HU203889B - Process for producing heterocyclic lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing heterocyclic lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203889B HU203889B HU891913A HU191389A HU203889B HU 203889 B HU203889 B HU 203889B HU 891913 A HU891913 A HU 891913A HU 191389 A HU191389 A HU 191389A HU 203889 B HU203889 B HU 203889B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- sev
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 9
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- HPDIRFBJYSOVKW-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1C=CC=C1 HPDIRFBJYSOVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 6
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- SCQXNSUISLBAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-6-yl)-N-(2-pyrrol-1-ylethyl)acetamide Chemical compound N1(C=CC=C1)CCNC(CC1C2(OCCO2)CCCC1)=O SCQXNSUISLBAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IAZZNTYMXXEHHT-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN1 IAZZNTYMXXEHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- AINNREVYHRIRIC-UHFFFAOYSA-N n-(2-pyrrol-1-ylethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN1C=CC=C1 AINNREVYHRIRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical class CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJSHMBQYSDTGK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-3-yl)ethanamine Chemical compound NCCC=1C=CNC=1 ZBJSHMBQYSDTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRYJJXBFLHSJP-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CC=C1 CNRYJJXBFLHSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACBFRARSFDJCIT-UHFFFAOYSA-N C1CCC(=NCCN2C=CC=C2)C(C1)CC(=O)O Chemical compound C1CCC(=NCCN2C=CC=C2)C(C1)CC(=O)O ACBFRARSFDJCIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZKQAWXUDVDXPA-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N.CCCCCCCCCC Chemical compound CC(=O)N.CCCCCCCCCC PZKQAWXUDVDXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SUMJHLXGQHBPQH-UHFFFAOYSA-N N1(C=CC=C1)CCN1C(CC=2CCCCC12)=O Chemical compound N1(C=CC=C1)CCN1C(CC=2CCCCC12)=O SUMJHLXGQHBPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000005644 Wolff-Kishner reduction reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HFQSYDMBMHLHQW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;pyrrolidin-2-one Chemical group C1CCCCC1.O=C1CCCN1 HFQSYDMBMHLHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAKFPRCRMVJEHX-UHFFFAOYSA-N ethene ethyl 2-(2-oxocyclohexyl)acetate Chemical group CCOC(=O)CC1CCCCC1=O.C=C GAKFPRCRMVJEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1=O FGSGHBPKHFDJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, adott esetben szubsztituált tetraciklusos származékok, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3; n jelentése egész szám, melynek értéke 1 vagy 2; Hetjelentése (a), (b), (c) vagy (e) általános képletű csoport, ahol Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására.
A találmány oltalmi körébe tartozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai hatással, nevezetesen az agy kognitív funkciót javító hatással rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek javítják a kognitív teljesítményt, így a memóriát és a tanulást olyan betegeknél, akik például amnéziában, demenciában (így Alzheimer-betegségben vagy öregkori demenciában), dyslexiában, átmeneti központi idegrendszeri ischaemiában és hasonló betegségben szenvednek.
Különösen figyelemre méltóak az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol m-2, és n-1 vagy 2; m-3 és n-1 vagy 2; m-2 vagy 3 és n-1.
Előnyösek azok a vegyületek, ahol m-2 és n-1.
Az (I) általános képletű vegyületekben a ciklohexán- és laktámgyűrúk közti kapcsolat cisz és transz egyaránt lehet. A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív izomerek formájában is létezhetnek.
A találmány szerinti vegyületek speciális képviselői azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Hét jelentése adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált pirrolgyűrű.
Hét - imidazolgyűrű jelentése esetén a két kötési pont az (I) általános képletben az imidazolgyűrű szomszédos 4 és 5 helye lehet Hét - pirrolgyűrű jelentése esetén a két kötési pont az (I) általános képletben a pirrolgyűrű szomszédos 1 és 2,2 és 3 vagy 4 és 5 helye lehet.
Előnyösek a (II) általános képletű vegyületek, valamint a (II) képletű vegyületek savaddíciós sói, amenynyiben Hetjelentése (c) csoport.
Előnyösek a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (Ha) általános képletű vegyületek, amelyekben a ciklohexán- és a pirrolidongyűhí ciszgyűrűkapcsolatban van és Hetjelentése a fenti.
Az (I), (II) és (Ha) általános képletű vegyületek jelentős képviselői azok, ahol Hét jelentése (a) vagy (e), (c) vagy (b) gyűrű, megfelelőig.
Különösen előnyösek a (ΙΠ) általános képletű oktahidro-2H-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-on-származékok.
A (III) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok, ahol a ciklohexán- és pirrolidongyűrűk ciszkapcsolatban vannak.
Előnyösek a (IV) általános képletű oktahidro-2HpÍrrolo[2',3’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-on-származékok is, ahol Ri-Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezek közül előnyösek azok, ahol a ciklohexán- és pirrolidongyűrűk cisz-kapcsolatban vannak
A találmány oltalmi körébe eső vegyületek további előnyös képviselői a (IVa) általános képletű vegyületek, és ezen belül előnyösek azok a vegyületek, ahol a ciklohexán- és pirrolidongyűrűk cisz-kapcsolatban vannak.
Előnyösek továbbá az (V) általános képletű oktahidro-2H,8H-imidazol[4’,5’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-onszármazékok, valamint a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói, és ahol a ciklohexán- és pirrolidongyűrűk cisz-kapcsolatban vannak.
Az általános képletekben a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent.
A gyógyászatilag alkalmazható sók általában savaddíciós sók, amelyek előnyösen terápiásán alkalmazható szervetlen vagy szerves savak, így erős ásványi savak, például hidrogén-halogenidek, így hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy salétromsav; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borkősav, glikolsav, tejsav, maleinsav, borostyánkősav, glukonsav, citromsav, malonsav, fumársav, piruvinsav, fenilecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoésav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy aszkorbinsav sói.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nootropikus szerként használhatók központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében, így például memóriajavításra és a tanulási képesség javítására kognitív diszfunkciós állapotok esetében, valamint aktivitást mutatnak az ilyen hatást jelző elméleti tudományos vizsgálati rendszerekben is [’Techniques and Basic Experiments fór the study of Brain and Behavior”, Elsevier (Publisher), 1983].
Az előzőleg említett tulajdonságok demonstrálására alkalmas tesztekben előnyösen emlősöket, így például egereket, patkányokat, macskákat vagy majmokat használunk. A vegyületeket in vivő enterálisan vagy parenterálisan egyaránt beadhatjuk, előnyös az orális, intraperitoneális vagy intravénás alkalmazás, például zselatinkapszulák vagy vizes szuszpenziők, vizes oldatok segítségével. Az alkalmazott dózistartomány körülbelül 0,01 és 300 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,05 és 500 mg/kg, legelőnyösebben körülbelül 0,1 és 50 mg/kg közötti lehet.
A farmakológiai tulajdonságokat például a Mondadori és társai [Acta Neurol. Scand. 69, Suppl. 99, 125-129 (1984)] által leírt, egereken vizsgált elektrosokk-indukált amnéziateszttel, valamint a szintén Mondadori és társai által ismertetett [Psyscholpharmacol. 63, 297-300 (1979) és Neuropharmacology 7, Suppl. 3, 27-38 (1986)], egereken és patkányokon vizsgált lelépési passzív elkerülési reakcióteszttel és az idős patkányokon vizsgált aktív elkerülési reakcióteszttel határozhatjuk meg.
Egerek esetében az elektrosokk-indukált amnéziagátlás mérési vizsgálatot a következőképpen hajtjuk végre.
HU 203 889 Β
A berendezés egy 35·20·10 cm-es nagy dobozból áll, amely egy tolóajtóval egy 10·10·18 cm-es kis dobozhoz csatlakozik. A kis dobozt 100 wattos lámpa világítja meg erősen, míg a nagy doboz sötét. Mindkét helyiség padlózata rácsos, a 6 mm átmérőjű rudak 5 13 mm távol vannak egymástól, a rácsba elektromos áram van vezetve.
A kezeléskor a 20-22 g-os egereket az erősen megvilágított kis dobozba helyeztük. Mivel az egerek ösztönösen vonzódnak a sötéthez, rendszerint átmennek a 10 sötét dobozba 30 másodpercen belül. Amint az egerek bementek ebbe a helyiségbe, a tolóajtó bezárult és egy áramütés (1 mA, 5 másodperc) érte az egerek mancsát.
Az állatokat ezután rögtön áttettük a világos kezelődobozba. Két külön vizsgálatot végeztünk (reggel, 8 és 11 15 óra között, valamint délután, 12 és 3 óra között).
A tanulási teljesítmény mérése céljából az egereket újra elhelyeztük külön-külön a megvilágított dobozban és mértük azt az időt, ami alatt mindnyájan a sötétbe kerültek. Az állatok legtöbbje a megvilágított dobozban ma- 20 radt a teljes 150 másodperces megfigyelési idő alatt
A mancsba adott áramütés emlékét legalább is részlegesen kitörölhetjük egy amnézia-indukált kezeléssel, amely egy rövid elektrosokk kezelésből áll és amelyet közvetlenül a mancsba adott áramütés után alkalma- 25 zunk. Az elektrosokk paraméterei: 50 mA, 0,4 másodperc, 50 Hz.
Az elektrosokk amnézia-indukáló hatása elleni védőhatás meghatározása céljából az állatokat két csoportba osztottuk, az egyik csoportnak a tanulási folya- 30 mát előtt 30 perccel intraperitoneálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, míg a másik csoport csak placebót kapott Az állatokat rögtön a tanulás után elektrosokkhatás érte. A megőrzött tanulási teljesítmény fokát a megvilágított dobozban való tartózkodás után 24 őrá- 35 val mértük és összehasonlítottuk a csak placebót kapott állatok tanulási teljesítményével.
A megvilágított dobozban való tartózkodási idő meghosszabbodása az elektrosokkal kezelt állatoknál jelzi a vizsgálandó vegyület által okozott retenciós tel- 40 jesítmény megnövekedését.
A találmány szerinti vegyületek hatását bizonyítja, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület például 3 mg/kg intraperitoneális dózisban beadva meghoszszabbítja ezt a megvilágított dobozban töltött időt, te- 45 hát gátolja az elektrosokk-indukált amnéziát.
A lelépési passzív elkerülést reakciótesztet, amely a tanulási és memóriakészség fokozásainak (a retenciós teljesítmény fokozásának) mérésére szolgál, a következőképpen hajtottuk végre. 50
A berendezés 50*50 cm-es rozsdamentes acél rácsozatból (a rudak 4 mm'átmérőjűek, köziül a távolság 13 mm) áll, melybe elektromos áramot vezettünk, és amely 50 cm magasságig szürke PVC-falakkal van körülvéve. A rács közepén egy 12 mm magas és 67 mm át- 55 mérőjű, fából való emelvény van, amely egy eltávolítható szürke PVC-csővel (18 cm magas, 68 mm belső átmérő) van körülvéve.
20-22 g-os hím egereket helyeztünk el egymás után az emelvényen a cső közepébe, amelyet 10 másodperc- 60 cél később eltávolítottunk. Kevés kivétellel az egerek másodpercen belül leléptek az emelvényről. Mihelyt az állatok mind a négy lábukkal a rácsozaton álltak, egy áramütést kaptak (1 mA, 1 másodperc), majd rögtön kivettük őket a berendezésből. Mértük az állatok lelépéséig eltelő lappangási időperiódust (bázislappangási idó).
A tanulás után 24 órával mindegyik állatot újra az emelvényre helyeztük és 150 másodperces megfigyelési időn belül mértük a lelépési lappangási időt (ellenőrző lappangási idő). Ennek az ellenőrző lappangási időnek a meghosszabbodása a bázis-lappangási időhöz viszonyítva, jelzi a tanulást.
A vizsgálandó vegyületeket a 25 állatból álló egércsoportnak i. p. beadás esetén 30 másodperccel, p. o. beadás esetén 60 másodperccel a tanulás előtt, vagy rögtön az áramütés után adtuk be. A tanulási képesség és memória javulását egy 24 óra múlva megismételt lelépési lappangásiidő-méiéssel becsültük meg. A kontrolihoz viszonyított lappangási időperiódus növekedés a vizsgálandó vegyület által kiváltott retenciós teljesítmény javulást jelzi.
Az 1. példában leírtak szerint előállított vegyület szignifikánsan megnöveli a retenciós teljesítményt a lelépési passzív elkerülési teszttel egereken végzett vizsgálat szerint. A vegyületet a tréning előtt 30 másodperccel i. p. adtuk be, 1 mg/kg-os dózisban.
Az idős kor által kiváltott kognitív diszfunkcióra gyakorolt hatást idős patkányokon a következőképpen I vizsgáltuk:
A patkánycsoportokat (életkoruk a kísérlet megkezdésekor 27 hónap volt) naponta különböző dózisú vizs- , gálandó vegyületekkel vagy placebóval kezeltünk, p. ο. | beadva az anyagokat. Hatvan perccel később egy tanú- >
lási szakasz kezdődött, egy egyutas aktív elkerülési | feladattal. f
Az ehhez szükséges berendezés két különálló részből i« állt, az egyik egy 20*20*30 cm méretű rekesz, rácsos pa- í dozattal, amelybe elektromos áramot vezettünk, a másik f rekesszel egy hozzá csatlakozót 12*16 cm méretű ajtó kötötte össze. I
A tanulási szakaszban egy állatot elhelyeztünk az A rekeszben. 10 másodperc múlva áramütést kapott a lábába. Ha átmentek a B rekeszbe, az állatok megszakíthatták vagy elkerülhették az áramütést. Az aktív elkerülési tréninget addig folytattuk, amíg az állatok 5 egymást követő alkalommal teljesítették az elkerülési feltételt. A szükséges tanulási szakaszok számának csökkenése jelzi a tanulás eredményességét az aktív elkerülési feladatban.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságának illusztrálására az 1. példa szerinti vegyület 10 mg/kg p. j
o. dózisban csökkenti idős patkányok esetében az aktív j elkerülési feladat megtanulásához szükséges tanulási I szakaszt. |
Az előzőekben részletezett előnyös farmakológiai i tulajdonságok képessé teszik a találmány szerinti ve- t gyületeket a kognitív funkciók javítására, a kognitív ( diszfunkciók kezelésére például szenilis demencia, í
Alzheimer-féle kór és dyslexia esetében. i
HU 203 889 Β
A találmány szerinti (Π) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állítjuk elő:
a) valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol Hét’ jelentése a fenti pirrolil- vagy imidazolilgyök; m, n jelentése az előzőekben megadott - vagy aktív észter származékát ciklizáljuk; vagy
b) valamely (VII) általános képletű vegyületet ahol Hét’, m, n jelentése a fenti - ciklizálunk;
c) valamely (VIII) általános képletű vegyületet ahol R, és Rt jelentése rövidszánláncú alkilcsoport vagy R« és Rt jelentése együtt rövidszénláncú alkiléncsoport; Hét’, m és n jelentése a fenti - savas kezeléssel ciklizálunk; vagy
d) valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol Hét’ és m jelentése a fenti - ahol n jelentése a fenti; valamely (X) általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti, Rc jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - kezeljük és a kapott terméket in situ egy vízmentes savval kezeljük; vagy
e) valamely (XI) általános képletű vegyület - ahol Hét, m, n jelentése a fentiekben megadott - funkcióját redukáljuk; vagy
f) olyan (I) képletű vegyület előállítására, ahol m-2 és n-1, a megfelelő (XH) általános képletű vegyületben - ahol Hét, m jelentése a fenti - telítjük a kettős kötést.
Kívánt esetben, egy kapott (I) képletű vegyületet, amelynél Rj jelntése hidrogénatom, aÜdlezünk és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakíthatjuk vagy egy kapott sóból a szabad vegyületet felszabadíthatjuk vagy a sót másik sóvá alakíthatjuk.
A kiindulási anyagokban és az eljárások során kapott intermedierekben funkciós csoportok, így karboxil-, amino- (beleértve a gyűrűs -NH-csoportot) és hidroxilcsoportok vannak, amelyeket adott esetben bármely, a preparatív szerves kémiában szokásosan használt védőcsoporttal védhetünk. A védett karboxil-, amino- és hidroxilcsoportokat azután enyhe reakciókörülmények között a molekula roncsolódása vagy bármely mellékreakció elkerülésével szabad karboxil-, aminoés hidroxilcsoportokká alakíthatjuk.
A védőcsoportok szerepe az, hogy a funkciós csoportokat megvédjék a nem kívánt mellékreakcióktól. A védőcsoport szükségességét és milyenségét a szakember határozza meg, és ez függ a védendő funkciós csoport természetétől, valamint a funkciós csoportot tartalmazó molekula szerkezetétől és stabilitásától.
Jól ismert védőcsoportokat, felvitelüket és eltávolításukat írják le például az alábbi irodalmak: J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984.
Az imidazolilgyűrű nitrogénatomjának megfelelő védőcsoportjai a tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoportok, például a trimetil-szilil-csoport; a rövidszénláncú alkanoilcsoportok, például az acetilcsoport; a di(rövidszénláncú alkil)-karbamoil-csoportok, például a dimetil-karbamoil-csoport; vagy a triaril-metil-csoportok, például a trifenil-metil-csoport.
A találmány oltalmi körébe tartozó reakcióképes észterszármazékok irodalomból jól ismert észterek, például rövidszénláncú alkil-észterek és ciano-metilészterek lehetnek.
Reakcióképes észterezett hídroxilcsoport olyan lehasadócsoport lehet, amely a hidroxilcsoportnak valamilyen erős savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal, vagy kénsavval; vagy valamilyen erős szerves savval, például alifás vagy aromás szulfonsavval, így metánszulfonsavval, 4-metil-fenil-szulfonsavval vagy 4-bróm-fenil-szulfonsavval való észterezésével keletkezik. Ezek a reakcióképes észterezett hidroxilcsoportok a következők lehetnek: halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy alifásán, illetőleg aromásán szubsztituált szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-, fenilszulfonil-oxi- vagy 4metil-fenil-szulfonil-oxi(tozil-oxi)-csoportoL
Az a) eljárás szerinti ciklizációt adott esetben valamilyen vízmentes sav, így jégecet vagy polifoszforsav jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, így etanolban, toluolban vagy xilolban, előnyösen emelt hőmérsékleten, körülbelül 60-175 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő oly módon, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott - valamely (X) általános képletű vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott, Re jelentése előnyösen rövidszénláncú alkilcsoport - kondenzáltatunk egy inért oldószerben, így például toluolban, s a vizet egyidejűleg eltávolítjuk a reakcióelegyből.
A b) eljárás szerinti ciklizációt lényegében az a) eljárásnál ismertetettek szerint hajtjuk végre.
A (VH) általános képletű kiindulási anyagokat előnyösen in situ állítjuk elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületnek, például rövidszénláncú alkil-észterét melegítjük inért oldószerben, például toluolban.
A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet - ahol Hét’ és m jelentése az előzőekben megadott és X jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, így halogénatom - valamely (XIV) általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fentiekben megadott - kondenzáltatunk.
A (XIV) általános képletű kiindulási anyagokat in situ állíthatjuk elő például úgy, hogy valamely (X) általános képletű észtert ammóniával vagy annak valamilyen sójával kondenzáltatunk és a keletkezett vizet például azeotropos desztillációval eltávolítjuk a rendszerből.
A c) eljárás szerinti ciklizációt úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (VEI) általános képletű vegyületet egy savval, például foszforsavval vagy polifoszforsavval kezelünk toluolban, megemelt hőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XV) általános képletű vegyület - ahol R* és Rb jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy R, és Rb jelentése együtt rövidszénláncú
HU 203 889 Β alkiléncsoport; és n jelentése a fentiekben megadott, például savszáramzékát kondenzáljuk valamely (IX) általános képleté aminnal, például valamilyen kondenzálószer, így diciklohexil-karbodíimid jelenlétében.
A d) eljárás szerinti előnyös egylépéses kondenzációs 5 reakciót például egy inért oldószerben, így toluolban vagy xilolban, a víz eltávolításával, vagy a refluxhőmérséklethez közeli hőmérsékleten hajtjuk végre, vagy valamilyen sav, így ecetsav jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, így etanolban vagy toluolban kondenzálunk. 10
A (IX) és (X) általános képleté kiindulási anyagok az irodalomban jól ismert vegyületek, melyeket az irodalomból jól ismert eljárásokkal állíthatunk elő.
Az e) eljárás szerinti redukciót az irodalomból jól ismert eljárásokkal hajthatjuk végre, amikor is egy 15 keton-kaibonil-csoportot a megfelelő CH2-csoporttá alakítunk, például Wolff-Kishner reakcióban.
A (XI) általános képleté kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy például az n-1 esetén először valamilyen (IX) általános képleté vegyületet - ahol 20 Hét* és m jelentése a fentiekben megadott - egy (X) általános képleté vegyülettel - ahol n-0 és Re jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - kondenzáltatunk a d) eljárásban ismertetett reakciókörülmények között, ekkor egy (XVI) általános képleté vegyületet kapunk, ame- 25 lyet oxalil-kloriddal kondenzáltatunk a (XVII) általános képleté vegyület keletkezése közben - ahol Hét jelentése a fentiekben megadott, R< jelentése pedig rövidszénláncú alkilcsoport Az olyan (XVH) általános képleté vegyület, ahol n-1, (XI) általános képleté de- 30 karboxilezett termékké való átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy például magnézium-kloriddal kezeljük, dímetil-szulfoxidban.
Az f) eljárás szerinti redukciót az irodalomból jól ismert eljárások szerint a kettős kötés redukciójával, 35 például hidrogéngázzal, megfelelő katalizátor, így platina és valamilyen megfelelő oldószer, így ecetsav jelenlétében hajthatjuk végre.
A (XII) általános képleté vegyületeket például az olyan (XI) általános képleté vegyületekből, ahol n-1, 40 állíthatjuk elő a keton funkciós csoportnak a megfelelő alkohollá való szelektív redukciójával. A redukciót például katalitikus hidrogénezéssel, vagy valamilyen szelektív redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel hajthatjuk végre, a kapott alkoholt például tozil-klorid- 45 dal kezeljük piridinben és ezt a származékot például kollidinben, magasabb hőmérsékleten melegítjük.
A találmány szerinti (I) általános képleté vegyületek közül például a Hét helyén pirrolgytfrtft tartalmazó vegyületeket, ahol Rj jelentése hidrogénatom, olyan (I) 50 általános képleté vegyületekké alakíthatjuk, ahol Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. Az átalakítást az irodalomból jól ismert N-alkilezési módszerekkel hajthatjuk végre úgy, hogy a megfelelő rövidszénláncú alkil-alkoholnak egy megfelelő származékát, például 55 bróm- vagy jódszármazékát kondenzáltjuk valamilyen vízmentes bázis, így alkálifém-hidrid (például nátrium- vagy kálium-hidrid), valamilyen alkoxid (például nátrium-metoxid vagy -etoxid, kálium-terc-butoxid) vagy valamilyen alkálifém-amid (például lítium-diizo- 60 propil-amid) jelenlétében, inért oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban.
Az előzőekben ismertetett reakciókat standard módszerekkel, oldószer jelenlétében vagy anélkül, előnyösen valamilyen inért oldószerben, katalizátorok, kondenzálószerek vagy más reagálőszerek jelenlétében, és/vagy inért atmoszférában, alacsony hőmérsékleteken, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten (előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén vagy ahhoz közeli hőmérsékleten), atmoszferikus vagy szuperatmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre. Az előnyös oldószerek, katalizátorok és reakciókörülmények a találmány szerinti eljárásokat illusztráló példákban láthatók.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az ismertetett eljárások variánsai is, ahol valamely előállított intermedier terméket alkalmazunk kiindulási anyagként és a visszamaradó lépéseket végrehajtjuk, vagy ahol az eljárást bármely stádiumban megszakítjuk, vagy ahol a kiindulási anyagokat állítjuk elő az ismertetett reakciókörülmények alatL vagy ahol a reakció komponenseit sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában használjuk fel.
A kiindulási anyagokat előnyösen olyan formában használjuk, amelyekkel az előnyös végtermékekhez jutunk.
A kiindulási anyagoktól és módszerektől függően, az új vegyületeket a lehetséges egyik izomer formájában, vagy az izomerek keveréke formájában kaphatjuk meg, például, az aszimmetrikus szénatomok számától függőén kaphatunk tiszta optikai izomereket vagy racemátokat, vagy a diasztereomer racemátok keverékét
Az izomerek bármilyen keverékét az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságai alapján ismert módon szétválaszthatjuk a tiszta izomerekre, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással.
A kapott racemátokat ismert módon rezolválva az optikai antipődokká alakíthatjuk, például királis kromatográfiával. A találmány oltalmi körébe eső racém bázistermékeket (amelyek egy imidazolgyűrút tartalmaznak) optikai antipódjaikká rezolválhatjuk, például a d- vagy l-(tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát)sók frakcionált kristályosításával. Előnyösen a két antipód közül az aktívabbat izoláljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított imidazolgyúrús vegyületeket szabadbázis-formában vagy sóik formájában egyaránt előállíthatjuk. A szabadbázis-formában kapott vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk, előnyösen valamilyen gyógyászatilag alkalmazható savval való kezeléssel. A sóformában nyert vegyületeket a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk, például egy erősebb bázissal, így fém- vagy ammónium-hidroxidos vagy valamilyen bázisos sós, például alkálifém-hidroxidos vagy -karbonátos kezeléssel; vagy kationcseiélős készítmény, vagy valamilyen alkilén-oxid, így propilén-oxid segítségével. Ezek a sók, vagy más sók, például a pikrátok használhatók a kapott bázisok tisztításához is; a bázisformában kapott vegyületeket sókká alakítjuk, a sókat elkülönítjük és a bázisformát felszabadítjuk a sókból.
HU 203 889 Β
A találmány szerinti vegyületeket, beleértve a sóikat is, megkaphatjuk hidrátjaik formájában, vagy más, a kristályosításhoz használt oldószernek megfelelő szolvátjaik formájában is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények enterális, így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális beadásra egyaránt alkalmasak emlősök - beleértve az embert is - esetében. A gyógyszerkészítmények hatásosak a kognitív diszfiinkciók kezelésére.
A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyászatilag aktív vegyületeket a gyógyszeriparban szokásos módon adalékanyagokkal vagy hordozóanyagokkal összekeverve enterális vagy parenterális beadásra alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Előnyösek a tabletták és zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerekkel, például laktőzzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) lubrikánsokkal, például szilícium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, annak magnézium- vagy kalciumsójával és/vagy polietilénglikollal; tabletták esetén még c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragantmézgával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi- metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal; kívánt esetben d) szétesést elősegítő szerekkel, például keményítőkkel, ágánál, alginsavval vagy annak nátriumsójával, vagy pezsgető anyagokkal; és/vagy e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, édesítő- és ízesítőszerekkel együtt tartalmazzák. Az injektálásra alkalmas készítmények előnyösen vizes izotonikus oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A kúpokat előnyösen zsírsavemulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. Ezeket a készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak adjuvánsokat, így konzerválőszereket, stabilizálőszereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, oldódást-elősegítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. Ezeken kívül a készítmények tartalmazhatnak más terápiásán értékes anyagokat is. A gyógyszerkészítményeket konvencionális keveréssel, granulálással vagy bevonási módszerekkel állíthatjuk elő és körülbelül 0,1-75%, előnyösen körülbelül 1-50% hatóanyagot tartalmazhatnak.
A transzdermális készítmények esetében a hatóanyagot valamilyen megfelelő hordozóanyaggal együtt alkalmazzuk. Előnyös hordozóanyagok az abszorpcióra képes, farmakológiailag alkalmazható oldószerek, amelyek elősegítik, hogy a hatóanyag áthatoljon a páciens bőrén. Általában a transzdermális készítmények a következő formában készülhetnek: kötések, melyek hátsó borítóval vannak ellátva, valamint egyéb, a hatóanyag esetleges késleltetett leadását biztosító bőrre helyezhető készítmények.
A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények jól alkalmazhatók a kognitív teljesítmények javítására és a kognitív rendellenességek (kognitív diszfunkciós jelenségek) gyógyítására emlősökben. Különösen hatásosak a memória és a tanulás javításában az olyan betegségek esetében, mint a szenilis demencia és az Alzheimer-féle betegség.
A beadott hatóanyag dózisa a kezelendő páciens fajtájától, testtömegétől, korától, egyéni kondíciójától és a beadás formájától függ.
Körülbelül 50-70 kg-os testtömeg esetén emlősök esetén egy egységdózis körülbelül 10-200 mg hatóanyagot tartalmazhat.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárásokat szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A bepárlást vákuumban, előnyösen körülbelül 2Ί03 Pa nyomáson hajtjuk végre. A végtermékek, intermedierek és kiindulási anyagok szerkezetét standard analitikai módszerek adataival, például mikroanalízissel és spektroszkópiai jellemzőkkel (például MS, IR, NMR) támasztottuk alá.
Az 1-6 és 8-13. példáknál a kitermelés 37-90%, a
7. példánál pedig 5% volt
7. példa
41,2 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin, 69 g ciklohexanon-2ecetsav-etil-észter 900 ml toluolban készült oldatát 16 órán át melegítjük visszafolyató hőtő alatt keverés közben, egy Dean-Stark vízszeparátor alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt az előbb ismertetettek szerint, majd lehűtjük és a szerves oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 N vizes nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 10 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk 5 'C-ra hűtve. Ilyen módon (9b, 13a-cisz) -2H-1,4,5,10,11,12,13,13 a-oktahidro-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont kapunk, melynek olvadáspontja 102-104 *C. Ez olyan (ΙΠ) általános képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrűkapcsolat cisz.
A 2-(l-pirrolil)-etil-amin kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
140 g etilén-diamin és 300 g 23-dimetoxi-tetrahidrofurán 2000 ml dioxánban és 1700 ml jégecetben készült oldatát 6 órán át melegítjük keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és az oldószereket vákuumban 60 ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A sötét maradékot jeges metilénkloridban felvesszük és 3 N vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és 5 N vizes sósavval extraháljuk. A savas extraktumot hűtéssel meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, 10 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridot vákuumban bepároljuk, így N-acetil-2-(l-pirrolil)-etilamint kapunk olajformában. 220 g, a fentiek szerint előállított N-acetil-2-(l-pirrolil)-etil-amin és 1800 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid keverékét visszafolyató hűtő alatt 16 órán át melegítjük, lehűtjük, majd 2500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 20 g csontszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletett vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk, amelyet 27 Pa-os
HU 203 889 Β vákuumban ledesztillálva tiszta olaj formában 2-(l-pirrolil)-etil-amint kapunk.
2. példa
a) 1,3-Diamino-propánból kiindulva, azt 3-(l-pirrolil)-propil- aminná alakítva, ezt azután ciklohexanon-2ecetsav-etil-észterrel kondenzáltatva 1,4,5,11,12,13,14, 14a-oktahidro-2H,6H-pirrolo[2’,r: 3,4]-1,4-diazepino [2,l-i]indol-2-ont állítunk elő, olvadáspontja 78-79 *C, az 1. példában leírtak szerint eljárva [(I), n-l, m-3, Hét jelentése (b) csoport, a ciklohexán- és pirrolidongyűrűk cisz-gyűrűkapcsolatban vannak].
b) Ciklohexanon-2-propionsav-etil-észter és 2-(l-pirrolil)-etil-amin kondenzáltatásával 1,2,30,6,11,12,13,14, 14a-dekahidro-piirolo[2’,l:3,4]pirazino[2,l-i]kinolin-3-.ont állítunk elő az 1. példában leírtak szerint eljárva [(I), n-2, m-2, Hét jelentése (b) csoport],
3. példa
3,3 g 2-(3-pirrolil)-etil-amin, 5,5 g ciklohexanon-2ecetsav- etil-észter és 150 ml toluol oldatát 7 órán át melegítjük keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízmentes ecetsavat adunk hozzá és egy éjszakán át keverjük, ekkor a kapott vegyület kikristályosodik. Ilyen módon (cisz)-1,4,5,9,10,11,12,12a-oktahidro-2H-pirrolo[2’,3’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-ont állítunk elő. Olvadáspontja 197-199 ’C [(TV), Rj-H].
4. példa
4,0 g, a 3. példában leírtak szerint előállított vegyület [(IV), ahol Rj-H] 60 ml dimetil-fonnamidban készült oldatához részletekben 1,0 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk, amelyről előzőleg az ásványolajat lemostuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd hűtjük. 3,0 ml metil-jodidot adunk hozzá, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot sós vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, így (cisz)-8-metil-1,4,5,9,10,11,12,12a-oktahidro-2H-pirr olo[2’,3’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 100-102 ’C [(TV), Rj-metilcsoport].
5. példa
Az előző példákban ismertetettek szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:
a) (cisz)-1,4,5,9,10,11,12,12a-oktahidro-2H-pirrolo[3’,2’:3,4]pirido [2,l-i]indol-2-on, olvadáspontja 181-183 ’C [(IVa), ahol R’j-H, kiindulási anyag 2-(2pirrolil)-etil-amin];
b) (cisz)-6-metil-1,4,5,9,10,11,12,12a-oktahidro2H-pirrolo[3’,2’:3,4]pirido[2,l-i]indol-2-on, olvadáspontja 93-95 ’C, [(IVa), ahol Rj-metilcsoport, kiindulási anyag 2-(2-pirrolil)-etil-amin],
6. példa
1,9 g hisztamin-dihidrokloridhoz körülbelül 2 g trietil-amint adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a trietil-amin feleslegét csökkentett nyomáson való bepárlással eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etanolban feloldjuk és 1,9 g ciklohexanon-2ecetsav -etil-észtert, valamint 5 ml ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml éterrel mossuk és pH-9ig lúgosítjuk 10%-os ammónium-hidroxid-oldattaL A reakcióelegyet ezután kétszer 150 ml metilén-kloriddal mossuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, így (cisz)-l,4^,9,10,ll,12, 12aoktahidro-2H,8H-imidazo[4’ ,5 ’:3,4]pirido[2,l -i]indol -2-ont kapunk, melynek olvadáspontja 167-169 *C [(V)].
7. példa
2,75 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin, 5,1 g ciklohexanon2-ecetsav-etil-észter, 4 ml jégecetes ecetsav és 50 ml etanol keverékét egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az elegyet metilén-kloriddal exteaháljuk, az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot vékony réteg-kromatográfiával elválasztjuk, így (9b,13a-transz)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro -pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont (olvadáspont 69-71 ’C) és az 1. példa szerinti megfelelő ciszvegyületet kapjuk.
8. példa
1,2 g 2-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil-imino]-ciklohexánecetsavnak 50 ml toluollal készített, kevert oldatához 10 ml jégecetet adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 6 órán át, majd lehűtjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szikjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk, 5 ’C-ra lehűtjük, miáltal megkapjuk a (9b,13a-cisz)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’,l ’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102-104 ’C. Ez olyan (Hl) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű.
A kiindulási anyagokat az alábbi módon állítjuk elő:
a) 4,1 g 2-(l-pirrolil)-etil-amin és 7 g etil-cildohexanon-2-acetátnak 100 ml etanollal készített oldatát keverjük szobahőmérsékleten 24 órán át Az oldatot vákuumban bepárolva megkapjuk az etil-2-[2-( lH-pirroll-il)-etil-imino]-ciklohexán-acetátot, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
b) 10 g etil-2-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil-imino]-ciklohexán- acetátnak 50 ml etanollal készített oldatához 100 ml 0,1 n vizes nátrium-hidoxidot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, amíg kialakul egy homogén oldat. A
HU 203 889 Β reakcióelegyet lehűtjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és az oldatot 1 n sósav hozzáadásával ρΗ-7-re semlegesítjük. Ily módon megkapjuk a 2-[2(1 H-pirrol-1 -il)-etil-imino] -ciklohexán-ecetsavat, amelyet szűréssel összegyűjtünk és a következő műveletben tisztítás nélkül felhasználjuk.
9. példa g 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]lH-indol-2-onnak (vagy 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-l-[2(lH-pirrol-l-il)-etil]-lH-indol-2-onnak) 100 ml toluollal és 10 ml jégecettel készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 n vizes nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk 5 ’C-ra lehűtve. Ily módon megkapjuk a (9b,13a-cisz)-2H-l,44,10,ll,12 ,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’,l *:3,4] pirazino[2,l-i]indol-2-ont, amelynek olvadáspontja 102-104 ’C, és amely olyan (III) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: a) 4 g 2-(l-pinolil)-etil-amin és 7 g etil-ciklohexaηοη-2-acetát elegyét 100 ‘C-on 2 órán át inért atmoszférában melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a reakcióelegyet feloldjuk 200 ml éterben, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószernek vákuumban való elpárologtatásával megkapjuk a 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]lH-indol-2-ont (vagy 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-l-[2-(lHpirrol-l-il)-etil]-lH-indol-2-ont), amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
10. példa
2,1 g N-[2-(lH-piirol-l-il)-etil]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-6-acetamidnak 100 ml toluollal, 10 ml jégecettel és 1 ml 6 n sósavval készített oldatát keveijük és visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és jéghideg 1 n vizes nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk 5 ’C-ra való lehűtéssel, miáltal megkapjuk (9b,13a-cisz)-2Hl,4,5,10,ll,12,13,13a-ok-tahidro-pirrolo[2’,r:3,4]piraz ino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102104’C, és amely olyan (ΙΠ) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:
1,7 g 2-(karboxi-metil)-ciklohexanon-etilén-ketál és 1,6 g 2-(l-pirrolil)-etil-aminnak 50 ml vízmentes éterrel készített elegyét 500 mg diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A diciklohexil-karbamidot szűrés8 sel elkülönítjük és a szerves oldószert vákuumban elpárologtatva 2,1 g N-[2-(lH-pirrol-l-il)-etil]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-acetamidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.
11. példa
2,1 g N-[2-(lH-piirol-l-il)-etil]-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-6-acetamidnak 20 g polifoszforsavval készített elegyét 105-110 ’C- on 18 órán át melegítjük. A hideg oldatot feleslegben alkalmazott jeges-vizes nátrium-hidroxidba öntjük, majd 2·200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 2· 100 ml vízzel mossuk, elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon megkapjuk a (9b,13a-cisz)-2Hl,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahÍdro-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102— 104 ’C, és amely olyan (ΙΠ) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű.
Egy alternatív eljárás a következő:
g 2-(l-pirrolil)-etil-amin és 2-(karbetoxi-metil)ciklohexanon-etilén-ketál [melyet a V. Boekelheide et al., J. Am. Chem. Soc. 81, 3957 (1959) közleményben leírtak szerint állítunk elő] elegyét nitrogénatmoszférában, 200 ’C-on 4 órán át melegítjük. Az elegyet ezután metilén-kloridban felvesszük és kromatográfiás eljárással (alumínium-oxidon) tisztítjuk. Metilén-kloriddal való eluálás és az oldószernek vákuumban történő elpárologtatása után 2,1 g N-[2-(lH-piirol-l-il)etil]-1,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-6-acetamidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
72. példa g nátriumnak 20 ml abszolút etanollal készített oldatához hozzáadunk 34 g 1,44,10,11,12,13,13a-oktahidro-2H-piirolo[2 ’, Γ: 3,4]pirazino[2,1 -i] indol-1,2diont és 1,8 ml hidrazin-hidrátot. A reakcióelegyet autoklávban 165-170 ‘C-on, 12 órán át tartjuk. lehűtés után a reakcióelegyet 50 ml vízzel felhígítjuk és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2· 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk 5 ’C-ra lehűtve. Ily módon megkapjuk a (9b, 13a-cisz)-2H-l ,44,10,11,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102-104 ’C és amely olyan (ΙΠ) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyűrű cisz-helyzetű.
A kiindulási anyagot a 13.c) példánál leírtak szerint állítjuk elő.
13. példa
150 mg 44,10,ll,12,13-hexahidro-2H-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-onnak 50 ml etanollal készített oldatát 28,4· 104 Pa nyomáson és 40 ’C-on hidrogénezzük addig, amíg a hidrogénfelvétel abbamarad 5 óra múlva. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. Ily módon megkapjuk a (9b, 13 a-cisz)-2H-2,44,10,11,12,13,13a-oktahidro-pirro-81
HU 203 889 Β lo[2’,l’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melynek olvadáspontja 102-104 ’C, és amely olyan (ΠΙ) képletű vegyület, ahol a 9b,13a-gyúrű cisz-helyzetű.
A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő:
a) 4,1 g 2-(l-pitroIil)-etiI-amin, 6 g etil-ciklohexanon2-karboxilát és 100 ml toluol oldatát kevetjük és 16 órán át Dean-Stark vízszeparátor alkalmazásával visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 10 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldatot keverjük és 6 órán át a fentiek szerint refluxáljuk, lehűtjük és a szerves fázist vákuumban bepároljuk A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, jéghideg 1 n nátrium-hidroxiddal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, színtelenítés céljából aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepárolva kapjuk az etil-3’,4’-dihidro-spiro{ciklohexán1,1 ’(2’H)-pinolo[l,2-a]pirazin}-2-kaiboxilátot, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.
b) 3getil-3’,4*-dihidro-spiro{ciklohexán-l,r(2’H)pirrolo[l,2-a]pirazin}-2-karboxilátot feloldunk 70 ml toluolban és először 5 ml trietil-aminnal, majd 2 ml oxalil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet keverjük és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után 150 ml vizet adunk hozzá és elkülönítjük. A szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, miáltal megkapjuk az etil-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidrol,2-dioxo-2H-pirrolo[2’,l’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-13a-karboxilátot, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban.
c) Ezt a műveletet az Y. Tsuda and V. Sakai Synthesis 1981 közlemény 119. oldalán leírtak szerint végezzük.
ml HMPA-ban lévő 3 g etil-1,45,10,11,12,13, 13 a-oktahidro-1,2-dioxo-2H-pirrolo[2’, 1 ’: 3,4]pirazino[2,l-i]indol-13a-karboxilát és 15 g magnézium-klorid elegyét melegítjük keverve, 140-160 ’C-on 4 órán át Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml metilén-kloridban felokijuk, majd 100 ml 1 n sósavval mossuk. A szerves extraktumot elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószemek vákuumban való elpárologtatásával kapjuk az 1,4,5,10,11, 12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo[2’,l’:3,4]pirazino[2,l-i]indol-l,2-diont, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.
d) 3,4 g l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-l,2-dionnak 100 ml etanollal készített kevert oldatához 1/4 mólekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 0 ’C-on 1 órán át tartjuk. Sósavval történő savanyítás után a reakcióelegyet 2· 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószer elpárologtatásával megkapjuk az 1,4,5,10,11,12,13, 13a-oktahidro- l-hidroxi-2H-pirrolo[2’, Γ: 3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.
e) 1 g l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-l-hidroxi2H-pirrolo[2’, 1 ’ :3,4]pirazino[2,1 -i]indol-2-ont feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban és 2,5 ml trietil-aminban, majd 2 ml metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A trietil-amin HCl-at elkülönítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, miáltal megkapjuk az l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-l-(metilszulfonil-oxi)-2H-pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-ont, melyet tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben.
f) 30 ml 4 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot hozzáadunk 500 mg 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahidrol-(metil-szulfonil-oxi)-2H-pinolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-i]indol-2-onhoz. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd semlegesítjük 3 n sósavval, azután 2*75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat elkülönítjük és egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószer vákuumban való elpárologtatósával megkapjuk a 4,5,10,11,12,13-hexahidro2H-piirolo[2’, Γ: 3,4]pirazino[2, l-i]indol-2-ont, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel.
14. példa
a) 10 000 tablettát állítunk elő, mindegyik 25 mg hatóanyagot tartalmaz:
Összetétel:
(9b,13a-cisz)-2H-l,45,10,ll,12,13,13a-oktahidro'pirrolo[2’,r:3,4]pirazino[2,l-iJindol-2-on 250,00 g laktóz 2400,00 g kukoricakeményítő 125,00 g polietilénglikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g tisztított víz szükség szerint
A tabletták előállítását a következőképpen végezzük
Aporokat 0,6 mm-es szitán szitáljuk át Ezután a hatóanyagot, a laktózt magnézium-sztearátot és a keményítő felét egy megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízben készült forró oldatához adjuk. Az így készített pasztát a porokhoz adjuk, a keveréket kívánt esetben granuláljuk A granulátumot egy éjszakán át 35 ’C-on szárítjuk, 1(2 mm-es szitán átszitáljuk, majd tablettákká sajtoljuk.
b) 1000 kapszulát állítunk elő, mindegyik 10 mg hatóanyagot tartalmaz:
Összetétel:
(9b,13a-cisz)-2H-l,45,10,ll,12,13,13a-oktahidro-pirrolo[2’, 1’: 3,4]pirazino[2,1 -i]indol-2-on 10,0 g laktóz 207,0 g módosított keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g
A kapszulák előállítását a következő módon végezzük
A porokat egy 0,6 mm-es szitán bocsátjuk át Ezután a hatóanyagot egy megfelelő keverőbe helyezzük és először a magnézium- sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel homogénre keverjük. 2. sz. kemény zselatinkapszulákat megtöltünk 300 mg fenti keverékkel, egy megfelelő kapszulatöltő berendezés segítségével.
Claims (12)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol m értéke 2 vagy 3;
n értéke 1 vagy 2;
Hét jelentése (a), (b), (c) vagy (e) általános képletű csoport, melynél Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (VI) általános képletű vegyületet - ahol
Hét’ jelentése a fent megadott pinolil- vagy imidazolgyűrű; m, n jelentése a fenti - ciklizálunk; vagy
b) valamely (VH) általános képletű vegyületet - ahol
Hét’, m, n jelentése a fenti - ciklizálunk; vagy
c) valamely (VIII) általános képletű vegyületet - ahol
Ra és Rb jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R, és Rb együtt 1-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent; Hét’, m és n jelentése a fenti - savas kezeléssel ciklizálunk; vagy
d) valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol
Hét’ és m jelentése a fenti - valamely (X) általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti és Re jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - kondenzálunk és a kapott terméket in situ valamilyen vízmentes savval kezeljük; vagy
e) valamely (XI) általános képletű vegyület - ahol
Hét, m, n jelentése a fenti - keton funkciós csoportját redukáljuk; vagy
f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol m-2 és n-1, valamely (ΧΠ) általános képletű vegyület - ahol Hét jelentése a fenti, m-2 - kettős kötését telítjük, és kívánt esetben, egy kapott (I) képletű vegyületet, melynél Rj hidrogénatom, alkilezünk, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá alakítjuk, vagy a kapott sót a szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű - ahol Hét jelentése az 1. igénypontban megadott vegyületek és Hét (c) csoport jelentése esetén gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás (Ha) általános képletű vegyületek - ahol Hét jelentése a 2. igénypontban megadott - és Hét (c) csoport jelentése esetén gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (IH) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a ciklohexán- és a pirrolidongyűrű cisz-helyzetű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (IV) általános képletű - ahol Rj jelentése az 1. igénypontban megadott vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket alkalmazzuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése metilcsoport, a ciklohexán- és pirrolidongyűrű cisz-helyzetű, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk
8. Az 1. igénypont szerint eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (IVa) általános képletű vegyületek - ahol Rj jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyületek szűkebb körét képező (V) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerint eljárás olyan (V) általános képletű vegyületek - ahol a ciklohexán- és pirrolidongyűrű cisz-helyzetű - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyűleteket alkalmazzuk.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot ahol Hét, m és n jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszeriparban szokásos módon hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
12. A11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (ΙΠ) képletű vegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/183,802 US4897399A (en) | 1988-04-20 | 1988-04-20 | Heterotertracyclic lactam derivatives, pharmaceutical compositions, and method of treating impaired memory and learning |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50176A HUT50176A (en) | 1989-12-28 |
| HU203889B true HU203889B (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=22674346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891913A HU203889B (en) | 1988-04-20 | 1989-04-19 | Process for producing heterocyclic lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4897399A (hu) |
| EP (1) | EP0338989B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0662620B2 (hu) |
| KR (1) | KR900016204A (hu) |
| AT (1) | ATE86993T1 (hu) |
| AU (1) | AU624129B2 (hu) |
| DD (1) | DD283823A5 (hu) |
| DE (1) | DE68905363T2 (hu) |
| DK (1) | DK189389A (hu) |
| ES (1) | ES2046528T3 (hu) |
| FI (1) | FI91410C (hu) |
| GR (1) | GR3007850T3 (hu) |
| HU (1) | HU203889B (hu) |
| IE (1) | IE891261L (hu) |
| IL (1) | IL89942A (hu) |
| MX (1) | MX15697A (hu) |
| NO (1) | NO168707C (hu) |
| NZ (1) | NZ228779A (hu) |
| PH (1) | PH26084A (hu) |
| PT (1) | PT90302B (hu) |
| YU (1) | YU80689A (hu) |
| ZA (1) | ZA892861B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015645A (en) * | 1989-10-19 | 1991-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Tetracyclic pyrrole lactam derivatives |
| EP0432099A3 (en) * | 1989-12-08 | 1992-01-08 | Ciba-Geigy Ag | Hydrogenated nitrogen containing heterocycles |
| US5204342A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-20 | Ciba-Geigy Corporation | Saturated tetracyclic nitrogen heterocycles |
| DE4135551A1 (de) * | 1991-08-31 | 1993-03-04 | Schering Ag | Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen |
| JP2607032B2 (ja) * | 1993-07-16 | 1997-05-07 | 大日本印刷株式会社 | 成形同時絵付転写フィルム及びその製造方法 |
| EP2402158A1 (en) | 1998-07-14 | 2012-01-04 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Decorative material |
| EP2316643A1 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-04 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Decorative sheet and decorative material laminated with the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0252643A1 (en) * | 1986-07-01 | 1988-01-13 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Pyrido[1,2-a]indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them |
| US4956278A (en) * | 1988-02-23 | 1990-09-11 | Louisiana State University | Anaplasma marginale antigen, antigen compositions, vaccine and process for the production of said antigen, antigen compositions and vaccine |
| JPH10786A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Brother Ind Ltd | インクジェット記録装置 |
| JP3394157B2 (ja) * | 1997-06-13 | 2003-04-07 | 神鋼パンテツク株式会社 | 有機性廃液の処理方法及びその処理装置 |
-
1988
- 1988-04-20 US US07/183,802 patent/US4897399A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-04-07 AU AU32559/89A patent/AU624129B2/en not_active Ceased
- 1989-04-11 DE DE8989810282T patent/DE68905363T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-11 EP EP89810282A patent/EP0338989B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-11 AT AT89810282T patent/ATE86993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 ES ES198989810282T patent/ES2046528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-13 IL IL89942A patent/IL89942A/xx unknown
- 1989-04-17 FI FI891807A patent/FI91410C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 PT PT90302A patent/PT90302B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 DD DD89327729A patent/DD283823A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-18 MX MX1569789A patent/MX15697A/es unknown
- 1989-04-18 NZ NZ228779A patent/NZ228779A/en unknown
- 1989-04-19 YU YU00806/89A patent/YU80689A/xx unknown
- 1989-04-19 IE IE891261A patent/IE891261L/xx unknown
- 1989-04-19 JP JP1097671A patent/JPH0662620B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-19 KR KR1019890005138A patent/KR900016204A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-19 ZA ZA892861A patent/ZA892861B/xx unknown
- 1989-04-19 HU HU891913A patent/HU203889B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-19 NO NO891608A patent/NO168707C/no unknown
- 1989-04-19 DK DK189389A patent/DK189389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-04-20 PH PH38544A patent/PH26084A/en unknown
-
1993
- 1993-05-14 GR GR920402945T patent/GR3007850T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI91410B (fi) | 1994-03-15 |
| JPH0662620B2 (ja) | 1994-08-17 |
| IE891261L (en) | 1989-10-20 |
| DK189389D0 (da) | 1989-04-19 |
| PT90302A (pt) | 1989-11-10 |
| EP0338989A1 (en) | 1989-10-25 |
| MX15697A (es) | 1993-12-01 |
| JPH0242080A (ja) | 1990-02-13 |
| DD283823A5 (de) | 1990-10-24 |
| FI891807A0 (fi) | 1989-04-17 |
| ATE86993T1 (de) | 1993-04-15 |
| IL89942A (en) | 1993-07-08 |
| DE68905363T2 (de) | 1993-08-05 |
| NZ228779A (en) | 1991-06-25 |
| YU80689A (en) | 1991-02-28 |
| US4897399A (en) | 1990-01-30 |
| PH26084A (en) | 1992-02-06 |
| ES2046528T3 (es) | 1994-02-01 |
| FI91410C (fi) | 1994-06-27 |
| IL89942A0 (en) | 1989-12-15 |
| KR900016204A (ko) | 1990-11-12 |
| EP0338989B1 (en) | 1993-03-17 |
| AU3255989A (en) | 1989-10-26 |
| NO891608D0 (no) | 1989-04-19 |
| NO168707C (no) | 1992-03-25 |
| NO891608L (no) | 1989-10-23 |
| AU624129B2 (en) | 1992-06-04 |
| PT90302B (pt) | 1994-09-30 |
| DE68905363D1 (de) | 1993-04-22 |
| DK189389A (da) | 1989-10-21 |
| GR3007850T3 (hu) | 1993-08-31 |
| ZA892861B (en) | 1989-12-27 |
| FI891807A (fi) | 1989-10-21 |
| NO168707B (no) | 1991-12-16 |
| HUT50176A (en) | 1989-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2102387C1 (ru) | Производные n-ацил-2,3-бензодиазепина, или их стереоизомеры, или кислые соли присоединения, обладающие биологической активностью, связанной с воздействием на центральную нервную систему, и фармакологически активная композиция на их основе | |
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| US6777406B2 (en) | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotinin agonists and antagonists | |
| JP3205557B2 (ja) | サブスタンスｐの拮抗剤としてのパーヒドロイソインドール誘導体 | |
| JPH09500893A (ja) | サブスタンスｐ拮抗剤としてのパーヒドロイソインドール誘導体 | |
| EA004140B1 (ru) | β-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ | |
| JP3010558B2 (ja) | 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 | |
| US5565463A (en) | 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| HU203889B (en) | Process for producing heterocyclic lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| DE3700407A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| LV11173B (en) | Substituted pyrroles | |
| JPH0259160B2 (hu) | ||
| JPH0322390B2 (hu) | ||
| IE69342B1 (en) | New derivatives of pyridone their preparation process the new intermediates obtained their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| US3503990A (en) | 6-aryl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindole derivatives | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3573323A (en) | 1,2,3,4,5,10-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
| US3573324A (en) | 2,3,4,5,10,10a-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US5015645A (en) | Tetracyclic pyrrole lactam derivatives | |
| US4997832A (en) | Heterotetracyclic lactam derivatives | |
| JPH0259588A (ja) | 脳機能増進用ｔｈａｚ誘導体 | |
| EP0172692B1 (en) | Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates | |
| DE2854014A1 (de) | 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |