SK279566B6 - Substituované pyroly a ich použitie, spôsob a medz - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných pyrolov, spôsobu ich výroby, medziproduktov na ich výrobu, farmaceutických prostriedkov na ich báze a použitia týchto substituovaných pyrolov na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Doterajší stav techniky

Pyrolom podľa vynálezu sa svojou štruktúrou podobajú zlúčeniny uvedené v európskej patentovej prihláške s publikačným číslom 0 397060 A2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a medziprodukty všeobecného vzorca (II) sa od týchto známych zlúčenín odlišujú tým, že buď Rl a R^, alebo Rl a R³ dohromady predstavujú väzbu. Pritom vzniká ďalší kruh (spirocyklický kruh alebo ďalší kondenzovaný kruh pripojený k nasýtenému azacykloindolovému zvyšku). Známe zlúčeniny tieto prídavné kruhy neobsahujú.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú substituované pyroly, najmä potom zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

kde

Rl a R³ dohromady tvoria väzbu a R² predstavuje atóm vodíka alebo

Rl a R² dohromady tvoria väzbu a R³ predstavuje atóm vodíka;

každý zo symbolov

R4, r5, r6 a R² nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu, halogénalkylskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylamínoskupinu, benzoylamínoskupinu, alkyltioskupinu alebo alkylsulfonylskupinu;

R8 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu alebo fenalkylskupinu;

X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R9)- alebo -CHN (R19, Rll)-, kde R9, R10 _a r11 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu, fenalkylskupinu alebo alkanoylskupinu;

m predstavuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2 a n predstavuje číslo s hodnotou od l do 3, pričom súčet m + n má hodnotu od 1 do 3;

p predstavuje číslo s hodnotou od 0 do 4 a q predstavuje číslo s hodnotou od 0 do 4.

pričom súčet p + q má hodnotu 2 až 4, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca -N(R9)-;

súčet p + q má hodnotu 1 až 5, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca -CHN(R10, [<)- a Rl a R² dohromady tvoria väzbu;

súčet p + q má hodnotu 0 až 4, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca -CHN(R19, Rll)- a Rl a R³ dohromady tvoria väzbu;

a pričom p predstavuje číslo 1 až 4, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca -N(R9)-, Rl a R³ dohromady tvoria väzbu a m znamená číslo 0;

a pod pojmom alkyl, či už sa vyskytuje samostatne alebo v kombinácii, sa rozumie priama alebo rozvetvená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka:

a farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.

Predmetom vynálezu sú okrem samotných zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich uvedených soh tiež ďalšie aspekty, ako spôsob výroby týchto zlúčenín a soli, nové medziprodukty užitočné na ich výrobu, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a soli a použitie týchto zlúčenín a soli na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie a prevenciu chorôb, najmä na liečenie a prevenciu zápalových, imunologických, onkologických, bronchopulmonámych, dermatologických a kardiovaskulárnych chorôb alebo porúch, na liečbu astmy, AIDS alebo diabetických komplikácií alebo na stimuláciu rastu vlasov.

Pod pojmom alkyl či alkylskupina, tak ako sa ich používa v tomto texte, či už samotných alebo v kombináciách, sa rozumejú alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúcim najviac 7, prednostne najviac 4 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek. butyl, terc.butyl, pentyl a pod. Pod pojmom alkoxy či alkoxyskupina, či už samotných alebo v kombináciách, sa rozumejú definované alkylové skupiny, ktoré sú pripojené prostredníctvom atómu kyslíka; ako príklady alkoxyskupín je možné uviesť metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, terc.butoxy a pod. Halogénalkylskupinamôže niesť 1 alebo viacero atómov halogénu a ako príklady takýchto skupín je možno uviesť chlórmetyl, trifluórmetyl atď. Pojem alkanoyl či alkanoylskupina, samotný alebo v kombináciách, predstavuje alkanoylskupinu, odvodenú od alkánovej kyseliny, obsahujúci najviac 7, prednostne najviac 4 atómy uhlíka. Napríklad môže ísť o formyl, acetyl, propionyl, butyryl atď. Pod pojmom aralkyľ sa rozumie definovaná alkylskupina, v ktorej je jeden s atómov vodíka nahradený fenylskupinou alebo fenylskupinou nesúcou jeden alebo viacero substituentov, zvolených zo súboru zahrnujúceho napríklad halogén, alkyl, halogénalkyl a hydroxy, ako je napríklad benzylskupina, p-chlórbenzylskupina, p-tolylskupina, 2-tenyletylskupina atď. Aroylová časť aroylamínoskupiny je odvodená od aromatickej karboxylovej kyseliny, ktorá môže byť pripadne substituovaná alkylskupinou, alkoxyskupinou, halogénom a pod.; môže napríklad ísť o benzoyl, p-toluoyl, p-metoxybenzolyl, o- alebo p-chlórbenzoyl, 1- alebo 2-naftoyl atď. Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód.

Pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú chirálny atóm uhlíka, môžu sa vyskytovať v racemickej alebo opticky aktívnej forme. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú nielen racemické zlúčeniny, ale aj opticky aktívne izoméry.

Jednu z prednostných tried zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých Rl a R³ dohromady tvoria väzbu a R² predstavuje vodík, X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R9)- a m, n, p a q všetky predstavujú číslo 1. Inou prednostnou triedou zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny, v ktorých R1 a R2 dohromady tvoria väzbu a R3 predstavuje vodík, X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R⁹)-, každý zo symbolov m, n a q predstavuje číslo 1 a p znamená číslo 2. R4, R⁵, R6 a R7 predstavuje prednostne vždy atóm vodíka. R⁸ prednostne predstavuje alkylskupinu, predovšetkým metylskupinu. R® prednostne predstavuje vodík alebo alkylskupinu, predovšetkým vodík alebo metylskupinu. Každý zo symbolov RlO a R U prednostne predstavuje súčasne alebo súčasne alkylskupinu, predovšetkým metylskupinu.

Ako iné zaujímavé triedy zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možno uviesť:

(i) RÍ a R3 dohromady predstavujú väzbu a r2 predstavuje vodík, X predstavuje skupinu vzorca -N(R9)- a m, n a q predstavuje vždy číslo 1 a p predstavuje číslo 3;

(ii) RÍ a R3 dohromady predstavujú väzbu a R2 predstavuje vodík, X predstavuje skupinu vzorca -CHN(R)^(I, R U), m a n predstavuje vždy číslo 1, a p a q predstavuje vždy číslo 0 alebo m a q predstavuje vždy číslo 0, n predstavuje číslo 2 a p predstavuje číslo 3;

(iii) R1 a R2 dohromady predstavujú väzbu a R3 predstavuje vodík, X predstavuje skupinu vzorca -N(R⁹)- a m, n a q predstavuje vždy číslo 1 a p predstavuje číslo 3; a (iv) R1 a R2 dohromady predstavujú väzbu a R2 predstavuje vodík, X predstavuje skupinu vzorca -CHN(R1H, R11)-, m a q predstavujú vždy číslo 0, n predsíavuje číslo 2 a p predstavuje číslo 1 alebo m a n predstavuje vždy číslo 1, p predstavuje číslo 3 a q predstavuje číslo 0 alebo m, n a p predstavuje vždy číslo 1 a q predstavuje číslo 0.

Z uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa dáva prednosť predovšetkým: 3-(6,7,8,9-tetrahydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8,3'-pyrolidín)-10-yl)-4-(l-me tyl-3-i.ridolyl)-l H-pyrol-2,5-diónu, cis-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo-(3j4':4,5)-pyrido.'T,2-a'lndol-10-yl)-4-(l-mctyl-3-iridolyl)-HI-pyrol-2,5-ónu a trans-3-(2,3,3a, 4,11,1 la-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4':4,5/-pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-1 H-pyrol-2,5 -ónu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a farmaceutický vhodných solí kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami. Tento spôsob sa vyznačuje tým, že sa (a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde Rl, R2, r3, r4, r5₍ r6, r7_; r8_; m, n, p a q majú uvedený význam a

X' predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R⁹)- alebo -CHN(R1° ,R11 )-, kdeR⁹', R10' aRU’ predstavuje vždy vodík, alkylskupinu, aralkylskupinu, alkanoylskupinu, alkoxykarbonylskupinu alebo aryloxykarbonylskupinu, nechá reagovať s amoniakom za tlaku alebo s hexametyldizilazánom a metanolom, a potom sa prípadne odštiepia všetky alkoxykarbonylskupiny alebo aralkoxykarbonylskupiny, prítomné v reakčnom produkte, alebo sa (b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R⁸ predstavuje atóm vodíka, debenzyluje zlúčenina všeobecného vzorca (I); kde R⁸ predstavuj e benzylskupinu a (c) ak je to žiaduce, kyslá zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na farmaceutický vhodnú soľ s bázou alebo sa bázická zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na farmaceutický vhodnú soľ s kyselinou.

Akoxykarbonylskupinou alebo aryloxykarbonylskupinou vo význame R⁹', R10' alebo Rlľ vo východiskovej zlúčenine všeobecného vzorca (Π) je prednostne terc.butoxykarbonylskupina alebo benzyloxykarbonylskupina.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (TI) s amoniakom za tlaku podľa variantu (a) spôsobu podľa vynálezu sa účelne uskutoční pri použití vodného amoniaku, prednostne 33 % vodného amoniaku a v prítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ktoré je miesiteľné s vodou, ako je dimetylformamid (DMF). Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí od asi 100 do asi 150 °C.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s hexametyldizilazánom a metanolom, tiež podľa variantu (a) spôsobu podľa vynálezu sa prednostne uskutoční v DMF približne pri teplote miestnosti alebo v acetonitrile pri teplote od asi teploty miestnosti do asi 82 ’C. Táto reakcia sa však tiež môže uskutočňovať v halogénovanom uhľovodíku, napríklad chloroforme, tetrachlórmetáne alebo chlórbenzéne alebo v aromatickom uhľovodíku, napríklad benzéne, toluéne alebo xyléne a pri zvýšenej teplote, napríklad od asi 40 do asi 110 °C.

Odštepovanie alkoxykarbonylových alebo aralkoxykarbonylových skupín, ktoré môžu byť prítomné v reakčnom produkte, sa môže uskutočňovať osebe známymi spôsobmi. Tak napríklad sa tieto skupiny môžu odštepovať pomocou použitia minerálnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, alkanol, napríklad metanol alebo etanol alebo halogénovaný, najmä chlórovaný uhľovodík, napríklad metylénchlorid a pod. alebo s použitím kyseliny trifluóroctovej. Odštepovanie sa účelne uskutočňuje pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti.

Debenzylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (T), v ktorej R⁸ predstavuje benzylskupinu, podľa variantu (b) spôsobu podľa vynálezu, vedie k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej R⁸ predstavuje atóm vodika. Táto reakcia sa môže uskutočňovať osebe známymi spôsobmi. Debenzylácia sa teda môže uskutočňovať s použitím vodíka, v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad paládiového katalyzátora, ktorý môže byť nanesený na nosiči, ako je paládium na aktívnom uhlí a v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkanol, ako metanol alebo etanol, účelne pri teplote okolia a za atmosférického tlaku.

Prevedenie kyslej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na farmaceutický vhodnú soľ podľa variantu (c) spôsobu podľa vynálezu, sa môže uskutočňovať spracovaním s vhodnou bázou osebe známym spôsobom Ako vhodné soli je možno uviesť soli odvodené od anorganických báz, napríklad sodné soli, draselné soli, vápenaté soli a pod., ale tiež od organických báz, ako sú napríklad soli s etyléndiaminom, monoctanolamínom, dietanolamínom a pod. Prevedenie bázickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na farmaceutický vhodnú soľ, rovnako podľa variantu (c) spôsobu podľa vynálezu, sa môže uskutočňovať spracovaním s vhodnou kyselinou osebe známym spôsobom. Ako vhodné soli je možno uviesť soli odvodené od anorganických kyselín, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty a pod., ale tiež od organických kyselín, napríklad acetáty, citráty, íumaráty, tatráty, maleáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pod.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (H), ktoré sa používajú ako východiskové látky pri variante (a) spôsobu podľa vynálezu, sú nové a rovnako tvoria predmet tohto vynálezu. Môžu sa pripravovať napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (III)

(III), kdeRl,R2,R3 , m, n, p, q a X' majú uvedený význam, nechá reagovať s oxalylchloridom a výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

kde R4, r5, Ró, r7 _a r8 majú uvedené význam, a potom sa prípadne z reakčného produktu odštiepia všetky prítomné alkoxykarbonylovc alebo aralkoxykarbonylové skupiny a tiež sa pripadne získaný produkt alkyluje, aralkyluje alebo alkanoyluje.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Hl) s oxalylchloridom sa účelne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je halogénovaný alifatický uhľovodík, napríklad dichlórmetán atď., pri teplote od asi -78 °C do teploty spätného toku reakčnej zmesi, prednostne od asi -78 °C do asi 0 °C.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) zo zlúčeninou všeobecného vzorca (V) sa prednostne uskutočňuje v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, účelne terciámeho amínu, ako je trialkylamín, napríklad trietylamín, diizopropyletylamin atď. a v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je halogénovaný alifatický uhľovodík, napríklad dichlórmetán atď., približne pri teplote miestnosti. Pri prednostnom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) necháva reagovať in situ so zlúčeninou všeobecného vzorca (V).

Prípadné odštepovanie akýchkoľvek alkoxykarbonylových alebo aralkoxykarbonylových skupín, ktoré môžu byť prítomné v reakčnom produkte sa môže uskutočňovať rovnakým spôsobom, ako to bolo opísané v súvislosti s odšte povanim týchto skupín z reakčného produktu získaného postupom podľa variantu (a) spôsobu podľa vynálezu.

Prípadná alkylácia, aralkylácia alebo alkanoylácia, po odštiepení všetkých alkoxykarbonylových alebo aralkoxykarbonylových skupín sa môže uskutočňovať osebe známymi spôsobmi. Alkylácia alebo aralkylácia sa vhodne uskutočňuje postupom redukčnej alkylácie alebo redukčnej aralkylácie.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (V) sú známymi zlúčeninami alebo analógmi známych zlúčenín, ktoré je možno pripravovať podobnými spôsobmi ako známe zlúčeniny. V ďalej uvedených príkladoch praktického vyhotovenia sú okrem toho opísané podrobnejšie informácie vzťahujúce sa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (III).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli sú inhibítory proteínkinázy. Inhibujú bunkové procesy, napríklad proliferáciu a sekréciu buniek a môžu sa používať na liečbu alebo prevenciu chorôb, napríklad na liečbu a prevenciu zápalových chorôb, ako je artritída, imunologické choroby, psoriáza, kontaktná dermatitída, v spojení s transplantáciami orgánov a tiež v onkológii. Inhibujú infekcie buniek vírusom ľudskej imunologickej nedostatočnosti alebo Epstein-Barovým vírusom a sú preto užitočné pri liečbe AIDS a infekčnej mononukleózy. Zlúčeniny a soli podľa vynálezu tiež inhibujú kontrakciu hladkých svalov a môžu sa preto používať proti kardiovaskulárnym a bronchopulmonámym chorobám. Sú tiež užitočné pri liečbe astmy. Zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli tiež inhibujú agregáciu krvných doštičiek, a preto sa môžu používať pri liečbe alebo prevencii trombózy. Okrem toho inhibujú tiež uvoľňovanie mediátorov z aktivovaných neutrofilov a môžu sa preto používať na odstraňovanie ischemického poškodenia, napríklad srdca alebo mozgu. Inhibujú tiež neurotoxicitu vyvolanú zvýšenou úrovňou glukózy a sú preto užitočné pri liečbe diabetických komplikácií. Konečne zlúčeniny podľa vynálezu a ich sok stimulujú rast vlasov a môžu sa preto používať pri prevencii alebo potlačovaní plešivosti.

Aktivitu zlúčenín podľa vynálezu pri inhibícii proteínkinázy C je možné demonštrovat in vitro testom, ktorý je opísaný v Biochem. and Biophys. Research Comm. 19 (1979) 1218.

Hodnoty IC50, uvedené v nasledujúcej tabuľke, predstavujú koncentrácie skúšanej zlúčeniny, ktoré redukujú o 50 % zavádzanie 32p _z /gama-32p/ATP do histónu indukované proteínkinázou.

Tabuľka 1

Produkt z príkladu č.	IC5fl(nM)
1	40
2	46
3	350
4	12
5	15
6	30
9	50
10	30
12	45
14	7
15	5
17	4
19	3
22	115

Aktivitu zlúčenín podľa vynálezu pri inhibícii proteínkinázy C je ďalej možné preukázať in vivo testom potlačovania edému tlapky myši vyvolaného forbolom. Táto skúška dokladá užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu pri

SK 279566 Β6 liečbe zápalových stavov. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2. Skratkou MED je označená minimálna orálna dávka zlúčeniny spôsobujúca signifikantné potlačenie edému.

Tabuľka 2

Príklad číslo	MED (mg/kgJ
e	30
8	30
9	30
12	10
13	30
14	15
16	10
17	10
21	10

Zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich uvedených solí je možné používať ako liečiv, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Tieto farmaceutické prípravky sa môžu podávať orálne, napríklad vo fonne tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Môžu sa však podávať tiež rektálne (napríklad vo forme čapíkov) alebo parenterálne (napríklad vo forme injekčných roztokov).

Pri výrobe farmaceutických prípravkov na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich uvedené soli spracovávajú s terapeuticky inertnými anorganickými alebo organickými nosičmi. Pri výrobe tabliet, poťahovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa ako tieto nosiče môže používať laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina steárová alebo ich soli a pod. Ako vhodné nosiče pre mäkké želatínové kapsuly je napríklad možno uviesť rastlinné oleje, vosky, tuky, polopcvné a kvapalné polyoly a pod. V závislosti od povahy účinnej zlúčeniny sa v prípade mäkkých želatínových kapsúl však obvykle nemusia používať žiadne nosiče. Ako vhodné nosiče pre výrobu roztokov a sirupov, je napríklad možno uviesť vodu, polyoly, sacharózu, invertný cukor, glukózu a pod. Ako vhodné nosiče pre injekčné roztoky je napríklad možno uviesť vodu, alkoholy, polyoly, glycerín, rastlinné oleje a pod. Vhodnými nosičmi pre čapíky sú napríklad prírodné a stužené oleje, vosky, tuky, polotekuté polyoly a pod.

Farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať konzervačné činidlá, činidlá uľahčujúce rozpúšťanie, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, sladidlá, farbiace látky, ochucovacie činidlá a aromatické látky, soli na zmenu osmotického tlaku, pufry, povlakové činidlá alebo antioxidanty. Môžu tiež obsahovať ešte iné terapeuticky cenné látky. Liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej definovanú soľ a terapeuticky inertný nosič a spôsoby výroby takýchto liečiv tvoria rovnako súčasť predmetu tohto vynálezu. Tento spôsob sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej uvedená soľ prevedie na galenickú formu vhodnú na aplikáciu za použitia terapeuticky inertného nosiča a pripadne jednej alebo viacero ďalších terapeuticky účinných látok.

Ako už bolo uvedené, môže sa zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich opísaných solí používať pri liečení alebo prevencii chorôb, najmä pri liečení alebo prevencii zápalových, imunologických, bronchopulmonámych, dermatologičkých a kardiovaskulárnych chorôb, pri liečení astmy, AIDS alebo diabetických komplikácií alebo pri stimulácii rastu vlasov. Dávkovanie môže kolísať v širokom rozmedzí a samozrejme sa prispôsobuje individuálnym požiadavkám každého konkrétneho prípadu. Všeobecne možno konštato vať, že v prípade orálneho podávania dospelým, bude vhodná denná dávka od asi 5 do asi 500 mg, pričom hornú hranicu tohto rozmedzia je možno prekročiť pokiaľ je to považované za účelné. Dennú dávkuje možno podávať naraz alebo vo forme niekoľkých jednotlivých dávok.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (A) Zmes 4,09 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a

0,41 g metanolu sa pridá k roztoku 1,40 g 3-(ľ-(terc.butoxykarbonyl)-7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8/6H/-3-pyrolidín)-10-y 1)-4 -(1 -metyl-3 -indolyl)íurán-2,5 -diónu v ml suchého DMF a zmes sa 16 hodín mieša. Potom sa zmes vleje do 100 ml vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátové extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a skoncentrujú. Získa sa tak 820 mg 3-(ľ-(terc.butoxykarbonyl)-7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8/6H/, 3'-pyrolidín)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu po chromatografii na silikagéli za použitia systému dichlórmetán : metanol (9:1) ako elučného činidla.

(B) Roztok 780 mg produktu z (A) v 100 ml dichlórmetáne sa pri 0 °C nechá reagovať s 5 ml kyseliny triíluóroctovej a zmes sa mieša 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli za použitia elučného systému chloroform : metanol :

: kyselina octová : voda (60 : 18 : 2 : 3). Získa sa 145 mg 3-(6,7,8,9-tctrahydrospiro(pyridori,2-a''indol-8,3'-pyrolidín-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-pyrol-2,5-diónu vo formetrifluóracetátu o teplote topenia 177 až 178 °C.

Východisková furándiónová zlúčenina sa pripraví takto:

(i) 1,3 g nátriumhydridu sa v priebehu 0,5 hodiny pridá k miešanému ľadovo chladnému roztoku 12,85 g etyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido/l ,2-a/indol-8-karboxylátu v 200 ml DMF a zmes sa mieša ďalšiu 0,5 hodinu. K ochladenej zmesi sa prikvapká roztok 9,2 g etyl brómacetátu v 50 ml DMF. Po ďalších 3 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes naleje do 1,5 1 vody a extrahuje dietyléterom. Éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia a skoncentrujú. Získa sa 16,3 g etyl 8-(etoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido/1,2-a/indol-8-acetátu.

(ii) Roztok 4,2 g produktu zo stupňa (i) v 100 ml etanolu sa nechá reagovať so suspenziou Raneyovho niklu vo vode a zmes sa 4 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Ochladená zmes sa prefíltruje a zvyšok sa premyje etylacetátom. Filtrát sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový roztok sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa 3,0 g etyl 8-(etoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido/1,2-a/indol-8-acetátu.

(iii) 3,0 g produktu zo stupňa (ii) sa pridá k roztoku 1,4 g hydroxidu sodného v 100 ml etanolu a zmes sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa prefiltruje a zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody a okyslí 2M kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 1,7 g 8-karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-octovej kyseliny.

(iv) Zmes 100 mg 8-karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-octovej kyseliny a 69 mg uhličitanu amónneho sa 1 hodinu zahrieva na 200 °C. Zmes sa ochladí a chromatografúje na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol (9 : 1). Získa sa 64 mg 7,9 dihydro-spiro(pyrido/l,2-a/indol-8(6H),3'-pyrohdm)-2',5'-diónu.

(v) Roztok 100 mg 7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8(6H),3'-pyrohdín)-2',5'-diónu v 10 ml THF saprikvapká k suspenzii 152 mg lítiumaluminiumhydridu v 200 ml THF. Po skončení prídavku sa zmes 20 hodín varí pod spätným chladičom. K ochladenej zmesi sa pridá 20 ml vody a výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia a skoncentrujú. Získa sa 62 mg 7,9-dihydiOspiro(pyrído/l,2-a/indol-8(6H),3'-pyrolidínu).

(vi) Roztok 680 mg 7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a^/indol-8(6H),3'-pyrolidínu) v 20 mldichlórmetánu sa prikvapká k ľadovo chladnému roztoku 660 mg diterc.butyldikarbonátu a 300 mg trietylamínu v 25 ml dichlórmetánu. Po skončení prídavku sa zmes 16 hodín mieša a potom sa postupne premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší a skoncentruje na živicu, z ktorej sa trituráciou s n-hexánom získa 711 mg ľ-(terc.butoxykarbonyl)-7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8 (6H),3 ’-pyrolidínu).

(vii) 300 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 700 mg produktu zo stupňa (vi) v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpusti v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa prikvapká k roztoku 450 mg 1 -metylindol-3-octovej kyseliny a 540 mg trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu. Po 48 hodinách sa zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol (95 : 5). Získa sa 370 mg 3-(ľ-(terc.butoxykarbonyl)-7,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-8-(6H),3'-pyrolidín)-10-yl)A-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu.

Príklad 2 (A) Zmes 1,08 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a 0,11 g metanolu sa pridá k roztoku 380 mg 3-(l-(terc,butoxykarbonylj^'^'-dihydrospirolpiperidín-SjS'^ó'Hj-pyrido/l,2-a'indol)-10'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)íurán-2,5-diónu v 10 ml DMF a zmes sa 16 hodín mieša a potom naleje do 50 ml vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom a extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a skoncentrujú. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán :

: metanol (9 : 1). Získa sa 220 mg 3-(l-(terc.butoxykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro (piperidín-3,8 '(6H)-pyrido/l ,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu.

(B) Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 (B), sa zo 150 mg produktu z príkladu 2 (A) a 1 ml kyseliny tritluóroctovej získa 25 mg trifluóracetátu 3-(7',9'-dihydrospiro(piperidín-3,8 '(6'11)-pyrido/l ,2-a/indol)-l 0 ’-y 1)-4-( 1 -metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu o teplote topenia 172 ’C.

Východisková furándiónová zlúčenina sa pripraví takto:

(i) Zmes 5 g etyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido/l,2-a/indol-8-karboxylátu, 1,85 g metylakrylátu a 250 mg

1,1,3,3-tctramctylguanidínu sa rozpustí v 250 ml acetonitrilu a roztok sa mieša celú noc. Potom sa roztok naleje do 500 ml vody obsahujúcej 20 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje dietyléterom. Éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia a skoncentrujú. Získa sa 6,33 g metyl 8-(etoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido/1,2-a/indol-8-propionátu.

(ii) 4,0 g produktu zo stupňa (i) sa rozpustí v 100 ml etanolu a na roztok sa pôsobí suspenziou Raneyovho niklu vo vode. Zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom, ochladí sa a prefiltruje a zvyšok sa premyje etylacetátom Filtrát sa extrahuje etylacetátom a extrakty a premývacie zásady sa vysušia a skoncentrujú. Získa sa 3,3 g metyl 8-(etoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-pyrido/l,2-a/indol-8-propionátu.

(iii) 3,2 g produktu zo stupňa (ii) sa pridá k roztoku 1,55 g hydroxidu sodného v 100 ml etanolu a zmes sa 2 hodiny vari pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa prefiltruje a zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody. Zrazenina vzniknutá po okyslení tohto roztoku 2N kyselinou chlorovodíkovou sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 2,2 g 8-karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-propionovej kyseliny.

(iv) Zmes 2,2 g produktu zo stupňa (iii) a 1,44 g uhličitanu amónneho sa 3 hodiny zahrieva na 200 °C, ochladí a potom chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol (9 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 610 mg 7',9'-dihydrospiro(piperidín-3,8'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-2,6-diónu.

(v) Roztok 6,10 produktu zo stupňa (iv) v 10 ml THF sa prikvapká k suspenái 0,865 g lítiumaluminiumhydridu v 20 ml THF. Po skončení prídavku sa zmes 20 hodín varí pod spätným chladičom. K ochladenej zmesi sa pomaly pridá 20 ml vody a výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom Éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia a skoncentrujú. Získa sa 456 mg 7',9'-dihydrospiro(piperídín-3,8'(6H)-pyrido/l,2-a/indolu).

(vi) Roztok 456 mg produktu zo stupňa (v) v 25 ml dichlórmetánu sa prikvapká k ľadovo chladnému roztoku 415 mg diterc.butyldikarbonátu a 192 mg trietylamínu v 25 ml dichlórmetáne. Po skončení prídavku sa zmes 16 hodín mieša a potom sa postupne premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 611 mg l-(terc.butoxykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro(piperidín-3,8'(6'H)-pyrido/l,2-a/indolu).

(vii) 251 mg oxalylchloridu sa prikvapká k roztoku 611 mg produktu zo stupňa (vi) v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu. Zvyškový roztok sa prikvapká k roztoku 374 mg 1-metylindol-3-octovej kyseliny a 454 mg trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu. Po 48 hodinách sa zmes skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5), ako elučného činidla. Získa sa 394 mg 3-(l-(terc butoxykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro(piperidín-3,8'(6H)-pyrido/l,2-a/'indol)-10'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)forán-2,5-diónu.

Príklad 3 (A) Roztok 150 mg cis-3-(2-(terc.butoxyformamido)-8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-l,7'(6'H)pyrido/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 5 ml DMF a 5 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva na 100 °C počas 1 hodiny v uzavretej nádobe. Ochladená reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Zvyšok sa vykryštalizuje zo zmesi etylacetátu a n-hexánu. Získa sa 120 mg cis6

-(2-(terc. butoxyformamido) -8 '₍9'-dihydiO spiro (cyklopropán-l,7'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 225 až 228 °C.

(Ή) 110 mg produktu zo stupňa (A) sa rozpusti v 25 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte. Výsledný roztok sa 18 hodín nechá stať pri teplote miestnosti. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 80 mg cis-3-(2-amino-8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-l,7'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 288 až 289 °C (za rozkladu).

Furándiónová východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom (i) 720 mg 60 % suspenzie nátriumhydridu v minerálnom oleji a 3,96 g trimetylsulfoxoniumjodidu sa rozpustí v 60 ml dimetylsulfoxidu (DMSO). Zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka. Potom sa k nej pridá roztok 2,8 g 8,9-dihydropyrido/l,2-a/indol-7(6H)-ónu v 15 ml DMSO a získaný roztok sa mieša počas 0,5 hodiny. Zmes sa vleje do 300 ml vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia za zníženého tlaku. Získa sa 2,6 g pevnej látky. Vzorka tejto látky sa trituruje s n-hexánom, pričom sa získa

-dihydrospiro(oxirán-2,7'(6'H)-pyrido/l ,2-a/índolu) s teplotou topenia 104 až 107 °C.

(ii) Na miešaný roztok 6,27 g trietylfosfonoacetátu v 120 ml dimetoxymetánu sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pôsobí 1,12 g 60 % suspenzie nátriumhydridu v minerálnom oleji. Po 15 minútach sa na získaný roztok pôsobí roztokom 2,8 g produktu zo stupňa (i) v 20 ml dimetoxyetánu. Zmes sa 20 hodín zahrieva na teplotu spätného toku. Ochladená zmes sa naleje do 300 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahuje etylacetátom Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Získaný olej sa prečistí chromatográfiou na silikagéli za použitia elučného systému dietyléter : n-hexán (1 : 3). Získa sa 2,05 g etyl 8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-l,7'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-2-karboxylátu.

(iii) Na roztok 2,0 g produktu zo stupňa (ii) v 90 ml etanolu sa pôsobí roztokom 1,12 g hydroxidu draselného v 10 ml vody. Získaný roztok sa 6 hodín mieša a potom sa naleje do 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Získa sa 1,74 g 8',9'<lihydrospiro(cyklopropán-l,74671)-pyrido/1,2-a/indol)-2-karboxylovej kyseliny.

(iv) 1,16 g produktu zo stupňa (iii) v 25 ml acetónu a 1 ml vody sa ochladí v kúpeli z ľadu a soli. Potom sa k zmesi pridá 586 mg trietylamínu a 678 mg etyl chlórformiátu a výsledný roztok sa 0,5 hodiny mieša. K zmesi sa pridá 406 mg azidu sodného a výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 ’C. Acetón sa odparí a zvyšok sa extrahuje etylacetátom Organický extrakt sa vysuší a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografíou na silikagéli za použitia elučného systému éter n-hexán (1 : 2). Získa sa 980 mgolejovitého produktu. Olejovitý produkt sa zahrieva na 100 °C v 25 ml toluénu počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a tým sa získa 800 mg 8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-1,7 ’(6'H)-pyrido/l ,2-a/indol)-2-yl-izokyanátu.

(v) Roztok 800 mg izokyanátu zo stupňa (iv) v 50 ml dioxánu sa 2 hodiny zahrieva na 60 °C s 5 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej a potom sa zmes 1 hodinu zahrieva pod spätným tokom. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etyacetát a 2M roztok hydroxidu sodného. Organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia. Získaný olejovitý produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanol : dichlórmetán (1 : 19) ako elučného činidla. Získa sa 345 mg cis-8’,9'-dihydrospirO(cyklopropán-l ,7'(6H)-pyrido/l ,2-a/indol)-2-amínu a 90 mg trans-8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-

-1,7 '(6'H)-pyrido/l ,2-a/indol)-2-amínu.

(vi) Roztok 370 mg produktu zo stupňa (v) v 30 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať pri teplote 0 °C pod dusíkovou atmosférou s 225 mg trietylamínu a 415 mg diterc.butyldikarbonátu. Získaný roztok sa 3 hodiny mieša pri 0 °C a potom 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografíou na silikagéli za použitia zmesi éter : n-hexán (1 : 1), ako elučného činidla. Prekryštalizáciou produktu zo zmesi dietyléteru a n-hexánu sa získa 330 mg terc.butyl cis-8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-l ,7^l(6^lH)-pyrido-'l,2-a/indol)-2-yl-karbamátu s teplotou topenia 114ažll6°C.

(vii) 152 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 310 mg produktu zo stupňa (vi) v 30 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Po 15 minútach sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu. K roztoku sa pridá 227 mg l-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 240 mg trietylamínu a získaný roztok sa 72 hodín mieša. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí chromatografíou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát: n-hexán (1 : 1), ako elučného činidla. Prekryštalizáciou z etylacetátu sa získa 160 mg cis-3-(2-(terc.butoxyformamido)-8 ',9'-dihydro spiro (cyklopropán-1,7 '(óT-ľj-pyrido/l ,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)fúrán-2,5-diónu s teplotou topenia 210 až 213 ’C.

Príklad 4 (A) Roztok 90 mg trans-3-(2-(terc.butoxyformamido)-8',9^l-dihydrospiro(cyklopropán-l,7'(6'H)-pyrido/l,2-a/mdol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)íurán-2,5-diónu v 5 ml DMF a 5 ml 33 % vodného amoniaku sa 1 hodinu zahrieva na 100 ’C v uzavretej nádobe. Ochladená zmes sa extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia dosucha. Prekryštalizáciou zvyšku z etylacetátu sa získa 70 mg trans-3-(2-(terc.butoxyformamido)-8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-l,7'-(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 250 až 252 °C.

(B) 65 mg produktu zo stupňa (A) sa rozpustí v 25 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte. Výsledný roztok sa nechá stať 18 hodín pri teplote miestnosti a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 45 mg trans-3-(Z-amino-S'.ó'-dihydrospirojcyklopropán-l ,7'(6Ί I)-pyrido/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu vo forme oranžovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 260 až 264 °C (za rozkladu).

Furándiónová východisková látka sa pripraví takto:

(i) Roztok 180 mg trans-8',9'-dihydrospiro(cyklopropán-1,7'(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-2-amínu (pripraveného spôsobom opísaným v príklade 3 (v)) v 25 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C nechá pod dusíkovou atmosférou reagovať so 110 mg trietylamínu a 230 mg diterc.butyldikarbonátu. Získaný roztok sa 3 hodiny mieša pri teplote 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dietyléter : n-hexán (1 : 1), ako elučného činidla. Prekryštalizáciou produktu zo zmesi dietyléteru a n-hexánu sa získa 190 mg terc.butyl trans-8',9'-dihydrospirolcyklopropán-l.ľ'ífi'Hj-pyrido/l^-a/indolj-l-ylkarbamátu s teplotou topenia 154 až 156 °C.

(ii) 90 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 180 mg produktu zo stupňa (i) v 20 ml dietyléteru pod atmosférou dusíka. Zmes sa 15 minút mieša, potom sa z nej odstráni za zníženého tlaku rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu. K vzniknutému roztoku sa pridá 132 mg 1-metyl-3-indolyloctovej kyseliny a 142 mg trietylamínu a roztok sa 72 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát: n-hexán (1:1), ako elučného činidla. Prekryštalizáciou z etylacetátu sa získa 100 mg trans-3-(2-(terc.butoxyťormamidoj-S'.ó'-dihydrospirojcyklopropán-LV^ó'IIj-pyrido/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)íurán-2,5-diónu s teplotou topenia 187 až 193 °C.

Prikladá (A) Roztok 700 mg cis-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolol/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 6 ml DMF a 6 ml 33 % vodného amoniaku sa v uzavretej nádobe 2,5 hodiny zahrieva na 100 °C. Zmes sa nechá schladnúť a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 40 mg cis-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,ll, lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 173 až 175 °C.

(B) Na roztok 400 mg produktu zo stupňa (A) v 15 ml dichlórmetánu sa za miešania pôsobí 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 0,5 hodiny sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s 10 ml metanolu. Získa sa 270 mg trifluóracetátu trans-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3, 3a,4,11,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4¹ : 4,5/pyrído/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 268 až 269 °C.

Východisková furándiónová látka sa pripraví takto:

(i) 200 ml 2M roztoku lítiumbórhydridu vtetrahydrofuráne sa prikvapká k miešanému roztoku 100 g metyl 1 -benzyl-5-oxo-3-pyrolidínkarbónxylátu v 600 ml THF pod atmosférou dusíka. Po 3 hodinách sa zmes ochladí na 10 °C a pridá sa k nej 200 ml 50 % vodnej kyseliny octovej. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organické extrakty sa vysušia a odparia dosucha. Získa sa 92 g l-benzyl-4-(hydroxymetyl)-2-pyrolidinónu. Tento produkt sa rozpustí v 200 ml pyridínu a na vzniknutý roztok sa pôsobí 95 g p-toluénsulfonylchloridu. Získaný roztok sa 18 hodín mieša a potom sa skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 2M kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí dosucha. Prekryštalizáciou zvyšku zo zmesi dietyléteru a n-hexánu sa získa 115 g l-benzyl-4-(p-tolucnsulfonyloxy)-2-pyrolidinónu s teplotou topenia 83 až 84 °C.

(ii) Roztok 66,2 g etyl indol-2-karboxylátu v 350 ml DMF sa pridá k suspenzii 12 g nátriumhydridu (80 % disperzia v minerálnom oleji) v 80 ml DMF. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou a potom sa k vzniknutému roztoku pridá roztok 115 g l-benzyl-4-(p-toluénsulfonyloxy)-2-pyrolidinónu v 500 ml MDF. Po skončení prídavku sa zmes zahrieva na 60 °C počas 0,75 hodiny a potom na 70 °C počas 1 hodiny. Získaný roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu voda a 2M kyselina chlorovodíková. Zmes sa 15 minút mieša a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 96,2 g etyl l-((l-benzyl-5-oxo-3-pyrolidinyl)metyl)-2-indolkarboxylátu s teplotou topenia 93 až 94 °C.

(iii) Roztok 95 g produktu zo stupňa (ii) v 400 ml THF sa pridá k miešanému roztoku 30,3 g terc.butoxidu draselného v 1500 ml THF pod atmosférou dusíka. Zmes sa 1,5 hodiny mieša a potom ochladí na 10 °C. Potom sa k zmesi pridá 300 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší a vzniknutý filtrát sa skoncentruje, pričom sa získa ďalšia zrazenina. Táto zrazenina sa odfiltruje, vysuší a spojí s prvou zrazeninou. Celkom sa získa 54,6 g 2-benzyl-3,3a,4,lla-tetrahydro-lH-pyrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-l,12(2H)-diónu s teplotou topenia 228 až 229 °C.

(iv) K suspenzii 12 g produktu zo stupňa (iii) v 600 ml etanolu a 300 ml vody sa pridá Raneyov nikel. Zmes sa 3,25 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí a dekantuje. Etanol sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Katalyzátor sa premyje 300 ml etylacetátu a organická fáza sa premyje vodou, vysuší a skoncentruje. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, pričom sa získa 5,4 g 2-benzyl-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-l-ónu s teplotou topenia 121 až 123 °C.

(v) Roztok 10 g produktu zo stupňa (iv) v 150 ml THF sa pridá k miešanému IM roztoku bóranu v 60 ml THF pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka. Výsledný roztok sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1,5 hodiny, potom sa ochladí a pridá sa k nemu 30 ml metanolu a 15 ml 5M roztoku hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší a odparí dosucha. Získa sa 8 g cis-2-benzyl-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4¹ : 4,5/pyrido/l,2-a/indolu s teplotou topenia 91 až 93 °C.

(vi) Roztok 23,5 g produktu zo stupňa (v) v 500 ml metanolu sa pridá k 12 g 10 % paládia na uhlí a 24 g mravcami amónneho. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku pod dusíkovou atmosférou počas 2,5 hodiny. Ochladená zmes sa prefiltruje a zvyšok na filtri sa premyje metanolom. Filtrát a premývacie zásady sa odparia a získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a organické extrakty sa vysušia a odparia. Získa sa 16,9 g cis-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/l,2-a/indolu.

(vii) K miešanému roztoku produktu zo stupňa (vi) v 500 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou pridá 18,6 g diterc.butyldikarbonátu a 8,7 g trietylamínu. Získaný roztok sa 18 hodín mieša, premyje vodou, vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi dietyléteru a dichlórmetánu, pričom sa získa 15,2 g cis-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-ΙΗ-pyrolo/3',4¹: 4,5/pyrido/l,2-a/indolu s teplotou topenia 143 až 144 °C.

(viii) K roztoku 4,9 g produktu zo stupňa (vii) v 150 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pod atmosférou dusíka pridá 1,95 g oxalylchloridu. Po 15 minútach sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu. K. vzniknutému roztoku sa pri 0 °C pridá 2,97 g l-metyl-3-indolyl-octovej kyseliny a 6,5 ml trietylamínu. Výsledná zmes sa 72 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát: n-hexán (1 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 2,1 g cis-3-(2-terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(l -metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 209 °C po prekryštalizácii zo zmesi etylacetát: n-hexán.

Príklad 6

Roztok 120 mg cis-(3-(2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4¹: 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónacetátu v 6 ml DMF a 5 ml 33 % vodného amoniaku sa 3 hodiny zahrieva v uzavretej nádobe na 120 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší, skoncentruje a pridá sa k nej nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte. Získaná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 80 mg cis-3-(2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 308 až 310 °C.

Furándiónacetát použitý ako východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:

(i) Miešaný roztok 5 g cis-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/1,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 5 (viii)/ v 200 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 30 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 0,5 hodiny sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : kyselina octová : voda (90 : 18 : 3 : 2), ako elučného činidla. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 4,5 g trifluóracetátu cis-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/-pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 199 až 201 °C.

(ii) 28,5 mg nátriumkyanbórhydridu sa pridá k miešanému roztoku 250 mg produktu zo stupňa (i) a 67,5 mg 40 % vodného formaldehydu v 33 ml acetonitrilu. Po 0,5 hodiny sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : kyselina octová : voda (90 : 18:3:2), ako elučného činidla. Odparením sa získa 140 mg cis-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónacetátu. Vzorka získanej pevnej látky sa mieša s nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte a výsledná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa hydrochlorid cis-3-(2,3,3a,4,11,1 la-hexahydro-2-metyl-l I I-pyrolo/3',4¹:

: 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 183 až 186 °C.

Príklad 7

Roztok 200 mg trifluóracetátu cis-3-(2,3,3a,4,l 1,1 la-hcxahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 6 (i)/ a 760 mgbenzaldehydu v 30 ml metanolu sa trepe s 20 mg 10 % paládiovaného aktívneho uhlia pod atmosférou vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí dosucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanol : dichlórmetán (1 : 19), ako elučného činidla. Získaný olej sa rozpustí v ml DMF. K tomuto roztoku sa pridá 2,5 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a potom 250 mg metanolu a zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší, skoncentruje a pridá sa k nej nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte. Zrazenina, ktorá pri tom vznikne sa odfiltruje a vysuší. Získa sa tak 60 mg cis-3-(2-benzyl-2,3,3a,4,ll, 11a-hexahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyiido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 228 až 232 °C.

Príklad 8

Kmiešanej suspenzii 200 mg cis-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(1 -metyl-3-indolyl)furán-2,5-dióntrifluóracetátu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 6 (i)/ v 15 ml kyseliny octovej sa pridá 100 mg acetónu. Po 5 minútach sa pridá 38 mg nátriumbórhydridu. Zmes sa 10 minút zahrieva na 50 °C, potom sa pridá ďalších 200 mg acetónu a 50 mg nátriumbórhydridu a zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na 50 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 9), ako elučného činidla. Získaný olej sa rozpustí v 5 ml DMF a k vzniknutému roztoku sa pridá 2,5 g l,l,l,3,3,3-hexametyldisila2ánu a potom 250 mg metanolu, a potom sa zmes 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organické extrakty sa vysušia a skoncentrujú. Ku koncentrátu sa pridá 0,5 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte a vzniknutá zrazenina odfiltruje a vysuší. Získa sa tak 80 mg cis-3-(2-izopropyl-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-nietyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu steplotou topenia 318 až 320 °C.

Príklad 9

Roztok 200 mg cis-3-(2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-mctyl-3-indolyl)furán-2,5-dióntrifluóracetátu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 6 (i)/ v 40 ml kyseliny octovej sa zahrieva na 55 °C. Potom sa pridá 67 mg nátriumbórhydridu a získaný roztok sa 1 hodinu zahrieva na 55 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanol : dichlórmetán (1 : 9), ako elučného činidla. Získaný olej sa rozpustí v 2 ml DMF a k vzniknutému roztoku sa pridá 1 g

1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a potom 100 mg metanolu. Zmes sa 18 hodín mieša, rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organické extrakty sa vysušia, skoncentrujú a pridá sa k nim nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte. Získaná zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 35 mg cis-3-(2-etyl-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 327 až 329 °C.

Príklad 10

Roztok 4,5 g cis-3-(2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4¹ : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)fiirán-2,5-dióntrifluóracetátu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 6 (i)/ a 6 g 40 % vodného formaldehydu v 200 ml metanolu sa 2,5 hodiny varí pod spätným chladičom s Raneyovým niklom. Ochladený roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Získaná pevná látka sa rozpustí v 20 ml DMF a 20 ml 33 % vodného roztoku amoniaku a vzniknutý roztok sa zahrieva 11a 140 °C v uzavretej nádobe. Ochladený roztok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa prečistí chromatografíou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : kyselina octová : voda (90 : 18:3:2), ako elučného činidla. Po vykryštalizovaní z metanolu sa získa 70 mg cis-3-(2-formyl-2,3,3a, 4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 334 až 336 °C.

Príklad 11 (A) Zmes 0,59 ml 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a 45 mg metanolu sa pridá k roztoku 150 mg 3-(l-(terc.butoxykarbonyl)-ľ,3'-dihydrospiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/indol)-9^l-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)íňrán-2,5-diónu v ml DMF a zmes sa 72 hodín mieša. Roztok sa odparí a k zvyšku sa pridá 10 ml metanolu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : etylacetát (4 : 1), ako elučného činidla. Získa sa tak 120 mg 3-(l-(terc.butoxykarbonyl)-r,3'-dihydrospiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a'indol)-9^l-yl)-4-(l-metyl-3-índolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 232 až 235 °C.

(B) Suspenzia 110 mg produktu získaného v stupni (A) v 1 ml etylacetátu sa nechá reagovať s 5 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte v priebehu 24 hodinového miešania. Suspenzia sa prefiltruje a pevná látka sa vysuší. Získa sa tak 85 mg hydrochloridu 3-(l-(terc.butoxykarbonyl)-ľ,3'-dihydrospiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 342 °C (za rozkladu).

Východisková fiirándiónová látka sa pripraví takto:

(i) Roztok 17,7 g etyl 2-(etoxykarbonyl)-2,3-dihydro-l-oxo-lH-pyrolo/l,2-a/indol-2-acetátu v 200 mlmetanolu sa spracováva pod dusíkovou atmosférou s 1,5 g 10 % paládiovaného aktívneho uhlia a 10 g mravčanu amónneho. Zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku, potom sa ochladí a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší. Odparením rozpúšťadla sa získa 16,5 g etyl 2-(etoxykarbonyl)-2,3-dihydro-l-hydroxy-lH-pyrolo/l,2-a/indol-2-acetátu.

(ii) Roztok 16,5 g produktu zo stupňa (i) v 200 ml dichlórmetánu sa pod dusíkovou atmosférou spracováva so 14 ml trietylamínu a 7,6 gacetanhydridu. Potom sa rozpúš ťadlo odstráni odparením. Zvyšok sa odparí s toluénom a potom rozpusti v metanole pod atmosférou dusíka. K roztoku sa pridá 1,5 g 10 % paládiovaného aktívneho uhlia a 10 g mravčanu amónneho a zmes sa 4 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Suspenzia sa ochladí a prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli za použitia zmesi etylacetát : : n-hexán (1 : 3), ako elučného činidla. Získa sa 9,65 g etyl 2-(etoxykarbonyl)-2,3-dihydro-lH-pyrolo/l,2-a/indol-2acetátu.

(iii) Roztok 1,2 g produktu zo stupňa (ii) v 25 ml etanolu sa spracováva s 7,6 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa 17 hodín zahrieva na teplotu spätného toku. Roztok sa skoncentruje a zvyšok sa riedi vodou. Roztok sa premyje etylacetátom a okyslí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší a skoncentruje, trituráciou zvyšku s dietyléterom sa získa 714 mg 2-karboxy-2,3-dihydro-lH-pyrolo/1,2-a/indo 1-2-octovej kyseliny s teplotou topenia 211 až 215 °C (za rozkladu).

(iv) Zmes 650 mg produktu zo stupňa (iii) a 480 mg uhličitanu amónneho sa pod dusíkovou atmosférou zahrieva na 200 °C. Po ochladení sa zvyšok rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa vysuší a skoncentruje. Získa sa 594 mg l'^'-dihydrospirolpyrolidínO^'-pyrolo/1,2-a/indol)-2,5-diónu s teplotou topenia 215 až 220 °C.

(v) Roztok 580 mg produktu zo stupňa (iv) v 5 ml THF sa pod dusíkovou atmosférou pridá k miešanej suspenzii 920 mg lítiumaluminiumhydridu v 10 ml THF. Zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku, ochladí sa a pridá sa k nej 10 ml vody a 2 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného. Suspenzia sa prefiltruje a pevná látka sa premyje etylacetátom Filtrát sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného a skoncentrujú. Získa sa tak 510 mg l',3'-dihydrospiro(pyrolidm-3,2'-pyrolo/l,2-a/indolu) s teplotou topenia 90 až 92 °C.

(vi) Roztok 500 mg produktu zo stupňa (v) v 15 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 0,4 ml trietylamínu a 580 mg diterc.butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa 17 hodín mieša a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa chromatografiije na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a n-hexánu (1:2), ako elučného činidla. Získa 440 mg l-(terc.butoxykyrbonyl)-l',3'-dihydrospiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/mdolu) s teplotou topenia 104 až 106 °C.

(vň) Podobným spôsobom ako podľa príkladu 1 (vii) sa z 430 mg produktu zo stupňa (vi) získa 160 mg 3-(l-(terc.butoxykyrbonyl)-l',3'-dihydrospiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a^,indol)-9'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)fiirán-2,5-diónu.

Príklad 12

Roztok 360 mg 3-(ľ,3'-dihydro-l-metylspúo(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l ,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l -metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 10 ml DMF sa nechá reagovať s 1,7 ml

1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a 128 mg metanolu. Roztok sa 17 hodín zahrieva na 60 °C a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa odparí s 10 mlmetanolu a prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol (9 : 1). Získaná pevná látka sa sus- u

penduje v etylacetáte a na suspenziu sa pôsobí nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte. Suspenzia sa premieša a pevná látka sa odfiltruje a premyje dietyléterom. Získa sa 250 mg 3-(ľ,3'-dihydro-l-metylspiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 250 až 252 ’C.

Východisková furándiónová zlúčenina sa pripraví takto:

(i) Roztok 1,96 g ľ,3'-dihydrospiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/indol)-2,5-diónu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 11 (iv)/ v 10 ml DMF sa prikvapká k miešanej suspenzii 330 mg 60 % disperzie nátriumhydridu v minerálnom oleji v 10 ml DMF. K zmesi sa pridá 1 ml jódmetánu a zmes sa 17 hodín mieša. Zmes sa zriedi vodou, neutralizuje IM vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a n-hexánu a tým sa získa 1,81 g ľ,3'-dihydro-l-metylspiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/indol)-2,5-diónu s teplotou topenia 154 až 156 ’C.

(ii) Podobným spôsobom ako v príklade 11 (v) sa z 1,8 g produktu zo stupňa (i) získa 1,07 g ľ,3'-dihydro-l-metylspiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/indolu) s teplotou topenia 81 až 83 °C.

(in) Roztok 1,03 g produktu zo stupňa (ii) v 10 ml etylacetátu sa nechá reagovať s 2 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte. Po jednej hodine sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Roztok sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu 0,4 ml oxalylchloridu. Po 15 minútach sa pridá zmes 860 mg l-metylindol-3-octovej kyseliny a 2,5 ml trietylaminu rozpusteného v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol: : kyselina octová : voda (120 : 14 : 3 : 2), akoelučného činidla. Produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysuší a odparí. Získa sa 380 mg 3-(ľ,3'-dihydiO-l-metylspiro(pyrolidín-3,2'-pyrolo/l,2-a/indol)-9'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu.

Príklad 13

Podobným spôsobom ako v príklade 11 sa z 285 mg 3-(8,9-dihydro-ľ-metylspiro(pyrido/l ,2-a/indol-7(6H),3'-pyrolidín)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu získa 232 mg 3-(8,9-dihydro-ľ-metylspiro(pyrido/l,2-a/indol-7(6H),3'-pyrolidin)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 220 °C (za rozkladu).

Furándiónová východisková látka sa pripraví takto:

(i) K miešanému roztoku 2,52 ml diizopropylamínu v 20 ml THF ochladenému v kúpeli na -78 °C pod argónovou atmosférou sa pridá 11,25 ml 1,6M roztokun-butyllítia vn-hexáne. K zmesi sa pridá roztok 2,85 g etyl 6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-7-karboxylátu v 80 ml THF. Po 10 minútach sa pridá 1,46 ml etylbrómacetátu a chladiaci kúpeľ sa odstaví. Zmes sa mieša a potom zriedi dietyléterom. Roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, ďalej vodou a nakoniec roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografúje na silikagéli za použitia zmesi etylacetát: n-hexán (1 : 9), ako elučného činidla. Získa sa 2,55 g etyl 7-(etoxykarbonyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrido/l, 2-a/indol-7-acetátu.

(ii) Podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 11 (iii) sa z 2,5 g produktu zo stupňa (i) získa 1,95 g 7 -karboxy-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l ,2-a/indol -7 -octovej kyseliny s teplotou topenia 185 až 188 ’C.

(iii) Podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 11 (iv), sa z 2,02 g produktu (ii) získa 1,8 g 8,9-dihydrospiro(pyrido/l,2-a/indol-7(6H)-3'-pyrolidín)-2',5^,-diónu s teplotou topenia 208 až 210 °C.

(iv) Podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 12 (i) , sa z 1, 04 g produktu zo stupňa (iii) získa 780 mg 8, 9-dihydro-ľ-metylspiro(pyrido/l,2-a^/indol-7(6H),3'-pyrolidín)-2',5-diónu s teplotou topenia 158 až 164 ’C.

(v) Podobným spôsobom, ako j e spôsob opísaný v príklade 11 (v), sa z 930 mg produktu zo stupňa (iv) získa 470 mg 8,9-dihydro-ľ-metylspiro(pyrido/l,2-a/indol-7(6H),3'-pyrolidínu) s teplotou topenia 55 až 58 °C.

(vi) Podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 12 (iii) sa z 460 mg produktu zo stupňa (v) získa 280 mg 3-(8,9-dihydro-ľ-metylspiro(pyrido/l,2-a/indol-7(6H),3^,-pyrolidín)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 238 až 240 ’C.

Príklad 14

Zmes 1,21 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a 132 mg metanolu sa pridá k roztoku 400 mg trans-3-(2,3,3a,4, ll,lla-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3^l,4^l : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónhydrochloridu v 30 ml DMF a mieša 48 hodín. Ďalej sa pridá 100 mg metanolu a 0,95 g 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu, zmes sa 2 hodiny zahrieva na 45 ’C a potom sa nechá stáť pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, dichlórmetáne a rnetanole. Získaný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva sa skoncentruje. Pridá sa nasýtený roztok chlorovodíka v etylacetáte a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Pevná látka sa suspenduje vo vode, suspenzia sa premieša a potom sa pevná látka znova odfiltruje a vysuší. Získaná pevná látka sa suspenduje v etylacetáte, suspenzia sa premieša a potom sa pevná látka znova odfiltruje a vysuší. Získa sa 235 mg trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4':4,5/pyrido/l ,2-a/indol-l 0-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia nad 330 ’C.

Furándiónhydrochlorid, použitý’ ako východisková látka, sa pripraví takto:

(i) Zo zmesi 29,3 g dietyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido/1,2-a/mdol-7,8-dikarboxylátu, 100 mlpyridínu a 38 ml acetanhydridu sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovú. Organický extrakt sa premyje nasýtenými roztokom hydrogénuhtičitanu sodného a vodou, vysuší sa a odparí. Získa sa 33 g dietyl 9-acetoxy-6,7-dihydropyrido/l,2-a/indol-7,8-dikarboxylátu.

(ii) Roztok 33 g produktu zo stupňa (i) v 250 ml etanolu a 25 g trietylaminu sa hydrogénuje v prítomnosti 10 % paládiovaného aktívneho uhlia. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu a orga nická vrstva sa postupne premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický extrakt sa vysuší a odparí. Získaný olejovitý produkt sa rozpustí v etanole, k roztoku sa pridáetoxid sodný a zmes sa 1 hodinu mieša. Potom sa roztok ochladí na 0 °C a pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 15, 9 g trans-dietyl 6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-7,8-dikarboxylátu s teplotou topenia 74 až 76 °C.

(iii) K miešanému roztoku 10,0 g produktu zo stupňa (ii) v 150 ml THF sa pod dusíkovou atmosférou pri 0 °C pridá 40 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu vdietylétere. Zmes sa pomieša a potom sa k nej pridá 1,4 ml vody a 2,3 ml 2M hydroxidu sodného a potom ešte 3,5 ml vody. Zrazenina sa odfiltruje a premyje zmesou tetrahydrofurán : : diétyléter (1 : 1). Filtrát sa odparí, pričom sa získa 6,8 g trans-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l ,2-a/indol-7,8-dimetanolu s teplotou topenia 162 až 163 °C.

(iv) K miešanému roztoku 6,8 g produktu zo stupňa (iii) v 150 ml dichlórmetánu sa pridá 35 ml trietylamínu a 11,3 g anhydridu metánsultbnovej kyseliny. Roztok sa mieša pod dusíkovou atmosférou a potom sa zriedi dichlórmetánom. Potom sa roztok premyje vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou a znova vodou, vysuší a odparí. K zbytku sa pridá etanol, ktorý sa potom znova odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 10,3 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis-((metánsulfonyloxy)metyl)pyrido/l,2-a/indolu. Vzorka tejto látky sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a petroléteru (2 : 1), ako elučného činidla. Tak sa získa pevná látka s teplotou topenia 13 9 až 141 °C.

(v) Roztok 8,0 g produktu zo stupňa (iv) a 20,0 g benzylamínu v 700 ml toluénu sa zahrieva na teplotu spätného toku pod atmosférou dusíka. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi metanol: dichlórmetán (1 : 50 až 1 : 20), ako elučného činidla. Získa sa 6,55 g trans-2-benzyl-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4¹ : : 4,5/pyrido/l,2-a/indolu s teplotou topenia 114 až 116 °C.

(vi) Roztok 3,0 g produktu zo stupňa (v) v 150 ml metanolu sa nechá reagovať s 3,0 g mravčanu amónneho a 1,2 g 10 % paládiovaného aktívneho uhlia. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku a potom prefiltruje. Katalyzátor sa premyje metanolom a filtráty sa odparia. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a pevná látka sa odfiltruje. Pevná látka sa suspenduje v nasýtenom roztoku chlorovodíka v etylacetáte, suspenzia sa pomieša a potom prefiltruje. Pevná látka sa vysuší, čím sa získa 2,0 g trans-(2,3,3a, 4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolhy drochloridu s teplotou topenia 308 až 311 °C.

(vii) Roztok 1,97 g produktu zo stupňa (vi) v 300 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 1,72 g trietylamínu. Získaná zmes sa pod dusíkovou atmosférou ochladí na 0 °C a potom sa na ňu pôsobí 1,87 g diterc.butyldikarbonátu. Po premiešaní sa zmes premyje vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, znova vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec sa vysuší. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, pričom sa získa 2,4 g pevnej látky. Vzorka tejto látky sa trituruje s petroléterom, pričom sa získa trans-2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indolu s teplotou topenia 217 až 218 °C.

(viii) 1,08 g oxalylchloridu sa pridá k roztoku 2,7 g produktu zo stupňa (vii) v 100 ml dichlórmetánu pri teplote 0 °C. Po 0,25 hodiny sa rozpúšťadlo oddestiluje pri zníže nom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa pridá k miešanému roztoku 2,5 ml trietylamínu a

I, 64 g l-metylindol-3-octovej kyseliny v 50 ml dichlórmetánu. Po 24 hodinách sa roztok premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát : petroléter (1 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 1,2 g trdns-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,ll, lla-hexahydro-lH-pyrolo/S'^'A^/pyrido/l^-a'indol-lO-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu s teplotou topenia 265 až 266 °C.

(ix) Suspenzia 900 mg produktu zo stupňa (viii) v 5 ml etylacetátu sa spracováva 10 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte. Po 2 hodinách sa pevná látka odfiltruje a vysuší. Získa sa 720 mg trans-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4¹ : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia nad 340 °C.

(x) Suspenzia 640 mg produktu zo stupňa (ix) v 190 ml metanolu sa nechá reagovať s 325 mg 40% vodného formaldehydu v prítomnosti Raneyovho niklu a získaná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Vždy po 0,5 hodiny sa pridá ďalších 250 mg vodného formaldehydu. Ochladený supematant sa dekantuje a zvyšok sa premyje metanolom. Organický roztok sa odparí a zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a pôsobí sa naň nasýteným roztokom chlorovodíka v etylacetáte. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 445 mg trans-3-(2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 244 až 247 °C.

Príklad 15

Podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade

II, sa z trans-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-IH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14/ získa trans-3-(2,3,3a,4,ll, lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4¹: 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 296 až 273 °C.

Príklad 16

Podobným spôsobom, ako je spôsob opísaný v príklade 14, sa z (+)-trans-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolformiátu získa (a)-trans-3-(2,3, 3a,4,ll,lla-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 325 až 328 °C; /alta/D²⁰= +65,1° (MeOH, c = 0,06).

Pyridoindolfonniát použitý ako východisková látka sa pripraví takto:

(i) K suspenzii 11,0 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis-((metánsulfonyloxj')metyl)pyrido/l ,2-a/indolu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 14 (iv)/ v 60 ml etanolu sa pridá 26 ml (S)-alfa-metylbenzylamínu a zmes sa zahrieva 18 hodín na teplotu spätného toku. Ochladený roztok sa skoncentruje a zrazenina sa odfiltruje a prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát: petroléter (2 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 2, 1 g trans-2,3,3a, 4,11,1 la-hexahydro-2-(alfa(S)-metylbenzyl)-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolu,diastereoméru A, s teplotou topenia 153 °C, /alfa/D²⁰= +17, 7° (CHCI3, c = 0,51) a 1,6 g trans-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-(alfa(S)-metylbenzyl)-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolu,diastereoméru B, s teplotou topenia 154 až 156 °C; /alfa/p)20= .54,2 °c (CHCl₃,c = 0,49).

(ii) Na suspenziu 1,4 g získaného diastereomcru v 80 ml metanolu sa pôsobí 10 % paládiovaným aktívnym uhlím a 1,4 g mravčanu amónneho. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku, potom sa ochladí a prefiltruje. Katalyzátor sa preoseje metanolom a filtrát sa odparí. Kryštalizáciou z etylacetátu sa získa 0,87 g (+)-trans-2,3,3a,4,ll, 11 a-hexahydro-1 H-pyrol o/3 ',4':4,5/pyrido/l ,2-a/indolformiátu s teplotou topenia 188 až 190 °C; /alfa/p)20= 49 °_C (MeOH, c = 0,04).

Príklad 17

Podobným spôsobom ako je spôsob opísaný v príklade 14, sa z (-)-trans-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3j4':4,5.Tyriclo/l,2-a/indoirormiátii získa (-)-trans-3-(2,3, 3a,4,11,1 la-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo/3',4':4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 339 až 340 °C; /alfo/i)20 - -108° (MeOH, c - 0,02).

Pyridoindolformiát použitý ako východisková látka sa pripraví takto:

Podobným spôsobom ako podľa príkladu 16 (ii) sa z trans-2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-2-(alfa(S)-metylbenzyl)-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolu,diastereoméru B, /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 16 (i)/ získa (-)-trans-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4¹ : 4,5/pyrido/l,2-a/indolformiát s teplotou topenia 208 až 212 °C: /alfe/D²⁰= -49,9° (MeOH, c = 0, 05).

Príklad 18

Podobným spôsobom, ako podľa príkladu 15 sa z (+)-trans-3-(2-(terc.butoxykarbonyl)-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu pripraveného podobne, ako je to opísané v príklade 14 (vii) a (viii) z (+)-trans-2,3, 3a,4,11,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolformiátu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 16/získa (+)-trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyroto/3',4':4,5/pyrido/l ,2-a/indol-10-yl )-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia 276 až 280 °C: /alfa/n²0= 50,1° (MeOH, c = 0,05).

Príklad 19

Podobným spôsobom, ako podľa príkladu 15 sa z (-)-trans-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolformiátu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 17/ získa (-)-trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4': 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochlorid s teplotou topenia nad 330 °C (za rozkladu); /alfa/]3²⁰ = -59,6° (MeOH, c = 0,06).

Príklad 20

Roztok 100 mg (+)-trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4':4,5/pyrido/l ,2-a/indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónhydrochloridu v 4 ml DMF a 4 ml 33 % vodného amoniaku sa zahrieva na 140 °C v uzavretej nádobe. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s etylacetátom. Získa sa 12 mg (+)-trans-3-(2-formyl-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indol-10-yl)A-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 316 až 318 °C; /alfa/£)20= = +59° (MeOH, c = 0,05).

Furándiónhydrochlorid s teplotou topenia nad 340 °C použitý ako východisková látka sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 14 z (+)-trans-2,3,3a,4,l l,lla-hexahydro-lH-pyrolo/3',4' : 4,5/pyrido/l,2-a/indolfonniátu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 16/.

Príklad 21

Podobným spôsobom ako podľa príkladu 1(A) sa z 3-(7,9-dihydro-l-metylspiro(6H-pyrido/l,2-a/indol-8,3'-piperidín)-10-yl)-4-(l-metyl-3-mdolyl)turán-2,5-diónacetátu získa 3-(7,9-dihydro-l'-metylspiro(6H-pyrido/l,2-a/indol-8,3 '-piperidín)-l 0-yl)-4-(l -metyl-3 -indolyl)-l H-pyrol-2,5 -dión s teplotou topenia 144 až 146 °C.

Furándión použitý ako východisková látka sa pripraví takto:

(i) K roztoku 400 mg 3-(l-terc.butoxykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro(piperidín-3,8'(6'H)pyrido/l,2-a/indol)-10'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 10 mletylacetátu sa pridá 10 ml nasýteného roztoku chlorovodíka vetylacetáte a zmes sa mieša. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa 240 mg 3-(7',9'-dihydrospiro)piperidín-3,8^l(6H)-pyrido/l,2-a/'mdol-10'-yl)-4-(l-metyl-3-mdolyl)furán-2,5-diónliydrochloridu s teplotou topenia 162 až 165 °C.

(ii) Na roztok 238 mg produktu zo stupňa (i) v 20 ml dimetylformamidu sa pôsobí 100 mg uhličitanu draselného a 100 mg dimetylsulfátu. Získaná zmes sa mieša, medi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Prečistenie sa uskutoční chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : kyselina octová : : voda (90 : 21 : 23), ako elučného činidla. Získa sa 75 mg 3-(7,9-dihydro-ľ-metylspiro(6H-pyrido/l,2-a/indol-8,3^,-piperidín)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónacetátu s teplotou topenia 174 až 178 °C.

Príklad 22 (A) Zmes 285 mg 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazánu a 31 mg metanolu sa pridá k roztoku 100 mg 3-(2-(terc.butoxyformamido)-7',9'-dihydrospiro(cyklopentán-l,8'(6'II)-pyrido/l,2-a/indol)-10'-yl)4-(l-metyl-3-indolyl)furán-2,5-diónu v 2 ml DMF a vzniknutá zmes sa mieša pod dusíkovou atmosférou pri 60 °C. Potom sa zmes naleje do 10 ml vody a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Získa sa 85 mg 3-(2-((terc.butoxyformamido)-7',9'-dihydrospiro(cyklopentán-l,8^l(6'H)-pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-( 1 -metyl-3 -indolyl)-1 H-pyrol-2,5-diónu s teplotou topenia 113 až 114 “C.

(B) Roztok 85 mg produktu zo stupňa (A) v 5 ml etylacetátu sa nechá reagovať s 10 ml nasýteného roztoku chlorovodíka v etylacetáte a zmes sa mieša. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol : kyselina octová : voda (90 : 21 : 2 : 3), ako elučného činidla. Získa sa 22 mg 3-(2-amíno-7^l,9'-dihydrospiro(cyklopentán-l,8'(6'H)-pyrido/l,2-a/índol)-10'-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)

-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 190 °C (za rozkladu).

Furándiónová východisková látka sa pripraví takto:

(i) Suspenzia 1,5 g nátriumhydridu v 50 ml DMF sa zmieša s roztokom 14,35 g etyl 6,7-dihydro-9-hydroxypyrido/1,2-a/mdol-8-karboxylátu v 50 ml DMF pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša a potom sa k nej pridá roztok 13,7 g terc.butyl 4-brómbutyrátu v 50 ml DMF. Potom sa zmes 48 hodín zahrieva na 60 °C, ochladí sa a naleje do 500 ml vody. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Získa sa 9,5 g terc.butyl 8-(etoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oxopyrido/l,2-a/indol-8-butyrátu s teplotou topenia 104 °C.

(ii) Roztok 9,5 g produktu zo stupňa (i) v 200 ml etanolu sa zmieša so suspenziou Raneyovho niklu vo vode a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku. Ochladená zmes sa prefiltruje a zvyšok sa premyje etylacetátom Filtrát sa extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa vysušia a odparia. Získa sa 7,80 g terc.butyl 8-(etoxykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido/l,2-a/indol-8-butyrátu.

(iii) Roztok 7,78 g produktu zo stupňa (ii) v 50 ml THF sa pridá k roztoku 2,83 g terc.butoxidu draselného v THF. Zmes sa mieša pod atmosférou dusíka, potom sa naleje do 100 ml vody a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Získa sa 1,25 g terc.butyl 7',9'-dihydro-2-oxospiro(cyklopentán-l,8'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-3-karboxylátu s teplotou topenia 129 až 131 °C.

(iv) Roztok 1,20 g produktu zo stupňa (iii) v 100 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 5 ml kyseliny trifluóroctovej pri -10 °C pod atmosférou dusíka. Roztok sa mieša a potom sa k nemu pridá toluén. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5), ako elučného činidla. Získa sa 0,70 g 7',9'-dihydrospiro(cyklopentán-l,8'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-2-ónu s teplotou topenia 128 až 130 °C.

(v) Roztok 0,73 g hydroxylamínhydrochloridu a 1,41 g hydroxidu draselného vo vode sa pridá k roztoku 0,50 g produktu zo stupňa (iv) v metanole a získaný roztok sa zahrieva na teplotu spätného toku. Ochladená reakčná zmes sa neutralizuje nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje dietyléterom. Éterové extrakty sa vysušia a odparia. Získa sa 0, 43 g 7', 9'-dihydrospiro(cyklopentán-1,8'(6Ή)-ρνπάο.Τ,2-3Λικίο1)-2-όηοχίιηιι s teplotou topenia 211 °C (za rozkladu).

(vi) Roztok 1,0 g produktu zo stupňa (v) v THF sa pridá k suspenzii 300 mg lítiumalumíniumhydridu v THF. Zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku, ochladí sa a naleje do 100 ml vody. Vzniknutá zmes sa extrahuje dietyléterom. Éterové extrakty sa premyjú IM kyselinou chlorovodíkovou a kyslé premývacie zásady sa zalkalizujú 2M hydroxidom sodným a extrahujú dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia a odparia. Získa sa 550 mg 7',9'-dihydrospiro(cyklopentán-l,8'(6'H)-pyrido/l,2-a/'indol)-2-aminu.

(vii) Roztok 850 mg produktu zo stupňa (vi) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá k ľadovo chladnému roztoku 765 mg diterc.butyldikarbonátu a 354 mg trietylamínu v dichlórmetáne. Zmes sa mieša a potom premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí. Získa sa 1,20 g 2-(terc.butoxyformamido)-7',9'-dihydrospiro(cyklopentán-l ,8'(6'H)-pyrido/l ,2-a/indolu).

(viii) 493 mg oxalylchloridu sa pridá k roztoku 1,20 g produktu zo stupňa (vii) v 50 ml dichlórmetánu pri teplote -78 °C. Pridá sa roztok 735 mg l-metylindol-3-octovej kyseliny a 1,78 g trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu pri teplote -78 °C a pod atmosférou dusíka. Zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetán : metanol (95 : 5), ako elučncho činidla. Získa sa 643 mg 3-(2-(terc.butoxyformaiiiido)-7',9^l-dihydrospiro(cyklopentán-l,8'(6'H)pyrido/1,2-a/indol)-10'-yl)-4-( 1 -metyl-3-indolyl)fiirán-2,5-diónu s teplotou topenia 123ažl25°C.

Príklad 23

Podobne ako v príklade 14 sa z trans-3-(2-(terc.butoxyfomiarnido)-8',9'-diliydrospiro(cyklopropán-l,7'(6'H)-pyrido/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-itidolyl)furán-2,5-diónu /pripraveného spôsobom opísaným v príklade 4/ získa trans-3-(8',9'-dihydro-2-dimetylaniínospiro(cyklopropán-l,7'(6H)-pyTÍdo/l,2-a/indol)-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-diónhydrochloridu s teplotou topenia 258 až 261 °C (za rozkladu).

Nasledujúce príklady ilustrujú typické farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu:

Príklad A

Konvenčným spôsobom je možno pripraviť tablety, ktoré majú nasledujúce zloženie

Zložka	pre tabletu
zlúčenina všeobecného vzorca (1)	5,0 mg
laktóza	125,0 mg
kukuričný škrob	75,0 mg
mastenec	4,0 mg
stearán horečnatý	1,0 mg
Celková hmotnosť tablety	210,C mg
Príklad B
Konvenčným spôsobom je možno pripraviť kapsuly nasle·
dujúceho zloženia:
Zložka	pre kapsulu
zlúčenina všeobecného vzorca (J)	10,0 mg
laktóza	165,0 mg
kukuričný škrob	20,0 mg
mastenec	5, 0 mg
Celková hmotnosť náplne kapsuly	200, 0 mg

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Substituované pyroly všeobecného vzorca (I)

H kde

RÍ a R^ dohromady tvoria väzbu a R^ predstavuje atóm vodíka alebo

SK 279566 Β6

Rl a R2 dohromady tvoria väzbu a R³ predstavuje atóm vodíka;

každý zo symbolov

R⁴, R³, r6 a R⁷ nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu, halogenalkylskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, alkyltioskupinu alebo alkylsulfonylskupinu;

R& predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu alebo fenalkylskupinu;

X predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R9)- alebo -CHN(R10, Rl 1)-, kde _R9, RÍ0 a Rll predstavuje vždyatóm vodíka, alkylskupinu, fenalkylskupinu alebo alkanoylskupinu;

m predstavuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2 a n predstavuje číslo s hodnotou od 1 do 3, pričom súčet m + n má hodnotu od 1 do 3; p predstavuje číslo s hodnotou od 0 do 4 a q predstavuje číslo s hodnotou od 0 do 4, pričom súčet p + q má hodnotu 2 až 4, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca -N(R.9)-;

súčet p + q má hodnotu 1 až 5, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca - CHN(R10, RH)- a Rl a r2 dohromady tvoria väzbu;

súčet p + q má hodnotu 0 až 4, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca -CHN(R10, Rl 1)- a Rl a R³ dohromady tvoria väzbu;

a pričom p predstavuje číslo 1 až 4, pokiaľ X predstavuje skupinu vzorca -N(R9)-, Rl a R³ dohromady tvoria väzbu a m znamená číslo 0;

a pod pojmom alkyl, nech už sa vyskytuje samostatne alebo v kombinácii, sa rozumie priama alebo rozvetvená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka;

a farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín všeobecného vzorca (I) s bázami a bázických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.

2. Substituované pyroly podľa nároku 1, kde Rl a R³ dohromady tvoria väzbu a R2 predstavuje atóm vodíka, X predstavuje skupinu vzorca -N(R9)-, m, n, p a q znamená vždy číslo 1.

3. Substituované pyroly podľa nároku 1, kde Rl a R² dohromady tvoria väzbu a R³ predstavuje atóm vodíka, X predstavuje skupinu vzorca -N(R9)-, m, n a q znamená vždy číslo 1 a p predstavuje číslo 2.

4. Substituované pyroly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R⁴, R³, R⁶ a R⁷ predstavuje vždy atóm vodíka.

5. Substituované pyroly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostné metylskupinu.

6. Substituované pyroly podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde R'-* predstavuje atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne atóm vodíka alebo metylskupinu.

7. Substituované pyroly podľa nároku 1 alebo ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 6, kde každý zo symbolov R10 a Rl 1 predstavuje súčasne atóm vodíka alebo súčasne priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, prednostne metylskupinu.

8. Substituované pyroly podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahŕňajúceho:

3-(6,7,8,9-tetrahydrospiro(pyrido|'l,2-a]indol-8,3^l-pyrolidín) 10 -yl) -4 - (1 -metyl-3 -indolyl)-lH-pyrol-2,5 -dion; cis-3-(2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahydro-2-metyl-lH-pyrolo(3^l,4^,:4,5)pyrido[l,2a|indol-10-yl)-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-on a trans-3-(2,3,3a,4,ll,lla-hexahydtO-2-metyl-lH-pyrolo(3^,,4':4,5)pyrido[l,2a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)lH-pyrol-2,5-on.

9. Substituované pyroly podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na použitie ako protizápalovo, imunologický, onkologický, bronchopulmonáme, dermatologicky a kardiovaskulárne účinné látky na liečbu astmy, AIDS alebo diabetických komplikácií alebo ako účinných látok na stimuláciu rastu vlasov.

10. Spôsob výroby substituovaných pyrolov všeobecného vzorca (I), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa (a) zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde Rl, R², R³, r4, r.5, r6, r7_j r8_; m, n, p a q majú význam uvedený v nároku 1 a X' predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R9')- alebo -CHN(R10 , Rll )-, kde r9 , R10 a Rl 1 predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo fenoxykarbonylskupinu, nechá reagovať s amoniakom za tlaku alebo s hexametyldisilazánom a metanolom a potom sa prípadne odštiepia všetky alkoxykarbonylskupiny alebo aralkoxykarbonylskupiny, prítomné v reakčnom produkte, alebo sa (b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde R³ predstavuje atóm vodíka, debenzyluje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R³ predstavuje benzylskupinu a (c) keď je to žiaduce, kyslá zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa premení na farmaceutický vhodnú soľ s bázou alebo sa bázická zlúčenina všeobecného vzorca (I) premení na farmaceutický vhodnú soľ s kyselinou.

11. Medziprodukty na výrobu substituovaných pyrolov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 so štruktúrou zodpovedajúcou všeobecnému vzorcu (II) kde Rl, R³, R³, R⁴, r5; r6( r7, r8, m, n, p a q majú význam uvedený v nároku 1 a X¹ predstavuje skupinu všeobecného vzorca -N(R9 )- alebo -CHN(R19 , RH )-, kde r9',R10 aRll predstavuje vždy atóm vodíka, alkylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo fenoxykarbonylskupinu.

SK 279566 Β6

12. Farmaceutický prostriedok, najmä protizápalový, imunologický, onkologický, bronchopulmonámy, dermatologický alebo kardiovaskulárny prostriedok alebo prostriedok na liečbu astmy, AIDS alebo diabetických komplikácií alebo na stimuláciu rastu vlasov, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje substituovaný pyrol podľa niektorého z nárokov 1 až 8 a terapeuticky inertnú nosičovú látku.

13. Použitie substituovaného pyrolu podľa niektorého z nárokov 1 až 8 na výrobu farmaceutického prostriedku proti zápalovým, imunologickým, onkologickým, bronchopulmonámym, dermatologickým alebo kardiovaskulárnym chorobám alebo proti astme, AIDS alebo diabetickým komplikáciám alebo na stimuláciu rastu vlasov.