FI91410B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten oktahydropyrrolo-pyratsino/2,1-i/indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten oktahydropyrrolo-pyratsino/2,1-i/indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91410B FI91410B FI891807A FI891807A FI91410B FI 91410 B FI91410 B FI 91410B FI 891807 A FI891807 A FI 891807A FI 891807 A FI891807 A FI 891807A FI 91410 B FI91410 B FI 91410B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- pyrazino
- indol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- -1 formic Chemical class 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HPDIRFBJYSOVKW-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1C=CC=C1 HPDIRFBJYSOVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012549 training Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- SCQXNSUISLBAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-6-yl)-N-(2-pyrrol-1-ylethyl)acetamide Chemical compound N1(C=CC=C1)CCNC(CC1C2(OCCO2)CCCC1)=O SCQXNSUISLBAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 3
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACBFRARSFDJCIT-UHFFFAOYSA-N C1CCC(=NCCN2C=CC=C2)C(C1)CC(=O)O Chemical compound C1CCC(=NCCN2C=CC=C2)C(C1)CC(=O)O ACBFRARSFDJCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SUMJHLXGQHBPQH-UHFFFAOYSA-N N1(C=CC=C1)CCN1C(CC=2CCCCC12)=O Chemical compound N1(C=CC=C1)CCN1C(CC=2CCCCC12)=O SUMJHLXGQHBPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AINNREVYHRIRIC-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyrrol-1-ylethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN1C=CC=C1 AINNREVYHRIRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQJLCVYOIDOFP-UHFFFAOYSA-N C1CCC2C(C1)CC(=O)N2CCN3C=CC=C3 Chemical compound C1CCC2C(C1)CC(=O)N2CCN3C=CC=C3 CKQJLCVYOIDOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BUBBEHCXSMCYNY-CVEARBPZSA-N [3-hydroxy-5-methyl-4-[(2S,3R)-2,3,4-trihydroxybutoxy]carbonylphenyl] 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoate Chemical class CC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)OC1=CC(C)=C(C(=O)OC[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=C1 BUBBEHCXSMCYNY-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GAKFPRCRMVJEHX-UHFFFAOYSA-N ethene ethyl 2-(2-oxocyclohexyl)acetate Chemical group CCOC(=O)CC1CCCCC1=O.C=C GAKFPRCRMVJEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
91410
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten oktahydropyrrolo-pyratsino[2,1-i]indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee analogiamenetelmää terapeuttisesti aktii-5 visten kaavan I
'en 10 (I) mukaisten oktahydropyrrolo-pyratsino[2,1-i]indol-2-oni -15 johdannaisten ja kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R tarkoittaa vetyä tai C,-C4-alkyyliä.
Ct-C4-alkyyliryhmä tarkoittaa tämän keksinnön piirissä 20 edullisesti metyyliä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat yleensä happo-additiosuoloja, jotka ovat mieluimmin terapeuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, 25 kuten vahvojen mineraalihappojen, esimerkiksi halo- geenivety-, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon, rikki-, fosfori- tai typpihapon, alifaattisten tai aromaattisten karboksyyli- tai sulfonihappojen, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, 30 viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fumariini-, pa-lorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosali-syyli-, pamoe-, nikotiini-, metaanisulfoni-, etaanisul-foni-, hydroksietaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-to-35 lueenisulfoni-, naftaleenisulfoni-, sulfaniliini-, syk-loheksyylisulfzuniinihapon tai askorbiinihapon suoloja.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet parantavat havaintoky- 2 kyä, mukaan luettuna imettäväisten muisti- ja oppimiskyky, ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa huonontunutta havaintokykyä, esim. muistin jm oppimiskyvyn huononemista imettäväisillä, mikä ilmenee esim. muistin katoamisessa, 5 dementiassa (kuten Alzheimerin taudissa tai vanhuuden dementiassa), lukuhäiriössä, ohimenevässä aivoverettömyy-dessä (transient cerebral ischemia) ja vastaavissa olotiloissa.
10 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa sykloheksaani- ja pyrrolidonirenkaat ovat cis-fuusioitu-neet, kuten kaava la esittää
Cp
Pr"\ (Ia) \=0 20 \
H
Rakenteellisesti läheisiä, terapeuttisesti käyttökelpoisia tri- ja tetrasyklisiä heterosyklisiä yhdisteitä tunnetaan entuudestaan. Niinpä anti-iskeemisiä 6-okso- 25 6,7,8,9—tetrahydro—pyridol[l,2—a)indoli-10-alkaanihappoja kuvataan EP-julkaisussa 252,643. Erytrina-alkaloideille läheisten tetrasyklisten yhdisteiden synteesejä kuvataan julkaisuissa Chem. and Pharm. Bull. 25/ 1602-4 ja 2618-21 (1987) ja Arm. Khim. 2h 22il2. 1099-1100 (1969). CS-jul- 30 kaisu 224,989 liittyy vastaaviin alkoksikarbonyylialkyy-li-substituution tuotteisiin. 1-Atsa- ja 2-atsa-erytrina-yhdisteiden johdannaisia, joilla on keskushermostoa lamaannuttavia ja kipuja lievittäviä vaikutuksia, kuvataan julkaisuissa JP-56-100785, JP-56-110686 ja JP-56-113784.
35 Karsinostaattisia kamptotekiini-koliinisuoloja kuvataan julkaisussa JP-56-108787.
3 91410
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita imettäväisillä nootrooppisina aineina hoidettaessa aivojen insuf-fisienssia, esim. parannettaessa muistia ja oppimiskykyä havaintokyvyn toimintahäiriötiloissa ja ne ovat aktiivi-5 siä alalla käytetyissä testisysteemeissä osoittaen sellaista aktiivisuutta kuin kuvataan esim. julkaisussa "Techniques and Basis Experiments for the Study of Brain and Behavior", Elsevier (julkaisija), 1983.
10 Edellä esitetyt ominaisuudet ovat osoitettavissa testeissä, joissa käytetään edullisesti imettäväisiä, esim. hiiriä, rottia, kissoja tai apinoita. Mainitut yhdisteet voidaan annostaa in vivo joko enteraalisesti tai paren-teraalisesti, mieluimmin oraalisesti, intraperitoneaali-15 eesti tai intravenoosisti, esim. liivatekapseleissa, vesipitoisina suspensioina tai vesipitoisissa liuoksissa.
Annos voi vaihdella noin 0,01 mg:sta/kq - 300 mg:aan/kg, mieluimmin se on noin 0,05 -100 mg/kg, edullisesti noin 0,1 - 50 mg/kg.
20
Keksinnölle kuvaavaa on, että esimerkin 1 yhdiste merkittävästi parantaa käyttäytymistä passiivisessa "step-down" -välttämistestissä hiirillä annoksella esim. 1 mg/kg annostettuna i.p. 30 minuuttia ennen harjoitusjaksoa.
25
Vaikutus ikään liittyvään huomiokyvyn vajaatoimintaan on määritetty iäkkäillä rotilla seuraavalla tavalla:
Rottaryhmät (ikä 27 kuukautta kokeen alussa) käsitellään 30 päivittäin p.o. testattavan yhdisteen tai kantoaineen vaihtelevilla annoksilla. 60 minuuttia myöhemmin niille suoritetaan opetusjakso yksisuuntaisessa aktiivisessa välttämistehtävässä. Toinen opetusjakso toistetaan noin 4 tuntia myöhemmin.
Laite muodostuu kahdesta samanlaisesta osastosta, joiden mitat ovat 20 x 20 x 30 cm ja joissa on sähköistetyt ris- 35 4 tikkolattiat ja liitosovi (12 x 16 cm).
Harjoitusjaksossa eläin laitetaan osastoon A. 10 sekunnin kuluttua jalkashokkivirta käännetään päälle. Liikkumalla 5 osastoon B eläin voi joko paeta tai välttää jalkashokin. Aktiivista välttämisharjoitusta jatketaan kunnes eläimet täyttävät viiden toisiaan seuraavan välttämisen kriteerin. Väheneminen vaadittavien harjoitusjaksojen lukumäärässä viittaa oppimisen helpottumiseen aktiivisessa vält-10 tämistehtävässä.
Kuvaavaa keksinnölle on, että esimerkin 1 yhdiste annoksella 10 mg/kg p.o. alentaa harjoitusjaksojen lukumäärää, jonka ikääntyneet rotat tarvitsevat oppiakseen aktiivisen 15 välttämistestin.
Jos testiyhdisteet annetaan suun kautta 60 minuuttia ennen passiivisen yksivaiheisen "step-through" välttämistestin harjoituskoetta ja sen jälkeen annetaan aivoihin 20 sähköshokki, muistamattomuuden määrä tässä tehtävässä vähenee 24 tunnin kuluttua tehdyssä retentiotestissä. Menetelmien yksityiskohtaiset kuvaukset ovat esittäneet Mondadori et ai. julkaisussa Clinical Neuropharmacology 9, Supplement 3, (1986), s. 527-538.
25
Keksinnölle on kuvaavaa, että esimerkin 1 yhdisteellä saadut retentiopisteet (keskimääräiset siirtymiset jaettuna viiveillä uusintatestissä) ovat seuraavat (γ merkitsevyys Mann-Whitney W-testissä, kaksi seurattua).
30 Annos Retentiopisteet 0,0 mg/kg (fys.suolaliuos) 15,3±3,0 0,3 mg/kg 19,7±2,7 3,0 mg/kg 34,0±6,3 (γ>0,001) 35 Edellä mainitut edulliset ominaisuudet tekevät keksinnön mukaiset yhdisteet käyttökelpoisiksi parannettaessa ha vaintokykyä ja hoidettaessa havaintokyvyn toimintahäi- 5 91410 riötä imettäväisillä, mukaan luettuna ihminen, erityisesti hoidettaessa huonontunutta muistia ja oppimiskykyä, esim. vanhuuden dementiassa, Alzheimerin taudissa ja lu-kuhäiridissä.
5
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmillä, joissa a) kondensoidaan kaavan II mukainen yhdiste 10 R /-N«2 -/ (II), 15 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa
O
20 (III>' jossa Rc merkitsee vetyä tai C,-C4-alkyyliä, tai 25 b) syklisoidaan kaavan IV mukainen yhdiste
"'/n O
30 (IV)
H L
^COOH
tai sen reaktiokykyinen esterijohdannainen, jossa kaavas-35 sa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava V on 6 &X ,.
CP' jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 10 d) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava VI on
r-----R
r r ° o 15 i T I <VI) 20 jossa ja Rh tarkoittavat C^-C^-alkyyliä tai R, ja R„ yhdessä tarkoittavat Cj-C4-alkyleeniä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, käsittelemällä hapolla, tai 25 e) pelkistetään funktionaalinen ketoniryhmä yhdisteessä, jonka kaava VII on r^^V^N\ (vii) CJC"
O
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 35 7 91410 f) tyydytetään kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava VIII on R ..
<viii> 10 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tarvittaessa tai haluttaessa Cj-C4-alkyloidaan muodostunut kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee vetyä.
Edellä esitetyssä menetelmässä mainittu menetelmä suori-15 tetaan tarvittaessa mikä tahansa reaktiokykyinen ryhmä(t) väliaikaisesti suojaten ja sen jälkeen keksinnön mukainen muodostunut yhdiste vapauttaen, ja keksinnön mukainen muodostunut yhdiste muutetaan tarvittaessa tai haluttaessa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai 20 muodostunut vapaa yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi tai muodostunut suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi ja/tai saatujen isomeerien tai rase-maattien seos erotetaan yksittäisiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi ja/tai rasemaatti erotetaan haluttaessa 25 optisiksi antipodeiksi.
Lähtöaineissa ja välituotteissa, jotka muutetaan keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi tässä kuvatulla tavalla, esiintyvät funktionaaliset ryhmät, kuten karboksi-, ami-30 no- (mukaan luettuna rengas-NH) ja hydroksiryhmät, ovat mahdollisesti suojatut tavanomaisilla suojaryhmillä, jotka ovat yleisiä preparatiivisessa orgaanisessa kemiassa. Suojatut karboksi-, amino- ja hydroksiryhmät ovat sellaisia, jotka voidaan muuttaa lievissä olosuhteissa vapaiksi 35 karboksi-, amino- ja hydroksiryhmiksi ilman, että molekyylirakenne tuhoutuu tai tapahtuu muita ei-toivottuja sivureaktioita.
8
Suojaryhmien liittämisen tarkoituksena on suojata funktionaalisia ryhmiä ei-toivotuilta reaktioilta reak-tiokomponenttien kanssa ja olosuhteissa, joita käytetään suoritettaessa haluttu kemiallinen muuttaminen. Alan am-5 mattimies tietää suojaryhmien tarpeen ja osaa valinnan tiettyyn reaktioon, sen ollessa riippuvainen suojattavan funtionaalisen ryhmän (karboksi-, hydroksiryhmä, amino-ryhmä, jne.) luonteesta, molekyylin, jonka osa substi-tuentti on, rakenteesta ja stabiliteetista ja reaktio-10 olosuhteista.
Hyvin tunnettuja suojaryhmiä, jotka tulevat kysymykseen näissä olosuhteissa, ja niiden liittämistä ja poistamista kuvataan esimerkiksi julkaisuissa J.F.W.McOmie, "Protec-15 tive Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Lontoo, New York, 1973, T.H.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984.
Imidatsolyylirenkaan typelle sopivia suojaryhmiä ovat 20 trialempialkyylisilyyli, esim. trimetyylisilyyli, alem-pialkanoyyli, esim. asetyyli, dialempialkyylikarbamoyyli, esim. dimetyylikarbamoyyli tai triaryylimetyyli, esim. trifenyylimetyyli.
25 Hakemuksen puitteissa karboksyylihappojen reaktiokykyisiä esterijohdannaisia ovat alalla yleisesti tunnetut, erityisesti alempialkyyliesterit ja syanometyyliesterit.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä, joka mainitaan 30 tässä hakemuksessa, tarkoittaa poistoryhmää, erityisesti hydroksia, joka on esteröity vahvalla hapolla, erikoisesti kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhapolla tai rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella hapolla, erityisesti vahvalla orgaanisella sulfonihapolla, kuten alifaattisel-35 la tai aromaattisella sulfonihapolla, esimerkiksi me-taanisulfonihapolla, 4-metyylifenyylisulfonihapolla tai 4-bromifenyylisulfonihapolla. Mainittu reaktiokykyinen 9 91410 esteröity hydroksiryhmä on erityisesti halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi tai alifaattisesti tai aro-maattisesti substituoitu sulfonyylioksi, esimerkiksi me-taanisulfonyylioksi, fenyylisulfonyylioksi tai 4-metyyli-5 fenyylisulfonyylioksi (tosyylioksi).
Edullinen yksivaiheinen kondensaatio menetelmän (a) mukaan suoritetaan esim. inertissä liuottimessa, kuten to-lueenissa tai ksyleenissä, poistaen vettä palautuslämpö-10 tilassa tai lähellä sitä, tai hapon, kuten etikkahapon, läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten etanolissa tai tolueenissa.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat alalla tun-15 nettuja tai niitä voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Syklisointi menetelmässä (b) suoritetaan mahdollisesti vedettömän hapon, kuten jääetikan tai polyfosforihapon, 20 läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten etanolissa, tolueenissa tai ksyleenissä, mieluimmin korotetussa lämpötilassa, joka vaihtelee noin 60°C:sta - l75°C:seen.
Kaavan IV mukaiset lähtöaineet valmistetaan mieluimmin in 25 situ, esim. kondensoimalla edellä määritellyn kaavan II mukainen yhdiste edellä määritellyn kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa B, tarkoittaa mieluimmin alempi-alkyyliä, inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, vettä samanaikaisesti poistaen.
30
Syklisointi menetelmän (c) mukaan suoritetaan olennaisesti menetelmälle (b) kuvatulla tavalla.
Kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa mie-35 luimmin in situ kuumentamalla esim. kaavan IV mukaisen yhdisteen alempialkyyliesteriä inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa.
10
Kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan myös valmistaa kon-densoimalla kaavan IX mukainen yhdiste
R /-X
5 -' (lX) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja X tarkoittaa reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, kuten halogeenia, 10 kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa j (X) 15
Kaavan X mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa in situ, esim. kondensoimalla edellä esitetyn kaavan III mukainen esteri ammoniakin tai sen suolan kanssa ja poistamalla kondensaation aikana muodostuvaa vettä, esim. atseo-20 trooppisella tislauksella.
Syklisointi menetelmän (d) mukaan voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan VI mukainen yhdiste hapolla, esim. fosforihapolla tai polyfosforihapolla tolueenissa koro-25 tetussa lämpötilassa.
Kaavan VI mukaiset lähtöaineet voidaan puolestaan valmistaa kondensoimalla esim. kaavan XI mukainen happo 30 R-----Rb
I8 I
O O
|^^Y^CCX)H (XI) jossa R, ja F* tarkoittavat Ci~C4-alkyyliä tai R, ja R^ 35 91410 11 yhdessä tarkoittavat C^-C^alkyleeniä, edellä esitetyn kaavan II mukaisen amiinin kanssa kondensointiaineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa.
5 Pelkistys menetelmän (e) mukaan voidaan suorittaa alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti, jotka muuttavat selektiivisesti ketonikarbonyyliryhmittymän vastaavaksi CH2-ryhmittymäksi, esim. Wolff-Kishner-reaktion olosuhteissa.
10
Kaavan VII mukaiset lähtöaineet, esim. yhdisteet, joissa n tarkoittaa kokonaislukua 1, voidaan valmistaa konden-soimalla ensin kaavan II mukainen yhdiste,jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan III mukaisen yhdisteen 15 kanssa, jossa Rc tarkoittaa vetyä tai C,-C4-alkyyliä, menetelmässä (a) kuvatuissa olosuhteissa kaavan XII mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka kondensoidaan oksalyyliklori-din kanssa kaavan XIII mukaisen yhdisteen saamiseksi
<ςη KX
\=0 25 COORc k.
) °
ROOC
c 30 (XII) (XIII)
Muuttaminen kaavan VII mukaiseksi dekarboksyloiduksi tuotteeksi, jossa n tarkoittaa kokonaislukua l, voidaan suorittaa esim. käsittelemällä magnesiumkloridilla dime-35 tyylisulfoksidissa.
Pelkistys menetelmän (f) mukaan voidaan suorittaa alalla 12 hyvin tunnettujen kaksoissidoksen pelkistykseen käytettyjen menetelmien mukaisesti, esim. käyttäen hydrausta vedyllä sopivan katalysaattorin, kuten platinan, läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapossa.
5
Kaavan Vili mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa esim. edellä kuvatun kaavan VII mukaisista yhdisteistä, pelkistämällä selektiivisesti ketonifunktionaalinen ryhmittymä vastaavaksi alkoholiksi, esim. hydraamalla katalyyttises-10 ti tai käyttämällä selektiivistä pelkistysainetta, kuten natriumboorihydridiä, käsittelemällä muodostunut alkoholi esim. tosyylikloridilla pyridiinissä ja kuumentamalla mainittua johdannaista, esim. kollidiinissa korotetussa lämpötilassa.
15
Keksinnön mukaiset yhdisteet, esim. kaavan I mukaiset, joissa R tarkoittaa vetyä, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R tarkoittaa alempialkyyliä, alalla hyvin tunnettujen N-alkylointimenetelmien mukaisesti, 20 kondensoimalla vastaavan alempialkyylialkoholin reaktiokyky isen johdannaisen, esim. halogenidin, kuten bromi-tai jodijohdannaisen kanssa vedettömän emäksen, kuten alkalimetallihydridin (esim. natrium- tai kaliumhydri-din), alkoksidin (esim. natriummetoksidin tai -etoksidin, 25 kalium-tert.-butoksidin) tai alkalimetalliamidin (esim. litiumdi-isopropyyliamidin) läsnäollessa käyttäen inert-tiä liuotinta, kuten dimetyyliformamidia tai tetrahydro-furaania.
30 Edellä mainitut reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti liuottimien, mieluimmin sellaisten, jotka ovat inerttejä reagoiviin yhdisteisiin nähden ja ovat niiden liuottimia, läsnäollessa tai ilman, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai vastaavasti muiden mainittujen 35 aineiden läsnäollessa tai ilman ja/tai inerttiatmosfää-reissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa (mieluimmin käytettyjen 91410 13 liuottimien kiehumispisteessä tai lähellä sitä) ja ilmakehän paineessa tai ylipaineessa. Edullisia liuottimia, katalysaattoreita ja reaktio-olosuhteita on esitetty edelleen liitteenä olevissa kuvaavissa esimerkeissä.
5
Riippuen lähtöaineiden ja menetelmien valinnasta, uudet yhdisteet voivat olla mahdollisten isomeerien yhdessä muodossa tai niiden seoksina, esimerkiksi riippuen asymmetristen hiiliatomien lukumäärästä, ne voivat olla puh-10 taina optisina isomeereinä, rasemaatteina tai diastereo-meeristen rasemaattien, mukaan lukien cis- ja trans-fuu-sioituneiden isomeerien, seoksina. Edellä mainitut mahdolliset isomeerit tai niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
15
Isomeerien mitkä tahansa seokset voidaan erottaa aineosien fysiko-kemiallisten eroavaisuuksien perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, esimerkiksi kroma-tografisesti ja/tai jakokiteytyksellä.
20
Muodostuneet rasemaatit voidaan erottaa optisiksi antipo-deiksi tunnetuilla menetelmillä, mukaan lukien kiraalinen kroxnatografia. Keksinnön mukaiset raseemiset emäksiset tuotteet (sellaiset, jotka sisältävät imidatsolirenkaan) 25 voidaan erottaa optisiksi antipodeikseen, esim. d- tai 1-(tartraatti-, mandelaatti- tai kamferisulfonaatti)suolojen jakokiteytyksellä. Edullisesti eristetään kahdesta antipodista aktiivisempi.
30 Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai imidatsolirenkaan sisältävät yhdisteet suolojensa muodossa. Mikä tahansa muodostunut vapaa emäs voidaan muuttaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin käyttäen terapeuttisesti käyttökelpoista happoa, 35 tai muodostunut suola voidaan muuttaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi, esimerkiksi käyttäen vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia tai emäksistä suo- 14 laa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia tai kationinvaihtajavalmistetta tai alkyleenioksidia, kuten propyleenioksidia. Näitä tai muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdis-5 tautiseksi; emäkset muutetaan suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.
Koska vapaat yhdisteet ja yhdisteet suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, tässä tekstissä milloin tahan-10 sa viitataan yhdisteeseen tarkoitetaan myös vastaavaa suolaa, edellyttäen, että se on mahdollista tai sopivaa niissä olosuhteissa.
Yhdisteet, mukaan lukien niiden suolat, voidaan saada 15 myös hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita niiden kiteyttämiseen käytettyjä liuottimia.
Keksinnön mukaiset farmakologisesti aktiiviset yhdisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmaseuttisia koos-20 tumuksia, jotka sisältävät niiden tehokkaan määrän yhdistettynä tai sekoitettuna täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka ovat sopivia joko enteraaliseen tai paren-teraaliseen annostukseen. Edullisia ovat tabletit ja lii-vatekapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen yhdessä a) 25 laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai gly-siinin, b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kaliumsuolan ja/tai polyetyleeniglykolin kanssa, tabletit sisältävät myös c) 30 sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkke-lystahnaa, liivatetta, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyr-rolidonia, haluttaessa d) hajottavia aineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai natriumsuolaa tai 35 kuohuseoksia ja/tai e) absorbentteja, väriaineita, aromiaineita ja makeutusaineita. Injektoitavat koostumukset ovat mieluimmin vesipitoisia isotonisia liuoksia tai sus- 91410 15 pensioita ja suppositoriot valmistetaan edullisesti ras-vaemulsioista tai -suspensioista. Mainitut koostumukset voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostut-5 tavia aineita tai emulgoivia aineita, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita. Mainitut koostumukset valmistetaan tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai 10 vastaavasti päällystysmenetelmien mukaisesti ja ne sisältävät noin 0,1-75 %, mieluimmin noin 1-50 % aktiiviainet-ta.
Transdermaaliseen annostukseen sopivat valmisteet sisäl-15 tävät tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä yhdessä kantoaineen kanssa. Edullisia kantoaineita ovat absorboituvat farmakologisesti hyväksyttävät liuottimet, jotka auttavat aktiiviaineen kulkeutumista potilaan ihon läpi. Tyypillisesti transdermaaliset pakkaukset ovat si-20 teen muodossa, sisältäen pakkauselimen, säiliön, jossa on yhdiste mahdollisesti kantoaineiden kanssa, mahdollisesti nopeutta säätelevän sulun yhdisteen jakamiseksi potilaan iholle säädetyllä ja etukäteen määrätyllä nopeudella pidemmän ajanjakson kuluessa ja laitteet pakkauksen kiin-25 nittämiseksi iholle.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä voidaan käyttää havaintokyvyn parantamiseksi ja havaintokyvyn häiriöiden (havaintokyvyn toimintahäiriötilojen) hoi-30 tamiseksi imettäväisillä, erityisesti huonontuneen muistin ja oppimiskyvyn, kuten vanhuuden dementian ja Alzheimerin taudin hoitamiseksi, siten että annostetaan sitä tarvitsevalla imettäväiselle tehokas havaintokykyä (oppimista ja muistia) parantava määrä keksinnön mukaista yh-35 distettä mieluimmin edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten muodossa.
16
Annostettavan aktiiviyhdisteen annostus riippuu lämminverisen eläimen (imettäväisen) lajista, ruumiin painosta, iästä ja yksilöllisestä vasteesta ja annostusmuodosta.
5 Yksikköannos noin 50-70 k? painavalle imettäväiselle sisältää noin 10-200 mg aktiiviainetta.
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut kuvaamaan keksintöä eikä niitä pidä katsoa keksintöä rajoittavana. Lämpötilat 10 on annettu Celsius-asteina. Ellei toisin mainita kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, mieluimmin noin 15-100 mmHg. Lopullisten tuotteiden, välituotteiden ja lähtöaineiden rakenne varmistetaan vakio-analyysimenetelmillä, esim. mikroanalyysillä ja spektro-15 skooppisilla tunnusmerkeillä (esim. MS, IR, NMR).
Esimerkki 1 20 Liuosta, jossa on 41,2 g 2-(l-pyrrolyyli)-etyyliamiinia, 69 g etyylisykloheksanoni-2-asetaattia 900 ml:ssa toluee-nia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia käyttäen Dean-Stark-vedenerotinta. Reaktioseos jäähdytetään ja lisätään 100 ml jääetikkaa. Liuosta sekoite-25 taan ja keitetään palautusjäähdyttäen kuten edellä 6 tunnin ajan, jäähdytetään ja orgaaniset liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleeni-kloridiin ja pestään jääkylmällä 1 N vesipitoisella nat-riumhydroksidilla. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan 30 magnesiumsulfaatilla, käsitellään 10 g:11a väriä poistavaa aktiivihiilä ja suodatetaan. Metyleenikloridiliuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään eetteristä jäähdyttämällä 5°:seen, saadaan (9b,l3a-cis)-2H-1,4,5,10,11,12,13,I3a-oktahydropyrrolo-35 [21,1':3,4]-pyratsino[2,1-i]indol-2-oni, sul.p. 102-104·.
2-(l-pyrrolyyli)-etyyliamiini, joka on lähtöaine, valmis- 91410 17 tetaan seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 140 g etyleenidiamiinia ja 300 g 2,5-dimetoksitetrahydrofuraania 2000 ml:ssa dioksaania ja 5 1700 ml: ssa jääetikkaa, sekoitetaan ja keitetään palau tus jäähdyttäen 6 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa 60°:ssa. Tumma jäännös otetaan talteen metyleenikloridiin ja jäihin ja tehdään emäksiseksi 3 N vesipitoisella nat-10 riumhydroksidilla. Orgaaninen kerros erotetaan ja uutetaan 5 N vesipitoiseen kloorivetyhappoon. Happouute tehdään emäksiseksi samalla jäähdyttäen ja uutetaan mety-leenikloridillä. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään 10 g:11a aktiivihiiltä ja suodate-15 taan. Metyleenikloridi haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan N-asetyyli-2-(l-pyrrolyyli)-etyyli-amiini öljynä.
Seosta, jossa on 220 g edellä saatu N-asetyyli-2-(l-pyr-rolyyli)-etyyliamiinia ja 1800 ml 10%:ista vesipitoista 20 natriumhydroksidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytetään, jonka jälkeen uutetaan 2500 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään 20 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan alennetussa painees-25 sa, saadaan öljy, joka tislataan suurtyhjössä 0,2 mmHg, saadaan 2-(l-pyrrolyyli)-etyyliamiini värittömänä öljynä.
Esimerkki 2 30 Seosta, jossa on 2,75 g 2-(1-pyrrolyyli)-etyyliamiinia, 5,1 g etyylisykloheksanoni-2-asetaattia, 4 ml jääetikkaa ja 50 ml etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännös neutraloidaan 10%:isella ammoniumhydroksidiliuoksella. Seos 35 uutetaan metyleenikloridilla, uute pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja haihdutetaan kuiviin.
Jäännös erotetaan ohutkerroskromatografisesti, saadaan 18 trans-fuusioitunut (9b,13a-trans)-2H-1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydropyrrolo-[2*,1* s3,4]pyratsino[2,1-i]indol-2-oni, sul.p. 69-71° ja vastaava esimerkin 1 cis-fuusioitunut yhdiste.
5
Esimerkki 3
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa on 1,2 g 2-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli-imino]sykloheksaanietikkahappoa 50 10 ml:ssa tolueenia, lisätään 10 ml jääetikkaa. Liuosta kuumennetaan palautuslämpötilassa 6 tuntia, jäähdytetään ja orgaaniset liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään jääkylmällä 1 N vesipitoisella natriumhydroksidilla. Orgaaninen 15 kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi ja suodatetaan. Metyleenikloridiliuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään eetteristä jäähdyttämällä 5°:seen, saadaan (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-20 oktahydropyrrolo[21,1 * s 3,4]pyratsino[2,l-i]indol-2-oni, sul.p. 102-104°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 25 a) Liuosta, jossa on 4,1 g 2-(l-pyrrolyyli)etyyliamiinia, 7 g etyylisykloheksanoni-2-asetaattia 100 ml:ssa etanolia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan etyy-li-2-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli-imino]sykloheksaaniase-30 taatti, joka käytetään puhdistamattomana edelleen.
b) Liuokseen, jossa on 10 g etyyli-2-[2-(lH-pyrrol-l-yy-li)etyyli-imino]sykloheksaaniasetaattia 50 ml:ssa etanolia, lisätään 100 ml 0,1 N vesipitoista natriumhydroksi-35 dia ja reaktioseosta kuumennetaan palautuslämpötilassa kunnes saadaan homogeeninen liuos. Reaktioseos jäähdytetään, etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa ja reak- 91410 19 tioseos neutraloidaan 1 N kloorivetyhapolla pH-arvoon 7, saadaan 2-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli-imino]sykloheksaa-nietikkahappo, joka otetaan talteen suodattamalla ja käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
5
Esimerkki 4
Liuosta, jossa on 4 g 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli]-lH-indol-2-onia (tai 2,3,3a,4,5,βίο heksahydro-l-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli]-lH-indol-2- onia) 100 ml:ssa tolueenia ja 10 ml:ssa jääetikkaa, kuumennetaan palutuslämpötilassa 8 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja orgaaniset liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja 15 pestään jääkylmällä 1 N vesipitoisella natriumhydroksi-dilla. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesium-sulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi ja suodatetaan. Metyleenikloridiliuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään eetteristä 20 jäähdyttämällä 5°:seen, saadaan (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,-10,11,12,13,13a-oktahydropyrrolo[2',1':3,4]pyratsino-[2,l-i]indol-2-oni, sul.p. 102-104°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 25 a) Seosta, jossa on 4 g 2-(l-pyrrolyyli)etyyliamiinia ja 7 g etyylisykloheksanoni-2-asetaattia, kuumennetaan 100°:ssa 2 tuntia inerttiatmosfäärissä. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen reaktioseos liuotetaan 30 200 ml:aan eetteriä, kuivataan vedettömällä magnesiumsul faatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-[2-(lH-pyr-rol-l-yyli)etyyli]-lH-indol-2-oni (tai 2,3,3a,4,5,6-hek-sahydro-l-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli]-lH-indol-2-oni), 35 joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta .
20
Esimerkki 5
Liuosta, jossa on 2#1 g N-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli]- l,4-dioksaspiro(4,5]dekaani-6-asetamidia 100 ml:ssa tolu-5 eenia ja jossa on 10 ml jääetikkaa ja 1 ml 6 N kloorive-tyhappoa, sekoitetaan ja kuumennetaan palautuslämpötilas-sa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja orgaaniset liuottimet haihdutetaan alennetussa paineesssa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään jääkylmällä 1 N ve-10 sipitoisella natriumhydroksidillä, orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi ja suodatetaan. Mety-leenikloridiliuos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään eetteristä jäähdyttämällä 5°:seen, 15 saadaan (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,l0,ll,l2,l3,l3a-oktahydro-pyrrolo[2',1':3,4]pyratsino[2,1-i]indol-2-oni, sul.p. 102-104°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 a) Seos, jossa on 1,7 g 2-(karboksimetyyli)sykloheksano-nietyleeniketaalia ja 1,6 g 2-(l-pyrrolyyli)etyyliamiinia 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä, käsitellään 500 mg:11a di-sykloheksyylikarbodi-imidiä ja reaktioseosta sekoitetaan 25 huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Disykloheksyylikarbamidi erotetaan suodattamalla ja orgaaninen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 2,1 g N-[2-(lH-pyr-rol-l-yyli)etyyli]-1,4-dioksaspiro[4.5]dekaani-6-asetami-dia, joka käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuh-30 distusta.
Esimerkki 6
Seosta, jossa on 2,1 g N-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli]-35 l,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-6-asetamidia 20 g:ssa poly- fosforihappoa, kuumennetaan 105-110°:ssa 18 tuntia. Kylmä liuos kaadetaan ylimäärään jäistä, vesipitoista natrium- 91410 21 hydroksidia ja uutetaan 2 x 200 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään 2 x 100 ml:11a vettä, orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alenne-5 tussa paineessa, saadaan (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,ll,12,-13,13a-oktahydropyrrolo[21,11:3,4]pyratsino[2,l-i]indol- 2-oni, sul.p. 102-104·.
Vaihtoehtoinen synteesi 2,1 g:lie N-[2-(lH-pyrrol-l-yy-10 li)etyyli]-l,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-6-asetamidia on seuraava:
Seosta, jossa on 2 g 2-(l-pyrrolyyli)etyyliamiinia ja 2-(karbetoksimetyyli)sykloheksanonietyleeniketaalia (valmistetaan julkaisussa V.Boekelheide et ai., J.Am.Chem.
15 Soc. 81, 3957 (1959) esitetyllä tavalla), kuumennetaan typpiatmosfäärissä 200°:ssa 4 tuntia. Sen jälkeen seos otetaan talteen metyleenikloridilla ja puhdistetaan kro-matografoimalla aluminiumoksidilla. Eluointi suoritetaan metyleenikloridilla ja haihduttamalla liuotin alennetussa 20 paineesssa saadaan 2,1 g N-[2-(lH-pyrrol-l-yyli)etyyli]- 1,4-dioksaspiro[4,5]dekaani-6-asetamidia, joka käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 7 25
Liuokseen, jossa on 1,5 g natriumia liuotettuna 20 ml:aan absoluuttista etanolia, lisätään 34 g 1,4,5,10,11,12,13,-13a-oktahydro-2H-pyrrolo[2 *,1':3,4]pyratsino[2,l-i)indo-li-l,2-dionia ja 1,8 ml hydratsiinihydraattia. Reaktio-30 seosta kuumennetaan autoklaavissa 165-170°:ssa 12 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a vettä ja etanoli poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 2 x 100 ml:11a metyleenikloridia, orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatil-35 la, käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi ja suodatetaan. Metyleenikloridi haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään eetteristä jäähdyttämäl- 22 lä 5®:seen, saadaan (9b,l3a-cis)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,-13a-oktahydropyrrolo [2^1^3,4] pyratsino [2,1-i] indol-2-oni, sul.p. 102-104*.
5 Lähtöaine valmistetaan esimerkissä 8c) esitetyllä tavalla.
Esimerkki 8 10 Liuosta, jossa on 150 mg 4,5,lO,ll,12,13-heksahydro-2H-pyrrolo[2',1':3,4jpyratsino[2,l-i]indol-2-onia 50 ml:ssa etanolia, hydrataan 275,8 kPa:n (40 psi) paineessa ja 40°:ssa kunnes vedyn kulutus loppuu 5 tunnin kuluttua. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja etanoli haihdute-15 taan alennetussa paineessa, saadaan (9b,13a-cis)-2H- 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydropyrrolo[2 *,1':3,4]pyrat-sino[2,l-i)indol-2-oni, sul.p. 102-104*.
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 20 a) Liuosta, jossa on 4,1 g 2-(l-pyrrolyyli)etyyliamiinia, 6 g etyylisykloheksanoni-2-karboksylaattia 100 ml:ssa to-lueenia, sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia käyttäen Dean Stark-vedenerotinta. Reaktioseos 25 jäähdytetään ja siihen lisätään 10 ml jääetikkaa. Liuosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen, kuten edellä, 6 tunnin ajan, jäähdytetään ja orgaaniset liuottimet haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään jääkylmällä 1 N vesipitoi-30 sella natriumhydroksidilla. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi ja suodatetaan. Metyleeniklori-diliuos haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan etyy-li-3',4·-dihydrospiro[sykloheksaani-1,11(2',H)-pyrrolo-35 [l,2-a]pyratsiini]-2-karboksylaatti, joka käytetään seu-raavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
91410 23 b) Liuotetaan 3 g etyyli-31,4·-dihydrospirotsykloheksaa-ni-1,1' (2', H)-pyrrolo[1,2-a]pyratsi ini]-2-karboksylaattia 70 ml:aan tolueenia ja käsitellään peräkkäin 5 ml:11a trietyyliamiinia ja 2 ml:11a oksalyylikloridia. Sen jäi- 5 keen reaktioseosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautus-lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, siihen lisätään 150 ml vettä ja kerrokset erotetaan. Orgaaniset liuottimet erotetaan alennetussa paineessa, saadaan etyy-li-1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-l,2-diokso-2H-pyrrolo-10 [2',1':3,4]pyratsino[2,1-i]indoli-13a-karboksylaatti, jo ka käytetään edelleen puhdistamattomana.
c) Tämä vaihe suoritetaan analogisesti kuten esittävät Y.Tsuda ja V.Sakai julkaisussa Synthesis 1981, s. 119.
15
Seosta, jossa on 3 g etyyli-l,4,5,10,ll,12,13,13a-okta-hydro-1,2-diokso-2H-pyrrolo[ 2', 1': 3,4 ]pyratsino[2,1-i]-indoli-13a-karboksylaattia 50 ml:ssa HMPA:ta ja 15 g mag-nesiumkloridia, sekoitetaan ja kuumennetaan 140-160°:ssa 20 4 tuntia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, jonka jälkeen pestään 100 ml:11a 1 N kloorivetyhappoa. Orgaaninen uute erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, 25 saadaan l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahydro-2H-pyrrolo- [21,1':3,4]pyratsino[2,1-i]indoli-1,2-dioni, joka käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
d) Liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa on 3,4 g 1,4,5,- 30 10,11,12,13,13a-oktahydro-2H-pyrrolo-[2',1':3,4]pyratsi no [2, 1-i] indoli-1, 2-dionia 100 ml:ssa etanolia, lisätään 1/4 mooliekvivalenttia natriumboorihydridiä. Reaktioseosta pidetään 0°:ssa 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos ha-potetaan laimealla kloorivetyhapolla, uutetaan 2 x 100 35 ml:11a metyleenikloridia, kuivataan vedettömällä magnesi umsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahyd- 24 ro-l-hydroksi-2H-pyrrolo[2',1':3,4]pyratsino[2,1-i]indol- 2-oni, joka käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
e) Liuotetaan 1 g l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahydro-l-hyd-5 roksi-2H-pyrrolo[2', 1': 3,4]pyratsino[2,1-i]indol-2-onia 100 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 2,5 ml trietyyliamiinia, jonka jälkeen 2 ml metaanisulfonyyli-kloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Trietyyliamiini.HCl erotetaan ja liuotin haih-10 dutetaan alennetussa paineessa, saadaan 1,4,5,10,11,12,-13,13a-oktahydro-l-(metyylisulfonyylioksi)-2H-pyrrolo-[2',1':3,4]pyratsino[2,1-i]indol-2-oni, joka käytetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
15 f) Liuos, jossa on 30 ml 4 N kaliumhydroksidia metanolis-sa, lisätään 500 mg:aan l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahydro- 1-(metyylisulfonyylioksi)-2H-pyrrolo(2',1':3,4 Jpyratsino-[2,l-i]indol-2-onia. Reaktioseoksen annetaan sekoittua yön yli, jonka jälkeen se neutraloidaan 3 N kloorivetyha-20 polla ja uutetaan 2 x 75 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 4,5,10,ll,12,13-heksahydro-2H-pyrrolo(2',1':3,4]pyratsino[2,l-i]indol-2-oni, joka käy-25 tetään seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten oktahydropyrro-lo-pyratsino[2,1-i]indol-2-oni- johdannaisten valmistami-5 seksi, joilla on kaava I ΧΓ) 1° r^T^N\ (I) \=o jossa R tarkoittaa vetyä tai q-C^alkyyliä, ja kaavan I 15 mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste
20 R /-NH2 -/ (II), jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan kaa-25 van III mukaisen yhdisteen kanssa O |/^Y''^COOR_ u jossa Rc tarkoittaa vetyä tai C,-C4-alkyyliä, tai b) syklisoidaan kaavan IV mukainen yhdiste 35 26 r-tC \ I (IV), 5 h L ^COOH tai sen reaktiokykyinen esterijohdannainen, jossa kaavas-10 sa R tarkoittaa sanaa kuin edellä, tai c) syklisoidaan kaavan V mukainen yhdiste 0-y° 20 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai d) syklisoidaan kaavan VI mukainen yhdiste 25 R.....R I* I o o 30. ii <VI>' jossa R, ja Rt tarkoittavat Ci-C^-alkyyliä tai R, ja yhdessä tarkoittavat Cj-C^-alkyleeniä ja R tarkoittaa 35 91410 27 samaa kuin edellä, käsittelemällä hapolla, tai e) pelkistetään funktionaalinen ketoniryhmä kaavan VII mukaisessa yhdisteessä (VII) , 10 o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 15 f) tyydytetään kaksoissidos kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä 'Cp (VIII) , 25 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tarvittaessa tai haluttaessa C,-C4-alkyloidaan muodostunut, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee vetyä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -30 n e t t u siitä, että valmistetaan (9b,13a-cis)-2H- 28 1,4,5,10,11,12,13,I3a-oktahydropyrrolo[2',l';3,4]pyrat-sino[2,l-i]indol-2-oni, jonka kaava on 5 H 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/183,802 US4897399A (en) | 1988-04-20 | 1988-04-20 | Heterotertracyclic lactam derivatives, pharmaceutical compositions, and method of treating impaired memory and learning |
| US18380288 | 1988-04-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891807A0 FI891807A0 (fi) | 1989-04-17 |
| FI891807A FI891807A (fi) | 1989-10-21 |
| FI91410B true FI91410B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91410C FI91410C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=22674346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891807A FI91410C (fi) | 1988-04-20 | 1989-04-17 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten oktahydropyrrolo-pyratsino/2,1-i/indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4897399A (fi) |
| EP (1) | EP0338989B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662620B2 (fi) |
| KR (1) | KR900016204A (fi) |
| AT (1) | ATE86993T1 (fi) |
| AU (1) | AU624129B2 (fi) |
| DD (1) | DD283823A5 (fi) |
| DE (1) | DE68905363T2 (fi) |
| DK (1) | DK189389A (fi) |
| ES (1) | ES2046528T3 (fi) |
| FI (1) | FI91410C (fi) |
| GR (1) | GR3007850T3 (fi) |
| HU (1) | HU203889B (fi) |
| IE (1) | IE891261L (fi) |
| IL (1) | IL89942A (fi) |
| MX (1) | MX15697A (fi) |
| NO (1) | NO168707C (fi) |
| NZ (1) | NZ228779A (fi) |
| PH (1) | PH26084A (fi) |
| PT (1) | PT90302B (fi) |
| YU (1) | YU80689A (fi) |
| ZA (1) | ZA892861B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015645A (en) * | 1989-10-19 | 1991-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Tetracyclic pyrrole lactam derivatives |
| EP0432099A3 (en) * | 1989-12-08 | 1992-01-08 | Ciba-Geigy Ag | Hydrogenated nitrogen containing heterocycles |
| US5204342A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-20 | Ciba-Geigy Corporation | Saturated tetracyclic nitrogen heterocycles |
| DE4135551A1 (de) * | 1991-08-31 | 1993-03-04 | Schering Ag | Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen |
| JP2607032B2 (ja) * | 1993-07-16 | 1997-05-07 | 大日本印刷株式会社 | 成形同時絵付転写フィルム及びその製造方法 |
| JP3756406B2 (ja) | 1998-07-14 | 2006-03-15 | 大日本印刷株式会社 | 化粧材 |
| EP2316643A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Decorative sheet and decorative material laminated with the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0252643A1 (en) * | 1986-07-01 | 1988-01-13 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Pyrido[1,2-a]indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them |
| US4956278A (en) * | 1988-02-23 | 1990-09-11 | Louisiana State University | Anaplasma marginale antigen, antigen compositions, vaccine and process for the production of said antigen, antigen compositions and vaccine |
| JPH10786A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Brother Ind Ltd | インクジェット記録装置 |
| JP3394157B2 (ja) * | 1997-06-13 | 2003-04-07 | 神鋼パンテツク株式会社 | 有機性廃液の処理方法及びその処理装置 |
-
1988
- 1988-04-20 US US07/183,802 patent/US4897399A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-04-07 AU AU32559/89A patent/AU624129B2/en not_active Ceased
- 1989-04-11 DE DE8989810282T patent/DE68905363T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-11 AT AT89810282T patent/ATE86993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 ES ES198989810282T patent/ES2046528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-11 EP EP89810282A patent/EP0338989B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-13 IL IL89942A patent/IL89942A/xx unknown
- 1989-04-17 FI FI891807A patent/FI91410C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 PT PT90302A patent/PT90302B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 DD DD89327729A patent/DD283823A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 NZ NZ228779A patent/NZ228779A/en unknown
- 1989-04-18 MX MX1569789A patent/MX15697A/es unknown
- 1989-04-19 DK DK189389A patent/DK189389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-19 YU YU00806/89A patent/YU80689A/xx unknown
- 1989-04-19 JP JP1097671A patent/JPH0662620B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-19 KR KR1019890005138A patent/KR900016204A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-19 ZA ZA892861A patent/ZA892861B/xx unknown
- 1989-04-19 IE IE891261A patent/IE891261L/xx unknown
- 1989-04-19 HU HU891913A patent/HU203889B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 NO NO891608A patent/NO168707C/no unknown
- 1989-04-20 PH PH38544A patent/PH26084A/en unknown
-
1993
- 1993-05-14 GR GR920402945T patent/GR3007850T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0242080A (ja) | 1990-02-13 |
| EP0338989B1 (en) | 1993-03-17 |
| GR3007850T3 (fi) | 1993-08-31 |
| DK189389A (da) | 1989-10-21 |
| FI891807A (fi) | 1989-10-21 |
| DE68905363D1 (de) | 1993-04-22 |
| HU203889B (en) | 1991-10-28 |
| DK189389D0 (da) | 1989-04-19 |
| NO168707C (no) | 1992-03-25 |
| FI891807A0 (fi) | 1989-04-17 |
| ZA892861B (en) | 1989-12-27 |
| PT90302B (pt) | 1994-09-30 |
| NZ228779A (en) | 1991-06-25 |
| FI91410C (fi) | 1994-06-27 |
| HUT50176A (en) | 1989-12-28 |
| PT90302A (pt) | 1989-11-10 |
| PH26084A (en) | 1992-02-06 |
| US4897399A (en) | 1990-01-30 |
| DD283823A5 (de) | 1990-10-24 |
| NO168707B (no) | 1991-12-16 |
| KR900016204A (ko) | 1990-11-12 |
| IL89942A0 (en) | 1989-12-15 |
| IE891261L (en) | 1989-10-20 |
| AU3255989A (en) | 1989-10-26 |
| NO891608D0 (no) | 1989-04-19 |
| DE68905363T2 (de) | 1993-08-05 |
| IL89942A (en) | 1993-07-08 |
| MX15697A (es) | 1993-12-01 |
| AU624129B2 (en) | 1992-06-04 |
| NO891608L (no) | 1989-10-23 |
| EP0338989A1 (en) | 1989-10-25 |
| ES2046528T3 (es) | 1994-02-01 |
| YU80689A (en) | 1991-02-28 |
| JPH0662620B2 (ja) | 1994-08-17 |
| ATE86993T1 (de) | 1993-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| JP4386639B2 (ja) | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピロロキノリン化合物およびピリドキノリン化合物 | |
| US7655693B2 (en) | Compounds | |
| JPH11502861A (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| HU198931B (en) | Process for producing 2-square brackets open /piperidin-4-yl/-methyl square brackets closed -1,2,3,4-tetradihydro-9h-pyrido/3,4-b/indole derivatives and pharma ceutical compositions comprising same | |
| FI91410B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten oktahydropyrrolo-pyratsino/2,1-i/indol-2-oni-johdannaisten valmistamiseksi | |
| US4238486A (en) | Indolobenzoxazines | |
| EP0626947A1 (en) | Hydroisoindolines and hydroisoquinolines as psychotropic drugs | |
| AU2004228452A1 (en) | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| AU678435B2 (en) | Substituted pyrroles | |
| WO2001083487A1 (fr) | Derive de froindazole | |
| AU2003214535B2 (en) | Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| FI71936B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat | |
| US4925867A (en) | Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof | |
| EP0537993A1 (en) | Nicotinic activity of a series of arecolones and isoarecolones | |
| IL128902A (en) | History - N- (2-Benzothiazol) - 1 piperidinethanamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU628735B2 (en) | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives | |
| US8143306B2 (en) | Methods of treating bipolar disorders | |
| US5015645A (en) | Tetracyclic pyrrole lactam derivatives | |
| AU626136B2 (en) | THAZ derivatives for enhancement of cerebral function | |
| US4843080A (en) | 1,12-disubstituted octahydroindolo[2,3-]quinolizine derivatives, pharmaceutical compositions | |
| US4997832A (en) | Heterotetracyclic lactam derivatives | |
| EP0197318B1 (en) | Benzo[C]-1,5-naphthyridines, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH085885B2 (ja) | 置換ピリミドインド−ル | |
| SU1042613A3 (ru) | Способ получени гексафтороксиизопропил-бициклических или -трициклических карбостирилов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |