compound represented by the general formula 18. In this step, the compound represented by the general formula [V I I]
[ I X]で表される化合物とを反応させる工程と同様に行うことができ、したがつ て反応条件等も同様な条件を適用することができる。  The reaction can be performed in the same manner as in the step of reacting with the compound represented by [IX], and thus, the same conditions can be applied to the reaction conditions and the like.
なお、 一般式 18で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若しくは 参考例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることに より製造することができる。 The compound represented by the general formula 18 may be a commercially available product, or may be a known method or It can be produced by appropriately combining the methods described in Reference Examples or the methods equivalent thereto as necessary.
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により証明 される。  The usefulness of the compound of the present invention as a medicament is proved by, for example, the following pharmacological test examples.
薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験）  Pharmacological test example 1 (Nociceptin receptor binding inhibition test)
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコ一ドする cDNAを発現ベクター p CR 3 ( I n V i t r 0 g e n) に組み込み、 p CR 3ZORL 1を作製した。 次に p CR 3ZORL 1をトランスフエクタム （N i pp onge ne) を用いて CH O細胞に導入し、 lmgZml G418に耐性の安定発現株 （CHO/ORL 1細胞） を得た。 この安定発現株より膜画分を調製し、 受容体結合実験を行なつ た。  The cDNA encoding the human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 (InVitr0gen) to prepare pCR3ZORL1. Next, pCR3ZORL1 was introduced into CHO cells using transfectam (Nippongene) to obtain a stable expression strain (CHO / ORL1 cells) resistant to lmgZml G418. A membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was performed.
膜画分 1 l jt g、 50 M [125 I ] Ty r14— No c i c e p t i n (Am e r s h am) , lmg S P A (Am e r s h am)及び被験化合物を N C b u f f e r (5 OmM He p e s、 l OmM塩化ナトリウム、 ImM塩化マグ ネシゥム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 0. 1%BSA、 0. 025 %バシトラ シン、 pH7. 4) に懸濁し、 37 で 60分間インキュベーションした後、 放 射活性を測定した。 ノシセプチン受容体に対する結合活性は、 様々な濃度の本発 明化合物による [125 I ] Ty r 14— No c i c e p t i n結合の 50 %阻害濃 度 （I C5。値） で表した。 その結果を表 1に示す。 表 1 ノ、: ^プチン_¾容„ 4^甩 Membrane fraction 1 l jt g, 50 M [ 125 I] Ty r 14 — No ciceptin (Amersh am), lmg SPA (Amersh am) and test compound were added to NC buffer (5 OmM Hepes, l OmM sodium chloride, After suspending in ImM magnesium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 0.1% BSA, 0.025% bacitracin, pH 7.4) and incubating at 37 for 60 minutes, the radioactivity was measured. Binding activity to the nociceptin receptor, various concentrations of the onset by Akira compound [125 I] Ty r 14 - expressed in No Ciceptin binding 50% inhibition concentration (IC 5 values.). The results are shown in Table 1. Table 1 No .: ^ Putin_¾Content¾4 ^ 甩
化合物 IC50値 (nM) Compound IC 50 value (nM)
実施例 1 9.5  Example 1 9.5
実施例 8 5.2 薬理試験例 2 (ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用）  Example 8 5.2 Pharmacological test example 2 (antagonistic effect on nociceptin-induced G protein activation)
'受容体 OR L 1を安定発現した CH〇細胞を用いて、 ノシセプチ ン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。 CHOZORL 1 細胞より調製した膜画分、 50 nMノシセプチン、 200 pM GTP r [35S] (NEN) , 1. 5mg S P A (Am e r s h a m)及び被験化合物を G D P b u f f e r (2 OmM He p e s、 100 mM塩化ナトリウム、 1 OmM塩化 マグネシウム、 ImM EDTA、 5 M GDP、 pH 7. 4) 中で混合し、 25でで 150分間インキュベートした後、 放射活性を測定した。 ノシセプチン 誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、 様々な濃度の本発明化合物による GT Pr [35S] 結合の 50%阻害濃度 （I C5C)値） で表した。 その結果を表 2に示 す。 このことから本発明化合物はノシセプチンによる G蛋白質活性化に対して拮 抗作用を有することが示された。 表 2 ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用 Using CH〇 cells stably expressing the receptor ORL1, the effect of the test compound on nociceptin-induced G protein activation was examined. Membrane fraction prepared from CHOZORL 1 cells, 50 nM nociceptin, 200 pM GTP r [ 35 S] (NEN), 1.5 mg SPA (Amersham) and test compound were added to GDP buffer (2 OmM Hepes, 100 mM sodium chloride). , 1 OmM chloride After mixing in magnesium, ImM EDTA, 5 M GDP, pH 7.4) and incubating at 25 for 150 minutes, the radioactivity was measured. The antagonism of nociceptin-induced G protein activation was expressed as the 50% inhibitory concentration ( IC5C) value of GT Pr [ 35 S] binding by various concentrations of the compounds of the present invention. The results are shown in Table 2. This indicates that the compound of the present invention has an antagonistic effect on G protein activation by nociceptin. Table 2 Antagonism of nociceptin-induced G protein activation
化合物 IC50値 (nM) Compound IC 50 value (nM)
実施例 1 21  Example 1 21
実施例—8 1.4 以上の結果より、 本発明の化合物はノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプ チンの結合を特異的に阻害するので、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性 リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代 表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克 服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキン ソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血 圧治療薬として有用である。  Example-8 1.4 Based on the above results, the compound of the present invention specifically inhibits the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, so that cancerous pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism are exhibited. Analgesics for painful diseases such as chronic pain and neuralgia, drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, and anti-obesity It is useful as a drug, brain function improving drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug.
一般式 [I] で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 鎮痛薬、 モルヒネ に代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存 性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パー キンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は 低血圧治療薬として供することができる。 本発明の化合物を臨床的に用いるにあ たり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化 の後投与することも可能である。 その際の添加剤としては、 製剤分野において通 常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 白糖、 酸 化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンヮッ クス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水りん酸カルシゥ ム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ソルビ トール、 ソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリソルべ一ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビニルピロリドン、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビアゴ ム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリン又 はヒドロキシプロピルシクロデキス卜リン等が挙げられる。 The compound represented by the general formula [I] can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, a narcotic analgesic represented by an analgesic, morphine, etc. Drugs for overcoming drug resistance, Overcoming drugs for narcotic analgesics such as morphine, Analgesic enhancers, Antiobesity drugs, Brain function improvers, Schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, Chorea drugs, It can be provided as an antidepressant, a drug for treating diabetes insipidus, a drug for treating polyuria, or a drug for treating hypotension. When the compound of the present invention is used clinically, it can be administered after formulating various preparations by adding pharmaceutically acceptable additives according to the administration form. Various additives that are commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used as such additives.Examples include gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, and corn starch. , Microcrystalline pulp, white petrolatum, magnesium aluminate metasilicate, calcium phosphate anhydrous Citrate, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitol, sorbitol fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene, hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolidone, magnesium stearate, light Examples thereof include silicic anhydride, talc, vegetable oil, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyalkylene glycol, cyclodextrin, and hydroxypropylcyclodextrin.
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 力 プセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 ェ リキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野にお ける通常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用 時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に 注射剤の場合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させても よく、 更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。  Dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs and injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations. In the case of liquid preparations, they may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use. In particular, in the case of an injection, it may be dissolved or suspended in a physiological saline or glucose solution as needed, and a buffer or a preservative may be added.
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤の 1 . 0〜1 0 0重量％、 好ましく は 1 . 0〜6 0重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。  These formulations may contain the compounds of the present invention in a proportion of from 1.0 to 100% by weight, preferably from 1.0 to 60% by weight of the total drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
本発明の化合物を鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モ ルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳 機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ 薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として使用する場合、 その投 与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする治療 効果の種類と範囲等により異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0 . 0 1〜2 O m g Z k gを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0 . 0 0 2〜 1 O m g Z k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。 また、 症状 によっては予防的に投与することも可能である。 発明を実施するための最良の形態  An analgesic, a drug for overcoming narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming narcotic analgesic dependence, represented by morphine, an analgesic potentiator, an antiobesity agent, a brain function improving agent, When used as a schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug, the dosage and frequency of administration are as follows: Depending on the patient's gender, age, body weight, degree of symptoms, and the type and extent of the desired therapeutic effect, generally, for oral administration, 0.01 to 2 Omg Zkg per adult per day In the case of parenteral administration, it is preferable to administer 0.002 to 1 Omg Z kg in one or several divided doses. It may also be administered prophylactically, depending on the condition. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれら によって何ら限定されるものではない。 - 実施例 1 The present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto. - Example 1
1— [ (3 S*， 4S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— （4—ピペリジルァ ミノカルボニル） —4—ピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2 H— ベンズイミダゾ一ルー 2一オン二塩酸塩の製造  1— [(3 S *, 4S *) — 1-cyclooctylmethyl— 3— (4-piperidylaminocarbonyl) —4-piperidyl] 1-3-ethyl-1, 3-dihydro-2H—benzimidazo-l 2 Manufacture of dione hydrochloride
(1) 1一 [ (3 S*, 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチル— 3—力ルポキシ— 4—ピペリジル]一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾール— (1) 1 [(3 S *, 4 S *) 1 1-cyclooctylmethyl-3 -caproloxy-4 -piperidyl] -1 3 -ethyl-1, 3 -dihydro 2 H-benzimidazole
2—オンの製造 2—On manufacturing
1— [ (3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ ニル— 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダ ゾ一ル—2—オン 7. 2 gを光学活性カラム （ダイセル社製 CH I RALPAK ADカラム； 0. 1 %ジェチルァミン、 へキサン イソプロピルアルコール =2 00/100) にて光学分割し、 先行画分より、 便宜上 （3 S*， 4S*) 体と称 する化合物を 3. 1 g得た。 得られた （3 S*， 4S*) 体 3. l gをテトラヒド 口フラン 30m 1及びメタノール 3 Omlの混合溶媒に溶解し、 2 N水酸化ナト リム水溶液 14m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 1N塩酸で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルムズメタノール = 10/1) に て分離精製し表題化合物 2. 5 gを得た。  1 — [(3RS, 4RS) —1-cyclooctylmethyl-3-ethoxycarbonyl—4-piperidyl] -3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one 7.2 g Optical resolution was carried out using an optically active column (CHI RALPAK AD column, manufactured by Daicel; 0.1% getylamine, hexane isopropyl alcohol = 200/100). For convenience, (3 S *, 4S *) 3.1 g of a compound called was obtained. The obtained (3S *, 4S *) form 3.lg was dissolved in a mixed solvent of 30 ml of furan in tetrahydrofuran and 3 Oml of methanol, 14 ml of a 2N aqueous solution of sodium hydroxide in sodium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N hydrochloric acid, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography (formaldehyde methanol = 10/1). Then, 2.5 g of the title compound was obtained.
(2) 1一 [ (3 S*, 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル一 3— （1一 t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリジルァミノカルボエル） — 4ーピペリジ ル] — 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾール—2—オンの  (2) 1 [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl 1 3— (1 tert-butoxycarbonyl 4-piperidylaminocarboel) — 4-piperidyl] — 3— Of ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
1一 [ (3 S*, 4 S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3—カルボキシー 4— ピぺリジル]一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾール— 2— オン 60 Omg及び 4_アミノー 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン 58 Omgのクロ口ホルム 45m 1溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン 1. 2m 1、 次いで 2—クロ口— 1, 3 _ジメチルイミダゾリルクロリド 493mgのク ロロホルム 5m 1溶液を加えた後、 室温に戻して 14時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し表題化合物 6 13mgを得た。 1 [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3-carboxy-4—piridyl] -1-ethylethyl 1,3-dihydro— 2 H—benzimidazole— 2-on 60 Omg and 4_amino-11-tert-butoxycarbylbiperidine 58 Omg in a 45 ml solution of chloroform in chloroform, under ice cooling, 1.2 ml of triethylamine, and then 493 mg of 2-chloro-1,3-dimethylimidazolyl chloride. After adding 5 ml of roloform solution, the mixture was returned to room temperature and stirred for 14 hours. Dilute the reaction solution with ethyl acetate, wash with saturated saline, dry over anhydrous sodium sulfate, and evaporate the solvent. The obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain 1313 mg of the title compound.
(3) 1一 [ (3 S*, 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチル一 3— (4—ピペリ ジルァミノカルボニル） —4—ピペリジル] 一 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン二塩酸塩の製造  (3) 1-[(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3- (4-piperidyl diaminocarbonyl) —4-piperidyl] 1-ethyl 3--1,3-dihydro Production of 2H-benzimidazo-1-ru 2-one dihydrochloride
1一 [ (3 S*, 4 S*) - 1ーシクロォクチルメチル— 3— (1 - t e r t - ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルァミノ力ルポニル） —4—ピペリジル] 一. 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロー 2 H—べンズイミダゾ一ルー 2—オン 6 1 3 m gを 10%塩化水素一メタノール 1 5m lに溶解し室温で 2時間攪拌後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム一イソプロピルエーテルにて再結晶し、 表 題化合物 409mgを白色固体として得た。  1 [[(3 S *, 4 S *)-1-cyclooctylmethyl-3-(1-tert-butoxycarbonyl 4- 4-piperidylaminol-proponyl)-4--piperidyl] 1-3-ethyl- 1,3-Dihydro-2H-benzimidazoyl-2-one 6 13 mg was dissolved in 10% hydrogen chloride-methanol (15 ml), stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off. The crystals were recrystallized from chloroform-isopropyl ether to give 409 mg of the title compound as a white solid.
:H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 22 - 1. 38 (3H， m) , 1. 40 - 1. 96 (22Η, m) ， 2. 70 - 2. 87 ( 1 H， m) ， 2. 89-3. 2 0 (5H， m) ， 3. 22- 3. 40 (1H, m) ， 3. 48-4. 03 (5H, m) ， 7. 05 - 7. 27 (4H， m) , 8. 1 0— 8. 35 (1H， b r) FAB-MS (M + H) + : 496 : H-NMR (CD 3 OD) δ: 1.22-1.38 (3H, m), 1.40-1.96 (22Η, m), 2.70-2.87 (1H, m) , 2.89-3.20 (5H, m), 3.22-3.40 (1H, m), 3.48-4.03 (5H, m), 7.05-7.27 (4H , M), 8.10-8.35 (1H, br) FAB-MS (M + H) + : 496
実施例 2 Example 2
1 - C (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3— （4一ピリジルアミ ノカルボニル） 一 4ーピペリジル] 一 3—ェチル一 1， 3—ジヒドロー 2 H—べ ンズイミダゾールー 2—オンの製造  1-C (3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3- (4-pyridylaminocarbonyl) 1-4-piperidyl] 1-3-ethyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazole 2—On manufacturing
4一アミノビリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。 ]H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 5- 1. 3 1 (5Η, m) ， 1. 36 - 1. 76 (1 2H, m) , 1. 80 - 1. 92 (3 Η, m) ， 2. 1 3-2. 2 5 (3H, m) ， 2. 27 - 2. 92 (2H, m) ， 3. 05 (1H， m) , 3. 25 (1 H, m) , 3. 83— 3. 98 (2H, m) , 4. 26 -4. 44 (1 H, m) , 6. 98 (1H, m) , 7. 06— 7. 20 (3H, m) , 7. 40 (2H， m) , 8. 40 (2H， m) , 8. 82 (1H， s ) 4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using monoaminopyridine. ] H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 1. 1 5- 1. 3 1 (5Η, m), 1. 36 - 1. 76 (1 2H, m), 1. 80 - 1. 92 (3 Η , m), 2.1 3-2. 25 (3H, m), 2.27-2.92 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.25 (1 H, m) , 3.83—3.98 (2H, m), 4.26 -4.44 (1 H, m), 6.98 (1H, m), 7.06—7.20 (3H, m), 7.40 (2H, m), 8.40 (2H, m), 8.82 (1H, s)
FAB-MS (M + H) + : 490 FAB-MS (M + H) + : 490
実施例 3 1 - [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— (3—ピリジルアミ ノカルボニル） 一 4ーピペリジル] — 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロ— 2H—べ ンズイミダゾールー 2—オンの製造 Example 3 1-[(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3- (3-pyridylaminocarbonyl) 1-4-piperidyl] — 3-ethyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazole 2—On manufacturing
3—アミノビリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。 JH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 23— 1. 30 (2 H， m) ， 1. 26 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 39 - 1. 78 (12H， m) ， 1. 82— 1. 95 (3H, m) ， 2. 15-2. 28 (3H， m) , 2. 30 - 2. 44 (2 H， m) ， 3. 01 ( 1 H， m) , 3. 25 ( 1 H, m) ， 3. 93 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 4. 30— 4. 44 (1H, m) ， 6. 98 (1H, m) ， 7. 05 - 7. 20 (4H， m) ， 8. 00 ( 1 H， d， J = 8. 4Hz) ， 8.The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 3-aminoviridine. JH-NMR (CDC 1 3) (5: 1. 23- 1. 30 (2 H, m), 1. 26 (3 H, t, J = 7. 2Hz), 1. 39 - 1. 78 (12H , M), 1.82—1.95 (3H, m), 2.15-2.28 (3H, m), 2.30-2.44 (2 H, m), 3.01 (1H , M), 3.25 (1 H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.30—4.44 (1H, m), 6.98 (1H, m) , 7.05-7.20 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.
25 (1H， dd， J = 1. 2, 4. 8Hz) ， 8. 47 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz) , 8. 68 (1H， s) 25 (1H, dd, J = 1.2, 4.8Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.68 (1H, s)
FAB-MS (M + H) + : 490 FAB-MS (M + H) + : 490
実施例 4 Example 4
1 - [ (3 S*， 4S*) — 1ーシクロォクチルメチル一 3— （2—ピリジルアミ ノカルボニル） 一 4—ピペリジル] — 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロ— 2 H—ベ ンズイミダゾールー 2一オンの製造  1-[(3 S *, 4S *) — 1-cyclooctylmethyl-1- (2-pyridylaminocarbonyl) 1-4-piperidyl] — 3-ethyl— 1,3-dihydro— 2 H-benzimidazoleー 2 production
2—アミノビリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。 :H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 15— 1. 40 (5H, m) , 1. 41一 1. 92 (14 H， m) ， 2. 10— 2. 28 (3H， m) ， 2. 34-2. 5 0 (2H, m) , 3. 01 (1H， m) ， 3. 20 (1H, m) ， 3. 78-4.The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 2-aminoviridine. : H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 15- 1. 40 (5H, m), 1. 41 one 1. 92 (14 H, m) , 2. 10- 2. 28 (3H, m ), 2.34-2.50 (2H, m), 3.01 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.78-4.
03 (3H， m) , 4. 29— 4. 41 (1H， b r) ， 6. 90-7. 17 ( 5 H， m) ， 7. 55 (1 H, m) , 7. 98 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 18 (1H, m) ， 8. 56 (1H, m) 03 (3H, m), 4.29—4.41 (1H, br), 6.90-7.17 (5H, m), 7.55 (1H, m), 7.98 (1H, br) d, J = 8.4 Hz), 8.18 (1H, m), 8.56 (1H, m)
FAB-MS (M + H) + : 490  FAB-MS (M + H) +: 490
実施例 5 Example 5
1 - C (3 S*， 4 S*) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— （1ーメチルー 4— ピペリジルァミノカルボニル） —4ーピペリジル] — 3—ェチル— 1， 3—ジヒ ドロ— 2 H—べンズイミダゾ一ル— 2—オン二塩酸塩の製造 実施例 1で得られた 1一 [ (3 S*， 4 S*)一 1ーシクロォクチルメチルー 3— (4ーピペリジルァミノカルボニル）—4—ピペリジル]一 3—ェチルー 1， 3— ジヒドロ一 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン二塩酸塩 15mgのメタノール 2m l溶液に、 35%ホルマリン水溶液 9 1、 次いでトリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム 23mgを加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 5 1) にて分離精製し、 10%塩ィヒ水素一メタノールに溶解後、 濃縮し表題化合物 9m gを白色固体として得た。 1-C (3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3- (1-methyl-4-piperidylaminocarbonyl) -4-piperidyl] — 3-ethyl- 1,3-dihydro-2H —Benzimidazole—Production of 2-one dihydrochloride 1-[(3S *, 4S *)-1-1-cyclooctylmethyl-3- (4-piperidylaminocarbonyl) -4-piperidyl] -1-3-ethyl-1,3- obtained in Example 1 To a solution of 15 mg of dihydro-1H-benzimidazo-1-ol 2-one dihydrochloride in 2 ml of methanol was added a 35% aqueous solution of formalin 91 and then 23 mg of sodium triacetoxyborohydride, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (cloform form Z methanol = 51), dissolved in 10% hydrogen chloride-methanol, and concentrated to give 9 mg of the title compound. Obtained as a white solid.
】H— NMR (CDC 13) (5 : 1. 19— 1. 98 (25H, m) , 2. 05 - 2. 21 (2H， m) ， 2. 64— 3. 69 (1 1 H, m) ， 3. 71 -4. 0 3 (4H, m) , 7. 08 - 7. 23 (4H, m) ] H- NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 19- 1. 98 (25H, m), 2. 05 - 2. 21 (2H, m), 2. 64- 3. 69 (1 1 H, m), 3.71 -4. 03 (4H, m), 7.08-7.23 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 510  FAB-MS (M + H) +: 510
実施例 6 Example 6
1— [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル一 3— [N—メチル— N— (1—メチル—4—ピペリジル） ァミノカルボニル] —4—ピペリジル] —3— ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾ一ル— 2一オンの製造  1— [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-1- 3— [N-methyl—N— (1-methyl-4-piperidyl) aminocarbonyl] —4-piperidyl] —3— Preparation of ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-one
1ーメチルー 4一 （メチルァミノ） ピぺリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様 の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 1-methyl-41- (methylamino) piperidine.
^-N R (CDC 13) (5 : 1. 17— 2. 40 (35 H， m) , 2. 60— 2. 72 (2H， m) ， 2. 82 (2H, m) , 2. 90 - 3. 06 (2H， m) , 3. 77 -4. 00 (2H， m) ， 4. 08— 4. 27 (lH， m) ， 4. 38 (1 H, b r ) , 6. 90 - 7. 23 (4H， m) ^ -NR (CDC 1 3) ( 5: 1. 17- 2. 40 (35 H, m), 2. 60- 2. 72 (2H, m), 2. 82 (2H, m), 2. 90 -3.06 (2H, m), 3.77 -4.00 (2H, m), 4.08—4.27 (lH, m), 4.38 (1H, br), 6.90- 7.23 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 524 FAB-MS (M + H) + : 524
実施例 7 Example 7
1一 [ (3 S*, 4 S*) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— [ (4ーピペリジル メチル） ァミノカルボニル] 一 4ーピペリジル] —3—ェチルー 1， 3—ジヒド ロー 2H—べンズイミダゾ一ルー 2一オン二塩酸塩の製造 1 [[3 S *, 4 S *) 1-1-cyclooctylmethyl 3- 3-[(4-piperidylmethyl) aminocarbonyl] 1-4-piperidyl] — 3-ethylyl 1, 3-dihydro 2 H-benzoimidazo Manufacture of 1-ru 2-one dihydrochloride
4—アミノエチルー 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジンを用い、 実 施例 1 (2) 、 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CD3OD) (5 : 1. 1 8 - 1. 90 (25H， m) , 2. 03— 2. 20 (2H， m) , 2. 36 - 2. 68 (3H， m) ， 2. 88— 3. 40 (7H， m) ， 3. 63 - 3. 82 (2H， m) ， 3. 83— 4. 07 (2H， m) ， 7. 10— 7. 38 (4H， m) , 8. 20— 8. 40 (1H， b r)The title compound was obtained in the same manner as in Examples 1 (2) and (3) using 4-aminoethyl-1-tert-butoxycarbonylbiperidine. ^ -NMR (CD 3 OD) (5: 1.18-1.90 (25H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.36-2.68 (3H, m) , 2.88—3.40 (7H, m), 3.63–3.82 (2H, m), 3.83—4.07 (2H, m), 7.10—7.38 (4H, m), 8.20—8.40 (1H, br)
FAB-MS (M + H) + : 51 0 FAB-MS (M + H) + : 510
実施例 8 Example 8
1— [ (3 S*， 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチルー 3— [ (3 S) — 3—ピ ロリジニルァミノカルボニル] —4—ピペリジル] 一 3—ェチル— 1, 3—ジヒ ドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン二塩酸塩の製造  1 — [(3S *, 4S *) 1-1-cyclooctylmethyl-3 -— [(3S) —3-pyrrolidinylaminocarbonyl] —4-piperidyl] -1-3-ethyl—1,3 —Dihydro— 2 H—Benzimidazo-1-ru 2-one dihydrochloride
(S) — 3—アミノー l— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジンを用い、 実施例 1 (2) 、 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Examples 1 (2) and (3) using (S) —3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 20- 1. 92 (1 9H， m) , 1. 96- 2. 06 (4H, m) , 2. 08-2. 2 1 (2Η， m) , 2. 95-3. 2 1 (4Η， m) , 3. 23 - 3. 40 ( 1 Η, m) ， 3. 72 - 3. 83 (1 Η， m) , 3. 85 -4. 01 (3Η, m) ， 4. 03-4. 1 5 (2Η, m) ， 4. 1 8-4. 33 (lH， m) ， 70 1 0— 7. 22 (4H， m) , 7. 57— 7. 75 ( 1 H, m)  ^ -NMR (CD3OD) δ: 1.20-1.92 (19H, m), 1.96-2.06 (4H, m), 2.08-2.21 (2Η, m), 2 95-3. 2 1 (4Η, m), 3.23-3.40 (1Η, m), 3.72-3.83 (1Η, m), 3.85 -4. 01 (3Η , m), 4.03-4. 15 (2Η, m), 4. 18-4. 33 (lH, m), 70 1 0—7.22 (4H, m), 7.57—7 . 75 (1 H, m)
FAB -MS (M + H) + : 482 FAB -MS (M + H) + : 482
実施例 9 Example 9
1— [ (3 S*， 4 S*) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— [ (3 R) 一 3—ピ 口リジニルァミノ力ルポニル] 一 4ーピぺリジル] _— 3—ェチルー 1， 3—ジヒ ドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2一オン二塩酸塩の製造  1— [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl- 3— [(3 R) 1-3-piperidinylaminoaminolponyl] 1-4-piperidyl] _— 3-ethylethyl 1, Production of 3-dihydro-2H-benzimidazo-l-one-one dihydrochloride
(R) —3—アミノー l— t e r t—ブトキシカルボニルピロリジンを用い、 実施例 1 (2) 、 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Examples 1 (2) and (3) using (R) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine.
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 08— 1. 86 (1 9H， m) , 1. 94 - 2. 22 (6H, m) ， 2. 54 - 2. 68 (1 H， m) , 2. 96- 3. 20 (4Η, m) , 3. 2 1 - 3. 42 (lH， m) , 3. 7 1—4. 02 (4H, m) ， 4. 03 -4. 1 5 (lH， m) , 4. 1 8— 4. 35 (1H, m) ， 7. 1 0 - 7. 22 (4 H, m) ， 7. 59 - 7. 77 ( 1 H, m) FAB-MS (M + H) + : 482 ^ -NMR (CD3OD) δ: 1.08—1.86 (19H, m), 1.94-2.22 (6H, m), 2.54-2.68 (1H, m), 2 96- 3.20 (4Η, m), 3.2 1-3.42 (lH, m), 3.7 1—4.02 (4H, m), 4.03 -4. 15 (lH , M), 4.18—4.35 (1H, m), 7.10-7.22 (4 H, m), 7.59-7.77 (1H, m) FAB-MS (M + H) + : 482
実施例 10 Example 10
1— [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル一 3— [ (3 RS) —3— ピペリジルァミノカルボニル] —4—ピペリジル] — 3—ェチル— 1， 3—ジヒ ドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン二塩酸塩の製造  1— [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-1- 3 — [(3 RS) —3—piperidylaminocarbonyl] —4—piperidyl] — 3-ethyl—1,3-dihi Manufacture of draw 2 H-benzimidazolone 2-one dihydrochloride
(RS) ― 3—アミノー 1— t e r t—ブトキシカルボニルアミノピペリジン を用い、 実施例 1 (2) 、 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Examples 1 (2) and (3) using (RS) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylaminopiperidine.
^-NMR (CD3OD) δ : 1. 20 - 1. 97 (25H, m) , 1. 98— 2. 26 (2H, m) ， 2. 70 - 2. 86 (1 H, m) , 2. 92- 3. 40 (6H, m) , 3. 58 -4. 00 (5H， m) ， 7. 10- 7. 25 (4H, m) ^ -NMR (CD 3 OD) δ: 1.20-1.97 (25H, m), 1.98-2.26 (2H, m), 2.70-2.86 (1 H, m), 2.92- 3.40 (6H, m), 3.58 -4.00 (5H, m), 7.10- 7.25 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 496  FAB-MS (M + H) +: 496
実施例 1 1 Example 1 1
1— [ (3 S*， 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチル— 3— (モルホリノカルボ ニル） 一 4—ピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミ ダゾールー 2一オンの製造  1— [(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3- (morpholinocarbonyl) 1-4-piperidyl] 1-3-ethyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazole 2-one Manufacturing of
モルホリンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using morpholine.
JH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 5— 1. 28 (2H， m) , 1. 3 1 (3 H， t , J = 7. 2Hz) ， 1. 36— 1. 86 (14H， m) ， 2. 05-2. 38 (4H, m) ， 2. 52 - 2. 70 (1 H, m) ， 2. 90— 3. 26 (5 H, m) ， 3. 37— 3. 68 (5H， m) , 3. 89 (2H, q, J = 7. 2 Hz) , 4. 1 9 (1 H， b r ) , 4. 39 (1H， b r) , 6. 94— 7. 1 7 (4H, m) JH-NMR (CDC 1 3) (5: 1. 1 5- 1. 28 (2H, m), 1. 3 1 (3 H, t, J = 7. 2Hz), 1. 36- 1. 86 ( 14H, m), 2.05-2.38 (4H, m), 2.52-2.70 (1H, m), 2.90— 3.26 (5H, m), 3.37— 3.68 (5H, m), 3.89 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, br), 4.39 (1H, br), 6.94—7 . 1 7 (4H, m)
FAB -MS (M + H) + : 483  FAB -MS (M + H) +: 483
実施例 1 2 Example 1 2
1— [ (3 S*， 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチル一 3— （1—ピペラジニル カルボニル） 一 4—ピペリジル] 一 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2 H—ベン ズイミダゾ一ルー 2一オンの製造  1— [(3S *, 4S *) 1-cyclooctylmethyl-13- (1-piperazinylcarbonyl) 1-4-piperidyl] 1-3-ethyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazolu 2 production
ピぺラジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) 6 : 1. 17— 1. 36 (5H, m) , 1. 36— 1. 80 (l lH， m) ， 1. 98— 2. 41 (8H, m) , 2. 42— 2. 8 3 (4H, m) ， 2. 91 - 3. 03 (2H， m) , 3. 14-3. 25 (1H， m) , 3. 35 - 3. 62 (3H， m) ， 3. 89 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 4. 20 (1H, b r) , 4. 40 ( 1 H， b r) ， 6. 92-7. 19 (4H， m) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using piperazine. ^ -NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 17- 1. 36 (5H, m), 1. 36- 1. 80 (l lH, m), 1. 98- 2. 41 (8H, m), 2.42—2.83 (4H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.35-3.62 (3H, m m), 3.89 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.20 (1H, br), 4.40 (1H, br), 6.92-7.19 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 482 FAB-MS (M + H) + : 482
実施例 13 Example 13
1 - [ (3 S*， 4 S*) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— (ピペリジノカルボ ニル） —4ーピペリジル] — 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミ ダゾ一ルー 2—オンの製造  1-[(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3- (piperidinocarbonyl) —4-piperidyl] — 3-ethylethyl 1,3-dihydro— 2H—benzimidazol-2-one Manufacture
ピぺリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using piperidine.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 13— 1. 33 (5H， m) , 1. 36- 1. 62 (1 3H， m) ， 1. 62— 1. 83 (7H， m) ， 2. 10-2. 3 1 (4H， m) ， 2. 54- 2. 74 (1H, m) ， 2. 92 - 3. 02 (2H， m) ， 3. 12- 3. 23 (lH， m) ， 3. 3 1 - 3. 57 (3H， m) ， 3. 79 - 3. 98 (2H, m) , 4. 2 1 (1H， b r) , 4. 43 (1H, b r) , 6. 92- 7. 2 1 (4H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 13- 1. 33 (5H, m), 1. 36- 1. 62 (1 3H, m), 1. 62- 1. 83 (7H, m), 2.10-2. 3 1 (4H, m), 2.54-2.74 (1H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.12-3.23 (lH, m m), 3.31-3.57 (3H, m), 3.79-3.98 (2H, m), 4.21 (1H, br), 4.43 (1H, br), 6 . 92- 7.2 1 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 48 1  FAB-MS (M + H) +: 48 1
実施例 14 Example 14
1 - [ (3 S*, 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチルー 3— (1—ピロリジニル カルボニル） —4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ一 2 H—ベン ズイミダゾ一ルー 2一オンの製造  1-[(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) —4-piperidyl] 1-3-ethyl-1, 3-dihydro-1 2 H-benzimidazo-l-2 One-on manufacturing
ピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using pyrrolidine.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t， J = 7. 2Hz) , 1. 38 - 1. 90 (20 H， m) ， 2. 05 - 2. 22 (2H, m) , 2. 83 - 3. 40 (7H, m) , 3. 49 - 3. 62 (1 H, m) , 3. 75— 3. 87 (2H, m) , 3. 93 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 4. 33— 4. 50 (1 H, b r) , 7. 1 0 - 7. 22 (4H, m) FAB-MS (M + H) + : 467 ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 26 (3Η, t, J = 7. 2Hz), 1. 38 - 1. 90 (20 H, m), 2. 05 - 2. 22 (2H, m ), 2.83-3.40 (7H, m), 3.49-3.62 (1 H, m), 3.75-3.87 (2H, m), 3.93 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.33-4.50 (1 H, br), 7.10-7.22 (4H, m) FAB-MS (M + H) + : 467
実施例 15 Example 15
1— [ (3 S*， 4S*) —3— [ (3 RS) 一 3—ァセトアミドー 1—ピロリジ 二ルカルポニル] - 1 -シクロォクチルメチルー 4 -ピペリジル] - 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造  1— [(3 S *, 4S *) —3— [(3 RS) 13-acetoamido-1-pyrrolidinylcarbonyl] -1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -3-ethylethyl 1,3-dihydro — Production of 2H-benzimidazol-2-one
(RS) —3—ァセトアミドピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法 で表題化合物を得た。  Using (RS) -3-acetamidopyrrolidine, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 14— 1. 35 (5H， m) ， 1. 39 - 1. 80 (13H, m) , 1. 81— 2. 47 ( 1 1 H, m) , 2. 92— 3. 58 (5Η, m) ， 3. 67— 3. 95 (3Η， m) ， 3. 96 -4. 07 ( 1 /2 Η, m) , 4. 14— 4. 25 ( 1 /2H, m) , 4. 29-4. 50 (2 H, m) ， 5. 67 - 5. 80 (1/2H, m) ， 6. 73— 6. 85 (1/2 H， m) , 6. 90 - 7. 20 (4H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 14- 1. 35 (5H, m), 1. 39 - 1. 80 (13H, m), 1. 81- 2. 47 (1 1 H, m) , 2.92—3.58 (5Η, m), 3.67—3.95 (3Η, m), 3.96 -4.07 (1/22, m), 4.14—4.25 (1/2 H, m), 4.29-4.50 (2 H, m), 5.67-5.80 (1 / 2H, m), 6.73-6.85 (1/2 H, m m), 6.90-7.20 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 524  FAB-MS (M + H) +: 524
実施例 16 Example 16
1 - [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— [ (3RS) 一 3— ジメチルアミノー 1—ピロリジニルカルポニル] ー4ーピペリジル] —3—ェチ ル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造  1-[(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl — 3 — [(3RS) 13 -dimethylamino-1-pyrrolidinylcarbonyl] -4-piperidyl] —3-ethyl Preparation of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
(RS) — 3—ジメチルァミノピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方 法で表題化合物を得た。  Using (RS) -3-dimethylaminopyrrolidine, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
^-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 15- 1. 35 (6H， m) ， 1. 38— 2. 37 (26H, m) , 2. 40— 2. 77 (2H， m) ， 2. 79— 3. 2 4 (3H， m) , 3. 33— 3. 70 (2H， m) ， 3. 80-4. 12 (3H, m) , 4. 29 -4. 48 ( 1 H, b r) ， 6. 90- 7. 21 (4H， m) FAB-MS (M + H) + : 510 ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 15- 1. 35 (6H, m), 1. 38- 2. 37 (26H, m), 2. 40- 2. 77 (2H, m), 2.79—3.24 (3H, m), 3.33—3.70 (2H, m), 3.80-4.12 (3H, m), 4.29-4.48 (1H , br), 6.90-7.21 (4H, m) FAB-MS (M + H) +: 510
実施例 1 7 Example 17
1一 [ (3 S*， 4 S*) _ 1ーシクロォクチルメチルー 3 _ (ピベリジノアミノ カルボニル） 一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2H—ベン ズィミダゾ一ルー 2—オンの製造 1一アミノピペリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得 た。 Production of 1-[(3S *, 4S *) _ 1-cyclooctylmethyl-3_ (piberidinoaminocarbonyl) 1-4-piperidyl] -1-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazo-1-ru 2-one 1 Using 1-aminopiperidine, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 5— 1. 38 (5H， m) ， 1. 38— 1. 85 (22 H, m) , 2. 09 -2. 46 (6H， m) ， 2. 93— 3. 1 0 (2H， m) , 3. 47 - 3. 62 ( 1 H, m) , 3. 79 -4. 00 (2H, m) , 4. 24 (1H， m) , 4. 54 (1H, b r) , 6. 77 (1H， s) ， 6. 90-7. 17 (4H， m) - NMR (CDC 1 3) δ :. 1. 1 5- 1. 38 (5H, m), 1. 38- 1. 85 (22 H, m), 2. 09 -2 46 (6H, m), 2.93—3.10 (2H, m), 3.47-3.62 (1H, m), 3.79-4.00 (2H, m), 4.24 (1H, m), 4.54 (1H, br), 6.77 (1H, s), 6.90-7.17 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 496 FAB-MS (M + H) + : 496
実施例 18 Example 18
1一 [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— (2, 2, 6, 6 - テトラメチルー 4—ピペリジルァミノカルボニル） —4—ピペリジル] 一 3—ェ チル— 1， 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造  1 1 [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl 3-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidylaminocarbonyl) 4 -piperidyl] 1 3-ethyl Preparation of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
4一アミノー 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using monoamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05- 1. 41 ( 1 7Η, m) , 1. 41— 1. 83 (1 9 H, m) , 2. 09 - 2. 60 (5H， m) ， 2. 94— 3. 1 2 (2H, m) , 3. 44- 3. 57 (lH， m) , 3. 89 -4. 07 (3H, m) , 4. 2 1 (1H， m) ， 5. 90 (1H, m) , 6. 97 - 7. 1 7 (4 H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 05- 1. 41 (1 7Η, m), 1. 41- 1. 83 (1 9 H, m), 2. 09 - 2. 60 (5H, m ), 2.94—3.12 (2H, m), 3.44-3.57 (lH, m), 3.89 -4.07 (3H, m), 4.21 (1H, m) ), 5.90 (1H, m), 6.97-7.17 (4 H, m)
FAB-MS (M + H) + : 552 FAB-MS (M + H) + : 552
実施例 1 9 Example 19
1 - [ (3 S*， 4 S*) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— (4—ピペリジノピ ペリジノカルポニル） 一 4ーピペリジル] 一 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造  1-[(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3- (4-piperidinopiperidinocarbonyl) 1-4-piperidyl] 1-3-ethyl- 1,3-dihydro-2H-benz Production of imidazole-2-one
4ーピペリジノピペリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物 を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 4-piperidinopiperidine.
2H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 5— 1. 37 (5H， m) , 1. 37 - 1. 63 (1 6H， m) , 1. 63— 1. 95 ( 1 1 H, m) , 2. 1 0— 2. 50 (8H, m) , 2. 74— 3. 03 (3H， m) , 3. 8 1— 3. 94 (2 H， m) ， 4. 02 -4. 54 (4H, m) , 6. 88— 7. 21 (4H， m) 2 H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 1 5- 1. 37 (5H, m), 1. 37 - 1. 63 (1 6H, m), 1. 63- 1. 95 (1 1 H, m), 2.10-2.50 (8H, m), 2.74-3.03 (3H, m), 3.8 1-3.94 (2 H, m), 4.02 -4. 54 (4H, m), 6.88—7.21 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + ·· 564 FAB-MS (M + H) +
実施例 20 Example 20
1— [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3— [4- (1—ピロリ ジニル） ピペリジノカルボニル] —4—ピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジ ヒドロー 2H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造  1— [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3— [4- (1-pyrrolidinyl) piperidinocarbonyl] —4-piperidyl] 1-3-ethyl-1, 3-di Production of hydro-2H-benzimidazol-2-one
4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で 表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 4- (1-pyrrolidinyl) piperidine.
^-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 13— 1. 96 (26H， m) ， 2. 07— 2. 30 (6 H, m) ， 2. 39 - 2. 70 (6H, m) ， 2. 89— 3. 07 (3H， m) ， 3. 81-3. 93 (2H， m) , 4. 00— 4. 16 ( 1 H, m) , 4. 20-4. 51 (3H， m) , 6. 90— 7. 20 (4H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 13- 1. 96 (26H, m), 2. 07- 2. 30 (6 H, m), 2. 39 - 2. 70 (6H, m) , 2.89—3.07 (3H, m), 3.81-3.93 (2H, m), 4.00—4.16 (1H, m), 4.20-4.51 (3H, m) , M), 6.90—7.20 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 550  FAB-MS (M + H) +: 550
実施例 21 Example 21
1 - C (3 S*, 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— （1—ピロリジニル ァミノカルボニル）ー4ーピペリジル]—3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ _ 2 H— ベンズイミダゾールー 2—オンの製造  1-C (3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl— 3- (1-pyrrolidinylaminocarbonyl) -4-piperidyl] —3-ethyl—1,3-dihydro — 2 H—benzimidazoleー 2—On manufacturing
1ーァミノピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得 た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 1-aminopyrrolidine.
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 14— 1. 38 (6H, m) , 1. 39 - 1. 93 (19 H, m) , 2. 08— 2. 30 (3H， m) , 2. 33-2. 6 4 (4H, m) , 2. 92- 3. 13 (2H, m) , 3. 46- 3. 60 ( 1 H， m) ， 3. 80 - 4. 02 (2H， m) ， 4. 17— 4. 34 (lH， m) , 6. 73 - 6. 85 ( 1 H, m) ， 6. 90— 7. 17 (4H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 14- 1. 38 (6H, m), 1. 39 - 1. 93 (19 H, m), 2. 08- 2. 30 (3H, m) , 2.33-2. 6 4 (4H, m), 2.92- 3.13 (2H, m), 3.46- 3.60 (1H, m), 3.80-4.02 ( 2H, m), 4.17—4.34 (lH, m), 6.73-6.85 (1H, m), 6.90—7.17 (4H, m)
FAB -MS (M + H) + : 482  FAB -MS (M + H) +: 482
実施例 22 Example 22
1一 [ (3 S *, 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチル一 3— [ (2 S) —2—メ トキシカルボ二ルー 1一ピロリジニルカルボニル] 一 4ーピペリジル] — 3—ェ チルー 1, —3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造 L一プロリンメチルエステルを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合 物を得た。 1-[(3S *, 4S *)-1-1-cyclooctylmethyl-1-3-((2S) —2-Methoxycarbone-1-1-pyrrolidinylcarbonyl] -1-4-piperidyl] —3-ethylethyl Preparation of 1, —3-dihydro-2 H-benzimidazol-2-one Using L-proline methyl ester, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
!H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 12- 1. 36 (3H， m) , 1. 27 (3 ! H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 12- 1. 36 (3H, m), 1. 27 (3
H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 37 - 2. 04 (18H, m) , 2. 06— 2. 30 (4H， m) ， 2. 44-2. 61 ( 1 H， m) ， 2. 95 -3. 04 (1H, t, J = 7.2Hz), 1.37-2.04 (18H, m), 2.06—2.30 (4H, m), 2.44-2.61 (1H, m) , 2.95 -3. 04 (1
H， m) , 3. 08— 3. 17 (1H, m) , 3. 59 - 3. 80 ( 1 H， m) ， 3. 65 (3H, s) ， 3. 87 (2H, q, J = 7. 2Hz) ， 4. 06-4. 46 (3H, m) , 6. 90— 7. 22 (4H， m) H, m), 3.08—3.17 (1H, m), 3.59-3.80 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.87 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.06-4.46 (3H, m), 6.90—7.22 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 525  FAB-MS (M + H) +: 525
実施例 23 Example 23
1— [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— [ (2 S) —2—メ トキシメチルー 1—ピロリジニルカルボニル]一 4—ピペリジル]一 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オンの製造  1— [(3 S *, 4 S *) — 1-Cyclooctylmethyl— 3— [(2 S) —2-Methoxymethyl-1-pyrrolidinylcarbonyl] -1-4-piperidyl] -1-3-ethyl— 1 Of 2,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-one
(S) —2—メトキシメチルピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法 で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using (S) -2-methoxymethylpyrrolidine.
JH-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 15— 1. 36 (6H, m) , 1. 38 - 2. 00 (18H, m) ， 2. 08 - 2. 30 (4H, m) , 2. 49— 2. 6 7 (1H, m) ， 2. 93 - 3. 04 (2H， m) ， 3. 27 - 3. 50 (5H， m) , 3. 52 - 3. 66 ( 1 H, m) , 3. 80-4. 16 (4H, m) ， 4. 30-4. 47 (1H， m) , 6. 90— 7. 24 (4H， m) J H-NMR (CDC 1 3 ) <5: 1. 15- 1. 36 (6H, m), 1. 38 - 2. 00 (18H, m), 2. 08 - 2. 30 (4H, m) , 2.49—2.67 (1H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.27-3.50 (5H, m), 3.52-3.66 (1 H, m), 3.80-4.16 (4H, m), 4.30-4.47 (1H, m), 6.90—7.24 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 51 1  FAB-MS (M + H) +: 51 1
実施例 24 Example 24
1一 [ (3 S*, 4 S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3— [ (3 RS) 一 3— トリフルォロアセトアミドー 1—ピロリジニルカルポニル]一 4—ピベリジル]— 3ーェチル— 1 , 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾ一ルー 2一オンの製造 (RS) —3—トリフルォロアセトアミドピロリジン塩酸塩を用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  1 [[(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3-] [(3 RS) 1-3-trifluoroacetamido 1-pyrrolidinylcarbonyl] 1-4-piberidyl] — 3-ethyl — Preparation of 1, 3-dihydro-2 H-benzimidazo-l-oneone (RS) — The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 3-trifluoroacetamidopyrrolidine hydrochloride. Was.
3H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 15— 1. 37 (6H, m) , 1. 39 - 3 H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 15- 1. 37 (6H, m), 1. 39 -
I. 90 (12 H, m) , 1. 92— 2. 35 (8 H， m) , 2. 92— 3. 1 0 (2H, m) ， 3. 32 - 3. 65 (3H, m) ， 3. 76 -4. 60 (6H, m) , 6. 90-7. 18 (4H, m) , 8. 02 (1H， m) I. 90 (12 H, m), 1.92—2.35 (8 H, m), 2.92—3.1 0 (2H, m), 3.32-3.65 (3H, m), 3.76 -4.60 (6H, m), 6.90-7.18 (4H, m), 8.02 ( 1H, m)
FAB-MS (M + H) + : 578  FAB-MS (M + H) +: 578
実施例 25 Example 25
1 - [ (3 S*， 4 S*) 一 1ーシクロォクチルメチル一 3— [ (2R) —2—メ トキシメチルー 1一ピロリジニルァミノカルボニル] —4—ピペリジル] —3— ェチル— 1， 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オンの製造  1-[(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-1- 3-[(2R) -2-Methoxymethyl- 1-pyrrolidinylaminocarbonyl] -4-piperidyl] —3-ethyl Of 2,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-one
(R) 一 1—アミノー 2—メトキシメチルピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  (R) Using 1-amino-2-methoxymethylpyrrolidine, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
JH-NMR (CDC 13) 6 : 1. 08— 2. 10 (25H, m) , 2. 12— 2. 56 (6H, m) , 2. 63 - 2. 80 (lH， m) ， 2. 92-3. 25 (6Η, m) , 3. 47 - 3. 70 ( 1 H， m) ， 3. 82-4. 00 (2H， m) , 4. 18-4. 40 ( 1 H, b r) ， 6. 87 - 7. 20 (4H， m) FAB-MS (M + H) + : 526 J H-NMR (CDC 1 3 ) 6: 1. 08- 2. 10 (25H, m), 2. 12- 2. 56 (6H, m), 2. 63 - 2. 80 (lH, m), 2.92-3.25 (6Η, m), 3.47-3.70 (1H, m), 3.82-4.00 (2H, m), 4.18-4.40 (1H , br), 6.87-7.20 (4H, m) FAB-MS (M + H) +: 526
実施例 26 Example 26
1— [ (3 S*， 4S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3— [ (2 S) —2—メ トキシメチルー 1一ピロリジニルァミノカルボニル] —4ーピペリジル] —3— ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾールー 2一オンの製造  1— [(3 S *, 4S *) — 1-cyclooctylmethyl-3-— [(2 S) —2-methoxymethyl-1-pyrrolidinylaminocarbonyl] —4-piperidyl] —3-ethylethyl 1, 3 Of dihydro-2H-benzimidazole-2-one
(S) — 1—ァミノ— 2—メトキシメチルピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using (S) -1-amino-2-methoxymethylpyrrolidine.
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 10 - 2. 02 (25H， m) , 2. 03— 2. 70 (6 H, m) , 2. 72-3. 13 (6H, m) , 3. 25— 3. 40 (1H, m) , 3. 50— 3. 72 ( 1 H, m) , 3. 82-4. 01 (2H， m) , 4. 15-4. 34 ( 1 H, m) ， 6. 90— 7. 20 (4H, m) J H-NMR (CDC 1 3 ) δ:. 1. 10 - 2. 02 (25H, m), 2. 03- 2. 70 (6 H, m), 2. 72-3 13 (6H, m) , 3.25—3.40 (1H, m), 3.50—3.72 (1H, m), 3.82-4.01 (2H, m), 4.15-4.34 (1 H, m), 6.90—7.20 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 526 FAB-MS (M + H) + : 526
実施例 27 Example 27
1 - [ (3 S*, 4 S*) - 3 - (4—力ルバモイルビペリジノカルボニル） 一 1一 シクロォクチルメチル—4—ピペリジル] — 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造 4一力ルバモイルピペリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合 物を得た。 1-[(3 S *, 4 S *)-3-(4-Rubamoylbiperidinocarbonyl) 1-11 Cyclooctylmethyl-4-piperidyl] — 3-Ethyl-1,3-dihydro-2H —Manufacture of Benzimidazo One-Ru 2-On 4 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using rubamoyl piperidine.
JH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 5- 1. 37 (5H， m) ， 1. 37- 1. 88 (1 8H， m) , 2. 10-2. 77 (7H, m) , 2. 88— 3. 0 5 (3H, m) , 3. 82— 3. 95 (2H, m) ， 4. 04-4. 48 (4H, m) ， 5. 25 (1H， b r) , 5. 44 (1 H, b r) , 6. 91 - 7. 2 1 (4H， m) J H-NMR (CDC 1 3 ) (5:. 1. 1 5- 1. 37 (5H, m), 1. 37- 1. 88 (1 8H, m), 2. 10-2 77 (7H, m), 2.88—3.05 (3H, m), 3.82—3.95 (2H, m), 4.04-4.48 (4H, m), 5.25 (1H, br) ), 5.44 (1 H, br), 6.91-7.2 1 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 524 FAB-MS (M + H) + : 524
実施例 28 Example 28
1— C (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル一 3— [ (2 R) —2—メ トキシメチル— 1一ピロリジニルカルボニル]— 4一ピペリジル]一 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造  1— C (3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3- 1-((2R) —2-Methoxymethyl— 1-pyrrolidinylcarbonyl] — 4-piperidyl] -1-3-ethyl-1 Of 3,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-one
(R) —2—メトキシメチルピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法 で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using (R) -2-methoxymethylpyrrolidine.
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 5— 1. 36 (6H, m) , 1. 38— 1. 86 ( 18 H, m) , 1. 9 1 - 2. 46 (6H， m) ， 2. 57- 2. 9 0 (3H， m) , 2. 93— 3. 1 1 (2H， m) , 3. 1 2-3. 29 (1H, m) ， 3. 3 1— 3. 45 (1H, m) ， 3. 52-4. 07 (4H, m) , 4. 20 -4. 45 (1H, m) ， 6. 88— 7. 20 (4H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 1 5- 1. 36 (6H, m), 1. 38- 1. 86 (18 H, m), 1. 9 1 - 2. 46 (6H, m), 2.57-2.90 (3H, m), 2.93— 3.11 (2H, m), 3.1 2-3. 29 (1H, m), 3.31— 3.45 (1H, m), 3.52-4.07 (4H, m), 4.20 -4.45 (1H, m), 6.88—7.20 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 5 1 1  FAB-MS (M + H) +: 5 1 1
実施例 29 Example 29
1— [ (3 S*, 4 S*) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— （2—チアゾリルァ ミノカルボニル） 一 4ーピペリジル] — 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ一 2 H— ベンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造  1— [(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3- (2-thiazolylaminocarbonyl) 1-4-piperidyl] — 3-ethyl-1, 3-dihydro-1 2H—benzimidazo 2—On manufacturing
2—ァミノチアゾールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得 た。  Using 2-aminothiazole, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
^-NMR (CDC 13) δ 1. 1 0— 1. 92 (20 Η, m) , 2. 1 0 - 2. 2 1 ( 3 H， m) , 2. 35 ( 1 H， m) ， 2. 52 ( 1 H, m) , 3. 0 4 (1 H, m) ， 3. 20 ( 1 H， m) ， 3. 87 (2H， m) , 4. 1 6 (1 H, b r) ， 4. 48 (1H, b r) ， 6. 86— 6. 96 (2H， m) ， 6. 98— 7. 10 (2H， m) , 7. 1 9 (1H, m) , 7. 69 (1H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ 1. 1 0- 1. 92 (20 Η, m), 2. 1 0 - 2. 2 1 (3 H, m), 2. 35 (1 H, m), 2.52 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.87 (2H, m), 4.16 (1 H, br), 4.48 (1H, br), 6.86—6.96 (2H, m), 6.98—7.10 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.69 (1H, m)
FAB-MS (M + H) + : 496 FAB-MS (M + H) +: 496
実施例 30 Example 30
1 - [ (3 S*， 4 S*) — 3— [ (3 RS) —3— (N—ァセチルー N—メチル ァミノ） 一 1一ピロリジニルカルボニル] 一 1—シクロォクチルメチルー 4—ピ ペリジル] — 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロ _ 2 H—ベンズイミダゾール— 2— オンの製造  1-[(3 S *, 4 S *) — 3— [(3 RS) —3— (N-acetyl-N-methylamino) 1-1-pyrrolidinylcarbonyl] 1-1-cyclooctylmethyl 4- Piperidyl] — Preparation of 3-Ethyl-1,3-dihydro_2H-benzimidazole-2-one
(RS) 一 3— (N—ァセチルー N—メチルァミノ） ピロリジンを用い、 実施 例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using (RS) 13- (N-acetyl-N-methylamino) pyrrolidine.
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 5— 1. 37 (5H， m) ， 1. 38— 2. 9 1 (28H, m) , 2. 93— 3. 70 (6Η， m) , 3. 75-4. 1 7 (3Η， m) , 4. 26-4. 55 ( 1 Η, b r) , 6. 90 - 7. 22 (4 Η， m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 1 5- 1. 37 (5H, m), 1. 38- 2. 9 1 (28H, m), 2. 93- 3. 70 (6Η, m ), 3.75-4.17 (3Η, m), 4.26-4.55 (1Η, br), 6.90-7.22 (4Η, m)
FAB-MS (M + H) +： 538  FAB-MS (M + H) +: 538
実施例 3 1 Example 3 1
1— [ (3 S*, 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル— 3— [ (3RS) — 3— ヒドロキシー 1—ピロリジニルカルボニル] 一 4ーピペリジル] - 3 -ェチルー 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾ一ル— 2一オンの製造  1— [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl— 3— [(3RS) — 3-hydroxy-1-pyrrolidinylcarbonyl] 1-4-piperidyl] -3--3-ethyl-1,3-dihydro — 2 H—Venezimidazole—Production of 21N
(RS) —3—ピロリジノールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化 合物を得た。  Using (RS) -3-pyrrolidinol, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
JH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 5— 1. 33 (7Η, m) ， 1. 37- 2. 00 (13 H, m) , 2. 07 - 2. 46 (6H， m) ， 2. 47— 2. 6 6 (l H， m) , 2. 95 - 3. 08 (2H， m) ， 3. 14-4. 20 (7H, m) ， 4. 23-4. 96 (2H, m) ， 6. 90 - 7. 22 (4H， m) J H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 1. 1 5- 1. 33 (7Η, m), 1. 37- 2. 00 (13 H, m), 2. 07 - 2. 46 (6H, m ), 2.47—2.66 (lH, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.14-4.20 (7H, m), 4.23-4.96 (2H, m), 6.90-7.22 (4H, m)
FAB -MS (M + H) + : 483 FAB -MS (M + H) + : 483
実施例 32 Example 32
1一 [ (3 S*. 4 S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3— [ (2 R) — 2—ヒ ドロキシメチル— 1一ピロリジニルカルポニル] 一 4ーピペリジル] 一 3—ェチ ル— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ル—2—オンの製造 1 1 [(3 S *. 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3 — [(2 R) — 2-hydroxymethyl— 1-pyrrolidinylcarbonyl] 1-4-piperidyl] 1-3-ethyl Preparation of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
(R) —2—ピロリジンメタノールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表 題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using (R) -2-pyrrolidinemethanol.
^-NMR (CDC 13) d ： 1. 18— 1. 35 (7H， m) , 1. 39- 2. 00 (18H， m) , 2. 15— 2. 37 (4H, m) ， 2. 55-2. 7 3 (lH， m) , 2. 98 - 3. 07 (2H， m) , 3. 27— 3. 38 (1H， m) ， 3. 42 - 3. 60 (2H， m) ， 3. 78-4. 03 (4H, m) , 4. 32— 4. 45 (1H, b r ) ， 6. 93— 7. 20 (4H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) d : 1. 18- 1. 35 (7H, m), 1. 39- 2. 00 (18H, m), 2. 15- 2. 37 (4H, m), 2 . 55-2. 73 (lH, m), 2.98-3.07 (2H, m), 3.27-3.38 (1H, m), 3.42-3.60 (2H, m ), 3.78-4. 03 (4H, m), 4.32—4.45 (1H, br), 6.93—7.20 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 497 FAB-MS (M + H) + : 497
実施例 33 Example 33
1 - [ (3 S*， 4 S*) 一 1ーシクロォクチルメチル一 3— [ (2 S) 一 2—ヒ ドロキシメチル— 1—ピロリジニルカルボニル] 一 4ーピペリジル] 一 3ーェチ ルー 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造  1-[(3S *, 4S *) 1-cyclooctylmethyl 13-[(2S) 12-hydroxymethyl-1-pyrrolidinylcarbonyl] 1-4-piperidyl] 1-3-ethyl 1, Preparation of 3-dihydro-2H-benzimidazole-2-one
(S) 一 2—ピロリジンメタノールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表 題化合物を得た。  (S) Using 12-pyrrolidinemethanol, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
— NMR (CDC 13) 6 ： 1. 1 5- 1. 37 (7H, m) ， 1. 39- 2. 00 (18H， m) ， 2. 1 1 - 2. 39 (4H， m) , 2. 52— 2. 7 - NMR (CDC 1 3) 6 : 1. 1 5- 1. 37 (7H, m), 1. 39- 2. 00 (18H, m), 2. 1 1 - 2. 39 (4H, m), 2.52—2.7
0 (lH， m) , 2. 96 - 3. 08 (2H， m) ， 3. 37 - 3. 58 (3H, m) ， 3. 74-4. 20 (4H， m) , 4. 32— 4. 46 (1H， b r) , 6. 93 - 7. 20 (4H， m) 0 (lH, m), 2.96-3.08 (2H, m), 3.37-3.58 (3H, m), 3.74-4.20 (4H, m), 4.32 4.46 (1H, br), 6.93-7.20 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 497 FAB-MS (M + H) + : 497
実施例 34 Example 34
1一 [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチル一 3— [ (3 RS) 一 3— ヒドロキシピペリジノカルボニル] 一 4ーピペリジル] — 3—ェチルー 1， 3— ジヒドロー 2 H—べンズイミダゾールー 2—オンの製造  1 [[3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl 13-[(3 RS) 13-hydroxypiperidinocarbonyl] 1-4 -piperidyl] — 3 -ethyl-1, 3-dihydro-2 Production of H-benzimidazol-2-one
(RS) 一 3—ピベリジノールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法、 続いて 光学活性カラム （ダイセル社製 CH I RALPAK ADカラム； 0. 1 %ジェチ ルァミン、へキサン Zイソプロピルアルコール =40071 00) にてジァステ レオマーを分割し、 先行画分より、 便宜上、 表題化合物の （3R*) 体と称す-る 化合物を、 後画分より、 便宜上、 表題化合物の （3 S*) 体と称する化合物を得 た。 (RS) The same method as in Example 1 (2) using 13-piberidinol, followed by an optically active column (CHI RALPAK AD column manufactured by Daicel; 0.1% ethylamine, hexane Z isopropyl alcohol = 40071) (00) to separate the diastereomer, and for convenience, refer to the (3R *) form of the title compound from the preceding fraction From the post-fraction, the compound was obtained for convenience as a compound referred to as the (3S *) form of the title compound.
(3R*) 体  (3R *) body
— NMR (CDC 13) (5 : 1. 14— 1. 40 (10H, m) ， 1. 0- 1. 90 (17 H， m) ， 2. 08— 2. 38 (3H， m) ， 2. 47— 2. 7 0 (1H, m) , 3. 07 - 3. 37 (2H， m) ， 3. 51— 3. 75 (2H， m) ， 3. 75 - 3. 93 (2H， m) ， 4. 12-4. 53 (3H, m) ， 6. 91 - 7. 28 (4H, m) - NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 14- 1. 40 (10H, m), 1. 0- 1. 90 (17 H, m), 2. 08- 2. 38 (3H, m), 2.47—2.70 (1H, m), 3.07-3.37 (2H, m), 3.51—3.75 (2H, m), 3.75-3.93 (2H, m) m), 4.12-4. 53 (3H, m), 6.91-7.28 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 497 FAB-MS (M + H) + : 497
(3 S*) 体  (3 S *) body
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 10— 1. 38 (10H， m) , 1. 38— 1. 89 (17H, m) ， 1. 96 - 2. 38 (3H， m) , 2. 51— 2. 7 1 ( 1 H， m) ， 2. 83-3. 01 ( 1 H， m) ， 3. 17-3. 39 ( 1 H， m) , 3. 49 - 3. 98 (4H， m) ， 4. 12— 4. 66 (3H， m) , 6. 90 - 7. 21 (4H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 10- 1. 38 (10H, m), 1. 38- 1. 89 (17H, m), 1. 96 - 2. 38 (3H, m), 2.51—2.71 (1H, m), 2.83-3.01 (1H, m), 3.17-3.39 (1H, m), 3.49-3.98 (4H, m), 4.12—4.66 (3H, m), 6.90-7.21 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 497 FAB-MS (M + H) + : 497
実施例 35 Example 35
1— [ (3 S*， 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチル一 3— (4—ヒドロキシピ ペリジノカルボニル） 一 4ーピペリジル] 一 3—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2 H—ベンズィミダゾールー 2—オンの製造  1-[(3S *, 4S *) 1-1-cyclooctylmethyl-13- (4-hydroxypiperidinocarbonyl) -1-4-piperidyl] -1-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimi Production of Dazol-2-one
4ーピベリジノールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 17— 1. 35 (5H, m) , 1 - 35 - 1. 85 (2 OH, m) , 2. 12-2. 33 (3Η， m) ， 2. 53— 2. 8 2 (2Η, m) , 2. 89 - 3. 32 (3H， m) , 3. 68 - 3. 97 (4H， m) ， 3. 97 -4. 48 (3H, m) ， 6. 90— 7. 21 (4H， m) The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using 4-piberidinol. ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5:. 1. 17- 1. 35 (5H, m), 1 - 35 - 1. 85 (2 OH, m), 2. 12-2 33 (3Η, m) , 2.53—2.82 (2Η, m), 2.89-3.32 (3H, m), 3.68-3.97 (4H, m), 3.97 -4.48 (3H , m), 6.90—7.21 (4H, m)
FAB -MS (M + H) + : 497 FAB -MS (M + H) + : 497
実施例 36 Example 36
1— [ (3 S*， 4 S*) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— [ (2 RS) 一 2— ヒドロキシメチルピペリジノカルボニル] 一 4ーピペリジル]—3—ェチルー i， 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾ一ルー 2一オンの製造 1— [(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3 -— [(2 RS) 1-2-hydroxymethylpiperidinocarbonyl] 1-4-piperidyl] —3-ethylethyl i, Production of 3-dihydro-2H-benzimidazo-l-one
(RS) —2—ピペリジンメタノールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法、 続いて分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l TM60 F254, Ar t 5744 (メルク社製） ； クロロホルム メタノール =20ノ 1) にて分離精 製し、 低極性画分より、 便宜上、 表題化合物の （2 R*) 体と称する化合物を、 高極性画分より、 便宜上、 表題化合物の （2 S*) 体と称する化合物を得た。 (RS) using 2-piperidinemethanol A method as in Example 1 (2), followed by preparative thin layer chromatography (K ieselgel TM 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); chloroform-methanol Separation and purification in 1) from the low-polarity fraction, for convenience the compound called the (2R *) form of the title compound, from the high-polarity fraction for convenience (2S *) of the title compound A compound called body was obtained.
(2R*) 体  (2R *) body
^-NMR (CDC 13) 5 : 1. 14- 1. 38 (7H， m) , 1. 38 - 1. 90 (2 OH, m) , 2. 10-2. 52 (4Η， m) , 2. 90-3. 1 2 (2Η， m) , 3. 47— 3. 54 (1Η, m) , 3. 58— 3. 76 (2Η, m) ， 3. 78 - 3. 95 (2H， m) , 4. 2 1 -4. 59 (4H， m) , 6. 90 - 7. 29 (4Η, m) ^ -NMR (CDC 1 3) 5 :. 1. 14- 1. 38 (7H, m), 1. 38 - 1. 90 (2 OH, m), 2. 10-2 52 (4Η, m), 2. 90-3. 1 2 (2Η, m), 3.47—3.54 (1Η, m), 3.58—3.76 (2Η, m), 3.78-3.95 (2H, m), 4.2 1 -4.59 (4H, m), 6.90-7.29 (4Η, m)
FAB-MS (M + H) + : 5 1 1  FAB-MS (M + H) +: 5 1 1
(2 S" 体  (2 S "body
'H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 1— 1. 35 (6H, m) ， 1. 35 - 1. 8 1 (1 6H， m) ， 1. 86 - 2. 50 (8H, m) , 2. 93— 3. 1 0 (2H, m) ， 3. 27 - 3. 50 (2H, m) , 3. 68— 3. 97 (4H, m) ， 4. 14-4. 46 (3H， m) , 4. 58— 4. 69 (lH， m) , 6. 90- 7. 1 7 (4H, m) 'H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 1 1- 1. 35 (6H, m), 1. 35 - 1. 8 1 (1 6H, m), 1. 86 - 2. 50 (8H , m), 2.93—3.10 (2H, m), 3.27–3.50 (2H, m), 3.68—3.97 (4H, m), 4.14-4. 46 (3H, m), 4.58—4.69 (lH, m), 6.90-7.17 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 5 1 1  FAB-MS (M + H) +: 5 1 1
実施例 37 Example 37
1 - [ (3 S*, 4 S*) — 1ーシクロォクチルメチルー 3— [ (3RS) —3— ヒドロキシメチルピペリジノカルポニル] 一 4ーピペリジル] 一 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロー 2 H—べンズイミダゾ一ル— 2—才ンの製造  1-[(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3-— [(3RS) —3-hydroxymethylpiperidinocarbonyl] 1-4-piperidyl] 1-3-ethyl— 1, 3-dihydro 2 H—Benz imidazole—Manufacture of 2-year-old
(RS) — 3—ピペリジンメタノールを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法、 続いて光学活性カラム （ダイセル社製 CH I RAL PAK ADカラム； 0. 1 % ジェチルァミン、 へキサン Zイソプロピルアルコール =400Z100) にてジ ァステレオマ一を分割し、 先行画分より、 便宜上、 表題化合物の （3 R*) 体と 称する化合物を、 後画分より、 便宜上、 表題化合物の （3 S*) 体と称する化合 物を得た。 (RS) — Using 3-piperidinemethanol, in the same manner as in Example 1 (2), followed by an optically active column (CHIRAL PAK AD column manufactured by Daicel; 0.1% getylamine, hexane Z isopropyl alcohol = The compound is referred to as the (3R *) form of the title compound for convenience from the preceding fraction, and is referred to as the (3S *) form of the title compound for convenience from the later fraction. Compound I got something.
(3R*) 体  (3R *) body
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 11— 1. 38 (8H， m) ， 1. 38— 1. 80 ( 16H, m) , 1. 81— 1. 94 (lH， m) ， 2. 00— 2. 2 6 (4Η， m) ， 2. 41 -2. 62 (1H， m) ， 2. 89- 3. 06 (2H, m) ， 3. 13-3. 43 (3H， m) , 3. 53 - 3. 72 (lH， m) , 3. 79 -4. 02 (2H, m) , 4. 04— 4. 77 (4H， m) ， 6. 90— 7. 33 (4H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 11- 1. 38 (8H, m), 1. 38- 1. 80 (16H, m), 1. 81- 1. 94 (lH, m), 2 00—2.26 (4Η, m), 2.41 -2.62 (1H, m), 2.89-3.06 (2H, m), 3.13-3.43 (3H, m ), 3.53-3.72 (lH, m), 3.79 -4.02 (2H, m), 4.04—4.77 (4H, m), 6.90—7.33 (4H , m)
FAB-MS (M + H) + : 51 1  FAB-MS (M + H) +: 51 1
(3 S*) 体  (3 S *) body
aH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 16— 1. 38 (7H, m) , 1. 38— 1. 82 (18H, m) , 2. 10-2. 44 (4H, m) ， 2. 46-2. 7 6 (2H, m) ， 2. 82 - 3. 09 (3H， m) ， 3. 16— 3. 60 (2H, m) ， 3. 68 - 3. 99 (3H, m) , 4. 12-4. 55 (3H, m) , 6. 93-7. 25 (4H, m) aH-NMR (CDC 1 3) (5:. 1. 16- 1. 38 (7H, m), 1. 38- 1. 82 (18H, m), 2. 10-2 44 (4H, m), 2.46-2.76 (2H, m), 2.82-3.09 (3H, m), 3.16-3.60 (2H, m), 3.68-3.99 (3H, m) m), 4.12-4.55 (3H, m), 6.93-7.25 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 511  FAB-MS (M + H) +: 511
実施例 38 Example 38
3 - (2—アミノエチル） 一 1一 [ (3 S*， 4S*) — 1—シクロォクチルメチ ルー 3— （4—ピペリジルァミノカルボニル） —4—ピペリジル] — 1, 3—ジ ヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オンの製造  3- (2-Aminoethyl) 1-111 [(3S *, 4S *) — 1-cyclooctylmethyl 3- (4-piperidylaminocarbonyl) -4-4-piperidyl] —1,3-dihydro — Production of 2H-benzimidazol-2-one
(1) 3— （2—ベンジルォキシカルボニルアミノエチル） — 1— [ (3 S*， (1) 3— (2-benzyloxycarbonylaminoethyl) — 1— [(3 S *,
4 S *) — 1ーシクロォクチルメチル— 3—ヒドロキシメチルー 4ーピベリジ ル] - 1 , 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造 4 S *) — 1-Cyclooctylmethyl—3-hydroxymethyl-4-piberidyl]-1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-one
3 - (2—アミノエチル） ー 1一 [ (3 S*， 4 S*) 一 1—シクロォクチルメ チル— 3—ヒドロキシメチル— 4ーピペリジル] — 1， 3—ジヒドロー 2H—ベ ンズイミダゾ一ルー 2—オン二塩酸塩 195 mgをクロ口ホルム 3m 1に懸濁し、 トリェチルァミン 0. 2 m 1及びべンジルォキシカルボニルクロリド 80 1を 加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物の粗生成物 308 m gを得た。 3- (2-Aminoethyl) -1-1 [(3S *, 4S *) 1-1-Cyclooctylmethyl-3-Hydroxymethyl-4-piperidyl] -1,3-Dihydro-2H-Benzimidazo-1-lu-2-one 195 mg of dihydrochloride was suspended in 3 ml of chloroform, 0.2 ml of triethylamine and 801 of benzyloxycarbonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate, wash with water and saturated saline, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and give the crude product of the title compound. 308 mg were obtained.
(2) 3 - (2—ベンジルォキシカルボニルアミノエチル） — 1— [ (3 S*, (2) 3-(2-benzyloxycarbonylaminoethyl) — 1— [(3 S *,
4 S*) — 1ーシクロォクチルメチル— 3—ホルミル一 4—ピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾール— 2—オンの製造 4 S *) — 1-Cyclooctylmethyl—3-formyl-1-4-piperidyl] -1-1,3-dihydro-2 H-benzimidazol-2-one
三酸化硫黄' ピリジン錯体 3 18 mgのジメチルスルホキシド 4m 1溶液に、 トリェチルァミン 0. 5m l及び上記 3— （2—べンジルォキシカルボニルアミ ノエチル） — 1— [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロ キシメチル— 4ーピペリジル]— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オン粗生成物 148mgを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム メタノール =200/1- 10/ 1) にて分離精製し表題化合物 142mgを得 た。  Sulfur trioxide 'pyridine complex 3 18 ml of a solution of dimethyl sulfoxide in 4 ml of 0.5 ml of triethylamine and the above 3- (2-benzyloxycarbonylaminoethyl) — 1— [(3 S *, 4 S *) —1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl] —1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one crude product (148 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (formaldehyde methanol = 200/1 Separation and purification by-10/1) to give 142 mg of the title compound.
(3) 3 - (2—ベンジルォキシカルボニルアミノエチル） — 1— [ (3 S*, 4 S*) — 3—カルボキシ— 1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリジル] 一 1， (3) 3-(2-benzyloxycarbonylaminoethyl) — 1— [(3 S *, 4 S *) — 3-carboxy— 1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] 1-1,
3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾール— 2—オンの製造 Preparation of 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
3— (2—ベンジルォキシカルボニルアミノエチル） - 1 - [ (3 S*, 4 S*) - 1—シクロォクチルメチルー 3—ホルミル一 4—ピペリジル] — 1， 3—ジヒド ロー 2 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—オン 142mgの 25 %含水 t e r t—ブ タノ一ル 2m l溶液に、 リン酸二水素カリウム 47mg、 2—メチル— 2—ブテ ン 8 O 1及び過塩素酸ナトリウム 3 Omgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をクロ口ホルム一へ キサンにて再結晶し表題化合物 86mgを得た。  3- (2-benzyloxycarbonylaminoethyl)-1-[(3 S *, 4 S *)-1-cyclooctylmethyl-3-formyl-1-piperidyl] — 1,3-dihydro 2 H —Benzimidazole-2-one 142mg 25% aqueous tert-butanol 2ml solution, potassium dihydrogen phosphate 47mg, 2-methyl-2-butene 8 O 1 and sodium perchlorate 3 Omg was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.The solvent was distilled off, and the obtained residue was recrystallized from chloroform-hexane. 86 mg of the title compound were obtained.
(4) 3 - (2—べンジルォキシカルボニルアミノエチル） — 1— [ (3 S*， 4 S*) - 3 - (1— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリジルァミノ力 ルボニル）― 1ーシクロォクチルメチルー 4ーピペリジル]— 1, 3—ジヒドロ一 2 H—べンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造  (4) 3-(2-Benzyroxycarbonylaminoethyl) — 1— [(3 S *, 4 S *)-3-(1-tert-butoxycarbonyl 4-piperidylaminoamino)) Preparation of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] —1,3-dihydro-1 2 H—benzimidazo-1-ru-2-one
3一（2—ベンジルォキシカルボニルアミノエチル）一 1— [(3 S*， 4 S *) - W 3- (2-benzyloxycarbonylaminoethyl) 1-1-[(3S *, 4S *)- W
98  98
3—カルボキシ— 1—シクロォクチルメチルー 4ーピペリジル] — 1, 3—ジヒ ドロ— 2 H—べンズイミダゾールー 2—オンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方 法で表題化合物を得た。  3-Carboxy-1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one and the title compound were prepared in the same manner as in Example 1 (2). Obtained.
(5) 3— (2—アミノエチル） 一 1— [ (3 S*, 4 S*) —3— (1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルァミノカルボニル） 一 1—シクロォク チルメチルー 4ーピペリジル]一 1， 3—ジヒドロー 2H—べンズイミダゾール— (5) 3- (2-aminoethyl) 1 1- [(3 S *, 4 S *) —3— (1-tert-butoxycarbonyl 4-piperidylaminocarbonyl) 1-1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl ] 1-1,3-Dihydro-2H-benzimidazole
2—オンの製造 2—On manufacturing
3一（2—べンジルォキシカルボニルアミノエチル）— 1— [(3 S*, 4 S*) - 3 -(1 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 4ーピペリジルァミノカルボ二ル）— 1—シクロォクチルメチル一 4—ピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベン ズイミダゾ一ルー 2—オン 42mgのメタノール 1. 5m l溶液に、 20 %水酸 化パラジウム一炭素 1 Omgを加え、 水素雰囲気下、 1日間反応させた。 反応液 をセライト濾過し、 濾液を濃縮し表題化合物 34mgを得た。  3-1- (2-benzyloxycarbonylaminoethyl) — 1— [(3 S *, 4 S *)-3- (1-tert-butoxycarbonyl-2-4-piperidylaminocarbonyl) — 1— Cyclooctylmethyl-14-piperidyl] 1-1,3-dihydro-2H-benzimidazo-1-ol 2-one To a 1.5 mL solution of 42 mg of methanol, add 1 Omg of 20% palladium hydroxide-carbon 1 Omg, and add hydrogen atmosphere The reaction was carried out for one day. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated to obtain 34 mg of the title compound.
(6) 3 - (2—アミノエチル） 一 1一 [ (3 S*, 4 S*) — 1—シクロォクチ ルメチル— 3— (4—ピペリジルァミノカルボニル） —4—ピペリジル] — 1， (6) 3-(2-Aminoethyl) 1-1 [(3 S *, 4 S *)-1-cyclooctylmethyl-3-(4-piperidylaminocarbonyl)-4-piperidyl]-1,
3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ル— 2—才ン三塩酸塩の製造 Preparation of 3-dihydro-2H-benzimidazole-2-hydrogen trihydrochloride
3一 （2—アミノエチル） — 1— [ (3 S*， 4S*) — 3— (1— t e r t— ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルァミノカルボニル） 一 1ーシクロォクチル メチル— 4ーピペリジル]— 1, 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾール— 2— オンを用い、 実施例 1 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。  3- (2-aminoethyl) — 1— [(3 S *, 4S *) — 3— (1-tert-butoxycarbonyl 4-piperidylaminocarbonyl) 1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] — 1, The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3) using 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one.
^-NMR (CD3OD) δ : 0. 92- 1. 90 (19 H, m) , 2. 10 - 2. 23 (2H， m) , 2. 70— 3. 40 (9H, m) ， 3. 52-3. 84 (4H， m) , 4. 1 5-4. 35 (2H, m) , 4. 67 -4. 85 (2H， m) , 7. 10- 7. 30 (4H， m) ^ -NMR (CD 3 OD) δ: 0.92-1.90 (19H, m), 2.10-2.23 (2H, m), 2.70-3.40 (9H, m), 3.52-3.84 (4H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.67 -4.85 (2H, m), 7.10-7.30 (4H, m) m)
FAB- MS (M + H) + : 51 1 FAB-MS (M + H) + : 51 1
実施例 39 Example 39
3— (2—力ルバモイルアミノエチル） 一 1— [ (3 S*, 4 S*) 一 1ーシクロ ォクチルメチルー 3 - (4—ピペリジルァミノカルボニル）—4—ピペリジル]― 1, 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾ一ルー 2—オン二塩酸塩の製造 3— （2—アミノエチル） — 1— [ (3 S*， 4 S*) 一 3— (1— t e r t— ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルァミノカルボニル） 一 1—シクロォクチル メチルー 4—ピぺリジル]一 1, 3—ジヒドロ— 2H—べンズイミダゾール— 2— オン 6mgのテトラヒドロフラン lm l溶液に、 カルボエルジイミダゾール 5 m gを加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に 28%アンモニア水 0. 1 5m 1を加え、 室温で 5時間攪拌後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロ マトグラフィ一 （K i e s e l g e l TM60 F254， A r t 5744 (メルク社 製） ； クロロホルム Zメタノール = 10 1) にて分離精製し、 続いて実施例 1 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。 3- (2-Ferubamoylaminoethyl) 1 1-[(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3- (4-piperidylaminocarbonyl) -4- 4-piperidyl]-1,3-dihydro- Production of 2H-benzimidazolu-l 2-one dihydrochloride 3— (2-aminoethyl) — 1— [(3 S *, 4 S *) 1 3— (1 tert-butoxycarbonyl 4-piperidylaminocarbonyl) 1 1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl ] To a solution of 6 mg of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one in 6 ml of tetrahydrofuran was added 5 mg of carbueldiimidazole, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. To the reaction solution, 28% ammonia water 0. 1 5 m 1 was added, after stirring for 5 hours at room temperature, the solvent was distilled off, and for the resulting residue was purified using preparative thin layer black Matogurafi one (K ieselgel TM 60 F 254, A rt 5744 (manufactured by Merck); chloroform and Z methanol = 10 1) for separation and purification, and then the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
]H-NMR (CD3OD) δ ： 0. 82 - 2. 08 (2 1 Η, m) , 2. 55 - 3. 40 (8H， m) , 3. 41— 3. 67 (3H, m) , 3. 70— 3. 82 (2H, m) ， 3. 90 -4. 07 (2H, m) , 4. 65 -4. 90 (2H, m) ， 7. 10- 7. 27 (4H， m) ] H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.82-2.08 (21 Η, m), 2.55-3.40 (8H, m), 3.41-3.67 (3H, m ), 3.70—3.82 (2H, m), 3.90 -4.07 (2H, m), 4.65 -4.90 (2H, m), 7.10-7.27 (4H , M)
FAB-MS (M + H) + : 554 FAB-MS (M + H) + : 554
実施例 40 Example 40
1 - [ (3 S*, 4 S*) —；！—シクロォクチルメチル— 3— (4—ピペリジルァ ミノカルボニル） —4—ピペリジル] — 3— (2—ジメチルアミノエチル） — 1, 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾール— 2—オン三塩酸塩の製造  1-[(3 S *, 4 S *) — ;! —Cyclooctylmethyl— 3- (4-piperidylaminocarbonyl) —4-piperidyl] — 3- (2-dimethylaminoethyl) — 1,3-dihydro-2 H-benzimidazol—2-one trihydrochloride
3一 （2—アミノエチル） — 1— [ (3 S*， 4 S*) — 3— （1一 t e r t— ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルァミノ力ルポニル） 一 1—シクロォクチル メチルー 4—ピペリジル]一 1， 3—ジヒドロー 2H—ベンズイミダゾール一 2 - オンを用い、 実施例 5、 続いて実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。  3- (2-aminoethyl) — 1— [(3 S *, 4 S *) — 3— (1-1-tert-butoxycarbonyl 4-piperidylaminol-proponyl) 1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] Using 1,1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, the title compound was obtained in the same manner as in Example 5, followed by Example 1 (2).
]H-NMR (CD3OD) 6 : 1. 05 - 1. 87 (1 9 H, m) ， 2. 1 0— 223 (2H, m) , 3. 04 (6Η， s) ， 2. 70 - 3. 40 (7Η, m) , ] H-NMR (CD3OD) 6: 1.05-1.87 (19 H, m), 2.10-223 (2H, m), 3.04 (6Η, s), 2.70-3 . 40 (7Η, m),
3. 57 - 3. 67 (4Η, m) ， 3. 74 - 3. 84 (2Η, m) , 4. 20—3.57-3.67 (4Η, m), 3.74-3.84 (2Η, m), 4.20—
4. 45 (2H， m) , 4. 65 -4. 95 (2H, m) ， 7. 1 3— 7. 33 (4H, m) 4.45 (2H, m), 4.65 -4.95 (2H, m), 7.13—7.33 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 539 FAB-MS (M + H) + : 539
実施例 41 1 - [ (3 S*， 4 S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3— （4—ピペリジルァ ミノカルボ二ル）— 4—ピペリジル]— 3—(2—スルファモイルアミノエチリレ）— 1, 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オン二塩酸塩の製造 Example 41 1-[(3 S *, 4 S *) — 1-cyclooctylmethyl-3- (4-piperidylaminocarbonyl) — 4-piperidyl] — 3- (2-sulfamoylaminoethylethyl) — 1 Of 2,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one dihydrochloride
3― (2—アミノエチル） 一 1— [ (3 S*, 4 S*) — 3— (1 - t e r t - ブトキシカルボ二ルー 4—ピペリジルァミノ力ルポニル） 一 1—シクロォクチル メチル— 4—ピぺリジル]一 1, 3—ジヒドロー 2H—べンズィミダゾールー 2一 オン 6. 3mgの塩化メチレン lm l溶液にトリェチルァミン 1 5 / 1、 t e r t—ブ夕ノール 4011 1及びクロロスルホニルイソシアナ一ト 17 1の塩化メ チレン 0. 35m 1溶液 30 1を加え、 室温下、 1 0分間攪拌した。 反応液を 濃縮し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM 60 F 254 > Ar t 5744 (メルク社製） ； クロロホルムノメタノール = 12 /1) にて分離精製し、 続いて実施例 1 (3) と同様の方法で表題化合物を得た。 3- (2-Aminoethyl) 1 1— [(3 S *, 4 S *) — 3— (1 -tert-butoxycarbonyl 4-piperidylaminol-proponyl) 1 1-cyclooctylmethyl— 4—pi [Pyridyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazole-21-one 6.3 mg of methylene chloride in lm 1 solution of triethylamine 15/1, tert-butanol 4011 1 and chlorosulfonyl isocyanate 0.31 ml of a solution of 171 in methylene chloride 0.31 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (manufactured by K iese 1 ge 1 TM 60 F 254> Ar t 5744 ( Merck); chloroform Bruno methanol = 12/1) at separation and purification Then, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (3).
^-NMR (CD3OD) (5 : 0. 83 - 1. 90 ( 1 9 H, m) , 2. 02— 2. 1 9 (2H, m) ， 2. 68— 3. 47 (1 OH, m) , 3. 53— 3. 8 2 (3H, m) ， 4. 00— 4. 1 5 (2H, m) ， 4. 68-4. 80 (2H， m) ， 7. 1 0- 7. 30 (4H， m) ^ -NMR (CD 3 OD) (5: 0.83-1.90 (19H, m), 2.02-2.19 (2H, m), 2.68-3.47 (1OH , m), 3.53—3.82 (3H, m), 4.00—4.15 (2H, m), 4.68-4.80 (2H, m), 7.10- 7.30 (4H, m)
FAB-MS (M + H) + : 590  FAB-MS (M + H) +: 590
実施例 42 Example 42
1一 [ (3 S*， 4 S*) 一 1—シクロォクチルメチル一 3— [ (3 R) — 1—ト リフルォロアセチル— 3—ピロリジニルァミノカルボニル]一 4—ピベリジル]— 3—ェチル— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズィミダゾ一ルー 2一オンの製造 1-[(3S *, 4S *)-1-1-cyclooctylmethyl-1-3-((3R) —1-trifluoroacetyl-3-pyrrolidinylaminocarbonyl] -14-piberidyl] — Production of 3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazo-1-one
(3 R) 一 3—アミノー 1 _トリフルォロアセチルピロリジンを用い、 実施例 1 (2) と同様の方法で表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 (2) using (3R) -1-amino-1_trifluoroacetylpyrrolidine.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 5— 2. 53 (26 Η, m) ， 2. 85— 3. 20 (2H, m) , 3. 44— 3. 78 (5H, m) , 3. 82-4. 03 (2H, m) ， 4. 1 6-4. 38 (2H, m) ， 6. 66— 6. 85 ( 1 H, m) , 6 - 92 - 7. 20 (4H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 1 5- 2. 53 (26 Η, m), 2. 85- 3. 20 (2H, m), 3. 44- 3. 78 (5H, m) , 3.82-4.03 (2H, m), 4.16-4.38 (2H, m), 6.66—6.85 (1H, m), 6-92-7.20 ( 4H, m)
FAB— MS (M + H) + : 578  FAB—MS (M + H) +: 578
実施例 43 1 - [ (3 RS, 4RS) 一 1—シクロォクチルメチル一 3— (4—ピペリジル ァミノカルボニル） —4—ピペリジル] —3— (2—ヒドロキシェチル） 一 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オンの製造 Example 43 1-[(3 RS, 4RS) 1-1-cyclooctylmethyl-3- (4-piperidylaminocarbonyl) -4-piperidyl] -3- (2-hydroxyethyl) 1-1,3-dihydro-2 Production of H-benzimidazol-2-one
(1) 3 - (2 - t e r t—プチルジフエニルシリルォキシェチル） 一 1一 [ (3 RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4—ピ ペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾールー 2—オンの製造 (1) 3- (2-tert-Butyldiphenylsilyloxyxethyl) 1 1 1 [(3 RS, 4RS) — 1-Cyclooctylmethyl-3-ethoxyethoxycarbonyl 4-piperidyl] 1 1 Of 3,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-one
1— [ (3 RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチル— 3—エトキシカルボ ニル— 4ーピペリジル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2 H—べンズイミダゾールー 2— オン 2. 0 gのジメチルホルムアミド 3 Oml溶液に 60%水素化ナトリウム 2 1 5mgを加え、 室温で 40分間攪拌した後 2— t e r t—プチルジフエニルシ リルォキシェチルプロミド 2. 64gを加え、 60 で 2時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸 ェチル =50/1) にて分離精製し表題化合物 2. 65 gを得た。 1— [(3 RS, 4RS) — 1-cyclooctylmethyl—3-ethoxycarbonyl—4-piperidyl] 1,1,3-dihydro—2H—benzimidazole-2-one 2.0 g of dimethylformamide 15 mg of 60% sodium hydride was added to the 3 Oml solution, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Then, 2.64 g of 2-tert-butyldiphenylsilylloxitylpromide was added, and the mixture was stirred at 60 for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane ethyl acetate = 50/1). Separation and purification yielded 2.65 g of the title compound.
(2) 3 - (2 - t e r tーブチルジフエニルシリルォキシェチル） — 1— [ (3 RS, 4 RS) _ 1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチル一 4—ピぺ リジル] — 1， 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾール— 2—オンの製造 (2) 3-(2-tert-Butyldiphenylsilyloxyshethyl) — 1— [(3 RS, 4 RS) _ 1-cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-1-4-pyridyl] — Preparation of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
3— (2— t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシェチル） — 1— [ (3R S, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボニル— 4ーピぺ リジル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾールー 2—オン 2. 47 g のテトラヒドロフラン 200m 1溶液に、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム 200mgを加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に 1N水酸化ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 5/ 1〜クロ口ホルム Zメタ ノール =20Z1) にて分離精製し表題化合物 1. 47 gを得た。 3- (2-tert-butyldiphenylsilyloxyshethyl) — 1— [(3R S, 4RS) -1-cyclooctylmethyl-3-ethoxycarbonyl—4-pyridyl] 1-1,3- To a solution of 2.47 g of dihydro-2H-benzimidazol-2-one in 200 ml of tetrahydrofuran was added 200 mg of lithium aluminum hydride under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.The resulting residue was purified by silica gel chromatography. Separation and purification by chromatography (hexane Z ethyl acetate = 5/1 to black form Z methanol = 20Z1) gave 1.47 g of the title compound.
(3) 1 - [ (3 S*, 4S*) -3- (l - t e r t—ブトキシカルボニル— 4— ピペリジルァミノカルボニル）一 1—シクロォクチルメチルー 4一ピペリジル]一 3— (2— t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシェチル） 一 1， 3—ジヒド 口— 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オンの製造 (3) 1-[(3 S *, 4S *) -3- (l-tert-butoxycarbonyl-4 -piperidylaminocarbonyl)-1 -cyclooctylmethyl-4 -piperidyl] -1 3-(2- tert-Butyldiphenylsilyloxyshethyl) 1,1,3-dihydrido Mouth—2H—Benzimidazo 1-Ru 2-On Production
3— （2— t e r t—プチルジフエニルシリルォキシェチル） 一 1一 [ (3R S, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—ヒドロキシメチルー 4—ピペリ ジル] 一 1， 3—ジヒドロ— 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン及び 4—アミ ノ— 1— t e r t—ブトキシカルポ二ルビペリジンを用い、 実施例 38 (2) 〜 (4) と同様の方法で表題化合物を得た。 続いて光学活性カラム （ダイセル社製 CH I RALPAK ADカラム； 0. 1 %ジェチルァミン、 へキサン/イソプロ ピルアルコール =600ノ100)にて光学分割し、先行画分より表題化合物を 得た。  3- (2-tert-Butyldiphenylsilylloxityl) 1-111 ((3R S, 4RS) — 1-Cyclooctylmethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl) 1-1,3-dihydro The title compound was obtained in the same manner as in Example 38 (2) to (4) using —2H-benzimidazoyl 2-one and 4-amino-1-tert-butoxycarbodirubiperidine. Subsequently, it was subjected to optical resolution using an optically active column (CH I RALPAK AD column manufactured by Daicel; 0.1% getylamine, hexane / isopropyl alcohol = 600-100) to obtain the title compound from the preceding fraction.
(4) 1— [ (3 RS, 4RS) — 1ーシクロォクチルメチル— 3— (4—ピぺ リジルァミノ力ルポニル）—4—ピペリジル] — 3— (2—七ドロキシェチル）― 1， 3—ジヒドロー 2 H—べンズイミダゾ一ル— 2—オンの製造  (4) 1— [(3 RS, 4RS) — 1-cyclooctylmethyl— 3— (4-pyridylaminoaminopropyl) -4-piperidyl] — 3— (2-seven-droxitytil) —1, 3— Preparation of dihydro-2H-benzimidazole-2-one
1— [ (3 S*， 4 S*) — 3— (1— t e r t—ブトキシカルボニル— 4ーピ ペリジルァミノカルボニル） 一 1ーシクロォクチルメチル—4—ピペリジル] ― 3— （2— t e r t—プチルジフエニルシリルォキシェチル） — 1， 3—ジヒド 口— 2H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン 2 Omgのクロ口ホルム lm 1溶液に 1Mフッ化テトラプチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液 lm 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を 4 N塩化水素ージ ォキサン 3mlに溶解し、 室温で 3時間攪拌後、 溶媒を留去した。 得られた残渣 に酢酸ェチルを加え、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ フィ一 （K i e s e l g e l TM60 F254, A r t 5744 (メルク社製） ； ク ロロホルム メタノール = 12/1) にて分離精製し表題化合物 1. 3mgを得 た。 1— [(3 S *, 4 S *) — 3— (1—tert-butoxycarbonyl—4-piperidylaminocarbonyl) 1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] — 3— (2-tert —Butyldiphenylsilyloxyxetil) — 1,3-Dihydrochloride Mouth—2H—Benzimidazo-l-u-2-one—2 mg Omg of chloroform in lm 1 solution and 1M tetrabutylammonium tetrahydrofuran solution in 1M The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 3 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane. After stirring for an hour, the solvent was distilled off. Ethyl acetate was added to the obtained residue, washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography. (K ieselgel TM 60 F 254, a rt 5744 ( Merck); chloroform methanol = 12/1) was separated and purified by to give the title compound 1. 3 mg.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (2Η, m) , 1. 38— 1. 84 (1 5H， m) ， 2. 00— 2. 48 ( 1 OH, m) , 2. 65 (2H, m) , 3. 16 (2H, m) , 3. 45 - 3. 68 (2 H, m) ， 3. 80— 4. 01 (3 H, m) , 4. 1 8 (2H， m) ， 6. 37 ( 1 H， b r) ， 7. 07 (4Η，' m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 28 (2Η, m), 1. 38- 1. 84 (1 5H, m), 2. 00- 2. 48 (1 OH, m), 2. 65 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.45-3.68 (2 H, m), 3.80—4.01 (3 H, m), 4.18 (2H, m m), 6.37 (1H, br), 7.07 (4Η, ' m)
FAB-MS (M + H) + : 512 FAB-MS (M + H) + : 512
実施例 44 Example 44
1一 [ (3 S*， 4S*) — 1—シクロォクチルメチルー 3— [ (3 S) —3—ピ ロリジニルァミノカルボニル] 一 4ーピペリジル]― 3—メチルスルホニルー 1, 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズィミダゾールー 2—才ンニ塩酸塩の製造  1 [(3 S *, 4S *) — 1-cyclooctylmethyl-3-([3 S) —3-pyrrolidinylaminocarbonyl] 1-4-piperidyl] — 3-methylsulfonyl-1, 3- Manufacture of dihydro-2H-benzimidazole-2-diene hydrochloride
(1) 1一 [ (3RS, 4RS) - 3—カルボキシ— 1—シクロォクチルメチル— 4—ピペリジル] 一 3—メチルスルホニル— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズィ ミダゾ一ルー 2—オンの製造  (1) 1-[(3RS, 4RS) -3-carboxy-1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -1-methylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazo-1-ol Manufacture
1 - [ (3 RS, 4RS) - 3一カルボキシ— 1—シクロォクチルメチル— 4一 ピペリジル] — 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾ一ルー 2—オン 100 mgのクロ口ホルム 2ml溶液にトリェチルァミン 0. 25ml及び塩化メタン スルホニル 60 1を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l TM60F254， A r t 5744 (メルク社製） ；クロロホルム/メタノール = 10 1) にて分離精 製し表題化合物 2 Omgを得た。 1-[(3 RS, 4RS)-3-Carboxy-1-cyclooctylmethyl-4-1piperidyl] — 1,3-dihydro-2 H-benzimidazo-1-ru 2-one 100 mg of 2 mg solution in chloroform To the mixture were added 0.25 ml of triethylamine and methanesulfonyl chloride 601 and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kieselgel ™ 60F 254 , A Separation and purification were performed using rt 5744 (manufactured by Merck); chloroform / methanol = 101) to obtain 2 Omg of the title compound.
(2) 1— [ (3 S*, 4 S*) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3— [ (3 S) 一 3—ピロリジニルァミノカルボニル] —4ーピペリジル] 一 3—メチルスルホニ ル— 1， 3—ジヒドロー 2 H—べンズイミダゾールー 2—オン二塩酸塩の製造 1 - [ (3 RS, 4RS)一 3—カルボキシー 1—シクロォクチルメチル— 4— ピペリジル] 一 3—メチルスルホニル— 1， 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダ ゾ一ルー 2—オン 20mgに塩化チォニル 1 m 1を滴下し、室温で 5分間攪拌後、 過剰の塩化チォニルを留去した。 得られた残渣をク口口ホルム 1 m 1に溶解し、 卜リエチルァミン 0. 1 m 1及び （3 S) — 3—ァミノ— 1一 t e r t—ブトキ シカルボニルピロリジン 3 Omgを加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトダラ フィ一 （K i e s e l g e l TM60 Fゥ ， A r t 5744 (メルク社製） ； ク ロロホルム メタノール =30 1) にて分離精製し、 低極性画分より、 便宜上 (3 S*， 4 S*) 体と称する化合物を、 高極性画分より、 便宜上 （3 R*， 4R*) 体と称する化合物を得た。 得られた化合物をそれぞれ 1 0%塩化水素一メタノー ルに溶解し、 室温で 1時間攪拌し表題化合物を得た。 (2) 1 — [(3 S *, 4 S *) 1-cyclooctylmethyl-3 -— [(3 S) 1-3-pyrrolidinylaminocarbonyl] —4-piperidyl] 1-3-methylsulfonyl— 1 Preparation of 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one dihydrochloride 1-[(3RS, 4RS) -13-carboxy-1-cyclooctylmethyl-4-piperidyl] -13-methylsulfonyl-1 1 ml of thionyl chloride was added dropwise to 20 mg of 2,3-dihydro-2H-benzimidazolu-2-one 2-one, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and then excess thionyl chloride was distilled off. The obtained residue was dissolved in 1 ml of porcine form, 0.1 ml of triethylamine and 3 Omg of (3S)-3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine were added, and the mixture was added at room temperature for 10 minutes. Stirred. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by preparative thin-layer chromatography. Kieselgel TM 60 F ゥ, Art 5744 (Merck); Isolate and purify with roloform methanol = 30 1). For convenience, the compound called (3 S *, 4 S *) form from the low polarity fraction, and the (3 R *, 4R *) form from the high polarity fraction for convenience The compound named was obtained. The obtained compounds were each dissolved in 10% hydrogen chloride / methanol, and stirred at room temperature for 1 hour to obtain the title compound.
XH-NMR (CDC 13) «5 : 1. 28 (2H， m) , 1. 40— 1. 84 (1 5H, m) , 2. 1 7 (2Η, m) , 2. 98 - 3. 38 (9Η， m) ， 3. 5 X H-NMR (CDC 1 3 ) «5: 1. 28 (2H, m), 1. 40- 1. 84 (1 5H, m), 2. 1 7 (2Η, m), 2. 98 - 3 38 (9Η, m), 3.5
7 (3Η, s) ， 3. 78 (1Η， m) 3. 94 (2H, m) ， 4. 1 3 ( Η， m) ， 77. 76 ( 1 Η， m) , 8 57 (1 H， b r) 7 (3Η, s), 3.78 (1Η, m) 3.94 (2H, m), 4.13 (Η, m), 77.76 (1Η, m), 857 (1H, m) br)
FAB-MS (M + H) + : 532 参考例 1 FAB-MS (M + H) + : 532 Reference Example 1
1一 [ (3 RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチル一 3—エトキシカルボ二 ル—4—ピペリジル]— 3—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 2 H—べンズイミダゾー ルー 2—オンの製造  Production of 1-[(3 RS, 4RS) — 1-cyclooctylmethyl-13-ethoxycarbonyl-4-piperidyl] —3-ethyl-1,3-dihydro-2H—benzimidazolu-2-one
(1) 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4—ピペリドンの  (1) 1-Cyclooctylmethyl-3-ethoxyethoxycarbonyl 4-piperidone
3—エトキシカルボニル— 4—ピペリドン塩酸塩 100 g及びシクロオクタン カルバルデヒド 82 gのテトラヒドロフラン 1000m l溶液に、 氷冷下トリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1 55 gを加え、 室温で 5. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =50ノ 1) にて分離精製し表題化合物 9 0. 8 gを得た。 To a solution of 3-ethoxycarbonyl-4-piperidone hydrochloride (100 g) and cyclooctane carbaldehyde (82 g) in tetrahydrofuran (1000 ml) was added ice-cooled sodium triacetoxyborohydride (155 g), and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel chromatography (ethyl hexanoacetate = Separation and purification by 1) gave 90.8 g of the title compound.
(2) (3 R S, 4RS) — 1—シクロォクチルメチル— 3—エトキシカルボ二 ルー 4一 （2—二トロフエニルァミノ） ピぺリジンの製造  (2) Production of (3 R S, 4RS) — 1-cyclooctylmethyl — 3-ethoxycarboxy-41- (2-ditrophenylamino) piperidine
1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ二ルー 4ーピペリドン 90. 8 gのメタノール 900m 1溶液に酢酸アンモニゥム 237 gを加え、 室温で 1 時間攪拌した。 溶媒を濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られ た残渣を n—ブタノール 300mlに溶解し、 2—フルォロニトロベンゼン 87 g、 炭酸ナトリウム 65 g、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 39 g及びヨウ化力 リウム 9 gを加え、 還流下 3時間攪拌した。 反応液を室温に戻して酢酸ェチルで 希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 5 0/1)に付してジァステレオマ一を分離し、低極性物質として表題化合物 47. 8 gを得た。 To a solution of 90.8 g of 1-cyclooctylmethyl-3-ethoxycarbonyl-4-piperidone in 900 ml of methanol was added 237 g of ammonium acetate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Obtained The residue was dissolved in 300 ml of n-butanol, and 87 g of 2-fluoronitrobenzene, 65 g of sodium carbonate, 39 g of sodium cyanoborohydride and 9 g of potassium iodide were added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. The reaction solution was returned to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel chromatography (hexane Z ethyl acetate = 50/1) to separate diastereomers, thereby obtaining 47.8 g of the title compound as a low-polar substance.
(3) 1一 [ (3RS, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカ ルポ二ルー 4—ピペリジル] — 1， 3—ジヒドロー 2 H—ベンズイミダゾール— 2—オンの製造  (3) Preparation of 1-[(3RS, 4RS) — 1-cyclooctylmethyl-3-ethoxyethoxycarbonyl 4-piperidyl] — 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one
(3RS, 4RS) 一 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボニル— 4— (2—ニトロフエニルァミノ） ピぺリジン 47. 8 gをメタノール 800m 1—クロ口ホルム 100m 1混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム一炭素 8 g及 び 10%塩化水素一メタノール 10 Omlを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 24時間攪拌した。 反応溶液をセライトろ過して、 ろ液を濃縮後酢酸ェチルで希 釈し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルム 50 Om 1に溶解し、 力 ルポニルジイミダゾール 27 gを加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =200ノ 1) にて分離精製し表題化合物 38. 7 gを得た。  (3RS, 4RS) 1-Cyclooctylmethyl-3-ethoxycarbonyl-4- (2-nitrophenylamino) piperidine 47.8 g dissolved in a mixed solvent of methanol 800m 1-cloth form 100m 1 Then, 8 g of 10% palladium-carbon and 10 Oml of 10% hydrogen chloride-methanol were added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 24 hours. The reaction solution was filtered through celite, the filtrate was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with a 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was dissolved in 50 mL of form of ethyl acetate, and 27 g of liponyldiimidazole was added, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform / methanol = 200: 1). ) To give 38.7 g of the title compound.
(4) 1 - [ (3 R S, 4RS) — 1—シクロォクチルメチルー 3—エトキシカ ルポニル— 4—ピペリジル] — 3—ェチル— 1, 3—ジヒドロー 2 H—べンズィ ミダゾ一ルー 2—オンの製造  (4) 1-[(3 RS, 4RS) — 1-Cyclooctylmethyl-3-ethoxyethoxyponyl— 4-piperidyl] — 3-Ethyl— 1, 3-dihydro-2 H—Benzimidazo-2-ol Manufacturing of
1一 [ (3RS， 4RS) — 1ーシクロォクチルメチルー 3—エトキシカルボ ニル _ 4ーピペリジル] 一 1, 3—ジヒドロ— 2 H—ベンズイミダゾール— 2— オン 38. 7 gのジメチルホルムアミド 40 Om 1溶液に、 氷冷下、 60 %水素 化ナトリウム 4. 5 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 再び氷冷下ョードエタン 15m lを加え、 更に室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =4Z1) にて分離精 製し表題化合物 37. 3 gを得た。 1 [[3RS, 4RS) — 1-cyclooctylmethyl-3-ethoxycarbonyl_ 4-piperidyl] 1 1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2 on 38.7 g of dimethylformamide 40 Om To 1 solution was added 4.5 g of 60% sodium hydride under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Again, 15 ml of eodoethane was added under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Dilute the reaction with ethyl acetate, add water, After washing with saturated saline and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography (hexane ethyl acetate = 4Z1) to obtain 37.3 g of the title compound. .
^-NMR (CDC 13) (5 : 0. 9 1 (3H, t， J = 7. 2Hz) , 1. 25 (2H， m) ， 1. 32 (3H， t， J = 7. 2Hz) ， 1. 42- 1. 8 0 (1 3H, m) , 2. 1 7 (4H, m) ， 2. 26 (1 H, t , J = 1 1. 4 Hz) , 2. 58 (1H, m) , 2. 99 ( 1 H, m) ， 3. 18 (1H， m) , 3. 66 (1H， m) , 3. 86 (2 H, q, J = 7. 2H z) , 3. 9 1 (2 H, q, 1 = 7. 2Hz) , 4. 39 (lH， m) ， 6. 98 (1H, m) ， 7. 06 (2H, m) , 7. 16 ( 1 H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 0. 9 1 (3H, t, J = 7. 2Hz), 1. 25 (2H, m), 1. 32 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 1.42-1.80 (1 3H, m), 2.17 (4H, m), 2.26 (1 H, t, J = 1 1.4 Hz), 2.58 (1H, m) m), 2.99 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.86 (2H, q, J = 7.2Hz), 3. 9 1 (2 H, q, 1 = 7.2 Hz), 4.39 (lH, m), 6.98 (1H, m), 7.06 (2H, m), 7.16 (1 H, m )
FAB-MS (M + H) + : 442 産業上の利用可能性  FAB-MS (M + H) +: 442 Industrial applicability
本発明の化合物はノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を特異 的に阻害するので、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼 痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮 痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増 強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞 踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有 用である。  Since the compound of the present invention specifically inhibits the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, it causes pain such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia. Analgesics for diseases, drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, anti-obesity agents, brain function improvers, schizophrenia It is useful as a drug for treating illness, Parkinson's disease, chorea, antidepressant, diabetes insipidus, polyuria or hypotension.

Claims

O 00/31061 107 目青 求 の 範 O 00/31061 107
( 1 ) 一般式 [ I ] (1) General formula [I]
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000109_0002
[式中、 A、 互、 £及び は同一又は異なって、 ハロゲン原子で置換されていて もよぃメチン基又は窆素原子を意味し； A r 1は芳香族炭素又は複素環基を意味 し； C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び— R 5 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；
Figure imgf000109_0003
[Wherein, A, each other and £ and are the same or different and each represents a methine group or a nitrogen atom which may be substituted with a halogen atom; A r 1 represents an aromatic carbon or heterocyclic group. C y is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy which may be substituted with a fluorine atom; A mono-, di- or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a group and a group represented by R 5 ;
Figure imgf000109_0003
は炭素数 3ないし 1 0の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0な いし 3の整数を意味し； R 1は水素原子、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルカルバモ ィル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルアミノス ルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 (ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級 アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォ キシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキ シ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— A r 1で表される 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 2は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R 3は酸素原子若しくは硫黄原子を 含有してもよい含窒素複素環基であって、 —N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されて いてもよい低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表さ れる基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低 級アルキル基を意味するか、 又は R 4と一緒になつて、 隣接する窒素原子ととも に酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつて、 Represents a 1- or 2-cyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms; n represents an integer of 0 to 3; R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, Cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarba Means a molyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, a lower alkylaminosulfonyl group or a di-lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group , Lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino Amino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group , A hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a carbamoyloxy group, a lower alkyl rubamoyloxy group, a di-lower alkyl rubamoyloxy group, a propyloxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower α group R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, which may have a substituent selected from the group consisting of a carboxyyl group, a di-lower alkyl group, a rubamoyl group and a group represented by A r 1. It refers to the group; R 3 is contains an oxygen atom or a sulfur atom A also nitrogen-containing heterocyclic group and a group represented by -N (R 6) R 7, a hydroxyl group, a fluorine atom in the optionally substituted lower alkoxy group, optionally substituted by fluorine atoms It may have a substituent selected from the group consisting of a good lower alkanol group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group and a group represented by R 8. or means lower alkyl group having a group, or the group, or R 4 and together such connexion, it shall apply in the adjacent nitrogen atom and which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together a nitrogen-containing heterocyclic group ,
- N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい基を意味し； R 4は水素原子又は低級アルキル基を意味する か、 又は R 3と一緒になつて前記の意味を有し； R 5は炭素数 3ないし 1 0のシク 口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有し ていてもよい低級アルキル基を意味し； R 6及び R 7は同一又は異なって、 水素原 子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基 を意味するか、 又は R 6及び R 7が一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級アルキレ ン基を意味し ； R 8は一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表され る化合物、 その塩又はエステル。 - N (R 6) group represented by R 7, a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower Arukanoiru group optionally substituted by a fluorine atom, a lower § alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group means a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group and group which may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by one R 8; R 4 is a hydrogen atom or R 5 is selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group, meaning a lower alkyl group or having the above-mentioned meaning together with R 3. R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom. Do it again Represents a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms together with R 6 and R 7 ; R 8 is substituted by a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group or a fluorine atom A lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group A lower alkyl group optionally having substituent (s) selected from the group], or a salt or ester thereof.
(2) A, B. _ 及び が同一又は異なって、 ハロゲン原子で置換されていても よいメチン基である請求項 1記載の化合物。  (2) The compound according to claim 1, wherein A, B. _ and are the same or different and are each a methine group optionally substituted with a halogen atom.
(3) 旦、 及び が無置換のメチン基である請求項 1記載の化合物。  (3) The compound according to claim 1, wherein (1) and (2) are unsubstituted methine groups.
(4) Cyの炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基がシク口才 クチル基である請求項 1記載の化合物。  (4) The compound according to claim 1, wherein the 1, 2, or 3-cyclic aliphatic carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms of Cy is a cyclooctyl group.
(5)
Figure imgf000111_0001
(Five)
Figure imgf000111_0001
が 1， 3， 4ーピペリジントリィル基である請求項 1記載の化合物。 Is a 1,3,4-piperidinetriyl group.
(6) R1がハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルァ ミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノス ルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アル キルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキルカル バモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級 アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボ キシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバ モイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び— A r 1 (ここにおいて、 Ar 1は 芳香族炭素又は複素環基を意味する） で表される基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい低級アルキル基である請求項 1記載の化合物。 (6) R 1 is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, (Lower alkylamino) sulfonylamino group, sulfamoylamino group, (lower alkylcarbamoyl) amino group, (di-lower alkylrubumoyl) amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, sulfamoyloxy group Group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group and —Ar 1 (where Ar 1 is aromatic Carbon or means a heterocyclic group) with a compound of claim 1, wherein substituted with a substituent selected from the group consisting of groups is also lower alkyl group represented.
(7) R3が酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつ て、 一 N (R6) R7 (ここにおいて、 R6及び R7は同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基を意 味するか、 又は R 6及び R 7がー緖になって炭素数 2ないし 6の低級アルキレン基 を意味する） で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アル コキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級ァ ルキルカルバモイル基及び— R8 [ここにおいて、 R8は— N (R6) R7 (ここに おいて、 R6及び R7は前記の意味を有する） で表される基、 水酸基、 フッ素原子 で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カル バモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基か らなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する]で 表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有す る低級アルキル基である請求項 1記載の化合物。 (7) R 3 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, wherein one N (R 6 ) R 7 (where R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen Atom, lower alkyl group or lower alkanoyl group which may be substituted by a fluorine atom, or R 6 and R 7 are-緖, meaning a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms). Represented group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, lower alkanol group optionally substituted by fluorine atom, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl rubamoyl group , Low grade Alkylcarbamoyl group and —R 8 [where R 8 is a group represented by —N (R 6 ) R 7 (where R 6 and R 7 have the same meanings as above), a hydroxyl group, a fluorine atom A lower alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group, and a di-lower alkyl group. A group which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by the following formulas: or a lower alkyl group having the group.
( 8 ) 酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基が 3—ピロリ ジニル基、 1ーピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4—ピペリジル基又は 3—ピ リジル基である請求項 7記載の化合物。  (8) The nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom is a 3-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group, a 3-piperidyl group, a 4-piperidyl group or a 3-pyridyl group. A compound as described.
(9) R3及び R4が一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは 硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R6) R7 (ここにお いて、 R 6及び R 7は同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はフッ素原 子で置換されていてもよい低級アルカノィル基を意味するか、 又は R 6及び R 7が 一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級アルキレン基を意味する） で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置 換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバ モイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R8 [ここにおいて、 R8は— N (R6) R7 (ここにおいて、 R6及び R7は前記の 意味を有する） で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい低級アルキル基を意味する]で表される基からなる群より選 ばれる置換基を有していてもよい基である請求項 1記載の化合物。 (9) R 3 and R 4 together form a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom, wherein one N (R 6 ) R 7 (wherein In the formula, R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom, or R 6 and R 7 together A lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms), a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkanol group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkoxy group A carbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group and one R 8 [where R 8 is —N (R 6 ) R 7 (where R 6 and R 7 are Has the meaning of) A substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkoxycarbyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group and a di-lower alkyl group, which may be substituted with a fluorine atom. A lower alkyl group which may be possessed]. The compound according to claim 1, which may have a substituent selected from the group consisting of:
(10) 隣接する窒素原子とともに酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい 含窒素複素環基が 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジル基、 1ーピペラジニル基 又は 4—モルホリニル基である請求項 9記載の化合物。  (10) The nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom is a 1-pyrrolidinyl group, a 1-piperidyl group, a 1-piperazinyl group or a 4-morpholinyl group. Compound.
(1 1) 一般式 [ I I ] O 00/31061 (1 1) General formula [II] O 00/31061
1 1 1  1 1 1
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
[式中、 A、 旦、 及び旦は同一又は異なって、 ハロゲン原子で置換されていて もよぃメチン基又は窒素原子を意味し； A r】は芳香族炭素又は複素環基を意味 し；
Figure imgf000113_0002
Wherein A, D, and D are the same or different and may be substituted with a halogen atom, which means a methine group or a nitrogen atom; A r] represents an aromatic carbon or heterocyclic group;
Figure imgf000113_0002
は炭素数 3ないし 1 0の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0な いし 3の整数を意味し； R l pは水素原子、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていて もよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ジ低級アルキル力ルバ モイル基、 低級アルキルスルホ二ル基若しくはジ低級アルキルァミノスルホニル 基又は保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 水酸基、 カル ボキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 アミノスルホニル 基若しくは低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていて もよい低級アルコキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 A r 1で表される基並び に保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスル ホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルアミ ノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル基からなる群よ り選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 3 pは酸素原子 若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつて、 一 N (R6p) R7pで表される基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8 pで表される基並びに 保護されていてもよい、 水酸基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級ァ ルキル基を意味するか、 又は R4pと一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに酸 素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 Represents a 1- or 2-cyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms; n represents an integer of 0 to 3; R lp represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, Cyclo-lower alkyl group, di-lower alkylamino group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group An amino group, a lower alkylamino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl carbamoyl group, an aminosulfonyl group or a lower alkylaminosulfonyl group, which may be a group or a protected group, or a halogen atom , May be substituted with a cyclo-lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom A lower alkoxy group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a lower an alkoxy carbonyl group, may be protected based on arrangement represented by di-lower alkyl force Rubamoiru groups and single A r 1, amino group, lower alkylamino group, Lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (dilower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl force rubamoyl) amino group, (dilower alkyl force) Rubamoyl) means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of amino group, hydroxyl group, rubamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, carboxyl group, carbamoyl group and lower alkyl group rubamoyl group. teeth; R 3 p is young oxygen atom Ku an alien with nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom, One N (R 6p) groups represented by R 7p, optionally substituted lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, it may be substituted with a fluorine atom lower Arukanoiru group, a lower an alkoxy carbonyl group, a di-lower alkyl force Rubamoiru groups and may be based on well protected represented by one R 8 p, hydroxyl, force Rubamoiru group and a lower alkyl force Rubamoiru may have a substituent group selected from the group consisting of group group or the A lower alkyl group having a group, or, together with R 4p , a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with an adjacent nitrogen atom,
一 N (R6p) R7pで表される基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルボ二ル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8 Pで表される基並びに 保護されていてもよい、 水酸基、 力ルバモイル基及び低級アルキル力ルバモイル 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基を意味し； R4pはァミノ 基の保護基、 水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 又は R 3 Pと一緒になつ て前記の意味を有し； R6p及び R7pは同一又は異なって、 ァミノ基の保護基、 水 素原子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィ ル基を意味するか、又は R 6 p及び R 7 pが一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級ァ ルキレン基を意味し； R8pは— N (R6P) R7pで表される基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基及びジ低級ァ ルキルカルバモイル基並びに保護されていてもよい、 水酸基、 力ルバモイル基及 び低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ い低級アルキル基を意味し； R aは低級アルキル基を意味し； RP。は水酸基の保 護基を意味し； Rxは— （CH2) nCO〇Ra、 ― (CH2) nCH2ORp。又は ― (CH2) nC〇N (R3p) R4pで表される基を意味する] で表される化合物と、 一般式 [I I I]
Figure imgf000114_0001
One N (R 6p) groups represented by R 7p, optionally substituted lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, may be substituted with a fluorine atom lower Arukanoiru group, a lower alkoxy Shikarubo group, a di-lower An alkyl group having a substituent represented by R 8 P and a group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a group having a protected group and a lower alkyl group; R 4p means a protecting group for an amino group, a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with R 3 P has the above-mentioned meaning; R 6p and R 7p are the same or different, A protecting group for an amino group, a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom, or R 6 p and R 7 p together having 2 to 6 carbon atoms Lower alkylene group Taste and; is R 8p - N (R 6P) groups represented by R 7p, fluorine atoms which may be substituted lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl Moto及busy lower § Luki be carbamoyl group and protection RP means a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a rubamoyl group and a lower alkyl rubamoyl group; Ra means a lower alkyl group; RP. Means a hydroxyl group of the coercive Mamorumoto; R x is - (CH 2) n CO_〇_R a, - (CH 2) n CH 2 OR p. Or-a group represented by (CH 2 ) n C〇N (R 3p ) R 4p ], and a compound represented by the general formula [III]
Figure imgf000114_0001
[式中、 Cypはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で 置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5で表される基並びに保護され ていてもよい、 アミノ基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい炭素数 6ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を 意味し； L1は脱離基を意味し； R 2は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R 5は炭素数 3ないし 10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基から なる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表 される化合物とを反応させ、 一般式 [I V] Wherein, Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a di-lower alkylamino group, a fluorine atom Groups represented by a lower alkoxy group and one R 5 may be substituted and may be protected carbon atoms, which may have a substituent selected from amino groups and the group consisting of lower alkyl amino group L 1 represents a leaving group; R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 represents a C 3 to C 1 to C 6 to 15 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group; And a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of 10 cycloalkyl groups and an aromatic carbon or heterocyclic group, and a compound represented by the general formula [IV]
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
[式中、 A、 B、 C、 D、 Cy
Figure imgf000115_0002
[Where A, B, C, D, Cy
Figure imgf000115_0002
Rlp、 R2及び Rxは前記の意味を有する] で表される化合物とし、 i) Rxが ― (CH2) nCO〇Raで表される基の場合、 必要に応じ該基を加水分解した後、 該化合物と一般式 [V]
Figure imgf000115_0003
R lp, the R 2 and R x and a compound represented by having the meanings of the, i) R x is - (CH 2) In the case of a group represented by n CO_〇_R a, the base necessary After hydrolysis of the compound, the compound and the general formula [V]
Figure imgf000115_0003
[式中、 R3p及び R4pは前記の意味を有する （ただし、 ここにおいて R4pはアミ ノ基の保護基を意味しない） ] で表される化合物とを反応させ、 Rxが Wherein, R 3p and R 4p (but, R 4p wherein the amino not mean protecting groups group) have the meanings given above] is reacted with a compound represented by, the R x
- (CH2) nCON (R3p) R4Pで表される基である化合物に変換した後、 i i) Rxがー （CH2) nCH2ORp。で表される基の場合、 該基の Rp。で表される水 酸基の保護基を除去し、 次いで該基を酸化して一 （CH2) nC〇OHで表される 基とした後、 該化合物と前記一般式 [V] で表される化合物とを反応させ、 Rx が— （CH2) nCON (R3p) R4pで表される基である化合物に変換した後、 必 要に応じ保護基を除去することを特徴とする、 一般式 [ I ] - O 00/31061 - (CH 2) n CON ( R 3p) was converted into compounds wherein the group represented by R 4P, ii) R x gar (CH 2) n CH 2 OR p. In the case of a group represented by, R p of the group. The protective group for the hydroxyl group represented by is removed, and then the group is oxidized to a group represented by 1 (CH 2 ) n C〇OH. Then, the compound is represented by the general formula [V] And converting the compound to a compound in which R x is a group represented by — (CH 2 ) n CON (R 3p ) R 4p , and then removing the protecting group as necessary. The general formula [I]- O 00/31061
1 14  1 14
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
[式中、 C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び 一 R 5で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6 ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し； R 1は水素原子、 低級 アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アル キルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていて もよい低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 カル バモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低 級アルキルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 低級アルキルアミノスルホニル 基若しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基を意味するか、又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級ァ ルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルアミ ノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低 級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよ い低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ 基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイル基及び— A r 1で表される基からなる群より選ばれる置換基を有して いてもよい低級アルキル基を意味し； R 3は酸素原子若しくは硫黄原子を含有し てもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていて もよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低 級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表され る基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低級 アルキル基を意味するか、 又は R 4と一緒になつて、 隣接する窒素原子とともに 酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつて、 [Wherein Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom C 6 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by substituted lower alkoxy group and one R 5 means 1 5 of 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group R 1 is a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a carboxyl group Group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkyl Means sulfonyl group, aminosulfonyl group, lower alkylaminosulfonyl group or di-lower alkylaminosulfonyl group, or halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonyl Amino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) ) Amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxy group reporter Means may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by A r 1 a lower alkyl group - group, forces Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group and R 3 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom, and is a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, A lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkanoyl group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group rubamoyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, and A group which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 8 or a lower alkyl group having the group, or together with R 4 , together with an adjacent nitrogen atom A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom,
一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい基を意味し； R 4は水素原子又は低級アルキル基を意味する か、 又は R 3と一緒になつて前記の意味を有し； R 6及び R 7は同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノ ィル基を意味するか、 又は R 6及び R 7が一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級ァ ルキレン基を意味し； R 8は一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子 で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 カル バモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基か らなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し、 Α、 B、 C、 D、 A r \
Figure imgf000117_0001
I a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkanol group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoiru group means a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group and group which may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by one R 8; R 4 is a hydrogen atom or Represents a lower alkyl group or has the above meaning together with R 3 ; R 6 and R 7 may be the same or different and may be substituted by a hydrogen atom, a lower alkyl group or a fluorine atom A lower alkanol group, or R 6 and R 7 taken together to represent a lower alkylene group having 2 to 6 carbon atoms; R 8 is represented by 1 N (R 6 ) R 7 Group, hydroxyl group or fluorine atom A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a good lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl group, and a di-lower alkyl group. , Α, B, C, D, A r \
Figure imgf000117_0001
n、 R 2及び R 5は前記の意味を有する] で表される化合物、 その塩又はエステル の製造法。 n, R 2 and R 5 have the above-mentioned meanings], or a salt or ester thereof.
( 1 2 ) —般式 [ I ]
Figure imgf000118_0001
(1 2) — General formula [I]
Figure imgf000118_0001
[式中、 、 B. ^及び は同一又は異なって、 ハロゲン原子で置換されていて もよぃメチン基又は窒素原子を意味し； A r 1は芳香族炭素又は複素環基を意味 し； C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；
Figure imgf000118_0002
[Wherein, B. ^ and are the same or different and each represents a methine group or a nitrogen atom which may be substituted with a halogen atom; Ar 1 represents an aromatic carbon or heterocyclic group; y is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, and It means a single 1 having 6 to carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 5 1 5, 2, or tricyclic aliphatic carbocyclic group;
Figure imgf000118_0002
は炭素数 3ないし 1 0の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0な いし 3の整数を意味し； R 1は水素原子、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルカルバモ ィル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 低級アルキルァミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルァミノス ルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 (ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級 アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォ キシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキ シ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 A r 1で表される 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 2は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R 3は酸素原子若しくは硫黄原子を 含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されて いてもよい低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表さ れる基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低 級アルキル基を意味するか、 又は R 4と一緒になつて、 隣接する窒素原子ととも に酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であつて、 Represents a 1- or 2-cyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms; n represents an integer of 0 to 3; R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, Cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkylcarba A molyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, a lower alkylaminosulfonyl group or a di-lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, amino Group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino Group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, Hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyl Xyl group, lower alkyl group rubamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbyl group, lower group rubamoyl group, lower alkylcarbamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group and 1 Ar 1 R 2 means a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of: R 2 means a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 contains an oxygen atom or a sulfur atom A nitrogen-containing heterocyclic group, a group represented by one N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower optionally substituted by a fluorine atom Arukanoiru group, a lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, or a group represented by di-lower alkyl force Rubamoiru group and one R 8 Or means lower alkyl group having a substituted group or a substrate which may have a substituent selected from the group consisting, or together a connexion with R 4, to together with the adjacent nitrogen atom an oxygen atom or a sulfur atom A nitrogen-containing heterocyclic group which may contain
一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい基を意味し； R 4は水素原子又は低級アルキル基を意味する か、 又は R 3と一緒になつて前記の意味を有し； R 5は炭素数 3ないし 1 0のシク 口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有し ていてもよい低級アルキル基を意味し； R 6及び R 7は同一又は異なって、 水素原 子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基 を意味するか、 又は R 6及び R 7が一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級アルキレ ン基を意味し； R 8は一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表され る化合物、 その塩又はエステルを有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。 ( 1 3 ) —般式 [ I ] O 00/31061 I a group represented by N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkanol group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, Rubamoiru group means a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group and group which may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by one R 8; R 4 is a hydrogen atom or R 5 is selected from the group consisting of a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms and an aromatic carbon or heterocyclic group, meaning a lower alkyl group or having the above-mentioned meaning together with R 3. R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkanol group which may be substituted with a fluorine atom. Or, Means lower alkylene down group having R 6 and R 7 connexion carbon atoms 2 to such together 6; R 8 is a group represented by one N (R 6) R 7, a hydroxyl group, substituted by fluorine atoms A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group and a di-lower alkyl rubamoyl group. A nociceptin receptor antagonist comprising, as an active ingredient, a compound represented by the formula: (13) — General formula [I] O 00/31061
118  118
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Figure imgf000120_0001
[式中、 △、 B , 及び は同一又は異なって、 ハロゲン原子で置換されていて もよぃメチン基又は窒素原子を意味し； A r 1は芳香族炭素又は複素環基を意味 し； C yはハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基及び一 R 5 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 6ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；
Figure imgf000120_0002
[Wherein, Δ, B, and are the same or different and may be substituted with a halogen atom, which means a methine group or a nitrogen atom; Ar 1 represents an aromatic carbon or heterocyclic group; y is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, and It means a single 1 having 6 to carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by R 5 1 5, 2, or tricyclic aliphatic carbocyclic group;
Figure imgf000120_0002
は炭素数 3ないし 1 0の 1又は 2環性脂肪族含窒素複素環基を意味し； nは 0な いし 3の整数を意味し； R 1は水素原子、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルボキ シル基、 低級アルコキシカルボエル基、 力ルバモイル基、 低級アルキルカルバモ ィル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 アミノス ルホニル基、 低級アルキルァミノスルホニル基若しくはジ低級アルキルァミノス ルホニル基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 (ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級 アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォ キシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキ シ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級ァ ルキルカルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 A r 1で表される 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し； R 2は水素原子又は低級アルキル基を意味し； R 3は酸素原子若しくは硫黄原子を 含有してもよい含窒素複素環基であって、 一 N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されて いてもよい低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表さ れる基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい基又は該基を有する低 級アルキル基を意味するか、 又は R 4と一緒になつて、 隣接する窒素原子ととも に酸素原子若しくは硫黄原子を含有してもよい含窒素複素環基であって、 — N (R 6) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級 アルキル力ルバモイル基及び一 R 8で表される基からなる群より選ばれる置換基 を有していてもよい基を意味し； R 4は水素原子又は低級アルキル基を意味する か、 又は R 3と一緒になつて前記の意味を有し； R 5は炭素数 3ないし 1 0のシク 口アルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有し ていてもよい低級アルキル基を意味し； R 6及び R 7は同一又は異なって、 水素原 子、 低級アルキル基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基 を意味するか、 又は R 6及び R 7が一緒になつて炭素数 2ないし 6の低級アルキレ ン基を意味し； R 8は一 N (R 6 ) R 7で表される基、 水酸基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキル力ルバモイル基及びジ低級アルキル力ルバモイル基からなる 群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味する] で表され る化合物、 その塩又はエステルを有効成分とする鎮痛薬、 モルヒネに代表される 麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮 痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治 療薬、 舞踏病治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬。 Represents a 1- or 2-cyclic aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group having 3 to 10 carbon atoms; n represents an integer of 0 to 3; R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, Cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, carboxy group, lower alkoxycarboyl group, carbamoyl group, lower alkyl A carbamoyl group, a di-lower alkyl group rubamoyl group, a lower alkylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, a lower alkylaminosulfonyl group or a di-lower alkylaminosulfonyl group, or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, Amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino Group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, Hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted with fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group Shi group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower § Ruki carbamoyl group, substituted with a substituent selected from the group consisting of groups represented by di-lower alkyl force Rubamoiru groups and single A r 1 means also lower alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 3 is an oxygen atom or a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain a sulfur atom, one N (R 6 ) A group represented by R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkanoyl group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a rubamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group group, a di-lower alkyl force Rubamoiru groups and lower alkyl having good group or base may have a substituent group selected from the group consisting of groups represented by one R 8 Refers to either, or together a connexion with R 4, a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an oxygen atom or a sulfur atom together with the adjacent nitrogen atom, - in N (R 6) R 7 A group represented by the formula, a hydroxyl group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkanol group optionally substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, Di-lower alkyl group means an optionally substituted group selected from the group consisting of a rubamoyl group and a group represented by R 8 ; R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; or R 5 has the same meaning as described above together with R 3 ; R 5 may have a substituent selected from the group consisting of a C 3-10 cycloalkyl group and an aromatic carbon or heterocyclic group; Means a good lower alkyl group ; R 6 and R 7 the same or different and each represents a hydrogen atom, or represents a lower alkyl group or a fluorine atom in the optionally substituted lower Arukanoiru group, or R 6 and R 7 connexion carbon atoms such together R 8 represents a group represented by 1 N (R 6 ) R 7 , a hydroxyl group, a lower alkoxy group which may be substituted by a fluorine atom, a lower alkoxycarbonyl group, A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a rubamoyl group, a lower alkyl group rubamoyl group, and a di-lower alkyl group rubamoyl group.] Analgesics as components, drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, anti-obesity drugs, brain function improvers, psychiatric裂症 treatment, Parkinson's disease Osamu Ryoyaku, chorea therapeutic agents, antidepressants, diabetes insipidus treating agent, polyuria therapeutic agent or hypotension therapeutic agents.
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