WO2001096337A1 - 4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds - Google Patents

4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogenous heterocycle compounds Download PDF

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Atsushi Satoh
Tetsuya Kato
Naoko Ooi
Yoshikazu Iwasawa
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Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd
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    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention is clearly useful in the field of medicine. More specifically, the 4-oxoimidazolidin-12-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention has an action of inhibiting the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, and is represented by analgesics and morphine.
  • Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance Overcoming dependence on narcotic analgesics such as morphine, Analgesic enhancers, Antiobesity agents, Brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alheimer's disease remedies, Dementia Prophylactic, anti-dementia, schizophrenia, Parkinson's disease and degenerative neurodegenerative diseases such as chorea, antidepressants, diabetes insipidus, polyuria or It is useful as a therapeutic agent for hypotension.
  • narcotic analgesics such as morphine, Analgesic enhancers, Antiobesity agents, Brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alheimer's disease remedies, Dementia Prophylactic, anti-dementia, schizophrenia, Parkinson's disease and degenerative neurodegenerative diseases such as chorea, antidepressants, diabetes insipidus, polyuria or It is useful as a therapeutic agent for hypotension.
  • Background technology such as morphine,
  • Nociceptin (the same substance as orphan in FQ) is a 17-amino acid peptide with a structure similar to that of opioid peptides. Nociceptin enhances responsiveness to invasive stimuli, enhances appetite, reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic effect of classic opiate agonists, suppresses dopamine release, aquaretic effect, and vasodilatory effect It has a systemic blood pressure lowering effect, etc., and is thought to be involved in pain and appetite regulation, memory, learning, etc.
  • nociceptin receptor ORL 1 through the nociceptin receptor ORL 1 in the brain [Nature, 377, 532 (1995); Society for Neuroscience, 22, 455 (1996); Neurorepo rt, 8, 423 pages (1997); Pian Pang @ Journal 'ob' Neuroscience (Eur. J. Neurosci ence), Vol. 9, 194 (1997); Neuroscience (Neuro rosci ence), 75 Volume, pages 1 and 333 ( 1996); See Life Sciences, Vol. 60, PL pages 15 and PL 141 (1997)]. It is also known that knockout mice in which nociceptin receptor ORL 1 expression has been blocked have reduced morphine resistance or improved memory and learning abilities [Neuroscience et al. Neuroscience Letters), 237, 136 (1997); Nature, 394, 577 (1998), etc.].
  • substances that specifically inhibit the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1 are analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia.
  • Drugs Narcotic analgesics such as morphine Drugs for overcoming tolerance, Drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, Analgesic enhancers, Anti-obesity agents, Brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alzheimer's disease Therapeutic agent, dementia preventive drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, degenerative neurodegenerative disease drug represented by Parkinson's disease and chorea, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug Or, it can be expected to be useful as a therapeutic agent for hypotension.
  • Substances that specifically inhibit the binding of nociceptin to nociceptin receptor ⁇ RL 1 include, for example, International Publication Nos.WO 0Z27815, W099Z59997, W ⁇ 99Z48492, W ⁇ 99Z36421, EP 963987 A It is described in No. 2, etc. None of these are the 41-year-old xoimidazolidin-12-spiro nitrogen-containing heterocyclic compounds of the present invention.
  • the 41-year-old oxoimidazolidine-12-spiro nitrogen-containing heterocycle according to the compound of the present invention is characterized in that a piperidine is spiro-bonded to the 2-position of the 41-year-old xoimidazolidine ring. And a compound having such a skeleton is not known. Therefore, it is not known that this 4-oxoimidazolidin-12-spiro nitrogen-containing heterocyclic compound inhibits binding to the nociceptin receptor ORL1. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel analgesic having an action of inhibiting the binding of noseptin to noseptin receptor ⁇ RL1, a drug for overcoming narcotic analgesic resistance represented by morphine, Drugs for overcoming narcotic analgesic dependence such as morphine, analgesics, antiobesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alzheimer's disease preventives, dementia preventives, anti-dementia, schizophrenia
  • the present invention provides a drug, a remedy for degenerative neurodegenerative disease represented by Parkinson's disease and chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds that inhibit the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, and found that the 2-position of 4-oxoimidazolidin has a structure different from that of conventional nociceptin receptor antagonists. Further, the present inventors have found that a compound having a piperidine ring by a spiro bond is a novel substance not described in the literature and antagonizes the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1, thereby completing the present invention. That is, the present invention
  • A, D, C_, _ and D each independently represent a methine group or a nitrogen atom which may be substituted with a halogen atom;
  • R 1 represents a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a group represented by Ar 1 or a group represented by R 2 or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, Lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group,
  • (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, Lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, lipoxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, — a group represented by A r 1 And a lower alkyl group or a lower alkenyl group which may have a substituent selected from the group consisting of R 1 and R 2 ;
  • n 1 or 2;
  • Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, or a fluorine atom 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group.
  • a r 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxy group, a sulfonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoylamino group, or fluorine.
  • An aromatic carbon or heterocycle optionally having a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group which may be substituted, a lower alkyl group which may be substituted by fluorine, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group Means a group;
  • R 2 is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and is substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom
  • R 2 is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and is substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom
  • Lower alkanoyl group which may be substituted
  • Ar 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoylamino group
  • a monocyclic ring optionally having a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group optionally substituted with fluorine, a lower alkyl group optionally substituted with fluorine, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group
  • Ar 1 is a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3-methylaminophenyl group, a 3-dimethylaminophenyl group, a 3-aminophenyl group, a 3-methylsulfonylaminophenyl group, or a 3-methoxycarbonylamino group Enyl, 3-acetylaminophenyl, 3-methoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-fluorophenyl, 4-methylaminophenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-aminophenyl 2-, 4-methylsulfonylaminophenyl, 4-methoxycarbonylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-pyridyl , 3-pyridyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazo
  • R 1 is a group represented by Ar 1 or a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, M alkylamino group, cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, sulvamoylamino group, (lower Amino group, (di-lower alkyl group) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, lower group, lower alkyl group, lower alkyl group Di-lower alkyl rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower
  • R 1 is a 3-piperidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-15-yl group, a 2-morpholinyl group, a 3-morpholinyl group, a 2-piperazinyl group,
  • Cy is octogen, cyclo lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkylenedioxy, lower alkyleneoxy, lower alkyl optionally substituted with fluorine, fluorine A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group optionally substituted with an atom and a hydroxyl group (1 ) Listed compounds,
  • Cy is cyclooctyl group, 1-methylcyclooctyl group, cycloheptyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, 1-hydroxycyclooctyl group, 2-methylcyclopentyl group, 2,2-dimethylcyclopentyl Group, 2,2,4-trimethylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 2,2-dimethylcyclohexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4-dimethylcyclo Hexyl, 2,6-dimethylcyclohexyl, 2,2,4-trimethylcyclohexyl, 2,2,6-trimethyl 2-cyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl, 2-isopropylcyclohexyl, 2-trifluoromethylcyclohexyl, 2- (2,2-difluoroethyl) cyclohexyl,
  • Cy is cyclooctyl, 1-methylcyclooctyl, cycloheptyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-hydroxycyclooctyl, 2-methylcyclopentyl, 2,2-dimethyl Cyclopentyl group, 2,2,4-trimethylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 2,2-dimethylcyclohexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4 —Dimethylcyclohexyl group, 2,6-dimethylcyclohexyl group, 2,2,4-trimethylcyclohexyl group, 2,2,6-trimethylcyclohexyl group, 2-ethylcyclohexyl group, 2— Isopropylcyclohexyl group, 2-trifluoromethylcyclohexyl group, 2- (2,2-difluoroethyl) cyclohex
  • Analgesia overcoming narcotic analgesic resistance, overcoming narcotic analgesic dependence, analgesia Enhance action, anti-J Tomah, improve brain function, prevent Alzheimer's disease, treat Alzheimer's disease, prevent dementia, prevent dementia, prevent dementia, treat schizophrenia, treat Parkinson's disease, and regression represented by chorea
  • a pharmaceutical composition suitable for treatment of sexual neurodegenerative disease, antidepressant treatment, diabetes insipidus treatment, polyuria treatment or hypotension treatment,
  • Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a fluorine atom in the optionally substituted lower alkyl group, it may be substituted with a fluorine atom It may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylenedioxy group or an optionally protected hydroxyl group, an amino group and a lower alkylamino group. It means a 12- or 3-cyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms; n has the meaning described above. And a compound represented by the general formula [III]
  • R lp is a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a group represented by one Ar lp or a group represented by —R 2p , or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, a di lower alkyl amino group, (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group, lower alkyl Kanoiruamino group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a lower alkoxy Cal Poni group, a di-lower alkylcarbamoyl group, one A group represented by r lp and single R 2 p An amino group, a lower alkylamino group, a cyclo lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkyl group
  • Ar lp is a halogen atom, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxyl-propionylamino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine, or a fluorine substitution Having a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group which may be protected and a lower alkylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group which may be protected. Also means an aromatic carbon or heterocyclic group;
  • R 2 p is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom which may be protected, and is substituted with a di-lower alkylamino group or a fluorine atom
  • A, Dan, C, and Dan have the above meaning.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group.
  • Tert-butyl group pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, iso- Hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1,1,2 —Trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, etc. And the like.
  • lower alkylamino group means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-amino. And a butylamino group.
  • the “di-lower alkylamino group” means an amino group di-substituted with the lower alkyl group. And an amino group.
  • “Lower alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl And a tert-butylsulfonyl group.
  • the “lower alkylsulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, such as a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, A butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, a tert-butylsulfonylamino group and the like.
  • “Lower alkoxy group” means an alkoxy group having a lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group. , Isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group and the like.
  • lower alkoxycarbonylamino group means an alkoxycarbonylamino group having a lower alkoxycarbonyl group, that is, an alkoxycarbonylamino group having 2 to 7 carbon atoms, for example, methoxycarbonylamino, ethoxy
  • Examples include a carbonylamino group, a propoxyl-ponylamino group, an isopropoxycarbonyl-amino group, a butoxycarbonylamino group, an isobutoxycarbonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group, and a pentyloxycarbonylamino group.
  • lower alkanol group means an alkanol group having a lower alkyl group, that is, an alkanol group having 2 to 7 carbon atoms, for example, an acetyl group, a portionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, and an isopararyl. And piva groups.
  • “Lower alkanoylamino group” means an amino group monosubstituted with the above-mentioned lower alkanoyl group, such as acetylamino, propionylamino, isoptyrylamino, valerylamino, isopparylamino, piperoylamino. And the like.
  • “Lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom” refers to the lower alkyl An alkoxy group which may be substituted at one or more, preferably 1 to 3 fluorine atoms at any substitutable position of the oxy group, for example, in addition to the above-mentioned alkoxy group, fluoromethoxy Group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group and the like.
  • the ⁇ lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkyl group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms.
  • a good alkyl group means, for example, in addition to the alkyl groups exemplified above, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, Examples include a 1,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a 3-fluoropropyl group.
  • “Aromatic carbocyclic group” means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group.
  • Aromatic heterocyclic group means one or more members selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different, and preferably a 5- or 6-membered member containing 1 to 3 heteroatoms
  • a condensed ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group or the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aromatic carbocyclic group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other Means an aromatic heterocyclic group of the formula, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl Group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyrid
  • “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a bier group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropyl group. Benzyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-1-ethenyl, 2-methyl-2 —Propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 4-pentenyl group and the like.
  • “Lower alkynyl group” means a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethenyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-butynyl group, Examples include a 1-methyl-2-butynyl group and a 2-pentynyl group.
  • Cyclo lower alkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • cyclo lower alkylamino group means an amino group monosubstituted with the cyclo lower alkyl group, that is, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, and a cyclohexylamino group.
  • “Lower alkylaminosulfonyl group” means an alkylaminosulfonyl group having a lower alkylamino group, such as a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, an isopropylaminosulfonyl group, Examples thereof include a butylaminosulfonyl group, a sec-butylaminosulfonyl group, a tert-butylaminosulfonyl group, and the like.
  • the “(lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylaminosulfonyl group, for example, (methylamino) sulfonylamino group, (ethylamino) sulfonylamino group, (propylamino) sulfonyl group. Amino group, (isopropylamino) sulfonylamino group, (butylamino) sulfonylamino group, (sec-butylamino) sulfonylamino group, (tert-butylamino) sulfonylamino group and the like.
  • the “(di-lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group mono-substituted with the above-mentioned di-lower alkylaminosulfonyl group, such as a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group, (Ethylmethylamino) sulfonylamino group, (dipropylamino) sulfonylamino group, (Methylpropylamino) sulfonylamino group, (diisopropylamino) sulfonylamino group and the like.
  • lower alkyl group refers to a monosubstituted group of the lower alkyl group, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylrubumoyl, isopropylpropylumbamoyl, butylcarbamoyl, sec One butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
  • the “(lower alkyl carbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylcarbamoyl group, for example, a (methylcarbamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group, (Propyl rubamoyl) amino group, (isopropyl rubamoyl) amino group, (butyl carbamoyl) amino group, (sec-butyl carbamoyl) amino group, (tert-butyl carbamoyl) amino group, and the like.
  • the “di-lower alkyl group” refers to a di-substituted group of the lower alkyl group, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl group.
  • Examples include a methylpropylcarbamoyl group and a diisopropylpropylcarbamoyl group.
  • the “(di-lower alkylcarbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, a (dimethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group, Butylmethylcarbamoyl) amino group, (dipropylcarbamoyl) amino group, (methylpropylcarbamoyl) amino group, (diisopropylcarbamoyl) amino group, and the like.
  • “Lower alkyl rubamoyloxy group” means an alkyl rubamoyloxy group having the lower alkyl rubamoyl group, for example, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, a propylpower rubamoyloxy group, an isopropylcarbamoyloxy group.
  • “Di-lower alkyl rubamoyloxy group” means the dialkyl lower rubamoyloxy group having the di-lower alkyl carbamoyl group. Examples include a bamoyloxy group, a getylcarbamoyloxy group, an ethylmethylcarbamoyloxy group, a dipropyl-lubamoyloxy group, a methylpropyl-luvamoyloxy group, and a diisopropyl-luvamoyloxy group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxylpropanol group.
  • lower alkylidene group means a linear or branched alkylidene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group and a butylidene group.
  • lower alkylenedioxy group means a linear or branched alkylenedioxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group, a 1,2- Examples thereof include a dimethylethylenedioxy group, a 1,1,2,2-tetramethylethylenedioxy group, and a 2,2-dimethylpropylenedioxy group.
  • “Lower alkyleneoxy group” means a linear or branched alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, an ethyleneoxy group, a trimethyleneoxy group, a tetramethyleneoxy group, a pentamethyleneoxy group. And the like.
  • a 1, 2, or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group is a saturated or unsaturated aliphatic carbocyclic group, and means a 1, 2 or 3 cyclic cyclic group, for example, a cyclopentyl group, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 1,3-cyclohexyl Xaxenyl group, 1-cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1,3 — Cyclooctagenyl group, 1-cyclononenyl group, 2-cyclo
  • An "aliphatic heterocyclic group containing a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen” is the same or different from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the ⁇ lower alkanoyl group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkanoyl group may be substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 fluorine atoms.
  • An alkanol group means, for example, a fluoracetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group and the like in addition to the alkanol groups exemplified above.
  • Lower alkanoylamino group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkanoylamino group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms.
  • An alkanoylamino group which may be substituted, for example, in addition to the alkanoylamino groups exemplified above, a fluoroacetylamino group, a difluoroacetylamino group, a trifluoroacetylamino group And the like.
  • “Lower alkoxycarbonylmethyl group” means a methyl group monosubstituted with the lower alkoxycarbonyl group, for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, isopropoxycarbonyl group, Butoxycarbonylmethyl group, isobutoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, pentyloxycarbonylmethyl group And the like.
  • lower alkyl rubamoylmethyl group means a methyl group monosubstituted with the lower alkyl rubamoyl group, for example, methylcarbamoylmethyl, ethylcarbamoylmethyl, propylrubamoylmethyl, isopropylcarbamoylmethyl, butyric.
  • the “di-lower alkyl group rubamoylmethyl group” means a methyl group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, dimethylcarbamoylmethyl group, getylcarbamoylmethyl group, ethylmethylcarbamoylmethyl group, And a dibutyl pyruvamoylmethyl group, a dipropyl pyruvamoylmethyl group, a diisopropyl pyruvamoylmethyl group, and the like.
  • the “salt” of the compound represented by the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable and conventional one, for example, when the compound has a carboxyl group, a base addition salt or an amino group at the carboxyl group. Salts of acid addition salts of the amino group or the basic heterocyclic ring in the case of having the compound.
  • the base addition salt examples include: alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexane Organic amine salts such as hexylamine salt, ethanolamine salt, jetanolamine salt, triethanolamine salt, proforce salt, and N, N, -dibenzylethylenediamine salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexane Organic amine salts such as hexylamine salt, ethanolamine salt, jetanolamine salt, triethanolamine salt, proforce salt, and N, N, -dibenzylethylenediamine salt.
  • the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbate. And organic salts such as trifluoroacetate; and sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .
  • organic salts such as trifluoroacetate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
  • the “ester” of the compound represented by the general formula [I] includes, for example, a pharmaceutically acceptable conventional pharmaceutically acceptable group in the case of having a lipoxyl group.
  • Ester such as methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl Group, lower alkyl ester such as cyclopentyl group, ester with aralkyl group such as benzyl group and phenethyl group, lower alkenyl ester such as aryl group, 2-butenyl group, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, and 21-ethoxyethyl
  • Lower alkoxyalkyl esters such as lower alkoxyalkyl esters such as acetyloxymethyl group, bivaloyloxymethyl group, 1-pivaly
  • A, D, C, and D each independently represent a methine group or a nitrogen atom, which may be substituted with a halogen atom.
  • halogen atom for the substituent for example, a fluorine atom is preferable.
  • A, C, C, and D each represent a nitrogen atom, a compound in which only one of them is a nitrogen atom and the other is a methine group which may be substituted with a haegen atom. Is preferred.
  • A, D, C, D and E may be substituted with a halogen atom.
  • a methine group more preferably an unsubstituted methine group, is preferred.
  • R 1 represents a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a group represented by —A r 1 or a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group A lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, a (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carpa Moylamino group, (lower alkyl group rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine
  • R 1 represents a group represented by Ar 1 or a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower group Alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkylcar
  • Preferable examples of the lower alkynyl group for R 1 include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • Examples of the cyclo lower alkyl group for R 1 include a cyclopropyl group and a cyclobutyl group. And a cyclopentyl group are preferred.
  • a r 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxy group, a sulfonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoylamino group, or fluorine.
  • Substituents selected from the group consisting of a lower alkoxy group which may be substituted, a lower alkyl group which may be substituted with fluorine, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group are the same or different, and 1 or 2 or more, preferably 1 or 2 means an aromatic carbocyclic group or heterocyclic group which may be optionally selected.
  • aromatic carbocyclic group for Ar 1 for example, a phenyl group and the like are preferable, and as the aromatic heterocyclic group, for example, a pyridyl group, a triazolyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group Oxazolyl group, pyrazinyl group, pyrimigel group, pyridazinyl group and the like are preferred.
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • the lower alkylsulfonylamino group for the substituent for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group of the substituent for example, a methoxycarponylamino group, an ethoxycarponylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkanoylamino group for the substituent for example, an acetylamino group, a pionylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with fluorine for the substituent for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
  • a r 1 is preferably a monocyclic aromatic carbon or heterocyclic group which may have a substituent, specifically, a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, and a 3-methylaminophenyl group.
  • R 2 is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and is substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom Optionally substituted lower alkylamino group, halogen atom, oxo group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, lower alkyl group optionally substituted with fluorine atom, substituted with fluorine atom Optionally substituted lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, carboxyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, A lower alkyl group having a substituent selected from the group consisting of a lower
  • the lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a methylamino group, an ethylamino group.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a methylamino group.
  • the lower alkylamino group which may be substituted by a fluorine atom of the substituent for example, an acetylamino group, a trifluoroacetylamino group and the like are preferable.
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • Examples of the lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group. Etc. are preferred.
  • the lower alkenyl group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent is, for example, preferably an acetyl group, a trifluoroacetyl group or the like.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group and the like are preferable.
  • a methylcarbamoylmethyl group, an ethylcarbamoylmethyl group and the like are preferable.
  • a rubamoylmethyl group is preferably a dimethylcarbamoylmethyl group, a getylcarbamoylmethyl group, or the like.
  • ⁇ aliphatic heterocyclic group '' includes an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group optionally substituted with a fluorine atom, a halogen atom, an oxo group, a hydroxyl group, A lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, and the like are preferred.
  • Examples of the “aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom” include, for example, a 1-pyrrolidinyl group, a 2-pyrrolidinyl group,
  • an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom of R 2 and which may have the substituent, for example, Pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidine-1-yl group, 2-oxopyrrolidine-13-yl group,
  • 3-yl group 2-oxo-1-3-pyrroline-1-4-yl group, 2-oxo-3-pyrroline-5-yl group, 2-oxooxozolidine-3-yl group, 2 —Sixoxoxazolidine-1-yl group, 2-oxoxazolidine-1-yl group, 2-oxo-5H—furan-1-yl group, 2-oxo-1H—furan-4— Yl, 2-oxo-5H-furan-5-yl, 4-oxo-1,3-dioxolan-1-yl, 4-oxo1-1,3-dioxolan-5-yl , 2-oxo-1,3-dioxoline-4-yl group, 3-oxoisoxazolidin-2-yl group, 3-oxoisoxazozolidine-1-yl group, 3-oxoisoxazozolidine-1-yl group, 3-oxoisoxoxa Zolidine-5-yl group,
  • 5-oxo-1 2-tetrazoline-1-yl group 5-oxo-1 2-pyrazolin-1 1 5-yl, 5-oxo-l-pyrazoline-l-yl, 5-oxo-l-pyrazoline-l 4-yl, 5-oxo-l-triazoline-l-yl, 5-oxo-l-triazoline-3 —Yl group, 5-oxo—2-triazoline—4-yl group, 5-oxo-13-pyrazolin-1-yl group, 5-oxo-1-3-pyrazolin-12-yl group, 5-oxo-13-pyrazolin 1-3-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-4-yl, 4-oxo-12-yloxazoline-12-yl, 4-oxo1-2-2-oxazoline-1-5-yl, 2- Oxo 4-41-imidazoline-1-yl group, 2-oxo-41-imidazoline-4-yl group, 2-oxotetrahydrothiophen
  • R 1 Examples of the group represented by A r 1, phenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methyl ⁇ Minofu enyl, 3-dimethyl ⁇ Minofu enyl, 3-Aminofue group, 3-methylsulfonyl Aminophenyl group, 3-methoxycarbonylaminophenyl group, 3-acetylphenylaminophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-methylaminophenyl group Phenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-aminophenyl, 4-methylsulfonylaminophenyl, 4-methoxycarbonylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 4-methoxyphenyl Group, 4-trifluoromethyl Phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl,
  • Examples of the group represented by one R 2 of R 1 include a 2-pyrrolidinyl group, a 3-pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-13-yl group, a 2-oxopyrrolidine-14-yl group, and a 2-oxopyrrolidine-15- 2-yl, 4-oxoimidazolidin-2-yl, 4-oxoimidazolidin-5-yl, 2-oxoimidazolidin-4-1-yl, 2-oxo-1-3-pyrroline 1-3-yl group, 2-oxo-3-pyrroline-1-yl group, 2-oxo-3-pyrroline-1-5-yl group, 2-oxooxazolidin-4-yl group, 2-o Xoxoxazolidine-1-yl, 2-oxo-5H-furan-3-yl, 2-oxo-5H-furan-4-yl, 2-oxo-1-5H-furan-5- 4-yl-1,4-diox
  • Halogen atom cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino sulfonylamino group, (lower alkyl amino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carpamoylamino group, (Lower alkyl power rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl power rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, optionally substituted by fluorine atom, lower alkoxy group, power rubamoyloxy group, lower alkyl power rubamoyloxy Group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, lipoxyl group, lower alkoxy propylonyl group, lipamoyl group, lower alkyl rubam
  • the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, Lower alkylamino group, cyclolower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, sulfamoylamino group, (lower alkylcarba) Moyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, 7jC acid group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyl oxy group From the group consisting of: a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
  • the cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • cyclo lower alkylamino group for the substituent a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group and the like are preferable.
  • Examples of the lower alkylsulfonylamino group for the substituent include methylsulfonyl A lumino group and an ethylsulfonylamino group are preferred.
  • the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group of the substituent for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • a (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • the lower alkyl group of the substituent preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
  • the di-lower alkylcarbamoyloxy group for the substituent is, for example, preferably a dimethylcarbamoyloxy group, a getylcarbamoyloxy group.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylcarbamoyl group for the substituent is, for example, preferably a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group.
  • Examples of the group represented by 1 R 2 as a substituent of the lower alkyl group of R 1 include 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3 _pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidine 1-yl group, 2-oxopyrrolidine- 3-yl group, 2-oxopyrrolidine-1-4-yl group, 2-oxopyrrolidine-1-5-yl group, 4-oxoimidazolidine-1-yl group, 4-oxoimidazolidine-12-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-3-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-5-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-1-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-4-yl group, 2- Oxo-3-pyrroline-1-yl, 2-oxo-3-pyrroline-3-yl, 2-oxo-3-pyrroline-4-yl, 2-oxo-3-pyrroline-5-y
  • Examples of the lower alkyl group of the “lower alkyl group having the group” for R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Etc. are preferred.
  • Examples of the substituent of the “lower alkyl group having the group” for R 1 include an halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl amino group, a di-lower alkyl amino group, a lower alkyl sulfonyl amino group, Aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, 7K acid group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, alkoxyl group, A group represented by one Ar 1 , a group represented by one R 2 and the like are preferable.
  • Examples of the “lower alkyl group having the group” for R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, an isopropyl group, an isopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2- Difluoroethyl, 1,2-hydroxyxethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropylmethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, 2- [(dimethyl Aminosulfony
  • Halogen atom cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino group, sulfamoylamino group, (Lower alkyl power rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl power rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, optionally substituted by fluorine atom, lower alkoxy group, power rubamoyloxy group, lower alkyl power rubamoyloxy group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a carboxyl group, a lower alkoxy
  • the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl Group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, dirubamoylamino group, ( Amino group, (di-lower alkyl group), amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, lower group, lower alkyl group, lower alkyl group, lower dialkyl group force Rupokishiru group, a lower alkoxy Cal Poni group, Karubamo I group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
  • the cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
  • a propylamino group, a cyclobutylamino group, and a cyclobenzylamino group are preferred.
  • Examples of the lower alkylsulfonylamino group for the substituent include methylsulfonyl A lumino group and an ethylsulfonylamino group are preferred.
  • the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group of the substituent for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
  • the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • a (di-lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (dielpylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
  • the lower alkyl group of the substituent preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, and the like are preferable.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • di-lower alkyl group of the substituent for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
  • Examples of the aromatic carbocyclic group represented by 1 Ar 1 as a substituent of the lower alkenyl group of R 1 include a phenyl group, and examples of the aromatic heterocyclic group include a pyridyl group, a triazolyl group, and an imidazolyl group. , Tetrazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, birazinyl, pyrimigel, pyridazinyl, etc. It is.
  • the group represented by R 2 includes: 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2- Oxopyrrolidine-1-3-yl group, 2-oxopyrrolidine-14-yl group, 2-oxopyrrolidine-1-5-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-1-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-2-yl Group, 4-oxoimidazolidin-3-yl group, 4-oxoimidazolidin-5-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-yl group, 2- Oxo-1-3-pyrroline-1-yl, 2-oxo-3-pyrroline-3-yl, 2-oxo-3-pyrroline-4f, 2-oxo-3-pyrroline-5-y 1-yl group, 2-
  • 2,4-Dioxothiazolidine-3-yl group 2,4-Dioxothiazolidine-1-yl group, 1,4-dihydropyridine-11-yl group, 1,4-dihydropyridin-2 —Yl group, 1,4-dihydropyridine-13-yl group, 1,4-dihydropyridine-14-yl group, 2-oxopyridine-1-yl group, 2-oxo-1H-pyridin-3 —Yl group, 2-oxo-1H-pyridine-1-4-yl group, 2-oxo-1H-pyridine-1-5-yl group, 2-oxo-1H-pyridine-16-yl group, 4-oxopyridine 1-yl group, 4-oxo-1H-pyridine-12-yl group, 4-oxo-1H-pyridine-3-yl group, 2-oxo-1,4,5-dihydropyrimidin-3-yl group, 2 _Oxo-1 3H—4,5-dihydropyrimidine
  • Examples of the lower alkenyl group of the “lower alkenyl group having the group” for R 1 include a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 2-butenyl group, a 1-butenyl group, and a 3-butenyl group. Etc. are preferred.
  • Examples of the substituent of the “lower alkenyl group having the group” for R 1 include a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, and an aminosulfonyl group.
  • Examples of the “lower alkenyl group having the group” for R 1 include vinyl group, 1-probenyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 3-butenyl group, 3-butenyl group.
  • R 1 is bonded to the 5-position on the oxoimidazolidine ring, and the carbon atom at the 5-position is an asymmetric carbon.
  • the configuration of R 1 is (R) configuration, ) Any arrangement is acceptable.
  • Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, or a fluorine atom 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group. It means a tricyclic aliphatic carbon ring group.
  • a halogen atom As Cy, a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyleneoxy group, a lower alkyl group which may be substituted by a fluorine atom, a fluorine atom A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group and a hydroxyl group which may be substituted It is suitable.
  • Halogen atom cyclo lower alkyl group, lower alkylidene group, lower alkenyl A lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group,
  • An unsubstituted carbon atom having 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a di-lower alkylamino group and having 5 to 15 carbon atoms
  • the halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
  • the cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
  • the lower alkylidene group for the substituent for example, a methylene group, an ethylidene group and the like are suitable.
  • the lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
  • the lower alkynyl group for the substituent for example, an ethyl group, a 2-propyl group and the like are preferable.
  • the lower alkylenedioxy group for the substituent for example, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group and the like are preferable.
  • Examples of the lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group. Is preferred.
  • Examples of the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group and a difluoro group. A methoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferred.
  • the lower alkylamino group for the substituent for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
  • the di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
  • Examples of the substituent of Cy include a fluorine atom, a cyclopropyl group, a methylene group, a vinyl group, an ethynyl group, an ethylenedioxy group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, Examples include a trifluoromethoxy group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, and the like. Among them, a fluorine atom, a cyclopropyl group, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, and the like are preferable.
  • a C y having 5 to 13 carbon atoms and more preferably 5 to 11 carbon atoms is preferred.
  • a cyclopentyl group a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, a bicyclo [2.2.1] hepter-2-yl group, a bicyclo [2.2] .2] Octa-2-yl group, Bisik mouth [3.2.1.1] Octa2-yl group, bicyclo [3.3.1.1] Nona9-11 group, bicyclo [3.3.2.
  • Dec-2-yl group bicyclo [4.4.0] Decal 2-yl group, tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] Dec-1-yl group, spiro [2.4] hepter 4-yl group, spiro [2.5] octyl 4-yl group, spiro [3.4] octyl 5-yl group, spiro [3.5] noner 5-yl group, spiro [4.4] Noner 6-yl group, spiro [4.5] decayl group, spiro [4.5] deca-6-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2'-cyclopropa 1] 3-yl group, spin [Bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1-cyclobutane] -13-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1'-cyclopentane] -13-yl Groups and the like
  • a 6-yl group, a spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1, -cyclopropane] -13-yl group and the like are preferable.
  • Cy for example, cyclooctyl, 1-methylcyclooctyl, cycloheptyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-hydroxycyclooctyl, 2-methylcyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, 2, 2,4-trimethylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 2,2-dimethylcyclohexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4-dimethylcyclohexyl group, 2 2,6-dimethylcyclohexyl, 2,2,4-trimethylcyclohexyl, 2,2,6-trimethylcyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl, 2-isopropylcyclohexyl, 2- Trifluoromethylcyclohexyl group, 2- (2,2-difluoroethyl) cyclohexyl group,
  • ⁇ means 1 or 2.
  • ⁇ is preferably 1.
  • the compound represented by the general formula [I] of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent.
  • the compound represented by the formula [I] also includes all these stereoisomers and a mixture thereof.
  • prodrugs of the compound represented by the general formula [I] of the present invention also belong to the scope of the present invention.
  • such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of the present invention which are readily convertible in vivo into the required compound. Therefore, in the methods for prevention, treatment, etc. of various diseases according to the present invention, the term “administration” refers not only to the administration of a specific compound, but also to the specified compound in vivo after administration to a patient. And the administration of a compound that is converted to Conventional means for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "DesignofProdrugs" ed.
  • Metabolites of these compounds include the active compounds produced by placing the compounds of the present invention in a biological environment and are within the scope of the present invention.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula [I] of the present invention include, for example, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4 .5] decane-3-one, 1-phenyl 2- (4-imidazolyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl — 2— (2-Imidazolyl) -1-8-cyclooctylmethyl
  • decane-3-one 1-phenyl-1- (3-aminophenyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3 —On, 1—Feniru 2—Pyrazirulu 8— (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane—3—one, 1-Feniru 2— ( 2-pyrimidinyl) _8_ (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-o , 1-phenyl-1- (4-pyrimidinyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_phenyl-2- ( 2-Oxazolyl) 18- (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-tri
  • decane-3-one 1-phenyl-2- (2-pi-8- (2-methylcyclohexyl) methyl- 1,4,8-triazas Pyro [4.5] decane-1 3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) -8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-one, 1-phenyl-2- (2-imidazolyl) -18- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl Lou 2- (2-thiazolyl) —8— (2-Methylcyclohexyl) methyl—1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl—2- (4-thiazolyl) — 8- (2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-
  • decane-3-one 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyridazinyl) -18- (spiro [4.4] nona 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [ 4.5]
  • Decane-3-one 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-1-8— (spiro [4.4] nona_6— Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2— [4— (1,2,3-triazolyl)] -8 — (Spiro [4.4] nona_6-yl) methyl — 1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— (2 —Morpholinyl) —8— (spi
  • decane-3-one 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-thiazolyl) -18- (spiro [4.5] dec-6-yl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 11- (3,5-difluorophenyl) -2- (3-aminophenyl) -8— (spiro [4.5] deca6-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2-pyrazinyl-8- (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl — 1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-pyrimidinyl) 18- (spiro [4.5] deca-1 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] de
  • the compound represented by the general formula [I] can be produced, for example, by the method shown in the following production method. Manufacturing method 1
  • R lp , A, Dan, C, _ and E have the above-mentioned meanings.
  • the compound represented by the general formula [I] can be obtained by reacting the compound represented by the formula [I] (condensation reaction) and removing the protecting group as necessary.
  • Examples of the protecting group for the amino group include benzyl, ⁇ -methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, ⁇ -nitrobenzyl, ⁇ -nitrobenzyl, benzylhydryl, and trityl.
  • Aralkyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and piperyl group; lower alkanoyl groups such as benzoyl group; phenyl alkenyl groups such as phenyl acetyl group and phenoxy acetyl group; and methoxy carbonyl
  • a lower alkoxycarbonyl group such as an ethoxycarbonyl group or a propyloxycarbonyl group; for example, an aralkyloxy group such as a benzyloxycarbonyl group, a ⁇ -nitrobenzoyloxycarbonyl group, or a phenethyloxycarbonyl group.
  • Carbonyl group for example, phthaloyl group; for example, benzylidene , .Rho. black port base Njiriden group, o-mentioned such Araruki isopropylidene group and a nitro base Njiriden groups, especially downy Njiru group, benzyl O carboxymethyl Cal Poni group, Torichi Le group and the like.
  • acetal such as ethylene ketal and trimethylene ketone, ketal and the like are preferable.
  • hydroxyl-protecting group examples include:!: Substituted silyl groups such as ert-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group; A lower alkoxymethyl group such as -methoxyethoxymethyl group; for example, a tetrahydropyranyl group; for example, a trimethylsilylethoxymethyl group; for example, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl / group, an o-nitropent J And aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group and trityl group; examples thereof include acetyl groups such as formyl group and acetyl group. Particularly, benzyl group, tert-butyldiphenylsilyl group and acetyl group. preferable.
  • Examples of the protective group for the carbonyl group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; Lower alkenyl groups such as 2-propenyl group; for example, benzyl groups, p-methoxybenzyl groups, p-nitrobenzyl groups, aralkyl groups such as benzhydryl groups and trityl groups, and especially methyl groups; , An ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group and the like.
  • the introduction of the protecting group depends on the kind of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I], and the like.
  • the method described in the literature [Protective Drops 'In' Organic ⁇ Synthesis (Protectiv eGroup Organic Synthesis), written by TW Greene, John Wiley & Sons (1981) (hereinafter referred to as "Document P")]
  • Document P the method described in the literature [Protective Drops 'In' Organic ⁇ Synthesis (Protectiv ' Organic Synthesis), written by TW Greene, John Wiley & Sons (1981) (hereinafter referred to as "Document P”)]
  • Document P Alternatively, it can be performed according to a method equivalent thereto.
  • reaction between the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] is the same for both the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III].
  • the reaction is carried out using an equimolar amount or a small molar amount of either one in the presence of an acid, usually in an inert solvent which does not adversely influence the reaction.
  • the inert solvent for example, benzene, toluene, xylene, chloroform, dichloroethane, cyclobenzene and the like are preferable.
  • the acid examples include sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, and methanesulfonic acid, or boron fluoride, Lewis acids such as titanium tetrachloride and zinc chloride, and preferably camphor. Sulfonic acid is mentioned.
  • the acid is used in an amount of 20 to 300 parts by weight, preferably 100 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total of the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III]. Use up to 200 parts by weight.
  • the reaction temperature is usually 60 ° C to 15 Ot, and the reaction time is usually 1 hour to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I].
  • solvolysis using a base That is, for example, a method of reacting an equimolar to large excess of a base, preferably a hydroxide sphere, calcium hydroxide, or the like; chemical reduction using a metal hydride complex or a palladium carbon catalyst, palladium hydroxide carbon, water It is carried out by catalytic reduction using palladium oxide, Raney nickel catalyst or the like.
  • the compound represented by the general formula [II] or the general formula [III] can be, for example, a commercially available product, or a known method, or can be produced by the following method or the method described in Examples.
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [III].
  • a compound represented by the general formula hereinafter, referred to as “compound” is added to a compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound I”) in the presence of a cyanide.
  • compound a compound represented by the general formula [III] (hereinafter referred to as “compound”), and then hydrolyzing the cyano group of the compound A to produce a compound represented by the general formula [III] Can be.
  • step of producing compound _ from compound ⁇ for example, compound ⁇ ⁇ and compound _ and, for example, trimethylsilyl nitrile, potassium cyanide, cyanide in a solvent-free state or in acetic acid, water, methanol, ethanol, dioxane or the like or a mixed solvent thereof are used. It can be carried out by reacting cyanide such as sodium fluoride.
  • the amount of the compound and cyanide to be used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound I, respectively.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 3 days, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the above reaction can be carried out in the presence of a Lewis acid, if necessary.
  • a Lewis acid for example, ytterbium trifluoromethanesulfonate (111), boron trifluoride, zinc chloride and the like are preferable.
  • the amount of the Lewis acid used is 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.1 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total amount of the compound II and the compound.
  • the step of producing the compound represented by the general formula [III] from _ can be carried out, for example, by reacting the compound A with an acid such as concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, phosphoric acid or the like to hydrolyze the compound. .
  • the acid is used in an amount of 100 to 1000 parts by weight, preferably 100 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of the compound ⁇ J.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to 100 ° C, preferably from o ° c to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • an inorganic solvent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or the like in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from 0 to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 10 hours.
  • the amount of the base to be used is 2 mol to excess mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound_ ⁇ .
  • the amount of hydrogen peroxide used was 1.1 mol per 1 mol of compound _.
  • the molar excess is preferably 2 to 4 mol.
  • Compound I or compound can be produced by using commercially available product D, or by appropriately combining known methods, the methods described in the examples, or the methods analogous thereto. Manufacturing method B
  • R a is meaning taste such as a methyl group, Echiru group, a lower alkyl group such as propyl, R lp, A, Dan, C_, jR BiDan have the meanings. ]
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [III].
  • a compound represented by the general formula A (hereinafter, referred to as “compound”) is obtained by reacting a compound with the compound represented by the general formula A (hereinafter, referred to as “compound ⁇ ”). Then, the ester group of the compound is converted to an amide group by a functional group to obtain a compound of the general formula
  • the compound can also be produced by reacting a compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound”) with the compound to form an imine, and then reducing the imine.
  • compound a compound represented by the general formula
  • the step of producing compound __ ⁇ from compound 4 can be performed, for example, by reacting compound A with compound A in a solvent such as benzene, toluene, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • a solvent such as benzene, toluene, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • the amount of compound _ to be used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound J_.
  • the reaction temperature is usually 0 to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably room temperature or the boiling point of the solvent used for the reaction.
  • the reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 15 hours.
  • the above reaction can be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, and sodium carbonate, for example.
  • inorganic bases such as carbon dioxide, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • the amount of the base to be used is 2 mol to excess mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound A.
  • an excess ammonia water is allowed to act on the compound in water, methanol, ethanol, dioxane, toluene or the like or a mixed solvent thereof. Can be performed.
  • the reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from o ° C to room temperature.
  • the reaction time is generally 1 hour to 2 days, preferably 1 hour to 8 hours.
  • the compound _ ⁇ is allowed to act in a solvent such as toluene or benzene in the presence of a catalytic amount of an acid such as camphorsulfonic acid or toluenesulfonic acid. And then reducing it.
  • the amount of the compound to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound.
  • the reaction temperature at which the imine is produced is preferably the boiling point of the solvent used in the reaction, and the produced water is preferably removed using a Dean-Stark water separator or the like.
  • the reaction time is generally 1 hour to 3 days, preferably 5 hours to 15 hours.
  • a metal hydride complex such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like is used. It can be carried out by catalytic reduction using a dime carbon, palladium carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the imine.
  • a solvent may be used as appropriate, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran.
  • Ethers such as methylene chloride, diglyme and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane and the like; benzene, toluene and the like And an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° (: preferably from 0 to room temperature.
  • the reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 1 hour to 6 hours.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually preferably from normal pressure to 5 atm.
  • the amount of the catalyst used is usually from 1 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of compound 5. Preferably, it is 1 to 10 parts by weight.
  • the compound A or the compound can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Examples, or a method analogous thereto as necessary. Manufacturing method C
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [II].
  • compound I 1,4-dioxa-18-azaspiro [4.5] decane is reacted with a compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound I”).
  • compound A compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound”) by reducing the compound, and then hydrolyzing the ketal.
  • the compound represented by the general formula [II] can be obtained.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methylene chloride, chloroform and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene and xylene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, hexamethylphosphate triamide; Or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 10 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. After completion of the above reaction, either use the reaction solution as it is in the reduction reaction of the next step, or distill off the reaction solution, or isolate Compound A using ordinary separation means, and subject it to the subsequent reduction reaction. Can be.
  • a metal hydride complex such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like is used. It can be carried out by catalytic reduction using a dime carbon, palladium carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
  • the compound ⁇ _ when a reducing agent that preferentially reduces imine, such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride, is used, the compound ⁇ _ can be subjected to a reduction reaction without isolation, without isolation.
  • a reducing agent that preferentially reduces imine such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound.
  • a solvent may be used, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, and diglyme.
  • Ethers such as methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as loroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; inert solvents such as aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene;
  • the mixed solvent can be used.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. (: ⁇ 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 6 hours.
  • the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is preferably from normal pressure to 5 atm, and the amount of the catalyst used is usually from 1 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the starting compound. Parts, preferably 1 to 10 parts by weight.
  • the step of producing a compound represented by the general formula [II] from a compound is performed, for example, in a solvent such as tetrahydrofuran, acetone, water, or the like, using an excess amount of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, or the like.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, acetone, water, or the like
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, or the like.
  • the reaction temperature is usually 0 to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably room temperature or the boiling point of the solvent used for the reaction.
  • the reaction temperature is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • Compound I can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method or a method analogous thereto as necessary.
  • the compound represented by the general formula [I] obtained by the above method can be used in a conventional manner such as column chromatography using silica gel, alumina, an adsorption resin or the like, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation. Isolation / purification can be performed by using a separation means alone or in an appropriate combination.
  • the compound represented by the general formula [I] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method. Conversely, the conversion of a salt or ester to a free compound can be easily performed according to a conventional method. It can be carried out.
  • CDNA encoding the human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 (manufactured by Invitrogen) to prepare pCR3ZORL1.
  • PCR3ZORL1 was introduced into CHO cells using transfectam (manufactured by Nippongene) to obtain a stable expression strain (CHOZORL1 cells) resistant to ImgZml G418.
  • a membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was performed.
  • Membrane fraction 1 1 ⁇ g, 50 pM [ 125 I] Ty r 14 — No ciceptin (Amersh am Pharmamaciobiotech), 1 mg Wh eatge rm agg lutinin SPA beads (PVT-based Anamsh am Pharmacia Biotech) and a test compound were prepared using NC buffer (5 OmM Hepes, 10 mM sodium chloride, ImM magnesium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 0.1% BSA, 0% The suspension was suspended in 25% bacitracin, pH 7.4), incubated at 37 ° C for 60 minutes, and the radioactivity was measured.
  • NC buffer 5 OmM Hepes, 10 mM sodium chloride, ImM magnesium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 0.1% BSA, 0% The suspension was suspended in 25% bacitracin, pH 7.4), incubated at 37 ° C for 60 minutes, and the radioactivity was measured.
  • the binding activity to the nociceptin receptor was determined by the 50% inhibitory concentration (IC 5) calculated from the binding inhibitory activity of [ 125 I] Tyr 14 — No ciceptin to the ⁇ RL1 receptor by various concentrations of the compound of the present invention. Value). The results are shown in Table 1. This indicates that the compound of the present invention inhibits the action of nociceptin with high affinity for the nociceptin receptor.
  • CHOZORL 1 Membrane fraction prepared from the cells, 50 nM nociceptin, (manufactured by NEN Co.) 200 pM GTP ⁇ [35 S], 1.
  • Example 1 400 From the above, it was shown that the compound represented by the general formula [I] acts as a nociceptin receptor antagonist.
  • the compound represented by the general formula [I] is represented by morphine, an analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain and neuralgia.
  • the compound represented by the general formula [I] is used for various diseases or symptoms involving nociceptin receptor (eg, obesity, Alzheimer's disease, dementia, schizophrenia, Parkinson's disease and chorea). Administration to patients with typical degenerative neurodegenerative diseases, depression, diabetes insipidus, polyuria or hypotension, etc. It can be used for the treatment of symptoms, and it can also prevent Alzheimer's disease and dementia.
  • nociceptin receptor eg, obesity, Alzheimer's disease, dementia, schizophrenia, Parkinson's disease and chorea.
  • a method for overcoming analgesia a method for overcoming narcotic analgesic resistance, a method for overcoming narcotic analgesic dependence, a method for enhancing analgesic action, and a method for improving brain function
  • a method for overcoming analgesia a method for overcoming narcotic analgesic resistance, a method for overcoming narcotic analgesic dependence, a method for enhancing analgesic action, and a method for improving brain function
  • a method for overcoming analgesia a method for overcoming narcotic analgesic resistance
  • a method for overcoming narcotic analgesic dependence a method for enhancing analgesic action
  • a method for improving brain function can be Pharmaceutical composition containing 4-oxoimidazolidin-2-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula [I]
  • the compound represented by the general formula [I] of the present invention can be administered orally or parenterally, and is typified by an analgesic and morphine by being formulated into a form suitable for such administration.
  • Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, antiobesity agents, brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alzheimer's disease remedies, dementia prevention Drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, degenerative neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and chorea, antidepressants, diabetes insipidus, polyuria or hypotension Can be offered.
  • a pharmaceutical composition is prepared by adding a pharmaceutically acceptable excipient according to the administration form, It is also possible to administer.
  • various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used, such as gelatin, lactose, glucose, starch, corn starch, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, and methylcellulose.
  • Dosage forms formulated as pharmaceutical compositions include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; and liquid preparations such as syrups, elixirs or injections. These can be prepared according to the usual methods in the pharmaceutical field.
  • a liquid preparation it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use.
  • a buffer or a preservative may be added.
  • compositions contain the compound represented by the general formula [I] of the present invention in a proportion of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole composition. And 0.5 to 99.9% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight, of a pharmaceutically acceptable additive.
  • the composition may also include other therapeutically effective compounds.
  • the dosage and frequency of administration depend on the patient's sex, age, weight, degree of symptom and purpose.
  • nociceptin receptor antagonism In general, in the case of oral administration, 0.01 to 20 per adult per day mg Z kg 1 to several times Te, In the case of parenteral administration, 0. 0 0 2 ⁇ 1 O m gZ k g a preferably administered in one to several times.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the obtained residue was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran, and triflic acid was added. 9 lmg of enylphosphine and 0.6 ml of water were added, and the mixture was stirred at 75 ° C for 2 hours.
  • the aqueous layer was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution saturated with sodium chloride, and then extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 97 mg of the title compound.
  • Example 8 Using 8-cyclooctylmethyl-2- (4-hydroxybutyryl) -1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 17 The title compound was obtained in the same manner as in 10.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • camphorsulfonic acid 97 mg was added to a solution of 38 mg of 2-anilino-2- (4-pyridyl) acetoamide and 41 mg of 1-cyclooctylmethyl-1-piperidone in 3 ml of 1,2-dichloroethane, and the mixture was refluxed for 12 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • the resulting residue was added with 2 ml of aqueous ammonia and 100 mg of ammonium chloride at 50 ° C. For 20 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, the obtained residue was suspended in hexane, and filtered to obtain 239 mg of the title compound. Obtained.
  • camphorsulfonic acid was added to a solution of 5 Omg of 2-anilino-2- (2-pyridyl) acetamide and 53 mg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 3 ml of 1,2-dichlorobenzene, and the mixture was refluxed for 23 hours.
  • the solvent was concentrated, diluted with chloroform, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography.
  • K iese 1 ge 1 TM (Merck) 60 F 254, Ar t 5744 ; was separated and purified by click every mouth Holm Z methano Ichiru 19 Bruno 1) to give the title compound 42 mg.
  • the reaction solution was filtered have use celite, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 ge 1 TM 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); chloroform
  • the resulting compound was obtained as two kinds of stereoisomers by separation and purification with Lum Z methanolic ammonia (9Z1Z0.1%).
  • camphorsulfonic acid was added to a solution of 2 Omg of 2-anilino-2- (3-quinuclidinyl) acetamide and 2 Omg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 2 mL of 1,2-dichloroethane and refluxed for 14 hours.
  • dilute it with chloroform for washing wash with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and remove the resulting residue by preparative thin-layer chromatography (A).
  • the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was added with 50 ml of formamide and 2 ml of water and stirred at 210 ° C for 6 hours.
  • the reaction solution was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with toluene.
  • camphorsulfonic acid was added to a suspension of 92 mg of 2-anilinol 2- (2-thiazolyl) acetoamide and 139 mg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 4 ml of 1,2-dichloroethane, and the mixture was refluxed for 13 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium hydroxide and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N7K aqueous sodium oxide solution and saturated saline, and dried over sodium sulfate.
  • Triethylamine 201 and trifluoroacetic anhydride 18 ⁇ 1 were added at 0 ° C. to a solution of Omg in the form of closin form lm1, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes.
  • the reaction solution was diluted with Edel acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 2 Compound 20.0 ⁇ of Example 1, lactose 417.0 g, microcrystalline cellulose 80.0 g, and partially alpha-starch starch 80.0 g were mixed using a V-type mixer, and then magnesium stearate 3. 0 g was added and mixed.
  • the mixed powder was tableted according to a conventional method to obtain 3000 tablets having a diameter of 7.0 mm and a tablet weight of 15 Omg.
  • the compound of the present invention inhibits the action of nociceptin by having a high affinity for the nociceptin receptor, and for example, reduces pain such as pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuralgia, etc.
  • Analgesics for associated diseases drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for narcotic analgesic dependence such as morphine, analgesic potentiators, anti-obesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease Prophylactic, anti-Alzheimer's disease, dementia prophylactic, anti-dementia, schizophrenia, degenerative neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and chorea, antidepressants, urine It is useful as a reversible drug, polyuria drug or hypotension drug.

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Abstract

Compounds of the general formula [I] which inhibit nociceptin by their high affinity for nociceptin receptor and are effective in relief of pain; counteraction against narcotic analgesic tolerance; relief and prevention of obesity; improvement of cerebral functions; prevention of Alzheimer's disease; relief and prevention of dementia; treatment of schizophrenia, Parkinson's disease, and chorea; relief and prevention of depression; treatment of diabetes insipidus, polyuria, and hypotension; and so on: [|] wherein A, B, C, D and E are each an optionally substituted methine group or nitrogen; R1 is optionally substituted lower alkyl, a carbocyclic group, a heterocyclic group, or the like; n is 1 or 2; and Cy is an optionally substituted mono-, bi- or tri-cyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms.

Description

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4—ォキソイミダゾリジン一 2—スピロ一含窒素複素環式化合物 技 術 分 野 4-oxoimidazolidine-1-spiro-1-nitrogen-containing heterocyclic compound
本発明は医薬の分野において明有用である。 更に詳しくは、 本発明の 4一ォキソ ィミダゾリジン一 2—スピロ一含窒素複素環式化合物は、 ノシセプチン受容体 O RL 1へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、 鎮痛薬、 モルヒネに代表  The present invention is clearly useful in the field of medicine. More specifically, the 4-oxoimidazolidin-12-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention has an action of inhibiting the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, and is represented by analgesics and morphine.
田  Rice field
される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服 薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病予防薬、 アル ッハイマー病治療薬、 痴呆症予防薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソ ン病治療薬及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ薬、 尿崩 症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。 背 景 技 術 Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance, Overcoming dependence on narcotic analgesics such as morphine, Analgesic enhancers, Antiobesity agents, Brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alheimer's disease remedies, Dementia Prophylactic, anti-dementia, schizophrenia, Parkinson's disease and degenerative neurodegenerative diseases such as chorea, antidepressants, diabetes insipidus, polyuria or It is useful as a therapeutic agent for hypotension. Background technology
ノシセプチン （o r phan i n FQと同一物質） は、 ォピオイドペプチド と類似の構造を持つ 17アミノ酸よりなるペプチドである。 ノシセプチンは、 侵 害刺激に対する反応性の増強活性、 食欲増進活性、 空間学習能力を低下させる活 性、 古典的ォピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、 ドーパミン放出抑制 作用、 水利尿作用、 血管拡張作用、 全身血圧降下作用などを有しており、 脳内で ノシセプチン受容体 ORL 1を介して痛みや食欲の調節又は記憶 ·学習等に関与 していると考えられている [ネイチヤー （Na t u r e) 、 377巻、 532頁 (1995年） ；ソサイエティー 'フォー 'ニューロサイエンス （S o c i e t y f o r Ne u r o s c i enc e) 、 22巻、 455頁 （1996年） ； ニューロレポ一ト （Neu r oRe po r t) 、 8巻、 423頁 （1997年） ；ョ一口ピアン■ジャーナル'ォブ'ニューロサイエンス （Eu r. J. Ne u r o s c i enc e) 、 9卷、 194頁 （1997年） ；ニューロサイエンス （ Neu r o s c i enc e) , 75巻、 1頁及び 333頁 （ 1996年） ；ライ フ ·サイエンス （L i f e Sc i enc e s) , 60卷、 PL 15頁及び PL 141頁 （1997年） 等参照] 。 また、 ノシセプチン受容体 ORL 1の発現が 阻止されたノックアウト ·マウスにおいては、 モルヒネ耐性が減弱されること又 は記憶 ·学習能力が向上することが知られている [ニューロサイエンス ·レ夕一 ズ （Neuro s c i ence Le t t e r s) , 237巻、 136頁 （19 97年） ；ネイチヤー （Na ture) , 394卷、 577頁 （1998年） 等 参照] 。 Nociceptin (the same substance as orphan in FQ) is a 17-amino acid peptide with a structure similar to that of opioid peptides. Nociceptin enhances responsiveness to invasive stimuli, enhances appetite, reduces spatial learning ability, antagonizes the analgesic effect of classic opiate agonists, suppresses dopamine release, aquaretic effect, and vasodilatory effect It has a systemic blood pressure lowering effect, etc., and is thought to be involved in pain and appetite regulation, memory, learning, etc. through the nociceptin receptor ORL 1 in the brain [Nature, 377, 532 (1995); Society for Neuroscience, 22, 455 (1996); Neurorepo rt, 8, 423 pages (1997); Pian Pang @ Journal 'ob' Neuroscience (Eur. J. Neurosci ence), Vol. 9, 194 (1997); Neuroscience (Neuro rosci ence), 75 Volume, pages 1 and 333 ( 1996); See Life Sciences, Vol. 60, PL pages 15 and PL 141 (1997)]. It is also known that knockout mice in which nociceptin receptor ORL 1 expression has been blocked have reduced morphine resistance or improved memory and learning abilities [Neuroscience et al. Neuroscience Letters), 237, 136 (1997); Nature, 394, 577 (1998), etc.].
したがって、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの結合を特異的に 阻害する物質は、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬 耐性克服薬、モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病予防薬、 アルツハイマー病治療薬、 痴呆症予防薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病及び舞踏病に代表 される退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は 低血圧治療薬として有用であることが期待できる。  Therefore, substances that specifically inhibit the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1 are analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, and neuralgia. Drugs, Narcotic analgesics such as morphine Drugs for overcoming tolerance, Drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, Analgesic enhancers, Anti-obesity agents, Brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alzheimer's disease Therapeutic agent, dementia preventive drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, degenerative neurodegenerative disease drug represented by Parkinson's disease and chorea, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug Or, it can be expected to be useful as a therapeutic agent for hypotension.
ノシセプチン受容体〇RL 1へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質 としては、 例えば国際公開公報 WOO 0Z27815号、 W099Z59997 号、 W〇99Z48492号、 W〇99Z36421号、 ヨーロッパ特許庁公開 公報 EP 963987 A 2号等に記載されている。 これらはいずれも本発明の 4一才キソィミダゾリジン一 2—スピロ含窒素複素環式化合物ではない。  Substances that specifically inhibit the binding of nociceptin to nociceptin receptor 〇RL 1 include, for example, International Publication Nos.WO 0Z27815, W099Z59997, W 、 99Z48492, W〇99Z36421, EP 963987 A It is described in No. 2, etc. None of these are the 41-year-old xoimidazolidin-12-spiro nitrogen-containing heterocyclic compounds of the present invention.
本発明の化合物に係る 4一才キソィミダゾリジン一 2—スピロ含窒素複素環は 、 4一才キソィミダゾリジン環の 2位にピぺリジンがスピロ結合しているという 、 特徴的な構造を有しており、 従来このような骨格を有する化合物は知られてい ない。 従って、 この 4一ォキソイミダゾリジン一 2—スピロ含窒素複素環式化合 物がノシセプチン受容体 ORL 1への結合を阻害することも知られていない。 発 明 の 開 示  The 41-year-old oxoimidazolidine-12-spiro nitrogen-containing heterocycle according to the compound of the present invention is characterized in that a piperidine is spiro-bonded to the 2-position of the 41-year-old xoimidazolidine ring. And a compound having such a skeleton is not known. Therefore, it is not known that this 4-oxoimidazolidin-12-spiro nitrogen-containing heterocyclic compound inhibits binding to the nociceptin receptor ORL1. Disclosure of the invention
本発明の目的は、 ノシぺプチン受容体〇RL 1へのノシぺプチンの結合阻害す る作用を有する新規な鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬抗肥満薬、 脳 機能改善薬、 アルツハイマー病予防薬、 アルツハイマー病治療薬、 痴呆症予防薬 、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬及び舞踏病に代表される 退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧 治療薬を提供することである。 An object of the present invention is to provide a novel analgesic having an action of inhibiting the binding of noseptin to noseptin receptor 〇RL1, a drug for overcoming narcotic analgesic resistance represented by morphine, Drugs for overcoming narcotic analgesic dependence such as morphine, analgesics, antiobesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alzheimer's disease preventives, dementia preventives, anti-dementia, schizophrenia The present invention provides a drug, a remedy for degenerative neurodegenerative disease represented by Parkinson's disease and chorea, an antidepressant, a drug for diabetes insipidus, a drug for polyuria, or a drug for hypotension.
本発明者らは、 ノシセプチン受容体 O R L 1へのノシセプチンの結合を阻害す る化合物につき鋭意検討を行い、 従来のノシセプチン受容体の拮抗薬とは構造が 異なる、 4一ォキソイミダゾリジンの 2位にスピロ結合によりピぺリジン環を有 する化合物が、 文献未記載の新規物質であって、 又、 ノシセプチン受容体 O R L 1へのノシセプチンの結合を拮抗することを見いだし、 本発明を完成した。 即ち本発明は、  The present inventors have conducted intensive studies on compounds that inhibit the binding of nociceptin to nociceptin receptor ORL1, and found that the 2-position of 4-oxoimidazolidin has a structure different from that of conventional nociceptin receptor antagonists. Further, the present inventors have found that a compound having a piperidine ring by a spiro bond is a novel substance not described in the literature and antagonizes the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1, thereby completing the present invention. That is, the present invention
( 1 ) 一般式 [ I ]  (1) General formula [I]
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Figure imgf000005_0001
[式中、 A, 旦、 C_, _及び旦は、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子で置換され ていてもよいメチン基又は窒素原子を意味し；  [Wherein, A, D, C_, _ and D each independently represent a methine group or a nitrogen atom which may be substituted with a halogen atom;
R 1は、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 一 A r 1で表される基若し くは一 R 2で表される基を意味する力 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル 基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級ァ ルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、R 1 represents a lower alkynyl group, a cyclo-lower alkyl group, a group represented by Ar 1 or a group represented by R 2 or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, Lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group,
(低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、(Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group,
(ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 — A r 1で表される基及び一 R 2 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 低級アルキル 基又は低級アルケニル基を意味し； (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, Lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, lipoxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, — a group represented by A r 1 And a lower alkyl group or a lower alkenyl group which may have a substituent selected from the group consisting of R 1 and R 2 ;
nは、 1又は 2を意味し；  n means 1 or 2;
C yは、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 5ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し；  Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, or a fluorine atom 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group. Means a tricyclic aliphatic carbocyclic group;
A r 1は、 ハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、 ァミノ 基、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィルァミノ基、 フッ素で置換されて いてもよい低級アルコキシ基、 フッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、 ヒドロキシメチル基及びアミノメチル基からなる群より選ばれる置換基を有して いてもよい芳香族炭素又は複素環基を意味し； A r 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxy group, a sulfonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoylamino group, or fluorine. An aromatic carbon or heterocycle optionally having a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group which may be substituted, a lower alkyl group which may be substituted by fluorine, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group Means a group;
R 2は、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を 含有する脂肪族複素環基であって、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アル力ノィルァミノ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置 換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバ モイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カル ポキシル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシカルボニルメチル基、 力ルバモイルメチル基、 低級アルキル力ルバモイルメチル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイルメチル基及びカルポキシメチル基からなる群より選ばれる置換基を有 していてもよい基を意味する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステル、 に関 する。 R 2 is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and is substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom Optionally substituted lower alkylamino group, halogen atom, oxo group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, lower alkyl group optionally substituted with fluorine atom, substituted with fluorine atom Lower alkanoyl group which may be substituted, lower alkoxycarbonyl group, rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, carboxyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, Rubamoyl methyl group, lower alkyl rubamoyl methyl group, di-lower alkyl It means a group which may have a substituent selected from the group consisting of a bamoylmethyl group and a carboxymethyl group. ] Or a salt or ester thereof represented by I do.
一般式 [I] で表される化合物のなかでも好ましい形態として、  Among the compounds represented by the general formula [I], a preferred form is
(2) A, B_, C_, 及び旦が、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子で置 換されていてもよいメチン基である （1) 記載の化合物、  (2) The compound according to (1), wherein A, B_, C_, and d are each independently a methine group optionally substituted with a halogen atom.
(3) A、 互、 、 及び互が、 無置換のメチン基である （1) 記載の 化合物、 .  (3) The compound according to (1), wherein A, each other, and each other are an unsubstituted methine group.
(4) Ar 1が、 ハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルアミ ノ基、 アミノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィルァミノ基、 フッ素 で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素で置換されていてもよい低級 アルキル基、 ヒドロキシメチル基及びアミノメチル基からなる群より選ばれる置 換基を有していてもよい単環性の芳香族炭素又は複素環基である （1) 記 の化 合物、 (4) Ar 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoylamino group A monocyclic ring optionally having a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group optionally substituted with fluorine, a lower alkyl group optionally substituted with fluorine, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group A compound represented by the formula (1),
(5) Ar 1が、 フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—メチルァ ミノフエニル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 3—ァミノフエニル基、 3 - メチルスルホニルァミノフエニル基、 3—メトキシカルポニルァミノフエニル基、 3ーァセチルァミノフエニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 3—トリフルォロメ チルフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4—メチルァミノフエニル基、 4— ジメチルァミノフエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 4—メチルスルホニルアミ ノフエ二ル基、 4—メトキシカルボニルァミノフエニル基、 4—ァセチルァミノ フエニル基、 4—メトキシフエ二ル基、 4—トリフルォロメチルフエニル基、 2— ピリジル基、 3—ピリジル基、 2—イミダゾリル基、 4—イミダゾリル基、 2— チアゾリル基、 4一チアゾリル基、 ビラジニル基、 2—ピリミジェル基、 4—ピ リミジニル基、 3—ピリダジニル基、 4—ピリダジニル基、 1 _ピラゾリル基、 3—ピラゾリル基、 4—ピラゾリル基、 5—テトラゾリル基、 2—才キサゾリル 基、 4一才キサゾリル基、 5—才キサゾリル基、 3— (1, 2, 4—トリアゾリ ル） 基、 4一 （1， 2, 3—トリァゾリル） 基である （1) 記載の化合物、 (5) Ar 1 is a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3-methylaminophenyl group, a 3-dimethylaminophenyl group, a 3-aminophenyl group, a 3-methylsulfonylaminophenyl group, or a 3-methoxycarbonylamino group Enyl, 3-acetylaminophenyl, 3-methoxyphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-fluorophenyl, 4-methylaminophenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-aminophenyl 2-, 4-methylsulfonylaminophenyl, 4-methoxycarbonylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-pyridyl , 3-pyridyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, viradi Group, 2-pyrimidyl group, 4-pyrimidinyl group, 3-pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 5-tetrazolyl group, 2-year-old xazolyl group, (4) The compound according to (1), which is a 1-year-old xazolyl group, a 5-year-old xazolyl group, a 3- (1,2,4-triazolyl) group, or a 4- (1,2,3-triazolyl) group.
(6) R1が、 一 Ar 1で表される基若しくは一 R2で表される基、 又は ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低 Mアルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァ ミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ 基、 （ジ低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低 級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低 級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル 基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 — Ar 1で表される基及び一 R2で表される基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい、 低級アルキル基である （1) 記載の化合物、 (6) R 1 is a group represented by Ar 1 or a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, M alkylamino group, cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, sulvamoylamino group, (lower Amino group, (di-lower alkyl group) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, lower group, lower alkyl group, lower alkyl group Di-lower alkyl rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower rubamoyl group, lower alkyl lower rubamoyl group, di-lower lower alkyl rubamoyl group, — a group represented by Ar 1 and one represented by R 2 A position selected from the group consisting of groups A compound according to (1), which is a lower alkyl group which may have a substituent,
(7) R1が、 3—ピペリジニル基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル 基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 2—ピペラジニル基である （1) 記載の化合物、 (7) The compound according to (1), wherein R 1 is a 3-piperidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-15-yl group, a 2-morpholinyl group, a 3-morpholinyl group, a 2-piperazinyl group,
(7' ) R1が、 3—ピペリジニル基、 2—ォキソピロリジン一 5—^ Γル 基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 2—ピペラジニル基である （3) 記載の化合物、 (7 ′) The compound according to (3), wherein R 1 is a 3-piperidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-1-5-^-propyl group, a 2-morpholinyl group, a 3-morpholinyl group, or a 2-piperazinyl group,
(8) Cyが、 八ロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル 基、 低級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 低級アルキレンォキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されてい てもよい低級アルコキシ基及び水酸基からなる群より選ばれる置換基を有してい てもよい炭素数 5ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基である （1) 記 載の化合物、  (8) Cy is octogen, cyclo lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkylenedioxy, lower alkyleneoxy, lower alkyl optionally substituted with fluorine, fluorine A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group optionally substituted with an atom and a hydroxyl group (1 ) Listed compounds,
(9) Cyが、 シクロォクチル基、 1ーメチルシクロォクチル基、 シク 口へプチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1ーヒドロキシシクロォクチ ル基、 2—メチルシクロペンチル基、 2, 2—ジメチルシクロペンチル基、 2, 2, 4ートリメチルシクロペンチル基、 1ーメチルシクロへキシル基、 2—メチ ルシクロへキシレ基、 2, 2—ジメチルシクロへキシル基、 2， 3—ジメチルシ クロへキシル基、 2， 4ージメチルシクロへキシル基、 2, 6—ジメチルシクロ へキシル基、 2, 2, 4ートリメチルシクロへキシル基、 2， 2, 6—トリメチ ルシクロへキシル基、 2—ェチルシクロへキシル基、 2—イソプロビルシクロへ キシル基、 2—トリフルォロメチルシクロへキシル基、 2- (2, 2—ジフルォ ロェチル） シクロへキシル基、 2—トリフルォロメトキシシクロへキシル基、 4， 4ージフルオロー 2, 2—ジメチルシクロへキシル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 3—メチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 3, 3—ジメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 1， 7， 7—ト リメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 ピシクロ [2. 2. 2] ォクター 2—ィル基、 ビシクロ [3, 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナー 9ーィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2—ィル基、 スピロ [2. 4] ヘプ夕一 4—ィル基、 スピロ [2. 5] ォクター 4一イソレ基、 スピロ [3. 4]ォクタ一 5—ィル基、 スピロ [3. 5] ノナー 5— ィル基、 スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 1—ィル 基、 スピロ [4. 5] デカー 6—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ ンー 2, 1 ' ーシクロプロパン] —3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 1， ーシクロブタン] —3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン— 2， 1 ' ーシクロペンタン] 一 3—ィル基である （1) 記載の化 合物、 (9) Cy is cyclooctyl group, 1-methylcyclooctyl group, cycloheptyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group, 1-hydroxycyclooctyl group, 2-methylcyclopentyl group, 2,2-dimethylcyclopentyl Group, 2,2,4-trimethylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 2,2-dimethylcyclohexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4-dimethylcyclo Hexyl, 2,6-dimethylcyclohexyl, 2,2,4-trimethylcyclohexyl, 2,2,6-trimethyl 2-cyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl, 2-isopropylcyclohexyl, 2-trifluoromethylcyclohexyl, 2- (2,2-difluoroethyl) cyclohexyl, 2-trifluoro O-methoxycyclohexyl, 4,4-difluoro-2,2-dimethylcyclohexyl, bicyclo [2.2.1] hepter 2-yl, 3-methylbicyclo [2.2.1] hepter 2 —Yl group, 3,3-dimethylbicyclo [2.2.1] hepter 2-yl group, 1, 7, 7-trimethylbicyclo [2.2.1] hepter 2-yl group, picocyclo [2.2.2] Oct-2-yl group, bicyclo [3, 2. 1] Octyl 2-yl group, bicyclo [3.3.1] Nonar 9-yl group, bicyclo [3.3.2] ] Decal 2-yl group, Bisik mouth [4. 4. 0] Decal 2-yl group, tricyclo [3.3.1. I 3 ' 7 ] Decal 2-yl group, spiro [2.4] 4-yl group, spiro [2.5] octa 4-isole group, spiro [3.4] octa 5-yl group, spiro [3.5] noner 5-yl group, spiro [ 4.4] Nonar 6-yl group, Spiro [4.5] Decal 1-yl group, Spiro [4.5] Decal 6-yl group, Spiro [bicyclo [2.2.1] heptane 2 , 1'-cyclopropane] —3-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1, -cyclobutane] —3-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-2 , 1′-cyclopentane] 13-yl group, the compound according to (1),
(9' ) Cyが、 シクロォクチル基、 1ーメチルシクロォクチル基、 シク 口へプチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1ーヒドロキシシクロォクチ ル基、 2—メチルシクロペンチル基、 2, 2—ジメチルシクロペンチル基、 2, 2， 4ートリメチルシクロペンチル基、 1ーメチルシクロへキシル基、 2—メチ ルシクロへキシル基、 2， 2—ジメチルシクロへキシル基、 2, 3—ジメチルシ クロへキシル基、 2, 4—ジメチルシクロへキシル基、 2, 6—ジメチルシクロ へキシル基、 2， 2, 4ートリメチルシクロへキシル基、 2， 2， 6—トリメチ ルシクロへキシル基、 2—ェチルシクロへキシル基、 2—イソプロピルシクロへ キシル基、 2—トリフルォロメチルシクロへキシル基、 2— （2, 2—ジフルォ ロェチル） シクロへキシル基、 2—トリフルォロメトキシシクロへキシル基、 4， 4ージフルオロー 2， 2—ジメチルシクロへキシル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 3—メチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 3, 3—ジメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕 _ 2—ィル基、 1, 7， 7—ト リメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ一 2—ィル基、 スピロ [2. 4] ヘプ夕— 4ーィル基、 スピロ [2. 5] ォクタ— 4—ィル基、 スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル基、 スピロ [3. 5] ノナー 5— ィル基、 スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカ _ 1ーィル 基、 スピロ [4. 5] デカー 6—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ夕 ン一 2， 1， ーシクロプロパン] —3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン _ 2， 1 ' —シクロブタン] 一 3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 1' —シクロペンタン] 一 3—ィル基である （3) 記載の化 合物、 又は （7) に記載の化合物、 が挙げられる。 (9 ') Cy is cyclooctyl, 1-methylcyclooctyl, cycloheptyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-hydroxycyclooctyl, 2-methylcyclopentyl, 2,2-dimethyl Cyclopentyl group, 2,2,4-trimethylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 2,2-dimethylcyclohexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4 —Dimethylcyclohexyl group, 2,6-dimethylcyclohexyl group, 2,2,4-trimethylcyclohexyl group, 2,2,6-trimethylcyclohexyl group, 2-ethylcyclohexyl group, 2— Isopropylcyclohexyl group, 2-trifluoromethylcyclohexyl group, 2- (2,2-difluoroethyl) cyclohexyl group, 2-trifluoromethoxy Black hexyl group, 4, 4-difluoro-2, cyclohexyl group 2 dimethylcyclopentadienyl, bicyclo [2.2.1] Hepter 2-yl group, 3-methylbicyclo [2.2.1] heptyl 2-yl group, 3,3-dimethylbicyclo [2.2.1] heptyl_2-yl group, 1 , 7,7-Trimethylbicyclo [2.2.1] hepter 2-yl, bicyclo [2.2.2] octa-2-yl, bicyclo [3.2.1] octyl 1-2-yl group, bicyclo [3.3.1] nona 1 9-yl group, bicyclo [3.3.2] decal 2-yl group, bisik mouth [4.4.0] decal 2— Yl group, tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] deca-2-yl group, spiro [2.4] heptane-4-yl group, spiro [2.5] octa-4-yl Group, spiro [3.4] octyl 5-yl group, spiro [3.5] nonyl 5-yl group, spiro [4.4] nonyl 6-yl group, spiro [4.5] deca _ 1 -Yl group, spiro [4.5] decal 6-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2, -cyclopropane] -3-yl group, spiro [Bicyclo [2.2.1] heptane_2,1'-cyclobutane] -13-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-12,1'-cyclopentane] -13-yl And the compound described in (3) or the compound described in (7).
又、 本発明は、  Also, the present invention
(10) 上記 （1) に記載の化合物を有効成分とするノシセプチン受容 体拮抗薬、  (10) a nociceptin receptor antagonist comprising the compound of (1) as an active ingredient,
(11) 上記 （1) に記載の化合物を有効成分とする鎮痛薬、 モルヒネ に代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存 性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病予防薬、 アルツハイマー病治療薬、 痴呆症予防薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキ ンソン病治療薬及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬、  (11) An analgesic containing the compound described in (1) above as an active ingredient, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming a narcotic analgesic dependence such as morphine, an analgesic potentiator , Anti-obesity drugs, brain function improving drugs, Alzheimer's disease preventive drugs, Alzheimer's disease therapeutic drugs, dementia preventive drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, Parkinson's disease drugs, and degenerative nerves represented by chorea Degenerative disease drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug,
(12) 上記（1) に記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、 鎮痛、 麻薬性鎮痛薬耐性克服、 麻薬性鎮痛薬依存性克服、 鎮痛作用増強、 抗肥満、 脳機能改善、 アルツハイマー病予防、 アルツハイマー病治療、 痴呆症予防、 抗痴 呆、 精神分裂症治療、 パーキンソン病治療、 舞踏病治療、 抗うつ、 尿崩症治療、 多尿症治療又は低血圧治療の方法、  (12) administering the compound described in the above (1) to a patient, analgesic, overcoming narcotic analgesic resistance, overcoming narcotic analgesic dependence, enhancing analgesic action, anti-obesity, improving brain function, Alzheimer's disease prevention, Alzheimer's disease treatment, dementia prevention, anti-dementia, schizophrenia treatment, Parkinson's disease treatment, chorea treatment, antidepressant, diabetes insipidus treatment, polyuria treatment or hypotension treatment method,
(13) 鎮痛、 麻薬性鎮痛薬耐性克服、 麻薬性鎮痛薬依存性克服、 鎮痛 作用増強、 抗 J巴満、 脳機能改善、 アルツハイマー病予防、 アルツハイマー病治療、 痴呆症予防、 痴呆症予防薬、 抗痴呆、 精神分裂症治療、 パーキンソン病治療薬及 び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療、 抗うつ、 尿崩症治療、 多尿症治 療又は低血圧治療に適する医薬組成物の調製のための （1) に記載の化合物の使 用、 (13) Analgesia, overcoming narcotic analgesic resistance, overcoming narcotic analgesic dependence, analgesia Enhance action, anti-J Tomah, improve brain function, prevent Alzheimer's disease, treat Alzheimer's disease, prevent dementia, prevent dementia, prevent dementia, treat schizophrenia, treat Parkinson's disease, and regression represented by chorea Use of the compound described in (1) for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for treatment of sexual neurodegenerative disease, antidepressant treatment, diabetes insipidus treatment, polyuria treatment or hypotension treatment,
(14) 上記 （1) に記載の化合物を含有する医薬組成物、 に関する。 更に本発明は、  (14) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1). Furthermore, the present invention
(15) 一般式 [I I]
Figure imgf000011_0001
(15) General formula [II]
Figure imgf000011_0001
[式中、 Cypは、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ジ低級アル キルアミノ基若しくは低級アルキレンジォキシ基又は保護されていてもよい、 水 酸基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有して いてもよい炭素数 5ないし 15の 1 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し； n は、 前記の意味を有する。 ] で表される化合物と、 一般式 [I I I] Wherein, Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a fluorine atom in the optionally substituted lower alkyl group, it may be substituted with a fluorine atom It may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylenedioxy group or an optionally protected hydroxyl group, an amino group and a lower alkylamino group. It means a 12- or 3-cyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms; n has the meaning described above. And a compound represented by the general formula [III]
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[式中、 Rlpは、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 一 Arlpで表され る基若しくは— R2pで表される基、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 低級アル カノィルァミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ジ低 級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキ ルカルバモイル基、一 A r l pで表される基及び一 R 2 pで表される基並びに保護さ れていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ 基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アル キルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ 基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 7J酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を 有していてもよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を意味し； [Wherein, R lp is a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a group represented by one Ar lp or a group represented by —R 2p , or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, a di lower alkyl amino group, (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group, lower alkyl Kanoiruamino group, a lower alkoxy group optionally substituted by a fluorine atom, di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a lower alkoxy Cal Poni group, a di-lower alkylcarbamoyl group, one A group represented by r lp and single R 2 p An amino group, a lower alkylamino group, a cyclo lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) Sulfonylamino group, Powerbamoylamino group, (Lower alkyl power rubamoyl) Amino group, 7J acid group, Power rubamoyloxy group, Lower alkyl power rubamoyloxy group, Power lupoxyl group, Power lubamoyl group, Lower alkyl power rubamoyl group A substituent selected from the group consisting of Means also lower alkyl group or a lower alkenyl group are;
A r l pは、 ハロゲン原子、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニル アミノ基、 低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 フ ッ素で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素で置換されていてもよい 低級アルキル基並びに保護されていてもよい、低級アルキルアミノ基、アミノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 ヒドロキシメチル基、 アミノメチル基からなる群より 選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を意味し； Ar lp is a halogen atom, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxyl-propionylamino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine, or a fluorine substitution Having a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group which may be protected and a lower alkylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group which may be protected. Also means an aromatic carbon or heterocyclic group;
R 2 pは、 保護されていてもよい酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群よ り選ばれる複素原子を含有する脂肪族複素環基であって、 ジ低級アルキルアミノ 基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、 ハロゲン原 子、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換さ れていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル力 ノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級 アルキルスルフォニル基、 低級アルコキシカルポニルメチル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイルメチル基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルァ ミノ基、 ォキソ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 力 ルポキシル基、 力ルバモイルメチル基、 低級アルキル力ルバモイルメチル基、 力 ルポキシメチル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。 ； R 2 p is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom which may be protected, and is substituted with a di-lower alkylamino group or a fluorine atom An optionally substituted lower alkanoylamino group, a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, Lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, di-lower alkyl group rubamoylmethyl group and optionally protected amino group, lower alkyl group Mino group, oxo group, hydroxyl group, rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, It may have a substituent selected from the group consisting of a poxyl group, a rubamoylmethyl group, a lower alkyl rubamoylmethyl group, and a propyloxymethyl group. ;
A, 旦、 C , 及び旦は、 前記の意味を有する。 ] で表される化合物とを反応 させた後、 必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、 一般式 [ I ]
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A, Dan, C, and Dan have the above meaning. A compound represented by the general formula [I]:
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[式中、 A、 旦、 C_, D、 E_, R n、 C yは、 前記の意味を有する。 ] で表 される化合物、 その塩又はエステルの製造法に関する。  [Wherein, A, D, C_, D, E_, Rn, and Cy have the above-mentioned meanings. And a method for producing a salt or an ester thereof.
以下に、 本明細書において用いられる用語の意味を記載し、 本発明について更 に詳細に説明する。  Hereinafter, the meanings of the terms used in the present specification will be described, and the present invention will be described in more detail.
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。  “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1一メチルブチル基、 2—メ チルブチル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル 基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチ ルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2 ージメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—卜リメチルプロピル基、 1一ェチル—2—メチルプロピル基、 1一 ェチルー 1一メチルプロピル基等が挙げられる。  “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a sec-butyl group. Tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, iso- Hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1,1,2 —Trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, etc. And the like.
「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基にモノ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソ プロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 t e r t一プチ ルァミノ基等が挙げられる。  The term "lower alkylamino group" means an amino group monosubstituted with the lower alkyl group, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-amino. And a butylamino group.
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基にジ置換されたァミノ 基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ 基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等 が挙げられる。 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルキルス ルホニル基を意味し、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピ ルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチルスルホニル基、 s e c—ブ チルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基等が挙げられる。 The “di-lower alkylamino group” means an amino group di-substituted with the lower alkyl group. And an amino group. “Lower alkylsulfonyl group” means an alkylsulfonyl group having a lower alkyl group, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl And a tert-butylsulfonyl group.
「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 前記低級アルキルスルホニル基に モノ置換されたアミノ基を意味し、 例えばメチルスルホニルァミノ基、 ェチルス ルホニルァミノ基、 プロピルスルホニルァミノ基、 イソプロピルスルホニルアミ ノ基、 プチルスルホニルァミノ基、 s e c—プチルスルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基等が挙げられる。  The “lower alkylsulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylsulfonyl group, such as a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group, a propylsulfonylamino group, an isopropylsulfonylamino group, A butylsulfonylamino group, a sec-butylsulfonylamino group, a tert-butylsulfonylamino group and the like.
「低級アルコキシ基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、 すな わち、 炭素数 1ないし 6のアルコキシ基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ 基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基等が挙げられる。  "Lower alkoxy group" means an alkoxy group having a lower alkyl group, that is, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group. , Isobutoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group and the like.
「低級アルコキシ力ルポニルァミノ基」 とは、 前記低級アルコキシカルボニル 基を有するアルコキシ力ルポニルァミノ基、 すなわち、 炭素数 2ないし 7のアル コキシカルボニルァミノ基を意味し、 例えばメトキシカルボニルァミノ基、 エト キシカルボニルァミノ基、 プロポキシ力ルポニルァミノ基、 イソプロポキシカル ポニルァミノ基、 ブトキシカルポニルァミノ基、 イソブトキシカルボニルァミノ 基、 t e r t—ブトキシカルポニルァミノ基、 ペンチルォキシカルポニルァミノ 基等が挙げられる。  The term "lower alkoxycarbonylamino group" means an alkoxycarbonylamino group having a lower alkoxycarbonyl group, that is, an alkoxycarbonylamino group having 2 to 7 carbon atoms, for example, methoxycarbonylamino, ethoxy Examples include a carbonylamino group, a propoxyl-ponylamino group, an isopropoxycarbonyl-amino group, a butoxycarbonylamino group, an isobutoxycarbonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group, and a pentyloxycarbonylamino group.
「低級アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルカノィル基、 すなわち、 炭素数 2ないし 7のアルカノィル基を意味し、 例えばァセチル基、 プ 口ピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソパレリル基、 ピ バ口ィル基等が挙げられる。  The term "lower alkanol group" means an alkanol group having a lower alkyl group, that is, an alkanol group having 2 to 7 carbon atoms, for example, an acetyl group, a portionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, and an isopararyl. And piva groups.
「低級アルカノィルァミノ基」 とは、 前記低級アルカノィル基にモノ置換され たアミノ基を意味し、 ァセチルァミノ基、 プロピオニルァミノ基、 イソプチリル アミノ基、 バレリルアミノ基、 イソパレリルァミノ基、 ピパロィルァミノ基等が 挙げられる。  “Lower alkanoylamino group” means an amino group monosubstituted with the above-mentioned lower alkanoyl group, such as acetylamino, propionylamino, isoptyrylamino, valerylamino, isopparylamino, piperoylamino. And the like.
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」 とは、 前記低級アル コキシ基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3のフッ 素原子で置換されていてもよいアルコキシ基を意味し、 例えば上記に例示したァ ルコキシ基に加えて、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォ ロメトキシ基、 1， 2—ジフルォロエトキシ基等が挙げられる。 "Lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom" refers to the lower alkyl An alkoxy group which may be substituted at one or more, preferably 1 to 3 fluorine atoms at any substitutable position of the oxy group, for example, in addition to the above-mentioned alkoxy group, fluoromethoxy Group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group and the like.
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」 とは、 前記低級アルキ ル基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3のフッ素原 子で置換されていてもよいアルキル基を意味し、 例えば上記に例示したアルキル 基に加えて、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチ ル基、 1 , 2， 2—トリフルォロェチル基、 2， 2 , 2 _トリフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基等が挙げられる。  The `` lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkyl group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms. A good alkyl group means, for example, in addition to the alkyl groups exemplified above, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, Examples include a 1,2,2-trifluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a 3-fluoropropyl group.
「芳香族炭素環基」 とは、 フエニル基、 ナフチル基又はアントリル基を意味す る。  “Aromatic carbocyclic group” means a phenyl group, a naphthyl group or an anthryl group.
「芳香族複素環基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より、 同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素 原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複 素環基と前記芳香族炭素環基が縮合した、 若しくは同一若しくは異なる該単環式 芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例えばピロ リル基、 フリル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 トリァゾリル基、 テ トラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピリジル基、 ピラジ二 ル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾチェニル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾィソォ キサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニレ基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基等が挙げ られる。  "Aromatic heterocyclic group" means one or more members selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, which are the same or different, and preferably a 5- or 6-membered member containing 1 to 3 heteroatoms A condensed ring in which the monocyclic aromatic heterocyclic group or the monocyclic aromatic heterocyclic group and the aromatic carbocyclic group are condensed, or in which the same or different monocyclic aromatic heterocyclic groups are condensed with each other Means an aromatic heterocyclic group of the formula, for example, pyrrolyl, furyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl Group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, benzofuranyl group, Zochenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, indazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl A cinnolinyl group and a pteridinyl group;
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル 基を意味し、 例えばビエル基、 1—プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロ ぺニル基、 3—プテニル基、 2—ブテニル基、 1ーブテニル基、 1ーメチルー 2 一プロぺニル基、 1一メチル— 1一プロぺニル基、 1—ェチル— 1ーェテニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 2—メチル— 1—プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 4一ペンテニル基等が挙げられる。 “Lower alkenyl group” means a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a bier group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropyl group. Benzyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-ethyl-1-ethenyl, 2-methyl-2 —Propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 4-pentenyl group and the like.
「低級アルキニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルキニル 基を意味し、 例えばェチェル基、 2—プロピニル基、 1一メチル—2—プロピニ ル基、 2—プチニル基、 1一メチル—2—プチ二ル基、 2—ペンチニル基等が挙 げられる。  “Lower alkynyl group” means a straight-chain or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethenyl group, 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-butynyl group, Examples include a 1-methyl-2-butynyl group and a 2-pentynyl group.
「シクロ低級アルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味 し、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 が挙げられる。  “Cyclo lower alkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
「シクロ低級アルキルアミノ基」 とは、 前記シクロ低級アルキル基にモノ置換 されたアミノ基、 すなわち、 シクロプロピルアミノ基、 シクロブチルァミノ基、 シク口ペンチルァミノ基、 シクロへキシルアミノ基を意味する。  The “cyclo lower alkylamino group” means an amino group monosubstituted with the cyclo lower alkyl group, that is, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, and a cyclohexylamino group.
「低級アルキルアミノスルホニル基」 とは、 前記低級アルキルアミノ基を有す るアルキルアミノスルホニル基を意味し、 例えばメチルアミノスルホニル基、 ェ チルアミノスルホニル基、 プロピルアミノスルホニル基、 イソプロピルアミノス ルホニル基、 ブチルアミノスルホニル基、 s e c—ブチルアミノスルホニル基、 t e r t—プチルアミノスルホニル基等が挙げられる。  “Lower alkylaminosulfonyl group” means an alkylaminosulfonyl group having a lower alkylamino group, such as a methylaminosulfonyl group, an ethylaminosulfonyl group, a propylaminosulfonyl group, an isopropylaminosulfonyl group, Examples thereof include a butylaminosulfonyl group, a sec-butylaminosulfonyl group, a tert-butylaminosulfonyl group, and the like.
「 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基」 とは、 前記低級アルキルアミ ノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （メチルァミノ） ス ルホニルァミノ基、 （ェチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （プロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （イソプロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （プチルァ ミノ） スルホニルァミノ基、 （s e c—プチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ t e r t一プチルァミノ） スルホニルァミノ基等が挙げられる。  The “(lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylaminosulfonyl group, for example, (methylamino) sulfonylamino group, (ethylamino) sulfonylamino group, (propylamino) sulfonyl group. Amino group, (isopropylamino) sulfonylamino group, (butylamino) sulfonylamino group, (sec-butylamino) sulfonylamino group, (tert-butylamino) sulfonylamino group and the like.
「 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基」 とは、 前記ジ低級アルキル アミノスルホニル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （ジメチルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ェチルメ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジプロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 (メチルプロピルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジイソプロピルァミノ） スル ホニルァミノ基等が挙げられる。 The “(di-lower alkylamino) sulfonylamino group” means an amino group mono-substituted with the above-mentioned di-lower alkylaminosulfonyl group, such as a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group, (Ethylmethylamino) sulfonylamino group, (dipropylamino) sulfonylamino group, (Methylpropylamino) sulfonylamino group, (diisopropylamino) sulfonylamino group and the like.
「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基にモノ置換された 力ルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、ィソプロピル力ルバモイル基、プチルカルバモイル基、 s e c 一プチルカルバモイル基、 t e r t —プチルカルバモイル基等が挙げられ る。  The term "lower alkyl group" refers to a monosubstituted group of the lower alkyl group, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylrubumoyl, isopropylpropylumbamoyl, butylcarbamoyl, sec One butylcarbamoyl group, tert-butylcarbamoyl group and the like.
「 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基」 とは、 前記低級アルキルカルバモ ィル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （メチルカルバモイル） アミ ノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基、 （プロピル力ルバモイル） アミノ基、 (イソプロピル力ルバモイル） アミノ基、 （プチルカルバモイル） アミノ基、 （ s e cーブチルカルバモイル） アミノ基、 （t e r t —プチルカルバモイル） ァ ミノ基等が挙げられる。  The “(lower alkyl carbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the lower alkylcarbamoyl group, for example, a (methylcarbamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group, (Propyl rubamoyl) amino group, (isopropyl rubamoyl) amino group, (butyl carbamoyl) amino group, (sec-butyl carbamoyl) amino group, (tert-butyl carbamoyl) amino group, and the like.
「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 前記低級アルキル基にジ置換された 力ルバモイル基を意味し、 例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイ ル基、 ェチルメチルカルバモイル基、 ジプロピル力ルバモイル基、 メチルプロピ ルカルバモイル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。  The “di-lower alkyl group” refers to a di-substituted group of the lower alkyl group, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group, an ethylmethylcarbamoyl group, a dipropyl group. Examples include a methylpropylcarbamoyl group and a diisopropylpropylcarbamoyl group.
「 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基」 とは、 前記ジ低級アルキルカル パモイル基にモノ置換されたアミノ基を意味し、 例えば （ジメチルカルバモイル ) アミノ基、 （ジェチルカルバモイル） アミノ基、 （ェチルメチルカルバモイル ) アミノ基、 （ジプロピルカルパモイル） アミノ基、 （メチルプロピルカルバモ ィル） アミノ基、 （ジイソプロピルカルパモイル） アミノ基等が挙げられる。  The “(di-lower alkylcarbamoyl) amino group” means an amino group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, a (dimethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group, Butylmethylcarbamoyl) amino group, (dipropylcarbamoyl) amino group, (methylpropylcarbamoyl) amino group, (diisopropylcarbamoyl) amino group, and the like.
「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記低級アルキル力ルバモイル 基を有するアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、 例えばメチルカルバモイル ォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基、 プロピル力ルバモイルォキシ基、 イソ プロピルカルパモイルォキシ基、 ブチルカルバモイルォキシ基、 s e c—ブチル 力ルバモイルォキシ基、 t e r t —プチルカルバモイルォキシ基等が挙げられる。  “Lower alkyl rubamoyloxy group” means an alkyl rubamoyloxy group having the lower alkyl rubamoyl group, for example, a methylcarbamoyloxy group, an ethylcarbamoyloxy group, a propylpower rubamoyloxy group, an isopropylcarbamoyloxy group. A butylcarbamoyloxy group, a sec-butyl carbamoyloxy group, a tert-butyl carbamoyloxy group, and the like.
「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 前記ジ低級アルキルカルバモ ィル基を有するジアルキル力ルバモイルォキシ基を意味し、 例えばジメチルカル バモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基、 ェチルメチルカルバモイル ォキシ基、 ジプロピル力ルバモイルォキシ基、 メチルプロピル力ルバモイルォキ シ基、 ジイソプロピル力ルバモイルォキシ基等が挙げられる。 “Di-lower alkyl rubamoyloxy group” means the dialkyl lower rubamoyloxy group having the di-lower alkyl carbamoyl group. Examples include a bamoyloxy group, a getylcarbamoyloxy group, an ethylmethylcarbamoyloxy group, a dipropyl-lubamoyloxy group, a methylpropyl-luvamoyloxy group, and a diisopropyl-luvamoyloxy group.
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコ キシカルポニル基、 すなわち、 炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意 味し、 例えばメトキシカルボニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシ力ルポ ニル基、 イソプロポキシカルボ二ル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカ ルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルボ二ル基等 が挙げられる。  The “lower alkoxycarbonyl group” means an alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxylpropanol group. A benzyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, and the like.
「低級アルキリデン基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキ リデン基を意味し、 例えばメチレン基、 ェチリデン基、 プロピリデン基、 イソプ 口ピリデン基、 ブチリデン基等が挙げられる。  The term "lower alkylidene group" means a linear or branched alkylidene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylidene group, a propylidene group, an isopropylidene group and a butylidene group.
「低級アルキレンジォキシ基」 とは、 炭素数 1ないしは 6の直鎖又は分岐状の アルキレンジォキシ基を意味し、 例えばメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ 基、 トリメチレンジォキシ基、 1， 2—ジメチルエチレンジォキシ基、 1， 1 , 2 , 2—テトラメチルエチレンジォキシ基、 2， 2—ジメチルプロピレンジォキ シ基等が挙げられる。  The term "lower alkylenedioxy group" means a linear or branched alkylenedioxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group, a 1,2- Examples thereof include a dimethylethylenedioxy group, a 1,1,2,2-tetramethylethylenedioxy group, and a 2,2-dimethylpropylenedioxy group.
「低級アルキレンォキシ基」 とは、 炭素数 1ないしは 6の直鎖又は分岐状のァ ルキレンォキシ基を意味し、 例えばエチレンォキシ基、 トリメチレンォキシ基、 テトラメチレンォキシ基、 ペンタメチレンォキシ基等が挙げられる。  “Lower alkyleneoxy group” means a linear or branched alkyleneoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, an ethyleneoxy group, a trimethyleneoxy group, a tetramethyleneoxy group, a pentamethyleneoxy group. And the like.
「1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」 とは、 飽和又は不飽和の脂肪族炭素環基 であって、 1、 2又は 3環性の環式基を意味し、 例えばシクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロ デシル基、 シクロウンデシル基、 シクロドデシル基、 1—シクロへキセニル基、 2—シクロへキセニル基、 1 , 3—シクロへキサジェニル基、 1ーシクロへプテ ニル基、 2—シクロヘプテニル基、 1， 3—シクロへプ夕ジェニル基、 1ーシク ロォクテニル基、 2—シクロォクテニル基、 3—シクロォクテニル基、 4ーシク ロォクテニル基、 1， 3 —シクロォクタジェニル基、 1—シクロノネニル基、 2 ーシクロノネニル基、 3—シクロノネニル基、 4ーシクロノネニル基、 1， 3— シクロノナジェニル基、 1—シクロデセニル基、 2—シクロデセニル基、 3—シ クロデセニル基、 4ーシクロデセニル基、 1, 3—シクロデカジエニル基、 1一 シクロウンデセニル基、 2—シクロウンデセニル基、 1， 3—シクロウンデカジ ェニル基、 1ーシクロドデセニル基、 2—シクロドデセニル基、 1， 3—シクロ ドデカジエニル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕 _2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ェン一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 3— ィル基、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェンー 3—ィル基、 ビシクロ [2.“A 1, 2, or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group” is a saturated or unsaturated aliphatic carbocyclic group, and means a 1, 2 or 3 cyclic cyclic group, for example, a cyclopentyl group, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 1,3-cyclohexyl Xaxenyl group, 1-cycloheptenyl group, 2-cycloheptenyl group, 1,3-cycloheptenyl group, 1-cyclooctenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1,3 — Cyclooctagenyl group, 1-cyclononenyl group, 2-cyclononenyl group, 3-cyclononenyl group, 4-cyclononenyl group, 1,3- Cyclononagenyl group, 1-cyclodecenyl group, 2-cyclodecenyl group, 3-cyclodecenyl group, 4-cyclodecenyl group, 1,3-cyclodecadienyl group, 1-cycloundecenyl group, 2-cycloundecenyl Group, 1,3-cycloundecadienyl group, 1-cyclododecenyl group, 2-cyclododecenyl group, 1,3-cyclododecadienyl group, bicyclo [2.2.1] hepta-2-yl group, bicyclo [ 2. 2. 1] hept 2-1-2 -yl group, bicyclo [3.1.1] hepter 3 -yl group, bicyclo [3.1.1] hepter 2-3- Group, bicyclo [2.
2. 2] ォクタ一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 1ーィル基、 ビ シクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクター 3 —ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 6—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1 ] ォクタ一 8—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 2] ノナ一 2—ィル基、 ビシクロ [2.2] Octa-2-yl group, bicyclo [3.2.1] Octyl 1-yl group, bicyclo [3.2.1] Octyl 2-yl group, bicyclo [3 2. 1] Octyl 3—yl group, bicyclo [3.2.1.1] Octyl 6—yl group, bicyclo [3.2.1.1] Octa 1—8-yl group, bicyclo [3. 2.2] Nona-2-yl group, bicyclo [
3. 2. 2] ノナー 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナー 2—ィル基、 ビ シクロ [3. 3. 1] ノナ一 3—ィル基、 ピシクロ [3. 3. 1] ノナー 9ーィ ル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 1] ノナ 一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 0] ノナー 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [ 3. 3. 2] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 2. 2] デカー 2—ィル基、 ビ シクロ [4. 2. 2] デカ— 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デカー 2—ィ ル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ 一 1ーィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 3—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 3] ゥンデカー 2—ィル基、 ビシク 口 [3. 3. 3] ゥンデ力一 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 2 ーィル基、 ピシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力— 3—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデカー 7—ィル基、 ビシクロ [4. 3. 2] ゥンデ力一 8—ィル基、 ト リシクロ [3. 2. 1. 13' 7] ノナ一 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. 13' Ίデカー 1—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2_ィル基 、 1—インダニル基、 2—インダニル基、 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1— ナフチル基、 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 2—ナフチル基、 5， 6， 7, 8, 9， 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 6—ィル基、 5， 6, 7, 8, 9, 10—へキサヒドロべンゾシクロォクテン一 7—ィ Jレ基、 1ーァセナフテニ ル基、 2, 3—ジヒドロフエナレン一 1ーィル基、 2, 3—ジヒドロフエナレン 一 2—ィル基、 スピロ [2. 4] ヘプター 4ーィル基、 スピロ [2. 5] ォクタ —4—ィル基、 スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル基、 スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル基、 スピロ [4. 4] ノナ一 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 1— ィル基、 スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 7—ィル 基、 スピロ [4. 5] デカー 8—ィル基、 スピロ [5. 5] ゥンデ力一 2—ィル 基、 スピロ [5. 5] ゥンデカー 3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1]へ プタン一 2, 1， ーシクロプロパン] 一 3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 1， —シクロブタン] 一 3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 1， —シクロペンタン] 一 3—ィル基等が挙げられる。 3.2.2 Noner 3-yl group, bicyclo [3.3.1] Noner 2-yl group, bicyclo [3.3.1] Nona 3-yl group, piciclo [3.3 1] nona 9-yl group, bicyclo [4.2.1] nona-2-yl group, bicyclo [4.2.1] nona 13-yl group, bicyclo [4.3.0] Nona-2-yl group, bicyclo [4.3.0] nona3-yl group, bicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, bicyclo [3.3.2] deca3— Diyl, bicyclo [4.2.2] decal 2-yl, bicyclo [4.2.2] deca-3-yl, bicyclo [4.3.1] decal 2-yl , Bicyclo [4.3.1] decal 3-yl group, bicyclo [4.4.0] deca-1-yl group, bicyclo [4.4.0] deca-2-yl group, bicyclo [4. 4.0] Deca 3-yl group, bicyclo [3.3.3] Pendecar 2-yl group, Bisik mouth [3.3.3] Index 3-1-yl group, bicyclo [4. 3. 2] Power 2 Yl group, picicyclo [4.3.2] pendant force— 3-yl group, bicyclo [4.3.2] ndecker 7-yl group, bicyclo [4.3.2] pendant force 8— group, preparative Rishikuro [3.2.1 1.1 3 '7] non one 1-I group, tricyclo [3. 3. 1.1 3' I Deka 1 I group, tricyclo [3.3. 1. I 3 ' 7 ] Deca 2_yl group, 1-indanyl group, 2-indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl 5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzozocyclooctene-1-yl group, 5,6,7,8 9,10-Hexahydrobenzocyclooctene-1-7-J-reactive group, 1-acenaphthenyl group, 2,3-dihydrophenalene-1-yl group, 2,3-dihydrophenalene-12-yl group , Spiro [2.4] Hepter 4-yl group, Spiro [2.5] Octa-4-yl group, Spiro [3.4] Octa 5-yl group, Spiro [3.5] Nona 5-yl Group, spiro [4.4] nona-6-yl group, spiro [4.5] decal 1-yl group, spiro [4.5] deca-6-yl group, spiro [4.5] decal 7-yl group, spiro [4.5] decal 8-yl group, spiro [5.5] ndyl-2-yl group, spiro [5.5] ndecker 3-yl group, spiro [bicyclo To [2.2.1] 1-butane-1,2, -cyclopropane] -13-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1, -cyclobutane] -13-yl group, spiro [Bicyclo [2.2.1] heptane-1, 2, 1, —Cyclopentane] 1-3-yl group and the like.
「酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を含有す る脂肪族複素環基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一 又は異なって選ばれる 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素原子を含有す る 5員又は 6員の飽和又は不飽和単環式脂肪族複素環基を意味し、 例えば 1一ピ 口リジニル基、 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 2—ピロリン一 1— ィル基、 2—ピロリン一 2—ィル基、 2—ピロリン一 3—ィル基、 3—ピロリン 一 1ーィル基、 3—ピロリン一 2—ィル基、 3—ピロリン一 3—ィル基、 1—ィ ミダゾリジニル基、 2—イミダゾリジニル基、 4一イミダゾリジニル基、 2—ィ ミダゾリン一 1ーィル基、 2—イミダゾリン— 2—ィル基、 2—イミダゾリン— 4ーィル基、 4一イミダゾリン一 1—ィル基、 4一イミダゾリン一 2—ィル基、 4一イミダゾリン一 5—ィル基、 1一ビラゾリジニル基、 3—ピラゾリジニル基、 4ーピラゾリジニル基、 2—ピラゾリン一 1—ィル基、 2—ピラゾリン— 3—ィ ル基、 2—ピラゾリン一 4ーィル基、 2—ピラゾリン一 5—ィル基、 3—ピラゾ リン一 1ーィル基、 3—ピラゾリン一 2—ィル基、 3—ピラゾリン一 3—ィル基、 3—ピラゾリン一 4ーィル基、 3—ピラゾリン一 5—ィル基、 1—ピペリジル基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジル基、 1ーピペラジニル基、 2—ピペラジニル基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 4一モルホリ ニル基、 2—チオモルホリニル基、 3—チオモルホリニル基、 4ーチオモルホリ ニル基、 2—ォキサゾリジニル基、 3—ォキサゾリジニル基、 4 _ォキサゾリジ ニル基、 5—ォキサゾリジニル基、 2—ォキサゾリン一 2—ィル基、 2—ォキサ ゾリンー 4—ィル基、 2一ォキサゾリン— 5—ィル基、 3—ォキサゾリン— 2— ィル基、 3—ォキサゾリン— 4ーィル基、 3—ォキサゾリン一 5—ィル基、 4一 ォキサゾリン— 2—ィル基、 4一才キサゾリン— 3—ィル基、 4—ォキサゾリン —4—ィル基、 4一才キサゾリン一 5—ィル基、 2—チアゾリジニル基、 3—チ ァゾリジニル基、 4一チアゾリジニル基、 5—チアゾリジニル基、 2 _チアゾリ ン— 2—ィル基、 2—チアゾリンー 4ーィル基、 2—チアゾリンー 5—ィル基、 3—チアゾリン— 2—ィル基、 3—チアゾリン— 4—ィル基、 3—チアゾリン— 5—ィル基、 4—チアゾリン— 2—ィル基、 4—チアゾリン— 3—ィル基、 4一 チアゾリン— 4—ィル基、 4一チアゾリンー 5—ィル基、 2—トリァゾリン一 1 ーィル基、 2—トリァゾリン一 3—ィル基、 2—トリァゾリン— 4ーィル基、 2 —トリァゾリン一 5—ィル基、 2—テトラゾリンー 1—ィル基、 2—テトラゾリ ン— 5—ィル基、 1， 3—ォキサチオラン— 2—ィル基、 1， 3—才キサチオラ ン一 4—ィル基、 1 , 3—ォキサチオラン一 5—ィル基、 1 , 3—ジチオラン一 2 -ィル基、 1， 3—ジチオラン一 4—ィル基、 1 , 3—ジチォリン一 2—ィル 基、 1， 3—ジチォリン _ 4ーィル基、 1， 2—ジチオラン— 3—ィル基、 1， 2—ジチオラン一 4ーィル基、 2—テトラヒドロフラニ^ Iレ基、 3—テトラヒドロ フラニル基、 2， 5—ジヒドロフラン一 2—ィル基、 2 , 5—ジヒドロフラン一 3—ィル基、 1， 3—ジォキソラン— 2—ィル基、 1， 3—ジォキソラン— 4— ィル基、 1 , 3—ジォキソリン一 2—ィル基、 1， 3—ジォキソリン一 4ーィル 基、 2—イソォキサゾリジニル基、 3—イソォキサゾリジニル基、 4一イソォキ サゾリジニル基、 5—イソォキサゾリジニル基、 2—テトラヒドロチオフェニル 基、 3—テトラヒドロチオフェニル基、 1， 4ージヒドロピリジン一 1—ィル基、 1， 4ージヒドロピリジン一 2—ィル基、 1 , 4ージヒドロピリジン— 3—ィル 基、 1， 4ージヒドロピリジン一 4ーィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 1 ーィル基、 1， 2—ジヒドロ一ピリミジン一 2—ィル基、 1 , 2—ジヒドローピ リミジン一 4ーィル基、 1 , 2—ジヒドロ一ピリミジン一 5—ィル基、 1， 2 - ジヒドロ—ピリミジン— 6—ィル基、 1 , 2—ジヒドロピリジン一 1—ィル基、 1， 2—ジヒドロピリジン一 2—ィル基、 1， 2—ジヒドロピリジン一 3—ィル 基、 1 , 2—ジヒドロピリジン一 4—ィル基、 1， 2—ジヒドロピリジン一 5— ィル基、 1， 2—ジヒドロピリジン一 6—ィル基、 1， 2， 5 , 6—テトラヒド 口ピリミジン一 1ーィル基、 1， 2 , 5， 6—テトラヒドロピリミジン一 2—ィ ル基、 1， 2， 5 , 6—テトラヒドロピリミジン— 4ーィル基、 1 , 2 , 5 , 6 ーテトラヒドロピリミジン一 5—ィル基、 1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリミ ジン一 6—ィル基、 3 , 4—ジヒドロピリミジン— 2—ィル基、 3 , 4—ジヒド 口ピリミジン一 3—ィル基、 3， 4ージヒドロピリミジン一 4ーィル基、 3， 4 ージヒドロピリミジン— 5—ィル基、 3 , 4—ジヒドロピリミジン— 6—^ Γル基、 2 , 3—ジヒドロピリダジン— 2—ィル基、 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 3— ィル基、 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 4—ィル基、 2， 3—ジヒドロピリダジ ンー 5—ィル基、 2 , 3—ジヒドロピリダジン一 6—ィル基、 2—キヌクリジ二 ル基、 3—キヌクリジニル基等が挙げられる。 An "aliphatic heterocyclic group containing a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen" is the same or different from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. A 5- or 6-membered saturated or unsaturated monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 2 or more, preferably 1 to 3 heteroatoms, such as 1-piperidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-pyrroline-l-yl group, 2-pyrroline-l-yl group, 2-pyrroline-l-yl group, 3-pyrroline-l-yl group, 3-pyrroline-l-yl group 3-, 3-pyrroline-1-yl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 2-imidazoline-1-yl, 2-imidazoline-2-yl, 2- Imidazoline — 4-yl group, 4-1 imidazoline 1 Yl, 4-imidazoline-1-yl, 4-imidazoline-5-yl, 1-1virazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, 2-pyrazolin-1-yl, 2- Pyrazoline—3-yl group, 2-pyrazolin-1-yl group, 2-pyrazolin-1-yl group, 3-pyrazolin-1-yl group, 3-pyrazolin-1-yl group, 3-pyrazolin-13 —Yl group, 3-pyrazolin-1-yl group, 3-pyrazolin-1-yl group, 1-piperidyl group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 1-piperazinyl group, 2-piperazinyl group , 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 41-morpholinyl, 2-thiomorpholinyl, 3-thiomorpholinyl, 4-thiomorpholinyl Nyl group, 2-oxazolidinyl group, 3-oxazolidinyl group, 4-oxazolidinyl group, 5-oxazolidinyl group, 2-oxazoline- 12-yl group, 2-oxazoline-4-yl group, 2-oxazoline-5- Yl, 3-oxazoline-2-yl, 3-oxazoline-4-yl, 3-oxazoline-1-yl, 4-oxazoline-2-yl, 4-year-old oxazoline-3 4-group, 4-oxazoline —4-yl group, 4-year-old xazoline-1-yl group, 2-thiazolidinyl group, 3-thiazolidinyl group, 4-thiazolidinyl group, 5-thiazolidinyl group, 2-thiazoline— 2-yl group, 2-thiazoline-4-yl group, 2-thiazoline-5-yl group, 3-thiazoline-2-yl group, 3-thiazoline-4-yl group, 3-thiazoline-5-yl Group, 4-thiazoline-2-yl group, 4— Azoline-3-yl, 4-thiazoline-4-yl, 4-thiazoline-5-yl, 2-triazoline-1-yl, 2-triazoline-13-yl, 2-triazoline-4 2-yl, 2-triazoline-1-yl, 2-tetrazoline-1-yl, 2-tetrazolin-5-yl, 1,3-oxathiolan-2-yl, 1,3-year-old Xathiolan-1-yl, 1,3-oxathiolan-5-yl, 1,3-dithiolan-1-yl, 1,3-dithiolan-14-yl, 1,3-dithioline 1,2-diyl, 1,3-dithiolan-4-yl, 1,2-dithiolan-3-yl, 1,2-dithiolan-14-yl, 2-tetrahydrofurani ^ I, 3- Tetrahydrofuranyl, 2,5-dihydrofuran-1-yl, 2,5-dihydrofuran-3-yl, 1,3-dithio Solan-2-yl group, 1,3-Dioxolane-4-yl group, 1,3-Dioxoline-12-yl group, 1,3-Dioxoline-14-yl group, 2-isoxazolidinyl Group, 3-isoxazolidinyl group, 4-isoxazolidinyl group, 5-isooxazolidinyl group, 2-tetrahydrothiophenyl group, 3-tetrahydrothiophenyl group, 1,4-dihydropyridine-1- 1,4-dihydropyridine-1-yl group, 1,4-dihydropyridine-3-yl group, 1,4-dihydropyridine-1-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-11-yl group, 1 1,2-dihydro-pyrimidine-1-yl group, 1,2-dihydro-pyrimidine-14-yl group, 1,2-dihydro-pyrimidine-15-yl group, 1,2-dihydro-pyrimidine-6-yl Group, 1,2-dihydropyridine-1-yl group 1,2-dihydropyridine-12-yl group, 1,2-dihydropyridine-13-yl group, 1,2-dihydropyridine-14-yl group, 1,2-dihydropyridine-15-yl group, 2-dihydropyridine-1-6-yl group, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine-11-yl group, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine-12-yl group, 1,2,5,6 —Tetrahydropyrimidine— 4-yl group, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine-15-yl group, 1,2,5,6-tetrahydropyrimidine-16-yl group, 3,4-dihydropyrimidine — 2-yl group, 3, 4-dihydric pyrimidine-1,3-yl group, 3,4-dihydropyrimidine-14-yl group, 3,4 dihydropyrimidine—5-yl group, 3,4-dihydro Pyrimidine — 6-^-peryl group, 2, 3-dihydropyridazine — 2-yl group, 2, 3-dihydropi Dazin-3-yl group, 2,3-dihydropyridazine-14-yl group, 2,3-dihydropyridazin-5-yl group, 2,3-dihydropyridazine-16-yl group, 2-quinuclidini And a 3-quinuclidinyl group.
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基」 とは、 前記低級ァ ルカノィル基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3の フッ素原子で置換されていてもよいアルカノィル基を意味し、 例えば上記に例示 したアルカノィル基に加えて、 フルォロアセチル基、 ジフルォロアセチル基、 ト リフルォロアセチル基等が挙げられる。  The `` lower alkanoyl group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkanoyl group may be substituted with 1 or 2 or more, preferably 1 to 3 fluorine atoms. An alkanol group means, for example, a fluoracetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group and the like in addition to the alkanol groups exemplified above.
「フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基」 とは、 前記 低級アル力ノィルァミノ基の置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1ないし 3のフッ素原子で置換されていてもよいアルカノィルァミノ基を意味し、 例えば上記に例示したアルカノィルァミノ基に加えて、 フルォロアセチルァミノ 基、 ジフルォロアセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基等が挙げられ る。  `` Lower alkanoylamino group optionally substituted with a fluorine atom '' means that any substitutable position of the lower alkanoylamino group is substituted with one or more, preferably one to three, fluorine atoms. An alkanoylamino group which may be substituted, for example, in addition to the alkanoylamino groups exemplified above, a fluoroacetylamino group, a difluoroacetylamino group, a trifluoroacetylamino group And the like.
「低級アルコキシカルボニルメチル基」 とは、 前記低級アルコキシカルポニル 基にモノ置換されたメチル基を意味し、 例えばメトキシカルポニルメチル基、 ェ 卜キシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、 イソプロポキシ力 ルポニルメチル基、 ブトキシカルポニルメチル基、 イソブトキシカルポ二ルメチ ル基、 t e r t一ブトキシカルポニルメチル基、 ペンチルォキシカルポ二ルメチ ル基等が挙げられる。 "Lower alkoxycarbonylmethyl group" means a methyl group monosubstituted with the lower alkoxycarbonyl group, for example, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, isopropoxycarbonyl group, Butoxycarbonylmethyl group, isobutoxycarbonylmethyl group, tert-butoxycarbonylmethyl group, pentyloxycarbonylmethyl group And the like.
「低級アルキル力ルバモイルメチル基」 とは、 前記低級アルキル力ルバモイル 基にモノ置換されたメチル基を意味し、 例えばメチルカルバモイルメチル基、 ェ チルカルバモイルメチル基、 プロピル力ルバモイルメチル基、 イソプロピルカル バモイルメチル基、 ブチルカルバモイルメチル基、 s e c—ブチルカルバモイル メチル基、 t e r t一プチルカルバモイルメチル基等が挙げられる。  The term "lower alkyl rubamoylmethyl group" means a methyl group monosubstituted with the lower alkyl rubamoyl group, for example, methylcarbamoylmethyl, ethylcarbamoylmethyl, propylrubamoylmethyl, isopropylcarbamoylmethyl, butyric. A carbamoylmethyl group, a sec-butylcarbamoylmethyl group, a tert-butylcarbamoylmethyl group and the like.
「ジ低級アルキル力ルバモイルメチル基」 とは、 前記ジ低級アルキルカルバモ ィル基にモノ置換されたメチル基を意味し、 例えばジメチルカルバモイルメチル 基、 ジェチルカルバモイルメチル基、 ェチルメチルカルバモイルメチル基、 ジブ 口ピル力ルバモイルメチル基、 メチルプロピル力ルバモイルメチル基、 ジイソプ 口ピル力ルバモイルメチル基等が挙げられる。  The “di-lower alkyl group rubamoylmethyl group” means a methyl group monosubstituted with the di-lower alkylcarbamoyl group, for example, dimethylcarbamoylmethyl group, getylcarbamoylmethyl group, ethylmethylcarbamoylmethyl group, And a dibutyl pyruvamoylmethyl group, a dipropyl pyruvamoylmethyl group, a diisopropyl pyruvamoylmethyl group, and the like.
一般式 [ I ] で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬として許容されうる慣用的 なものを意味し、 例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基にお ける塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素 環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げることができ る。  The “salt” of the compound represented by the general formula [I] means a pharmaceutically acceptable and conventional one, for example, when the compound has a carboxyl group, a base addition salt or an amino group at the carboxyl group. Salts of acid addition salts of the amino group or the basic heterocyclic ring in the case of having the compound.
該塩基付加塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩 ；例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばアンモ ニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシル アミン塩、 エタノールアミン塩、 ジェタノ一ルァミン塩、 トリエタノールァミン 塩、 プロ力イン塩、 N, N， —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩 等が挙げられる。  Examples of the base addition salt include: alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexane Organic amine salts such as hexylamine salt, ethanolamine salt, jetanolamine salt, triethanolamine salt, proforce salt, and N, N, -dibenzylethylenediamine salt.
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩 等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 ァ スコルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホ ン酸塩等が挙げられる。  Examples of the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbate. And organic salts such as trifluoroacetate; and sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
一般式 [ I ] で表される化合物の 「エステル」 としては、 例えば力ルポキシル 基を有する場合の当該力ルポキシル基における医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 エステルとして例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチル基、 ネオペンチル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロべ ンチル基等の低級アルキルエステル、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル 基とのエステル、 ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニルエステル、 メト キシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2一エトキシェチル基等の低級アルコキ シアルキルエステル、 ァセトキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1ーピ バロィルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキシアルキルエステル、 メトキ シカルボニルメチル基、 ィソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシ カルポニルアルキルエステル、 カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル エステル、 1 _ (エトキシカルポニルォキシ） ェチ^/基、 1一 （シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシアルキ ルエステル、 力ルバモイルォキシメチル基等の低級力ルバモイルォキシアルキル エステル、 フタリジルエステル、 （5—メチル—2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ 一ルー 4—ィル） メチル基等の （5—置換一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ル 一 4一ィル） メチルエステル等が挙げられる。 一般式 [ I ] で表される 4一ォキソイミダゾリジン一 2—スピロ一含窒素複素環 式化合物 The “ester” of the compound represented by the general formula [I] includes, for example, a pharmaceutically acceptable conventional pharmaceutically acceptable group in the case of having a lipoxyl group. Ester, such as methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl Group, lower alkyl ester such as cyclopentyl group, ester with aralkyl group such as benzyl group and phenethyl group, lower alkenyl ester such as aryl group, 2-butenyl group, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, and 21-ethoxyethyl Lower alkoxyalkyl esters such as lower alkoxyalkyl esters such as acetyloxymethyl group, bivaloyloxymethyl group, 1-pivalyloxyxethyl group, methoxycarbonylmethyl group, and isopropoxycarbonylmethyl Lower alkoxycarbonyl such as a group Lower carboxyalkyl esters such as alkyl esters and carboxymethyl groups, lower alkoxycarbonyloxyalkyl esters such as 1_ (ethoxycarbonyloxy) ethyl ^ / groups and 11- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl groups , Lower rubamoyloxyalkyl ester such as rubamoyloxymethyl group, phthalidyl ester, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo-1-ru-4-yl) methyl group, etc. —Substituted 1-2-oxo-1,3-dioxo-1-41) methyl esters and the like. 4-oxoimidazolidine-12-spiro-1-nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula [I]
一般式 [ I ] で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 [ I ] において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に詳細に説 明する。  In order to more specifically disclose the compound of the present invention represented by the general formula [I], various symbols used in the formula [I] will be described in more detail with preferred specific examples.
A, 旦、 C , 及び旦は、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子で置換されていて もよぃメチン基又は窒素原子を意味する。  A, D, C, and D each independently represent a methine group or a nitrogen atom, which may be substituted with a halogen atom.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子が好適である。  As the halogen atom for the substituent, for example, a fluorine atom is preferable.
A, 互、 C , 及び旦が窒素原子を意味する場合、 そのいずれか 1つのみが窒 素原子であり、 且つ他のものはハ口ゲン原子で置換されていてもよいメチン基で ある化合物が好適である。  When A, C, C, and D each represent a nitrogen atom, a compound in which only one of them is a nitrogen atom and the other is a methine group which may be substituted with a haegen atom. Is preferred.
なかでも A、 旦、 C、 D及び Eとしては、 ハロゲン原子で置換されていてもよ ぃメチン基、 より好ましくは無置換のメチン基が好適である。 Among them, A, D, C, D and E may be substituted with a halogen atom. A methine group, more preferably an unsubstituted methine group, is preferred.
R 1は、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 —A r 1で表される基若し くは— R 2で表される基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル 基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級ァ ルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、 (低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 カルパモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 (ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルカルパモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 一 A r 1で表される基及び一 R 2 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 低級アルキル 基又は低級アルケニル基を意味する。 R 1 represents a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a group represented by —A r 1 or a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group A lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group, a (lower alkylamino) sulfonylamino group, a (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carpa Moylamino group, (lower alkyl group rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, Lower alkyl carpamoyloxy group, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, Hexyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group, selected from the group consisting of groups represented by a A r radicals and one R 2 is represented by 1-substituted It means a lower alkyl group or a lower alkenyl group which may have a group.
R 1としては、 一 A r 1で表される基若しくは一 R 2で表される基、 又はハロゲ ン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基、シクロ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ 低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アル キル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 低級 アルカノィルァミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコ キシ基、 カルパモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級ァ ルキルカルバモイルォキシ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、低級アルキル力ルバモイル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、 一 A r 1で表される基及び一 R 2で表される基からなる群より選ばれる置換基を 有していてもよい、 低級アルキル基等が好適である。 R 1 represents a group represented by Ar 1 or a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower group Alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group, (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkylcarbamoyl Oxy, alkoxyl, lower alkoxycarbonyl, Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by a A r radicals and one R 2 is represented by 1, Preferred are lower alkyl groups and the like.
R 1の低級アルキニル基としては、 例えばェチニル基、 2—プロピニル基等が 好適である。 Preferable examples of the lower alkynyl group for R 1 include an ethynyl group and a 2-propynyl group.
R 1のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロプチ ル基、 シクロペンチル基等が好適である。 Examples of the cyclo lower alkyl group for R 1 include a cyclopropyl group and a cyclobutyl group. And a cyclopentyl group are preferred.
A r 1は、 ハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、 ァミノ 基、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィルァミノ基、 フッ素で置換されて いてもよい低級アルコキシ基、 フッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、 ヒドロキシメチル基及びアミノメチル基からなる群より選ばれる置換基を同一又 は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択して有していてもよい芳香族 炭素環基又は複素環基を意味する。 A r 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxy group, a sulfonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoylamino group, or fluorine. Substituents selected from the group consisting of a lower alkoxy group which may be substituted, a lower alkyl group which may be substituted with fluorine, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group are the same or different, and 1 or 2 or more, preferably 1 or 2 means an aromatic carbocyclic group or heterocyclic group which may be optionally selected.
A r 1の芳香族炭素環基としては、 例えばフエニル基等が好適であり、 又、 芳 香族複素環基としては、 例えばピリジル基、 トリァゾリル基、 イミダゾリル基、 テトラゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 ピラジニル基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基等が好適である。 As the aromatic carbocyclic group for Ar 1 , for example, a phenyl group and the like are preferable, and as the aromatic heterocyclic group, for example, a pyridyl group, a triazolyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group Oxazolyl group, pyrazinyl group, pyrimigel group, pyridazinyl group and the like are preferred.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適であ る。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。  The di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、 例えばメチルスルホニ ルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。  As the lower alkylsulfonylamino group for the substituent, for example, a methylsulfonylamino group, an ethylsulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の低級アルコキシ力ルポニルァミノ基としては、 例えばメトキシカル ポニルァミノ基、 ェトキシカルポニルァミノ基等が好適である。  As the lower alkoxy group of the substituent, for example, a methoxycarponylamino group, an ethoxycarponylamino group and the like are preferable.
該置換基の低級アルカノィルァミノ基としては、 例えばァセチルァミノ基、 プ 口ピオニルァミノ基等が好適である。  As the lower alkanoylamino group for the substituent, for example, an acetylamino group, a pionylamino group and the like are preferable.
該置換基のフッ素で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例えば メトキシ基、 エトキシ基、 イソプロポキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適 である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with fluorine for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferable.
該置換基のフッ素で置換されていてもよい低級アルキル基としては、 例えばメ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 トリフルォロメチル基等が好適である。 A r 1としては、 上記置換基を有していてもよい単環性の芳香族炭素又は複素 環基が好適であり、 具体的にはフエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—メチ ルァミノフエニル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 3—ァミノフエ二ル基、 3ーメチルスルホニルァミノフエニル基、 3—メトキシカルポニルァミノフエ二 ル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 3—トリフル ォロメチルフエニル基、 4—フルオロフェニル基、 4ーメチルァミノフエニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 4—メチルスルホニル ァミノフエ二ル基、 4—メトキシカルボニルァミノフエニル基、 4ーァセチルァ ミノフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2 _ピリジル基、 3—ピリジル基、 2—イミダゾリル基、 4一イミダゾリル基、 2 _チアゾリル基、 4一チアゾリル基、 ピラジニル基、 2—ピリミジニル基、 4 —ピリミジニル基、 3—ピリダジニル基、 4—ピリダジニル基、 1—ピラゾリル 基、 3—ピラゾリル基、 4 _ピラゾリル基、 1—テトラゾリル基、 5—テトラゾ リル基、 2—ォキサゾリル基、 4一才キサゾリル基、 5—才キサゾリル基、 1一 ( 1， 2 , 4—トリァゾリル） 基、 3— ( 1， 2 , 4—トリァゾリル） 基、 1— ( 1， 2 , 3—トリァゾリル） 基、 4— ( 1 , 2， 3—トリァゾリル） 基等が挙 げられ、 中でも 3—ァミノフエニル基、 2 _ピリジル基、 3—ピリジル基、 2 - イミダゾリル基、 4—イミダゾリル基、 2—チアゾリル基、 4 _チアゾリル基、 ピリダジニル基、 2—ピリミジェル基、 4—ピリミジェル基、 3—ピリダジニル 基、 3—ピラゾリル基、 5—テトラゾリル基、 3— ( 1， 2 , 4—トリァゾリル ) 基、 4 _ ( 1 , 2 , 3—トリァゾリル） 基等が好適である。 As the lower alkyl group which may be substituted with fluorine for the substituent, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group and the like are preferable. A r 1 is preferably a monocyclic aromatic carbon or heterocyclic group which may have a substituent, specifically, a phenyl group, a 3-fluorophenyl group, and a 3-methylaminophenyl group. , 3-dimethylaminophenyl, 3-aminophenyl, 3-methylsulfonylaminophenyl, 3-methoxycarbonylaminophenyl, 3-acetylaminophenyl, 3-methoxyphenyl Group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-methylaminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4-aminophenyl group, 4-methylsulfonylaminophenyl group, 4-methoxycarbonylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl Group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group, pyrazinyl group, 2-pyrimidinyl group, 4-pyrimidinyl group, 3-pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 1-tetrazolyl group, 5-tetrazolyl group, 2-oxazolyl group, 4-year-old xazolyl group, 5-year-old xazolyl group, 11- (1,2,4-triazolyl) group , 3- (1,2,4-triazolyl) group, 1- (1,2,3-triazolyl) group, 4- (1,2,3-triazolyl) group, and among others, 3-aminophenyl group , 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, pyridazinyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 3-pyridazinyl 3-pyrazolyl group, 5-tetrazolyl group, 3- (1, 2, 4-Toriazoriru) group, 4 _ (1, 2, 3 Toriazoriru) group and the like.
R 2は、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を 含有する脂肪族複素環基であって、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アル力ノィルァミノ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置 換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 力ルバ モイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カル ポキシル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシカルポニルメチル基、 力ルバモイルメチル基、 低級アルキル力ルバモイルメチル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイルメチル基及びカルポキシメチル基からなる群より選ばれる置換基を有 していてもよい基を意味する。 R 2 is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and is substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom Optionally substituted lower alkylamino group, halogen atom, oxo group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, lower alkyl group optionally substituted with fluorine atom, substituted with fluorine atom Optionally substituted lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, carboxyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, A lower alkyl group having a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a lower alkyl group and a carboxymethyl group.
「酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を有する 脂肪族複素環基であって、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、 ハロゲ ン原子、 ォキソ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ 基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換され ていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル 基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カルポキシ ル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシカルポニルメチル基、 力ルバ モイルメチル基、 低級アルキル力ルバモイルメチル基、 ジ低級アルキルカルバモ ィルメチル基及びカルポキシメチル基からなる群より選ばれる置換基を有してい てもよい基」 とは、 無置換の前記、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群 より選ばれる複素原子を含有する脂肪族複素環基、 又は置換可能な任意の位置に 置換基を有する前記、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる 複素原子を含有する脂肪族複素環基を意味し、 該置換基はァミノ基、 低級アルキ ルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルカノィルァミノ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 水酸基、 フッ素原子で置換さ れていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル キル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキ ルカルバモイル基、 力ルポキシル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキ シカルポニルメチル基、 力ルバモイルメチル基、 低級アルキル力ルバモイルメチ ル基、 ジ低級アルキル力ルバモイルメチル基及びカルボキシメチル基からなる群 より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができ る。  `` An aliphatic heterocyclic group having a heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, even if it is substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom. Good lower alkanoylamino group, halogen atom, oxo group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, lower alkyl group optionally substituted with fluorine atom, substituted with fluorine atom Lower alkanoyl group, lower alkoxycarbyl group, rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, carboxyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, carbamoylmethyl group, Lower alkyl group rubamoylmethyl group, di-lower alkyl carbamo A group which may have a substituent selected from the group consisting of a methyl group and a carboxymethyl group '' includes the unsubstituted heteroatom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom An aliphatic heterocyclic group, or an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, having a substituent at any substitutable position, The substituent may be substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group optionally substituted with a fluorine atom, a halogen atom, an oxo group, a hydroxyl group, or a fluorine atom. Good lower alkoxy group, lower alkyl group optionally substituted by fluorine atom, lower alkanol group optionally substituted by fluorine atom, lower alkoxy group Carponyl group, carbamoyl group, lower alkyl group rubamoyl group, di-lower alkylcarbamoyl group, carboxyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, carbamoylmethyl group, lower alkyl group rubamoylmethyl group, di-lower alkyl group From the group consisting of rubamoylmethyl group and carboxymethyl group, one or two or more, preferably one or two, same or different can be selected.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。 該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルアミノ基等が好適である。 The lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a methylamino group, an ethylamino group. The di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a methylamino group.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アル力ノィルァミノ基とし ては、例えばァセチルァミノ基、 トリフルォロアセチルァミノ基等が好適である。 該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適であ る。  As the lower alkylamino group which may be substituted by a fluorine atom of the substituent, for example, an acetylamino group, a trifluoroacetylamino group and the like are preferable. The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基としては、 例え ばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 トリフルォロメチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基等が好適である。  Examples of the lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom of the substituent include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group. Etc. are preferred.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アル力ノィル基としては、 例えばァセチル基、 トリフルォロアセチル基等が好適である。  The lower alkenyl group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent is, for example, preferably an acetyl group, a trifluoroacetyl group or the like.
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
置換基の低級アルキルスルホニル基としては、 メチルスルホニル基、 ェチルス ルホニル基等が好適である。  As the lower alkylsulfonyl group for the substituent, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group and the like are preferable.
該置換基の低級アルコキシカルポニルメチル基としては、 メトキシカルポニル メチル基、 ェトキシカルポニルメチル基等が好適である。  As the lower alkoxycarbonylmethyl group for the substituent, a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキル力ルバモイルメチル基としては、 メチルカルバモイル メチル基、 ェチルカルバモイルメチル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoylmethyl group for the substituent, a methylcarbamoylmethyl group, an ethylcarbamoylmethyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルメチル基としては、 ジメチルカルバモ ィルメチル基、 ジェチルカルバモイルメチル基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, a rubamoylmethyl group is preferably a dimethylcarbamoylmethyl group, a getylcarbamoylmethyl group, or the like.
「酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を含有す る脂肪族複素環基」 の置換基としては、例えばアミノ基、低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィル アミノ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよ い低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基等が好 適である。 "Contains a heteroatom selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen Examples of the substituent of the `` aliphatic heterocyclic group '' include an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoylamino group optionally substituted with a fluorine atom, a halogen atom, an oxo group, a hydroxyl group, A lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, and the like are preferred.
「酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を含有す る脂肪族複素環基」 としては、例えば 1 _ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 Examples of the “aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom” include, for example, a 1-pyrrolidinyl group, a 2-pyrrolidinyl group,
3—ピロリジニル基、 1ーピペリジル基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、3-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group,
4—ピペリジル基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 4—モルホリニ ル基、 2—ピペラジニル基、 2—チオモルホリニル基、 3—チオモルホリニノレ基 等が好適である。 Preferred are a 4-piperidyl group, a 2-morpholinyl group, a 3-morpholinyl group, a 4-morpholinyl group, a 2-piperazinyl group, a 2-thiomorpholinyl group, and a 3-thiomorpholininole group.
したがって、 R 2の酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる 複素原子を含有する脂肪族複素環基であって、 前記置換基を有していてもよい基 としては、 例えば 1一ピロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル 基、 2—ォキソピロリジン一 1ーィル基、 2—ォキソピロリジン一 3—ィル基、Therefore, as an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom of R 2 , and which may have the substituent, for example, Pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidine-1-yl group, 2-oxopyrrolidine-13-yl group,
2—ォキソピロリジン一 4—ィル基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル基、 4 - ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジン— 2—ィル基、2-oxopyrrolidine-1-4-yl group, 2-oxopyrrolidine-1-5-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-yl group, 4-oxoimidazolidin-2-yl group,
4—ォキソイミダゾリジン一 3—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジン— 5—ィル 基、 2—ォキソイミダゾリジン— 1ーィル基、 2 _ォキソイミダゾリジン一 4— ィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 1—ィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一4-oxoimidazolidin-3-yl group, 4-oxoimidazolidin-5-yl group, 2-oxoimidazolidine-1-yl group, 2-oxoimidazolidine-1-yl group, 2-oxo-3 -pyrroline-1 1-yl group, 2-oxo-1 3-pyrroline1
3—ィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 4—ィル基、 2—ォキソ—3—ピロリ ンー 5—ィル基、 2—ォキソォキサゾリジン— 3—ィル基、 2—才キソォキサゾ リジン一 4ーィル基、 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 5 H—フラン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 5 H—フラン一 4—ィル基、 2—ォキソ — 5 H—フラン— 5—ィル基、 4—ォキソ— 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル基、 4一ォキソ一 1 , 3—ジォキソラン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 1， 3—ジォキ ソリン一 4ーィル基、 3—ォキソイソォキサゾリジン— 2—ィル基、 3—ォキソ イソォキサゾリジン一 4ーィル基、 3—ォキソイソォキサゾリジン— 5—ィル基、3-yl group, 2-oxo-1-3-pyrroline-1-4-yl group, 2-oxo-3-pyrroline-5-yl group, 2-oxooxozolidine-3-yl group, 2 —Sixoxoxazolidine-1-yl group, 2-oxoxazolidine-1-yl group, 2-oxo-5H—furan-1-yl group, 2-oxo-1H—furan-4— Yl, 2-oxo-5H-furan-5-yl, 4-oxo-1,3-dioxolan-1-yl, 4-oxo1-1,3-dioxolan-5-yl , 2-oxo-1,3-dioxoline-4-yl group, 3-oxoisoxazolidin-2-yl group, 3-oxoisoxazozolidine-1-yl group, 3-oxoisoxoxa Zolidine-5-yl group,
5—ォキソ一 2—テトラゾリンー 1ーィル基、 5—ォキソ一 2—ピラゾリン一 1 ーィル基、 5—ォキソ一 2—ピラゾリン一 3—ィル基、 5—ォキソ一 2—ピラゾ リン一 4ーィル基、 5—ォキソ一 2—トリァゾリン一 1ーィル基、 5—ォキソ一 2—トリアゾリンー 3—ィル基、 5—ォキソ— 2—トリァゾリン— 4ーィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 1ーィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 2— ィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 3—ィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリ ンー 4ーィル基、 4一ォキソ一 2—才キサゾリン一 2—ィル基、 4一ォキソ一 2 —ォキサゾリン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 4一イミダゾリン一 1ーィル基、 2 —ォキソー 4一イミダゾリンー 4ーィル基、 2ーォキソテトラヒドロチォフェン —3—イ レ基、 2—ォキソテトラヒドロチォフェン一 4ーィ レ基、 2—ォキソテ トラヒドロチォフェン一 5—ィル基、 4—ォキソチアゾリジン一 2—ィル基、 4 一ォキソチアゾリジン一 3—ィル基、 4一ォキソチアゾリジン一 5—ィル基、 2， 5—ジォキソピロリジン一 1ーィル基、 2 , 5—ジォキソピロリジン一 3—ィル 基、 3， 5—ジォキソピラゾリジン一 1ーィル基、 3， 5—ジォキソピラゾリジ ンー 4—ィル基、 2， 4—ジォキソォキサゾリジン— 3—ィル基、 2 , 4—ジォ キソォキサゾリジン— 5—ィル基、 2， 4—ジォキソイミダゾリジン一 1ーィル 基、 2 , 4—ジォキソイミダゾリジン一 3—ィル基、 2， 4ージォキソイミダゾ リジン一 5—ィル基、 2， 4ージォキソチアゾリジン一 3—ィル基、 2 , 4—ジ ォキソチアゾリジン— 5—ィル基、 1， 4ージヒドロピリジン— 1ーィル基、 1 , 4ージヒドロピリジン一 2—ィル基、 1 , 4ージヒドロピリジン一 3—ィル基、 1， 4ージヒドロピリジン一 4—ィル基、 2—ォキソピリジン一 1ーィル基、 2 一ォキソ一 1 H—ピリジン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリジン一 4ーィ ル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリジン— 5—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリジン —6—ィル基、 4一ォキソピリジン一 1ーィル基、 4一ォキソ一 1 H—ピリジン 一 2—ィル基、 4一ォキソ— 1 H—ピリジン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 4， 5 —ジヒドロピリミジン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 3 H— 4 , 5—ジヒドロピリ ミジン一 4ーィル基、 2—ォキソ一 3 H— 4， 5—ジヒドロピリミジン一 5—ィ ル基、 2—ォキソ一 3 H— 4， 5—ジヒドロピリミジン一 6—ィル基、 2—ォキ ソー 5 H—ピリミジン一 4ーィル基、 2一ォキソ一 5 H—ピリミジン一 5—ィル 基、 2—ォキソピリミジン一 1ーィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン一 4— ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリ ミジン一 6—ィル基、 4一ォキソ—3 H—ピリミジン一 2—ィル基、 4一ォキソ ピリミジン一 3—ィル基、 4一ォキソ— 3 H—ピリミジン一 5—ィル基、 4ーォ キソー 3 H—ピリミジン一 6—ィル基、 チオモルホニルー 1， 1—ジォキシドー 2—ィル基、 チオモルホニルー 1， 1ージォキシドー 3—ィル基、 チオモルホニ ルー 1， 1—ジォキシド— 4—ィル基、 2， 4ージォキソピペリジン— 1ーィル 基、 2 , 4—ジォキソピペリジン _ 3—ィル基、 2 , 4ージォキソピペリジン一 5—ィル基、 2， 4—ジォキソピペリジン一 6—ィル基、 2， 6 _ジォキソピぺ ラジン— 1ーィル基、 2， 6—ジォキソピペラジン一 3—ィル基、 2， 6—ジォ キソピペラジン一 4ーィル基、 2， 6—ジォキソピペリジン— 1—ィル基、 2， 6—ジォキソピペリジン一 3—ィル基、 2 , 6—ジォキソピペリジン— 4—ィル 基、 2 H—ピリミジン一 1—ィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 2—ィル基、 1， 2—ジヒドロピリミジン— 4ーィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジン— 5— ィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 6—ィル基、 1ーピペリジル基、 2—ピ ペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジル基、 2—モルホリニル基、 3— モルホリニル基、 4一モルホリニル基、 2—メトキシメチルピロリジン一 1ーィ ル基、 1—トリフルォロアセチルピロリジン一 3—ィル基、 1—メチルピベリジ ン— 4—ィル基、 1ーメチルピペリジン一 3—ィル基、 4， 4—ジメチルモルホ リン一 3—ィル基、 1ーェチルビペリジン一 3—ィル基、 4一トリフルォロアセ チルモルホリン一 3—ィル基、 2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン一 4一 ィル基等が好適である。 5-oxo-1 2-tetrazoline-1-yl group, 5-oxo-1 2-pyrazolin-1 1 5-yl, 5-oxo-l-pyrazoline-l-yl, 5-oxo-l-pyrazoline-l 4-yl, 5-oxo-l-triazoline-l-yl, 5-oxo-l-triazoline-3 —Yl group, 5-oxo—2-triazoline—4-yl group, 5-oxo-13-pyrazolin-1-yl group, 5-oxo-1-3-pyrazolin-12-yl group, 5-oxo-13-pyrazolin 1-3-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-4-yl, 4-oxo-12-yloxazoline-12-yl, 4-oxo1-2-2-oxazoline-1-5-yl, 2- Oxo 4-41-imidazoline-1-yl group, 2-oxo-41-imidazoline-4-yl group, 2-oxotetrahydrothiophene-3-3-ile group, 2-oxotetrahydrothiophene-1-yl group, 2- Oxotetrahydrothiophene 5-yl group, 4-oxo Thiazolidine-1-2-yl group, 4-oxothiazolidine-13-yl group, 4-oxothiazolidine-1-5-yl group, 2,5-dioxopyrrolidine-1-yl group, 2,5-di Oxopyrrolidine-1-3-yl group, 3,5-dioxopyrazolidine-11-yl group, 3,5-dioxopyrazolidin-4-yl group, 2,4-dioxoxazozo Lysine-3-yl, 2,4-dioxoxazolidin-5-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-1 1-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-1 3-yl group, 2,4-dioxoimidazolidin-5-yl group, 2,4-dioxothiazolidine-1-3-yl group, 2,4-dioxothiazolidine-5-yl Group, 1,4-dihydropyridine-1-yl group, 1,4-dihydropyridine-12-yl group, 1,4-dihydropyridine-13-yl group, 1,4-dihydropyridine Gin-4-yl group, 2-oxopyridine-1-yl group, 2-oxo-1H-pyridine-1-3-yl group, 2-oxo-1H-pyridine-14-yl group, 2-oxo-1 1 H-pyridine-5-yl group, 2-oxo-1H-pyridine-6-yl group, 4-oxopyridine-11-yl group, 4-oxo-1H-pyridine-12-yl group, 4 1-oxo-1H-pyridine-13-yl group, 2-oxo-1,4,5-dihydropyrimidine-13-yl group, 2-oxo-1H-3,4,5-dihydropyrimidine-14-yl group, 2 —Oxo-3 H—4,5-dihydropyrimidine-1-5-yl group, 2-oxo-1 3 H—4,5-dihydropyrimidine-1-6-yl group, 2-oxo5H—pyrimidine-1 4 2-yl-1-5H-pyrimidine-1-5-yl group, 2-oxopyrimidine-1-yl group, 2-oxo-1H-pyrimidine-1-4 2-yl-1H-pyrimidine-1-5-yl group, 2-oxo-1H-pyrimidine-1-6-yl group, 4-oxo-3H-pyrimidine-12-yl group, 4 -oxo pyrimidine-1 -yl group, 4 -oxo-3 H -pyrimidine-1 -yl group, 4 -oxo 3 H -pyrimidine-1 -yl group, thiomorphonyl-1,1-dioxydoxy 2- Thiomorphonyl-1,1-dioxido-3-yl group, thiomorphonyl 1,1-dioxide-4-yl group, 2,4-dioxopiperidine-1-yl group, 2,4-dioxopiperidine _ 3-yl group, 2,4-dioxopiperidine-1-5-yl group, 2,4-dioxopiperidine-1-6-yl group, 2,6-dioxopiperazine-1-yl group, 2, 6-dioxopiperazine-1-3-yl group, 2,6-dioxopiperazine-1-4-yl group, 2,6-dioxopiperi 1-yl group, 2,6-dioxopiperidine-1-3-yl group, 2,6-dioxopiperidine-4-4-yl group, 2 H-pyrimidine-11-yl group, 1 1,2-dihydropyrimidine-1-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-4-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-5-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-16-yl group, 1 -Piperidyl group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 2-morpholinyl group, 3-morpholinyl group, 41-morpholinyl group, 2-methoxymethylpyrrolidine-11-yl group, 1-trifluoro Acetylpyrrolidine 1-3-yl group, 1-methylpiberidine-4-yl group, 1-methylpiperidine-13-yl group, 4,4-dimethylmorpholine-13-yl group, 1-ethylbiperi Gin-3-yl group, 4-Trifluoroacetyl morpholine-1-3- Group, 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine one 4 one I le groups and the like.
R 1の— A r 1で表される基としては、 フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—メチルァミノフエニル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 3—ァミノフエ ニル基、 3—メチルスルホニルァミノフエニル基、 3—メトキシカルポニルアミ ノフエ二ル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 3— トリフルォロメチルフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4一メチルアミノフ ェニル基、 4ージメチルァミノフエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 4—メチル スルホニルァミノフエニル基、 4—メトキシカルポニルァミノフエニル基、 4— ァセチルァミノフエニル基、 4—メトキシフエニル基、 4一トリフルォロメチル フエニル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 2—イミダゾリル基、 4一イミ ダゾリル基、 2—チアゾリル基、 4一チアゾリル基、 ピラジニル基、 2—ピリミ ジニル基、 4一ピリミジニル基、 3—ピリダジニル基、 4ーピリダジニル基、 1 —ピラゾリル基、 3—ピラゾリル基、 4一ピラゾリル基、 5—テトラゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 4一才キサゾリル基、 5—才キサゾリル基、 3— （1 , 2 , 4一トリァゾリル） 基、 4— ( 1 , 2， 3—トリァゾリル） 基が好適である。 Of R 1 - Examples of the group represented by A r 1, phenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methyl § Minofu enyl, 3-dimethyl § Minofu enyl, 3-Aminofue group, 3-methylsulfonyl Aminophenyl group, 3-methoxycarbonylaminophenyl group, 3-acetylphenylaminophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-methylaminophenyl group Phenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-aminophenyl, 4-methylsulfonylaminophenyl, 4-methoxycarbonylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 4-methoxyphenyl Group, 4-trifluoromethyl Phenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 3- Pyridazinyl group, 4-pyridazinyl group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 5-tetrazolyl group, 2-oxazolyl group, 4-year-old xazolyl group, 5-year-old xazolyl group, 3- (1,2 , 4-triazolyl) and 4- (1,2,3-triazolyl) groups are preferred.
R 1の一 R 2で表される基としては、 例えば 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジ ニル基、 2—ォキソピロリジン一 3—ィル基、 2—ォキソピロリジン一 4ーィル 基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル基、 4—ォキソイミダゾリジン— 2—ィル 基、 4一ォキソイミダゾリジン一 5—ィル基、 2—ォキソイミダゾリジン— 4一 ィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 3—ィル基、 2—ォキソー3—ピロリン一 4—ィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 5—ィル基、 2—ォキソォキサゾリジ ンー 4ーィル基、 2—ォキソォキサゾリジン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 5 H— フラン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 5 H—フランー4ーィル基、 2—ォキソ一 5 H—フラン一 5—ィル基、 4一ォキソ一 1， 3—ジォキゾラン一 2—ィル基、 4 一ォキソ一 1， 3—ジォキソラン一 5—ィル基、 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソ リン一 4—ィル基、 3—ォキソイソォキサゾリジン一 4ーィル基、 3—才キソィ ソォキサゾリジン一 5—ィル基、 5—ォキソ一 2—ピラゾリン一 3—ィル基、 5 一ォキソ一 2—ピラゾリンー 4—ィル基、 5—ォキソ一 3―ピラゾリンー 3—ィ ル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 4ーィル基、 4—ォキソ一 2—ォキサゾリ ンー 2—ィル基、 4一ォキソ一 2—ォキサゾリン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 4 一イミダゾリン一 4ーィル基、 2—才キソテトラヒドロチォフェン— 3—ィル基、 2—ォキソテトラヒドロチォフェン一 4ーィル基、 2ーォキソテトラヒドロチォ フェン一 5—ィル基、 4一ォキソチアゾリジン一 2—ィル基、 4—ォキソチアゾ リジン— 5—ィル基、 2 , 5—ジォキソピロリジン一 3—ィル基、 3 , 5—ジォ キソピラゾリジンー4ーィル基、 2 , 4—ジォキソォキサゾリジン一 5—ィル基、 2 , 4ージォキソイミダゾリジン一 5—イ レ基、 2 , 4ージォキソチアゾリジン —5—ィル基、 1 , 4ージヒドロピリジン一 2—ィル基、 1， 4—ジヒドロピリ ジンー3—ィル基、 1 , 4ージヒドロピリジンー4ーィル基、 2—ォキソ一 1 H —ピリジン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリジン一 4—ィル基、 2—ォキ ソー 1 H—ピリジン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリジン一 6—ィル基、 4一ォキソ一 1 H—ピリジン一 2—^ Γル基、 4一ォキソ一 Η—ピリジン一 3— ィル基、 2—ォキソ一 3 H— 4 , 5—ジヒドロピリミジン一 4ーィル基、 2—ォ キソー 3 H—4 , 5—ジヒドロピリミジン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 3 H— 4， 5ージヒドロピリミジン一 6—ィル基、 2一ォキソ一 5 H—ピリミジン一 4ーィ ル基、 2—ォキソ一 5 H—ピリミジン一 5—ィル基、 2—ォキソ—1 H—ピリミ ジンー4ーィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン— 5—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン一 6—ィル基、 4一ォキソ一 3 H—ピリミジン一 2—ィル基、 4一ォキソ一 3 H—ピリミジン一 5—ィル基、 4一ォキソ一 3 H—ピリミジン一 6—ィル基、 チオモルホニルー 1， 1ージォキシドー 2—ィル基、 チオモルホニ ルー 1， 1—ジォキシドー 3—ィル基、 2， 4ージォキソピペリジン一 3—ィル 基、 2， 4ージォキソピペリジン一 5—ィル基、 2 , 4—ジォキソピペリジン一 6—ィル基、 2 , 6—ジォキソピペラジン一 3—ィル基、 2 , 6—ジォキソピぺ リジン一 3—ィル基、 2 , 6—ジォキソピペリジン一 4ーィル基、 1 , 2—ジヒ ドロピリミジン— 2—ィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジン— 4ーィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 5—ィル基、 1， 2—ジヒドロピリミジン一 6—ィル 基、 2—ピペリジル基、 3—ピペリジル基、 4ーピペリジル基、 2—モルホリニ ル基、 3—モルホリエル基、 1一トリフルォロアセチルピロリジン一 3—ィル基、 1—メチルピペリジン一 4ーィル基、 1ーメチルピペリジン一 3—ィル基、 4， 4ージメチルモルホリン一 3—ィル基、 1ーェチルピペリジン一 3—ィル基、 4 一トリフルォロアセチルモルホリン— 3—^ fル基、 2， 2 , 6， 6—テトラメチ ルピぺリジン一 4ーィル基等が挙げられ、 中でも 3—ピぺリジニル基、 2—ォキ ソピロリジン一 5—ィル基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 2—ピ ペラジニル基等が好適である。 Examples of the group represented by one R 2 of R 1 include a 2-pyrrolidinyl group, a 3-pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-13-yl group, a 2-oxopyrrolidine-14-yl group, and a 2-oxopyrrolidine-15- 2-yl, 4-oxoimidazolidin-2-yl, 4-oxoimidazolidin-5-yl, 2-oxoimidazolidin-4-1-yl, 2-oxo-1-3-pyrroline 1-3-yl group, 2-oxo-3-pyrroline-1-yl group, 2-oxo-3-pyrroline-1-5-yl group, 2-oxooxazolidin-4-yl group, 2-o Xoxoxazolidine-1-yl, 2-oxo-5H-furan-3-yl, 2-oxo-5H-furan-4-yl, 2-oxo-1-5H-furan-5- 4-yl-1,4-dioxolan-1-2-yl, 4-oxo-1,3-dioxolan-5-yl, 2-yl Oxo-1,3-dioxoline-4-yl group, 3-oxoisoxazolidin-1-yl group, 3-oxoisoxazolidine-1-5-yl group, 5-oxo1-2-pyrazolin-1-3- 5-yl-1-5-pyrazolin-4-yl group, 5-oxo-1-3-pyrazolin-3-yl group, 5-oxo-1-3-pyrazolin-1-4-yl group, 4-oxo-1-2-oxazoline 2-yl, 4-oxo-1 2-oxazoline-5-yl, 2-oxo-1 4-imidazoline-14-yl, 2-oxotetrahydrothiophene-3-yl, 2-oxo Tetrahydrothiophene 4-yl group, 2-oxotetrahydrothiophene 5-yl group, 4-oxothiazolidine-12-yl group, 4-oxothiazolidine-5-yl group, 2,5-di Oxopyrrolidine-1-3-yl group, 3,5-dioxopyrazolidine-4 2-yl, 2,4-dioxoxazolidine-1-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-5-yl, 2,4-dioxothiazolidine-5-yl Group, 1,4-dihydropyridine-12-yl group, 1,4-dihydropyridin-3-yl group, 1,4-dihydropyridine-4-yl group, 2-oxo-1-H —Pyridine-1-3-yl group, 2-oxo-1H—pyridine-1-4-yl group, 2-oxo1H—pyridine-1-5-yl group, 2-oxo-1H—pyridine-16 —Yl group, 4-oxo- 1 H-pyridine- 1 2— ^ Γ-yl group, 4-oxo-l-pyridine- 3-pyridine-yl group, 2-oxo- 1 3 H—4,5-dihydropyrimidine 14 -Yl group, 2-oxo-3H-4,5-dihydropyrimidine-1-5-yl group, 2-oxo-1H-3,4,5-dihydropyrimidine-16-yl group, 2-oxo-1-5H- Pyrimidine-1-yl, 2-oxo-5H-pyrimidine-15-yl, 2-oxo-1H-pyrimidine-4-yl, 2-oxo-1H-pyrimidine-5-yl , 2-oxo-1H-pyrimidine-1-6-yl group, 4-oxo-1H-pyrimidine-1-2-yl group, 4-oxo-1-3H-pyrimidine-1-5-yl group, 4-oxo-1 3 H—P Midine-1-6-yl group, thiomorphonyl-1,1-dioxydio-2-yl group, thiomorphonyl-1,1-dioxido-3-yl group, 2,4-dioxopiperidin-3-yl group, 2,4 Dioxopiperidine-1 5-yl group, 2,4-dioxopiperidine-1 6-yl group, 2,6-dioxopiperazine-1 3-yl group, 2,6-dioxopiperidine-1 3-yl group, 2,6-dioxopiperidine-1-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-2-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-4-yl group, 1,2-dihydropyrimidine 1-5-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-16-yl group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 2-morpholinyl group, 3-morpholinyl group, 1-trifluorofurol Acetylpyrrolidine-1-3-yl group, 1-methylpiperidine-1-4-yl group, 1- Tylpiperidine-1-3-yl group, 4,4-dimethylmorpholine-13-yl group, 1-ethylpiperidine-13-yl group, 4 1-Trifluoroacetylmorpholine-3-3- ^ fyl group, 2 , 2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl group, among which 3-piperidinyl group, 2-oxopyrrolidine-15-yl group, 2-morpholinyl group, 3-morpholinyl group, A 2-piperazinyl group and the like are preferred.
「ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホ二 ルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァ ミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 カルパモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバ モイル基、 _ A r 1で表される基及び一 R 2で表される基からなる群より選ばれる 置換基を有していてもよい低級アルキル基」 とは、 無置換の前記低級アルキル基 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、 該置 換基はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホ二 ルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァ ミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキルカルパモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 7jC酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 カルバモ ィルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ルォキシ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 一 A r 1で表さ れる基及び— R 2で表される基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 "Halogen atom, cyclo lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, cyclo lower alkyl amino group, lower alkyl sulfonyl amino group, amino sulfonylamino group, (lower alkyl amino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carpamoylamino group, (Lower alkyl power rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl power rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, optionally substituted by fluorine atom, lower alkoxy group, power rubamoyloxy group, lower alkyl power rubamoyloxy Group, di-lower alkyl rubamoyloxy group, lipoxyl group, lower alkoxy propylonyl group, lipamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, group represented by _A r 1 and one R A lower alkyl group which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by 2 '' is the unsubstituted lower alkyl group or the lower alkyl group having a substituent at any substitutable position. Wherein the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, Lower alkylamino group, cyclolower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, sulfamoylamino group, (lower alkylcarba) Moyl) amino group, (di-lower alkyl rubamoyl) amino group, 7jC acid group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbamoyloxy group, lower alkyl rubamoyloxy group, di-lower alkyl rubamoyl oxy group From the group consisting of: a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a lower alkyl rubamoyl group, a di-lower alkyl rubamoyl group, a group represented by Ar 1 and a group represented by R 2 , Same or different 1 or more, Mashiku may select one or two.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子等が好適である。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基等が好適である。  The cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。  The di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
置換基のシクロ低級アルキルアミノ基としては、 シクロプロピルアミノ基、 シ ク口ブチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基等が好適である。  As the cyclo lower alkylamino group for the substituent, a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、 例えばメチルスルホニ ルァミノ基、 ェチルスルホニルアミノ基等が好適である。 Examples of the lower alkylsulfonylamino group for the substituent include methylsulfonyl A lumino group and an ethylsulfonylamino group are preferred.
該置換基の (低級アルキルァミノ) スルホニルァミノ基としては、 例えば （メ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ェチルァミノ） スルホニルァミノ基等が好 適である。  As the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基としては、 例えば （ ジメチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基 等が好適である。  As the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group of the substituent, for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （メチル 力ルバモイル） アミノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基等が好適である。 該置換基の （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （ジメ チルカルバモイル） アミノ基、 （ジェチルカルバモイル） アミノ基等が好適であ る。  As the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable. As the (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (getylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
該置換基の低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばメチルカルバ モイルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the lower alkyl group of the substituent, preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
該置換基のジ低級アルキルカルパモイルォキシ基としては、 例えばジメチルカ ルバモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  The di-lower alkylcarbamoyloxy group for the substituent is, for example, preferably a dimethylcarbamoyloxy group, a getylcarbamoyloxy group.
該置換基の低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメトキシカルポニル 基、 エトキシカルボニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 ェチルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルカルパモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。  The di-lower alkylcarbamoyl group for the substituent is, for example, preferably a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group.
R 1の該低級アルキル基の置換基として一 A r 1で表される芳香族炭素環基と しては、 例えばフエニル基等が、 芳香族複素環基としては、 例えばピリジル基、 トリァゾリル基、 イミダゾリル基、 テトラゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル 基、 ォキサゾリル基、 ピラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基等が好適 である。 Is an aromatic carbocyclic group represented by a A r 1 as a substituent of lower alkyl group R 1, for example, phenyl group and the like, aromatic heterocyclic group, such as pyridyl group, Toriazoriru group, Preferred are imidazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, etc. It is.
R 1の該低級アルキル基の置換基として一 R 2で表される基としては、 1—ピロ リジニル基、 2—ピロリジニル基、 3 _ピロリジニル基、 2—ォキソピロリジン 一 1ーィル基、 2—ォキソピロリジン— 3—ィル基、 2—ォキソピロリジン一 4 —ィル基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジン— 1 ーィル基、 4一ォキソイミダゾリジン一 2—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジン 一 3—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジン一 5—ィル基、 2—ォキソイミダゾリ ジン一 1—ィル基、 2—ォキソイミダゾリジン一 4ーィル基、 2—ォキソ一 3— ピロリン一 1ーィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 4ーィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリンー5—ィル基、 '2—ォキ ソォキサゾリジン一 3—ィル基、 2—ォキソォキサゾリジン一 4ーィル基、 2 - ォキソォキサゾリジン一 5—ィル基、 2—ォキソ— 5 H—フラン一 3—ィル基、 2一ォキソ一 5 H—フラン一 4ーィル基、 2—ォキソ一 5 H—フラン一 5—ィル 基、 4—ォキソ— 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル基、 4一ォキソ一 1， 3—ジ ォキソラン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソリン一 4—ィル基、 3 一才キソィソォキサゾリジン一 2—ィル基、 3—ォキソイソォキサゾリジン一 4 ーィル基、 3—ォキソイソォキサゾリジン一 5—ィル基、 5—ォキソ—2—テト ラゾリン一 1—ィル基、 5—ォキソ一 2—ピラゾリン一 1—ィル基、 5—ォキソ —2—ピラゾリン— 3—ィル基、 5—ォキソ—2—ピラゾリン一 4ーィル基、 5 一ォキソ一 2—トリァゾリン一 1ーィル基、 5—ォキソ一 2—トリァゾリン一 3 ーィル基、 5—ォキソ一 2—トリァゾリン一 4ーィル基、 5—ォキソ一 3—ピラ ゾリンー 1ーィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 2—ィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 3—ィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 4ーィル基、 4一 ォキソ一 2—ォキサゾリン— 2—ィル基、 4一ォキソ一 2—ォキサゾリンー 5— ィル基、 2—ォキソ一 4一イミダゾリン一 1—ィル基、 2—ォキソ一 4一イミダ ゾリンー 4ーィル基、. 2—ォキソテトラヒドロチォフェン一 3—ィル基、 2—ォ キソテトラヒドロチォフェン一 4ーィル基、 2—ォキソテトラヒドロチォフェン 一 5—ィル基、 4一ォキソチアゾリジン— 2—ィル基、 4—ォキソチアゾリジン 一 3—ィル基、 4—ォキソチアゾリジン一 5—ィル基、 2 , 5—ジォキソピロリ ジン一 1ーィル基、 2， 5—ジォキソピロリジ.ン— 3—ィル基、 3， 5—ジォキ ソピラゾリジン一 1ーィル基、 3 , 5—ジォキソピラゾリジン一 4一イ レ基、 2，Examples of the group represented by 1 R 2 as a substituent of the lower alkyl group of R 1 include 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3 _pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidine 1-yl group, 2-oxopyrrolidine- 3-yl group, 2-oxopyrrolidine-1-4-yl group, 2-oxopyrrolidine-1-5-yl group, 4-oxoimidazolidine-1-yl group, 4-oxoimidazolidine-12-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-3-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-5-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-1-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-4-yl group, 2- Oxo-3-pyrroline-1-yl, 2-oxo-3-pyrroline-3-yl, 2-oxo-3-pyrroline-4-yl, 2-oxo-3-pyrroline-5-yl, ' 2-oxooxozolidine-1 3-yl group, 2-oxo Sazolidine-1-yl, 2-oxooxazolidin-5-yl, 2-oxo-5H-furan-3-yl, 2-oxo-1-5H-furan-4-yl, 2 —Oxo-1 5 H—furan—5-yl, 4-oxo— 1,3-dioxolan-1-yl, 4-oxo-1,3, dioxolan-5-yl, 2-oxo 1,3-dioxoline-4-yl group, 3-year-old oxoisoxazolidine-12-yl group, 3-oxoisoxazolidine-14-yl group, 3-oxoisoxazolidine 5-yl, 5-oxo-2-tetrazolin-1-yl, 5-oxo1-2-pyrazolin-11-yl, 5-oxo-2-pyrazolin-3-yl, 5-oxo-2-pyrazolin-1-yl group, 5-oxo-2-triazoline-1-yl group, 5-oxo-1-triazoline-1-yl group, 5-oxo 2-triazoline-1-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-1-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-1-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-3-yl, 5- Oxo-3-pyrazoline-1-yl, 41-oxo-2-oxazoline-2-yl, 4-oxo-1-oxazoline-5-yl, 2-oxo-1 4-imidazoline-1-yl , 2-oxo-14-imidazoline-4-yl group, 2-oxotetrahydrothiophene-3-yl group, 2-oxotetrahydrothiophene-14-yl group, 2-oxotetrahydrothiophene-1-yl group Yl group, 4-oxothiazolidine-2-yl group, 4-oxothiazolidine-13-yl group, 4-oxothiazolidine-15-yl group, 2,5-dioxopyrroli Gin-1-yl group, 2,5-dioxopyrrolidinine-3-yl group, 3,5-dioxopyrazolidine-1-yl group, 3,5-dioxopyrazolidine-41-yl group, 2,
4—ジォキソォキサゾリジン一 3—ィル基、 2， 4ージォキソォキサゾリジン一4-dioxoxazolidine 3-yl group, 2,4-dioxoxazolidine
5—ィル基、 2， 4ージォキソイミダゾリジン一 1ーィル基、 2， 4ージォキソ イミダゾリジン一 3—ィル基、 2， 4—ジォキソイミダゾリジン— 5—ィル基、5-yl group, 2,4-dioxoimidazolidin-1-yl group, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl group, 2,4-dioxoimidazolidin-5-yl group,
2， 4—ジォキソチアゾリジン— 3—ィル基、 2， 4—ジォキソチアゾリジン— 5—ィル基、 1， 4ージヒドロピリジン一 1—ィル基、 1， 4ージヒドロピリジ ン— 2—ィル基、 1， 4ージヒドロピリジン— 3—ィル基、 1， 4—ジヒドロピ リジン— 4ーィル基、 2—ォキソピリジン一 1ーィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピ リジン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリジン一 4ーィル基、 2—ォキソ— 1 H—ピリジン— 5 Γル基、 2—ォキソ— 1 H—ピリジン— 6—ィル基、 4— ォキソピリジン一 1—ィル基、 4一ォキソ— 1 H—ピリジン— 2—ィル基、 4 _ ォキソ一 1 H—ピリジン一 3—ィル基、 2—ォキソ一 4， 5—ジヒドロピリミジ ン一 3—ィ レ基、 2—ォキソ一 3 H— 4， 5—ジヒドロピリミジン— 4ーィル基、 2—ォキソ一 3 H— 4， 5—ジヒドロピリミジン— 5—ィル基、 2—ォキソー3 H- 4 , 5—ジヒドロピリミジン— 6—ィル基、 2—ォキソ一 5 H—ピリミジン 一 4ーィル基、 2—ォキソ一 5 H—ピリミジン一 5—ィル基、 2—ォキソピリミ ジン一 1ーィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン一 4—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン— 5—ィル基、 2—才キソ— 1 H—ピリミジン一 6—ィル基、 4一ォキソ _ 3 H—ピリミジン一 2—ィル基、 4一ォキソピリミジン一 3—ィル 基、 4—ォキソ一 3 H—ピリミジン一 5—ィル基、 4—ォキソ一 3 H—ピリミジ ン— 6—イ レ基、 チオモルホニルー 1 , 1—ジォキシド— 2—ィル基、 チオモル ホニルー 1， 1ージォキシドー 3—ィル基、 チオモルホニルー 1， 1ージォキシ ドー 4—ィル基、 2， 4ージォキソピペリジン一 1—ィル基、 2 , 4—ジォキソ ピぺリジン一 3—ィル基、 2， 4ージォキソピペリジン— 5—ィル基、 2， 4— ジォキソピペリジン一 6—ィル基、 2 , 6—ジォキソピペラジン— 1—ィル基、 2 , 6—ジォキソピペラジン一 3—ィル基、 2， 6—ジォキソピペラジン一 4— ィル基、 2 , 6—ジォキソピペリジン— 1—ィル基、 2 , 6—ジォキソピベリジ ンー 3—ィル基、 2 , 6—ジォキソピペリジン一 4—ィル基、 2 H—ピリミジン 一 1ーィル基、 1， 2—ジヒドロピリミジン— 2—ィル基、 1， 2—ジヒドロピ リミジン— 4—ィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジンー5—ィル基、 1 , 2—ジ ヒドロピリミジン一 6—ィル基、 1—ピペリジル基、 2—ピペリジル基、 3—ピ ペリジル基、 4—ピペリジル基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 4 —モルホリニル基、 2—メトキシメチルピロリジン— 1—ィル基、 1一トリフル ォロアセチルピロリジン一 3—ィル基、 1—メチルビペリジン一 4—ィル基、 2， 2 , 6， 6—テトラメチルピペリジン— 4—ィル基等が挙げられ、 中でも 2—ピ 口リジニル基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル基、 4一モルホリニル基等が好 適である。 2,4-Dioxothiazolidine-3-yl group, 2,4-Dioxothiazolidine-5-yl group, 1,4-dihydropyridine-11-yl group, 1,4-dihydropyridin-2 1,4-dihydropyridine-3-yl, 1,4-dihydropyridine-4-yl, 2-oxopyridine-11-yl, 2-oxo-1H-pyridin-13-yl , 2-oxo-1H-pyridine-14-yl, 2-oxo-1H-pyridine-5-peryl, 2-oxo-1H-pyridine-6-yl, 4-oxopyridine-1-1- 4-oxo-1H-pyridine-2-yl group, 4-oxo-1H-pyridine-13-yl group, 2-oxo-1,4,5-dihydropyrimidin-13-yl group, 2-oxo-1 3 H—4,5-dihydropyrimidine—4-yl group, 2-oxo-1 3 H—4,5-dihydropyrimidine—5-yl group 2-oxo-3H-4,5-dihydropyrimidine-6-yl group, 2-oxo-5H-pyrimidine-14-yl group, 2-oxo-1-5H-pyrimidine-15-yl group, 2-oxopyrimid Gin-1-yl, 2-oxo-1H-pyrimidine-1-yl, 2-oxo-1H-pyrimidine-5-yl, 2-oxo-1H-pyrimidine-1-6-yl Group, 4-oxo-3-H-pyrimidine-12-yl group, 4-oxopyrimidine-13-yl group, 4-oxo-13H-pyrimidine-15-yl group, 4-oxo-13H —Pyrimidine— 6-Ire, thiomorphonyl-1,1,1-dioxide—2-yl, thiomorphonyl-1,1-dioxido-3-yl, thiomorphonyl-1,1-dioxido-4-yl, 2,4 Dioxopiperidine-1-yl group, 2,4-dioxopiperidin-3-yl group, 2,4-dioxo Piperidine-5-yl group, 2,4-dioxopiperidine-1-6-yl group, 2,6-dioxopiperazine-1-yl group, 2,6-dioxopiperazine-1-3- 2,6-dioxopiperazine-1-4-yl group, 2,6-dioxopiperidine-1-yl group, 2,6-dioxopiperidin-3-yl group, 2,6-diyl group Oxopiperidine-1-yl group, 2H-pyrimidine 1-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-2-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-4-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-5-yl group, 1,2-dihydro Pyrimidine-1 6-yl group, 1-piperidyl group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 2-morpholinyl group, 3-morpholinyl group, 4-morpholinyl group, 2-methoxymethylpyrrolidine 1-yl group, 1-trifluoroacetylpyrrolidine-13-yl group, 1-methylbiperidine-14-yl group, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-yl group and the like. Among them, a 2-piperidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-15-yl group, a 41-morpholinyl group and the like are preferable.
R 1の 「該基を有する低級アルキル基」 の低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等、 より好ましくは メチル基、 ェチル基、 プロピル基等が好適である。 Examples of the lower alkyl group of the “lower alkyl group having the group” for R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Etc. are preferred.
R 1の 「該基を有する低級アルキル基」 の置換基としては、 例えば八ロゲン原 子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低 級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニル アミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 7K酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、 力ルポキシル基、 一 A r 1で表される基、 一 R 2で表される基 等が好適である。 Examples of the substituent of the “lower alkyl group having the group” for R 1 include an halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl amino group, a di-lower alkyl amino group, a lower alkyl sulfonyl amino group, Aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, 7K acid group, lower alkoxy group which may be substituted by fluorine atom, alkoxyl group, A group represented by one Ar 1 , a group represented by one R 2 and the like are preferable.
R 1の 「該基を有する低級アルキル基」 としては、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 ペンチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 シクロプロピ ルメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 1 , 2—ヒ ドロキシェチル基、 3， 3—ジフルォロプロピル基、 2， 2 , 2—トリフルォロ ェチル基、 シクロプロピルメチル基、 2 , 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ァ ミノェチル基、 2—メチルアミノエチル基、 2—ジメチルアミノエチル基、 2 - ジェチルアミノエチル基、 2— （メチルスルホニルァミノ） ェチル基、 2— （ァ ミノスルホニルァミノ） ェチル基、 2— [ (ジメチルアミノスルホニル） ァミノ ] ェチル基、 2— (力ルバモイルァミノ） ェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ァミノプロピル基、 3—メチルァミノプロピル基、 3—ジメチルァミノプロ ピル基、 3—ジェチルァミノプロピル基、 3— (メチルスルホニルァミノ） プロ ピル基、 3— （アミノスルホニルァミノ） プロピル基、 3— [ (ジメチルァミノ スルホニル） ァミノ] プロピル基、 3— （力ルバモイルァミノ） プロピル基、 3 ーヒドロキシプロピル基、 4—アミノブチル基、 4一メチルアミノブチル基、 4 —ジメチルアミノブチル基、 4ージェチルアミノブチル基、 4一 （メチルスルホ ニルァミノ） ブチル基、 4一 （アミノスルホニルァミノ） ブチル基、 4一 [ (ジ メチルアミノスルホニル） ァミノ] ブチル基、 4— (力ルバモイルァミノ） プチ ル基、 4—ヒドロキシブチル基、 メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2 一 （力ルバモイルォキシ） ェチル基、 カルポキシメチル基、 ベンジル基、 2—ピ リジルメチル基、 3—ピリジルメチル基、 4—ピリジルメチル基、 1一ピロリジ ニルメチル基、 2—ピロリジニルメチル基、 3—ピロリジニルメチル基、 （2— ォキソピロリジン— 1一ィル） メチル基、 （2—ォキソピロリジン—3—ィル） メチル基、 （2—ォキソピロリジン—4—ィル） メチル基、 （2—ォキソピロリ ジン一 5—ィル） メチル基、 2—モルホリニルメチル基、 3—モルホリニルメチ ル基、 4 _モルホリニルメチル基、 2— （1一ピロリジニル） ェチル基、 2— ( 2—ピロリジニル） ェチル基、 2— （3—ピロリジニル） ェチル基、 2 - ( 2 - ォキソピロリジン一 1一ィル） ェチレ基、 2 - ( 2—ォキソピロリジン— 3—ィ ル） ェチル基、 2— ( 2—ォキソピロリジン— 4一ィル） ェチル基、 2— （2— ォキソピロリジン— 5—ィル） ェチル基、 2 - ( 2—モルホリエル） ェチル基、 2— （3—モルホリニル） ェチル基、 2— （4—モルホリニル） ェチル基等が挙 げられ、 中でも 2—ヒドロキシェチル基、 1 , 2—ジヒドロキシェチル基、 3— ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 2—ピロリジニルメ チル基、 2 - ( 2—ピロリジニル） ェチル基、 （2—ォキソピロリジン一 5—ィ ル） メチル基、 2— ( 2—ォキソピロリジン一 5—ィル） ェチル基、 4—モルホ リニルメチル基、 2— （4一モルホリニル） ェチル基等が好適である。 Examples of the “lower alkyl group having the group” for R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, an isopropyl group, an isopropyl group, a cyclopropylmethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2- Difluoroethyl, 1,2-hydroxyxethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropylmethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, 2- (aminosulfonylamino) ethyl group, 2- [(dimethyl Aminosulfonyl) amino] ethyl group, 2- (potamoylamino) ethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-aminopropyl group, 3- Chill § amino propyl, 3-dimethyl § Mino Pro Pill group, 3-ethylethylaminopropyl group, 3- (methylsulfonylamino) propyl group, 3- (aminosulfonylamino) propyl group, 3-[(dimethylaminosulfonyl) amino] propyl group, 3- ( Propyl, 3-hydroxypropyl, 4-aminobutyl, 4-methylaminobutyl, 4-dimethylaminobutyl, 4-ethylethylbutyl, 4- (methylsulfonylamino) butyl, 4 1- (aminosulfonylamino) butyl group, 4-[(dimethylaminosulfonyl) amino] butyl group, 4- (dirubamoylamino) butyl group, 4-hydroxybutyl group, methoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, 2 I- (r-bamoyloxy) ethyl, carboxymethyl, benzyl, 2-pyridylmethyl, 3 Pyridylmethyl group, 4-pyridylmethyl group, 1-pyrrolidinylmethyl group, 2-pyrrolidinylmethyl group, 3-pyrrolidinylmethyl group, (2-oxopyrrolidine-1-yl) methyl group, (2-oxopyrrolidine- 3-yl) methyl group, (2-oxopyrrolidine-4-yl) methyl group, (2-oxopyrrolidin-1-yl) methyl group, 2-morpholinylmethyl group, 3-morpholinylmethyl group, 4 _Morpholinylmethyl group, 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl group, 2- (2-pyrrolidinyl) ethyl group, 2- (3-pyrrolidinyl) ethyl group, 2- (2-oxopyrrolidine-11-yl) ethyl Group, 2- (2-oxopyrrolidine-3-yl) ethyl group, 2- (2-oxopyrrolidine-4-yl) ethyl group, 2- (2-oxopyrrolidine-5-yl) ethyl group, 2-( 2—Morhori Le) ethyl group, 2- (3-morpholinyl) ethyl group, 2- (4-morpholinyl) ethyl group and the like, among which 2-hydroxyethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 3-hydroxy Propyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-pyrrolidinylmethyl group, 2- (2-pyrrolidinyl) ethyl group, (2-oxopyrrolidine-15-yl) methyl group, 2- (2-oxopyrrolidine-1-yl) Le) ethyl group, 4-morpholinylmethyl group, 2- (4-morpholinyl) ethyl group and the like are preferred.
「ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホ二 ルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 (低級アルキルァミノ) スルホニルァ ミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 (低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミ ノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい 低級アルコキシ基、力ルバモイルォキシ基、低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバ モイル基、 一 A r 1で表される基及び一 R 2で表される基からなる群より選ばれる 置換基を有していてもよい低級アルケニル基」 とは、 無置換の前記低級アルケニ ル基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルケニル基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルス ルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァ ミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイ ル） アミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力 ルバモイルォキシ基、 力ルポキシル基、 低級アルコキシカルポニル基、 カルバモ ィル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 一 A r 1で表される基及び一 R 2で表される基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択することができる。 `` Halogen atom, cyclo-lower alkyl group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (Di-lower alkylamino) sulfonylamino group, sulfamoylamino group, (Lower alkyl power rubamoyl) amino group, (di-lower alkyl power rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, optionally substituted by fluorine atom, lower alkoxy group, power rubamoyloxy group, lower alkyl power rubamoyloxy group, a di-lower alkyl force Rubamoiruokishi group, a carboxyl group, a lower alkoxy force Lupo group, forces Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Luba moil group, one A r 1 group represented by and one R 2 A lower alkenyl group optionally having substituent (s) selected from the group consisting of groups represented by: '' is the unsubstituted lower alkenyl group or the lower alkenyl group having a substituent at any substitutable position. And the substituent is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl Group, di-lower alkylamino group, cyclo-lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, dirubamoylamino group, ( Amino group, (di-lower alkyl group), amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, lower group, lower alkyl group, lower alkyl group, lower dialkyl group force Rupokishiru group, a lower alkoxy Cal Poni group, Karubamo I group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group, from the group consisting of groups represented by a A r radicals and one R 2 is represented by 1 Same or different 1 or Two or more, preferably one or two can be selected.
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子等が好適である。  The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom.
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロ プチル基等が好適である。  The cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルアミノ基等が好適である。  As the di-lower alkylamino group for the substituent, for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
該置換基のシク口低級アルキルァミノ基としては、 シク口プロピルァミノ基、 シクロプチルァミノ基、 シクロべンチルァミノ基が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, a propylamino group, a cyclobutylamino group, and a cyclobenzylamino group are preferred.
該置換基の低級アルキルスルホニルァミノ基としては、 例えばメチルスルホニ ルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基等が好適である。 Examples of the lower alkylsulfonylamino group for the substituent include methylsulfonyl A lumino group and an ethylsulfonylamino group are preferred.
該置換基の (低級アルキルァミノ) スルホニルァミノ基としては、 例えば （メ チルァミノ） スルホニルァミノ基、 (ェチルァミノ) スルホニルァミノ基等が好 適である。  As the (lower alkylamino) sulfonylamino group for the substituent, for example, a (methylamino) sulfonylamino group, a (ethylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基としては、 例えば （ ジメチルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジェチルァミノ） スルホニルァミノ基 等が好適である。  As the (di-lower alkylamino) sulfonylamino group of the substituent, for example, a (dimethylamino) sulfonylamino group, a (getylamino) sulfonylamino group and the like are preferable.
該置換基の (低級アルキル力ルバモイル) アミノ基としては、 例えば （メチル 力ルバモイル） アミノ基、 （ェチルカルバモイル） アミノ基等が好適である。 該置換基の （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基としては、 例えば （ジメ チルカルバモイル） アミノ基、 （ジエヂルカルバモイル） アミノ基等が好適であ る。  As the (lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (methyl rubamoyl) amino group, a (ethylcarbamoyl) amino group and the like are preferable. As the (di-lower alkyl rubamoyl) amino group for the substituent, for example, a (dimethylmethylcarbamoyl) amino group, a (dielpylcarbamoyl) amino group and the like are preferable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。  As the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are suitable.
該置換基の低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばメチルカルバ モイルォキシ基、 ェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the lower alkyl group of the substituent, preferred are, for example, a methylcarbamoyloxy group and an ethylcarbamoyloxy group.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基としては、 例えばジメチルカ ルバモイルォキシ基、 ジェチルカルバモイルォキシ基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyloxy group, a dimethylcarbamoyloxy group, and the like are preferable.
該置換基の低級アルコキシカルポニル基としては、 例えばメトキシカルボニル 基、 エトキシカルポニル基等が好適である。  The lower alkoxycarbonyl group for the substituent is, for example, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group.
該置換基の低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばメチルカルバモイル 基、 エヂルカルバモイル基等が好適である。  As the lower alkyl group rubamoyl group for the substituent, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキル力ルバモイル基としては、 例えばジメチルカルバモ ィル基、 ジェチルカルバモイル基等が好適である。  As the di-lower alkyl group of the substituent, for example, a dimethylcarbamoyl group, a getylcarbamoyl group and the like are preferable.
R 1の該低級アルケニル基の置換基として一 A r 1で表される芳香族炭素環基 としては、例えばフエニル基等が、 芳香族複素環基としては、例えばピリジル基、 トリァゾリル基、 イミダゾリル基、 テトラゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル 基、 ォキサゾリル基、 ビラジニル基、 ピリミジェル基、 ピリダジニル基等が好適 である。 Examples of the aromatic carbocyclic group represented by 1 Ar 1 as a substituent of the lower alkenyl group of R 1 include a phenyl group, and examples of the aromatic heterocyclic group include a pyridyl group, a triazolyl group, and an imidazolyl group. , Tetrazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, birazinyl, pyrimigel, pyridazinyl, etc. It is.
R 1の該低級アルケニル基の置換基として— R 2で表される基としては、 1一ピ ロリジニル基、 2—ピロリジニル基、 3—ピロリジニル基、 2—ォキソピロリジ ン一 1—ィフレ基、 2—ォキソピロリジン一 3—ィル基、 2—ォキソピロリジン一 4—ィル基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジン一 1ーィル基、 4一ォキソイミダゾリジン一 2—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジ ンー 3—ィル基、 4一ォキソイミダゾリジン一 5—ィル基、 2—ォキソイミダゾ リジン— 1ーィル基、 2—ォキソイミダゾリジン一 4ーィル基、 2—ォキソ一 3 一ピロリン一 1—ィル基、 2—ォキソ一 3—ピロリン一 3—ィル基、 2—ォキソ 一 3—ピロリン— 4 fル基、 2—ォキソ—3—ピロリン— 5—ィル基、 2—ォ キソォキサゾリジン一 3—ィル基、 2—ォキソォキサゾリジン一 4ーィル基、 2 一ォキソォキサゾリジン一 5—ィル基、 2一ォキソ一 5 H—フラン一 3—ィル基、 2一ォキソ一 5 H—フラン一 4ーィル基、 2一ォキソ一 5 H—フラン一 5ーィル 基、 4一ォキソ一 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル基、 4一ォキソ一 1 , 3—ジ ォキソラン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソリン一 4—ィル基、 3 —ォキソィソォキサゾリジン一 2—ィル基、 3一ォキソイソォキサゾリジン一 4 ーィル基、 3—ォキソイソォキサゾリジン一 5—ィル基、 5—ォキソ一 2—テト ラゾリン一 1ーィル基、 5—ォキソ一 2—ピラゾリン一 1ーィル基、 5—ォキソ —2—ピラゾリン一 3—ィル基、 5—ォキソ一 2—ピラゾリン一 4ーィル基、 5 一ォキソ—2—トリァゾリン— 1—ィル基、 5—ォキソ一 2—トリァゾリン一 3 ーィル基、 5—ォキソ— 2—トリァゾリン一 4ーィル基、 5—ォキソ一 3—ピラ ゾリンー 1—ィル基、 5—ォキソ— 3—ピラゾリン一 2—ィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 3—ィル基、 5—ォキソ一 3—ピラゾリン一 4ーィル基、 4一 ォキソ一 2—ォキサゾリンー 2—ィル基、 4—ォキソー 2—ォキサゾリン— 5 _ ィル基、 2—ォキソ—4一イミダゾリン一 1ーィル基、 2—ォキソ一 4一イミダ ゾリンー 4ーィル基、 2—才キソテトラヒドロチォフェン一 3—ィル基、 2—才 キソテトラヒドロチォフェン一 4ーィル基、 2—ォキソテトラヒドロチォフェン 一 5—ィル基、 4—ォキソチアゾリジン一 2—ィル基、 4一ォキソチアゾリジン 一 3—ィル基、 4—ォキソチアゾリジン一 5—ィル基、 2， 5—ジォキソピロリ ジン _ 1ーィル基、 2, 5—ジォキソピロリジン— 3 fル基、 3， 5—ジォキ ソピラゾリジン一 1—ィル基、 3, 5—ジォキソピラゾリジン一 4ーィル基、 2,As the substituent for the lower alkenyl group of R 1, the group represented by R 2 includes: 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2- Oxopyrrolidine-1-3-yl group, 2-oxopyrrolidine-14-yl group, 2-oxopyrrolidine-1-5-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-1-yl group, 4-oxoimidazolidin-1-2-yl Group, 4-oxoimidazolidin-3-yl group, 4-oxoimidazolidin-5-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-yl group, 2-oxoimidazolidin-1-yl group, 2- Oxo-1-3-pyrroline-1-yl, 2-oxo-3-pyrroline-3-yl, 2-oxo-3-pyrroline-4f, 2-oxo-3-pyrroline-5-y 1-yl group, 2-oxoxazolidine-1 3-yl group, 2-oxo Xazolidine-1-yl, 2-oxoxazolidine-1-yl, 21-oxo-5H-furan-3-yl, 2-oxo-1-5H-furan-4-yl, 2 1-oxo-5H-furan-1-yl, 4-oxo-1,3-dioxolan-2-yl, 4-oxo1-1,3-dioxolan-5-yl, 2-oxo-1 1 , 3-Dioxoline-4-yl group, 3-Oxoisoxazolidine-12-yl group, 3-oxoisoxazolidine-14-yl group, 3-oxoisoxazolidine-1-5 group —Yl, 5-oxo-1-2-tetrazolin-1-yl, 5-oxo-1-pyrazolin-1-yl, 5-oxo—2-pyrazolin-3-yl, 5-oxo-1 2— Pyrazoline 4-yl, 5-oxo-2-triazoline-1-yl, 5-oxo1-2-triazoline-3-yl, 5-oxo — 2-triazoline-1-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-1-yl, 5-oxo-3-pyrazolin-1-yl, 5-oxo-13-pyrazolin-3-yl , 5-oxo-3- 3-pyrazolin-1-yl, 4-oxo1-2-oxazoline-2-yl, 4-oxo-2-oxazoline-5-yl, 2-oxo-4-imidazoline-11-yl , 2-oxo-1-41-imidazoline-4-yl group, 2-year-old oxotetrahydrothiophene-1-yl group, 2-year-old oxotetrahydrothiophene-1-yl group, 2-oxotetrahydrothiophene-1-yl group 4-, 4-oxothiazolidine-1-yl, 4-oxothiazolidine-13-yl, 4-oxothiazolidine-15-yl, 2,5-dioxopyrroli Gin _ 1-yl group, 2, 5-dioxopyrrolidine-3 f group, 3, 5-dioxopyrazolidine-1-1-yl group, 3, 5-dioxopyrazolidine-1-4-yl group, 2,
4—ジォキソォキサゾリジン—3—ィル基、 2, 4—ジォキソォキサゾリジン一4-dioxoxazolidine-3-yl group, 2,4-dioxoxazolidine
5—ィル基、 2， 4—ジォキソイミダゾリジン一 1ーィル基、 2, 4—ジォキソ イミダゾリジン一 3—ィル基、 2, 4ージォキソイミダゾリジン一 5—ィル基、5-yl group, 2,4-dioxoimidazolidin-1-yl group, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl group, 2,4-dioxoimidazolidin-1-5-yl group,
2， 4ージォキソチアゾリジン— 3—ィル基、 2， 4—ジォキソチアゾリジン一 5—ィル基、 1， 4—ジヒドロピリジン一 1—ィル基、 1， 4—ジヒドロピリジ ン— 2—ィル基、 1， 4ージヒドロピリジン一 3—ィル基、 1， 4—ジヒドロピ リジン一 4—ィル基、 2—ォキソピリジン— 1—ィル基、 2—ォキソ一 1H—ピ リジン— 3—ィル基、 2—ォキソ一 1H—ピリジン一 4—ィル基、 2—ォキソ一 1H—ピリジン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 1H—ピリジン一 6—ィル基、 4一 ォキソピリジン一 1ーィル基、 4一ォキソ一 1H—ピリジン一 2—ィル基、 4一 ォキソ一 1H—ピリジン— 3—ィル基、 2—ォキソ一 4， 5—ジヒドロピリミジ ンー 3—ィル基、 2 _ォキソ一 3 H— 4， 5—ジヒドロピリミジン一 4—ィル基、 2—ォキソ—3H— 4, 5—ジヒドロピリミジン一 5—ィル基、 2—ォキソー3 H-4, 5—ジヒドロピリミジン— 6—ィル基、 2_ォキソ _ 5H—ピリミジン —4ーィル基、 2—ォキソ一 5 H—ピリミジン一 5—ィル基、 2—ォキソピリミ ジン一 1—ィル基、 2—ォキソ— 1H—ピリミジン一 4一^ Γル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン一 5—ィル基、 2—ォキソ一 1 H—ピリミジン一 6—ィル基、 4—ォキソ一 3 H—ピリミジン一 2—ィル基、 4—ォキソピリミジン—3—ィル 基、 4 _ォキソ—3 H—ピリミジン— 5—ィル基、 4—ォキソ— 3 H—ピリミジ ン一 6—ィル基、 チオモルホニルー 1， 1ージォキシドー 2—ィル基、 チオモル ホニルー 1， 1—ジォキシド— 3—ィル基、 チオモルホニル— 1， 1—ジォキシ ド—4ーィル基、 2， 4—ジォキソピペリジン— 1ーィル基、 2， 4ージォキソ ピぺリジン一 3—ィル基、 2, 4ージォキソピペリジン一 5—ィル基、 2， 4一 ジォキソピペリジン一 6—ィル基、 2， 6—ジォキソピペラジン一 1—ィル基、 2, 6—ジォキソピペラジン一 3—ィ レ基、 2, 6—ジォキソピペラジン一 4一 ィル基、 2， 6—ジォキソピペリジン一 1一^ Γル基、 2, 6—ジォキソピベリジ ンー 3—ィル基、 2， 6—ジォキソピペリジン一 4—ィル基、 2H—ピリミジン — 1ーィル基、 1， 2—ジヒドロピリミジン— 2—ィル基、 1， 2—ジヒドロピ リミジン一 4—ィル基、 1 , 2—ジヒドロピリミジン一 5—ィル基、 1， 2—ジ ヒドロピリミジン— 6—ィル基、 1ーピペリジル基、 2—ピペリジル基、 3—ピ ペリジル基、 4ーピペリジル基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 4 一モルホリニル基、 2—メトキシメチルピロリジン一 1—ィル基、 1—トリフル ォロアセチルピロリジン一 3—ィル基、 1ーメチルピペリジン一 4ーィル基、 2， 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリジン— 4一ィル基等が挙げられ、 中でも 2—ピ 口リジニル基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル基、 4一モルホリニル基等が好 適である。 2,4-Dioxothiazolidine-3-yl group, 2,4-Dioxothiazolidine-1-yl group, 1,4-dihydropyridine-11-yl group, 1,4-dihydropyridin-2 —Yl group, 1,4-dihydropyridine-13-yl group, 1,4-dihydropyridine-14-yl group, 2-oxopyridine-1-yl group, 2-oxo-1H-pyridin-3 —Yl group, 2-oxo-1H-pyridine-1-4-yl group, 2-oxo-1H-pyridine-1-5-yl group, 2-oxo-1H-pyridine-16-yl group, 4-oxopyridine 1-yl group, 4-oxo-1H-pyridine-12-yl group, 4-oxo-1H-pyridine-3-yl group, 2-oxo-1,4,5-dihydropyrimidin-3-yl group, 2 _Oxo-1 3H—4,5-dihydropyrimidine-14-yl group, 2-oxo-3H—4,5-dihydropyrimidine-15-yl group, 2- Kiso 3 H-4, 5-dihydropyrimidine-6-yl group, 2_oxo_5H-pyrimidine-4-yl group, 2-oxo-1 5H-pyrimidine-1 5-yl group, 2-oxopyrimidine-1 1 —Yl group, 2-oxo- 1H-pyrimidine-l-yl group, 2-oxo-lH-pyrimidine-l-yl group, 2-oxo-lH-pyrimidine-l-l-yl group, 4-oxo-3H-pyrimidine-1-yl group, 4-oxopyrimidine-3-yl group, 4-oxo-3H-pyrimidine-5-yl group, 4-oxo-3H-pyrimidi 1-6-yl group, thiomorphonyl-1,1-dioxide 2-yl group, thiomorphonyl-1,1-dioxide-3-yl group, thiomorphonyl-1,1-dioxide-4-yl group, 2,4- Dioxopiperidine-1-yl group, 2,4 dioxopiperidine-1 3-yl group, 2,4 dioxopiperidine 5-yl group, 2,4-dioxopiperidine-1-6-yl group, 2,6-dioxopiperazine-11-yl group, 2,6-dioxopiperazine-13-ile group , 2,6-dioxopiperazine-1-yl, 2,6-dioxopiperidine-111,2,6-dioxopiperidin-3-yl, 2,6-dioxo Oxopiperidine-1-yl group, 2H-pyrimidine — 1-yl group, 1,2-dihydropyrimidine— 2-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-14-yl group, 1,2-dihydropyrimidine-15-yl group, 1,2-dihydro Pyrimidine-6-yl, 1-piperidyl, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, 4-morpholinyl, 2-methoxymethylpyrrolidine-1- Yl, 1-trifluoroacetylpyrrolidine-13-yl, 1-methylpiperidine-14-yl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-yl, and the like. A 2-piperidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-15-yl group, a 41-morpholinyl group and the like are preferred.
R 1の 「該基を有する低級アルケニル基」 の低級アルケニル基としては、 ビニ ル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 2—ブテニル基、 1ーブテニル基、 3—プテニル基等が好適である。 Examples of the lower alkenyl group of the “lower alkenyl group having the group” for R 1 include a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 2-butenyl group, a 1-butenyl group, and a 3-butenyl group. Etc. are preferred.
R 1の 「該基を有する低級アルケニル基」 の置換基としては、 例えばハロゲン 原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （ 低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよ い低級アルコキシ基、 力ルポキシル基、 一 A r 1で表される基、 一 R 2で表される 基等が好適である。 Examples of the substituent of the “lower alkenyl group having the group” for R 1 include a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, and an aminosulfonyl group. Amino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, carbonyl group, one Ar A group represented by 1 , a group represented by 1 R 2 and the like are preferable.
R 1の 「該基を有する低級アルケニル基」 としては、 ビニル基、 1一プロべ二 ル基、 2—プロぺニル基、 2—ブテュル基、 1—ブテニル基、 3—ブテニル基、 3—フルオロー 1一プロぺニル基、 3， 3， 3—トリフルオロー 1—プロぺニル 基、 4一フルオロー 2—ブテニル基、 4， 4， 4—トリフルオロー 2—ブテニル 基、 4 , 4 , 4一トリフルオロー 1ーブテニル基、 2—シクロプロピルビニル基、 3—シクロプロピル一 1一プロぺニル基、 3—シクロプロピル一 2—プロぺニル 基、 3—ヒドロキシー 1一プロぺニル基、 4ーヒドロキシー 2—ブテニル基、 4 —ヒドロキシー 1ーブテニル基、 3—アミノー 1一プロぺニル基、 3—メチルァ ミノー 1一プロぺニル基、 3—ジメチルアミノー 1—プロぺニル基、 3—ジェチ ルァミノー 1一プロぺニル基、 3ーメチルスルホニルァミン一 1一プロぺニル基、 3—アミノスルホニルァミノ— 1一プロぺニル基、 3—ジメチルアミノスルホニ ルァミノー 1一プロぺニル基、 3—力ルバモイルァミノー 1一プロぺニル基、 4 一アミノー 2—ブテニル基、 4一メチルアミノー 2—ブテニル基、 4ージメチル アミノー 2—ブテニル基、 4一ジェチルァミノー 2—ブテニル基、 4ーメチルス ルホニルァミン一 2—ブテニル基、 4一アミノスルホニルアミノー 2—ブテニル 基、 4ージメチルアミノスルホニルアミノー 2—ブテニル基、 4一力ルバモイル アミノー 2—ブテニル基、 3—メトキシー 1—プロぺニル基、 3—力ルポキシー 1—プロぺニル基、 3—フエ二ルー 1一プロぺニル基、 3— （2—ピリジル） 一 1—プロぺニル基、 3— ( 3—ピリジル） 一 1一プロぺニル基、 3— （2—モル ホリエル） 一 1一プロぺニル基、 3— （3—モルホリニル） —1一プロぺニル基 等が好適である。 Examples of the “lower alkenyl group having the group” for R 1 include vinyl group, 1-probenyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 3-butenyl group, 3-butenyl group. Fluoro-1,1-propenyl group, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl group, 4-fluoro-2-butenyl group, 4,4,4-trifluoro-2-butenyl group, 4,4,41 Trifluoro-1-butenyl group, 2-cyclopropylvinyl group, 3-cyclopropyl-l-propenyl group, 3-cyclopropyl-l-propenyl group, 3-hydroxy-l-propenyl group, 4-hydroxy-2 —Butenyl, 4-hydroxy-1-butenyl, 3-amino-1-propenyl, 3-methylamino-1-propenyl, 3-dimethylamino-1-propenyl, 3-ethylamino-11 Propenyl group, 3-methylsulfur Niruamin one 1 one propenyl group, 3-aminosulfonylamino-1-propenyl group, 3-dimethylaminosulfonylaminol 1-propenyl group, 3-forcebamoylamino-1 1-propenyl group, 4-amino-2-butenyl group, 4-methylamino-2-butenyl group, 4-dimethylamino-2-butenyl group, 4-ethylethylamino-2-butenyl group, 4-methylsulfonylamine-12-butenyl group, 4-aminosulfonylamino-2-butenyl group, 4-dimethylaminosulfonyl group Minnow 2-butenyl group, 4-hydroxylbamoyl amino-2-butenyl group, 3-methoxy-1-propenyl group, 3-methoxyl-propenyl group, 3-phenyl-1-propenyl group, 3 — (2-pyridyl) 1-propenyl group, 3- (3-pyridyl) 1-propenyl group, 3- (2-morpholinel) 1-propenyl group, 3- (3 Morpholinyl) -1 one propenyl group and the like.
従って上記 R 1のなかでも 3—ピペリジニル基、 2一ォキソピロリジン一 5— ィル基、 2—モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 2—ピペラジニル基である ものが特に好適である。 Thus even 3-piperidinyl group among the R 1, 2 one Okisopirorijin one 5- I group, 2-morpholinyl group, 3-morpholinyl group, and especially those which are 2-piperazinyl group.
R 1は、 ォキソイミダゾリジン環上の 5位に結合しており、 この 5位の炭素原 子は不斉炭素となるが、 その場合の R 1の立体配置は （R) 配置、 （S ) 配置の いずれでも差し支えない。 R 1 is bonded to the 5-position on the oxoimidazolidine ring, and the carbon atom at the 5-position is an asymmetric carbon. In this case, the configuration of R 1 is (R) configuration, ) Any arrangement is acceptable.
C yは、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ 基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 5ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭 環基を意味する。  Cy is substituted with a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, or a fluorine atom 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group. It means a tricyclic aliphatic carbon ring group.
C yとしては、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 低級アルキレンォキシ基、 フッ素 原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよ い低級アルコキシ基及び水酸基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよ い炭素数 5ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基等が好適である。  As Cy, a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyleneoxy group, a lower alkyl group which may be substituted by a fluorine atom, a fluorine atom A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group and a hydroxyl group which may be substituted It is suitable.
「ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニ ル基、 低級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 フッ素原子で置換されて いてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ 基、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基から なる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数 5ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基」 とは、 無置換の炭素数 5ないし 1 5の前記 1、 2若しく は 3環性脂肪族炭素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する炭素数 5な いし 1 5の前記 1、 2若しくは 3環性脂肪族炭素環基を意味し、 該置換基は八口 ゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アル。キリデン基、 低級アルケニル基、 低 級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよ い低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 水酸 基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基からなる群よ り、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。 該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適であ る。 "Halogen atom, cyclo lower alkyl group, lower alkylidene group, lower alkenyl A lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group, An unsubstituted carbon atom having 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a di-lower alkylamino group and having 5 to 15 carbon atoms The 1, 2, or 3 alicyclic aliphatic carbocyclic group of 15 or the 5-, 15-, 1, 2, or 3 alicyclic aliphatic carbocycle having a substituent at any substitutable position And the substituent is an octane atom, a cyclo-lower alkyl group, or a lower alkyl group. A silidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, a lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom, a hydroxyl group, From the group consisting of an amino group, a lower alkylamino group and a di-lower alkylamino group, one or more, preferably one or two, preferably the same or different can be selected. The halogen atom for the substituent is, for example, preferably a fluorine atom, a chlorine atom.
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基等が好適である。  The cyclo lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group.
該置換基の低級アルキリデン基としては、 例えばメチレン基、 ェチリデン基等 が好適である。  As the lower alkylidene group for the substituent, for example, a methylene group, an ethylidene group and the like are suitable.
該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基等が好適である。  The lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a vinyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group.
該置換基の低級アルキニル基としては、 例えばェチェル基、 2—プロピエル基 等が好適である。  As the lower alkynyl group for the substituent, for example, an ethyl group, a 2-propyl group and the like are preferable.
該置換基の低級アルキレンジォキシ基としては、 例えばエチレンジォキシ基、 トリメチレンジォキシ基等が好適である。  As the lower alkylenedioxy group for the substituent, for example, an ethylenedioxy group, a trimethylenedioxy group and the like are preferable.
該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基としては、 例え ばメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 トリフルォロメ チル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基が好適である。 該置換基のフッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、 例 えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 フルォロメトキシ基、 ジフルォロ メトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。 Examples of the lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group. Is preferred. Examples of the lower alkoxy group which may be substituted with a fluorine atom for the substituent include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a fluoromethoxy group and a difluoro group. A methoxy group, a trifluoromethoxy group and the like are preferred.
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルァ ミノ基等が好適である。  As the lower alkylamino group for the substituent, for example, a methylamino group, an ethylamino group and the like are preferable.
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェ チルァミノ基等が好適である。  The di-lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a dimethylamino group, a acetylamino group.
Cyの置換基としては、 例えばフッ素原子、 シクロプロピル基、 メチレン基、 ビニル基、 ェチニル基、 エチレンジォキシ基、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピ ル基、 トリフルォロメチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 トリフルォロメト キシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 水酸基等が挙げられ、 中でもフッ素原子、 シクロプロピル基、 メチル基、 ェチル基、 トリフルォロメチ ル基、 水酸基等が好適である。  Examples of the substituent of Cy include a fluorine atom, a cyclopropyl group, a methylene group, a vinyl group, an ethynyl group, an ethylenedioxy group, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, Examples include a trifluoromethoxy group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, a hydroxyl group, and the like. Among them, a fluorine atom, a cyclopropyl group, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, and the like are preferable.
C yの炭素数 5ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基としては、 炭素 数が 5ないし 13、 より好ましくは 5ないし 11の 1、 2、 3環性脂肪族炭素環 基が好適である。  As the C 5 to C 15, 1, 2 or 3 ring aliphatic aliphatic carbocyclic group, a C y having 5 to 13 carbon atoms and more preferably 5 to 11 carbon atoms Is preferred.
より具体的には、 例えばシクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ ル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2—ィル基、 ビシク 口 [3. 2. 1] ォクター 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9一イ レ 基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ一 1ーィル基、 スピロ [2. 4] ヘプター 4ーィル基、 スピロ [2. 5] ォク夕一 4ーィル基、 スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル基、 スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル基、 スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 1ーィル基、 スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン一 2, 1 ' —シクロプロパ ン] 一 3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 1， ーシク ロブタン] 一 3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2, 1' — シクロペンタン] 一 3—ィル基等が好適であり、 特にシクロペンチル基、 シクロ へキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ—9—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカ— 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカ一 2— ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 1ーィル基、 スピロ [2. 4] ヘプター 4ーィル基、 スピロ [2. 5] ォクタ一 4—ィル基、 スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル基、 スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル基、 スピロ [4. 4] ノ ナー 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 1ーィル基、 スピロ [4. 5] デカーMore specifically, for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, a bicyclo [2.2.1] hepter-2-yl group, a bicyclo [2.2] .2] Octa-2-yl group, Bisik mouth [3.2.1.1] Octa2-yl group, bicyclo [3.3.1.1] Nona9-11 group, bicyclo [3.3.2. ] Dec-2-yl group, bicyclo [4.4.0] Decal 2-yl group, tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] Dec-1-yl group, spiro [2.4] hepter 4-yl group, spiro [2.5] octyl 4-yl group, spiro [3.4] octyl 5-yl group, spiro [3.5] noner 5-yl group, spiro [4.4] Noner 6-yl group, spiro [4.5] decayl group, spiro [4.5] deca-6-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2'-cyclopropa 1] 3-yl group, spin [Bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1-cyclobutane] -13-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1'-cyclopentane] -13-yl Groups and the like are preferable, and in particular, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, bicyclo [2.2.1] hepter-2-yl group, bicyclo [3.3.1] Nona-9-yl group, Bicyclo [3.3.2] deca-2-yl group, bicyclo [4.4.0] deca-2-yl group, tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] decayl group, Spiro [2.4] hepter 4-yl, spiro [2.5] octa-4-yl, spiro [3.4] oct-5-yl, spiro [3.5] noner 5-yl , Spiro [4.4] nonyl 6-yl group, spiro [4.5] decal 1-yl group, spiro [4.5] decal
6—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン一 2, 1， ーシクロプロパ ン] 一 3—ィル基等が好ましい。 A 6-yl group, a spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1, -cyclopropane] -13-yl group and the like are preferable.
したがって、 Cyとしては、 例えばシクロォクチル基、 1—メチルシクロォク チル基、 シクロへプチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1ーヒドロキシ シクロォクチル基、 2—メチルシクロペンチル基、 2， 2—ジメチルシクロペン チル基、 2， 2, 4—トリメチルシクロペンチル基、 1ーメチルシクロへキシル 基、 2—メチルシクロへキシル基、 2, 2—ジメチルシクロへキシル基、 2， 3— ジメチルシクロへキシル基、 2， 4ージメチルシクロへキシル基、 2, 6—ジメ チルシクロへキシル基、 2, 2, 4ートリメチルシクロへキシル基、 2, 2, 6— トリメチルシクロへキシル基、 2—ェチルシクロへキシル基、 2—イソプロピル シクロへキシル基、 2—トリフルォロメチルシクロへキシル基、 2— (2， 2— ジフルォロェチル） シクロへキシル基、 2—トリフルォロメトキシシクロへキシ ル基、 4, 4ージフルオロー 2， 2—ジメチルシクロへキシル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル基、 3—メチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕— 2— ィル基、 3， 3—ジメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 1, 7, Therefore, as Cy, for example, cyclooctyl, 1-methylcyclooctyl, cycloheptyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-hydroxycyclooctyl, 2-methylcyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, 2, 2,4-trimethylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 2,2-dimethylcyclohexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4-dimethylcyclohexyl group, 2 2,6-dimethylcyclohexyl, 2,2,4-trimethylcyclohexyl, 2,2,6-trimethylcyclohexyl, 2-ethylcyclohexyl, 2-isopropylcyclohexyl, 2- Trifluoromethylcyclohexyl group, 2- (2,2-difluoroethyl) cyclohexyl group, 2— Trifluoromethoxycyclohexyl group, 4,4-difluoro-2,2-dimethylcyclohexyl group, bicyclo [2.2.1] heptyl 2-yl group, 3-methylbicyclo [2.2.2] 1] heptyl-2-yl group, 3,3-dimethylbicyclo [2.2.1] hepter-2-yl group, 1, 7,
7—トリメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクター 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクタ一 2—ィル基、 ビシク 口 [3. 3. 1] ノナ一 9ーィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 ビシクロ [4. 4. 0] デカー 2—ィル基、 卜リシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2—ィル基、 スピロ [2. 4] ヘプター 4ーィル基、 スピロ [2. 5] ォ クタ一 4ーィル基、 スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル基、 スピロ [3. 5] ノ ナー 5—ィル基、 スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカー 1ーィル基、 スピロ [4. 5] デカー 6—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2, 1， ーシクロプロパン] 一 3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 1， ーシクロブタン] —3—ィル基、 スピロ [ビシク [2. 2. 1] ヘプタン一 2, 1， 一シクロペンタン] 一 3 _ィル基等が好まし い。 7-trimethylbicyclo [2.2.1] hepter-2-yl, bicyclo [2.2.2] oct-2-yl, bicyclo [3.2.1] oct-1-yl, bisic Mouth [3.3.1] Nona 9-yl group, Bicyclo [3.3.2] Decal 2-yl group, Bicyclo [4.4.0] Decal 2-yl group, Tricyclo [3.3] 1. I 3 ' 7 ] Decal 2-yl group, Spiro [2.4] Hepter 4-yl group, Spiro [2.5] Photo-l 4-yl group, Spiro [3.4] Photo-l-5- Spiro [3.5] nonyl 5-yl, spiro [4.4] nona-6-yl, spiro [4.5] decal 1-yl, spiro [4.5] decal 6 —Yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1-cyclopropane] -13-yl group, spiro [bicyclo [2. 2.1] heptane-1,2,1, -cyclobutane] -3-yl group, spiro [bisic [2.2.1] heptane-1,2,1,1-cyclopentane] -13_yl group, etc. are preferred. .
ηは、 1又は 2を意味する。  η means 1 or 2.
ηは、 1が好適である。  η is preferably 1.
本発明の一般式 [I] で表される化合物は、 その置換基の態様によって、 光学 異性体、 ジァステレオ異性体、 幾何異性体等の立体異性体が存在する場合がある が、 本発明の一般式 [I] で表される化合物はこれら全ての立体異性体及びそれ らの混合物をも包含する。  The compound represented by the general formula [I] of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituent. The compound represented by the formula [I] also includes all these stereoisomers and a mixture thereof.
又、 本発明の一般式 [I] で表される化合物の種々の結晶、 水和物及び溶媒和 物も本発明の範囲に属する。  Further, various crystals, hydrates and solvates of the compound represented by the general formula [I] of the present invention also belong to the scope of the present invention.
更に本発明の一般式 [I] で表される化合物のプロドラッグもまた本発明の範 囲に属する。 一般的に、 そのようなプロドラッグは、 生体内で必要とされる化合 物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。 したがって、 本発 明に係る各種疾患の予防、 治療等の方法においては、 「投与」 という言葉は、 特 定した化合物の投与のみならず、 患者に投与した後、 生体内で当該特定した化合 物に変換される化合物の投与を含む。 適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造 のための常套手段は、例えば" D e s i g n o f P r od r ug s" e d. Furthermore, prodrugs of the compound represented by the general formula [I] of the present invention also belong to the scope of the present invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of the present invention which are readily convertible in vivo into the required compound. Therefore, in the methods for prevention, treatment, etc. of various diseases according to the present invention, the term “administration” refers not only to the administration of a specific compound, but also to the specified compound in vivo after administration to a patient. And the administration of a compound that is converted to Conventional means for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "DesignofProdrugs" ed.
H. Bundg a a r d, E 1 s e v i e r出版， 1985年等に記載され、 ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。 これらの化合物の代謝 物は、 本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を 含み、 本発明の範囲に属する。 It is described in H. Bundg aad, E1sevier published, 1985 and the like, and is incorporated herein by reference in its entirety. Metabolites of these compounds include the active compounds produced by placing the compounds of the present invention in a biological environment and are within the scope of the present invention.
本願発明の一般式 [I] で表される具体的な化合物としては、 例えば 1一フエ 二ルー 2— （2—ピリジル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2—（4—イミダゾリル）一 8—シクロォクチルメチル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一フエニル— 2— （2—イミダゾリル） 一 8—シクロォクチルメチルー Specific examples of the compound represented by the general formula [I] of the present invention include, for example, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4 .5] decane-3-one, 1-phenyl 2- (4-imidazolyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl — 2— (2-Imidazolyl) -1-8-cyclooctylmethyl
I, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— (2—チアゾリル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オン、 1一フエニル— 2— (4—チアゾリル） 一 8—シ クロォクチルメチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1—フエ二ルー 2— (3—ァミノフエニル) — 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル一 2—ピラ ジニルー 8—シクロォクチルメチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1一フエニル一 2— （2—ピリミジェル） 一8—シクロォクチ ルメチル— 1, , 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ 二ルー 2— (4—ピリミジニル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1, 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ォキサゾ リル） _ 8—シクロォクチルメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1—フエニル— 2— (4—ォキサゾリル) 一 8—シクロォクチ ルメチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ 二ルー 2— (5—テトラゾリル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—卜 リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— (2—ピリダジ ニル） 一 8—シクロォクチルメチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— [3— (1， 2, 4一トリァゾリル） ] 一 8—シクロォクチルメチルー 1, 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3— オン、 1—フエニル— 2— [4— (1, 2， 3—トリァゾリル） ] 一 8—シクロ ォクチルメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3 _オン、 1一 フエ二ルー 2—（2—モルホリニル）― 8—シクロォクチルメチル— 1， 4, 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル— 2— (2—ヒドロ キシェチル） 一 8—シクロォクチルメチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1_フエ二ルー 2— （1, 2—ジヒドロキシェチル） ― 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一フエ二ルー 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8—シクロォク チルメチル _1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル）一 2—（2—ピリジル）— 8—シクロォクチルメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフ ルオロフェニル） - 2 - (4一イミダゾリル) ― 8—シクロォクチルメチル〜 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルォ 口フエニル） —2— (2—イミダゾリル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2— （2—チアゾリル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1, 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一（3， 5—ジフルオロフェニル）一 2 - (4—チアゾリル） — 8—シクロォクチルメチル— 1， 4， 8—トリァザス ピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1_ (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (3—ァミノフエニル） 一 8—シクロォクチルメチル _ 1， 4， 8—トリァザス ピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） —2— ピラジ二ルー 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1ー （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2—ピリミジ ニル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4—ピリミジニ ル） —8—シクロォクチルメチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1― (3， 5—ジフルオロフェニル）—2—（2—才キサゾリル）一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （4一才キサゾリル） —8— シクロォクチルメチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—ォ ン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル) —2— (5—テトラゾリル） —8—シ クロォクチルメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1- (3, 5—ジフルオロフェニル） —2— (2—ピリダジニル） 一 8—シクロ ォクチルメチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3_オン、 1一 (3, 5—ジフルオロフェニル） —2— [3— （1， 2, 4—トリァゾリル） ] 一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1ー （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [4— (1, 2, 3—トリア ゾリル） ] — 8—シクロォクチルメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一2— （2—モルホリ ニル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン _ 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ヒドロキシ ェチル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2_ (1， 2—ジヒ ドロキシェチル）一 8—シクロォクチルメチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2， 3 - ジヒドロキシプロピル） —8—シクロォクチルメチル— 1， 4， 8—トリァザス ピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル—2— (2—ピリジル） —8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1, 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル— 2— (4—イミダゾリル） —8— (2, 2ージメチルシクロペンチル) メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1_フエ二ルー 2— （2—イミダゾリル） 一 8— (2, 2 - ジメチルシクロペンチル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2 _ (2—チアゾリル） 一8— （2， 2—ジメチ ルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン—3— オン、 1_フエ二ルー 2— (4—チアゾリル） —8— (2, 2—ジメチルシクロ ペンチル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエニル一 2— (3—ァミノフエ二ル） 一 8— (2， 2—ジメチルシクロべ ンチル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1— フエ二ルー 2—ピラジ二ルー 8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ピリミジニル） _8_ (2, 2—ジメチルシクロペンチル) メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエニル一 2— (4— ピリミジニル） 一 8— （2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1 _フエ二ルー 2— （2—ォキサ ゾリル） 一8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル _ 2— （4一ォキサゾリ ル） —8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリアザ スピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (5—テトラゾリル） 一 8 - (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ピリダジニル） _8_ (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— [3— (1， 2, 4一トリァゾリル）]一 8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル— 2— [4- (1, 2， 3—トリア ゾリル） ] 一 8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1， 4， 8—卜 リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—モルホリ ニル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1， , 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—ヒドロキシェ チル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1, 4, 8—卜リア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (1, 2—ジヒドロ キシェチル） 一 8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1， 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2， 3—ジ ヒドロキシプロピル） _8— （2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— （2—ピリジル） 一 8— （2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル) 一 2— (4一イミダゾリル) —8— (2, 2—ジメチ ルシクロペンチル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカンー3— オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—イミダゾリル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチル一 1， 4, 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—チア ゾリル） —8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1, 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4—チアゾリル） —8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— (3—ァミノフエニル） —8— (2, 2—ジメチルシクロべ ンチル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） —2—ピラジ二ルー 8— (2, 2—ジメチルシ クロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ピリミジニル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4—ピリミジ ニル） —8— （2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—才キサゾリル) -8- (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— (4—ォキサゾリル） —8— (2， 2—ジメチルシクロ ペンチル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (5—テトラゾリル） ー8— （2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ピリダジ ニル） —8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1, 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [3— (1， 2， 4一トリァゾリル） ] —8— (2, 2—ジメチルシクロべ ンチル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン—3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） ー2— [4一 （1, 2， 3—トリァゾリル） ] ― 8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） _ 2— （2— モルホリニル） —8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1, 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2—ヒドロキシェチル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3_オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (1， 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— (2， 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロペンチル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— (2—ピ —8— （2—メチルシクロへキシル） メチル— 1, 4, 8—トリァザス ピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4—イミダゾリル） ― 8— （2—メチルシクロへキシル） メチル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—イミダゾリル） 一 8— (2- メチルシクロへキシル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—チアゾリル） —8— （2—メチルシクロへ キシル） メチル— 1， 4, 8_トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 フエニル— 2— (4—チアゾリル）—8— (2—メチルシクロへキシル）メチルー 1, 4, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (3—ァミノフエニル） —8— (2—メチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一3—オン、 1—フエ二ルー 2—ピラジ二 ルー 8 _ (2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— （2—ピリミジェル） 一 8— (2— メチルシクロへキシル) メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエニル一 2— （4一ピリミジニル） —8— （2—メチルシクロ へキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—ォキサゾリル） 一 8— (2—メチルシクロへキシル） メチル _1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二 ル— 2_ (4—才キサゾリル） 一 8— （2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— (5— テトラゾリル） —8— （2—メチルシクロへキシル） メチル—1, 4, 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ピリダジニ ル） —8— （2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ I, 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-thiazolyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-thiazolyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1— Phenyl 2- (3-aminophenyl) — 8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-12-pyrazinyl-8-cyclooctylmethyl — 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (2-pyrimidyl) -18-cyclooctylmethyl— 1,, 8-triazaspiro [4.5] decane— 3-one, 1-phenyl 2- (4-pyrimidinyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1-phenyl-2 (2-oxazolyl) _8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 —Phenyl— 2- (4-oxazolyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2- (5-tetrazolyl) -18-cycloxo Cutylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-12- (2-pyridazinyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [ 4.5] decane 3-one, 1-phenyl 2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] ] Decan-3-one, 1-phenyl-2- [4- (1,2,3-triazolyl)]-1-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 1 Phenyl 2- (2-morpholinyl) -8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3 1-phenyl-2- (2-hydroxyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_phenyl-2- (1,1 2-dihydroxyethyl)-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-, 2,3-dihydroxypropyl) 18- Cyclooctylmethyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-pyridyl) -8-cyclooctylmethyl-1,4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-imidazolyl) -8-cyclooctylmethyl ~ 1, 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluoro mouth phenyl) -2- (2-imidazolyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -12- (2-thiazolyl) -18-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decan-1-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- 2- (4-thiazolyl) —8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3- ON, 1_ (3,5-difluorophenyl) -2- (3-aminophenyl) -1-8-cyclooctylmethyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3 , 5-Difluorophenyl) —2—Pyrazinyl 8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3— On, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyrimidinyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -1- (4-pyrimidinyl) -8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5 —Difluorophenyl) -2- (2-xazolyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, one-one (3,5-difluorophenyl) — 2- (4-year-old xazolyl) —8—cyclooctylmethyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane—3-one, one-one (3,5-difluorophenyl) —2 -— (5 —Tetrazolyl) —8—cyclooctylmethyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-diph Orophenyl) —2— (2-pyridazinyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3_one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) —2— [3— ( 1,2,4-triazolyl)]-1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- [4 — (1,2,3-triazolyl)] — 8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, one (3,5-difluorophenyl) 1-2 — (2-morpholinyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, one- (3,5-difluorophenyl) -one- (2- Hydroxy 1-8-cyclooctylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1 2_ (1,2-dihydroxyl) -1 —Cyclooctylmethyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— (2,3-dihydroxypropyl) —8—cyclo Cutylmethyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8 _Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane — 3—one, 1_phenyl-2- (2-imidazolyl) 1 8— (2,2-dimethylcyclopentene) ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-feneru 2 _ (2-thiazolyl) 18-(2, 2-dimethylcyclopentyl) methyl-1, 4 , 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_phenyl-2- (4-thiazolyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4. 5] decane-3-one, 1-phenyl-1- (3-aminophenyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3 —On, 1—Feniru 2—Pyrazirulu 8— (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane—3—one, 1-Feniru 2— ( 2-pyrimidinyl) _8_ (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-o , 1-phenyl-1- (4-pyrimidinyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_phenyl-2- ( 2-Oxazolyl) 18- (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl_2- (4-oxazolyl) -8 — (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (5-tetrazolyl) -18- (2,2-dimethyl) Cyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2-one (2-pyridazinyl) _8_ (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2-1- [3- (1,2,4-triazolyl)] 1-8 — (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [4- (1,2,3-triazolyl)] 18 — (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-morpholinyl) -18— (2,2 —Dimethylcyclopentyl) methyl—1,, 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-hydroxyethyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl — 1, 4, 8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-funeru 2- (1,2-dihydroxicetyl) 1 8— (2, 2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2,3-dihydroxypropyl) _8- (2,2-dimethylcyclopentyl) ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorene phenyl) 1-2- (2-pyridyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) 1-2 (4-imidazolyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl — 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1 2- (2-imidazolyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1 , 4, 8_triazaspiro [4.5] decane—3-one, one-one (3,5-di Fluorophenyl) -1- (2-thiazolyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1, 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5 —Difluorophenyl) 1 2- (4-thiazolyl) —8— (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluoro Mouthphenyl) 1- (3-aminophenyl) -8- (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5 —Difluorophenyl) —2-pyrazinyl 8 -— (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3- 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2-pyrimidinyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (4-pyrimidinyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1 2- (2-xazolyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 — (3,5-difluorophenyl) -1-2- (4-oxazolyl) —8— (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) -1- (5-tetrazolyl) -8— (2,2-dimethylcyclo) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-pyridazinyl) -8- (2,2-dimethylcyclopentyl) ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-8 (2,2-Dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- [4- (1,2 , 3-Triazolyl)] ― 8— (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) — 2— (2-morpholinyl) —8— (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane 1,1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 3_one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (1,2-dihydroxyethyl) 18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropyl) -18- (2,2-dimethylcyclopentyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4 . 5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pi-8- (2-methylcyclohexyl) methyl- 1,4,8-triazas Pyro [4.5] decane-1 3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) -8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-one, 1-phenyl-2- (2-imidazolyl) -18- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl Lou 2- (2-thiazolyl) —8— (2-Methylcyclohexyl) methyl—1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl—2- (4-thiazolyl) — 8- (2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (3-aminophenyl) -8- (2-methylcyclohexyl) Methyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-fuerin 2- 2-pyrazinyl 8 _ (2-meth Cyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyrimidyl) -18- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1- (4-pyrimidinyl) —8— (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-13 —One, 1-phenyl-2- (2-oxazolyl) -18- (2-methylcyclohexyl) methyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl 2_ (4-year-old xazolyl) 1 8— (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-13-one, 1-phenyl—2- (5-tetrazolyl) —8— (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] deca - 3-one, 1 one phenylene Lou 2- (2-Piridajini Le) -8- (2-methylcyclohexyl hexyl) methyl-1, 4, 8 Toriazasupiro
[4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— [3- (1, 2, 4—トリア ゾリル） ] ー8— (2—メチルシクロへキシル） メチルー 1, 4, 8—トリアザ スピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— [4— (1， 2， 3— トリァゾリル） ] — 8— (2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—モルホリ ニル） -8- (2—メチルシクロへキシル） メチル _ 1, 4, 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—ヒドロキシェチル） 一 8— (2—メチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (1， 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— （2—メチルシクロへキシル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— （2， 3—ジヒドロキシプロピル） — 8— (2—メチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ピリ ジル） 一 8— （2—メチルシクロへキシル） メチル— 1， 4, 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1一（3， 5—ジフルオロフェニル）ー2—（4一 イミダゾリル） —8— (2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） ― 2— (2—イミダゾリル) 一 8— (2—メチルシクロへキシル) メチルー 1, , 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1ー （3, 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2— （2—チアゾリル） 一 8— （2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— (4一チアゾリル) 一 8— (2—メチルシクロへキシル) メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （3—ァミノフエニル） 一 8— (2—メチルシ クロへキシル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—才 ン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2—ピラジニル _ 8— （2—メチル シクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ピリミジニル） 一 8—[4.5] Decane-3-one, 1-phenyl-1-2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- [4- (1,2,3-triazolyl)] — 8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [ 4.5 5) Decane 3-one, 1-Fe-2-ene 2- (2-morpholinyl) -8- (2-methylcyclohexyl) methyl _ 1,4,8-Triazaspirate [4.5] Decane 3—On, 1—Feniru 2— (2-Hydroxyethyl) 1 8- (2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (1,2-dihydroxyethyl) 1 8— (2 —Methylcyclohexyl) methyl—1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl—2- (2,3-dihydroxypropyl) —8— (2-methylcyclohexyl) methyl — 1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— (2-pyridyl) -18— (2-methylcyclohexyl) methyl— 1,4,8-Triazaspilot [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-imidazolyl) -8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1, 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2 (2-Imidazolyl) -1-8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,1,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2- Thiazolyl) 1 8- (2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-Thiazolyl) -1 8- (2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (3-aminophenyl) 18- ( 2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-13-, 1- (3,5-difluorophenyl) -2-pyrazinyl_8- (2-methylcyclo Hexyl) methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3 , 5-difluorophenyl) 1 2— (2-pyrimidinyl) 1 8—
(2—メチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） —2— （4一ピリミジ ニル） —8— （2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル）ー2—（2— ォキサゾリル） 一 8— （2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2 - (4ーォキサゾリル） 一 8— （2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェ ニル） — 2_ (5—テトラゾリル） 一 8— (2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） - 2 - (2—ピリダジニル） - 8 - (2—メチルシクロへキシ ル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） _2— [3— （1， 2， 4一トリァゾリル） ] —8— (2—メチルシクロへキシル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— [4- (1， 2, 3—トリァゾリル） ] — 8— (2—メチルシクロへキシル） メチル _ 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2—モルホリニル） 一 8— （2—メチルシクロへキシル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフ ルオロフェニル） 一2— (2—ヒドロキシェチル） 一 8— （2—メチルシクロへ キシル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン—3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （1， 2—ジヒドロキシェチル） ー8— (2—メチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） ー2— （2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ー8— （2—メチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル—2— (2—ピリジ ル） —8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1, 4, 8—トリアザ スピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4—イミダゾリル） 一 8- (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1 _フエニル— 2— (2—イミダゾリル） —8— (2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2 _ (2—チアゾリル） 一 8_ (2, 2— ジメチルシクロへキシル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1—フエニル— 2— （4一チアゾリル） —8— (2, 2—ジメチ ルシクロへキシル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1 _フェニル_2— （3—ァミノフエニル） 一8— (2, 2—ジメチルシ クロへキシル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—才 ン、 1 _フエ二ルー 2 _ピラジ二ルー 8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二 ルー 2— （2—ピリミジニル） —8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチ ル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （4一ピリミジニル） —8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—才キサゾリル） 一 8— （2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (4— ォキサゾリル） 一 8— (2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （5—テトラ ゾリル） 一8— （2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル— 2— (2—ピリダジニ ル） -8- (2, 2—ジメチルシクロへキシル) メチル一 1， 4， 8—トリアザ スピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— [3 - (1, 2, 4— トリァゾリル） ] 一 8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— [4— （1， 2， 3—トリァゾリル） ] _8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—モルホリニル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2— ヒドロキシェチル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (1, 2- ジヒドロキシェチル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— （2， 3—ジヒドロキシプロピル）一 8_ (2, 2—ジメチルシクロへキシル）メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （2—ピリジル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロへキ シル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4—イミダゾリル） —8— (2, 2 - ジメチルシクロへキシル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル）一 2—（2—イミダゾリル）一 8 - (2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2 - チアゾリル） 一 8— （2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2— (4—チアゾリル） —8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチ ル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5 - ジフルオロフェニル） 一 2— (3—ァミノフエニル） 一8— (2, 2—ジメチル シクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3— オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —2—ピラジニル一 8— (2, 2 - ジメチルシクロへキシル） メチル— 1, 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカ ン—3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル）— 2—（2—ピリミジニル）― 8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチル _1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4— ピリミジニル） _8_ (2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1, 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2— （2—ォキサゾリル） —8— (2， 2—ジメチルシクロへキシル） メ チル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1— (3， 5— ジフルオロフェニル） —2— （4—ォキサゾリル） 一 8— (2， 2—ジメチルシ クロへキシル） メチル _1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—ォ ン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （5—テトラゾリル） —8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ピリダジ ニル） _8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1, 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2- [3- (1, 2, 4一トリァゾリル） ] —8— (2, 2—ジメチルシクロへ キシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [4_ .(1， 2, 3—トリァゾリル） ] ― 8- (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2— モルホリニル） 一 8— (2, 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1, 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2— (2—ヒドロキシェチル） 一 8— （2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） —2— (1， 2—ジヒドロキシェチル） —8— （2，(2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-pyrimidinyl) -8- ( 2-Methylcyclohexyl) Methyl-1,4,8-triazaspilot [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-oxazolyl) -18 (2- Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-oxazolyl) -18- (2-methylcyclohexyl) ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophene) Nyl) — 2_ (5-tetrazolyl) -18- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2 -(2-pyridazinyl)-8-(2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-(3,5-difluorophenyl) _2-[ 3— (1,2,4-triazolyl)] — 8— (2-Methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) ) —2— [4- (1,2,3-triazolyl)] — 8— (2-methylcyclohexyl) methyl _1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 3,5-difluorophenyl) -2- (2-morpholinyl) -18- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-tria Spiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-hydroxyethyl) -18- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (1,2-dihydroxyethyl) -8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4,8- Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2,3-dihydroxypropyl) -8- (2-methylcyclohexyl) methyl-1,4 , 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) -8- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [ 4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) 18- (2,2-dimethylcyclohexyl) ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1-3-one, 1-phenyl-2-(2-imidazolyl)-8-(2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1, 4 , 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2_ (2-thiazolyl) -18_ (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4 .5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-triazolyl) -8- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3—one, 1 _phenyl_2— (3-aminophenyl) 18- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1—age 1,4-phenyl-2-pyrazinyl 8 -— (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyrimidinyl) —8— (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-pyrimidinyl ) —8— (2,2-Dimethylcyclohexyl) methyl—1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Feneru 2- (2-xoxazolyl) -18 (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-oxazolyl) -18- (2,2-dimethyl Cyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (5-tetrazolyl) -18 (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridazinyl) -8- (2,2 —Dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2— [3- (1,2,4-triazolyl)] 18— (2,2-Dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [4- (1,2,3-triazolyl)] _ 8 — (2,2-Dimethylcyclohexyl) methyl—1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Feuniru 2 -— (2-morpholinyl) -18— (2,2 -Dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-hydroxyethyl) -18- (2,2-dimethyl) Cyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (1,2-dihydroxyethyl) -18- (2,2-dimethylcyclo) Xyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (2,3-dihydroxypropyl) -18_ (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1 , 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -12- (2-pyridyl) -18- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -1- (4-imidazolyl) —8— (2,2- Dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-imidazolyl) -18- (2, 2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-thiazolyl) 18- (2, 2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-thiazolyl) -8- (2 1,2-Dimethylcyclohexyl) methyl— 1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) 1-2- (3-aminophenyl) 18- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3 5-Difluorophenyl) -2-pyrazinyl-1-8- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl—1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5— Difluorophenyl)-2- (2-pyrimidinyl) -8- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5- Difluorophenyl) 1- (4-pyrimidinyl) _8_ (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluoro Phenyl) 1 2— (2-oxazolyl) —8— (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5 — Difluorophenyl) —2— (4-oxazolyl) -18- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl_1, 4 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (5-tetrazolyl) -8- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1, 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2-pyridazinyl) _8— (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1 , 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- [3- (1,2,4-triazolyl)] — 8— (2, 2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- [4 _. (1,2,3-triazolyl) )] ― 8- (2,2-Dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -1- (2-morpholinyl) -1 8- (2,2-Dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-hydroxy) 1- (2,2-Dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) —2— (1, 2-dihydroxyethyl) —8— (2,
2—ジメチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） —8— （2， 2—ジメチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—ピ リジル） —8— （2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8_トリァザス ピロ [4. 5] デカン一3—オン、 1一フエ二ルー 2— (4—イミダゾリル） 一 8— (2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—イミダゾリル） _8— （2— ェチルシクロへキシル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン—2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropyl)- 8- (2,2-dimethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) —8— (2 1,4-, 8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1, 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl 2- (2-imidazolyl) _8— (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Deccan
3—オン、 1一フエニル— 2— （2—チアゾリル） 一 8_ (2—ェチルシクロへ キシル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 フエ二ルー 2— （4—チアゾリル）—8— (2—ェチルシクロへキシル）メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2_ (3—ァミノフエ二ル） —8— (2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル一2—ピラジ二 ルー 8— (2—ェチルシクロへキシル）メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—ピリミジニル） —8— （2— ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （4一ピリミジニル） 一 8— （2—ェチルシクロ へキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—才キサゾリル） —8— （2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1一フエ二 ルー 2— （4—ォキサゾリル） 一 8— (2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— （5— テトラゾリル) - 8 - (2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ピリダジニ ル） — 8— （2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— [3- (1, 2, 4—トリァ ゾリル） ] — 8— （2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1, 4, 8—トリァザ スピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエニル一2— [4— （1， 2， 3— 卜リアゾリル) ] 一 8— ( 2 -ェチルシクロへキシル) メチルー 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエニル—2— (2—モルホリ ニル） —8— (2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1, 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ヒドロキシェチル） — 8— （2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル— 2— (1, 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— (2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン—3—オン、 1一フエニル— 2 _ (2， 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— （2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一2— (2—ピリ ジル） —8— (2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル）一 2—（4一 イミダゾリル） 一 8— (2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン—3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2 - (2—イミダゾリル） —8— （2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2— (2—チアゾリル） _8— （2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （4一チアゾリル） 一 8— （2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (3—ァミノフエニル） 一 8— （2—ェチルシ クロへキシル） メチル一 1, 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 8— （2—ェチル シクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2—ピリミジニル） 一 8— (2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル) 一 2— （4—ピリミジ ニル） _8— （2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル）一 2—（2— ォキサゾリル） -8- (2—ェチルシクロへキシル） メチル _1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2- (4—ォキサゾリル） ー8— （2—ェチルシクロへキシル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェ ニル） —2— (5—テトラゾリル） 一 8— (2—ェチルシクロへキシル）メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （2—ピリダジニル） —8— (2—ェチルシクロへキシ ル） メチル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [3— （1， 2, 4一トリァゾリル） ] —8— (2—ェチ^/レシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— [4- (1， 2, 3—トリァゾリル） ] 一 8— （2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1, 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2—モルホリエル) -8- (2—ェチルシクロへキシル） メチル- 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— (2—ヒドロキシェチル） 一 8— （2—ェチルシクロへ キシル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （1， 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— (2—ェチレシクロへキシル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一2— (2, 3—ジヒ ドロキシプロピル） —8— （2—ェチルシクロへキシル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ピリジ ル） -8- (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕 _ 2—ィル) メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4— イミダゾリル） 一 8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2 _ィル） メ チル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエニル— 2— (2—イミダゾリル） — 8— (3， 3—ジメチル [2. 2. 1]ヘプター 2— ィル） メチル _ 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3_オン、 1— フエニル一 2— (2—チアゾリル） 一8— (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] へ プ夕— 2—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3— オン、 1一フエ二ルー 2— （4一チアゾリル） —8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1_フエ二ルー 2— (3—ァミノフエニル） 一8— （3， 3— ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕—2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2—ピラジ二ルー 8— （3， 3— ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1—フエニル— 2— (2 _ピリミジェル） — 8— (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル） メチル一 1, 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1—フエニル— 2— (4—ピリミジ ニル) —8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプタ _2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエニル一 2— (2— ォキサゾリル） 一 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル） メ チル _1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3_オン、 1—フエ二ルー 2— (4—才キサゾリル） —8— (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2— ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オン、 1— フエ二ルー 2— （5—テトラゾリル） —8— (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一フエニル— 2— （2—ピリダジニル） —8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1_フエニル— 2_ [3— （1， 2, 4一トリァゾリル） ] ― 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル） メチルー 1, 4, 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— [4- (1， 2, 3—トリァゾリル） ] 一 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1]ヘプター 2— ィル） メチル _1， 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 フエ二ルー 2— (2—モルホリニル) ー8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一3— オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ヒドロキシェチル） 一 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1_フエ二ルー 2— (1， 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル—2— (2, 3—ジ ヒドロキシプロピル） 一 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィ ル） メチルー 1, 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ピリジル） 一 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル) —2— (4—イミダゾリ ル） - 8 - (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一2— (2—イミダゾリル） 一 8— （3, 3—ジメチル [2. 2. 1]ヘプター 2—ィル） メチル一1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） ー2— （2—チアゾリル） 一 8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1ー（3， 5—ジフルオロフェニル）一 2— （4一チアゾリル） -8- (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕一 2— ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 (3， 5—ジフルオロフェニル） 一2— (3—ァミノフエニル） - 8 - (3, 3— ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル） メチル _1， 4, 8—トリアザスピ 口 [4. 5] デカン一3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフ工ニル） 一2—ピ ラジェル— 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1— (3， 5—ジフ ルオロフェニル） — 2— .（2_ピリミジニル） 一 8— (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一3—オン、 1_ (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (4—ピリミジニ ル） 一 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプタ— 2—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1一 （3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— （2—ォキサゾリル） ー8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1]ヘプター 2—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4—ォキサゾリル） 一 8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕— 2—ィル） メチル—1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2— (5—テトラゾリル） 一8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ ター 2 -ィル) メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ピリダジニル） 一 8— (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリアザ スピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1ー （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [3— (1, 2, 4一トリァゾリル） ] 一 8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [4- (1, 2, 3—トリア ゾリル） ] — 8— （3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— (2—モルホリニル） 一 8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル) メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） _2— （2—ヒドロキシ ェチル） 一 8_ (3， 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕一 2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （1, 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— （3， 3—ジメ チル [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2_ (2, 3— ジヒドロキシプロピル） 一 8— (3, 3—ジメチル [2. 2. 1] ヘプ夕一 2— ィル） メチル _ 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 フエ二ルー 2— (2—ピリジル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デ カー 2—ィル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1 _フエニル— 2— （4一イミダゾリル） —8— (トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル) メチルー 1， 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—イミダゾリル） —8— （トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル） メチル _ 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—チアゾリル） —8— （トリシ クロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ一 2—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリアザス ピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (4—チアゾリル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2—ィル） メチル一 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエニル一 2— (3—ァミノフエ ニル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカ— 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2—ピラ ジニル一8— (トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2— ピリミジニル） 一8— (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカ一 2—ィル） メ チルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエニル— 2— （4—ピリミジニル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカ一2— ィル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1一 フエ二ルー 2— （2—才キサゾリル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ— 2—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一フエ二ルー 2— （4一才キサゾリル） —8— (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカー 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (5—テトラゾリル） -8- (トリシク 口 [3. 3. 1. I 3' 7] デカー 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— （2—ピリダジニル） — 8— 3-one, 1-phenyl-2- (2-thiazolyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1-phenyl-2- (4-thiazolyl) -8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2_ (3-aminophenyl) -8 (2-Ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-12-pyrazinyl 8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4 , 8—Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl 2- (2-pyrimidinyl) —8— (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-phenyl 2- (4-pyrimidinyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) 1) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-oxazolyl) -8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] Decan-3-on, 1- 1 Rue 2- (4-oxazolyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (5-tetrazolyl) -8 -(2-Ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridazinyl) — 8- (2-ethylcyclohexyl) ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [3- (1,2,4-triazolyl)] —8— (2-ethylcyclohexyl) ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- [4- (1,2,3-triazolyl)] 18- (2-ethylcyclohexane Xyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-morpholinyl) —8— (2-d 1,4-, 8-triazaspilot [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-hydroxyethyl) —8— (2-ethylcyclohexyl) methyl — 1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (1,2-dihydroxyethyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl—2_ (2,3-dihydroxypropyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] ] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-pyridyl) -8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspilot [4.5] Decane-1-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (4-imidazolyl) -18- (2-ethyl Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-imidazolyl) -8- (2-ethylcyclohexyl) Xyl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -12- (2-thiazolyl) _8- (2-ethylcyclohexyl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-thiazolyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (3-aminophenyl) -18- (2-ethylsilicyl Chlohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 11- (3,5-difluorophenyl) 1-2-pyrazinyl 8- (2-ethylcyclohexyl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyrimidinyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1 , 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-pyrimidinyl) _8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4, 8-Triazaspi [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-oxazolyl) -8- (2-ethylcyclohexyl) methyl_1,4,8- Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (4-oxa Zolyl) -8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (5-tetrazolyl 1) 8- (2-Ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-pyridazinyl) -8 — (2-Ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— [3— (1,2 4-1-triazolyl)] —8— (2-ethyl ^ / recyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2 — [4- (1,2,3-triazolyl)]-1-8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] deca — 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-morpholinyl) -8- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-hydroxyethyl) -18- (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3 —One, 1— (3,5-difluorophenyl) —2— (1,2-dihydroxyethyl) -1-8— (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropyl) —8— (2-ethylcyclohexyl) methyl-1,4,8— Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-funeru 2- (2-pyridyl) -8- (3,3-dimethyl [2.2.1] hept-_2_yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter 2 _y Le) methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-imidazolyl) —8— (3,3-dimethyl [2.2.1] Hepter 2- (yl) methyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1- (2-thiazolyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2] 1] to 2-—yl) Methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane—3-on, 1-feneru 2 -— (4-thiazolyl) —8— (3, 3-dimethyl [2.2.1] hepter 2-yl) methyl-1,4,8-triaza Pyro [4.5] decane 3-one, 1_phenyl-2- (3-aminophenyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hephep-2-yl) methyl 1,4,8—triazaspi mouth [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-12-pyrazinyl 8 -— (3,3-dimethyl [2.2.1] heppu-2-yl ) Methyl-1,4,8-triazaspilot [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2_pyrimigel) —8— (3,3-dimethyl [2.2.1] — 2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-pyrimidinyl) —8— (3,3-dimethyl [2 . 2.1] Hepta_2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (2-oxazolyl) -18- (3,3-dimethyl) [2.2.1] Hep evening—2—yl) Methyl_1, 4, 8—Triaza Pyro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-oxazolyl) —8— (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl-1, 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (5-tetrazolyl) —8— (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter 2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridazinyl) -8- (3,3-dimethyl [2.2.1] 2- (yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_phenyl—2_ [3— (1,2,4-triazolyl)] — 8— (3,3-dimethyl [2.2.1] heptane—2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [ 4- (1,2,3-triazolyl)]-18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl_1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-1 3 —One, 1-phenyl-2- (2-morpholinyl) -8— (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decane 1-3-one, 1-phenyl 2- (2-hydroxyethyl) 18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter 2-yl) methyl-1,4,8- Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_phenyl-2- (1,2-dihydroxyethyl) -18 (3,3-dimethyl [2.2.1] hept. 1) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 Phenyl-2- (2,3-dihydroxypropyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] heptan-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -12- (2-pyridyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] heptan-2-yl) methyl — 1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, one- (3,5-difluorophenyl) —2- (4-imidazolyl) -8- (3,3-dimethyl [2 2.1) hepter 2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorene phenyl) 1-2- (2-imidazolyl) -1 8- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) ) -2-(2-thiazolyl) 1 8-(3, 3 —Dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (4 1-thiazolyl) -8- (3,3-dimethyl [2.2.1] heptyl-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3 , 5-Difluorophenyl) -1- (3-aminophenyl) -8- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepuichi-2-yl) methyl_1,4,8-triazaspi [4. 5] decane 1-3-one, 1- (3,5-difluorofurnyl) 1-2-piragel-8- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter 2-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) — 2- (2_pyrimidinyl) 18- (3,3-dimethyl [2.2.2. 1] heptan-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_ (3,5-difluorophenyl) -2- (4-pyrimidinyl) -18 — (3,3-dimethyl [2.2.1] hepta-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorene phenyl) 1) 2- (2-oxazolyl) -8- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-oxazolyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] heptan-2-yl) methyl-1, 4,8- Triazaspiro [4.5] Decane 3-On, 1 (3,5-difluorophenyl) -1-2- (5-tetrazolyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hept-2-yl) methyl- 1,4,8-triazaspiro [ 4.5] Decane-1 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-pyridazinyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter 2-yl ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -12- [3- (1,2,4-triazolyl)] 18- (3,3-Dimethyl [2.2.1] hepter 2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2 — [4- (1,2,3-triazolyl)] — 8— (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5 ] Decane—3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) One 2- (2-morpholinyl) one 8- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decan-3-one; 1- (3,5-difluorophenyl) _2- (2-hydroxyethyl) -18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepuichi-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [ 4.5] Decane 1-3-one, 11- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (1,2-dihydroxyethyl) 18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepter 2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2_ (2,3- Dihydroxypropyl) 18- (3,3-dimethyl [2.2.1] hepatic 2-yl) methyl _1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 11-fu two Lou 2- (2-pyridyl) Single 8- (tricyclo [3. 3. 1. I 3 '7 ] de car 2 I) methyl - 1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decane one 3 - O emissions, 1 _ phenyl - 2- (4 one-imidazolyl) -8- (tricyclo [3. 3.1.1 13 '7] Deka 2 I le) methyl-1, 4, 8_ Toriazasupiro [4.5] deca emissions - 3-one, 1-phenylene Lou 2- (2-imidazolyl) -8- (tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] Deka 2 I) methyl _ 1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decane - 3-one, 1-phenylene Lou 2- (2-thiazolyl) -8- (Torishi black [3. 3.1.1 3 '7] dec-one 2-I) methyl — 1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-f Two Lou 2- (4-thiazolyl) Single 8- (tricyclo [3. 3. 1. I 3 '7 ] Deka 2 I) methyl one 1, 4, 8 preparative Riazasupiro [4.5] decane one 3 —One, 1-phenyl-1- (3-aminophenyl) -18- (tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] dec-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4. 5] decan one 3-one, 1-phenylene Lu 2 Pila Jiniru one 8- (tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] Deka 2 I le) methyl-1, 4, 8 Toriazasupiro [4 .5] decane—3-one, 1-phenyl-2- (2-pyrimidinyl) -18- (tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] deca-2-yl) methyl 1,4 , 8 Toriazasupiro [4.5] decan one 3-one, 1-phenyl - 2- (4-pyrimidinyl) Single 8- (tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] dec-one 2-I le) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 one phenylene Lou 2- (2-old Kisazoriru) Single 8- (tricyclo [3. 3. 1. I 3 '7 ] dec - 2-I) methyl - 1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5 ] Decane 1-3-ON, 1-Fe2-2-(4 years old xazolyl)-8-(Tricyclo [3.3.1. I 3 ' 7 ] Deca 2 -yl) Methyl-1, 4, 8- Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (5-tetrazolyl) -8- (trisic mouth [3.3.1. I 3 ' 7 ] deca-2-yl) methyl-1 , 4,8-Triazaspi [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridazinyl) —8—
[3. 3. 1. I 3' 7] デカー 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— [3— (1, 2, 4一トリァゾリル） ] _8— (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカー 2—ィ ル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3 _オン、 1一フエ 二ルー 2— [4- (1, 2, 3—トリァゾリル） ] 一 8_ (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカ—2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— (2—モルホリニル） 一 8— （トリシク 口 [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—ヒドロキシェチル） — 8- (トリシクロ [3. 3. 1. I3' Ί デカ— 2—ィル） メチルー 1， 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— (1， 2—ジ ヒドロキシェチル） 一8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二 ルー 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— （トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ一 2—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1— (3， 5ージフルオロフェニル) —2— （2—ピリジル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3， 7] デカー 2—ィル） メチル— 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (4一イミダゾリル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デ 力— 2—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—ォ ン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—イミダゾリル） _8— (ト リシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5ージフルオロフェニル) ― 2— （2—チアゾリル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2— ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4一チアゾリル） —8— （トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカ一 2—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2 _ (3— ァミノフエニル） 一8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ—2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 8 _ (トリシクロ [3. 3. 1. 13. 7] デカー 2—ィル） メチル―丄， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1 _ (3， 5—ジフルオロフェニル）—2— (2—ピリミジニル）一 8- (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ— 2—ィル） メチル一 1, 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニ ル） 一2— (4—ピリミジニル） 一8— (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デ 力— 2—ィル） メチル _ 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ォキサゾリル） —8— （ト リシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ一2—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4一才キサゾリル） 一 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ— 2— ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 (3, 5—ジフルオロフェニル） —2— (5—テトラゾリル） —8— （トリシク 口 [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2—ィル） メチル一 1， 4, 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル）一 2 _ (2— ピリダジニル） 一8— (トリシクロ [3. 3. 1. I 3' 7] デカー 2—ィル） メ チルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5— ジフルオロフェニル） —2— [3— (1， 2， 4_トリァゾリル） ] —8— （ト リシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ一 2—ィル） メチル _ 1， 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） ― 2- [4- (1， 2， 3—トリァゾリル） ] —8— （トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ— 2—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン— 3—オン、 1一（3, 5—ジフルオロフェニル）— 2— (2—モルホリニル）— 8— (トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ— 2—ィル） メチル一 1, 4, 8- トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） ー2— （2—ヒドロキシェチル） 一8— （トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカ一 2—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （1， 2—ジヒドロキシェチ ル） 一 8— （トリシクロ [3. 3. 1. 13' 7] デカー 2—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— （トリシクロ [3. 3. 1. I3' 7] デカー 2—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエニル— 2— (2—ピリジル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （4一イミダゾリル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプ夕一 4一ィル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一フエニル— 2— （2—イミダゾリル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプ 夕— 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—才 ン、 1一フエ二ルー 2— (2—チアゾリル） 一 8— (スピロ [2. 4] ヘプ夕— 4一ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4一チアゾリル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4— ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 フエ二ルー 2— （3—ァミノフエ二ル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一 ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 フエ二ルー 2—ピラジ二ルー 8— （スピロ [2. 4]ヘプ夕一 4一ィル）メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—ピリミジニル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4一 ピリミジニル） —8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ォ キサゾリル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプ夕— 4一ィル） メチル— 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4一ォキサ ゾリル） —8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル— 1, 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （5—テトラゾ リル） —8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— （2—ピリダジニ ル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1, 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— [3— （1， 2, 4一 トリァゾリル） ] 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— [4— （1， 2, 3—トリァゾリル） ] 一 8— (スピロ [2. 4] ヘプター 4—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— (2—モルホリニル） 一 8— (スピロ [2. 4] ヘプター 4—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2— ヒドロキシェチル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （1， 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— (スピロ [2. 4]ヘプター 4一^ Γル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ピリジル） 一 8— （スピロ [2. 4] へ プター 4一ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） ー2— （4一イミダゾリル） —8— (スピロ [2. 4]ヘプター 4一ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—イミ ダゾリル） 一 8— (スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル— 1， 4, 8- 卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2—チアゾリル） —8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4—ィル） メ チル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 (3, 5一 ジフルオロフェニル） —2— (4—チアゾリル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプ ター 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—才 ン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （3—ァミノフエニル） 一 8— (スピロ [2. 4]ヘプ夕— 4一ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1一（3， 5ージフルオロフェニル)— 2—（2— ピリミジニル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェ ニル） —2— （4一ピリミジニル） ー8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （2—ォキサゾリル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （4一才キサゾリル） 一 8— (スピロ [2. 4]ヘプター 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (5—テト ラゾリル） —8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2— (2—ピリダジニル） —8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1, 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル) 一 2— [3— (1， 2, 4一トリァゾリル) ] 一 8— (スピロ [2. 4] ヘプター 4—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [4一 （1， 2， 3—トリァゾリル） ] 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） —2— (2—モルホリニル） 一 8— （スピロ [2. 4]ヘプ夕— 4一ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ヒドロキシェチル） 一 8— (ス ピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一2— (1, 2— ジヒドロキシェチル） 一 8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） —8— （スピロ [2. 4] ヘプター 4一ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカンー3— オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ピリジル） -8- (スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル— 2— (4—イミダゾリル） 一8— （スピロ [2. 5]ォクター 4一 ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1 _ フエニル— 2一 (2—イミダゾリル) - 8 - (スピロ [2. 5] 才クタ一 4ーィ ル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ 二ルー 2— (2—チアゾリル） 一 8— （スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メ チル一 1， 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエニル— 2- (4一チアゾリル） —8— （スピロ [2. 5] ォク夕一 4 _ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1—フエニル— 2— (3—ァミノフエニル） 一8— （スピロ [2. 5] ォク夕一4—ィル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— ピラジェルー 8— (スピロ [2. 5] ォクタ— 4—ィル） メチルー 1, 4, 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエニル— 2— （2—ピリミ ジニル） 一 8— (スピロ [2. 5] ォク夕— 4一ィル） メチル— 1, 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (4—ピリミジ ニル） _8— （スピロ [2. 5] ォクタ— 4—ィル） メチル— 1, 4, 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ォキサゾリ ル） 一8— （スピロ [2. 5] ォク夕一 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエニル— 2—（4ーォキサゾリル）一 8— （スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (5—テトラゾリル） — 8— (スピロ [2. 5] ォクタ一 4—ィル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—ピリダジニル） —8— (スピ 口 [2. 5] ォクタ一 4—ィル） メチル— 1, 4, 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オン、 1一フエニル— 2— [3— （1， 2, 4一トリァゾリル） ]一 8— (スピロ [2. 5] ォク夕一 4—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリアザスピ 口 [4. 5] デカン一3—オン、 1一フエ二ルー 2— [4— (1, 2， 3—トリ ァゾリル） ] 一 8— （スピロ [2. 5] ォクター 4—ィル） メチル— 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—モルホ リニル） 一 8— （スピロ [2. 5] ォクタ— 4—ィル） メチル _ 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ヒドロキ シェチル） 一 8— （スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （1， 2—ジ ヒドロキシェチル） 一 8— （スピロ [2. 5] ォクター 4 _ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） —8— (スピロ [2. 5] ォク夕— 4一ィル） メチ ル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5— ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ピリジル） —8— （スピロ [2. 5]ォクタ—[3.3.1.1. I 3 ' 7 ] Deca 2-yl) Methyl-1, 4, 8- Riazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [3- (1,2,4-triazolyl)] _8— (tricyclo [3.3.1.1. I 3 ' 7 ] Decar 2 —Yl) Methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane13_one, 1-phenyl-2-u2 -— [4- (1,2,3-triazolyl)]-18_ (tricyclo [3 3. 1. I 3 ' 7 ] deca-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-morpholinyl) -18 (Trisik mouth [3. 3. 1. I 3 ' 7 ] Decar 2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspi mouth [4.5] Decan-3-one, 1-Feneru 2- (2 —Hydroxyethyl) — 8- (Tricyclo [3.3.1.I 3 'Ίdeca-2-yl) Methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl — 2— (1,2-dihydroxyethyl) 18— (tricyclo [3.3.1.1. I 3 ' 7 ] Decal 2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Fe-N-Ru 2- (2,3-dihydroxypropyl) -18- ( Tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] deca-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) ) -2- (2-pyridyl) Single 8- (tricyclo [3. 3. 1. I 3, 7 ] Deka 2 I) methyl - 1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decane one 3- one, 1- (3, 5-difluoro-phenylene) -2- (4 one-imidazolyl) Single 8- (tricyclo [3. 3. 1. I 3 '7 ] de force - 2-I) methyl - 1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decane - 3-O emissions, 1- (3, 5-difluorophenyl) Single 2- (2-imidazolyl) _8- (g Rishikuro [3. 3.1.1 3 ' 7 ] Deca 2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4. 5] decan - 3-one, 1- (3, 5 over difluorophenyl) - 2- (2-thiazolyl) Single 8- (tricyclo [3. 3. 1. I 3 '7 ] Deka 2 I le) methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (4-thiazolyl) -8- (tricyclo [3.3.1.1.I 3 ' 7 ] Deca-2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2_ (3-aminophenyl) 18- (Tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] dec-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3, 5-difluorophenyl) Single 2- Piraji two Lou 8 _ (tricyclo [3. 3.1.1 13.7] Deka 2 - I) methyl -丄, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] dec-down - 3 —One, 1 _ (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyrimidinyl) -1- 8- (tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] dec-2-yl) methyl-1, 4 , 8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— (4-pyrimidinyl) -18— (tricyclo [3.3.1.1. I 3 ' 7 ] 2- (yl) methyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 11- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-oxazolyl) -8 — (Tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] dec-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5— Difluorophenyl) 1 2— (4 years old xazolyl) 1 8— (g Licyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] dec-2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) —2— (5-Tetrazolyl) —8— (Trisic mouth [3.3.1. I 3 ' 7 ] Decal 2-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspy mouth [4.5] Decan-1 —One, 1— (3,5-difluorophenyl) -1- 2 _ (2-pyridazinyl) 18- (tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] decal 2-yl) methyl 1,4 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2— [3- (1,2,4_triazolyl)] —8— (tricyclo [3.3 1. I 3 ' 7 ] Deca-2-yl) methyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) ― 2- [ 4- (1,2,3-triazolyl)] —8— (tricyclo [3.3.1. I 3 ' 7 ] Deca-2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-morpholinyl) -8- ( Tricyclo [3.3.1.I 3 ' 7 ] dec-2-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) ) over 2- (2-hydroxy E chill) Single 8- (tricyclo [3. 3. 1. I 3 '7 ] dec-one 2-I le) methyl-1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decane one 3-one, 1 i (3, 5-difluorophenyl) Single 2- (1, 2-dihydroxy-E Ji Le) Single 8- (tricyclo [3. 3.1.1 3 '7] Deka 2 I le) Methyl-1, 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluoro mouth phenyl) 1 2- (2,3-dihydroxypropyl) 18- (tricyclo [3.3.1.1. I 3 ' 7 ] Deca 2-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) -18- (spiro [2. 4] Hepter 41-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Feneru 2- (4-Imidazolyl) -18- (Spiro [2.4] Hep-41-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-imidazolyl) -18- (spiro [2.4] hep Evening-41-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-year-old, 1-funeru 2- (2-thiazolyl) 18-(spiro [2.4] hep Evening—41 yl) Methyl-1 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-thiazolyl) -18- (spiro [2.4] hepter-4-yl) methyl-1,4, 8-triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1-one 2- (3-aminophenyl) 18- (spiro [2.4] hepter 4-yl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] Decane 1—3—one, 1—Fe 2—2—Pyrazin 8— (spiro [2.4] Hep 1—41) Methyl-1,4,8—Triazaspiro 4 .5] decane-1 3-one, 1-phenyl-2- (2-pyrimidinyl) -18- (spiro [2.4] hepter 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decane-1 3-one, 1-Fenil 2- (4-Pyrimidinyl) -8- (Spiro [2.4] Hepter 4-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] Decan-1 3— 2- (2-oxazolyl) -18- (spiro [2.4] heptanyl-41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 —On, 1-Fe2L 2— (4-Oxazolyl) —8— (Spiro [2.4] Hepter 41-yl) Methyl—1,4,8—Triazaspiro [4.5] Decane 1 3 —On, 1—Feneru 2- (5-tetrazolyl) —8— (spiro [2.4] hepter 41-yl) Methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-1 3— ON, 1-Phenyl-2- (2-pyridazinyl) -18- (spiro [2.4] hepter 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 1 2 3 2 (1, 2, 4 1 Triazolyl)] 1-8— (spiro [2.4] hepter 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-feneru 2— [4— ( 1,2,3-triazolyl)] 1-8— (spiro [2.4] hepter 4-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1 2— (2-morpholinyl) 1 8— (spiro [2.4] hepter 4-yl) methyl—1, 4, 8—triazaspiro [4.5] decane— 3—one, 1—Fe2—2 (2 — Hydroxyethyl) 1 8— (spiro [2.4] hepter 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-phenyl-2— (1, 2-dihydroxyethyl) 1 8— (spiro [2.4] hepter 4-1 ^）) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one; 2, 3-dihydro Cypropyl) 1 8— (spiro [2.4] hepter 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1 2— (2-pyridyl) -18- (spiro [2.4] to putter 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) ) -2-(4-Imidazolyl) -8- (Spiro [2.4] Hepter 41-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-1 (3,5) —Difluorophenyl) 1 2— (2-imidazolyl) 18— (spiro [2.4] hepter 41-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-thiazolyl) —8— (spiro [2.4] hepter 4-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] Big 1- (3-, 1-difluorophenyl) -2- (4-thiazolyl) -18- (spiro [2.4] hepter4-1yl) methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane 13-year-old, 11- (3,5-difluorophenyl) 12- (3-aminophenyl) 18- (spiro [2.4] heppu-41-yl) Methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -12-pyrazinyl 8- (spiro [2.4] hepter 4-yl) methyl 1,4,8-triazaspi mouth [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyrimidinyl) 18- (spiro [2.4] hepter 4 Ill) Methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -2- (4-pyrimidinyl) -8- (spiro [2.4] hepter-4-yl) methyl 1,4-, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-oxazolyl) -18- (spiro [2.4] hepter 41 Methyl) 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 11- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-oxazolyl) -18- (spiro [2.4 ] Hepter 41-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (5-tetrazolyl) -8- ( Spiro [2.4] hepter 41-yl) Methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1-1 (3, 5-difluorophenyl) 1 2 — (2-pyridazinyl) —8— (spiro [2.4] hepter 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) 1) 2- [3- (1,2,4-triazolyl)] 1-8- (spiro [2.4] hepter 4-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane ON, 1- (3,5-difluorophenyl) 1 2- [4- (1,2,3-triazolyl)] 1-8— (spiro [2.4] Hepter 4-yl) Methyl- 1,4 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -2- (2-morpholinyl) -18- (spiro [2.4] heppu-41yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-hydroxyethyl) 18- (spiro [2.4] Hepter 4 ) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (1,2-dihydroxyethyl) 18- (spiro [2. 4] Hepter 41-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluophenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropyl) —8— (spiro [2.4] hepter 41-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) -8- ( Spiro [2.5] octa 4-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2--2- (4-imidazolyl) 18- (spiro [2. 5] Doctor 4 Methyl) 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_phenyl- 21- (2-imidazolyl)-8-(spiro [2.5] Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-thiazolyl) -18- (spiro [2.5] octyl) methyl 1,4-, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-thiazolyl) -8- (spiro [2.5] octyl-4-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (3-aminophenyl) -18- (spiro [2.5] octyl-4-yl) methyl — 1, 4, 8—triazaspiro [4.5] decane 3—one, 1—2, 2—Pyrageru 8— (spiro [2.5] octa—4—yl) methyl-1,4,8— Triazaspiro [4.5] Decane—3—E , 1-phenyl-2-(2-pyrimidinyl) 18-(spiro [2.5] octyl-41-yl) methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3 —On, 1—Feniru 2- (4-Pyrimidinyl) _8— (Spiro [2.5] octa-4-yl) Methyl—1,4,8-Triazaspiro [4.5] Decan-1 3 —On, 1-Fe-N-Lu 2— (2-Oxazolyl) 18— (Spiro [2.5] Okuyuichi 41-yl) Methyl-1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane One 3-one, 1-phenyl-2- (4-oxazolyl) -18- (spiro [2.5] octa41-yl) methyl-1,4,8-triazaspilot [4.5] decane-3-one , 1-1-2-(5-tetrazolyl)-8-(spiro [2.5] octa 1-4-yl) methyl-1, 1,4, 8-triazaspiro [4.5. 1—Funeru 2— (2—Pyridazini ) —8— (spi [2.5] octa-4-yl) methyl—1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl—2-—3— ( 1,2,4-triazolyl)]-1-8- (spiro [2.5] octyl-4-yl) methyl-1,4,8-triazaspi [4.5] decane-3-one, 1 1—2— [4— (1,2,3-triazolyl)] 1—8— (spiro [2.5] oct-4-yl) Methyl—1, 4, 8—triazaspiro [4.5] Decane-1 3-one, 1-phenyl 2- (2-morpholinyl) -18- (spiro [2.5] octa-4-yl) methyl_1,4,8-triazaspiro [4.5 ] Decane one-three-one, one-one-two-two- (2-hydroxy Shetyl) 1-8-(spiro [2.5] octyl 4-yl) Methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-1-one, 1-feneru 2--(1, 2-di) Hydroxyethyl) 1 8— (spiro [2.5] octa 4 _yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2— (2, 3 —Dihydroxypropyl) —8— (Spiro [2.5] octyl — 41-yl) Methyl — 1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 — (3, 5 — Difluorophenyl) 1 2— (2-pyridyl) —8— (spiro [2.5] octa)
4—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、4-yl) Methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one,
1一 （3,, 5—ジフルオロフェニル） —2— (4—イミダゾリル） —8— (スピ 口 [2. 5] ォク夕一 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） —2— (2—イミダゾ リル） 一 8— (スピロ [2. 5] ォクタ— 4一ィル） メチルー 1， 4, 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1 - (3, 5ージフルオロフェニル) 一1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-imidazolyl) -8- (spi [2.5] okyuichi 41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4. 5] decane-1-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-imidazolyl) -18- (spiro [2.5] octa-41-yl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] decane— 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) one
2— (2—チアゾリル） —8— (スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） -2- (4一チアゾリル) -8- (スピロ [2. 5] ォクタ一 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 (3, 5—ジフルオロフェニル） —2— (3—ァミノフエニル） 一 8— （ス ピロ [2. 5] ォク夕一 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1ー （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 8— （スピロ [2. 5] ォクタ一 4一ィル） メチル一 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1一（3， 5—ジフルオロフェニル）— 2—（2— ピリミジニル） 一 8— （スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2— （4一ピリミジニル） 一 8_ (スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3，2- (2-thiazolyl) —8— (spiro [2.5] octyl 4-methyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5- Difluorophenyl) -2- (4-thiazolyl) -8- (spiro [2.5] octa41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 ( 3,5-difluorophenyl) -2- (3-aminophenyl) -18- (spiro [2.5] octyl-41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane — 3-—one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2-pyrazinyl 8 -— (spiro [2.5] octa-4-yl) methyl-1,4,8-triazaspi [4. 5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyrimidinyl) 18- (spiro [2.5] octa41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Can-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-pyrimidinyl) -18- (spiro [2.5] octa4-1yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4 . 5] Decane—3-On, 1-1 (3,
5—ジフルオロフェニル） —2— （2—ォキサゾリル） 一 8— （スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3— オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （4一才キサゾリル） 一 8_ (スピロ [2. 5]ォク夕— 4一ィル） メチル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (5—テト ラゾリル） —8— （スピロ [2. 5] ォク夕一 4一ィル） メチル— 1， 4, 8- トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2—ピリダジニル） -8- (スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチルー 1， 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） _2— [3— （1， 2， 4_トリァゾリル） ] — 8— (スピロ [2. 5]ォクタ一 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） — 2— [4一 (1, 2, 3—トリァゾリル） ] ー8— （スピロ [2. 5] ォク夕一 4一ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （2—モルホリニル） 一8— (スピロ [2. 5]ォク夕一 4_ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェエル） _2— （2—ヒドロキシェチル） 一 8— （ス ピロ [2. 5] ォクタ一 4—ィル） メチル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2_ (1， 2— ジヒドロキシェチル） —8— （スピロ [2. 5] ォクター 4一ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— （2， 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— (スピロ [2. 5] ォクタ— 4一ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一フエニル一2— (2—ピリジル） 一 8— （スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、5-difluorophenyl) -2- (2-oxazolyl) -1-8- (spiro [2.5] octa41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one-one (3,5-difluorophenyl) 2- (4-year-old xazolyl) 1 8_ (Spiro [2.5] octyl-41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) —2— ( 5—Tetrazolyl) —8— (spiro [2.5] occ. 41-yl) Methyl — 1, 4, 8-triazaspiro [4.5.] Decane 3-one, 1-1 (3, 5) —Difluorophenyl) -2- (2-pyridazinyl) -8- (spiro [2.5] octa41-yl) methyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) _2— [3- (1,2,4_triazolyl)] — 8— (spiro [2.5] octa41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4 .5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2- [4- (1,2,3-triazolyl)]-8— (spiro [2.5] 1-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2-morpholinyl) -18- (spiro [2.5] ok-yuni 4_yl) Methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) _2- (2-hydroxyethyl) -18- (spiro [2.5] octa-4-yl) methyl One 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) one 2_ (1,2-dihydroxyethyl) -8- (spiro [2.5] Methyl 4--1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorene phenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropyl) 1 8 — (Spiro [2.5] octa-41-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (2-pyridyl) -18- (spiro [3.4 5-octyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one,
1—フエニル _ 2— （4一イミダゾリル） ー8— （スピロ [3. 4]ォクタ— 5— ィル) メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1― フエ二ルー 2― (2—イミダゾリル） — 8— (スピロ [3. 4] 才クタ一 5—ィ ル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ 二ルー 2— (2—チアゾリル） -8- (スピロ [3. 4]'ォクタ一 5—ィル） メ チル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー1-phenyl _ 2— (4-imidazolyl) -8— (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-fue 2-ru 2- (2-imidazolyl) — 8— (spiro [3. 4] 5-tayl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-fu Lou 2- (2-thiazolyl) -8- (spiro [3.4] 'octa5-yl) methyl- 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-fu Two roux
2- (4—チアゾリル） 一 8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチルー 1, 4, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2一 (3—ァミノフエニル） 一8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— ピラジニル— 8— （スピロ [3. 4] ォク夕一5—ィル） メチルー 1， 4, 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル— 2— （2—ピリミ ジニル） 一 8— （スピロ [3. 4] ォク夕— 5—ィル） メチルー 1, 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (4—ピリミジ ニル） 一 8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1_フエ二ルー 2— (2—ォキサゾリ ル） —8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2—（4一才キサゾリル）一 8— （スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (5—テトラゾリル） 一 8— (スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—ピリダジニル） 一 8— （スピ 口 [3. 4] ォクタ— 5—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— [3— （1， 2， 4一トリァゾリル） ] 一 8- (スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチル一 1, 4, 8—トリァザスピ 口 [4. 5] デカン—3—オン、 1—フエ二ルー 2— [4- (1, 2, 3—トリ ァゾリル） ] —8— (スピロ [3. 4] ォクタ— 5—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— （2—モルホ リニル） —8— (スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ヒドロキ シェチル） 一 8— (スピロ [3. 4] ォクタ— 5—ィル） メチル— 1, 4, 8- トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (1， 2—ジ ヒドロキシェチル） 一8— (スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2， 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8_ (スピロ [3. 4] ォクタ— 5—ィル） メチ ル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5— ジフルオロフェニル） 一2— （2—ピリジル).一 8— （スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、2- (4-thiazolyl) -1-8- (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl- 1,4,8 _triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl 21- (3-aminophenyl) 18- (spiro [3.4] octyl 5-methyl) methyl-1,4 , 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2-yl-pyrazinyl-8- (spiro [3.4] octyl-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyrimidinyl) -18- (spiro [3.4] octyl-5-yl) Methyl-1,4,8- Liazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-pyrimidinyl) -18- (spiro [3.4] oct-5-yl) Methyl- 1,4,8-tri Azaspiro [4.5] Decane 3-one, 1_Feneru 2- (2-oxazolyl) —8— (Spiro [3.4. Octa 5-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] Deccan 3-ON 1-Feneru 2- (4-year-old xazolyl) -1-8- (spiro [3.4] octa-5-yl) Methyl-1,4,8-triazaspira mouth [4.5] decane-3-one , 1-Feneru 2- (5-tetrazolyl) -1-8- (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 —Feuniru 2— (2-pyridazinyl) -1-8— (spi- [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— Phenyl 2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-18- (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspi [4.5] Decane-3-one, 1-phenyl 2- [4- (1,2,3-triazolyl)]-8- (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8 — Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl— 2— (2-morpholinyl) —8— (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-phenyl-2- ( 2-hydroxysethyl) 1-8— (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-phenyl-2- ( 1,2-dihydroxyethyl) 18- (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2,3-dihydroxypropyl) -18- (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,4 Five- Difluorophenyl) 1- (2-pyridyl) .18- (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one,
1一 (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4一イミダゾリル） 一 8— （スピ 口 [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一2— （2—イミダゾ リル） - 8 - (スピロ [3. 4] ォク夕一 5—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一1- (3,5-difluorophenyl) 1 2- (4-imidazolyl) 18- (Spi [3.4] octa-5-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane One 3-one, one- (3,5-difluorophenyl) one-two- (2-imidazolyl) -8- (spiro [3.4] okuichi-ichi 5-yl) methyl one, four, eight —Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) one
2— （2—チアゾリル） 一 8— (スピロ [3. 4] ォク夕一 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1一 （3, 5—ジフ ルオロフェニル） —2— （4—チアゾリル） 一 8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5ージフルオロフェニル) —2— （3—ァミノフエニル） _8— （ス ピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 8— （スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチル _1， 4, 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1_ (3， 5—ジフルオロフェニル）ー2—（2— ピリミジニル） ー8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2— （4一ピリミジニル） 一 8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ォキサゾリル） 一 8— (スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4ーォキサゾリル) 一 8— (スピロ [3. 4]ォクタ一 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） —2— (5—テト ラゾリル） 一 8— (スピロ [3. 4] ォクタ— 5—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一2— (2—ピリダジニル） —8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [3 - (1, 2, 4—トリァゾリル） ] ー8— (スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— [4— (1， 2， 3—トリァゾリル） ] 一 8— （スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （2—モルホリニル） —8— （スピロ [3. 4]ォクター 5—ィル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、2- (2-thiazolyl) -1-8- (spiro [3.4] occ. 5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5) —Difluorophenyl) —2— (4-thiazolyl) -18— (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane—3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) —2— (3-aminophenyl) _8— (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane—3— ON, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2-pyrazinyl 8- (spiro [3.4] octa-5-yl) methyl_1,4,8-triazaspi [4.5] decane 3-one, 1_ (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyrimidinyl) -8- (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5 ] Decane One 3-one, One- (3,5-difluorophenyl) One Two- (4-Pyrimidinyl) One Eight- (Spiro [3.4] Octa-5-yl) Methyl- 1,4,8-Triazaspiro [ 4.5) Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2-oxazolyl) -18- (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl-1,4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-oxazolyl) -18- (spiro [3.4] octa-1-yl) methyl-1 , 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (5-tetrazolyl) -18- (spiro [3.4] octa-5- Methyl-1,4,8- Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-pyridazinyl) -8- (spi) [3.4] Okuta 5- I le) methyl-1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decan one 3-one, 1- (3, 5-difluorophenyl) 1 2- [3- (1,2,4-triazolyl)] -8- (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- [4- (1,2,3-triazolyl)] 1-8- (spiro [3.4] octa-1-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-morpholinyl) -8- (spiro [3.4] octa5 —Yl) Methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one,
1— (3, 5—ジフルオロフェニル） ー2— （2—ヒドロキシェチル） —8— （ス ピロ [3. 4] ォク夕一 5—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (1, 2 - ジヒドロキシェチル） —8— （スピロ [3. 4] ォクター 5—ィル） メチルー 1， 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— （2， 3—ジヒドロキシプロピル） ー8— （スピロ [3. 4] ォクタ— 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン、 1一フエニル一 2— （2—ピリジル） 一 8— (スピロ [3. 5] ノナー 5— ィル) メチルー 1， 4, 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1― フエニル— 2— （4—イミダゾリル） _8— （スピロ [3. 5] ノナ _ 5—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二 ルー 2— （2—イミダゾリル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチ ルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー1— (3,5-difluorophenyl) -2- (2-hydroxyethyl) —8— (spiro [3.4] octyl-1-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4 .5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (1,2-dihydroxyethyl) -8— (spiro [3.4] oct-5-yl) methyl-1,4 , 8 _ triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluoro mouth phenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropyl) -8-(spiro [3.4] octa-5 —Yl) Methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (2-pyridyl) -18— (spiro [3.5] noner 5-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) _8— (spiro [3.5] nona_5-yl) methyl-1 , 4, 8 Triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Fe2-2-(2- imidazolyl)-8-(Spiro [3.5] nona-5-yl) Methyl 1,4,8-Triazaspiro [4.5] Decane—3—On, 1–2
2— (2—チアゾリル） 一 8— (スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— (4— チアゾリル） —8— (スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オン、 1—フエ二ルー 2— (3—ァミノ フエニル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノナ一 5—ィル） メチル一 1, 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2—ピラジ二ルー 8— (スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ピリミジニル） 一 8— （スピ 口 [3. 5] ノナ一5—ィル） メチル—1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (4—ピリミジニル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノナ一 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一2— (2—ォキサゾリル） —&ー （スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチル _ 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1—フエ二ルー 2— （4一才キサゾリル） 一 8— (スピロ [3. 5] ノナー 5_ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル一 2— (5—テトラゾリル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノナ一 5— ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 53 デカン一 3—オン、 1一 フエニル—2— (2—ピリダジニル） —8— （スピロ [3. 5] ノナ一 5—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二 ルー 2— [3— （1， 2, 4—トリァゾリル） ] ー8— （スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— [4- (1， 2， 3—トリァゾリル） ] —8— （スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチル _1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル _ 2— （2—モルホリニル） ー8— （スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ヒドロキシェチル） ー8— （スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1—フエ二ルー 2— （1， 2—ジヒドロキシェチル） —8— （スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2 _ (2， 3—ジヒドロキシプロピル） —8— (スピ 口 [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1ー（3， 5—ジフルオロフェニル）—2— (2—ピリジル）一 8— （スピロ [3. 53 ノナ— 5—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5ージフルオロフェニル) —2— (4— イミダゾリル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノナ一 5—ィル） メチル— 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2— （2—イミダゾリル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メ チルー 1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1ー （3， 5— ジフルオロフェニル） —2— （2—チアゾリル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オン、2- (2-thiazolyl) -1-8- (spiro [3.5] noner 5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1- ( 4—Thiazolyl) —8— (spiro [3.5] nona 5-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane 1 3 _on, 1—Feniru 2— (3—amino Phenyl) 1-8— (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-phenyl-2, pyrazinyl 8- (Spiro [3.5] nona-5-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Feuniru 2— (2-pyrimidinyl) 1 8— (Spout [3.5] Nona-5-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] Decane-1 3-one, 1-funeru 2- (4-pyrimidinyl) -18- (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-one, 1-phenyl-1- (2-oxazolyl)-&-(spiro [3.5] nona-5-yl) methyl _1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3- On, 1—Feneru 2— (4 year old xazolyl) 1 8— (spiro [3.5] nona 5_yl) Methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane—3—one, 1-phenyl-1-2- (5-tetrazolyl) -18- (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.53 decane-3-one, 1-phenyl- 2- (2-pyridazinyl) —8— (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Fe2L2 — [3— (1, 2, 4-triazolyl)]-8- (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- [4 -(1,2,3-triazolyl)] —8— (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl _ 2— (2-morpholinyl) -8— (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one — (2-Hydroxyethyl) -8— (spiro [3.5] nona-5-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-one, 1-phenyl 2 — (1,2-dihydroxyethyl) —8— (spiro [3.5] noner-5-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl Lou 2 _ (2,3-dihydroxy Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) — 2- (2-pyridyl) -1-8- (spiro [3.53 nona-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluoro Phenyl) —2— (4-imidazolyl) -18— (spiro [3.5] nona-5-yl) methyl—1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, one-one 3,5-difluorophenyl) 1 2— (2-imidazolyl) 1 8— (spiro [3.5] noner 5-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1 3— On, 1- (3, 5- Difluorophenyl) —2— (2-thiazolyl) -18— (spiro [3.5] noner 5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one;
1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4—チアゾリル） 一 8— (スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一2— (3—ァミノフエ ニル） —8— (スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二フレー 8 _ (スピロ [3. 5] ノナ一 5—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2— (2—ピリミジニル） _8— （スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メ チルー 1, 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3_オン、 1ー （3, 5 - ジフルオロフェニル） 一 2_ (4—ピリミジェル） 一 8— （スピロ [3. 5] ノ ナ— 5—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2—才キサゾリル） —8— (ス ピロ [3. 5] ノナー5—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4—ォキサゾ リル） —8— (スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (4-thiazolyl) -18- (spiro [3.5] noner-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (3-aminophenyl) -8- (spiro [3.5] non-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [ 4.5] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2-pyrazinyl-free 8 _ (spiro [3.5] non-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2-pyrimidinyl) _8— (spiro [3.5] non-5-yl) methyl-1, 4,8_triazaspiro [4.5] decane-3_one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1 2_ (4-pyrimigel) -18- (spiro [3.5] nona-5-yl ) Methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-xoxazolyl) -8- (spiro [3.5] nonar 5-yl Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-oxazolyl) -8- (spiro [3.5] Noner 5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl)
2— (5—テトラゾリル） —8— （スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— (2—ピリダジニル） —8— （スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一（3， 5—ジフルオロフェニル）一 2— [3— (1， 2, 4—トリァゾリル）]一 8— (スピロ [3. 5] ノナー 5—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— [4— (1， 2, 3—トリァゾリル） ] —8— (スピロ [3. 5] ノナ— 5—ィル） メ チルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1_ (3， 5— ジフルオロフェニル） 一 2— (2—モルホリニル） 一 8_ (スピロ [3. 5] ノ ナー 5—ィル） メチル— 1， 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—才 ン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ヒドロキシェチル） 一 8— (スピロ [3. 5] ヅナ一 5_ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1 _ (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (1， 2— ジヒドロキシェチル） 一8— (スピロ [3. 5] ノナ一 5—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） _8— （スピロ [3. 5] ノナ _ 5—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ピリジル） 一8— (スピロ [4. 4] ノナ一 6— ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— フエ二ルー 2— （4—イミダゾリル） —8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二 ルー 2_ (2—イミダゾリル） —8— (スピロ [4. 4] ノナー6—ィル） メチ ルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1_フエ二ルー 2- (2—チアゾリル） -8- (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル) メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエニル—2— (4— チアゾリル） 一8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (3—ァミノ フエニル） 一 8— （スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチル一 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2—ビラジニル— 8— (スピロ [4. 4] ノナー 6 _ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル—2— (2—ピリミジニル） —8— （スピ 口 [4. 4] ノナー 6 _ィル） メチル _ 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (4—ピリミジェル） 一8— (スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチルー 1， 4, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ォキサゾリル） —8— (スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1—フエ二ルー 2— （4一才キサゾリル） ー8— （スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (5—テトラゾリル） 一 8— （スピロ [4. 4] ノナー 6— ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 フエ二ルー 2— （2—ピリダジニル） 一 8— （スピロ [4. 4] ノナ一 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1一フエ二 ル一2— [3— （1， 2， 4—トリァゾリル） ] -8- (スピロ [4. 4] ノナー 6 -ィル) メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— [4— (1, 2, 3—トリァゾリル） ] 一 8— （スピロ [4. 4] ノナ一 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—モルホリエル） —8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3— オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ヒドロキシェチル） —8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1—フエ二ルー 2 _ (1, 2—ジヒドロキシェチル） 一 8— （スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— (スピ 口 [4. 4] ノナ一 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1ー（3， 5—ジフルオロフェニル）—2— (2—ピリジル）一 8— (スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） ー2— （4— イミダゾリル） —8— （スピロ [4. 4] ノナ一 6—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2—イミダゾリル） ー8— （スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メ チルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5— ジフルオロフェニル） 一 2— （2—チアゾリル） —8— (スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4一チアゾリル） ー8— （スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (3—ァミノフエ ニル） —8— （スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジニル一 8— （スピロ [4. 4] ノナ一 6—ィル） メチル—1, 4， 8_ トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一2— (2—ピリミジニル） 一 8— (スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メ チルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5— ジフルオロフェニル） 一 2— (4—ピリミジニル） 一 8_ (スピロ [4. 4] ノ ナ _6—ィル） メチルー 1， 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—才 ン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2—ォキサゾリル） 一 8— (ス ピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1ー （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （4一才キサゾ リル） 一 8— (スピロ [4. 4] ノナ一 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） ― 2— （5—テトラゾリル） —8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） —2— (2—ピリダジニル） 一 8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5ージフルオロフェニル）一 2— [3—（1， 2, 4一トリァゾリル） ]一 8— (スピロ [4. 4] ノナ _ 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） — 2— [4— (1， 2, 3—トリァゾリル） ] —8— (スピロ [4. 4] ノナ _6—ィル） メ チル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5— ジフルオロフェニル） 一 2— (2—モルホリニル) —8— （スピロ [4. 4] ノ ナ— 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—ォ ン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一2— (2—ヒドロキシェチル） 一 8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） _2_ (1, 2— ジヒドロキシェチル） —8— (スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルォ 口フエニル） ー2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— (スピロ [4. 4] ノナ— 6—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1 _フエ二ルー 2— （2—ピリジル） 一 8— （スピロ [4. 5]デカー 6— ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 フエ二ルー 2 _ (4—イミダゾリル） 一 8— （スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二 ルー 2_ (2—イミダゾリル） —8— (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチ ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー2— (5-tetrazolyl) —8— (spiro [3.5] noner 5-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, one (3,5— Difluorophenyl) 1 2- (2-pyridazinyl) —8— (spiro [3.5] nona 5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3 1,5-Difluorophenyl) -1- [3- (1,2,4-triazolyl)]-1- (spiro [3.5] noner-5-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4. 5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) —2— [4— (1,2,3-triazolyl)] — 8— (spiro [3.5] nona-5-yl Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_ (3,5-difluorophenyl) -1- (2-morpholinyl) -18_ (spiro [3.5] nona5 —Yl) Methyl— 1, 4, 8 _ Triazaspiro [4.5] One Deccan 3—age 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2-hydroxyethyl) -18- (spiro [3.5] penta-5-yl) methyl-1,4-, 8-triazaspiro [ 4.5) Decane-3-one, 1_ (3,5-difluorophenyl) -2- (1,2-dihydroxyethyl) 18- (spiro [3.5] non-5-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluoro phenyl) 1-2- (2,3-dihydroxypropyl) _8— (spiro [3.5] nona _ 5 -yl) Methyl-1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane 1-3 -one, 1-feneru 2-(2-pyridyl) 1-8-(spiro [4. 4] nona-1 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) —8— (spiro [4.4.] Noner 6- Le) Methyl- 1, 4, 8-tri Zaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Fe2Lu 2_ (2-Imidazolyl)-8-(Spiro [4.4] Nonar 6-yl) Methylol 1, 4, 8-Triazaspiro [4 .5] 1-decane 3-one, 1-phenyl-2- (2-thiazolyl) -8- (spiro [4.4] nonar 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-thiazolyl) -18- (spiro [4.4] noner 6-yl) methyl-1,4,8- triazaspiro [4.5] decane-1 3— ON, 1-phenyl 2- (3-aminophenyl) -18- (spiro [4.4] nona-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3 —One, 1-phenyl—2-virazinyl—8— (spiro [4.4] nona 6 _yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane—3-one, 1-phenyl-2 — (2-pyrimidinyl) —8 (Spiral mouth [4.4] Nonar 6 _yl) Methyl _ 1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Feuniru 2— (4-Pirimigel) 18— ( Spiro [4.4] nona-6-yl) Methyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-oxazolyl) —8— (spiro [ 4.4] Nona-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane 1-3-one, 1-Fenr 2-(4 1-year-old xazolyl) -8-(spiro [4 .4] Nonar 6-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Feneru 2- (5-tetrazolyl) -18- (Spiro [4.4 ] Nonar 6— Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridazinyl) -18- (spiro [4.4.] Nona-6-yl Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [3- (1,2,4-triazolyl)] -8- (spiro [4.4] Nonar 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-feneru 2- [4- (1,2,3-triazolyl)]-18- (spiro [4.4] Nona-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Feuniru 2- (2-morpholinel) -8- (Spiro [4 4] Nonar 6-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Feneru 2- (2-hydroxyethyl) —8— (Spiro [4. 4] Nonar 6-yl) Methyl-1, 4, 8 Triazaspiro [4.5] decane 1-one, 1-phenyl 2 _ (1,2-dihydroxyethyl) 18- (spiro [4.4] nona 6-yl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-FeN-2-2- (2,3-dihydroxypropyl) -18— (spi [4.4] nona-6-yl) methyl-1,4 , 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyridyl) -1-8- (spiro [4.4] nona-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-imidazolyl) -8- (spiro [4.4] nona-one 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-imidazolyl) -8- (spiro [4 . 4] Nona 6 Methyl) 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-thiazolyl) —8— (spiro [4.4 Nona-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-thiazolyl) -8- (spiro [4.4] Nona-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— (3— Aminophenyl) —8— (spiro [4.4] nona 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, one-one (3,5-difluorophenyl) one 2-pyrazinyl-1- (spiro [4.4] nona-1-yl) methyl-1,4,8_ triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 2- (2-pyrimidinyl) -1-8- (spiro [4.4] nona-6-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3, 5-difluorophenyl) 1 2- (4-pyrimidinyl) 1-8_ (spiro [4.4] nona 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 13-year-old 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-oxazolyl) -18- (spiro [4.4] nona-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane One 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2— (4-year-old xazolyl) One 8 -— (spiro [4.4] nona-1-yl) Methyl—1,4,8— Tria Zaspiro [4.5] Decane 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl)-2- (5-tetrazolyl) -8- (spiro [4.4] noner 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4. 5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-pyridazinyl) -18- (spiro [4.4] nona 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [ 4.5] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-1-8— (spiro [4.4] nona_6— Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2— [4— (1,2,3-triazolyl)] -8 — (Spiro [4.4] nona_6-yl) methyl — 1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— (2 —Morpholinyl) —8— (spi [4.4] Nona-6-yl) Methyl- 1, 4, 8-triazaspiro [4.5] Decane- 3-one, 1- (3, 5-difluorophenyl) 1-2- (2- Hydroxyethyl) 1-8— (spiro [4.4] noner 6-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) _2_ (1, 2—dihydroxyethyl) —8— (spiro [4.4] nona 6-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, one-one (3, 5-Difluoro mouth phenyl) -2- (2,3-dihydroxypropyl) -1-8- (spiro [4.4] nona-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 — ON, 1 _ FENIRU 2— (2-pyridyl) 1 8— (spiro [4.5] deca 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 1 FUNERU 2 _ (4-Imidazolyl) 1 8— (Spiro [4.5] deca 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 FUNE Lou 2_ (2-imidazolyl) —8— (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl 1,4,8—triazaspiro [4.5] decane—3-one, 1-feuniru
2- (2—チアゾリル） —8— （スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル _ 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (4— チアゾリル） —8— （スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一3—オン、 1一フエ二ルー 2— （3—ァミノ フエニル） —8— (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—ト リアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2—ピラジ二ルー 8— (スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— （2—ピリミジニル） —8— (スピ 口 [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエニル— 2— （4一ピリミジェル）一8— （スピロ [4. 5] デカ一6—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一2- (2-thiazolyl) —8— (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl _ 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-phenyl-2- (4—thiazolyl) —8— (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-feneru 2 -— (3 —Aminophenyl) —8— (Spiro [4.5] decal 6-yl) Methyl—1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2—pyrazin Lou 8— (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2— (2-pyrimidinyl) -8 — (Spi [4.5] deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2--2- (4-pyrimigel) -18- ( Spiro [4.5] Big 6-yl) Chill - 1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decane one
3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—才キサゾリル） 一 8— (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3— オン、 1一フエ二ルー 2— (4—ォキサゾリル） —8— (スピロ [4. 5]デカー 6—ィル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (5—テトラゾリル） _8— （スピロ [4. 5] デカー 6— ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1一 フエ二ルー 2— （2—ピリダジニル） 一 8— (スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチル—1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二. ル一 2_ [3— （1， 2, 4一トリァゾリル） ] — 8— (スピロ [4. 5] デカー 6_ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカンー3—オン、 1一フエ二ルー 2— [4一 （1， 2， 3—トリァゾリル） ] ー8— （スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—モルホリニル） ー8— （スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3— オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ヒドロキシェチル） _8— （スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一フエニル— 2— (1, 2—ジヒドロキシェチル） —8— (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1, 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル一 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） —8— (スピ 口 [4. 5] デカ _ 6—ィル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1ー（3, 5—ジフルオロフェニル）一 2—（2—ピリジル）— 8— (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (4- イミダゾリル） ー8— （スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2—イミダゾリル） 一8— (スピロ [4. 5] デカ一 6—ィル） メ チルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3， 5— ジフルオロフェニル） —2— (2—チアゾリル） —8— （スピロ [4. 5]デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— （4一チアゾリル） 一 8— （スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル) ー2— （3—ァミノフエ ニル） —8— （スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァ ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジニル— 8— (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1, 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） 一2— （2—ピリミジニル） 一8— （スピロ [4. 5] デカ一 6—ィル） メ チルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5 - ジフルオロフェニル） 一 2— (4—ピリミジニル） 一 8— （スピロ [4. 5] デ 力—6—ィル） メチルー 1， , 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） —2— （2—ォキサゾリル） —8— (ス ピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチル一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4—ォキサゾ リル） 一 8— (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1_ (3, 5—ジフルオロフェニル） ― 2— （5—テトラゾリル） —8— （スピロ [4. 5] デカ一 6—ィル） メチル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一3—オン、 1一 （3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （2—ピリダジニル） ー8— （スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル）一 2— [3— (1, 2, 4—トリァゾリル） ] - 8- (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカンー3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— [4- (1， 2, 3—トリァゾリル） ] 一 8— （スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メ チルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3, 5— ジフルオロフェニル） 一 2— (2—モルホリニル） 一8— （スピロ [4. 5] デ カー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—才 ン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ヒドロキシェチル） -8- (スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （1， 2— ジヒドロキシェチル） 一 8_ (スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 2— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— （スピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ピリジル） —8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一フエ二ルー 2— (4—イミダゾリル） —8— (1—ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—イミダゾリル） 一 8— （1—ォキサスピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1一フエニル— 2— (2—チアゾリル） —8— （1一才キサス ピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ 〔4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4一チアゾリル） 一 8— (1—ォキサ スピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （3—ァミノフエニル） 一 8— （1— ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， , 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2—ピラジ二ルー 8— (1—ォキ サスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (2—ピリミジニル） 一 8— (1— ォキサスピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル— 2— （4一ピリミジェル） 一 8— (1—ォキサスピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリアザ スピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—ォキサゾリル） 一 8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （4—ォキサゾリ ル） 一 8— (1—才キサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （5—テトラ ゾリル） 一 8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— （2—ピ リダジニル） —8— （1一才キサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— [3— (1， 2， 4—トリァゾリル） ] 一 8— （1一才キサスピロ [4. 5]デカ— 6— ィル） メチル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 フエ二ルー 2— [4- (1， 2, 3—トリァゾリル） ] — 8— （1—ォキサスピ 口 [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—モルホリエル） 一 8— (1—ォキ サスピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5 ]デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2—（ 2—ヒド口キシェチル） -8- (1 - ォキサスピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (1, 2—ジヒドロキシェチ ル） 一 8— （1—ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2， 3—ジ ヒドロキシプロピル） 一 8— （1一才キサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メ チルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5— ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ピリジル） 一 8— （1一才キサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メ,チルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一2— （4一イミダゾリル） 一 8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—^ Tミダゾリル） 一 8— (1—ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフ^/オロフェニル） 一 2— (2—チアゾリル） 一 8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン、 1一（3, 5—ジフルオロフェニル）— 2—（4一チアゾリル）一 8- (1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （3—ァミノフエ二ル） 一 8— （1—ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィ ル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (2—ピリミジニル） 一 8— (1—ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4， 8—トリアザ スピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— (4一ピリミジニル） —8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メ チルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3, 5 - ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ォキサゾリル） ー8—（1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4—ォキサゾリル） 一 8- (1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） ―3-one, 1-Fe-Ni-Lu 2- (2-xoxazolyl) 18- (Spiro [4.5] deca 6-yl) Methyl-1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3 — ON, 1-Fen-2-u 2- (4-oxazolyl) —8— (Spiro [4.5] deca 6-yl) Methyl—1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one , 1 -1,2,2- (5-tetrazolyl) _8— (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one Feneru 2- (2-pyridazinyl) -1-8- (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-hue 2. Ru-I 2_ [3— (1,2,4-triazolyl)] — 8— (spiro [4.5] deca 6_yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decan-3- On, 1 1 2 3 2— [4 1 (1, 2, 3 Toriazoriru) over 8 (spiro [4.5] Deka 6- I le) methyl-1, 4, 8 Toriazasupiro [4.5] decane - 3-one, 1-phenyl 2- (2-morpholinyl) -8- (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3- ON, 1-FENURU 2- (2-hydroxyethyl) _8- (spiro [4.5] deca 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1-ON , 1-Phenyl— 2- (1,2-dihydroxyethyl) —8— (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl—1,4,8 _triazaspiro [4.5] decane-1 3— ON, 1-phenyl-1 2- (2,3-dihydroxypropyl) -8- (spi [4.5] deca-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1 3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1- (2-pyridyl) -8- (spiro [4.5] dec 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4. 5] Decane—3—On, 1—1 (3 5-difluorophenyl) -2- (4-imidazolyl) -8— (spiro [4.5] decal 6-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 — (3,5-difluorophenyl) -2- (2-imidazolyl) -18- (spiro [4.5] deca-1-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane — 3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) —2— (2-thiazolyl) —8— (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4. 5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-thiazolyl) -18- (spiro [4.5] dec-6-yl) methyl-1,4,8 —Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 11- (3,5-difluorophenyl) -2- (3-aminophenyl) -8— (spiro [4.5] deca6-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2-pyrazinyl-8- (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl — 1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-pyrimidinyl) 18- (spiro [4.5] deca-1 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (4-pyrimidinyl) -18- (spiro [4 .5] De-6-yl) Methyl-1,8, triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-oxazolyl) -8 — (S Pyro [4.5] deca-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-oxazo Lil) 1-8— (spiro [4.5] decal 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1_ (3,5-difluorophenyl) ― 2— (5-tetrazolyl) —8— (spiro [4.5] deca-1-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-diph Fluorophenyl) 1- (2-pyridazinyl) -8- (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3 , 5-Difluorophenyl) -1-2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-8- (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decane 3-On, 1 1 (3 5-difluorophenyl) 1 2— [4- (1,2,3-triazolyl)] 1-8— (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5 ] Decane 1-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-morpholinyl) 18- (spiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane 1-3-year-old, 1- (3,5-difluorophenyl) -12- (2-hydroxyethyl) -8- (spiro [4.5] deca-6-yl) methyl- 1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (1,2-dihydroxyethyl) -18_ (spiro [4.5] deca 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorene phenyl) 1 2— (2,3-dihydroxypropyl) 1 8— ( Spy [4.5] Deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5.] Decane-3-one, 1-Feuniru 2- (2-pyridyl) —8— (1-oxaspiro) [4.5] Deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-Feuniru 2 -— (4-imidazolyl) —8— (1-oxaxspiro [4.5] Decar 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane 1-3-one, 1-Feuniru 2- (2-imidazolyl) -18- (1-Oxaspiro [ 4.5] Deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decan-3-one, 1-phenyl-2- (2-thiazolyl) -8- (1 year old Pyro [4.5] deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2-1- (4-thiazolyl) -18- (1 —Oxaspiro [4.5] deca 6-yl) Methyl — 1, 4, 8 — triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2— (3-aminophenyl) 18— ( 1-Oxaspiro [4.5] Decar 6-yl) Methyl-1,8, triazaspiro [4.5] Decane 1-3-one, 1-Feneru 2-Pyradine 8-(1-Oxaspiro) [4.5] Decar 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5.] Decane-3-one, 1-Feuniru 2- (2-pyrimidinyl) -18- (1-Oxaspiro [ 4.5) Deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (4-pyrimigel) -18- (1-oxaspiro [4 . 5] Deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-oxazolyl) -18- (1-oxaspiro [4. 5] Decar 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane 1-3-one, 1-Feuniru 2— (4-oxazolyl) 1 8— (1-year-old 4.5] Deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Fe-N-ru 2- (5-tetrazolyl) -18- (1-oxaspiro [4 .5] Decar 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (2-pyridazinyl) —8— (1-year-old .5] Deca 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Feuniru 2- [3- (1,2,4-triazolyl)]-18 — (1 Aged spiraspiro [4.5] deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 fenir フ 2- [4- (1,2,3 —Triazolyl)] — 8— (1-oxaspi mouth [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8—triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-feneru 2— ( 2-morpholinel) 1 8— (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-phenyl-1 2— (2-Hyd mouth quichetil) -8- (1-oxaspiro [4.5] deca-6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 2— (1, 2-dihydroxyethyl) 1) 8- (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8- triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Fe-Ni-ru 2— (2, 3) —Dihydroxypropyl) 1 8— (1 year old kissaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl 1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1 1 (3,5) — Difluorophenyl) 1 2— (2-pyridyl) 1 8— (1 year old caspspiro [4.5] deca 6-yl) me, chillu 1, 4, 8—triazaspiro [4.5] decane 1 3— ON, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-imidazolyl) -18- (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decan-1-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2- ^ Tmidazolyl) -1-8- (1-oxaspiro [4.5] deca-6-yl) methyl-1 , 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-diph ^ / olophenyl) -1-2- (2-thiazolyl) -18- (1-oxaspiro [4.5] deca 6 —Yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-thiazolyl) -18- (1-oxaspiro [4] .5] Decar 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (3-aminophenyl) 1 8- (1-oxaspiro [4.5] decal 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2-pyrazine 2-ru 8— (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1—3 on, 1—3,5—diph Orophenyl) 1-2-(2-Pyrimidinyl) 1-8-(1-Oxaspiro [4.5] deca 6-yl) Methyl-1, 4, 8-Triaza spiro [4.5] decane-1-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1 2- (4-pyrimidinyl) —8— (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1 3 —One, 1— (3,5-difluorophenyl) -1- (2-oxazolyl) -8— (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5 ] Decane 1-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (4-oxazolyl) 18- (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-tri Azaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) ―
2- (5—テトラゾリル） ー8— （1—ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3，2- (5-tetrazolyl) -8- (1-oxaspiro [4.5] decal 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one,
5—ジフルオロフェニル） 一 2— （2—ピリダジニル） 一 8— (1—ォキサスピ 口 [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， , 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） —2— [3— (1， 2, 4一トリァゾリル） ] —8— （1—ォキサスピロ [4. 5],デカ— 6—ィル） メ チルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 （3， 5— ジフルオロフェニル） 一 2— [4— (1, 2, 3—トリァゾリル） ] —8— Cl - ォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2— モルホリニル） 一 8— （1一才キサスピロ [4. 5] デカー 6 _ィル） メチル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフ ルオロフェニル） —2— （2—ヒドロキシェチル） 一 8— (1—ォキサスピロ [4. 5〕 デカー 6—ィル） メチルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一5-difluorophenyl) 1 2- (2-pyridazinyl) 18- (1-oxaspilot [4.5] deca 6-yl) methyl-1,8, triazaspiro [4.5] decane-3-one , 1 (3,5-difluorophenyl) —2— [3— (1,2,4-triazolyl)] —8— (1-oxaspiro [4.5], deca-6-yl) methyl 1 , 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- [4- (1,2,3-triazolyl)] —8—Cl-oxaspiro [ 4.5) Deca 6-yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-morpholinyl) -18- (1 year old kissaspiro [4.5] deca 6_yl) Methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2— ( 2-hydro 1- (1-oxaspiro [4.5] deca 6-yl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane
3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （1， 2—ジヒドロキシ ェチル） —8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカ— 6—ィル） メチルー 1， 4,3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (1,2-dihydroxyethyl) —8— (1-oxaspiro [4.5] deca-6-yl) methyl-1,4
8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2— （2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 8— （1ーォキサスピロ [4. 5] デカー 6—ィル） メチル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—ピリジル） 一 8— [2- (1—メチルシク 口ペンチル） ェチル] 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—ォ ン、 1—フエニル— 2— （4一イミダゾリル） ー8— [2 - (1ーメチルシクロ ペンチル） ェチル] 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— (2—イミダゾリル） —8— [2— (1—メチルシクロペン チル） ェチル] ー1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 フエ二ルー 2— (2—チアゾリル) - 8 - [2— (1ーメチルシクロペンチル) エヂル] —1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエ 二ルー 2— （4一チアゾリル） 一 8— [2— (1—メチルシクロペンチル） ェチ ル] — 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3 _オン、 1—フエニル一 2—（3—ァミノフエ二ル）— 8— [2—（1—メチルシクロペンチル）ェチル]一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエニル— 2— ピラジニル— 8— [2— （1ーメチルシクロペンチル） ェチル] —1， 4， 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1 _フエ二ルー 2— (2—ピリミ ジニル） —8— [2 - (1ーメチルシクロペンチル） ェチル] 一 1， 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエニル— 2— (4—ピリミジ ニル） 一 8— [2 - (1ーメチルシクロペンチル） ェチル] — 1， 4, 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （2—ォキサゾリ ル） 一 8— [2— （1ーメチルシクロペンチル） ェチル] — 1, 4, 8—トリア ザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— (4—ォキサゾリル）一 8— [2— （1—メチルシクロペンチル） ェチル] — 1， 4， 8—トリァザスピ 口 [4. 5]デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （5—テトラゾリル） 一 8_ [2 - (1ーメチルシクロペンチル）ェチル] 一 1, 4， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカン—3—オン、 1一フエ二ルー 2— ( 2—ピリダジニル) ー8— [2— (1—メチルシクロペンチル） ェチル] 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエニル— 2— [3— （1， 2, 4一トリァゾリル） ] 一 8- [2- (1—メチルシクロペンチル） ェチル] 一 1， 4， 8—トリァザスピ 口 [4. 5] デカン— 3—オン、 1—フエ二ルー 2— [4— (1， 2, 3—トリ ァゾリル） ] — 8— [2- (1—メチルシクロペンチル） ェチル] 一 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一フエ二ルー 2— （2—モルホ リニル） ー8— [2- (1ーメチルシクロペンチル） ェチル] _ 1， 4, 8—ト リアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— （2—ヒドロキ シェチル） 一 8— [2— （1ーメチルシクロペンチル） ェチル] —1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1—フエ二ルー 2— （1， 2—ジ ヒドロキシェチル） 一 8— [2— （1ーメチルシクロペンチル） ェチル] — 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一フエニル一 2— (2, 3ージヒドロキシプロピル）― 8— [2—（1ーメチルシクロペンチル）ェチル]一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフ ルオロフェニル） 一 2— （2—ピリジル） 一 8_ [2- (1ーメチルシクロペン チル） ェチル ] ー1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (4一イミダゾリル） 一 8— [2— (1 - メチルシクロペンチル） ェチル] — 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ンー 3—オン、 1一（3, 5—ジフルオロフェニル）一 2— (2—イミダゾリル） - 8- [2- (1—メチルシクロペンチル） ェチル] 一 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカンー3—オン、 1ー（3， 5—ジフルオロフェニル）一 2— (2— チアゾリル） —8— [2— （1—メチルシクロペンチル）ェチル] 一 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (4一チアゾリル） 一8— [2 - (1ーメチルシクロペンチル） ェチ ル] — 1, 4, 8—トリァザスど口 [4. 5] デカン— 3—オン、 1ー （3， 5— ジフルオロフェニル） 一 2— （3—ァミノフエニル） _8— [2— （1一メチル シクロペンチル） ェチル ] ー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3— オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ピラジ二ルー 8— [2— (1— メチルシクロペンチル) ェチル] ー1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン一 3—オン、 1ー（3， 5—ジフルオロフェニル）一 2—（2—ピリミジニル）一 8- [2- (1ーメチルシクロペンチル） ェチル] 一 1， 4, 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル）— 2—（4一 ピリミジニル） —8— [2 - (1ーメチルシクロペンチル） ェチル] ー 1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2— （2—才キサゾリル） —8— [2— （1ーメチルシクロペンチル） ェチル] — 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 2— （4一才キサゾリル） 一 8_ [2- (1ーメチ ルシクロペンチル） ェチル] — 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一2— (5—テトラゾリル） ― 8- [2- (1ーメチルシクロペンチル） ェチル] — 1， 4， 8—トリアザスピ 口 [4. 5]デカン一 3—オン、 1— (3， 5—ジフルオロフェニル）一 2— (2— ピリダジニル） 一 8— [2— （1—メチルシクロペンチル） ェチル] — 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 2_ [3- (1， 2, 4一トリァゾリル） ] —8— [2— （1一メチル シクロペンチル）ェチル ] — 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3— オン、 1_ (3， 5—ジフルオロフェニル） —2— [4— (1, 2, 3—トリア ゾリル） ] 一 8— [2— (1—メチルシクロペンチル） ェチル] —1， 4, 8 - トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1ー （3, 5—ジフルオロフェニ ル） 一 2_ (2—モルホリニル） 一 8— [2- (1ーメチルシクロペンチル） ェ チル] —1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2—ヒドロキシェチル） —8— [2— (1 - メチルシクロペンチル） ェチル] —1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ ン一 3—オン、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） —2— (1, 2—ジヒドロ キシェチル） 一8— [2- (1ーメチルシクロペンチル） ェチル] 一 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン、 1一 （3， 5—ジフルオロフェニ ル） -2- (2, 3—ジヒドロキシプロピル) 一 8— [2 - (1ーメチルシクロ ペンチル） ェチル] —1, 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 等が挙げられる。 一般式 [I] で表される 4一ォキソイミダゾリジン— 2—スピロ—含窒素複素環 式化合物の製造方法 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2- (2,3-dihydroxypropyl) -18- (1-oxaspiro [4.5] deca 6- Methyl) 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- (2-pyridyl) -18- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-13-one, 1-phenyl-2- (4-imidazolyl) -8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] 1,4,8 —Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl 2- (2-imidazolyl) —8— [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8—triazaspiro [ 4.5) Decane 3-one, 1-phenyl 2- (2-thiazolyl) -8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8-tri Azaspiro [4.5] decane-3-one, 1-fu 2-ru 2- (4-thiazolyl) -18- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl Le] — 1, 4, 8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1- (3-aminophenyl) —8— [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1 , 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2-pyrazinyl-8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8-triazaspiro [4.5] ] Decane-3-one, 1 phenyl-2- (2-pyrimidinyl) —8— [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8—triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1-phenyl-2- (4-pyrimidinyl) -1-8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Feneru 2- (2-oxazolyl) -1-8- [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] — 1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane 3-one, 1-Fe2u 2- (4-oxazolyl) -18- [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl]-1,4,8-triazaspi [4.5.decane] 3-one, 1-Feneru 2- (5-tetrazolyl) -18_ [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-Feuniru 2- (2-pyridazinyl) -8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [3— ( 1,2,4-triazolyl)] 1- [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] 1,4,8-triazaspi [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-2- [4 -— (1,2,3-triazolyl)] — 8— [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8—triazaspiro [4.5] decane—3-one, 1-1 Phenyl 2- (2-morpholinyl) -8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] _ 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1 2 — (2-Hydroxyshetyl) -1-8- [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1-Feneru 2- (1, 2-dihydroxyethyl) 1 8— [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-phenyl-1-2- (2,3 Dihydroxypropyl) -8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-diph 2- (2-pyridyl) -18_ [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5 —Difluorophenyl) —2— (4-Imidazolyl) -18— [2— (1-Methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3, 5-difluorophenyl) -1- (2-imidazolyl) -8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8-triazaspilot [4.5] decane-3-one, 1- (3 , 5-Difluorophenyl) -1- (2-thiazolyl) —8— [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] 1,4,8—Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— ( 3,5-difluorophenyl) -2- (4-thiazolyl) 18- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] — 1,4,8-tri Azas et al. [4.5] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (3-aminophenyl) _8- [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] -1,4, 8—Triazaspiro [4.5] decane—3—one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2-pyrazinyl 8 -— [2— (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8— Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -12- (2-pyrimidinyl) -18- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4 8-Triazaspi [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -2- (4-pyrimidinyl) -8- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] -1, 4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) 1-2- (2-year-old xazolyl) —8— [2 -— (1-Methylcyclopentyl) ethyl] — 1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, one-one (3,5-difluorophenyl) -one two- (one year old Xazozolyl) 1-8_ [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] — 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— (5— Tetrazolyl) ― 8- [2- (1-Methylcyclopentyl) ethyl] — 1,4,8-triazaspilot [4.5] decane-3-one, 1— (3,5-difluorophenyl) 1-2— ( 2—pyridazinyl) 1—8— [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8—triazaspiro [4.5] decane 1-3-one, 1- (3,5-difluorophene) Nil) 1 2_ [3- (1,2,4-triazolyl)] —8— [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8-triazaspiro [4.5] decane—3—one, 1_ (3,5-difluorophenyl) —2— [4— (1,2,3-triazolyl)] 1 8— [2— (1-methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8-triazaspiro [4 .5] decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) -1-2_ (2-morpholinyl) -18- [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] —1,4,8-triazaspiro [4.5] Decane-3-one, 1- (3,5-difluorophenyl) —2- (2-hydroxyethyl) —8— [2- (1-methylcyclopentyl) ethyl] —1,4, 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one, 1-1 (3,5-difluorophenyl) -2- (1,2-dihydroxicetyl) 18- [2- (1-methylcyclyl) Pentyl) ethyl] -1,4,8—triazaspiro [4.5] decane-3-one, 11- (3,5-difluorophenyl) -2- (2,3-dihydroxypropyl) -18— [2 -(1-methylcyclopentyl) ethyl] -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one. Process for producing 4-oxoimidazolidine-2-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound represented by general formula [I]
一般式 [I] で表される化合物は、 例えば下記の製造法に示す方法により製造 することができる。 製造法 1  The compound represented by the general formula [I] can be produced, for example, by the method shown in the following production method. Manufacturing method 1
一般式 [I I]  General formula [I I]
0: N— (。Η2)η— CyP 0: N— (.Η 2 ) η —CyP
[ll]  [ll]
[式中、 じ 。及び11は、 前記の意味を有する。 ] で表きれる化合物と、 一般式 [Where, And 11 have the above meaning. And a compound represented by the general formula
[I I I]
Figure imgf000093_0001
[III]
Figure imgf000093_0001
[式中、 R l p、 A, 旦、 C , _及び Eは、 前記の意味を有する。 ] で表される化 合物とを反応させ （縮合反応） 、 必要に応じ保護基を除去することにより、 一般 式 [ I ] で表される化合物を得ることができる。 [Wherein, R lp , A, Dan, C, _ and E have the above-mentioned meanings. The compound represented by the general formula [I] can be obtained by reacting the compound represented by the formula [I] (condensation reaction) and removing the protecting group as necessary.
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基 （イミノ基を含む ) 、 ォキソ基、 水酸基、 力ルポキシル基等が存在する場合、 当該アミノ基、 ォキ ソ基、 ' τ酸基、 力ルポキシル基は、 適宜、 ァミノ基の保護基、 ォキソ基の保護基、 水酸基の保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、 反応後 に当該保護基を除去することが好ましい。  In the above reaction, when an amino group (including an imino group), an oxo group, a hydroxyl group, a hydroxyl group, or the like that does not participate in the reaction is present in the reaction substance, the amino group, the oxo group, the τ acid group, It is preferable to carry out the reaction after protecting the ropoxyl group with a protecting group for an amino group, a protecting group for an oxo group, a protecting group for a hydroxyl group or a protecting group for a carboxyl group, and to remove the protecting group after the reaction.
ァミノ基の保護基としては、例えばべンジル基、 ρ—メトキシベンジル基、 3 , 4ージメトキシベンジル基、 ο—二トロべンジル基、 ρ—二トロべンジル基、 ベ ンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 ピパロィル基等の低級アルカノィル基；例えばべ ンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基等のァリールァ ルカノィル基；例えばメトキシカルボ二ル基、 エトキシカルボ二ル基、 プロピル ォキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルォキシカ ルポニル基、 ρ—二トロべンジルォキシカルポニル基、 フエネチルォキシカルボ ニル基等のァラルキルォキシカルボニル基；例えばフタロイル基；例えばべンジ リデン基、 Ρ—クロ口べンジリデン基、 ο—ニトロべンジリデン基等のァラルキ リデン基等が挙げられ、 特にべンジル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 トリチ ル基等が好ましい。  Examples of the protecting group for the amino group include benzyl, ρ-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, ο-nitrobenzyl, ρ-nitrobenzyl, benzylhydryl, and trityl. Aralkyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and piperyl group; lower alkanoyl groups such as benzoyl group; phenyl alkenyl groups such as phenyl acetyl group and phenoxy acetyl group; and methoxy carbonyl A lower alkoxycarbonyl group such as an ethoxycarbonyl group or a propyloxycarbonyl group; for example, an aralkyloxy group such as a benzyloxycarbonyl group, a ρ-nitrobenzoyloxycarbonyl group, or a phenethyloxycarbonyl group. Carbonyl group; for example, phthaloyl group; for example, benzylidene , .Rho. black port base Njiriden group, o-mentioned such Araruki isopropylidene group and a nitro base Njiriden groups, especially downy Njiru group, benzyl O carboxymethyl Cal Poni group, Torichi Le group and the like.
ォキソ基の保護基としては、 例えばエチレンケタール、 トリメチレンケ夕一ル 等のァセタール、 ケタール等が好ましい。  As the protecting group for the oxo group, for example, acetal such as ethylene ketal and trimethylene ketone, ketal and the like are preferable.
水酸基の保護基としては、 例えば!： e r t—プチルジメチルシリル基、 t e r t—プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基；例えばメトキシメチル基、 2 ーメトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロ ピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばべンジル基、 p —メトキシベンジレ基、 2, 3—ジメトキシベンジ^/基、 o—ニトロペンジ Jレ基、 p—ニトロべンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセ チル基等のァシル基等が挙げられ、 特にべンジル基、 t e r t—プチルジフエ二 ルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。 Examples of the hydroxyl-protecting group include:!: Substituted silyl groups such as ert-butyldimethylsilyl group and tert-butyldiphenylsilyl group; A lower alkoxymethyl group such as -methoxyethoxymethyl group; for example, a tetrahydropyranyl group; for example, a trimethylsilylethoxymethyl group; for example, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a 2,3-dimethoxybenzyl / group, an o-nitropent J And aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group and trityl group; examples thereof include acetyl groups such as formyl group and acetyl group. Particularly, benzyl group, tert-butyldiphenylsilyl group and acetyl group. preferable.
力ルポキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t—プチル基等の低級アルキル基；例えば 2, 2, 2- トリクロロェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級 アルケニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—二トロべンジ ル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチ ル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンズヒドリル基等が好ましい。  Examples of the protective group for the carbonyl group include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group; Lower alkenyl groups such as 2-propenyl group; for example, benzyl groups, p-methoxybenzyl groups, p-nitrobenzyl groups, aralkyl groups such as benzhydryl groups and trityl groups, and especially methyl groups; , An ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group and the like.
保護基の導入は、 当該保護基の種類及び目的とする一般式 [I] で表される化 合物の安定性等により異なるが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·ダル ープス 'イン'オーガニック ·シンセシス （P r o t e c t i v eGr oup s i nOr gan i c Syn t he s i s) 、 T. W. グリ一ン （T. W. G r e e ne) 著、 J ohnWi l ey&S on s社 （1981年） （以下、 「文献 P 」 という。 ） ] 又はそれに準じる方法に従って、 行うことができる。  The introduction of the protecting group depends on the kind of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I], and the like. For example, the method described in the literature [Protective Drops 'In' Organic · Synthesis (Protectiv eGroup Organic Synthesis), written by TW Greene, John Wiley & Sons (1981) (hereinafter referred to as "Document P")] Alternatively, it can be performed according to a method equivalent thereto.
一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物との反 応は、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で表される化合物の 両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、 酸の存在下、 通常、 反応に 悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。  The reaction between the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III] is the same for both the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III]. The reaction is carried out using an equimolar amount or a small molar amount of either one in the presence of an acid, usually in an inert solvent which does not adversely influence the reaction.
当該不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ホル ム、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン等が好ましい。  As the inert solvent, for example, benzene, toluene, xylene, chloroform, dichloroethane, cyclobenzene and the like are preferable.
当該酸としては、 例えばカンファースルホン酸、 P—トルエンスルホン酸、 2 一ナフ夕レンスルホン酸、 メタンスルホン酸等のスルホン酸又はフッ化ホウ素、 四塩化チタン、 塩化亜鉛等のルイス酸、 好ましくはカンファースルホン酸が挙げ られる。 酸の使用量としては、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] で 表される化合物の合計量 100重量部に対し、 酸を 20〜300重量部、 好まし くは 100〜 200重量部用いる。 Examples of the acid include sulfonic acids such as camphorsulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, and methanesulfonic acid, or boron fluoride, Lewis acids such as titanium tetrachloride and zinc chloride, and preferably camphor. Sulfonic acid is mentioned. The acid is used in an amount of 20 to 300 parts by weight, preferably 100 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total of the compound represented by the general formula [II] and the compound represented by the general formula [III]. Use up to 200 parts by weight.
反応温度は、 通常、 60°C〜15 Otが例示され、 反応時間は、 通常、 1時間 〜3日間、 好ましくは 3時間〜 24時間が例示される。  The reaction temperature is usually 60 ° C to 15 Ot, and the reaction time is usually 1 hour to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours.
反応終了後、 生成物が保護基を有しないときはそのまま通常の処理を行い、 ま た、 生成物が保護基を有するときはこれを除去した後通常の処理を行い、 一般式 [I] で表される化合物の粗生成物を得ることができる。  After the completion of the reaction, if the product does not have a protecting group, the usual treatment is carried out as it is. If the product has a protecting group, this is removed and the usual treatment is carried out. A crude product of the compound represented can be obtained.
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び一般式 [I] で表される化合物の安 定性等により異なるが、例えば文献 P記載の方法又はそれに準じる方法に従って、 例えば塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば等モル〜大過剰の塩基、 好ま しくは水酸化力リゥム、 水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体 等を用いる化学的還元又はパラジウム炭素触媒、 水酸化パラジウム炭素、 水酸化 パラジウム、 ラネ一ニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。  The method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the compound represented by the general formula [I]. For example, according to the method described in Document P or a method analogous thereto, for example, solvolysis using a base That is, for example, a method of reacting an equimolar to large excess of a base, preferably a hydroxide sphere, calcium hydroxide, or the like; chemical reduction using a metal hydride complex or a palladium carbon catalyst, palladium hydroxide carbon, water It is carried out by catalytic reduction using palladium oxide, Raney nickel catalyst or the like.
一般式 [I I] 又は一般式 [I I I] で表される化合物は、 例えば市販品を用 いるか、 公知の方法、 あるいは以下の方法又は実施例に記載した方法等により製 造することができる。  The compound represented by the general formula [II] or the general formula [III] can be, for example, a commercially available product, or a known method, or can be produced by the following method or the method described in Examples.
製造法 A Manufacturing method A
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
[式中、 Rlp、 A、 B、 C、 D及び Eは、 前記の意味を有する。 ] 9.4 [Wherein, R lp , A, B, C, D and E have the above-mentioned meaning. ] 9.4
本製造法は、 一般式 [I I I] で表される化合物の製造法である。 本製造法に よれば、 一般式丄で表される化合物 （以下、 「化合物丄」 という。 ） にシアン化 物の存在下、 一般式 で表される化合物 （以下、 「化合物 」 という。 ） を作用 させ一般式 _ ^で表される化合物 （以下、 「化合物 」 という。 ） とし、 次いで化 合物 Aのシァノ基を加水分解することにより一般式 [I I I] で表される化合物 を製造することができる。  This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [III]. According to this production method, a compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound”) is added to a compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound I”) in the presence of a cyanide. To produce a compound represented by the general formula [III] (hereinafter referred to as “compound”), and then hydrolyzing the cyano group of the compound A to produce a compound represented by the general formula [III] Can be.
化合物丄から化合物 _を製造する工程は、 例えば、 化合物丄に、 無溶媒若しく は酢酸、 水、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン等又はその混合溶媒中、 化合 物 _及び例えばトリメチルシリル二トリル、 シアン化カリウム、 シアン化ナトリ ゥム等のシアン化物を作用させることにより行うことができる。  In the step of producing compound _ from compound 、, for example, compound 及 び and compound _ and, for example, trimethylsilyl nitrile, potassium cyanide, cyanide in a solvent-free state or in acetic acid, water, methanol, ethanol, dioxane or the like or a mixed solvent thereof are used. It can be carried out by reacting cyanide such as sodium fluoride.
化合物 及びシアン化物の使用量は、 それぞれ化合物丄の 1モルに対して、 1 〜5モル、 好ましくは 1〜2モルである。  The amount of the compound and cyanide to be used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound I, respectively.
反応温度は、 通常、 0°Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0 ない し室温である。  The reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 0 to room temperature.
反応時間は、 通常、 1時間〜 3日間、 好ましくは 2時間〜 24時間である。 また、 上記反応は必要に応じてルイス酸の存在下に行うことができ、 当該ルイス 酸としては、 例えばトリフルォロメタンスルホン酸イッテルビウム （1 1 1) 、 三フッ化ホウ素、 塩化亜鉛等が好ましい。  The reaction time is generally 1 hour to 3 days, preferably 2 hours to 24 hours. The above reaction can be carried out in the presence of a Lewis acid, if necessary. As the Lewis acid, for example, ytterbium trifluoromethanesulfonate (111), boron trifluoride, zinc chloride and the like are preferable.
ルイス酸の使用量は、 化合物丄と化合物 の合計量 100重量部に対し、 ルイ ス酸を 0.1〜100重量部、 好ましくは 0.1〜10重量部である。  The amount of the Lewis acid used is 0.1 to 100 parts by weight, preferably 0.1 to 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total amount of the compound II and the compound.
化合物！ _から一般式 [I I I] で表される化合物を製造する工程は、 例えばィ匕 合物 Aに濃硫酸、 濃塩酸、 リン酸等の酸を作用させて加水分解することにより行 うことができる。  Compound! The step of producing the compound represented by the general formula [III] from _ can be carried out, for example, by reacting the compound A with an acid such as concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, phosphoric acid or the like to hydrolyze the compound. .
酸の使用量は、 100重量部の化合物^ Jこ対し、酸を 100〜 1000重量部、 好ましくは 100〜500重量部である。  The acid is used in an amount of 100 to 1000 parts by weight, preferably 100 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of the compound ^ J.
反応温度は、 通常、 0°Cないし 100°C、 好ましくは o°cないし室温である。 反応時間は、 通常、 1時間〜 24時間、 好ましくは 1時間〜 8時間である。 またその他の製造法として、 例えば、 メタノール、 エタノール等のアルコール 性溶媒中、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩 基存在下、 化合物 Aを過酸化水素で加水分解する方法等が挙げられる。 The reaction temperature is usually from 0 ° C to 100 ° C, preferably from o ° c to room temperature. The reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours. Further, as another production method, for example, an inorganic solvent such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or the like in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol. A method of hydrolyzing compound A with hydrogen peroxide in the presence of a group.
反応温度は、 通常、 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0 ない し室温である。  The reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from 0 to room temperature.
反応時間は、 通常、 1時間〜 2 4時間、 好ましくは 2時間〜 1 0時間である。 当該塩基の使用量は、 化合物 _ ^を 1モルに対して、 2モルないし過剰モル、 好 ましくは 2〜 3モルである。  The reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 10 hours. The amount of the base to be used is 2 mol to excess mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound_ ^.
又、 過酸化水素の使用量としては、 化合物 _を 1モルに対して、 1 . 1モルな  The amount of hydrogen peroxide used was 1.1 mol per 1 mol of compound _.
B  B
いし過剰モル、 好ましくは 2〜 4モ fルである。 The molar excess is preferably 2 to 4 mol.
、 、  ,,
尚、 化合物丄又は化合物 は市販品 Dを用いるか、 公知の方法若しくは実施例記 載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造 することができる。 製造法 B  Compound I or compound can be produced by using commercially available product D, or by appropriately combining known methods, the methods described in the examples, or the methods analogous thereto. Manufacturing method B
Br O  Br O
4 U  4 U
R1P入 C02Ra R1P "^C02Ra 5 R 1 P input C0 2 R a R 1 P "^ C0 2 R a 5
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
[式中、 R aは例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基等の低級アルキル基を意 味し、 R l p、 A, 旦、 C_, jRび旦は、 前記の意味を有する。 ]
Figure imgf000097_0002
Wherein, R a is meaning taste such as a methyl group, Echiru group, a lower alkyl group such as propyl, R lp, A, Dan, C_, jR BiDan have the meanings. ]
本製造法は一般式 [ I I I ] で表される化合物の製造法である。 本製造法によ れば、 一般式 Aで表される化合物 （以下、 「化合物 ±」 という。 ） に化合物 を 作用させ一般式^ _で表される化合物 （以下、 「化合物 」 という。 ） とし、 次い で化合物 のエステル基をアミド基に官能基変換することにより一般式 [ I I I This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [III]. According to the present production method, a compound represented by the general formula A (hereinafter, referred to as “compound”) is obtained by reacting a compound with the compound represented by the general formula A (hereinafter, referred to as “compound ±”). Then, the ester group of the compound is converted to an amide group by a functional group to obtain a compound of the general formula
] で表される化合物を製造することができる。 ] The compound represented by these can be manufactured.
尚、 化合物 は、 一般式 で表される化合物 （以下、 「化合物 」 という。 ） に化合物 を反応させィミンを形成し、 次いでこれを還元することによつても製 造することができる。  The compound can also be produced by reacting a compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound”) with the compound to form an imine, and then reducing the imine.
化合物 4から化合物 _ ^を製造する工程は、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 ァセ トニトリル、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド又はその混合溶媒等の溶媒中、 化合物 Aに化合物 を作用させることにより行うことができる。  The step of producing compound __ ^ from compound 4 can be performed, for example, by reacting compound A with compound A in a solvent such as benzene, toluene, acetonitrile, dioxane, dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
化合物 _の使用量は、 化合物 J_の 1モルに対して、 1〜5モル、 好ましくは 1 〜 2モルである。  The amount of compound _ to be used is 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound J_.
反応温度は、 通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温ない し反応に用いる溶媒の沸点である。  The reaction temperature is usually 0 to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably room temperature or the boiling point of the solvent used for the reaction.
反応時間は、 通常、 1時間〜 2 4時間、 好ましくは 3時間〜 1 5時間である。 また、 上記反応は必要に応じて塩基の存在下に行うことができ、 当該塩基とし ては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 4一 ジメチルァミノピリジン等の有機塩基又は例えば炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基が好ましい。  The reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 3 hours to 15 hours. The above reaction can be carried out in the presence of a base, if necessary. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine, and sodium carbonate, for example. And inorganic bases such as carbon dioxide, sodium hydrogencarbonate and the like.
当該塩基の使用量は、 化合物 Aを 1モルに対して、 2モルないし過剰モル、 好 ましくは 2〜 3モルである。  The amount of the base to be used is 2 mol to excess mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound A.
化合物 Aから一般式 [ I I I ] で表される化合物を製造する工程は、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 トルエン等又はその混合溶媒中、 ィ匕 合物 に過剰のアンモニア水を作用させることにより行うことができる。  In the step of producing the compound represented by the general formula [III] from the compound A, for example, an excess ammonia water is allowed to act on the compound in water, methanol, ethanol, dioxane, toluene or the like or a mixed solvent thereof. Can be performed.
反応温度は、 通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは o °cない し室温である。 反応時間は、 通常、 1時間〜 2日間、 好ましくは 1時間〜 8時間である。 化合物 _ ^力ゝら化合物 を製造する工程は、 例えば、 トルエン、 ベンゼン等の溶 媒中、 触媒量のカンファースルホン酸、 トルエンスルホン酸等の酸存在下、 化合 物 こ化合物 _ ^を作用させることによりィミンとした後、 還元することにより行 うことができる。 The reaction temperature is usually from 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from o ° C to room temperature. The reaction time is generally 1 hour to 2 days, preferably 1 hour to 8 hours. In the step of producing the compound _ ^, for example, the compound _ ^ is allowed to act in a solvent such as toluene or benzene in the presence of a catalytic amount of an acid such as camphorsulfonic acid or toluenesulfonic acid. And then reducing it.
化合物 の使用量は、 化合物 の 1モルに対して、 1〜 1 0モル、 好ましくは 1〜2モルである。  The amount of the compound to be used is 1 to 10 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound.
イミンを生成させる反応温度は、 反応に用いる溶媒の沸点が好ましく、 生成し てくる水をディーン―スターク水分離器等を用いて除去することが好ましい。 反応時間は、 通常、 1時間〜 3日間、 好ましくは 5時間〜 1 5時間である。 当該還元反応は、 例えば水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、 又は例えば水酸化パラ ジゥム炭素、 パラジウム炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元によ り行うことができる。  The reaction temperature at which the imine is produced is preferably the boiling point of the solvent used in the reaction, and the produced water is preferably removed using a Dean-Stark water separator or the like. The reaction time is generally 1 hour to 3 days, preferably 5 hours to 15 hours. In the reduction reaction, for example, a metal hydride complex such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like is used. It can be carried out by catalytic reduction using a dime carbon, palladium carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、 還元剤の使用量は、 通常、 前記ィ ミン 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 5モルである。 当該還元反応においては、 還元剤の種類により、 適宜、 溶媒として、 例えばメ 夕ノール、 エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、 ェチルエー テル、 ジイソプロピルェ一テル、 ジブチルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、 へキ サン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができ る。  When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the imine. In the reduction reaction, depending on the type of the reducing agent, a solvent may be used as appropriate, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, and tetrahydrofuran. Ethers such as methylene chloride, diglyme and the like; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane and the like; benzene, toluene and the like And an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof.
反応温度は、 通常、 一 2 O 〜 1 0 0 ° (：、 好ましくは 0で〜室温である。 反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1時間〜 6時間である。 尚、 接触還元反応における水素圧は、 通常、 常圧〜 5気圧が好ましく、 また触 媒の使用量は、 化合物 5の 1 0 0重量部に対して、 通常、 1〜1 0 0重量部、 好 ましくは 1〜10重量部である。 The reaction temperature is usually from 120 to 100 ° (: preferably from 0 to room temperature. The reaction time is usually from 5 minutes to 7 days, preferably from 1 hour to 6 hours. The hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is usually preferably from normal pressure to 5 atm. The amount of the catalyst used is usually from 1 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of compound 5. Preferably, it is 1 to 10 parts by weight.
尚、 化合物 A又は化合物 は、 市販品を用いるか、 公知の方法、 若しくは実施 例に記載した方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることに より製造することができる。 製造法 C  The compound A or the compound can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in Examples, or a method analogous thereto as necessary. Manufacturing method C
OHC-(CH2)m-Cyp 丄 OHC- (CH 2 ) m -Cy p丄
〔x [X
(CH2)m— CyP(CH 2 ) m — CyP
0- 8  0-8
〔 (CH2)n - CyF 9 ((CH 2 ) n -Cy F 9
0=^ N- (。Η2)η [II] 0 = ^ N- (.Η 2 ) η [II]
[式中、 mは、 0又は 1を意味し、 〇 及び11は、 前記の意味を有する。 ] 本製造法は、 一般式 [I I] で表される化合物の製造法である。 本製造法によ れば、 一般式丄で表される化合物 （以下、 「化合物丄」 という。 ） に 1, 4—ジ ォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカンを反応させ、 一般式 で表される化合 物 （以下、 「化合物且」 という。 ） とし、 次いで化合物 を還元して一般式 で 表される化合物 （以下、 「化合物 」 という。 ） とした後、 ケタールを加水分解 することにより一般式 [I I] で表される化合物を得ることができる。 [Wherein, m represents 0 or 1, and 及 び and 11 have the above-mentioned meaning. This production method is a method for producing a compound represented by the general formula [II]. According to the present production method, 1,4-dioxa-18-azaspiro [4.5] decane is reacted with a compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound I”). A compound represented by the general formula (hereinafter, referred to as “compound”) by reducing the compound, and then hydrolyzing the ketal. The compound represented by the general formula [II] can be obtained.
化合物 7と 1, 4—ジォキサー 8—ァザスピロ [4. 5] デカンとの反応は、 通常、 1， 4ージォキサー 8 _ァザスピロ [ 4. 5 ] デカンを少過剰モル用いて 行われる。 The reaction of compound 7 with 1,4-dioxer 8-azaspiro [4.5] decane It is usually carried out using a small excess of 1,4 dioxer 8 _azaspiro [4.5] decane.
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えばメタ ノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール類；例えばェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；例えば塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 へキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性 極性溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。  The reaction is usually carried out in an inert solvent. Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; methylene chloride, chloroform and the like. Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and the like; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, benzene and xylene; aprotic polar solvents such as dimethylformamide, ethyl acetate, acetonitrile, hexamethylphosphate triamide; Or a mixed solvent thereof.
反応温度は、 通常、 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温〜 1 0 o °cである。  The reaction temperature is usually from 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from room temperature to 10 ° C.
反応時間は、通常、 5分間〜 4 8時間、好ましくは 1 0分間〜 2 4時間である。 上記反応の終了後、 反応液をそのまま次工程の還元反応に用いるか、 又は反応 液を留去するか、 若しくは通常の分離手段を用いて化合物 Aを単離し、 以後の還 元反応に付すことができる。  The reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours. After completion of the above reaction, either use the reaction solution as it is in the reduction reaction of the next step, or distill off the reaction solution, or isolate Compound A using ordinary separation means, and subject it to the subsequent reduction reaction. Can be.
当該還元反応は、 例えば水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 リチウムアルミニウム等の水素化金属錯体等を用いるか、 又は例えば水酸化パラ ジゥム炭素、 パラジウム炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等を用いた接触還元によ り行うことができる。  In the reduction reaction, for example, a metal hydride complex such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like is used. It can be carried out by catalytic reduction using a dime carbon, palladium carbon catalyst, Raney nickel catalyst or the like.
特に、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム等の優先的にイミンを還元する還元剤を用いる場合、 化合物^ _を単離せず、 そ のまま還元反応に付すことができる。  In particular, when a reducing agent that preferentially reduces imine, such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride, is used, the compound ^ _ can be subjected to a reduction reaction without isolation, without isolation.
還元剤として水素化金属錯体を用いる場合、 還元剤の使用量は、 通常、 化合物 を 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 5モルである。 当該還元反応においては、 還元剤の種類により、 適宜、 溶媒として、 例えばメ 夕ノール、 エタノール等のアルコール類；例えばジメチルエーテル、 ェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ジブチルエーテル、 ジメトキシェタン、 ジォキ サン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル類；例えば塩化メチレン、 ク ロロホルム、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；例えばペンタン、 へキ サン、 ヘプタン、 シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類；例えばベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はその混合溶媒を用いることができ る。 When a metal hydride complex is used as the reducing agent, the amount of the reducing agent to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of compound. In the reduction reaction, depending on the type of the reducing agent, a solvent may be used, for example, alcohols such as methanol and ethanol; for example, dimethyl ether, ethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, and diglyme. Ethers such as methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as loroform and dichloroethane; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane and cyclohexane; inert solvents such as aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; The mixed solvent can be used.
反応温度は、 通常、 — 2 0 ° (：〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0 °C〜室温である。  The reaction temperature is usually −20 ° C. (: 〜100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
反応時間は、 通常、 5分間〜 7日間、 好ましくは 1時間〜 6時間である。  The reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 6 hours.
尚、 接触還元反応における水素圧は、 通常、 常圧〜 5気圧が好ましく、 また前 記触媒の使用量は、 原料の化合物 の 1 0 0重量部に対して、 通常、 1〜1 0 0 重量部、 好ましくは 1〜1 0重量部である。  In general, the hydrogen pressure in the catalytic reduction reaction is preferably from normal pressure to 5 atm, and the amount of the catalyst used is usually from 1 to 100 parts by weight based on 100 parts by weight of the starting compound. Parts, preferably 1 to 10 parts by weight.
化合物 から一般式 [ I I ] で表される化合物を製造する工程は、 例えばテト ラヒドロフラン、 アセトン、 水等の溶媒中、 過剰量の塩酸、 硫酸、 p—トルエン スルホン酸、 酢酸、 シユウ酸等の酸を化合物 に作用させる方法等により行うこ とができる。  The step of producing a compound represented by the general formula [II] from a compound is performed, for example, in a solvent such as tetrahydrofuran, acetone, water, or the like, using an excess amount of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, oxalic acid, or the like. Can be carried out by, for example, a method of reacting the compound with a compound.
反応温度は、 通常、 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温ない し反応に用いる溶媒の沸点である。  The reaction temperature is usually 0 to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably room temperature or the boiling point of the solvent used for the reaction.
反応温度は、 通常、 1時間〜 2 4時間、 好ましくは 1時間〜 8時間である。 尚、 化合物丄は、 市販品を用いるか、 公知の方法またはこれに準じる方法を必 要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。  The reaction temperature is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours. Compound I can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method or a method analogous thereto as necessary.
上記方法により得られた一般式 [ I ]で表される化合物は、例えばシリカゲル、 アルミナ、 吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、 液体クロマトグラフ ィー、 溶媒抽出又は再結晶 ·再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わ せて単離 ·精製を行うことができる。  The compound represented by the general formula [I] obtained by the above method can be used in a conventional manner such as column chromatography using silica gel, alumina, an adsorption resin or the like, liquid chromatography, solvent extraction or recrystallization / reprecipitation. Isolation / purification can be performed by using a separation means alone or in an appropriate combination.
又、 一般式 [ I ] で表される化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩 又はエステルとすることができ、 また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変 換も常法に従って容易に行うことができる。 一般式 [ I ] で表される 4一ォキソイミダゾリジン一 2—スピロ一含窒素複素環 式化合物の薬理活性  The compound represented by the general formula [I] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method. Conversely, the conversion of a salt or ester to a free compound can be easily performed according to a conventional method. It can be carried out. Pharmacological activity of 4-oxoimidazolidine-12-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compounds represented by the general formula [I]
本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例により証明 される。 The usefulness of the compound of the present invention as a medicine is proved by, for example, the following pharmacological test examples. Is done.
薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験） Pharmacological test example 1 (Nociceptin receptor binding inhibition test)
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードする c DN Aを、 発現ベクター p C R 3 (I nv i t r o g e n社製） に組み込み、 p CR 3ZORL 1を作製した。 次に PCR3ZORL 1をトランスフエクタム （N i p p o n g e n e社製） を 用いて CHO細胞に導入し、 ImgZml G 418に耐性の安定発現株 （CH OZORL 1細胞） を得た。 この安定発現株より膜画分を調製し、 受容体結合実 験を行なった。  CDNA encoding the human nociceptin receptor gene was incorporated into an expression vector pCR3 (manufactured by Invitrogen) to prepare pCR3ZORL1. Next, PCR3ZORL1 was introduced into CHO cells using transfectam (manufactured by Nippongene) to obtain a stable expression strain (CHOZORL1 cells) resistant to ImgZml G418. A membrane fraction was prepared from this stable expression strain, and a receptor binding experiment was performed.
膜画分 1 1 β g、 50 pM [125 I ] Ty r 14— No c i c e p t i n (Am e r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h社製) 、 1 mg Wh e a t g e rm agg l u t i n i n SPA b e ad s (PVTベースのもの ； Am e r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h社製） 及び被験化合 物を、 NC bu f f e r (5 OmM He p e s、 10mM塩化ナトリウム、 ImM塩化マグネシウム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 0. 1 %BSA、 0. 0 25%バシトラシン、 pH7. 4) に懸濁し、 37 °Cで 60分間インキュベーシ ヨンした後、 放射活性を測定した。 ノシセプチン受容体に対する結合活性は、 様 々な濃度の本発明化合物による [125 I] Ty r 14— No c i c e p t i nの〇 RL 1受容体への結合阻害活性より算出された 50%阻害濃度 （I C5。値） で表 した。 その結果を表 1に示す。 このことから、 本発明の化合物はノシセプチン受 容体に対して高い親和性をもってノシセプチンの作用を阻害することがわかる。 Membrane fraction 1 1 β g, 50 pM [ 125 I] Ty r 14 — No ciceptin (Amersh am Pharmamaciobiotech), 1 mg Wh eatge rm agg lutinin SPA beads (PVT-based Anamsh am Pharmacia Biotech) and a test compound were prepared using NC buffer (5 OmM Hepes, 10 mM sodium chloride, ImM magnesium chloride, 2.5 mM calcium chloride, 0.1% BSA, 0% The suspension was suspended in 25% bacitracin, pH 7.4), incubated at 37 ° C for 60 minutes, and the radioactivity was measured. The binding activity to the nociceptin receptor was determined by the 50% inhibitory concentration (IC 5) calculated from the binding inhibitory activity of [ 125 I] Tyr 14 — No ciceptin to the 〇RL1 receptor by various concentrations of the compound of the present invention. Value). The results are shown in Table 1. This indicates that the compound of the present invention inhibits the action of nociceptin with high affinity for the nociceptin receptor.
3チン受容体結合阻害作用 3- tin receptor binding inhibitory action
化合物 IC50値 (nM) Compound IC 50 value (nM)
実施例 1 11  Example 1 11
薬理試験例 2 (ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用） Pharmacological Test Example 2 (Antagonistic effect on nociceptin-induced G protein activation)
ノシセプチン受容体〇RL 1を安定発現した CHO細胞を用いて、 ノシセプチ ン誘導 G蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。 CHOZORL 1 細胞より調製した膜画分、 50nMノシセプチン、 200 pM GTPァ [35S ] (NEN社製）、 1. 5mg Wh e a t ge rm a g l u t i n i n S PA be ad s (P VTベースのもの； Ame r s h am P h a rma c i a B i o t e c h社製） 及び被験化合物を、 GDP bu f f e r (20 mM He p e s、 100 mM塩化ナトリゥム、 10 mM塩化マグネシウム、 1 mM E DTA、 5 GDP, pH7. 4) 中で混合し、 25 °Cで 150分間インキ ュべ一卜した後、 放射活性を測定した。 ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対す る拮抗作用は、 様々な濃度の本発明化合物による GTPァ [35S] 結合阻害活性 より算出された 50%阻害濃度 （I C5。値） で表した。 その結果を表 2に示す。 このことから本発明の化合物は、 ノシセプチンによる ORL 1受容体を介した G 蛋白質活性化に対して拮抗作用を有することがわかる。 表 2 ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用 Using CHO cells stably expressing nociceptin receptor 〇RL1, the effect of the test compound on nociceptin-induced G protein activation was examined. CHOZORL 1 Membrane fraction prepared from the cells, 50 nM nociceptin, (manufactured by NEN Co.) 200 pM GTP § [35 S], 1. 5mg Wh eat ge rm aglutinin S PA be ad s (P VT -based ones; Ame rsh am P ha rmacia Biotech) and the test compound were mixed in GDP buffer (20 mM Hepes, 100 mM sodium chloride, 10 mM magnesium chloride, 1 mM EDTA, 5 GDP, pH 7.4) and mixed at 25 ° C. After incubating at C for 150 minutes, the radioactivity was measured. The antagonism against nociceptin-induced G protein activation was expressed as the 50% inhibitory concentration (IC 5 value) calculated from the GTPa [ 35 S] binding inhibitory activity of the compounds of the present invention at various concentrations. The results are shown in Table 2. This indicates that the compound of the present invention has an antagonistic effect on nociceptin-induced G protein activation via the ORL1 receptor. Table 2 Antagonism of nociceptin-induced G protein activation
化合物 IC50値 (nM) Compound IC 50 value (nM)
実施例 1 400 上記のことから、 一般式 [I] で表される化合物は、 ノシセプチン受容体拮抗 薬として作用することが示された。  Example 1 400 From the above, it was shown that the compound represented by the general formula [I] acts as a nociceptin receptor antagonist.
従って、 一般式 [I] で表される化合物は、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛 風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モル ヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬 依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病予 防、 アルツハイマー病治療薬、 痴呆症予防薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パ 一キンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ薬、 尿 崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。  Therefore, the compound represented by the general formula [I] is represented by morphine, an analgesic for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain and neuralgia. Drug for overcoming narcotic analgesic resistance, morphine and other narcotic analgesics, drug for overcoming dependence, analgesic action enhancer, anti-obesity agent, brain function improver, Alzheimer's disease prevention, Alzheimer's disease treatment, dementia prevention Drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, drugs for degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea, antidepressants, drugs for diabetes insipidus, drugs for polyuria or hypotension Useful as a medicine.
又、 一般式 [I] で表される化合物を、 ノシセプチン受容体が関与している各 種疾病或いは症状 （例えば、 肥満、 アルツハイマー病、 痴呆症、 精神分裂症、 パ 一キンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患、 うつ病、 尿崩症、 多 尿症又は低血圧等） を有する患者に投与することにより、 これらの疾病或いは症 状の治療をすることができ、 又、 アルツハイマー病、 痴呆症の予防をすることも 可能である。 In addition, the compound represented by the general formula [I] is used for various diseases or symptoms involving nociceptin receptor (eg, obesity, Alzheimer's disease, dementia, schizophrenia, Parkinson's disease and chorea). Administration to patients with typical degenerative neurodegenerative diseases, depression, diabetes insipidus, polyuria or hypotension, etc. It can be used for the treatment of symptoms, and it can also prevent Alzheimer's disease and dementia.
更に、 一般式 [ I ] で表される化合物を上記患者に投与することにより、 鎮痛 方法、 麻薬性鎮痛薬耐性克服方法、 麻薬性鎮痛薬依存性克服方法、 鎮痛作用増強 方法、 脳機能改善方法となり得る。 一般式 [ I ] で表される 4—ォキソイミダゾリジン一 2—スピロ—含窒素複素環 式化合物を含有する医薬組成物  Furthermore, by administering the compound represented by the general formula [I] to the above-mentioned patient, a method for overcoming analgesia, a method for overcoming narcotic analgesic resistance, a method for overcoming narcotic analgesic dependence, a method for enhancing analgesic action, and a method for improving brain function Can be Pharmaceutical composition containing 4-oxoimidazolidin-2-spiro-nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the general formula [I]
本発明の一般式 [ I ] で表される化合物は、 経口又は非経口的に投与すること ができ、 そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮 痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー 病予防薬、 アルツハイマー病治療薬、 痴呆症予防薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療 薬、 パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ 薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として供することができる。 本発明の一般式 [ I ] で表される化合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与 形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添加剤を加えて医薬組成物を調製し、 各種 製剤化の後投与することも可能である。 その際の添加剤としては、 製剤分野にお いて通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチン、 乳糖、 ブ ドウ糖、 デンプン、 トウモロコシデンプン、 部分アルファ化デンプン、 結晶セル ロース、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルポキシメチルセルロース、クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルべ —ト、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、 ステアリン 酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 夕 ルク、 二酸化チタン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 炭酸カルシウム、 無 水りん酸カルシウム、マイクロクリスタリンワックス、 白色ワセリン、 ラノリン、 ワセリン、 植物油、 硬化ヒマシ油、 セチルアルコール、 ステアリルアルコール、 ベンジルアルコール、 アラビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリビニルアルコ ール、 ポリビニルピロリドン、 ポリエチレングリコール又はポリプロピレンダリ コール等のポリアルキレンダリコール、 シクロデキストリン又はヒドロキシプロ ピルシクロデキストリン、 エタノール、 水等が挙げられる。 The compound represented by the general formula [I] of the present invention can be administered orally or parenterally, and is typified by an analgesic and morphine by being formulated into a form suitable for such administration. Drugs for overcoming narcotic analgesic resistance, drugs for overcoming narcotic analgesics dependence such as morphine, analgesic potentiators, antiobesity agents, brain function improvers, Alzheimer's disease preventives, Alzheimer's disease remedies, dementia prevention Drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, degenerative neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and chorea, antidepressants, diabetes insipidus, polyuria or hypotension Can be offered. When clinically using the compound represented by the general formula [I] of the present invention, a pharmaceutical composition is prepared by adding a pharmaceutically acceptable excipient according to the administration form, It is also possible to administer. As the additives at this time, various additives commonly used in the field of pharmaceutical preparations can be used, such as gelatin, lactose, glucose, starch, corn starch, partially pregelatinized starch, crystalline cellulose, and methylcellulose. , Ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, citric acid, trisodium citrate, sorbitol, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, stearic acid, Calcium stearate, Magnesium stearate, Light caffeic anhydride, Yulk, Titanium dioxide, Magnesium metasilicate aluminate, Calcium carbonate, Water-free calcium phosphate, Micro Crystallin wax, white petrolatum, lanolin, petrolatum, vegetable oil, hydrogenated castor oil, cetyl alcohol, stearyl alcohol, benzyl alcohol, gum arabic, propylene glycol, polyvinyl alcohol And polyalkylene daricol such as polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol or polypropylene daricol, cyclodextrin or hydroxypropylcyclodextrin, ethanol, water and the like.
医薬組成物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 エリキシル剤若し くは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは製剤分野における通常の方法に 従って調製することができる。 尚、 液体製剤にあっては、 用時に水又は他の適当 な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に注射剤の場合、 必要 に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩衝剤や 保存剤を添加してもよい。  Dosage forms formulated as pharmaceutical compositions include, for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; and liquid preparations such as syrups, elixirs or injections. These can be prepared according to the usual methods in the pharmaceutical field. In the case of a liquid preparation, it may be in the form of being dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use. In particular, in the case of an injection, it may be dissolved or suspended in a physiological saline solution or a glucose solution as needed, and a buffer or a preservative may be added.
これらの医薬組成物は、 本発明の一般式 [ I ] で表される化合物を全組成物の 0 . 1〜9 9 . 5重量％、 好ましくは 1 . 0〜 6 0重量％の割合で含有すること ができ、 又、 薬剤学的に許容される添加剤を 0 . 5〜9 9. 9重量％、 好ましく は 4 0〜9 9 . 0重量％含有できる。 又、 この組成物は、 治療上有効な他の化合 物を含んでいてもよい。  These pharmaceutical compositions contain the compound represented by the general formula [I] of the present invention in a proportion of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole composition. And 0.5 to 99.9% by weight, preferably 40 to 99.0% by weight, of a pharmaceutically acceptable additive. The composition may also include other therapeutically effective compounds.
本発明の一般式 [ I ] で表される化合物を鎮痛薬、 モルヒネに代表される麻薬 性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作 用増強薬、 抗^満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病予防薬、 アルツハイマー 病治療薬、 痴呆症予防薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病及び舞 踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症 治療薬又は低血圧治療薬として使用する場合、 その投与量及び投与回数は、 患者 の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする治療効果の種類と範囲等により 異なるが、 ノシセプチン受容体拮抗作用を効果的に発現できる量であれば特に限 定されず、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり 0 . 0 1〜2 0 m g Z k gを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場合は、 0 . 0 0 2〜1 O m gZ k gを 1 〜数回に分けて投与するのが好ましい。  A compound represented by the general formula [I] of the present invention as an analgesic, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance represented by morphine, a drug for overcoming a narcotic analgesic dependence represented by morphine, an analgesic potentiator, Anti-allergic drugs, brain function improving drugs, Alzheimer's disease preventive drugs, Alzheimer's disease therapeutic drugs, dementia preventive drugs, anti-dementia drugs, schizophrenia drugs, degenerative neurodegenerative diseases represented by Parkinson's disease and chorea When used as a therapeutic drug, antidepressant drug, diabetes insipidus drug, polyuria drug or hypotension drug, the dosage and frequency of administration depend on the patient's sex, age, weight, degree of symptom and purpose. Although it depends on the type and range of therapeutic effects to be administered, it is not particularly limited as long as it can effectively produce nociceptin receptor antagonism.In general, in the case of oral administration, 0.01 to 20 per adult per day mg Z kg 1 to several times Te, In the case of parenteral administration, 0. 0 0 2~1 O m gZ k g a preferably administered in one to several times.
本発明の一般式 [ I ] で表される化合物を鎮痛方法、 麻薬性鎮痛薬耐性克服方 法、 麻薬性鎮痛薬依存性克服方法、 '鎮痛作用増強方法、 脳機能改善方法等の方法 に使用する場合において、 或いは肥満、 アルツハイマー病、 痴呆症、 精神分裂症 、 パーキンソン病、 舞踏病に代表される退行性神経変性疾患、 うつ病、 尿崩症、 多尿症又は低血圧等の治療方法、 予防方法に使用する場合においても、 上記医薬 組成物を使用することができ、 その使用量は、 前記用量を参考に適宜決定するこ とができる。 発明を実施するための最良の形態 Use of the compound represented by the general formula [I] of the present invention in an analgesic method, a method for overcoming a narcotic analgesic resistance, a method for overcoming a narcotic analgesic dependence, a method for enhancing an analgesic effect, a method for improving brain function, and the like. If you have or obesity, Alzheimer's disease, dementia, schizophrenia The above-mentioned pharmaceutical composition is also used in the treatment and prevention of degenerative neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and chorea, depression, diabetes insipidus, polyuria or hypotension. The amount can be appropriately determined with reference to the above-mentioned dose. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによ つて何ら限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
尚、 マススペクトルは、 J MS SX- 102 A (日本霄子社製） を用いた高 速原子衝撃法 （FAB) 、 Qu a t t r o I I (マイクロマス社製） を用いた大 気圧化学イオン化法 （APc I) 又はエレクトロスプレイイオン化法 （ES I) により測定した。 実施例 1  The mass spectra were obtained by the fast atom bombardment method (FAB) using JMS SX-102A (manufactured by Nippon Xiaozi) and the atmospheric pressure chemical ionization method (APc) using Quattro II (manufactured by Micromass). I) or electrospray ionization (ES I). Example 1
8—シクロォクチルメチルー 2—メチル _ 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザ スピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-2-methyl_1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2—ァニリノプロピオ二トリルの製造  1) Production of 2-anilinopropionitrile
ァセトアルデヒド 2. 0m 1に室温でァニリン 3. 6ml及びトリメチルシリ ルニトリル 5. Omlを加え、 室温で 4時間攪拌した。 過剰の試薬を留去後、 得 られる残渣をへキサン中で懸濁後、 濾取し表題化合物 4. 3 gを得た。  3.6 ml of aniline and 5.Oml of trimethylsilyl nitrile were added to 2.0 ml of acetoaldehyde at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the excess reagent was distilled off, the obtained residue was suspended in hexane and collected by filtration to obtain 4.3 g of the title compound.
2) 2—ァニリノプロピオン酸アミドの製造  2) Production of 2-anilinopropionamide
2ーァニリノプロピオ二トリル 4. 3 gのエタノール 9 Om l溶液に氷冷下、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 9 m 1及び 30 %過酸化水素水 1 5mlを加え、 室 温で 4時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる 残渣をへキサン中で懸濁後、 濾取し表題化合物 3. 2 gを得た。  To a solution of 4.3 g of ethanol in 9 Oml of ethanol, 9 ml of 5 N aqueous sodium hydroxide solution and 15 ml of 30% hydrogen peroxide solution were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. did. After concentrating the reaction solution, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue obtained was suspended in hexane and collected by filtration to give 3.2 g of the title compound.
3) 8—シクロォクチルメチルー 2—メチル— 1一フエニル— 1, 4， 8—トリ ァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  3) Production of 8-cyclooctylmethyl-2-methyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2ーァニリノプロピオン酸アミド 44mg及び 1—シクロォクチルメチルー 4ーピペリドン 54mgのトルエン 10mlの懸濁液にカンファースルホン酸 6 2mgを加え、 2時間還流した。 溶媒を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、 1N水酸 化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 ge 1™ 60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；へキサン Z酢酸ェチル = 1 1 ) にて分離精製し表題化合物 21 m gを得た。 2-anilinopropionamide 44mg and 1-cyclooctylmethyl 62 mg of camphorsulfonic acid was added to a suspension of 54 mg of 4-piperidone in 10 ml of toluene, and the mixture was refluxed for 2 hours. After concentrating the solvent, dilute it with chloroform for washing, wash with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and concentrate the resulting residue on preparative thin-layer chromatography. Kiese 1ge 1 ™ 60 F 254 , Art 5744 (manufactured by Merck); hexane Z: ethyl acetate = 11) to give 21 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 11— 1. 28 (2H， m) ， 1. 30 (3 H， d, J = 6. 4Hz) ， 1. 40— 2. 00 (18H, m) ， 2. 06 (2 H， d, J = 7. 3Hz) , 2. 37-2. 47 ( 1 H, m) , 2. 84-2. 97 (2H， m) ， 4. 30 ( 1 H, q, J = 6. 4Hz) , 6. 93 (1H, b r s) ， 7. 03 - 7. 09 (3H, m) , 7. 29— 7. 35 (2H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) < 5: 1. 11- 1. 28 (2H, m), 1. 30 (3 H, d, J = 6. 4Hz), 1. 40- 2. 00 (18H, m), 2.06 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 2.37-2.47 (1 H, m), 2.84-2.97 (2H, m), 4.30 ( 1 H, q, J = 6.4 Hz), 6.93 (1H, brs), 7.03-7.09 (3H, m), 7.29—7.35 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 370 実施例 2 FAB-MS (M + H) +: 370 Example 2
8—シクロォクチルメチルー 2—ェチルー 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザ スピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2-ethyl-1-1,2,1,4,8-triaza spiro [4.5] decane-3-one
プロパナールを用い実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using propanal.
一 NMR (CDC 13) d ： 0. 90 (3H, t, J = 7. 5Hz) , 1.One NMR (CDC 1 3) d: 0. 90 (3H, t, J = 7. 5Hz), 1.
10— 1. 23 (2H， m) ， 1. 33 - 2. 00 (2 OH, m) , 2. 06 (210—1.23 (2H, m), 1.33-2.00 (2 OH, m), 2.06 (2
H, d, J = 7. 5Hz) ， 2. 32-2. 45 ( 1 H, m) , 2. 83— 2.H, d, J = 7.5 Hz), 2. 32-2.45 (1 H, m), 2.83-- 2.
88 (lH， m) ， 2. 91-2. 99 ( 1 H, m) , 4. 32 -4. 37 (188 (lH, m), 2.91-2.99 (1H, m), 4.32 -4.37 (1
H， m) , 6. 64 (1H， b r s) , 7. 04-7. 12 (3H, m) , 7.H, m), 6.64 (1H, brs), 7.004-7.12 (3H, m), 7.
24- 7. 36 (2H, m) 24-7.36 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 384 実施例 3 FAB-MS (M + H) + : 384 Example 3
8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 2—プロピル一 1， 4， 8—トリア ザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2-propyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
ブタナールを用い実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) d : 0. 84 ( 3 H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 11 - 1. 98 (25H, m) ， 2. 05 (2H, d, J = 7. 1Hz) , 2.The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using butanal. ^ -NMR (CDC 1 3) d : 0. 84 (3 H, t, J = 7. 3Hz), 1. 11 - 1. 98 (25H, m), 2. 05 (2H, d, J = 7 .1Hz), 2.
33-2. 43 (1H, m) ， 2. 82-2. 97 (2H, m)'， 4. 31-4. 34 (1H, m) ， 6. 96 (1H, b r s) ， 7. 03— 7. 10 (3H， m) , 7. 28 - 7. 34 (2H, m) 33-2. 43 (1H, m), 2.82-2.97 (2H, m) ', 4. 31-4. 34 (1H, m), 6.96 (1H, brs), 7.03 — 7.10 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 398 実施例 4  FAB-MS (M + H) +: 398 Example 4
8—シクロォクチルメチル _ 1， 2—ジフエ二ルー 1， 4, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl_1,2-diphenyl-1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one
ベンズアルデヒドを用い実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using benzaldehyde.
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 13— 1. 88 (14Η, m) , 1. 89 - 2. 20 (6H， m) ， 2. 24-2. 52 (2H， m) , 2. 64— 2. 85 (1H, m) , 2. 85— 3. 06 (2H, m) , 5. 24 ( 1 H, s) ， 6. 84- 7. 05 (3H, m) , 7. 15— 7. 38 (6H， m) ， 7. 40-7. XH-NMR (CDC 1 3) δ:. 1. 13- 1. 88 (14Η, m), 1. 89 - 2. 20 (6H, m), 2. 24-2 52 (2H, m), 2 64—2.85 (1H, m), 2.85—3.06 (2H, m), 5.24 (1H, s), 6.84-7.05 (3H, m), 7. 15—7.38 (6H, m), 7.40-7.
49 (2H, m) 49 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 432 実施例 5 FAB-MS (M + H) + : 432 Example 5
8—シクロォクチルメチルー 2一（2—ヒドロキシェチル）一 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-hydroxyethyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2—ァニリノ一 4一 t e r t—プチルジフエニルシリルォキシブタンアミド の製造  1) Production of 2-anilino-1-tert-butyldiphenylsilyloxybutanamide
2—ァニリノ一 4—ブ夕ノリド 1. 17 gのトルエン 20ml溶液にアンモニ ァ水 5 m 1を室温で加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた残渣を ジメチルホルムアミド 15mlに溶解し、 室温でイミダゾール 1. 12 g及び t e r t—プチルジフエニルシリルクロリド 2. 1mlを加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Wakogel C— 200(和光純薬社製）；へキサン/酢酸ェチル = 1X1) にて分離精 製し表題化合物 1. 67 gを得た。 2-anilino-4-butanol 1.11 g of toluene solution (20 ml) was added with ammonia water (5 ml) at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was dissolved in dimethylformamide (15 ml), and imidazole (1.12 g and tert-butyl) was added at room temperature. 2.1 ml of diphenylsilyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction solution with ethyl acetate, wash with water and saturated saline, and dry anhydrous sodium sulfate. After drying with hexane, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (Wakogel C-200 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; hexane / ethyl acetate = 1X1)) to give the title compound 1 67 g were obtained.
2) 2— （2— t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシェチル） 一 8—シクロ ォクチルメチル— 1—フエ二ルー 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 2) 2- (2-tert-butyldiphenylsilyloxyxetyl) -1-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-1
3一オンの製造 3 production
2—ァニリノ— 4—t e r t—プチルジフエニルシリルォキシブタンアミド 1. 67 g及び 1—シクロォクチルメチル— 4—ピペリドン 78 lmgの 1, 2—ジ クロ口ェ夕ン 3. 5m 1溶液にカンファースルホン酸 897 mgを加え、 22時 間還流した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1 N7酸化ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ—(クロロホルム Zメ夕ノ—ル = 9ノ 1 )にて 分離精製し表題化合物 674m gを得た。  To a solution of 1.67 g of 2-anilino-4-tert-butyldiphenylsilyloxybutanamide and 78 lmg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 3.5 ml of 1,2-dichlorobenzene 897 mg of camphorsulfonic acid was added, and the mixture was refluxed for 22 hours. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed with 1N7 sodium oxide aqueous solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform Z Separation and purification were carried out in the evening solvent = 9 1) to obtain 674 mg of the title compound.
3) 8—シクロォクチルメチル—2— (2—ヒドロキシェチル）一1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  3) Production of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-hydroxyethyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2 - (2— t e r t—プチルジフエニルシリルォキシェチル） 一 8—シクロォ クチルメチル— 1—フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 674mgのテトラヒドロフラン 5ml溶液に室温で 1. 0Mフッ化テ トラブチルアンモニゥム テトラヒドロフラン溶液 5. 3mlを加え、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 (ク口口ホルム Zメ夕ノ一ル= 9/1)にて分離精製し表題化合物 3 15mgを得た。 2- (2-tert-Butyldiphenylsilylloxityl) -1-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one A solution of 674 mg of 674 mg in 5 ml of tetrahydrofuran at room temperature Then, 5.3 ml of a 1.0 M tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Kokuguchi-guchi Form Z Meyano). Separation and purification were carried out using 1 liter = 9/1) to obtain 15 mg of the title compound.
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 10— 1. 22 (2Η, m) , 1. 36- 1. 98 (23H, m) , 2. 27— 2. 40 (lH， m) , 2. 80— 3. 0 0 (2H， m) ， 3. 70- 3. 85 (2H, m) , 4. 42-4. 47 ( 1 H, m) ， 6. 98 (1H， b r s) , 7. 10-7. 18 (3H, m) ， 7. 30 - 7. 42 (2H， m) - NMR (CDC 1 3) δ : 1. 10- 1. 22 (2Η, m), 1. 36- 1. 98 (23H, m), 2. 27- 2. 40 (lH, m), 2. 80—3.00 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.42-4.47 (1H, m), 6.98 (1H, brs), 7. 10-7. 18 (3H, m), 7.30-7.42 (2H, m)
FAB-MS (M + H) +: 400 実施例 6 FAB-MS (M + H) +: 400 Example 6
2- (3—ァミノフエニル） 一8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1, 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 2- (3-aminophenyl) -1-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2—ァニリノ一 2— (3—ニトロフエニル） ァセトアミドの製造 1) Production of 2-anilino-1- (3-nitrophenyl) acetamide
3—ニトロべンズアルデヒド 2. 0 gのトルエン 8ml溶液にァニリン 1. 2 lmlを加え、 3時間還流した。 溶媒を留去して得られた残渣をトルエン 7ml に溶解し、 トリメチルシリル二トリル 1. 8m 1及びトリフルォロメタンスルホ ン酸イッテルビウム （I I I) 82mgを加え、 室温で 160時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣に濃硫酸 5mlを加え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応液にアンモニア水を加えアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し た。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物 1. 74 gを得た。  To a solution of 2.0 g of 3-nitrobenzaldehyde in 8 ml of toluene was added 1.2 lml of aniline, and the mixture was refluxed for 3 hours. The residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 7 ml of toluene, 1.8 ml of trimethylsilyl nitrile and 82 mg of ytterbium trifluoromethanesulfonate (III) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 160 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. To the residue obtained, 5 ml of concentrated sulfuric acid was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Aqueous ammonia was added to the reaction solution to make it alkaline, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 1.74 g of the title compound.
2) 8—シクロォクチルメチルー 2— （3—二トロフエニル） 一 1—フエ二ルー 1, 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 2) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (3-ditrophenyl) 1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—ァニリノ一 2— （3—ニトロフエニル） ァセタミド 344mg及び 1—シ クロォクチルメチルー 4ーピペリドン 218mgのクロ口ホルム 5m 1の懸濁液 にカンファースルホン酸 25 Omgを加え、 89時間還流した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 (へキサンノ酢酸ェチル =1Z1)にて分離精製し表題化合物 239mgを 得た。  25 Omg of camphorsulfonic acid was added to a suspension of 344 mg of 2-anilino-2- (3-nitrophenyl) acetamide and 218 mg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 5 ml of chloroform, and the mixture was refluxed for 89 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.The solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane). Separation and purification with ethyl acetate = 1Z1) gave 239 mg of the title compound.
3) 2- (3—ァミノフエニル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  3) Preparation of 2- (3-aminophenyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
8—シクロォクチルメチルー 2—（3—ニトロフエニル）一 1—フエニル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 15 Omgのメタノール 1 Oml—テトラヒドロフラン 5ml溶液に 10%パラジウム炭素 3 Omgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 5時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過し た後、 溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 e 1™60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；クロロホルムノメタ ノール =15/1) にて分離精製し表題化合物 84m gを得た。 8-cyclooctylmethyl-2- (3-nitrophenyl) -1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 15 Omg of 15 Omg of methanol 1 Oml-Tetrahydrofuran 5 ml solution 10% palladium 3 Omg of carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 5 hours. The reaction was filtered through celite And then, the solvent was distilled off to give residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 e 1 ™ 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); chloroform Bruno methanol = 15/1) And 84 mg of the title compound was obtained.
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 14-1. 81 (19H， m) ， 1. 85— 2. 22 (5H, m) , 2. 38— 2. 62 (1Η, m) ， 2. 66— 3. 05 (2H, m) , 5. 12 (1H, s) ， 6. 51-6. 59 (1H, m) , 6. 74- 7. 27 (8H， m) , 7. 63 ( 1 H, b r s) - NMR (CDC 1 3) δ :. 1. 14-1 81 (19H, m), 1. 85- 2. 22 (5H, m), 2. 38- 2. 62 (1Η, m), 2. 66—3.05 (2H, m), 5.12 (1H, s), 6.51-6.59 (1H, m), 6.74-7.27 (8H, m), 7.63 ( 1 H, brs)
FAB-MS (M + H) + : 447 実施例 7 FAB-MS (M + H) + : 447 Example 7
2 - (4—ァミノフエニル） 一8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 2- (4-aminophenyl) -18-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
4_ニトロべンズアルデヒドを用い実施例 6と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 20 - 1. 80 (16Η, m) , 1. 85 - 2. 31 (4H, m) ， 2. 68— 3. 24 ( 5 H, m) ， 3. 40— 3. 67 (2H， m) ， 5. 22 (1H， s) ， 6. 58— 6. 67 (2H， m) , 6. 94-7. 30 (7H， m) , The title compound was obtained in the same manner as in Example 6 using 4_nitrobenzaldehyde. ^ -NMR (CD 3 OD) δ: 1.20-1.80 (16Η, m), 1.85-2.31 (4H, m), 2.68-3.24 (5H, m), 3.40—3.67 (2H, m), 5.22 (1H, s), 6.58—6.67 (2H, m), 6.94-7.30 (7H, m),
FAB-MS (M + H) + : 447 実施例 8 FAB-MS (M + H) + : 447 Example 8
8—シクロォクチルメチルー 2—（2—モルホリノエチル）― 1一フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-morpholinoethyl) -1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 5で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2— （2—ヒドロキシェチ ル） 一 1_フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 75 mgのジメチルスルホキシド 1.5mlの溶液に室温でトリェチルァミン 0. 15ml及び三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 9 Omgを加え、 室温で 40分間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 ΓΝτΚ酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残 をテトラヒド 口フラン 2mlに溶解し、 モルホリン 25 a 1及びトリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム 53mgを加え、 室温で 80分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；クロ口ホルム メ タノ一ル =20/1) にて分離精製し表題化合物 48 m gを得た。 8-cyclooctylmethyl-2- (2-hydroxyethyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 5 75 mg of dimethyl sulfoxide 1.5 0.15 ml of triethylamine and 9 Omg of sulfur trioxide / pyridine complex were added to the ml solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium hydroxide and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran. And triacetoxyborohydride 53 mg of sodium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 80 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese 1 ge 1 ™ (Merck) 60 F 254, a rt 5744 ; black hole Holm main Tano Ichiru = 20/1) separated and purified by to give the title compound of 48 mg.
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 04—1. 31 (2Η, m) , 1. 31— 1. 78 ( 17 H, m) , 1. 78-2. 12 (6H, m) , 2. 26— 2. 4 8 (6H, m) , 2. 77-3. 02 (2H， m) ， 3. 59— 3. 70 (4H， m) ， 4. 38-4. 46 (lH， m) ， 7. 02-7. 17 (3H, m) ， 7. 24-7. 36 (2H, m) X H-NMR (CDC 1 3 ) δ:.. 1. 04-1 31 (2Η, m), 1. 31- 1. 78 (17 H, m), 1. 78-2 12 (6H, m) , 2.26—2.48 (6H, m), 2.77-3.02 (2H, m), 3.59—3.70 (4H, m), 4.38-4.46 (lH , M), 7.02-7.17 (3H, m), 7.24-7.36 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 469 実施例 9  FAB-MS (M + H) +: 469 Example 9
8—シクロォクチルメチル— 1—フエ二ルー 2— [2— (1—ピロリジニル） ェ チル] —1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
ピロリジンを用い実施例 8と同様の方法で表題化合物を得た。 The title compound was obtained in the same manner as in Example 8 using pyrrolidine.
— NMR (CDC 13) <3 ： 1. 05— 1. 30 (2H， m) ， 1. 30— 2. 14 (26H, m) , 2. 26 -2. 55 (6Η, m) , 2. 57-3. 0 0 (3H， m) ， 4. 36— 4. 44 (lH， m) ， 7. 01-7. 16 (3H， m) , 7. 23 - 7. 38 (2H, m) - NMR (CDC 1 3) < 3:. 1. 05- 1. 30 (2H, m), 1. 30- 2. 14 (26H, m), 2. 26 -2 55 (6Η, m), 2 57-3. 00 (3H, m), 4.36—4.44 (lH, m), 7.01-7.16 (3H, m), 7.23-7.38 (2H, m )
FAB-MS (M + H) + : 453 実施例 10 FAB-MS (M + H) + : 453 Example 10
2- (2—アミノエチル） 一 8—シクロォクチルメチル— 1—フエニル _ 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 2- (2-aminoethyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 5で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2 - (2—ヒドロキシェチ ル） 一 1_フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 115mgのテトラヒドロフラン 5ml溶液にトリェチルァミン 81 1及びメ タンスルホニルクロリド 34 1を加え、 室温で 90分間攪拌した。 反応液を濾 過後、 溶媒を留去して得られた残渣をジメチルホルムアミド 6mlに溶解し、 ァ ジ化ナトリウム 187mgを加え、 100°Cで 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルで希釈し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 6mlに溶 解し、 トリフエニルホスフィン 9 lmg及び水 0. 6mlを加え、 75°Cで 2時 間攪拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 ジェチルエーテルで洗浄後、 水層を食塩 で飽和した 1 N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性にした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し表題化合物 97m gを得た。 5-mL solution of 115 mg of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-hydroxyethyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 5 in tetrahydrofuran To this was added triethylamine 81 1 and methanesulfonyl chloride 341, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. Filter the reaction solution After that, the residue obtained by evaporating the solvent was dissolved in 6 ml of dimethylformamide, 187 mg of sodium azide was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.The obtained residue was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran, and triflic acid was added. 9 lmg of enylphosphine and 0.6 ml of water were added, and the mixture was stirred at 75 ° C for 2 hours. After adding 1N hydrochloric acid to the reaction solution and washing with getyl ether, the aqueous layer was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution saturated with sodium chloride, and then extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 97 mg of the title compound.
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 10— 2. 20 (25Η, m) , 2. 25— 2. 62 (1H， m) ， 2. 68— 2. 99 (4H， m) , 4. 35— 4. 44 (lH， m) ， 7. 07-7. 16 (3H， m) ， 7. 28 - 7. 36 (2H， m) XH-NMR (CDC 1 3) δ: 1. 10- 2. 20 (25Η, m), 2. 25- 2. 62 (1H, m), 2. 68- 2. 99 (4H, m), 4 35—4.44 (lH, m), 7.07-7.16 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 399 実施例 11  FAB-MS (M + H) +: 399 Example 11
8—シクロォクチルメチルー 2— [2— (メチルスルホニルァミノ）ェチル 1一 1一 フエ二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 実施例 10で得られた 2— ( 2—ァミノェチル）— 8—シクロォクチルメチルー 1—フエニル _1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 15. 7 mgのクロ口ホルム lml溶液にトリェチルァミン 12 n 1及びメタンスルホ エルクロリド 34 ^ 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去して得られる 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 ge 1™60F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて分離精製し表 題化合物 5 mgを得た。Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- [2- (methylsulfonylamino) ethyl 1-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one Obtained in Example 10 2- (2-Aminoethyl) -8-cyclooctylmethyl-1-phenyl_1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 15.7 mg of triethylamine 12 n1 and methanesulfoyl chloride 34 ^ 1 were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by distilling off the solvent is separated and purified by preparative thin-layer chromatography (Kiese 1 ge 1 ™ 60F 254 , Art 5744 (Merck); hexane / ethyl acetate = 1/1). Thus, 5 mg of the title compound was obtained.
— NMR (CDC 13) d ： 1. 10— 1. 79 ( 17 H, m) , 1. 81— 2. 15 (8H, m) , 2. 24-2. 35 (lH， m) ， 2. 79— 2. 89 (lH， m) ， 2. 85 (3H, s) , 2. 91-3. 03 (lH， m) ， 3. 17-3. 38 (2H, m) , 4. 38— 4. 44 (1H, m) ， 5. 65 (1 H, b r s) ， 7. 10-7. 20 (3H， m) ， 7. 31— 7. 40 (2H, m) - NMR (CDC 1 3) d :. 1. 10- 1. 79 (17 H, m), 1. 81- 2. 15 (8H, m), 2. 24-2 35 (lH, m), 2 79—2.89 (lH, m), 2.85 (3H, s), 2.91-3. 03 (lH, m), 3.17-3.38 (2H, m), 4.38 — 4.44 (1H, m), 5.65 (1 H, brs), 7.10-7.20 (3H, m), 7.31—7.40 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 477 実施例 12 FAB-MS (M + H) + : 477 Example 12
8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 2— (2—ウレイドェチル） 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- (2-ureidoethyl) 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 10で得られた 2— ( 2—ァミノェチル）— 8—シクロォクチルメチルー 1—フエニル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 lm gのクロ口ホルム lml溶液にトリェチルァミン 20 UL 1及びカルボニルジイミ ダゾール 24m gを加えて、室温で 6時間攪拌後、アンモニア水 1 Omlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去し表題化合物 7 m gを得た。  2- (2-Aminoethyl) -8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 10 To the 1 ml solution was added 20 mL of triethylamine and 24 mg of carbonyldiimidazole, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Then, 1 Oml of aqueous ammonia was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 7 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 12— 2. 21 (25Η, m) , 2. 31— 2. 40 (1H， m) ， 2. 82— 2. 90 (1H， m) ， 2. 91— 3. 03 (lH， m) ， 3. 10— 3. 23 (1H, m) ， 4. 33-4. 39 (1H, m) , 4. 68 (2H, b r s) , 5. 48 (1H, b r s) , 7. 07- 7. 20 (3H， m) , 7. 28- 7. 40 (2H，. m) ， 7. 54 ( 1 H, b r s ) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 12- 2. 21 (25Η, m), 2. 31- 2. 40 (1H, m), 2. 82- 2. 90 (1H, m), 2 91—3.03 (lH, m), 3.10—3.23 (1H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 4.68 (2H, brs), 5.48 (1H, brs), 7.07-7.20 (3H, m), 7.28-7.40 (2H, .m), 7.54 (1H, brs)
FAB-MS (M + H) + : 442 実施例 13 FAB-MS (M + H) + : 442 Example 13
8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 2— (2—ピベリジニル） メチル— 8-cyclooctylmethyl 1-phenyl 2- (2-piberidinyl) methyl
I, 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 Production of I, 4, 8_ triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2- [2- (1一ベンジルォキシカルポニル） ピベリジニル] メチルー 8— シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オンの製造 1) Preparation of 2- [2- (1-benzyloxycarbonyl) piberidinyl] methyl-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2— （2—ォキソェチル） — 1ーピペリジンカルボン酸フエニルメチルエステ ルを用い実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。 2) 8—シクロォクチルメチル— 1—フエ二ルー 2— （2—ピペリジニル） メチ ル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using phenylmethylester 2- (2-oxoethyl) -1-piperidinecarboxylate. 2) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (2-piperidinyl) methyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2— [2— （1一ベンジルォキシカルポニル） ピベリジニル] メチルー 8—シ クロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デ カン一 3—オン 2 Omgのメタール 2ml溶液に 20 %水酸化パラジウム炭素 4 mgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 80分間攪拌した。 反応液をセライト を用いて濾過した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254， A r t 5744 (メルク社製） ；ク ロロホルムノメタノール =10 1) にて分離精製し表題化合物 3 mgを得た。 iH— NMR (CDC 13) δ ： 0. 98— 1. 89 ( 19 Η, m) , 1. 89 - 2. 50 (12H, m) , 2. 50— 3. 11 (6Η, m) , 4. 36—4. 4 3 (lH， m) ， 7. 06-7. 16 (3H， m) ， 7. 24— 7. 39 (2H， m) 2- [2-((1-Benzyloxycarbonyl) piberidinyl] methyl-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 2 Omg To a 2 ml solution of metal was added 4 mg of 20% palladium hydroxide carbon, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 80 minutes. The reaction solution was filtered through celite, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by preparative thin layer Kuromatodara fee (K iese 1 ge 1 TM 60 F 254, A rt 5744 ( Merck); click Separation and purification was performed using loroformomethanol = 101) to obtain 3 mg of the title compound. iH- NMR (CDC 1 3) δ : 0. 98- 1. 89 (19 Η, m), 1. 89 - 2. 50 (12H, m), 2. 50- 3. 11 (6Η, m), 4.36—4.43 (lH, m), 7.06-7.16 (3H, m), 7.24—7.39 (2H, m)
ES I—MS (M + H) + : 453 実施例 14  ES I—MS (M + H) +: 453 Example 14
8—シクロォクチルメチルー 1—フエニル— 2— (3—ピロリジニル） 一1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-pyrrolidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 3- (1一ベンジル） ピロリジンカルバルデヒドの製造  1) Production of 3- (1-benzyl) pyrrolidinecarbaldehyde
1一ベンジル— 3—ヒドロキシメチルピロリジン 10 Omgのジメチルスルホ キシド 3 m 1の溶液に室温でトリェチルァミン 0. 43ml及び三酸化硫黄 ·ピ リジン錯体 25 Omgを加え、 室温下 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し表題 化合物 77 mgを得た。  To a solution of 10 ml of 1-benzyl-3-hydroxymethylpyrrolidine in 3 ml of dimethyl sulfoxide was added 0.43 ml of triethylamine and 25 mg of sulfur trioxide / pyridine complex at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 77 mg of the title compound.
2) 8—シクロォクチルメチル— 1—フエニル— 2— （3—ピロリジニル） 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 2) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-pyrrolidinyl) 1-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3— （ 1—ベンジル） ピロリジンカルバルデヒドを用い実施例 13と同様の方 法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 13 using 3- (1-benzyl) pyrrolidinecarbaldehyde.
XH-NMR (CDC 1 J δ ： 1. 04—1. 28 (2Η, m) ， 1. 30— 1. 69 (13H, m) , 1. 69-2. 49 (1 1 H, m) , 2. 58— 3. 20 (7H, m) , 4. 41 -4. 48 (lH， m) , 7. 09— 7. 20 (3 H， m) ， 7. 25 - 7. 39 (2H, m) X H-NMR (CDC 1 J δ: 1.04—1.28 (2Η, m), 1.30— 1.69 (13H, m), 1.69-2.49 (1 1 H, m), 2.58—3.20 (7H, m), 4.41 -4.48 (lH, m), 7.09—7.20 (3H, m), 7.25-7.39 (2H, m)
ES I -MS (M + H) + : 425 実施例 15 ES I -MS (M + H) + : 425 Example 15
2- (2—ァセトアミドエチル） —8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル— 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  Production of 2- (2-acetoamidoethyl) -8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 10で得られた 2—（2—ァミノェチル）一 8—シクロォクチルメチルー 1—フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 Om gのクロ口ホルム 2ml溶液に室温でピリジン 0. 5ml及び無水酢酸 0. 5 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1N7K酸化 ナトリウム水溶液、 1N塩酸、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1™60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；へキサン 酢酸ェチ ル =2 1) にて分離精製し表題化合物 7 mgを得た。 2- (2-Aminoethyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 10 0.5 ml of pyridine and 0.5 ml of acetic anhydride were added to the 2 ml solution at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with chromatographic form, washed with 1N7K sodium oxide aqueous solution, 1N hydrochloric acid, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography. Photography (K iese 1 ge 1 ™ 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); hexane acetate E Chi le 2 1) was obtained was separated and purified by the title compound 7 mg.
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 10— 2. 40 (27 Η, m) , 1. 92 (3H， s) ， 2. 80— 3. 22 (2H， m) ， 3. 45— 3. 58 (1H， m) ， 4. 25-4. 45 ( 1 H, m) , 6. 56 (1H， b r s) ， 7. 0 9-7. 20 (3H, m) ， 7. 31 -7. 40 (2H， m) One NMR (CDC 1 3) δ: 1. 10- 2. 40 (27 Η, m), 1. 92 (3H, s), 2. 80- 3. 22 (2H, m), 3. 45- 3 58 (1H, m), 4.25-4.45 (1H, m), 6.56 (1H, brs), 7.09-7.20 (3H, m), 7.31-7 . 40 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 441 実施例 16 FAB-MS (M + H) + : 441 Example 16
8—シクロォクチルメチルー 2— （4—ヒドロキシ— 2—ブテニル） 一 1一フエ ニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (4-hydroxy-2-butenyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 8—シクロォクチルメチル— 2— (2—ォキソェチル） 一 1一フエ二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  1) Manufacture of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-oxoethyl) 1-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 5で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2 - (2—ヒドロキシェチ ル） 一 1一フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 75mgのジメチルスルホキシド 1.5mlの溶液に室温でトリェチルァミン 0. 15ml及び三酸化硫黄，ピリジン錯体 9 Omgを加え、 室温下 40分間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N7J酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し表題化合物 7 Omgを得た。 2) 8—シクロォクチルメチルー 2— (4—ヒドロキシ— 2—ブテニル） 一 1— フエ二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 ホスホノ酢酸トリェチル 206 1のジメチルホルムアミド 3m 1溶液に氷冷 下ナトリウムエトキシド 76mgのエタノール lm 1溶液を加え、 氷冷下 30分 間攪拌した後、 8—シクロォクチルメチルー 2—（2—ォキソェチル）一 1—フエ ニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン 20 Omgのジ メチルホルムアミド 2ml溶液を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得た残渣をトルエン 5mlに 溶解し、 — 78°Cで 1M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液 1. 5 m 1を加えた後、 反応温度をゆつくり室温まで戻した。 反応液に 1 N塩酸を加え た後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；クロ口ホルム/ メタノール =9ノ 1) にて分離精製し表題化合物 3 lmgを得た。 8-cyclooctylmethyl-2- (2-hydroxyethyl) 1-1,1-phenyl-1,1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 5 To a solution of 75 mg of dimethyl sulfoxide (1.5 ml) were added 0.15 ml of triethylamine, 9 mg of sulfur trioxide and a pyridine complex at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N7J aqueous sodium oxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 7 Omg of the title compound. 2) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (4-hydroxy-2-butenyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one Triethyl phosphonoacetate 206 1 To a 3 ml solution of dimethylformamide in ethanol was added a solution of 76 mg of sodium ethoxide in lm1 under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling, and then 8-cyclooctylmethyl-2- (2-oxoethyl) 1-1-phenyl Nyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one A solution of 20 mg of 20 Omg in 2 ml of dimethylformamide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in 5 ml of toluene. — 1 M diisobutylaluminum hydride toluene solution at 78 ° C 1.5 m 1 After the addition of, the reaction temperature was relaxed to room temperature. After adding 1 N hydrochloric acid to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off to give residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 ge 1 ™ 60 F 254, A rt 5744 ( Merck The product was separated and purified with chloroform / methanol = 9 1) to give 3 lmg of the title compound.
'H-NMR (CDC 13) <5 ： 1. 12-2. 12 (22H, m) , 2. 27— 2. 40 (lH， m) ， 2. 43-2. 49 (2H， m) ， 2. 80— 3. 00 (2H， m) , 3. 98 (2H, d, J = 3. 9Hz)， 4. 12 ( 1 H, b r s)， 4. 37-4. 42 (lH， m) , 5. 57 - 5. 67 (2H， m) , 6. 87 (1H， b r s) ， 7. 05-7. 12 (3H, m) , 7. 28-7. 35 (2 H, m) 'H-NMR (CDC 1 3 ) <5:.. 1. 12-2 12 (22H, m), 2. 27- 2. 40 (lH, m), 2. 43-2 49 (2H, m) , 2.80—3.00 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.12 (1H, brs), 4.37-4.42 (lH, m ), 5.57-5.67 (2H, m), 6.87 (1H, brs), 7.05-7.12 (3H, m), 7.28-7.35 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 426 実施例 17 FAB-MS (M + H) + : 426 Example 17
8—シクロォクチルメチルー 2—（4ーヒドロキシブチル）一 1一フエニル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 8-cyclooctylmethyl-2- (4-hydroxybutyl) 1-1-phenyl-1,1, 4,8-Triazaspiro [4.5] Production of decane-3-one
実施例 16で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2 _ (4—ヒドロキシ一 2—ブテニル） — 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3一オン 27 mgのメタノ一ル 5ml溶液に 10 %パラジウム炭素 6mgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 14時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過 した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1™60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；クロ口ホルム メ 夕ノール =9Z1) にて分離精製し表題化合物 17mgを得た。 8-cyclooctylmethyl-2_ (4-hydroxy-12-butenyl) —1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-13 oneone obtained in Example 16 27 mg 6 mg of 10% palladium carbon was added to a solution of 5 ml of methanol in methanol, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 14 hours. The reaction solution was filtered through celite, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 ge 1 ™ 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); Black Separation and purification were carried out using the following methods: mouth form solvent = 9Z1) to obtain 17 mg of the title compound.
XH-NMR (CDC 13) d ： 1. 10— 2. 20 (28H, m) , 2. 30— 2. 43 (1H, m) ， 2. 82— 3. 02 (2H， m) ， 3. 57 (2H, t， J = 6. 0Hz) , 4. 12 (1H， b r s) , 4. 32-4. 38 ( 1 H， m) , 6. 82 (1H, b r s) ， 7. 05— 7. 14 (3H, m) , 7. 2 XH-NMR (CDC 1 3) d: 1. 10- 2. 20 (28H, m), 2. 30- 2. 43 (1H, m), 2. 82- 3. 02 (2H, m), 3 57 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.12 (1H, brs), 4.32-4.38 (1H, m), 6.82 (1H, brs), 7.05— 7.14 (3H, m), 7.2
7- 7. 40 (2H, m) 7- 7.40 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 428 実施例 18  FAB-MS (M + H) +: 428 Example 18
2 - (4—アミノブチル） — 8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 1, 4， 2-(4-aminobutyl) — 8-cyclooctylmethyl 1-phenyl-1, 4,
8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 8—Triazaspiro [4.5] Manufacture of decane-3-one
実施例 17で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2— ( 4—ヒドロキシプチ リレ） — 1—フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オン を用い、 実施例 10と同様の方法で表題化合物を得た。  Example 8 Using 8-cyclooctylmethyl-2- (4-hydroxybutyryl) -1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 17 The title compound was obtained in the same manner as in 10.
XH-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 10-2. 20 (28H, m) , 2. 30— 2. 41 (lH， m) ， 2. 62 (2H, t, J = 6. 3Hz) ， 2. 83— 3. 00 (2H, m) , 4. 30— 4. 36 (1H, m) , 6. 69 (1H, b r s) , 7. 03 - 7. 12 (3H， m) , 7. 27— 7. 36 (2H, m) X H-NMR (CDC 1 3 ) (5:. 1. 10-2 20 (28H, m), 2. 30- 2. 41 (lH, m), 2. 62 (2H, t, J = 6. 3Hz), 2.83—3.00 (2H, m), 4.30—4.36 (1H, m), 6.69 (1H, brs), 7.03-7.12 (3H, m) , 7.27—7.36 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 427 実施例 19 FAB-MS (M + H) + : 427 Example 19
2 _ (2—アミノー 2—メチルプロピル）— 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ ニル一 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 2 _ (2-amino-2-methylpropyl) -8-cyclooctylmethyl-1-phen Production of Niruichi 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1 ) 3—ベンジルォキシカルポニルァミノ― 3—メチルブ夕ノールの製造  1) Production of 3-benzyloxycarponylamino-3-methylbutanol
アジ化ナトリウム 7. 22 gの 50 %硫酸 85ml溶液に氷冷下 3—メチルブ タン一 1, 3—ジオール 10. 6mlを加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液 をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール 50mlに溶解し、 20%水酸 化パラジウム炭素 30 Omgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 23時間攪拌 した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を 5 N水酸化ナトリウム水溶液 15mlに溶解し、 氷冷下クロロギ酸べンジル 13m 1及びメタノール 3mlを加え、 氷冷下 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで 希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 (へキサン/酢酸ェチル = 1 / To a solution of 7.22 g of sodium azide in 85 ml of 50% sulfuric acid was added 10.6 ml of 3-methylbutane-1,3-diol under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was extracted with chloroform, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was dissolved in 50 ml of methanol, and 20% palladium hydroxide was added. 30 Omg of carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 23 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off.The obtained residue was dissolved in 15 ml of a 5N aqueous sodium hydroxide solution, and under ice-cooling, 13 ml of benzyl chloroformate and 3 ml of methanol were added. Stirred for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.The resulting residue was purified by silica gel gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 /
1) にて分離精製し表題化合物 79 Omgを得た。 Separation and purification by 1) were performed to obtain 79 Omg of the title compound.
2) 2- (2—アミノー 2メチルプロピル） 一 8—シクロォクチルメチルー 1一 フエ二ルー 1， 4, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  2) Preparation of 2- (2-amino-2-methylpropyl) -1-8-cyclooctylmethyl-11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3一べンジルォキシカルポニルアミノー 3—メチルブタノールを用い、 実施例 14と同様の方法で 2— (2—ァミノ— 2—メチルプロピル） 一 8—シクロォク チルメチル一 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5]デカン— 3— オンを得た。  3 2- (2-Amino-2-methylpropyl) -18-cyclooctylmethyl-11-phenyl-1,4-methyl-2-benzyloxycarbonylamino-3-methylbutanol was prepared in the same manner as in Example 14. , 8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one.
XH-NMR (CD3OD) (5 : 1. 29 (3H, s) , 1. 43 (3H， s) ， 1. 5- 2. 03 (24H, m) , 2. 43- 2. 54 (lH， m) , 2. 8 2-3. 06 (2Η, m) , 4. 72-4. 76 (lH， m) ， 7. 22-7. 45 (5H， m) X H-NMR (CD 3 OD) (5: 1.29 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.5- 2.03 (24H, m), 2.43-2.54 (lH, m), 2.8 2-3.06 (2Η, m), 4.72-4.76 (lH, m), 7.22-7.45 (5H, m)
ES I -MS (M + H) + : 427 実施例 20 ES I -MS (M + H) + : 427 Example 20
8—シクロォクチルメチルー 1一 （3—フルオロフェニル） 一 2— (2—モルホ リニル） 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 1) 2— [2- (4—ベンジルモルホリニル） ] _2— （3—フルオロフェニル ァミノ） ァセトアミドの製造 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-11- (3-fluorophenyl) 1-2- (2-morpholinyl) -11,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 1) 2— [2 -(4-benzylmorpholinyl)] _2— (3-fluorophenyl Amino) Production of acetoamide
4一ベンジル— 2—ヒドロキシメチルモルホリン 2. 99 gのジメチルスルホ キシド 50 m 1の溶液に室温でトリェチルァミン 20 m 1及び三酸化硫黄 ·ピリ ジン錯体 15 gを加え、室温で 20分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し得られた残 渣に 3—フルォロア二リン 0. 62gを加え、 室温で 1時間攪拌した後、 トリメ チルシリル二トリル 0. 75mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 過剰の試薬を 留去後、 得られた残渣をエタノール 13mlに溶解し、 氷冷下、 5N7酸化ナト リゥム水溶液 2 m 1及び 30 %過酸化水素水 4 m 1を加え、 室温で 15時間攪拌 した。 反応液を濃縮後、 水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 (ク口口ホルム Zメ夕ノール = 50ノ 1 )にて分離精 製し表題化合物 349mgを得た。  4-Monobenzyl-2-hydroxymethylmorpholine To a solution of 2.99 g of dimethyl sulfoxide (50 ml) at room temperature, 20 ml of triethylamine and 15 g of sulfur trioxide / pyridine complex were added, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue obtained was mixed with 0.62 g of 3-fluoroaniline and left at room temperature for 1 hour. After stirring, 0.75 ml of trimethylsilyl nitrile was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the excess reagent was distilled off, the obtained residue was dissolved in ethanol (13 ml), 5N7 sodium hydroxide aqueous solution (2 ml) and 30% hydrogen peroxide solution (4 ml) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. . After concentrating the reaction solution, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off.The residue obtained is separated and purified by silica gel column chromatography (Kokuguchi-form Z-medium = 50-1). Then, 349 mg of the title compound was obtained.
2) 8ーシクロォクチルメチルー 1一（3 _フルオロフェニル）一 2— [2— (4— ベンジルモルホリニル） ] — 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5]デカンー3— オンの製造  2) 8-Cyclooctylmethyl-11- (3-fluorophenyl) 1-2- [2- (4-benzylmorpholinyl)]-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one Manufacture
2 - [2— (4一べンジルモルホリニル) ] — 2— （3—フルオロフェニルァ ミノ） ァセトアミド 349mg及び 1—シクロォクチルメチルー 4—ピペリドン 26 Omgの 1， 2—ジクロロェタン 1 Omlの溶液にカンファースルホン酸 5 2 Omgを加え、 7時間還流した。 溶媒を濃縮後クロ口ホルムで希釈し、 1N水 酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一(へキサン Z酢酸 ェチル =1Z1) にて分離精製し表題化合物 5 Omgを得た。  2-[2- (4-Benzylmorpholinyl)] — 2- (3-fluorophenylamino) acetamide 349 mg and 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone 26 Omg of 1,2-dichloroethane 1 Oml Was added to camphorsulfonic acid (52 Omg), and the mixture was refluxed for 7 hours. After concentrating the solvent, dilute it with chloroform and wash with 1N aqueous sodium hydroxide solution and brine, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and remove the resulting residue with silica gel column chromatography (hexane Z). Separation and purification with ethyl acetate = 1Z1) gave 5 Omg of the title compound.
3) 8—シクロォクチルメチルー 1— (3—フルオロフェニル） —2— （2—モ ルホリニル） 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 3) Production of 8-cyclooctylmethyl-1- (3-fluorophenyl) -2- (2-morpholinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
8—シクロォクチルメチル— 1一（3—フルオロフェニル）一 2— [2— (4— ベンジルモルホリニル） ] —1, 4， 8—トリアザスピロ [4. 5]デカン—3— オン 5 Omgのメタノール 5m 1溶液に 20 %水酸化パラジウム炭素 5 mgを加 え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾 過した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をへキサンに懸濁後、 濾取し、 表題化合 物 29mgを得た。 8-cyclooctylmethyl-11- (3-fluorophenyl) -1-2- [2- (4-benzylmorpholinyl)]-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 5 Omg To a 5 ml solution of methanol in water was added 5 mg of 20% palladium hydroxide carbon, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered using Celite. After passing through, the solvent was distilled off, and the obtained residue was suspended in hexane and collected by filtration to obtain 29 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 19— 2. 14 (21H, m) , 2. 39— 2. 51 (2H， m) ， 2. 78 - 2. 98 (5H, m) ， 3. 28— 3. 36 (1H, m) ， 3. 45- 3. 54 ( 1 H, m) ， 3. 78— 3. 85 (2H， m) , 4. 27 (1H, d， J = 1. 4Hz) ， 6. 62-6. 77 (3H， m) ， 7. 19-7. 25 (1H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 19- 2. 14 (21H, m), 2. 39- 2. 51 (2H, m), 2. 78 - 2. 98 (5H, m), 3 28—3.36 (1H, m), 3.45–3.54 (1H, m), 3.78—3.85 (2H, m), 4.27 (1H, d, J = 1 4Hz), 6.62-6.77 (3H, m), 7.19-7.25 (1H, m)
ES I -MS (M + H) + : 459 実施例 21 ES I -MS (M + H) + : 459 Example 21
8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 2—（4一ピリジル）一 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- (4-pyridyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2—フエ二ルイミノ— 2— （4一ピリジル） 酢酸ェチルの製造  1) Manufacture of 2-phenyl-2-amino-2- (4-pyridyl) ethyl acetate
2一 （ 4 _ピリジル） 酢酸ェチル 1. 35 gの四塩化炭素 12mlの溶液にブ ロモこはく酸イミド 1. 57 g及び 2， 2' —ァゾビス （イソプチロニトリル） 13. 4mgを加え、 室温で光照射下 1時間攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶 媒を留去して得られた残渣をジメチルホルムアミド 10m 1に溶解し、 ァニリン 1. 5ml及び炭酸ナトリウム 1. 74 gを加え、 室温で 15時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサ ン /酢酸ェチル = 2/1) にて分離精製し表題化合物 402 m gを得た。 2. To a solution of 1.35 g of ethyl (4-pyridyl) acetate in 12 ml of carbon tetrachloride, add 1.57 g of bromosuccinimide and 13.4 mg of 2,2'-azobis (isobutyronitrile), and add the solution at room temperature. The mixture was stirred for 1 hour under light irradiation. After filtering the reaction solution, the residue obtained by distilling off the solvent was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, 1.5 ml of aniline and 1.74 g of sodium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2 / Separation and purification by 1) were performed to obtain 402 mg of the title compound.
2) 2—ァニリノ— 2— (4—ピリジル） ァセトアミドの製造  2) Production of 2-anilino-2- (4-pyridyl) acetamide
2—フエ二ルイミノ一 2— （4一ピリジル） 酢酸ェチル 25 Omgのメタノー ル 1 Oml溶液に 10%パラジウム炭素 5 Omgを加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 3時間攪拌した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣にアンモニア水 3 ml及び塩ィ匕アンモニゥム 3 Omgを加え、 4 0°Cで 20時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (クロ口ホルム/メタノ一ル= 9/1)にて分離精製し表題化合物 38mgを得た。 3) 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 2— （4一ピリジル） 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 10% palladium carbon (5 Omg) was added to a solution of 25-mg of 2-phenylamino-2- (4-pyridyl) ethyl acetate in 1 Oml of methanol, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 3 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off. To the obtained residue were added 3 ml of aqueous ammonia and 30 mg of salted ammonia, and the mixture was stirred at 40 ° C for 20 hours. The solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 9/1) to obtain 38 mg of the title compound. 3) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- (4-pyridyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—ァニリノ— 2— (4—ピリジル） ァセトアミド 38mg及び 1ーシクロォ クチルメチル一 4ーピペリドン 41mgの 1, 2—ジクロロェタン 3m 1の溶液 にカンファースルホン酸 97mgを加え、 12時間還流した。 溶媒を濃縮後クロ 口ホルムで希釈し、 ΙΝτ酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトダラ フィ一 （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254， A r t 5744 (メルク社製） ；ク 口口ホルム Zメタノ一ル = 9/1) にて分離精製し表題化合物 32mgを得た。 97 mg of camphorsulfonic acid was added to a solution of 38 mg of 2-anilino-2- (4-pyridyl) acetoamide and 41 mg of 1-cyclooctylmethyl-1-piperidone in 3 ml of 1,2-dichloroethane, and the mixture was refluxed for 12 hours. After concentrating the solvent, dilute the solution with chromatographic form, wash with an aqueous solution of sodium hydroxide and saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and concentrate the resulting residue on a preparative thin-layer chromatographic column (K iese 1 ge 1 TM (Merck) 60 F 254, a rt 5744 ; obtain a click every mouth Holm Z methano Ichiru = 9/1) for separation and purification by and the title compound 32 mg.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 13— 1. 32 (2H， m) , 1. 35 - 1. 80 (14H, m) ， 1. 88— 2. 12 (6H， m) ， 2. 2 1— 2. 3 5 (1H, m) ， 2. 62-2. 75 (lH， m) , 2. 86— 3. 04 (2H, m) ， 5. 24 (1H, s) ， 6. 91 - 7. 04 (3H, m) , 7. 12-7. 30 (2H, m) , 7. 34-7. 42 (2H， m) , 8. 46— 8. 55 (2 H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 13- 1. 32 (2H, m), 1. 35 - 1. 80 (14H, m), 1. 88- 2. 12 (6H, m), 2 2 1—2.35 (1H, m), 2.62−2. 75 (lH, m), 2.86—3.04 (2H, m), 5.24 (1H, s), 6 91-7.04 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 8.46—8.55 (2 H, m )
ES I一 MS (M + H) + : 433 実施例 22  ES I-I MS (M + H) +: 433 Example 22
8—シクロォクチルメチル— 1一フエ二ルー 2—（3—ピリジル）一 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-1-phenyl 2- (3-pyridyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3—ピリジンカルバルデヒドを用い実施例 1と同様の方法で表題化合物を得た。 ^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 12— 1. 30 (2H， m) ， 1. 37 - 1. 89 (14H， m) ， 1. 90 -2. 35 (7H, m) ， 2. 56-2. 7 0 (1H, m) ， 2. 88— 3. 08 (2H， m) ， 5. 29 ( 1 H, s) , 6. 96- 7. 08 (4H, m) , 7. 20 - 7. 35 (2H, m) ， 7. 73- 7. 77 (lH， m) ， 8. 47-8. 50 (1H, m) , 8. 70 (1H, s) ES I -MS (M + H) + : 433 実施例 23 8—シクロォクチルメチルー 1—フエニル— 2— (2—ピリジル）一 1， 4， 8— トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 3-pyridinecarbaldehyde. ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5:. 1. 12- 1. 30 (2H, m), 1. 37 - 1. 89 (14H, m), 1. 90 -2 35 (7H, m), 2.56-2.70 (1H, m), 2.88—3.08 (2H, m), 5.29 (1H, s), 6.96-7.08 (4H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.73-7.77 (lH, m), 8.47-8.50 (1H, m), 8.70 (1H, s) ES I- MS (M + H) + : 433 Example 23 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (2-pyridyl) -1-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2—ァニリノ一 2— (2—ピリジル） ァセトアミドの製造  1) Preparation of 2-anilino-2- (2-pyridyl) acetamide
2— ( 2—ピリジル） 酢酸ェチル 1. 35 gの四塩化炭素 12mlの溶液にブ ロモこはく酸イミド 1. 57 g及び 2， 2， ーァゾビス （イソプチロニトリル） 13. 4mgを加え、 室温で光照射下 2時間攪拌した。 反応液を濾過した後、 溶 媒を留去して得られた残渣をジメチルホルムアミド 5m 1に溶解し、ァニリン 1. 5 m 1及び炭酸ナトリウム 1. 74 gを加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をアンモニア水 2m 1及び塩化アンモニゥム 100 mgを加え、 50°Cで 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を へキサン中で懸濁後、 濾取し表題化合物 239mgを得た。  2- (2-pyridyl) ethyl acetate 1.35 g of bromosuccinimide and 13.4 mg of 2,2,2-azobis (isobutyronitrile) were added to a solution of 1.35 g of carbon tetrachloride in 12 ml of carbon tetrachloride, and light was added at room temperature. The mixture was stirred for 2 hours under irradiation. After the reaction solution was filtered, the solvent was distilled off, and the residue obtained was dissolved in 5 ml of dimethylformamide, 1.5 ml of aniline and 1.74 g of sodium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.The resulting residue was added with 2 ml of aqueous ammonia and 100 mg of ammonium chloride at 50 ° C. For 20 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, the obtained residue was suspended in hexane, and filtered to obtain 239 mg of the title compound. Obtained.
2) 8—シクロォクチルメチル一 1—フエ二ルー 2— ( 2—ピリジル) 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  2) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (2-pyridyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—ァニリノ—2— (2—ピリジル） ァセトアミド 5 Omg及び 1—シクロォ クチルメチルー 4—ピペリドン 53mgの 1， 2—ジクロ口ェ夕ン 3m 1の溶液 にカンファースルホン酸 124mgを加え、 23時間還流した。 溶媒を濃縮後ク ロロホルムで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトダラ フィ一 （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254， Ar t 5744 (メルク社製） ；ク 口口ホルム Zメタノ一ル = 19ノ 1 )にて分離精製し表題化合物 42 m gを得た。 124 mg of camphorsulfonic acid was added to a solution of 5 Omg of 2-anilino-2- (2-pyridyl) acetamide and 53 mg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 3 ml of 1,2-dichlorobenzene, and the mixture was refluxed for 23 hours. The solvent was concentrated, diluted with chloroform, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography. K iese 1 ge 1 TM (Merck) 60 F 254, Ar t 5744 ; was separated and purified by click every mouth Holm Z methano Ichiru = 19 Bruno 1) to give the title compound 42 mg.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 5— 1. 35 (2H， m) , 1. 38 - 1. 90 (14H， m) ， 1. 96— 2. 12 (6H, m) , 2. 30— 2. 4 2 (lH， m) ， 2. 69— 2. 80 (lH， m) ， 2. 88- 3. 05 (2H, m) , 5. 43 (1H, s) ， 6. 90 (1H， t， 1=7. 2Hz) ， 7. 0 3 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 13— 7. 26 (3H， m) ， 7. 46 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 56 - 7. 62 ( 1 H, m) , 8. 60 (1 H， d d, J =1. 1 and 5. OHz) ES I -MS (M + H) + : 433 実施例 24 ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 1 5- 1. 35 (2H, m), 1. 38 - 1. 90 (14H, m), 1. 96- 2. 12 (6H, m), 2.30—2.42 (lH, m), 2.69—2.80 (lH, m), 2.88-3.05 (2H, m), 5.43 (1H, s), 6 90 (1H, t, 1 = 7.2Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.13—7.26 (3H, m), 7.46 (1H, d , J = 7.8Hz), 7.56-7.62 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J = 1.1 and 5.OHz) ES I -MS (M + H) +: 433 Example 24
8—シクロォクチルメチルー 2 [2- (1ーメチルェチルァミノ） ェチル] 一 8-cyclooctylmethyl-2 [2- (1-methylethylamino) ethyl]
1一フエニル _ 1， 4， 8_トリァザスピロ [4. 5] デカン一3—オンの製造 ィソプロピルアミンを用い実施例 8と同様の方法で表題化合物を得た。 1 Preparation of 1-phenyl_1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-one The title compound was obtained in the same manner as in Example 8 using isopropylamine.
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 99 (6H， d， J = 5. 1Hz) , 1. ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 0. 99 (6H, d, J = 5. 1Hz), 1.
07- 1. 25 (3H, m) , 1. 34- 1. 99 (17H, m) , 2. 01—07- 1.25 (3H, m), 1.34- 1.99 (17H, m), 2.01—
2. 08 (2H， m) ， 2. 28— 2. 40 (lH， m) ， 2. 60-2. 78 (6H, m) ， 2. 79 - 2. 89 ( 1 H, m) , 2. 90— 3. 00 (1H， m) ， 4. 37-4. 41 (lH， m) ， 6. 65 - 6. 82 (lH， m) ， 7.2.08 (2H, m), 2.28—2.40 (lH, m), 2.60-2.78 (6H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 2 90—3.00 (1H, m), 4.37-4. 41 (lH, m), 6.65-6.82 (lH, m), 7.
06-7. 17 (3H， m) ， 7. 25— 7. 37 (2H， m) 06-7. 17 (3H, m), 7.25—7.37 (2H, m)
ES I一 MS (M + H) + : 441 実施例 25  ES I-I MS (M + H) +: 441 Example 25
8—シクロォクチルメチルー 2— [2— （2， 2—ジメチルプロピルァミノ) ェ チル] — 1—フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—才 ンの製造  8-cyclooctylmethyl-2- [2- (2,2-dimethylpropylamino) ethyl] — 1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane 1-3-year production
2， 2—ジメチルプロピルアミンを用い実施例 8と同様の方法で表題化合物を 得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 8 using 2,2-dimethylpropylamine.
^-NMR (CDC 13) (5 : 0. 83— 1. 04 (9H, m) , 1. 09— 1. 32 (3H， m) ， 1. 33— 1. 89 (13H, m) , 1. 90— 2. 2 1 (8H， m) ， 2. 27 -2. 52 (3H, m) ， 2. 74- 2. 98 (4H, m) ， 4. 38— 4. 45 (lH， m) ， 7. 06-7. 18 (3H, m) ， 7. 28-7. 39 (2H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 0. 83- 1. 04 (9H, m), 1. 09- 1. 32 (3H, m), 1. 33- 1. 89 (13H, m), 1.90—2.21 (8H, m), 2.27–2.52 (3H, m), 2.74–2.98 (4H, m), 4.38—4.45 (lH, m m), 7.06-7.18 (3H, m), 7.28-7.39 (2H, m)
ES I -MS (M + H) + : 469 実施例 26  ES I -MS (M + H) +: 469 Example 26
8—シクロォクチルメチル- フエニル— 2— (2—ピペリジニル） _— 1， 4, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 8-cyclooctylmethyl-phenyl— 2- (2-piperidinyl) _— 1, 4, 8-Triazaspiro [4.5] Manufacture of decane-3-one
1 ) 1—ベンジルォキシカルポ二ルー 2—ホルミルピペリジンの製造  1) Preparation of 1-benzyloxycarbonyl 2- 2-formylpiperidine
1 _ベンジルォキシカルボニル— 2—ヒドロキシメチルピペリジン 1. 53 g のジメチルスルホキシド 30mlの溶液に室温でトリェチルァミン 8. 7m 1及 び三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 5. 03 gを加え、 室温下 1時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル = 4/1) で分離精製し表題化合物 944 m gを得た。  1 _benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethylpiperidine To a solution of 1.53 g of dimethylsulfoxide in 30 ml of dimethylsulfoxide at room temperature was added 8.7 ml of triethylamine and 5.03 g of sulfur trioxide / pyridine complex, followed by stirring at room temperature for 1 hour. did. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1). And 944 mg of the title compound was obtained.
2) 2—ァニリノ一 2— [2- (1—ベンジルォキシカルポニルピベリジニル） ] ァセトアミドの製造  2) Production of 2-anilino-2- [2- (1-benzyloxycarponylpiberidinyl)] acetoamide
1—ベンジルォキシカルボ二ルー 2 _ホルミルピぺリジン 944mgに室温で ァニリン 0. 4 lml及びトリメチルシリル二トリル 0. 61mlを加え、 室温 で 2時間攪拌した。 過剰の試薬を留去後、 得られた残渣をエタノール 10mlに 溶解し、 氷冷下、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 3. 4 m 1及び 30 %過酸化水素 水 2. 5mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで希 釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ一 ル =100/1) で分離精製し表題化合物 1 · 14gを得た。  0.4 l ml of aniline and 0.61 ml of trimethylsilyl nitrile were added to 944 mg of 1-benzyloxycarbonyl-2-formylpiperidine at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off excess reagent, the obtained residue was dissolved in 10 ml of ethanol, and 3.4 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and 2.5 ml of 30% hydrogen peroxide solution were added under ice-cooling. Stirred for hours. The reaction mixture is concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (Cloform Form Z methanol). = 100/1) to give 1.14 g of the title compound.
3) 2 - [2 - (1—ベンジルォキシカルボニルピベリジニル） ] —8—シクロ ォクチルメチル _ 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン— 3) 2- [2- (1-benzyloxycarbonylpiberidinyl)]-8-cyclooctylmethyl_1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane
3—オンの製造 3—On manufacturing
2—ァニリノ一 2— [2— （1 _ベンジルォキシカルポ二ルビベリジニル） ] ァセトアミド 367 mg及び 1ーシクロォクチルメチルー 4—ピペリドン 245 mgの 1， 2ージクロロェタン 1 Omlの溶液にカンファースルホン酸 25mg を加え、 12時間還流した。 溶媒を濃縮後酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナト リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメ夕ノー ル =100Z1) にて分離精製し表題化合物 252mgを得た。  2-anilino-2- [2- (1-benzyloxycarbodirubyberidinyl)] acetamide 367 mg and 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone 245 mg in 1,2 dichloroethane 1 Oml solution camphorsulfonic acid 25 mg Was added and refluxed for 12 hours. The solvent was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (column mouth formome chromatography). Separation and purification were carried out under the same conditions as in the evening = 100Z1) to obtain 252 mg of the title compound.
4) 8—シクロォクチルメチル一 1一フエ二ルー 2— (2—ピベリジニル） 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 4) 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- (2-piberidinyl) 1-1, Production of 4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2— [2— （1—ベンジルォキシカルポニルピベリジニル） ] 一 8—シクロォク チルメチル一 1—フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オン 10 Omgのメタノール 5m 1溶液に 20 %τΚ酸化パラジウム炭素 2 Omg を加え、 水素雰囲気下、 常圧、 室温で 20時間攪拌した。 反応液をセライトを用 いて濾過した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー (K i e s e 1 g e 1™60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；クロロホ ルム Zメタノールノアンモニア水 =9Z1Z0. 1%) にて分離精製し表題化合 物を二種の立体異性体として得た。 2- [2- (1-benzyloxycarbonylpiberidinyl)]-1-8-cyclooctylmethyl-1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 10 Omg methanol 5m To one solution was added 20% τΚ palladium oxide 2 Omg, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at normal pressure and room temperature for 20 hours. The reaction solution was filtered have use celite, the solvent was evaporated and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (K iese 1 ge 1 ™ 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); chloroform The resulting compound was obtained as two kinds of stereoisomers by separation and purification with Lum Z methanolic ammonia (9Z1Z0.1%).
低極性の異性体 （1 3. 7mg) Low polarity isomer (13.7 mg)
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 12— 1. 83 (25Η, m) , 2. 05— 2. 34 (5H， m) ， 2. 40-2. 52 (lH， m) ， 2. 62-2. 70 (1H, m) , 2. 71-2. 80 (lH， m) ， 2. 82— 2. 90 (1H， m) ， 2. 94- 3. 02 (lH， m) , 4. 30 (1H， d, J = 5. 1Hz) , 7. 14—7. 20 (lH， m) , 7. 25 - 7. 40 (4H, m) ， 7. 89 (1H， s) ^ -NMR (CDC 1 3) δ :. 1. 12- 1. 83 (25Η, m), 2. 05- 2. 34 (5H, m), 2. 40-2 52 (lH, m), 2 62-2. 70 (1H, m), 2.71-2.80 (lH, m), 2.82—2.90 (1H, m), 2.94-3.02 (lH, m) , 4.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.14-7.20 (lH, m), 7.25-7.40 (4H, m), 7.89 (1H, s)
ES I -MS (M + H) + : 439 ES I -MS (M + H) + : 439
高極性の異性体 (8. Omg) Highly polar isomer (8. Omg)
XH-NMR (CDC 13) 6 : 1. 05— 1. 86 (25H, m) , 2. 08- 2. 40 (5H， m) ， 2. 43— 2. 56 ( 1 H, m) ， 2. 65— 3. 14 (4H， m) ， 4. 35 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) , 7. 12-7. 19 (1 H， m) , 7. 23 _ 7. 40 (4H， m) X H-NMR (CDC 1 3 ) 6: 1. 05- 1. 86 (25H, m), 2. 08- 2. 40 (5H, m), 2. 43- 2. 56 (1 H, m) , 2.65—3.14 (4H, m), 4.35 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.12-7.19 (1H, m), 7.23_7 40 (4H, m)
ES I—MS (M + H) + : 439 実施例 27 ES I—MS (M + H) + : 439 Example 27
8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 2— （3—キヌクリジニル） 一 1， 4, 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- (3-quinuclidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2—ァニリノ一 2— （3—キヌクリジニル） ァセタミドの製造 1) Manufacture of 2-anilino-2- (3-quinuclidinyl) acetamide
3—キヌクリジンカルバルデヒド 34. 8mgにァニリン 20 1のクロロホ ルム 1 m 1溶液を加え、 50 °Cで 6時間攪拌後、 トリメチルシリルニトリル 36 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣に硫酸を加 え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に食塩で飽和した 2 Ντ酸化ナトリウム水溶 液を加えアルカリ性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （A 1 urn i n i umo x i d 60 F 254, 1. - 5713 (メルク社製） ；クロロホ ルム メタノール =19Z1) にて分離精製し表題化合物 2 Omgを得た。 3—Quinuclidinecarbaldehyde 34.8 mg in aniline 201 1 ml of solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours. Then, trimethylsilyl nitrile 361 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, sulfuric acid was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was made alkaline by adding a 2Ντ sodium hydroxide aqueous solution saturated with salt, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, for obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (A 1 urn ini umo xid 60 F 254, 1. - 5713 ( Merck); chloroform (Methanol = 19Z1) to give 2 Omg of the title compound.
2) 8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル一 2— （3—キヌクリジニル） ― 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 2) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-quinuclidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—ァニリノ一 2— (3—キヌクリジニル） ァセタミド 2 Omg及び 1—シク ロォクチルメチル— 4—ピペリドン 2 Omgの 1, 2—ジクロロェタン 2mlの 溶液にカンファースルホン酸 39mgを加え、 14時間還流した。 溶媒を濃縮後 クロ口ホルムで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィー （A l um i n i umox i dTM60F254， 1. Ar t 571 3 (メ ルク社製） ；クロロホルム メタノール =19ノ 1) にて分離精製し表題化合物 を二種の立体異性体として得た。 39 mg of camphorsulfonic acid was added to a solution of 2 Omg of 2-anilino-2- (3-quinuclidinyl) acetamide and 2 Omg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 2 mL of 1,2-dichloroethane and refluxed for 14 hours. After concentrating the solvent, dilute it with chloroform for washing, wash with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporate the solvent, and remove the resulting residue by preparative thin-layer chromatography (A). Lum ini umox id ™ 60F 254 , 1. Art 5173 (manufactured by Merck); chloroform / methanol = 19-1) to give the title compound as two stereoisomers.
低極性異性体 （7mg) Low polarity isomer (7mg)
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 10— 2. 12 (26Η, m) , 2. 1 7— 2. 33 (3Η, m) , 2. 60— 3. 03 (8H， m) ， 4. 31 ( 1 Η, d， J = 6. 9Hz) ， 6. 95 (1H， b r s) ， 7. 05— 7. 1 8 (2H, m) , 7. 20 - 7. 36 (3H, m) X H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 1. 10- 2. 12 (26Η, m), 2. 1 7- 2. 33 (3Η, m), 2. 60- 3. 03 (8H, m) , 4.31 (1Η, d, J = 6.9 Hz), 6.95 (1H, brs), 7.05—7.18 (2H, m), 7.20-7.36 (3H, m)
ES I -MS (M + H) + : 467  ES I -MS (M + H) +: 467
高極性異性体 (1 lmg) Highly polar isomer (1 lmg)
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 95— 1. 85 (2 OH, m) , 1. 87- 2. 35 (9H, m) ， 2. 58— 2. 92 (7H， m) ， 3. 05— 3. 20 (lH， m) ， 4. 25 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 07-7. 1 9 (2 H， m) ， 7. 20 - 7. 37 (3H， m) , 7. 46 (1H, b r s) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 0. 95- 1. 85 (2 OH, m), 1. 87- 2. 35 (9H, m), 2. 58- 2. 92 (7H, m), 3.05—3.20 (lH, m), 4.25 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.07-7.19 (2H, m), 7.20-7. 37 (3H, m), 7.46 (1H, brs)
ES I -MS (M + H) + : 467 実施例 28 ES I -MS (M + H) +: 467 Example 28
8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 2— (3—ピペリジニル） 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- (3-piperidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシメチルピペリジンを用い実施 例 26と同様な方法で表題化合物を二種の立体異性体として得た。  The title compound was obtained as two stereoisomers in the same manner as in Example 26 using 1-benzyloxycarbonyl-2-hydroxymethylpiperidine.
低極性異性体 Less polar isomer
XH-NMR (CDC 13) ： 1. 05— 1. 76 (15H， m)， 1. 76- 2. 09 (12H, m) , 2. 09— 2. 57 (4H， m) ， 2. 78-3. 1 5 (4H, m) , 4. 19-4. 23 (1H, m) , 6. 96 (1H, b r s) , 7. 06-7. 19 (3H， m) ， 7. 24-7. 37 (2H, m) X H-NMR (CDC 1 3 ): 1. 05- 1. 76 (15H, m), 1. 76- 2. 09 (12H, m), 2. 09- 2. 57 (4H, m), 2 78-3. 15 (4H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 6.96 (1H, brs), 7. 06-7. 19 (3H, m), 7. 24-7. 37 (2H, m)
FAB-MS (M + H) + : 439  FAB-MS (M + H) +: 439
高極性異性体 Highly polar isomer
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 02 - 1. 82 ( 19 H, m) , 1. 82 - 2. 32 (1 OH, m) , 2. 44— 2. 63 (1H, m) ， 2. 73-3. 0 8 (5H, m) , 4. 20-4. 25 (lH， m) ， 7. 06-7. 18 (3H, m) ， 7. 19-7. 38 (3H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 02 - 1. 82 (19 H, m), 1. 82 - 2. 32 (1 OH, m), 2. 44- 2. 63 (1H, m) , 2.73-3.08 (5H, m), 4.20-4.25 (lH, m), 7.06-7.18 (3H, m), 7.19-7.38 (3H , M)
FAB-MS (M + H) + : 439 実施例 29  FAB-MS (M + H) +: 439 Example 29
8—シクロォクチルメチルー 2— [3— （1ーメトキシカルポニルメチルピペリ ジニル） ] 一 1—フエ二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5]デカン一 3— オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- [3- (1-methoxycarbonylmethylpiperidinyl)] 1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 28で得られた 8—シクロォクチルメチル— 1_フエニル—2— (3- ピベリジニル） 一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの高 極性異性体 20 m gのクロロホルム 2 m 1の溶液にトリェチルァミン 13 1及 びブロモ酢酸メチル 7 1を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を水で希釈し た後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K 1 e s e 1 g e 1™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ；クロ口ホルム /メタノール =19/1) にて分離精製し表題化合物 15mgを得た。 Highly polar isomer of 8-cyclooctylmethyl-1_phenyl-2- (3-piberidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 28 20 mg To a solution of 2 ml of chloroform was added triethylamine 131 and methyl bromoacetate 71, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After diluting the reaction solution with water, it was extracted with black form. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (K 1 ese (Merck) 1 ge 1 ™ 60 F 254 , A rt 5744; was separated and purified by black port Holm / methanol = 19/1) to give the title compound 15 mg.
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 95— 1. 29 (4H， m) ， 1. 33— 2. 20 (22H, m) , 2. 23— 2. 38 (lH， m) ， 2. 55 (1Η， t， J =l 1. 8Hz) ， 2. 78-2. 98 (4H， m) ， 3. 15 (1H， d， J = 16. 2Hz) , 3. 23 (1H, d, J = 16. 2Hz) ， 3. 70 (3H， s) , 4. 19 (1H, d， J = 6. 0Hz) ， 7. 09-7. 11 (3 H， m) ， 7. 26 - 7. 32 (2H, m) , 7. 52 (1H， b r s) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 0. 95- 1. 29 (4H, m), 1. 33- 2. 20 (22H, m), 2. 23- 2. 38 (lH, m), 2 55 (1Η, t, J = l 1.8 Hz), 2.78-2.98 (4H, m), 3.15 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.23 (1H, d , J = 16.2 Hz), 3.70 (3H, s), 4.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.09-7.11 (3H, m), 7.26- 7.32 (2H, m), 7.52 (1H, brs)
ES I—MS (M + H) + : 511 実施例 30  ES I—MS (M + H) +: 511 Example 30
8—シクロォクチルメチルー 2—（2—シクロプロピルアミノエチル）— 1—フエ 二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-cyclopropylaminoethyl) -1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
シクロプロピルアミンを用い実施例 8と同様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 8 using cyclopropylamine.
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 22— 0. 29 (2Η, m) , 0. 31— 0. 40 (2H, m) , 1. 10— 2. 10 (26Η, m) , 2. 28— 2. 4 0 (lH， m) , 2. 67 -2. 88 (3H， m) ， 2. 90— 2. 98 ( 1 H, m) ， 4. 35 -4. 40 (lH， m) , 7. 04— 7. 15 (3H， m) ， 7. ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 0. 22- 0. 29 (2Η, m), 0. 31- 0. 40 (2H, m), 1. 10- 2. 10 (26Η, m), 2 28—2.40 (lH, m), 2.67-2.88 (3H, m), 2.90—2.98 (1H, m), 4.35-4.40 (lH, m) m), 7.04—7.15 (3H, m), 7.
28-7. 42 (3H, m) 28-7. 42 (3H, m)
FAB-MS (M + H) + : 439 実施例 31 FAB-MS (M + H) + : 439 Example 31
8ーシクロォクチルメチルー 2— [3 - (1—メチルピベリジニル） ] _ 1—フエ 二ルー 1， 4, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Production of 8-cyclooctylmethyl-2- [3- (1-methylpiberidinyl)] _ 1-phen-2-u 1,4,8 _triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 28で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1—フエニル—2— (3- ピベリジニル） 一1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの高 極性異性体 15m gのメタノール lm 1溶液にパラホルムアルデヒド 4. 9mg 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム 7. 6mgを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層ク 口マトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254， A r t 5744 (メルク 社製） ；クロロホルム Zメタノール =19 1) にて分離精製し表題化合物 3. 7mgを得た。 Highly polar isomer of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-piberidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 28 15 mg 4.9 mg of paraformaldehyde and 7.6 mg of sodium cyanoborohydride were added to a solution of methanol in lm1 and stirred at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction solution with black hole form and wash with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline Kiyoshi, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the obtained residue was purified by preparative thin layer click port Mato chromatography (K iese 1 ge 1 TM 60 F 254, A rt 5744 ( Merck); chloroform Separation and purification using Z methanol = 191) yielded 3.7 mg of the title compound.
iH— NMR (CDC 13) <5 ： 0. 84— 1. 20 (2H, m) , 1. 33— 1. 70 (14H， m) ， 1. 70-2. 13 (12H， m) ， 2. 20-2. 55 (2H, m) , 2. 31 (3H， s) , 2. 75— 2. 99 (4H， m) , 4. 19 (1H， d， J = 3. 2Hz) ， 7. 03 - 7. 23 (4H, m) ， 7. 25 - 7. 36 (2H， m) iH- NMR (CDC 1 3) < 5:. 0. 84- 1. 20 (2H, m), 1. 33- 1. 70 (14H, m), 1. 70-2 13 (12H, m), 2.20-2.55 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.75—2.99 (4H, m), 4.19 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.03-7.23 (4H, m), 7.25-7.36 (2H, m)
ES I -MS (M + H) + : 453 実施例 32  ES I -MS (M + H) +: 453 Example 32
8—シクロォクチルメチルー 2 - (2—モルホリニル） 一 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-morpholinyl) -1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
4 _ベンジル— 2—ヒドロキシメチルモルホリンを用い実施例 26と同様の方 法で表題化合物を二種の立体異性体として得た。  The title compound was obtained as two stereoisomers in the same manner as in Example 26 using 4-benzyl-2-hydroxymethylmorpholine.
低極性異性体 Less polar isomer
iH— NMR (CDC 13) ： 1. 13— 1. 26 (2H， m) ， 1. 33— 1. 66 ( 11 H, m) , 1. 90-2. 21 (9H， m) ， 2. 34— 2. 4 5 (1H, m) ， 2. 71-2. 95 (5H， m) ， 3. 25-3. 33 (1H， m) , 3. 43-3. 52 (lH， m) , 3. 74- 3. 83 (2H, m) ， 4. 33 (1H， d, J = 1. 7Hz) ， 6. 99— 7. 05 (3H， m) , 7. 2 5-7. 33 (2H， m) iH- NMR (CDC 1 3): . 1. 13- 1. 26 (2H, m), 1. 33- 1. 66 (11 H, m), 1. 90-2 21 (9H, m), 2 34—2.45 (1H, m), 2.71-2.95 (5H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.43-3.52 (lH, m ), 3.74-3.83 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.99—7.05 (3H, m), 7.25-7. 33 (2H, m)
ES I一 MS (M + H) + : 441 '  ES I-I MS (M + H) +: 441 '
高極性異性体 Highly polar isomer
^-NMR (CDC 13) (5 : 1. 13— 1. 22 (2H， m) ， 1. 31- 1. 65 (16H, m) , 1. 82— 2. 42 (5H， m) ， 2. 68— 3. 0 6 (6H, m) , 3. 56-3. 64 (1H, m) , 3. 73— 3. 77 ( 1 H, m) ， 3. 90— 3. 94 (lH， m) ， 4. 44 (1H， d， J = 2. 4Hz) , 7. 07-7. 16 (3H, m) , 7. 26-7. 34 (2H, m) ^ -NMR (CDC 1 3) ( 5: 1. 13- 1. 22 (2H, m), 1. 31- 1. 65 (16H, m), 1. 82- 2. 42 (5H, m), 2.68—3.06 (6H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.73—3.77 (1H, m), 3.90—3.94 (lH , M), 4.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07-7.16 (3H, m), 7.26-7.34 (2H, m)
ES I -MS (M + H) + : 441 実施例 33  ES I -MS (M + H) +: 441 Example 33
8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル— 2— （4—ピペリジニル） 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-11-phenyl-2- (4-piperidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1一べンジルォキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシメチルピペリジンを用い実施 例 26と同様の方法で表題化合物を得た。  1 The title compound was obtained in the same manner as in Example 26 using 1-benzyloxycarbonyl 4-hydroxymethylpiperidine.
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 23-2. 02 (26Η, m) , 2. 10— 2. 29 (1H， m) ， 2. 40-2. 55 (1H, m) ， 2. 60— 3. 02 (4H, m) , 3. 18— 3. 52 (2H， m) , 4. 44— 4. 50 (1H， m) ， 7. 20- 7. 28 (lH， m) ， 7. 32-7. 44 (4H, m) ^ -NMR (CD 3 OD) δ: 1.23-2.02 (26Η, m), 2.10—2.29 (1H, m), 2.40-2.55 (1H, m), 2 60—3.02 (4H, m), 3.18—3.52 (2H, m), 4.44—4.50 (1H, m), 7.20—7.28 (lH, m) , 7. 32-7.44 (4H, m)
ES I -MS (M + H) + : 439 実施例 34  ES I -MS (M + H) +: 439 Example 34
8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル— 2— （2—ヒドロキシプロピル） 一 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (2-hydroxypropyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 5で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2— （2—ヒドロキシェチ ル） 一 1一フエニル一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 4 Omgのジメチルスルホキシド 2m 1の溶液に室温でトリェチルァミン 0. 2 8 m 1及び三酸化硫黄 ·ピリジン錯体 162mgを加え、室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン 3mlに溶解し、 3M ブロモメチルマグネシウム ジェチルエーテル溶液 100 1を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取 用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l ge lTM60F254， Ar t 5744 (メルク社製） ；クロロホルム Zメタノール =19ノ 1) にて分離精製し表題化 合物を 2種の立体異性体として得た。 低極性異性体 (9. 2mg) 8-cyclooctylmethyl-2- (2-hydroxyethyl) 1-1,1-phenyl-1,1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 5 4-Omg 4 Omg of dimethyl sulfoxide 2m To the solution of 1 was added 0.28 ml of triethylamine and 162 mg of sulfur trioxide / pyridine complex at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.The solvent was distilled off. 1001 was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After water was added to the reaction solution, it was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiesel gel ™ 60F 254 , Alt 5744 (manufactured by Merck). ); Separation and purification with chloroform / methanol = 19-1) gave the title compound as two stereoisomers. Less polar isomer (9.2 mg)
一 NMR (CDC 13) 5 : 1. 08 - 1. 23 (2H， m) , 1. 12 (3 H, d， J = 6. 0Hz) , 1. 32— 1. 76 (16H, m) , 1. 78- 1. 89 (2H, m) , 1. 90-2. 13 (4H, m) ， 2. 22-2. 38 (1 H， m) ， 2. 78-2. 89 (lH， m) , 2. 91-3. 00 (1H, m) , 3. 99-4. 11 (1H, m) ， 4. 45-4. 52 (lH， m) ， 4. 99 (1H， s) ， 7. 10— 7. 23 (3H， m) ， 7. 30-7. 45 (2H, m) One NMR (CDC 1 3) 5: 1. 08 - 1. 23 (2H, m), 1. 12 (3 H, d, J = 6. 0Hz), 1. 32- 1. 76 (16H, m) , 1.78- 1.89 (2H, m), 1.90-2.13 (4H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.78-2.89 (lH , M), 2.91-3.00 (1H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.45-4.52 (lH, m), 4.99 (1H, s ), 7.10—7.23 (3H, m), 7.30-7.45 (2H, m)
ES I—MS (M + H) + : 414  ES I—MS (M + H) +: 414
高極性異性体 (3. 5mg) Highly polar isomer (3.5 mg)
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 05-2. 10 (24H， m) ， 1. 15 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 2. 26-2. 42 (1H, m) , 2. 79— 3. 00 (2H， m) ， 4. 05— 4. 20 (lH， m) ， 4. 46— 4. 53 (1H, m) , 7. 04-7. 10 (3H， m) ， 7. 22-7. 48 (2H, m) - NMR (CDC 1 3) δ :.. 1. 05-2 10 (24H, m), 1. 15 (3H, d, J = 6. 3Hz), 2. 26-2 42 (1H, m), 2.79—3.00 (2H, m), 4.05—4.20 (lH, m), 4.46—4.53 (1H, m), 7.04-7.10 (3H, m ), 7.22-7.48 (2H, m)
ES I—MS (M + H) + : 414 実施例 35  ES I—MS (M + H) +: 414 Example 35
2 - (3—ァミノプロピル） 一 8—シクロォクチルメチル一 1一フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 2- (3-aminopropyl) -1-8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
4—ベンジルォキシカルポニルァミノ一 1ーブタナールを用い実施例 13と同 様の方法で表題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 13 using 4-benzyloxycarponylamino-11-butanal.
XH-NM (CD3OD) 6 ： 1. 19-1. 27 (2Η, m) , 1. 34— 1. 84 (20H， m) ， 2. 34— 2. 60 (5H， m) , 2. 80 (2H， t , J = 7. 1Hz) , 2. 90— 3. 11 (2H, m) , 4. 45-4. 55 (1H， m) ， 7. 09 - 7. 35 (5H， m) X H-NM (CD 3 OD) 6: 1.19-1.27 (2Η, m), 1.34—1.84 (20H, m), 2.34—2.60 (5H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.90—3.11 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 7.09-7.35 (5H , M)
ES I -MS (M + H) + : 412 実施例 36 8—シクロォクチルメチルー 2— (3—ヒドロキシプロピル） 一 1一フエ二ルー 1, 4， 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 ES I -MS (M + H) +: 412 Example 36 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (3-hydroxypropyl) -111-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 2—ァニリノ一 5—ペンタノリドの製造  1) Manufacture of 2-anilino-5-pentanolide
2—ブロモー 5—ペンタノリド 89 Omgのジメチルホルムアミド 1 Oml溶 液にァニリン 0. 9 lml及び炭酸ナトリウム 1. 06 gを加え、 100 で 5 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を留去し表題化合物 95 Omgを得た。  0.9 lml of aniline and 1.06 g of sodium carbonate were added to a solution of 89 mg of 2-bromo-5-pentanolide in 1 ml of dimethylformamide, and the mixture was stirred at 100 for 5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 95 Omg of the title compound.
2) 8—シクロォクチル チル一 2— （3—ヒドロキシプロピル） 一 1一フエ二 ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  2) Production of 8-cyclooctyl tyl-2- (3-hydroxypropyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—ァニリノ— 5—ペンタノリドを用い実施例 5と同様の方法で表題化合物を 得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 5 using 2-anilino-5-pentanolide.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 10— 1. 24 (2Η, m) , 1. 34- 2. 03 (22H， m) ， 2. 07 (2H， d， J = 7. 2Hz) , 2. 28— 2. 40 (1H, m) , 2. 79— 2. 90 (lH， m) , 2. 91— 3. 00 (1H， m) ， 3. 50 - 3. 66 (2H, m) , 4. 37— 4. 41 (1H， m) ， 7. 07-7. 15 (3H， m) ， 7. 28 - 7. 38 (2H, m) ES I—MS (M + H) + : 41 実施例 37 ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 10- 1. 24 (2Η, m), 1. 34- 2. 03 (22H, m), 2. 07 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 2.28—2.40 (1H, m), 2.79—2.90 (lH, m), 2.91—3.00 (1H, m), 3.50-3.66 (2H, m) m), 4.37—4.41 (1H, m), 7.07-7.15 (3H, m), 7.28–7.38 (2H, m) ES I—MS (M + H) + : 41 Example 37
8—シクロォクチルメチルー 1一 （3， 5—ジフルオロフェニル） —2— (2— モルホリエル） ー1， 4， 8—トリアザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1- (3,5-difluorophenyl) -2- (2-morpholinel) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
3, 5—ジフルォロア二リンを用い実施例 20と同様の方法で表題化合物を得 た。 The title compound was obtained in the same manner as in Example 20 using 3,5-difluoroaniline.
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 17— 2. 12 (21H， m) , 2. 42— 2. 96 (7H, m) ， 3. 31— 3. 51 (2H, m) , 3. 71— 3. 85 (2H, m) , 4. 17 (1H， d， J = 1. 3Hz) , 6. 29-6. 44 (3 H, m) , 7. 46 (1H, b r s) 'H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 1. 17- 2. 12 (21H, m), 2. 42- 2. 96 (7H, m), 3. 31- 3. 51 (2H, m), 3.71—3.85 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.29-6.44 (3H, m), 7.46 (1H, brs)
ES I一 MS (M + H) + : 477 実施例 38 ES I-I MS (M + H) + : 477 Example 38
8—シクロォクチルメチルー 2—（5, 5—ジメチルー 2—モルホリエル）一 1— フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (5,5-dimethyl-2-morpholinel) -1-1-phenyl-2,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 4—ベンジルー 5， 5—ジメチルー 2—ヒドロキシメチルモルホリンの製造 一べンジルアミノー 2—メチルプロパノール 20. 6 g及びェピクロロヒド リン 40 mlの混合物を 40でで 3時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 濃硫酸 20 mlを加え 150°Cで 3時間攪拌した。 反応液を氷水に加えた後、 水酸化ナトリ ゥム水溶液でアルカリ性にし、 トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣にホルムアミド 50 ml及び水 2 mlを加え、 210 °Cで 6時間攪拌した。 反応液を 1 N水酸化ナト リウム水溶液でアルカリ性にした後、 トルエンで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン/酢酸ェチル = 4/1)にて分離精製し表 題化合物 1. 27 gを得た。 1) Production of 4-benzyl-5,5-dimethyl-2-hydroxymethylmorpholine A mixture of 20.6 g of benzylamino-2-methylpropanol and 40 ml of epichlorohydrin was stirred at 40 for 3 hours. After concentration of the reaction solution, 20 ml of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was stirred at 150 ° C for 3 hours. The reaction solution was added to ice water, made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide, and extracted with toluene. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was added with 50 ml of formamide and 2 ml of water and stirred at 210 ° C for 6 hours. The reaction solution was made alkaline with a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with toluene. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1). 1.27 g of compound were obtained.
2) 8—シクロォクチルメチルー 2— [2— (5， 5—ジメチル）モルホリニル]一 1一フエ二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3 _オンの製造 4一ベンジル— 5 , 5ージメチル— 2—ヒドロキシメチルモルホリンを用い実 施例 26と同様の方法で表題化合物を 2種の立体異性体として得た。  2) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- [2- (5,5-dimethyl) morpholinyl] -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 41 The title compound was obtained as two stereoisomers in the same manner as in Example 26 using benzyl-5,5-dimethyl-2-hydroxymethylmorpholine.
低極性異性体 Less polar isomer
iH— NMR (CDC 13) δ ： 0. 93 (3H， s) , 1. 1 1 (3Η, s) , 1. 14-2. 12 (21Η, m) , 2. 06 (2H, d， J = 7. 6Hz) , 2. 30-2. 37 (1H, m) , 2. 61 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 2. 84-2. 95 (2H, m) ， 3. 11 (1H, d， J = 10. 8Hz) , 3. 45— 3. 65 (3H， m) , 4. 38 ( 1 H, s) ， 6. 95— 7. 10 (4H, m) , 7. 27 - 7. 32 (2H， m) iH- NMR (CDC 1 3) δ :. 0. 93 (3H, s), 1. 1 1 (3Η, s), 1. 14-2 12 (21Η, m), 2. 06 (2H, d, J = 7.6Hz), 2.30-2.37 (1H, m), 2.61 (1H, d, J = 10.8Hz), 2.84-2.95 (2H, m), 3 11 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.45—3.65 (3H, m), 4.38 (1H, s), 6.95—7.10 (4H, m), 7.27-7.32 (2H, m)
ES I -MS (M + H) + : 469 ES I -MS (M + H) + : 469
高極性異性体 Highly polar isomer
一 NMR (CDC 13) δ ： 0. 93 (3H， s) , 1. 22 (3H, s) ， 1. 10-2. 02 (21H, m) , 2. 04 (2H， d, J = 6. 9Hz) ，One NMR (CDC 1 3) δ: 0. 93 (3H, s), 1. 22 (3H, s), 1. 10-2. 02 (21H, m), 2.04 (2H, d, J = 6.9Hz),
2. 21-2. 27 (1H, m) , 2. 53— 2. 58 (lH， m) ， 2. 80-2. 21-2. 27 (1H, m), 2.53— 2.58 (lH, m), 2.80-
3. 00 (3H， m) ， 3. 19 (1H， d, J = 10. 9Hz) , 3. 54- 3. 60 (lH， m) ， 3. 60 ( 1 H, d, J = 10. 9Hz) ， 4. 43 (1 H, d, J = 2. 5Hz) , 6. 83 (1H， b r s) ， 7. 06— 7. 153.00 (3H, m), 3.19 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.54-3.60 (lH, m), 3.60 (1H, d, J = 10. 9Hz), 4.43 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.83 (1H, brs), 7.06—7.15
(3H， m) ， 7. 28- 7. 33 (2H, m) (3H, m), 7.28-7.33 (2H, m)
ES I -MS (M.+ H) + : 469 実施例 39 ES I -MS (M. + H) + : 469 Example 39
8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 2 (2—ピペラジニル） 一 1， 4， 8-cyclooctylmethyl 1-phenyl 2 (2-piperazinyl) 1, 4,
8—トリァザスピロ [4. 53 デカンー3—オンの製造 8-Triazaspiro [4.53 Production of Decan-3-one
ジベンジル 2—ヒドロキシメチル— N， N' ―  Dibenzyl 2-hydroxymethyl-N, N'-
トを用い実施例 26と同様の方法で表題化合物を二種の立体異性体として得た。 低極性異性体 The title compound was obtained as two stereoisomers in the same manner as in Example 26 using Less polar isomer
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05 - 2. 08 (24H, m) , 2. 08— 3. 10 (1 OH, m) , 4. 33 ( 1 H, d, J = 3. 4Hz) ， 6. 77 (1 H, b.r s) 7. 07-7. 19 (3H， m) , 7. 28 - 7. 38 (2H, m) X H-NMR (CDC 1 3 ) (5: 1. 05 - 2. 08 (24H, m), 2. 08- 3. 10 (1 OH, m), 4. 33 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 6.77 (1 H, br s) 7.07-7.19 (3H, m), 7.28-7.38 (2H, m)
ES I一 MS (M + H) + : 440 ES I-I MS (M + H) + : 440
高極性異性体 ' Highly polar isomers ''
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 03— 1. 75 (15H, m) , 1. 75- 2. 11 ( 10 H, m) , 2. 11— 2. 32 (lH， m) , 2. 62— 3. 0 3 (8H， m) ， 4. 23 ( 1 H, d， J = 4. 6Hz) ， 7. 09— 7. 20 (3H， m) ， 7. 20- 7. 38 (3H， m) X H-NMR (CDC 1 3 ) δ: 1. 03- 1. 75 (15H, m), 1. 75- 2. 11 (10 H, m), 2. 11- 2. 32 (lH, m) , 2.62—3.03 (8H, m), 4.23 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.09—7.20 (3H, m), 7.20-7. 38 (3H, m)
ES I一 MS (M + H) + : 440 実施例 40 ES I-I MS (M + H) + : 440 Example 40
8—シクロォクチルメチル—2— （4一イミダゾリル） 一 1一フエニル一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3— _オンの製造 1) 2—ァニリノ一 2— [4- (1一べンジルイミダゾリル） ] ァセトニトリル の製造 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (4-imidazolyl) 1-1-phenyl-1 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one 1) Manufacture of 2-anilino-2- [4- (1-benzilimidazolyl)] acetonitrile
4_ホルミル— 1—ベンジルイミダゾ一ル 10 Omgのクロ口ホルム 3m 1の 溶液に 50 でァニリン54 1及びトリメチルシリル二トリル 79 n 1を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ； クロ口ホルム Zメタノ一ル= 40/1) にて分離精製し表題化合物 44 m gを得 た。 To a solution of 10 Omg of 4_formyl-1-benzylimidazole in 3 ml of black form, aniline 541 and trimethylsilyl nitrile 79 n 1 were added at 50, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The solvent is distilled off, and the obtained residue is subjected to preparative thin-layer chromatography (Kiese 1 ge 1 ™ 60 F 254 , Art 5744 (manufactured by Merck); black-mouthed form Z methanol = 40/1). The product was separated and purified by to give 44 mg of the title compound.
2) 2—ァニリノ— 2— [4— (1—べンジルイミダゾリル） ] ァセトアミドの 製造  2) Production of 2-anilino-2- [4- (1-benzylimidazolyl)] acetamide
2—ァニリノ— 2— [4— （1一べンジルイミダゾリル） ] ァセトニトリル 4 4mgに濃硫酸 lmlを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液をアンモニア水で アルカリ性にした後、 食塩で飽和させ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸 ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；ク ロロホルム メタノール =19ノ1)にて分離精製し表題化合物 19mgを得た。2-anilino-2- [4- (1-benzilimidazolyl)] acetonitrile (44 mg) was added to concentrated sulfuric acid (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was made alkaline with aqueous ammonia, saturated with sodium chloride, and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sulfate Natoriumu, evaporated and the residue purified by preparative thin layer Kuromatodara fee obtained by (K iese 1 ge 1 TM 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); chloroform methanol = Separation and purification were performed in 19-1) to obtain 19 mg of the title compound.
3) 2- [4— (1—ベンジルイミダゾリル） ] — 8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造3) Preparation of 2- [4- (1-benzylimidazolyl)] — 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl—1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—ァニリノ一 2— [4一 （1一べンジルイミダゾリル） ] ァセトアミド 19 mg及び 1ーシクロォクチルメチル— 4ーピペリドン 15mgの 1， 2—ジクロ ロェタン lm 1の懸濁液にカンファースルホン酸 44mgを加え、 11時間還流 した。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 ΙΝτΚ酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用 薄層クロマトグラフィ一（K i e s e l ge lTM60F254， Ar t 5744 (メ ルク社製） ；クロロホルム Zメタノール =19/1) にて分離精製し表題化合物 16mgを得た。 2-anilino 2- 2- [4- (1-benzylimidazolyl)] acetoamide 19 mg and 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone 15 mg 1,2-dichloroethane lm 1 suspension in camphorsulfonic acid 44 mg Was added and the mixture was refluxed for 11 hours. The reaction mixture was diluted with a black hole form, washed with an aqueous solution of sodium sulphate and sodium chloride, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (K). iesel ge l TM 60F 254, Ar t 5744 ( manufactured by main torque Inc.); to obtain a chloroform Z methanol = 19/1) separated and purified by to give the title compound 16 mg.
4) 8—シクロォクチルメチルー 2— (4—イミダゾリル） 一 1一フエニル— 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  4) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- (4-imidazolyl) 1-1-phenyl-1,1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2_ [4—（1—ベンジルイミダゾリル） ]一 8—シクロォクチルメチルー 1一 フエ二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 1 lmgの メタノール 2m 1溶液に 20%水酸化パラジウム炭素 6. 5mgを加え、 水素雰 囲気下、常圧、 室温で 80時間攪拌した。反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ一 （K i e s e 1 g e 1™ 60 F 254' Ar t 5744 (メルク社製） ；クロロホルム/メタノール2_ [4- (1-benzylimidazolyl)]-1-8-cyclooctylmethyl-11 Phenyl 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one Add 1 lmg of methanol to 2 ml of methanol, add 6.5 mg of 20% palladium hydroxide carbon, and add hydrogen atmosphere, normal pressure and room temperature. Stirred for 80 hours. After the reaction solution was filtered using Celite, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese 1ge 1 ™ 60F 254 'Art 5744 (Merck); chloroform). /methanol
= 9/1) にて分離精製し表題化合物 2. 6mgを得た。 = 9/1) to give 2.6 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 13) ά ： 1. 07— 1. 80 (15H， m) , 1. 91 - 2. 36 (6H, m) , 2. 50-2. 68 (2Η, m) , 2. 88— 3. 05 (2H， m) ， 5. 39 ( 1 H, s) ， 6. 85— 7. 00 (2H, m) , 7. 03-7. 12 (2H， m) ， 7. 18— 7. 40 (3H， m) ， 7. 52 (1 H, s) ^ -NMR (CDC 1 3) ά :. 1. 07- 1. 80 (15H, m), 1. 91 - 2. 36 (6H, m), 2. 50-2 68 (2Η, m), 2 88—3.05 (2H, m), 5.39 (1H, s), 6.85—7.00 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7. 18—7.40 (3H, m), 7.52 (1H, s)
ES I一 MS (M + H) + : 422 実施例 41 ES I-I MS (M + H) + : 422 Example 41
8—シクロォクチルメチルー 2— （2—イミダゾリル） 一 フエ二ルー 1， 4， 8-cyclooctylmethyl-2- (2-imidazolyl) 1 phenyl 2, 4,
8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 8-Triazaspiro [4.5] Decane-3-one production
2—ホルミル一 1一べンジルイミダゾールを用い実施例 40と同様の方法で表 題化合物を得た。  The title compound was obtained in the same manner as in Example 40 using 2-formyl-11-benzilimidazole.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 08— 1. 75 ( 16 Η, m) , 1. 90— 2. 15 (6H, m) , 2. 50— 2. 63 ( 1 Η, m) , 2. 86— 3. 02 (2Η, m) , 5. 59 (1Η， s) , 6. 94 (2Η, s) ， 6. 99-7. 07 (lH， m) ， 7. 09-7. 1 7 (2Η, m) , 7. 20 -7. 29 (2 Η, m) , 7. 66 (1Η, b r s) ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 1. 08- 1. 75 (16 Η, m), 1. 90- 2. 15 (6H, m), 2. 50- 2. 63 (1 Η, m) , 2.86—3.02 (2Η, m), 5.59 (1Η, s), 6.94 (2Η, s), 6.99-7.07 (lH, m), 7.09-7 .1 7 (2Η, m), 7.20 -7.29 (2Η, m), 7.66 (1Η, brs)
AP c I -MS (M + H) + : 422 実施例 42 AP c I -MS (M + H) + : 422 Example 42
8ーシクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 2— （2—チアゾリル） 1， 4 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- (2-thiazolyl) 1,4
8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 8-Triazaspiro [4.5] Decane-3-one production
1) 2—ァニリノ一 2— (2—チアゾリル） ァセトニトリルの製造 2—ホルミルチアゾ一ル 102 1にァニリン 0. 8mlを加え、 室温で 3時 間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残渣にクロ口ホルム 4mし トリメチルシリル二 トリル 159 1及びトリフルォロメタンスルホン酸イッテルビウム （I I I) 10mgを加え、 室温で 22時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水及 び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られる残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =5ノ 1) に て分離精製し表題化合物 113mgを得た。 1) Manufacture of 2-anilino-2- (2-thiazolyl) acetonitrile 0.8 ml of aniline was added to 2-formylthiazole 1021, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was diluted with 4 ml of chloroform and trimethylsilyl ditolyl 1591 and 10 mg of ytterbium (III) trifluoromethanesulfonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 5: 1 ) To give 113 mg of the title compound.
2) 2—ァニリノ— 2— (2—チアゾリル） ァセトアミドの製造  2) Preparation of 2-anilino-2- (2-thiazolyl) acetamide
2—ァニリノ— 2— (2—チアゾリル）'ァセトニトリル 113 mgに濃硫酸 2 mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液をアンモニア水でアルカリ性にした 後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し 表題化合物 92 mgを得た。  2 ml of concentrated sulfuric acid was added to 113 mg of 2-anilino-2- (2-thiazolyl) 'acetonitrile, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After making the reaction solution alkaline with aqueous ammonia, it was extracted with black form. After the organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 92 mg of the title compound.
3) 8—シクロォクチルメチルー 1—フエ二ルー 2 _ (2—チアゾリル） —1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  3) Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2 _ (2-thiazolyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
2—ァニリノー2— （2—チアゾリル） ァセトアミド 92mg及び 1—シクロ ォクチルメチル一4—ピペリドン 139mgの 1， 2—ジクロロェタン 4m 1の 懸濁液にカンファースルホン酸 159mgを加え、 13時間還流した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =1Z2) にて分離精製し、 表題化合物 4 2mgを得た。  159 mg of camphorsulfonic acid was added to a suspension of 92 mg of 2-anilinol 2- (2-thiazolyl) acetoamide and 139 mg of 1-cyclooctylmethyl-4-piperidone in 4 ml of 1,2-dichloroethane, and the mixture was refluxed for 13 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl hexanoacetate). = 1Z2) to give 42 mg of the title compound.
iH— NMR (CDC 13) d ： 1. 09— 1. 83 (16H, m) ， 1. 89— 2. 12 (6H, m) , 2. 46 -2. 67 (lH， m) , 2. 81— 3. 03 (2Η, m) ， 5. 72 ( 1 H, s) , 6. 98 - 7. 20 (3H, m) , 7. 21 - 7. 42 (4H, m) ， 7. 74 ( 1 H， d， J = 3. 4Hz) iH- NMR (CDC 1 3) d :. 1. 09- 1. 83 (16H, m), 1. 89- 2. 12 (6H, m), 2. 46 -2 67 (lH, m), 2 81—3.03 (2Η, m), 5.72 (1 H, s), 6.98-7.20 (3H, m), 7.21-7.42 (4H, m), 7. 74 (1H, d, J = 3.4Hz)
ES I -MS (M + H) + : 439 実施例 43  ES I -MS (M + H) +: 439 Example 43
8—シクロォクチルメチル— 1—フエニル— 2― (5—チアゾリ i) 一 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (5-thiazoli i) 1, 4, 8-Triazaspiro [4.5] Decane-3-one production
5—ホルミルチアゾ一ルを用い実施例 42と同様の方法で表題化合物を得た。 'H-NM (CDC 13) δ ： 1. 10— 1. 73 (16H， m)， 1. 86 -The title compound was obtained in the same manner as in Example 42 using 5-formylthiazole. 'H-NM (CDC 1 3 ) δ: 1. 10- 1. 73 (16H, m), 1. 86 -
2. 1 1 (6H, m) ， 2. 37 - 2. 56 ( 1 H, m) , 2. 84— 3. 05 (2H, m) ， 5. 60 ( 1 H, s) , 7. 02— 7. 18 (4H， m) , 7.2.11 (6H, m), 2.37-2.56 (1H, m), 2.84—3.05 (2H, m), 5.60 (1H, s), 7.02 — 7. 18 (4H, m), 7.
23 - 7. 35 (2H, m) ， 7. 84 (1H, s) ， 8. 67 (1H, s) ES I -MS (M + H) + : 439 実施例 44 23-7.35 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.67 (1H, s) ES I -MS (M + H) +: 439 Example 44
8—シクロォクチルメチル— 2— [2- (1一メチルモルホリニル） ]一 1—フエ 二ルー 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 Production of 8-cyclooctylmethyl-2- [2- (1-methylmorpholinyl)]-1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 32で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2—（ 2—モルホリニル）一 1—フエ二ルー 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの低極 性異性体 1 lmgのメタノール 3 ml溶液に室温でパラホルムアルデヒド 1 Om g及びシァノ水素化ほう素ナトリウム 13mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水溶液で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層 クロマトグラフィー （K i e s e l g e l TM60 F254， Ar t 5744 (メル ク社製） ；クロ口ホルム メタノール =10/1) にて分離精製し、 表題化合物 5. 3mgを得た。 Low polar isomer of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-morpholinyl) -1-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 32 1 Omg of paraformaldehyde and 13 mg of sodium cyanoborohydride were added to a solution of 1 mg of 3 mg of methanol at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the obtained residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Kieselgel ™). Separation and purification were carried out using 60 F 254 , Art 5744 (manufactured by Merck); chloroform-form methanol = 10/1) to obtain 5.3 mg of the title compound.
XH-NMR (CDC 13) (5 : 1. 10— 1. 7 1 (14H， m)， 1. 82 - 2. 14 (8H, m) , 2. 14-2. 50 (2H， m) , 2. 30 (3H， s) , X H-NMR (CDC 1 3 ) (5:. 1. 10- 1. 7 1 (14H, m), 1. 82 - 2. 14 (8H, m), 2. 14-2 50 (2H, m ), 2.30 (3H, s),
2. 53 - 2. 72 (3H, m) ， 2. 84-2. 98 (2H, m) , 3. 46—2.53-2.72 (3H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 3.46
3. 57 (1H， m) ， 3. 77 - 3. 86 (2H， m) , 4. 31 (1H, d, J = 1. 7Hz) , 6. 94-7. 06 (3H， m) ， 7. 24— 7. 33 (23.57 (1H, m), 3.77-3.86 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.94-7.06 (3H, m), 7.24—7.33 (2
H, m) H, m)
ES I -MS (M + H) + : 455 実施例 45 8—シクロォクチルメチルー 2 - [3 - (1ーェチルピペリジニル） ]一 1一フエ 二ルー 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造 ES I -MS (M + H) +: 455 Example 45 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-2- [3- (1-ethylpiperidinyl)]-1-1-Fe-N-Lu 1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 28で得られた 8—シクロォクチルメチル— 1一フエ二ルー 2— (3— ピベリジニル） 一1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの高 極性異性体 20 mgのクロロホルム 2 m 1溶液にトリェチルァミン 26 1及び ヨウ化工チル 11111を加え、 50 で 4時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルム で希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得 られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 ge 1™60F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；クロロホルムノメタノール = 4ノ 1 ) にて分離 精製し、 表題化合物 5. 5mgを得た。 Highly polar isomer of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-piberidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 28 20 Triethylamine 261 and iodide chill 11111 were added to a 2 ml solution of 2 mg of chloroform, and the mixture was stirred at 50 for 4 hours. The reaction mixture was diluted with a gel form, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was separated by preparative thin-layer chromatography (Kiese 1ge 1 ™ 60F). 254 , Art 5744 (manufactured by Merck); chloroform / nomethanol = 4/1) to give 5.5 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 02- 1. 84 (21H, m) , 1. 20 (3H， t, J = 6. 3Hz) , 1. 87-2. 21 (6H, m) , 2. 05 (2 H， d, J = 6. 3Hz) , 2. 24-2. 35 ( 1 H, m) , 2. 58-2. 78 (2H， m) , 2. 80— 2. 95 (2H, m) ， 2. 97-3. 15 (2 H, m) , 4. 20 (1H， d， J = 3. 3Hz) , 7. 07- 7. 20 (4H， m) , 7. 22 - 7. 35 (2H， m) ^ -NMR (CDC 1 3) δ :. 1. 02- 1. 84 (21H, m), 1. 20 (3H, t, J = 6. 3Hz), 1. 87-2 21 (6H, m) , 2.05 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 2. 24-2.3.35 (1 H, m), 2.58-2.78 (2H, m), 2.80— 2. 95 (2H, m), 2.97-3.15 (2H, m), 4.20 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.07-7.20 (4H, m), 7 . 22-7.35 (2H, m)
ES I—MS (M + H) + : 467 実施例 46 ES I—MS (M + H) + : 467 Example 46
8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 2 _ [3— (1—プロピルピベリジ ニル） ] — 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 Preparation of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2 _ [3- (1-propylpiberidinyl)] — 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 28で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1一フエニル— 2— （3— ピベリジニル） 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オンの高 極性異性体 8mgのクロ口ホルム lml溶液にトリェチルァミン 100 1及び ヨウ化プロピル 50 21を加え、 50°Cで 17時間攪拌した。 反応液をクロロホ ルムで希釈し、 ΙΝτ酸ィ匕ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （Κ i e s e 1 g e 1™60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；クロ口ホルム Zメタノール =10Z1) にて分離精製し、 表題化合物 6. 7mgを得た。 'H-NMR (CDC 13) δ 0. 81— 0. 94 (3H, m) , 0. 98— 1. 70 (17H， m) ， 1. 70-2. 1 1 (12H， m) ， 2. 1 1 -2. 60 (5H， m) ， 2. 76- 3. 03 (4H， m) ， 4. 19 (1H， d, J =3. lHz.) ， 7. 03-7. 22 (4H, m) , 7. 24— 7, 36 (2H， m) 8 mg of the highly polar isomer of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-piberidinyl) -11,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 28 Triethylamine 1001 and propyl iodide 5021 were added to a 1 ml solution of the form of black mouth, and the mixture was stirred at 50 ° C for 17 hours. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed with an aqueous solution of sodium sulphate and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Κiese). 1 ge 1 ™ 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); black hole Holm was separated and purified by Z methanol = 10Z1), to give the title compound 6. 7 mg. 'H-NMR (CDC 1 3 ) δ 0. 81- 0. 94 (3H, m), 0. 98- 1. 70 (17H, m), 1. 70-2. 1 1 (12H, m), 2.1 1-2.60 (5H, m), 2.76-3.03 (4H, m), 4.19 (1H, d, J = 3. lHz.), 7.03-7.22 (4H, m), 7.24— 7, 36 (2H, m)
ES I -MS (M + H) + : 481 実施例 47  ES I -MS (M + H) +: 481 Example 47
8—シクロォクチルメチル—2— [3 - (1一^ Γソプロピルピベリジニル） ] ― 1一フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造 実施例 28で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1 _フエニル— 2— （3— ピベリジニル） 一 1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの立 体異性体の混合物 15 mgのジメチルホルムアミド lm 1の溶液に炭酸カリウム 1 Omg及びヨウ化イソプロピル 5 1を加え、 50°Cで 15時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 ΙΝτΚ酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトグ ラフィ.一 (K i e s e 1 g e 1™60 F 254, A r t 5744 (メルク社製） ； クロ口ホルム Zメタノール =10/1) にて分離精製し、 表題化合物 6. 6mg を立体異性体の混合物として得た。 Production of 8-cyclooctylmethyl-2- [3-[(1-^^ sopropylpiberidinyl)]-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one Mixture of the stereoisomers of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-piberidinyl) -11,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 28 15 To a solution of mg of dimethylformamide lm 1 was added 1 Omg of potassium carbonate and 51 of isopropyl iodide, and the mixture was stirred at 50 ° C for 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium hydroxide and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.The resulting residue was subjected to thin-layer chromatography for preparative chromatography. 1 ge 1 ™ 60 F 254, a rt 5744 ( Merck); black hole Holm Z methanol = 10/1) at separation and purification, to give the title compound 6. 6 mg as a mixture of stereoisomers.
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 90— 1. 30 (8H， m) ， 1. 30— 1. 67 (13H, m) ， 1. 67— 1. 86 (5H， m) , 1. 86— 2. 3 7 (9H， m) , 2. 49-3. 00 (6H, m) , 4. 17— 4. 24 ( 1 H, m) , 7. 01-7. 17 (3H, m) , 7. 24-7. 38 (2H, m) ES I—MS (M + H) + : 481 実施例 48 ^ -NMR (CDC 1 3) δ : 0. 90- 1. 30 (8H, m), 1. 30- 1. 67 (13H, m), 1. 67- 1. 86 (5H, m), 1 86—2.37 (9H, m), 2.49-3.00 (6H, m), 4.17—4.24 (1H, m), 7.01-7.17 (3H, m) m), 7.24-7.38 (2H, m) ES I-MS (M + H) +: 481 Example 48
2- [3— （1一力ルバモイルメチルビベリジニル） ] 一 8—シクロォクチルメ チルー 1一フエニル— 1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン の製造 実施例 28で得られた 8—シクロォクチルメチルー 1_フエ二ルー 2— （3— ピベリジニル） —1, 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの立 体異性体の混合物 4 Imgのジメチルホルムアミド 1mlの溶液に炭酸カリウム 26mg及びプロモアセタミド 2 Omgを加え、 50 °Cで 2時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 1N7K酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマトダラ フィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製） ；ク ロロホルムノメタノール =10Z1) にて分離精製し、 表題化合物 4 Omgを立 体異性体の混合物として得た。 2- [3-((1-Rubamoylmethylbiberidinyl)]-1- 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] Production of decane-3-one Of the stereoisomer of 8-cyclooctylmethyl-1-phenyl-2- (3-piberidinyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 28 To a solution of 4 Img of the mixture in 1 ml of dimethylformamide was added 26 mg of potassium carbonate and 2 Omg of bromoacetamide, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 1N7K aqueous sodium oxide solution and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Kiese 1ge). 1 TM 60 F 254, Ar t 5744 ( Merck); separating purified by click Rollo Holm Roh methanol = 10Z1), to give the title compound 4 Omg as a mixture of steric isomers.
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05— 1. 30 (2Η, m) , 1. 33— 1. 85 (16Η, m) , 1. 85— 2. 57 (11 H, m) , 2. 68-3. 00 (7H, m) , 4. 20— 4. 29 ( 1 H， m) , 6. 93— 7. 22 (4 H, m) , 7. 24 - 7. 40 (2H, m) XH-NMR (CDC 1 3) δ: 1. 05- 1. 30 (2Η, m), 1. 33- 1. 85 (16Η, m), 1. 85- 2. 57 (11 H, m), 2.68-3.00 (7H, m), 4.20—4.29 (1H, m), 6.93—7.22 (4H, m), 7.24-7.40 (2H , m)
ES I -MS (M + H) + : 496 実施例 49  ES I -MS (M + H) +: 496 Example 49
8—シクロォクチルメチルー 1一フエ二ルー 2— [2— (1—トリフルォロアセ チルモルホリエル） ] — 1， 4, 8 _トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—才 ンの製造  8-cyclooctylmethyl-1-phenyl 2- [2- (1-trifluoroacetylmorpholinel)] — 1,4,8_triazaspiro [4.5] decane-3-manufacture
実施例 32で得られた 8—シクロォクチルメチルー 2— (2—モルホリニル）一 1一フエニル— 1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの低極 性異性体 5 Omgのクロ口ホルム lm 1の溶液に 0 °Cでトリエチルァミン 20 1及びトリフルォロ酢酸無水物 18 ^ 1を加え、 同温度にて 20分間攪拌した。 反応液を酢酸エデルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を分取用薄層クロマ トグラフィー（K i e s e 1 ge 1™60F 254, Ar t 5744 (メ レク社製） ； クロ口ホルム/メタノール =10Z1) にて分離精製し、 表題化合物 26mgを 得た。 Less polar isomer of 8-cyclooctylmethyl-2- (2-morpholinyl) -11-phenyl-1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one obtained in Example 32 5 Triethylamine 201 and trifluoroacetic anhydride 18 ^ 1 were added at 0 ° C. to a solution of Omg in the form of closin form lm1, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. The reaction solution was diluted with Edel acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to preparative thin-layer chromatography (Kiese Separation and purification was carried out using 1 ge 1 ™ 60F 254 , Art 5744 (manufactured by Merek Corporation); chloroform / methanol = 10Z1) to obtain 26 mg of the title compound.
^-NMR (CDC 1 ,) 6 : 1. 06— 1. 31 (3H， m) ， 1. 31— 1. 82 (14H, m) , 1. 82— 2. 15 (6H， m) ， 2. 25— 2. 4 6 (1H, m) , 2. 76-3. 00 (2H， m) , 3. 16-3. 62 (2H, m) , 3. 65 - 3. 98 (3H, m) , 4. 23-4. 46 (2H, m) , 7. 00-7. 12 (3H, m) , 7. 24- 7. 38 (2H， m) ， 7. 84 (1 H, b r s) ^ -NMR (CDC 1) 6: 1.06—1.31 (3H, m), 1.31— 1.82 (14H, m), 1.82—2.15 (6H, m), 2.25—2.46 (1H, m), 2.76-3.00 (2H, m), 3 16-3. 62 (2H, m), 3.65-3.98 (3H, m), 4.23-4.46 (2H, m), 7.00-7.12 (3H, m) , 7. 24- 7. 38 (2H, m), 7.84 (1 H, brs)
ES I -MS (M + H) + : 537 実施例 50 ES I -MS (M + H) + : 537 Example 50
8- (2—メチルシクロへキシルメチル） —1—フエニル— 2— （2—チアゾリ ル） —1， 4， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン—3—オンの製造  Production of 8- (2-methylcyclohexylmethyl) -1-phenyl-2- (2-thiazolyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
1) 8—ベンジルォキシカルポ二ルー 1一フエ二ルー 2— (2—チアゾリル） 一 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オンの製造  1) Preparation of 8-benzyloxycarpone 2-one 2- (2-thiazolyl) -1 1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
実施例 42で得られた 2—ァニリノ一 2_ (2—チアゾリル）ァセトアミド 5. 60 g及び 1一ベンジルォキシカルポ二ルー 4ーピペリドン 8.36gの 1， 2— ジクロロェタン 50m 1懸濁液にカンファースルホン酸 1. l l gを加え、 12 時間還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 1N水酸化ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =1Z2) にて分 離精製し表題化合物 1. 04gを得た。  To a suspension of 5.60 g of 2-anilino-2_ (2-thiazolyl) acetoamide obtained in Example 42 and 8.36 g of 1-benzyloxycarporinyl 4-piperidone in 50 ml of 1,2-dichloroethane 50 ml of camphorsulfonic acid was added. 1. Add llg and reflux for 12 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1Z2) to give 1.04 g of the title compound.
2) 8 - (2—メチルシクロへキシルメチル） —1一フエ二ルー 2— （2—チア ゾリル） —1， 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン— 3—オンの製造  2) Preparation of 8- (2-methylcyclohexylmethyl) -1-1-phenyl 2- (2-thiazolyl) -1,4,8-triazaspiro [4.5] decane-3-one
8—べンジルォキシカルボ二ルー 1一フエ二ルー 2— (2—チアゾリル） - 1, 4, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン一 3—オン 0. 60gのメタノール 3 5ml溶液に 20%水酸化パラジウム炭素 1501!18及びギ酸1.5mlを加え、 14時間還流した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 溶媒を留去して得ら れた残渣にテトラヒドロフラン 4m 1、 ジメチルホルムアミド lm 1、 2—メチ ルシクロへキサンカルバルデヒド 0. 19 g及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム 16 gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルムノメ夕ノ一ル = 10 Z 1 ) にて分離精製し表題化合物 9. 2 m gを立 体異性体の混合物として得た。 8-Venziloxycarbone 1-Fueneru 2- (2-thiazolyl)-1,4,8-Triazaspiro [4.5] decane-3-one 0.60 g of 20% in a 35 ml methanol solution 1501! 18 of palladium hydroxide carbon and 1.5 ml of formic acid were added, and the mixture was refluxed for 14 hours. After the reaction solution was filtered using celite, the solvent was distilled off, and the resulting residue was added to tetrahydrofuran 4m1, dimethylformamide lm1, 2-methylcyclohexanecarbaldehyde 0.19g and triacetoxyborohydride. 16 g of thorium was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction mixture with ethyl acetate, wash with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated saline, and dry over anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off, and the obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (formula noxol = 10 Z1) to give 9.2 mg of the title compound as a mixture of stereoisomers. As obtained.
一 NMR (CDC 13) δ ： 0. 79— 0. 85 (3Η, m) ， 1. 179- 1. 72 ( 11 H, m) , 1. 77— 2. 20 (7Η, m) , 2. 56— 2. 6 3 (lH， m) ， 2. 87 -3. 04 (2H， m) , 5. 72 ( 1 H, s) ， 6. 92 - 7. 32 (6H， m) ， 7. 74 (1H, d， J = 3. 3Hz) One NMR (CDC 1 3) δ: 0. 79- 0. 85 (3Η, m), 1. 179- 1. 72 (11 H, m), 1. 77- 2. 20 (7Η, m), 2 56—2.63 (lH, m), 2.87-3.04 (2H, m), 5.72 (1H, s), 6.92—7.32 (6H, m), 7 . 74 (1H, d, J = 3.3Hz)
ES I一 MS (M + H) + : 425 製剤例 1  ES I-I MS (M + H) +: 425 Formulation Example 1
実施例 1の化合物 20. 0 ^、 乳糖417. 0 g、 結晶セルロース 80. 0 g 及び部分アルファ一化デンプン 80. 0 gを V型混合機を用いて混合した後、 ス テアリン酸マグネシウム 3. 0 gを加え混合した。 混合末を常法に従い打錠し直 径 7. 0mm, 1錠の重量 15 Omgの綻剤 3000錠を得た。  Compound 20.0 ^ of Example 1, lactose 417.0 g, microcrystalline cellulose 80.0 g, and partially alpha-starch starch 80.0 g were mixed using a V-type mixer, and then magnesium stearate 3. 0 g was added and mixed. The mixed powder was tableted according to a conventional method to obtain 3000 tablets having a diameter of 7.0 mm and a tablet weight of 15 Omg.
一錠 （15 Omg) あたりの含有量  Content per 1 tablet (15 Omg)
実施例 1の化合物 5. Omg  Compound of Example 1 5.Omg
乳糖 104. 25mg  Lactose 104.25mg
結晶セルロース 20. Omg  Microcrystalline cellulose 20.Omg
部分アルファ一化デンプン 20. Omg  Partial alpha mono-starch 20.Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 75mg 製剤例 2  Magnesium stearate 0.75 mg Formulation Example 2
ヒドロキシプロピルセルロース 2910 10. 8 g及びポリエチレングリ コール 6000 2. l gを精製水 172. 5 gに溶解した後、二酸化チタン 2. 1 gを分散し、 コーティング液を調製した。 別に調製した製剤例 1の錠剤 250 0錠にハイコーターミニを用いてコーティング液をスプレ一コ一ティングし、 重 量 155 mgのフィルムコート錠を得た。  After dissolving 10.8 g of hydroxypropylcellulose 2910 and 2.1 g of polyethylene glycol 6000 in 172.5 g of purified water, 2.1 g of titanium dioxide was dispersed to prepare a coating solution. The coating solution was spray-coated on 2,500 tablets of Preparation Example 1 separately using a Hicoater Mini to obtain film-coated tablets weighing 155 mg.
一錠 （155mg) あたりの含有量  Content per 1 tablet (155mg)
製剤例 1の錠剤 15 Omg ヒドロキシプロピルセルロース 2910 3. 6mg Formulation Example 1 tablet 15 Omg Hydroxypropyl cellulose 2910 3.6 mg
ポリエチレングリコ一ル 6000 0. 7mg  Polyethylene glycol 6000 0.7 mg
二酸化チタン 0. 7mg 産業上の利用可能性  Titanium dioxide 0.7 mg Industrial applicability
本発明の化合物はノシセプチン受容体に対して高い親和性を有することにより ノシセプチンの作用を阻害し、 例えば痛性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性 リウマチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬、 モルヒネに代 表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬、 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬依存性克 服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病予防薬、 ァ ルツハイマ一病治療薬、 痴呆症予防薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パ一キン ソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬、 抗うつ薬、 尿崩症治 療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬として有用である。  The compound of the present invention inhibits the action of nociceptin by having a high affinity for the nociceptin receptor, and for example, reduces pain such as pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuralgia, etc. Analgesics for associated diseases, drugs for overcoming narcotic analgesic resistance such as morphine, drugs for narcotic analgesic dependence such as morphine, analgesic potentiators, anti-obesity drugs, brain function improvers, Alzheimer's disease Prophylactic, anti-Alzheimer's disease, dementia prophylactic, anti-dementia, schizophrenia, degenerative neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and chorea, antidepressants, urine It is useful as a reversible drug, polyuria drug or hypotension drug.

Claims

-A I 丫ー 請 求 の 範 囲 -AI Scope of billing
1 . 一般式 [ I ]  1. General formula [I]
D D
丄 N-(CH2)n-Cy 丄 N- (CH 2 ) n -Cy
[式中、 旦、 C_, 及び旦は、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子で置換され ていてもよいメチン基又は窒素原子を意味し； [Wherein, D, C_, and D each independently represent a methine group or a nitrogen atom which may be substituted with a halogen atom;
R 1は、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 —A r 1で表される基若し くは一 R 2で表される基を意味するか、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル 基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 シクロ低級ァ ルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルァミノ基、アミノスルホニルァミノ基、R 1 represents a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a group represented by —A r 1 or a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, an amino group , A lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, an aminosulfonylamino group,
(低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、(Lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, rubamoylamino group, (lower alkyl rubamoyl) amino group,
(ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、低級アルカノィルァミノ基、水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 力 ルポキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力 ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 一 A r 1で表される基及び一 R 2 で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい、 低級アルキル 基又は低級アルケニル基を意味し； (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, lower rubamoyloxy group, lower alkyl lower rubamoyloxy group, lower lower alkyl rubamoyloxy group, lower power Rupokishiru group, a lower alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoiru group, selected from the group consisting of groups represented by a A r radicals and one R 2 is represented by 1 A lower alkyl group or a lower alkenyl group which may have a substituent;
nは、 1又は 2を意味し；  n means 1 or 2;
C yは、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級ァ ルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 低級アルキレンォ キシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基 及びジ低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい 炭素数 5ないし 1 5の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し； Cy is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyleneoxy group, a lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, Replace with fluorine atom Which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylamino group, and a di-lower alkylamino group Means a tricyclic aliphatic carbocyclic group;
A r 1は、 ハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、 ァミノ 基、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィルァミノ基、 フッ素で置換されて いてもよい低級アルコキシ基、 フッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、 ヒドロキシメチル基及びアミノメチル基からなる群より選ばれる置換基を有して いてもよい芳香族炭素環基又は複素環基を意味し； A r 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxy group, a sulfonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a lower alkanoylamino group, or fluorine. A lower alkoxy group which may be substituted, a lower alkyl group which may be substituted with fluorine, an aromatic carbocyclic group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxymethyl group and an aminomethyl group, or Means a heterocyclic group;
R 2は、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる複素原子を 含有する脂肪族複素環基であって、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級ァ ルキルァミノ基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アル力ノィルァミノ基、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 水酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル コキシ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置 換されていてもよい低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 力ルバ モイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 カル ポキシル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルコキシカルポニルメチル基、 力ルバモイルメチル基、 低級アルキル力ルバモイルメチル基、 ジ低級アルキル力 ルバモイルメチル基及びカルボキシメチル基からなる群より選ばれる置換基を有 していてもよい基を意味する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステル。 R 2 is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, and is substituted with an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a fluorine atom Optionally substituted lower alkylamino group, halogen atom, oxo group, hydroxyl group, lower alkoxy group optionally substituted with fluorine atom, lower alkyl group optionally substituted with fluorine atom, substituted with fluorine atom Lower alkanoyl group which may be substituted, lower alkoxycarbonyl group, rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, di-lower alkyl rubamoyl group, carboxyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, Rubamoyl methyl group, lower alkyl rubamoyl methyl group, di-lower alkyl It means a group which may have a substituent selected from the group consisting of a bamoylmethyl group and a carboxymethyl group. And a salt or ester thereof.
2 . Δ、 旦、 及び互が、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子で置換 されていてもよいメチン基である請求項 1に記載の化合物。  2. The compound according to claim 1, wherein Δ, tan, and each are independently a methine group which may be substituted with a halogen atom.
3 . A, , 、 及び旦が、 無置換のメチン基である請求項 1に記載 の化合物。  3. The compound according to claim 1, wherein A,,, and are unsubstituted methine groups.
4 . A r 1が、 ハロゲン原子、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ 基、 アミノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルカノィルァミノ基、 フッ素で 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素で置換されていてもよい低級ァ ルキル基、 ヒドロキシメチル基及びアミノメチル基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい単環性の芳香族炭素環基又は複素環基である請求項 1に記 載の化合物。 4. Ar 1 is a halogen atom, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, or a lower alkanoylamino group A lower alkoxy group which may be substituted with fluorine, a lower alkyl group which may be substituted with fluorine, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group; 2. The compound according to claim 1, which is a monocyclic aromatic carbocyclic group or heterocyclic group which may have a group.
5 . A r 1が、 フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 3—メチルアミ ノフエ二ル基、 3—ジメチルァミノフエニル基、 3—ァミノフエニル基、 3—メ チルスルホニルァミノフエニル基、 3—メトキシカルポニルァミノフエニル基、 3—ァセチルァミノフエニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 3—トリフルォロメ チルフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 4ーメチルァミノフエニル基、 4一 ジメチルァミノフエニル基、 4—ァミノフエ二ル基、 4ーメチルスルホニルアミ ノフエ二ル基、 4—メトキシカルボニルァミノフエニル基、 4ーァセチルァミノ フエニル基、 4—メトキシフエニル基、 4—トリフルォロメチルフエニレ基、 2 - ピリジル基、 3—ピリジル基、 2—イミダゾリル基、 4—イミダゾリル基、 2 - チアゾリル基、 4一チアゾリル基、 ビラジニル基、 2 _ピリミジェル基、 4ーピ リミジニル基、 3—ピリダジニル基、 4—ピリダジニル基、 1一ピラゾリル基、 3—ピラゾリル基、 4—ピラゾリル基、 5—テトラゾリル基、 2—ォキサゾリル 基、 4ーォキサゾリル基、 5—才キサゾリル基、 3— ( 1 , 2， 4—トリアゾリ ル） 基、 4 - ( 1 , 2 , 3—トリァゾリル） 基である請求項 1に記載の化合物。 5. Ar 1 is phenyl, 3-fluorophenyl, 3-methylaminophenyl, 3-dimethylaminophenyl, 3-aminophenyl, 3-methylsulfonylaminophenyl, 3-methoxy Carbonylaminophenyl group, 3-acetylaminophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-methylaminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4-aminophenyl, 4-methylsulfonylaminophenyl, 4-methoxycarbonylaminophenyl, 4-acetylaminophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-- Pyridyl, 3-pyridyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, viradi 1, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-tetrazolyl, 2-oxazolyl, 4 2. The compound according to claim 1, which is a oxazolyl group, a 5-oxazole group, a 3- (1,2,4-triazolyl) group, or a 4- (1,2,3-triazolyl) group.
6 . R 1が、 —A r 1で表される基若しくは一； R 2で表される基、 又はハ ロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 (ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級 アルキル力ルバモイル） アミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 7J酸基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 ジ低 級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルポニル 基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイ ル基、 一 A r 1で表される基及び一 R 2で表される基からなる群より選ばれる置換 基を有していてもよい、 低級アルキル基である請求項 1に記載の化合物。 6. R 1 is —A r 1 or a group represented by R 1; a group represented by R 2 , or a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, Cyclo lower alkylamino group, lower alkylsulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl forcerubamoyl) amino group , (Di-lower alkyl rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, 7J acid group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, lower rubamoyloxy group, lower alkyl lower rubamoyloxy group, lower dialkyl Rubamoyloxy group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, force Bamoiru group, a lower alkyl force Rubamoiru group, a di-lower alkyl force Rubamoi group, which may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by a A r radicals and one R 2 is represented by 1 2. The compound according to claim 1, which is a lower alkyl group.
7 . R 1が、 3—ピペリジニル基、 2—ォキソピロリジン一 5—ィル基、 2 _モルホリニル基、 3—モルホリニル基、 2—ピペラジニル基である請求項 1 に記載の化合物。 7. R 1 is a 3-piperidinyl group, a 2-oxopyrrolidine-15-yl group, 2. The compound according to claim 1, which is a 2-morpholinyl group, a 3-morpholinyl group, or a 2-piperazinyl group.
8. Cyが、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルキレンジォキシ基、 低級アルキレンォキシ基、 フッ 素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていても よい低級アルコキシ基及び水酸基からなる群より選ばれる置換基を有していても よい炭素数 5ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基である請求項 1に記 載の化合物。  8. Cy is a halogen atom, a cyclo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylenedioxy group, a lower alkyleneoxy group, a lower alkyl group which may be substituted with a fluorine atom, a fluorine atom A 1, 2, or 3 cyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group and a hydroxyl group which may be substituted with. Compounds listed in
9. Cyが、 シクロォクチル基、 1—メチルシクロォクチル基、 シクロ ヘプチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 1—ヒドロキシシクロォクチル 基、 2—メチルシクロペンチル基、 2， 2—ジメチルシクロペンチル基、 2， 2， 4ートリメチルシクロペンチル基、 1ーメチルシクロへキシル基、 2—メチルシ クロへキシル基、 2, 2—ジメチルシクロへキシル基、 2, 3—ジメチルシクロ へキシル基、 2, 4ージメチルシクロへキシル基、 2， 6—ジメチルシクロへキ シル基、 2, 2， 4ートリメチルシクロへキシル基、 2， 2, 6—トリメチルシ クロへキシル基、 2—ェチルシクロへキシル基、 2—イソプロビルシクロへキシ ル基、 2—トリフルォロメチルシクロへキシル基、 2— （2， 2—ジフルォロェ チル）シクロへキシル基、 2—トリフルォロメトキシシクロへキシル基、 4， 4一 ジフルオロー 2， 2—ジメチルシクロへキシル基、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ ター 2—ィル基、 3—メチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 3， 9. Cy is cyclooctyl, 1-methylcyclooctyl, cycloheptyl, cyclononyl, cyclodecyl, 1-hydroxycyclooctyl, 2-methylcyclopentyl, 2,2-dimethylcyclopentyl, 2, 2,4-trimethylcyclopentyl group, 1-methylcyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, 2,2-dimethylcyclohexyl group, 2,3-dimethylcyclohexyl group, 2,4-dimethylcyclohexyl group, 2,6-dimethylcyclohexyl group, 2,2,4-trimethylcyclohexyl group, 2,2,6-trimethylcyclohexyl group, 2-ethylcyclohexyl group, 2-isopropylcyclohexyl 2-, 2-trifluoromethylcyclohexyl, 2- (2,2-difluoroethyl) cyclohexyl, 2-trifluoromethoxy Chlohexyl group, 4,4-difluoro-2,2-dimethylcyclohexyl group, bicyclo [2.2.1] hepter 2-yl group, 3-methylbicyclo [2.2.1] hepter 2- Yl group, 3,
3—ジメチルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 1， 7, 7—トリメ チルビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ィル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォク 夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 2. 1] ォク夕一 2—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノナ一 9—ィル基、 ビシクロ [3. 3. 2] デカー 2—ィル基、 ビシク 口 [4. 4. 0] デカ— 2—ィル基、 トリシクロ [3. 3. 1. I3' デカ— 2—ィル基、 スピロ [2. 4] ヘプター 4ーィル基、 スピロ [2. 5] ォクタ—3-dimethylbicyclo [2.2.1] hepter 2-yl group, 1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] hepter 2-yl group, bicyclo [2.2.2] octa Even 1-yl group, bicyclo [3.2.1] Ok 2-1-2 group, bicyclo [3.3.1] Nona 9-yl group, bicyclo [3.3.2] Deca 2-yl group, Bisik mouth [4.4.0] Deca-2-yl group, tricyclo [3.3.1.1. I 3 'Deca-2-yl group, spiro [2.4] hepter 4-yl group, spiro [2.5]
4—イ^/基、 スピロ [3. 4] ォクタ一 5—ィル基、 スピロ [3. 5] ノナー 5— ィル基、 スピロ [4. 4] ノナー 6—ィル基、 スピロ [4. 5] デカ一 1—ィル 基、 スピロ [4. 5] デカー 6—ィル基、 スピロ [ビシクロ Γ2. 2. 1]ヘプタ ンー 2， 1 ' - 3—ィ Jレ基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， —3—ィル基、 スピロ [ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2， 1 ' シクロペンタン] 一 3—ィル基である請求項 1に の化合物。 4-a ^ / group, spiro [3.4] octa-5-yl group, spiro [3.5] nona 5-yl group, spiro [4.4] nona 6-yl group, spiro [4 .5] Deca 1-yl group, spiro [4.5] Deca 6-yl group, spiro [bicyclo Γ2.2.1] hepta 2, 1 '-3-y J-group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,-3-yl group, spiro [bicyclo [2.2.1] heptane-1,2,1' 2. The compound according to claim 1, which is a cycloalkyl group.
10. 一般式 [ I ]  10. General formula [I]
旦 ヽ D. Husband ヽ D.
丫  丫
!3v 、N 「 ! 3v, N "
HC/N—(cH2) cy [I] HC / N — (cH2) cy [I]
[式中、 A、 旦、 、 旦、 E_, R1, n及び Cyは、 請求項 1に記載の意味を有 する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステルを有効成分とするノシセプチン 受容体拮抗薬。 [Wherein, A, dan, dan, E_, R 1 , n and Cy have the meanings described in claim 1. ] A nociceptin receptor antagonist comprising a compound represented by the formula: or a salt or ester thereof as an active ingredient.
11. 一般式 [ I ]  11. General formula [I]
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
[式中、 A、 旦、 、 、 旦、 R1, n及び Cyは、 請求項 1に記載の意味を有 する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステルを有効成分とする鎮痛薬、 麻薬 性鎮痛薬耐性克服薬、 麻薬性鎮痛薬依存性克服薬、 鎮痛作用増強薬、 抗肥満薬、 脳機能改善薬、 アルツハイマー病予防薬、 アルツハイマー病治療薬、 痴呆症予防 薬、 抗痴呆薬、 精神分裂症治療薬、 パーキンソン病治療薬、 舞踏病治療薬、 杭う つ薬、 尿崩症治療薬、 多尿症治療薬又は低血圧治療薬。 [Wherein, A, tan,,, dan, R 1 , n and Cy have the meanings described in claim 1. An analgesic containing a compound represented by the formula, a salt or ester thereof as an active ingredient, a drug for overcoming a narcotic analgesic resistance, a drug for overcoming a narcotic analgesic dependence, an analgesic potentiator, an antiobesity agent, a brain function improving agent, Alzheimer's disease prevention drug, Alzheimer's disease drug, dementia prevention drug, anti-dementia drug, schizophrenia drug, Parkinson's disease drug, chorea drug, pile depression drug, diabetes insipidus drug, polyuria treatment Drug or antihypertensive drug.
12. -般式 [I] 12.-General formula [I]
Figure imgf000152_0001
[式中、 A、 旦、 、 D E_> R n及び Cyは、 請求項 1に記載の意味を有 する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステルを患者に投与することを特徴と する、 鎮痛、 麻薬性鎮痛薬耐性克服、 麻薬性鎮痛薬依存性克服、 鎮痛作用増強、 抗肥満、 脳機能改善、 アルツハイマー病予防、 アルツハイマー病治療、 痴呆症予 防、 抗痴呆、 精神分裂症治療、 パーキンソン病治療、 舞踏病治療、 抗うつ、 尿崩 症治療、 多尿症治療又は低血圧治療の方法。
Figure imgf000152_0001
[Wherein, A, tan,, DE_> Rn and Cy have the meaning described in claim 1. Analgesia, overcoming narcotic analgesic resistance, overcoming dependence on narcotic analgesics, enhancing analgesic activity, anti-obesity, improving brain function, characterized by administering a compound represented by the formula A method for preventing Alzheimer's disease, treating Alzheimer's disease, preventing dementia, treating anti-dementia, treating schizophrenia, treating Parkinson's disease, treating chorea, treating antidepressants, treating diabetes insipidus, treating polyuria or treating hypotension.
13. 鎮痛、 麻薬性鎮痛薬耐性克服、 麻薬性鎮痛薬依存性克服、 鎮痛作 用増強、 抗肥満、 脳機能改善、 アルツハイマー病予防、 アルツハイマー病治療、 痴呆症予防、 抗痴呆、 精神分裂症治療、 パーキンソン病治療、 舞踏病治療、 抗ぅ つ、 尿崩症治療、 多尿症治療又は低血圧治療に適する医薬組成物の調製のための 一般式 [ I ]  13. Analgesia, overcoming narcotic analgesic resistance, overcoming dependence on narcotic analgesics, enhancing analgesic action, anti-obesity, improving brain function, preventing Alzheimer's disease, treating Alzheimer's disease, preventing dementia, treating anti-dementia, treating schizophrenia General formula [I] for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for Parkinson's disease treatment, chorea treatment, anti-tumor, diabetes insipidus treatment, polyuria treatment or hypotension treatment
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0002
[式中、 A、 旦、 C. D, 旦、 R n及び Cyは、 請求項 1に記載の意味を有 する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステルの使用。 [Wherein, A, D, C. D, D, R n and Cy have the meanings described in claim 1. ] Use of the compound represented by these, its salt or ester.
14. —般式 [I]
Figure imgf000153_0001
14. —General formula [I]
Figure imgf000153_0001
[式中、 A、 旦、 、 旦、 E., R n及び Cyは、 請求項 1に記載の意味を有 する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステルを含有する医薬組成物。 [Wherein, A, dan, dan, E., Rn, and Cy have the meaning described in claim 1. ] Pharmaceutical composition containing the compound represented by these, or its salt or ester.
15. —般式 [I I]
Figure imgf000153_0002
15. —General formula [II]
Figure imgf000153_0002
[式中、 Cypは、 ハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 低級アルキリデン基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ジ低級アル キルアミノ基若しくは低級アルキレンジォキシ基又は保護されていてもよい、 水 酸基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基からなる群より選ばれる置換基を有して いてもよい炭素数 5ないし 15の 1、 2又は 3環性脂肪族炭素環基を意味し； n は、 請求項 1に記載の意味を有する。 ] で表される化合物と、 一般式 [I I I] Wherein, Cy p represents a halogen atom, cyclo-lower alkyl group, a lower alkylidene group, a lower alkenyl group, lower alkynyl group, a fluorine atom in the optionally substituted lower alkyl group, it may be substituted with a fluorine atom It may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group or a lower alkylenedioxy group or an optionally protected hydroxyl group, an amino group and a lower alkylamino group. A 1, 2 or tricyclic aliphatic carbocyclic group having 5 to 15 carbon atoms; n has the meaning of claim 1. And a compound represented by the general formula [III]
Figure imgf000153_0003
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[式中、 Rlpは、 低級アルキニル基、 シクロ低級アルキル基、 一 Arlpで表され る基若しくは一 R2pで表される基、 又はハロゲン原子、 シクロ低級アルキル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 （ジ低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 低級アル カノィルァミノ基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ジ低 級アルキル力ルバモイルォキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキ ルカルバモイル基、一 A r l pで表される基及び一 R 2 pで表される基並びに保護さ れていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 シクロ低級アルキルアミノ 基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （低級アル キルァミノ） スルホニルァミノ基、 （ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ 基、 力ルバモイルァミノ基、 （低級アルキル力ルバモイル） アミノ基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 カルボキシル基、 カルパモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選ばれる置換基を 有していてもよい低級アルキル基又は低級アルケニル基を意味し； [Wherein, R lp is a lower alkynyl group, a cyclo lower alkyl group, a group represented by one Ar lp or a group represented by one R 2p , or a halogen atom, a cyclo lower alkyl group, Di-lower alkylamino group, (di-lower alkyl group rubamoyl) amino group, lower alkanoylamino group, lower alkoxy group optionally substituted by fluorine atom, di-lower alkyl group rubamoyloxy group, lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkyl group carbamoyl group, may be based on well protected represented one A group represented by r lp and single R 2 p, amino group, lower alkylamino group, a cyclo-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonyl § Mino Group, aminosulfonylamino group, (lower alkylamino) sulfonylamino group, (di-lower alkylamino) sulfonylamino group, carbamoylamino group, (lower alkyl group rubamoyl) amino group, hydroxyl group, carbamoyloxy group, lower alkyl group Rubamoyloxy, carboxyl, A lower alkyl group or a lower alkenyl group which may have a substituent selected from the group consisting of a carpamoyl group and a lower alkyl group rubamoyl group;
A r l pは、 ハロゲン原子、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルスルホニル アミノ基、 低級アルコキシ力ルポニルァミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 フ ッ素で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素で置換されていてもよい 低級アルキル基並びに保護されていてもよい、低級アルキルアミノ基、アミノ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 ヒドロキシメチル基、 アミノメチル基からなる群より 選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を意味し； Ar lp is a halogen atom, a di-lower alkylamino group, a lower alkylsulfonylamino group, a lower alkoxyl-propionylamino group, a lower alkanoylamino group, a lower alkoxy group which may be substituted by fluorine, or a fluorine substitution Having a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group which may be protected and a lower alkylamino group, an amino group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a hydroxymethyl group and an aminomethyl group which may be protected. Also means an aromatic carbon or heterocyclic group;
R 2 pは、 保護されていてもよい酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子からなる群よ り選ばれる複素原子を含有する脂肪族複素環基であって、 ジ低級アルキルアミノ 基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルカノィルァミノ基、 ハロゲン原 子、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 フッ素原子で置換さ れていてもよい低級アルキル基、 フッ素原子で置換されていてもよい低級アル力 ノィル基、 低級アルコキシカルポニル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 低級 アルキルスルフォニル基、 低級アルコキシカルポニルメチル基、 ジ低級アルキル 力ルバモイルメチル基並びに保護されていてもよい、 アミノ基、 低級アルキルァ ミノ基、 ォキソ基、 水酸基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 力 ルポキシル基、 力ルバモイルメチル基、 低級アルキル力ルバモイルメチル基、 力 ルポキシメチル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい。 ； R 2 p is an aliphatic heterocyclic group containing a hetero atom selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom which may be protected, and is substituted with a di-lower alkylamino group or a fluorine atom An optionally substituted lower alkanoylamino group, a halogen atom, a lower alkoxy group optionally substituted with a fluorine atom, a lower alkyl group optionally substituted with a fluorine atom, Lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl group, di-lower alkyl group rubamoyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkoxycarbonylmethyl group, di-lower alkyl group rubamoylmethyl group and optionally protected amino group, lower alkyl group Mino group, oxo group, hydroxyl group, rubamoyl group, lower alkyl rubamoyl group, It may have a substituent selected from the group consisting of a poxyl group, a rubamoylmethyl group, a lower alkyl rubamoylmethyl group, and a propyloxymethyl group. ;
A、 B、 C、 D及び Eは、 請求項 1に記載の意味を有する。 ] で表される化合 物とを反応させた後、 必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、 一般式 [ I] A, B, C, D and E have the meaning of claim 1. Compound represented by] General formula [I] characterized in that, after reacting with a product, a protecting group is removed if necessary.
B 、 D—
Figure imgf000155_0001
[l〗 B, D—
Figure imgf000155_0001
[l〗
[式中、 A、 旦、 、 旦、 E, R n及び Cyは、 請求項 1に記載の意味を有 する。 ] で表される化合物、 その塩又はエステルの製造法。 [Wherein, A, dan, dan, E, Rn, and Cy have the meanings described in claim 1. ] A method for producing a compound represented by the formula: or a salt or ester thereof.
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