NO168707B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterotetracykliske laktamderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel

hvori m står for tallet 2 eller 3; n står for tallet 1 eller 2; Het står for

hvori Ri og R2 står for hydrogen eller C^-C4alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse hvori Het står for (c) eller (d).

Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen forbedrer kognitiv yteevne omfattende hukommelse og læring i pattedyr,

og kan bli anvendt for behandling av kognitiv svekkelse,

f.eks. svekkelse av hukommelse og læring, som for eksempel

oppstår i pattedyr ved tilstander så som hukommelsestap, dementia (så som Alzheimer's sykdom eller senil demens), dysleksi, transient cerebral ischemia o.l.

Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at man

a) cykliserer en forbindelse med formelen

eller et reaktivt esterderivat derav hvori Het<*> står for en

pyrrolyl eller imidazolylrest eventuelt substituert med én eller to alkylgrupper; m og n betyr det samme som ovenfor,

b) cykliserer en forbindelse-med formelen

hvori Het', m og m,t betyr det samme som ovenfor;

c) cykliserer en forbindelse med formelen

hvori Ra og R^ står- for C^-C^alkyl eller Ra og R^, kombinert

står for C1-C4alkylen; Het', m og n betyr det samme som ovenfor ved behandling med en syre; eller

d) kondenserer en forbindelse med formelen

hvori Het' og m betyr det samme som ovenfor med en forbindelse med formelen hvori n betyr det samme som ovenfor og Rc står for hydrogen eller Ci~C4alkyl; og behandler det resulterende produktet in situ med en vannfri syre; eller e) reduserer den funksjonelle ketongruppen i en forbindelse med formel XI

hvori Het, m og n, betyr det samme som definert ovenfor;

eller

f) for å oppnå en forbindelse med formel I, hvori m står for tallet 2 og n står for tallet 1, metter dobbeltbindingen i

en forbindelse med formelen

hvori Het, betyr det samme som ovenfor og m står for tallet 2 og om nødvendig eller ønskelig, alkylerer en resulterende forbindelse ifølge oppfinnelsen der R^ og R2 står for hydrogen for å oppnå en forbindelse med formel I, hvori R^ og/eller R2 er C^-C4alkyl og/eller om ønskelig, omdanner en resulterende fri forbindelse til et salt eller omdanner et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.

I forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen' med formel I kan ringkoblingen mellom cykloheksan og laktamringene være enten cis eller transkondenserte. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i form av eventuelt aktive isomerer. De resulterende racemiske og eventuelt aktive isomerene hører innenfor rammen av oppfinnelsen.

Når Het representerer imidazolringen kan de to koblingspunktene i formel I være ved siden av 1 og 2, eller ved siden av 4 og 5-posisjonene til imidazolringen.

Når Het står for pyrrolringen, kan de to koblingspunktene i formel I være ved siden av 1 og 2, ved siden av 2 og 3, eller ved siden av 4 og 5-posisjonene til pyrrolringen.

Spesielt foretrukket er oktahydro-2H-pyrrolo[2',1':3,4]pyrazino[2,1-i]indol-2-oner med formelen III Også foretrukket er oktahydro-2H-pyrrolo[2',3':3,4]-pyrido-[2,1-i]indol-2-on derivatene med formel IV

hvori Ri står for hydrogen eller Ci~C4-alkyl.

Foretrukne utførelsesformer derav vedrører også de ovenfor siterte forbindelsene med formel IV hvori cykloheksan og pyrrolidonringene er cis-kondenserte.

En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen vedrører oktahydro-2H-pyrrolo[3',2':3,4]pyrido[2,1-i]-indol-2-on- med formel IVa

hvori R2 står for hydrogen eller Ci-C4~alkyl.

Foretrukne utførelsesformer derav vedrører videre de ovenfor nevnte forbindelsene med formel I Va, hvori cykloheksan og pyrrolidonringene er cis-kondensert.

Også foretrukket er oktahydro-2H,8H-imidazo-[4',5':3,4]pyri-do-[2,1-i]indol-2-oner med formel V

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

En lavere alkylgruppe innenfor rammen av oppfinnelsen kan inneholder 1 til 4 karbonatomer og står fortrinnsvis for metyl.

Farmasøytisk akseptable salter er generelt syreaddisjonssalter som fortrinnsvis er slike av farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer, så som sterke mineralsyrer, for eksempel hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, fosfor- eller svovelsyre; alifatiske syrer eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddisyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilinsyre, 4-hydroksy-benzosyre, salicyl.syre, 4-aminosalisylsyre, pamoinsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetan-sulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalen-sulfonsyre, sulfanilinsyre, cykloheksylsulfaminsyre; eller askorbinsyre.

I de ovenfor angitte fremgangsmåtene blir nevnte fremgangsmåte utført, hvis nødvendig, idet eventuell inter-fererende reaktiv gruppe(r) blir beskyttet midlertidig og deretter blir den resulterende forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen frigjort; og hvis nødvendig eller ønskelig, blir en resulterende forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen omdannet til en annen forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, og/eller, hvis ønskelig, blir en resulterende fri forbindelse omdannet til et salt eller et resulterende salt blir omdannet til den frie forbindelsen eller til et annet salt; og/eller en blanding av isomerer eller racemater blir separert til de enkelte isomerene eller racematene; og/eller, hvis ønskelig, blir en racemat oppløst til de optiske antipodene.

I utgangsforbindelsene og mellomproduktene som blir omdannet til forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen på en måte beskrevet heri, blir de funksjonelle gruppene som er tilstede, så som karboksy, amino (inbefattende ring-NH) og hydroksygruppene, eventuelt beskyttet ved konvensjonelle beskyttende grupper som er vanlige i preparatlv organisk kjemi. Beskyttet karboksy, amino og hydroksygrupper er de som kan bli omdannet under svake betingelser til frie karboksy-, amino- og hydroksygrupper uten at det molekylære skjelettet blir ødelagt eller at andre uønskede bireaksjoner foregår.

Hensikten med innføring av beskyttende grupper er å beskytte de funksjonelle gruppene fra uønskede reaksjoner med reakjsonskomponentene og under betingelsene anvendt for utføring av en ønsket kjemisk transformasjon. Nødvendigheten og valg av beskyttende grupper for en spesiell reaksjon er kjent for fagmannen og avhenger av beskaffenheten til den funksjonelle gruppen som skal bli beskyttete (karboksy, hydroksygruppe, amonogruppe osv.). Strukturen og stabiliteten til molekylet som substituenten er en del av og reaksjonsbetingelsene.

Velkjente beskyttende grupper som oppfyller disse betingelsene og deres innføring og fjerning, er beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organlc Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", WIley, New York, 1984.

Egnede beskyttende grupper for imidazolylringnitrogen omfatter trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsilyl, lavereal-kanoyl, f.eks. acetyl, dilavere alkylkarbamoyl, f.eks. dimetylkarbamoyl eller triarylmetyl, f.eks. trifenylmetyl.

Som angitt i beskrivelsen, omfatter reaktive esterderivater av karboksylsyrer de som generelt er kjent innenfor fagområdet, spesielt laverealkylestere og cyanometylestere.

En reaktiv forestret hydroksygruppe som angitt heri, står for en avspaltbar gruppe, spesielt hydroksy forestret med en sterk syre, spesielt saltsyre, hydrobrom- eller hydroiodsyre eller svovelsyre eller en sterk organisk syre, spesielt en sterk organisk sulfonsyre, så som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, for eksempel metansulfonsyre, 4-metylfenylsulfonsyre eller 4-bromfenylsulfonsyre. Nevnte reaktive forestrede hydroksygruppe er spesielt halogen, for eksempel klor, brom eller lod eller alifatisk eller aromatisk substituert sulfonyloksy, for eksempel metansulfonyloksy, fenylsulfonyloksy eller 4-metylfenylsulfonyloksy (tosyloksy). Cykliseringen under fremgangsmåte (a) blir utført eventuelt i nærvær av en vannfri syre så som iseddiksyre eller polyfosforsyre i et inert oppløsningsmiddel så som etanol, toluen eller xylen, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur varierende fra omtrent 60° til 175".

Utgangsmaterialene med formel VI blir fremstilt fortrinnsvis in situ, f.eks. ved kondensering av en forbindelse med formel

IX som definert ovenfor med en forbindelse med formel X som definert ovenfor, fortrinnsvis hvori Rc står for lavere alkyl, i et inert oppløsningsmiddel, så som toluen, med simultan fjerning av vann.

Cykliseringen ifølge fremgangsmåte (b) blir utført hoved-sakelig som beskrevet under fremgangsmåte (a).

Utgangsmaterialene med formel VII kan fortrinnsvis bli fremstilt in situ ved oppvarming, f.eks. av en lavere alkylester av en forbindelse med formel VI i et inert oppløsningsmiddel så som toluen.

Utgangsmaterialene med formel VII kan også bli fremstilt ved kondensering av en forbindelse med formel XIII

hvori He og m betyr det samme som ovenfor, (CH2 )m-kjeden er eventuelt substituert med laverealkyl og X står for reaktiv forestret hydroksy, så som halogen, med en forbindelse med formel XIV

Utgangsmaterialene med formel XIV kan bli fremstilt in situ ved f.eks. kondensering av en ester med formel X ovenfor med ammoniakk eller et salt derav og fjerning av vannet som blir dannet i løpet av kondensasjonen f.eks. ved azeotrofisk destillasjon.

Cykliseringen ifølge fremgangsmåte (c) kan bli utført ved behandling av en forbindelse med formel VIII med en syre, f.eks. fosforsyre eller polyfosforsyre i toluen ved forhøyet temperatur.

Utgangsmaterialene med formel VIII kan bli fremstilt ved kondensering av f.eks. en syre med formel XV

hvori Ra og R^ står for laverealkyl eller Ra og R^ kombinert står for lavere alkylen; R3 betyr hydrogen og n betyr det samme som ovenfor og hvori (CEtø )n-kjeden eventuelt er substituert med lavere alkyl, med etamin med formel IX ovenfor, f.eks. i nærvær av et kondenseringsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid.

Den foretrukne ett-trinnskondensasjonen Ifølge fremgangsmåte (d) blir utført f.eks. i et inert oppløsningsmiddel så som toluen eller xylen med fjerning av vann ved eller nær tilbakeløpstemperaturen eller 1 nærvær av en syre så som eddiksyre i et inert oppløsningsmiddel så som etanol eller toluen.

Utgangsmaterialene med formel IX er kjent Innenfor fagområdet eller de kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter som er velkjent innenfor fagområdet eller som illustrert heri. Reduksjonen ifølge fremgangsmåte (e) kan bli utført ifølge fremgangsmåtene kj'ent innenfor fagområdet for selektiv omdanning av en ketonkarbonylgruppering til den korresponderende CH2-grupperingen, f.eks. under betingelsene til en V/ol f f-Ki shner-reaksjon.

Utgangsmaterialene med formel XI kan bli fremstilt f.eks. for forbindelsene hvori n står for 1, ved først kondensering av en forbindelse med formel IX hvori Het<*> og m betyr det samme som ovenfor med en forbindelse med formel X hvori n er null og Rc står for laverealkyl, under betingelsene beskrevet I fremgangsmåte (d) for å tilveiebringe en forbindelse med formel XVI som blir kondensert med oksalylklorid for å tilveiebringe en forbindelse med formel XVII

hvori Het og R3 betyr det samme som ovenfor og Rc er laverealkyl. Omdanning til det dekarboksylerte produktet i formel XI, hvori n står for tallet 1, kan bli utført f.eks. ved behandling med magnesiumklorld I dimetylsulfoksyd.

Reduksjonen ifølge fremgangsmåte (f) kan bli utført ifølge fremgangsmåtene som er velkjente innenfor fagområdet for reduksjon av en dobbelbinding, f.eks. ved anvendelse av hydrering med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator så som platina i et egnet oppløsningsmiddel så som eddiksyre.

Utgangsforbindelsene med formel XII kan bli fremstilt f.eks. fra forbindelser med formel XI ovenfor, hvori n står for tallet 1, ved selektiv reduksjon av den ketonfunksjonelle grupperingen til den korresponderende alkoholen, f.eks. ved katalytisk hydrering eller med et selektivt reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid, behandling av den resulterende alkoholen med f.eks. tosylklorid i pyridin og oppvarming av nevnte derivat f.eks. i kollidin ved forhøyet temperatur.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, f.eks. med formel I hvori Het står for bundet pyrrol eller imidazol representert ved (a), (c), (d) eller (e) ovenfor, kan bil omdannet til de respektive forbindelsene som er velkjent Innenfor fagområdet, ved kondensering med et reaktivt derivat til den korresponderende laverealkylalkoholen, f.eks. et halid som brom eller iod-derivat i nærvær av en vannfri base så som et alkalimetallhydrid (f.eks.natrium eller kalium-hydrid) et alkoksyd (f.eks. natriummetoksyd eller etoksyd, kaliumtert-butoksyd) eller et alkalimetallamid (f.eks. litiumdiisopropylamid) ved anvendelse av et inert oppløs-ningsmiddel så som dimetylformamid eller tetrahydrofuran.

De ovenfornevnte reaksjonene blir utført ifølge standard fremgangsmåter i nærvær eller fravær av fortynningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og er oppløsningsmidler derav, av katalysatorer, kondensering eller nevnte andre midler respektivt og/eller inert atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer (fortrinnsvis ved eller nær kokepunktet til oppløsnings-midlene som blir anvendt), og ved atmosfærisk eller over-atmosfærisk trykk. De foretrukne oppløsningsmidlene, katalysatorene og reaksjonsbetingelsene er angitt i de illustrerende eksemplene nedenfor.

Oppfinnelsen vedrører videre en hvilken som helst variant av foreliggende fremgangsmåter hvori et mellomprodukt som kan bli tilveiebragt i et hvilket som helst trinn derav blir anvendt som utgangsforbindelse, og de gjenværende trinnene blir utført, eller fremgangsmåten blir avsluttet ved et hvilket som helst trinn derav, eller hvori utgangsforbindelsene blir dannet under reaksjonsbetingelsene eller hvori reaksjonskomponentene blir anvendt i form av deres salter eller optisk rene antipoder.

Fortrinnsvis anvendes de utgangsmaterialene i nevnte reakjsoner som fører til dannelsen av de forbindelsene som ovenfor er angitt å. være foretrukne.

Oppfinnelsen vedrører også hvilke som helst nye utgangsmaterialer og fremgangsmåter for fremstilling derav. Avhengig av valg av utgangsmaterialer og fremgangsmåter, kan de nye forbindelsene være i form av en av de mulige isomerene eller blandingene derav, f.eks. avhengig av antallet asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomerer, som racemater eller som blandinger av diastereomeriske racemater omfattende cis- og trans-ring-kondenserte isomerer. De før nevnte mulige isomerene eller blandinger derav er innenfor rammen av oppfinnelsen.

Hvilken som helst blanding av isomerer kan bli separert på basis av de fysisk-kjemiske forskjellene til konstituentene, på kjent måte, til de rene isomerene, for eksempel ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering.

Resulterende racemater kan bli oppløst til de optiske antipodene ved hjelp av kjente fremgangsmåter, inkludert chiral kromatografi. Racemiske, basiske produkter fremstilt Ifølge oppfinnelsen (de som Inneholder en imidazolring) kan bli oppløst til deres optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d- eller l-(tartrat, mandelat eller kamforsulfonat) salter. Den mest aktive av de to antipodene blir fortrinnsvis isolert.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blir enten tilveiebragt i fri form eller et salt derav, for forbindelser inneholdende en imidazolring. En hvilken som helst resulterende fri base kan bli omdannet til et korresponderende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med anvendelse av en terapeutisk nyttig syre eller et resulterende salt kan bli omdannet til den korresponderende frie base, f.eks. ved anvendelse av en sterkere base, så som et metall eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalime-tallhydroksyd eller karbonat, eller en kationbyttepreparering eller et alkylenoksyd så som propylenoksyd. Disse eller de andre saltene, for eksempel pikratene, kan også bli anvendt for rensing av de tilveiebragte basene; basene blir omdannet til salter, saltene blir separert og basene blir frigjort som salter.

I lys av det nære slektskapet mellom de frie forbindelsene og forbindelsene i form av deres salter, angir hver gang en forbindelse blir referert til i denne sammenheng, også det korresponderende saltet, forutsatt at dette er mulig eller hensiktsmessig under de omstendighetene.

Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli tilveiebragt i form av deres hydrater, eller omfatte andre oppløsningsmidler anvendt for deres krystallisasjon.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige i pattedyr som nootropiske midler for behandling av cerebral utilstrekkelighet, for eksempel for forbedring av hukommelse og læring ved kognitive feilfunksjonstllstander og er aktive innenfor dagens testsystemer som indikerer slltk aktivitet, for eksempel som beskrevet i "Techniques and Basic Ex-periments for the Study of Brain and Behavior",, Elsevier (Publisher), 1983.

De ovenfor nevnte egenskapene kan demonstreres i tester ved en fortrinnsvis anvendelse av pattedyr, for eksempel mus, rotter, katter eller aper. Nevnte forbindelser kan bli tilført in vivo enten enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, intraperitonealt eller intravenøst, for eksempel i gelatinkapsler, som vandige suspensjoner eller i vandige oppløsninger. Doseringen kan variere mellom omtrent 0,091 og 300 mg/kg, fortrinnsvis mellom omtrent 0,05 og 100 mg/kg, fortrinnsvis mellom omtrent 0,1 og 50 mg/kg.

De ovenfor nevnte egenskapene kan bl.a. bli bestemt i elektrosjokkinduserte hukommelsestapstester i mus, f.eks. beskrevet av Mondadori et al i Acta Neurol. Scand. 69, Suppl. 99, 125-129 (1984), i de ned-stigningspassive unngåelsestes-tene i mus og rotter, f.eks. beskrevet av Mondadori i Psycholpharmacology 7, Suppl. 3, 27-38 (1986) og 1 den aktive unngåelsestesten på voksne rotter.

Testen for måling av hemming av elektrosjokkindusert hukommelsestap i mus blir utført som følger: Apparaturen består av en stor boks (35 x 20 x 10 cm) som er festet ved hjelp av en glidedør til en liten boks (10 x 10 x 18 cm). Den lille boksen blir belyst ovenfra med en 100 watt lampe, mens den store boksen er mørk. Gulvet til begge avdelinger består av en rist med elektrisitet, stengene (diameter: 6 mm) er beliggende 13 mm fra hverandre.

For behandling blir hannmusene, som har en kroppsvekt på 20-22 g plassert i den sterkt opplyste lille boksen. På grunn av at mus har en instinktiv preferanse for mørket, går de vanligvis inn i den mørke avdelingen i løpet av 30 sekunder. Når alle musene har gått inn i denne avdelingen, stenges glidedøren, og et sjokk ( ImA, 5 sekunder) blir administrert på potene til musene. Dyrene blir deretter med én gang tatt ut av testeenheten. To separate analyser blir utført (om morgenen mellom 8 og 11, og om ettermiddagen mellom 12 og 3).

For å undersøke læringsevnen blir musene plassert én gang til individuelt inn i den opplyste avdelingen, og tidspunktet det tar helt til alle er i mørket ("the step-through latency") blir målt. De fleste dyrene vil nå normalt forbli i den opplyste avdelingen i løpet av hele observasjonstiden på 150 sekunder.

Minnet om sjokket påført til potene er i hvertfall delvis eliminert hvis en hukommelsestap-induserende behandling bestående av en kort elektrosjokkbehandling blir administrert direkte etter at sjokket til potene er påført i opplærings-tiden. Parametrene til elektrosjokket er: 50 mA, 0,4 sel., 50 Hz.

For å bestemme den beskyttende virkningen overfor den hukommelsestap-induserende virkningen av elektrosjokket, blir dyrene fordelt i forskjellige grupper, og testforbindelsen blir administrert intraperitonialt 30 minutter før opp-løsingsfremgangsmåten, idet bare bærer (= placebo) blir administrert til kontrollgruppene. Dyrene blir utsatt for elektrosjokk-behandling rett etter oppløringen. Grad av læringsevnen som enda er blitt opprettholdt, blir målt 4 timer senere fra tilstedeværelsestiden i den opplyste boksen ("step-through latency"-periode) sammenlignet med det som ble tilveiebragt med kontrolldyr som bare har mottatt bærer.

Forlenging av "step-through latency"-perioden i elektrosjokk-behandlede dyr, indikerer forsterkning av retensjonsyteevne til testforbindelsen.

Illustrerende for oppfinnelsen er at forbindelsen ifølge eksempel 1 forlenger "step-through" latentheten i den elektrosjokkindusert hukommelsestap-modellen (inhiberer elektrosjokk-indusert hukommelsestap) ved en dose på f.eks. 3 mg/kg i.p. i mus.

Nedstignings-unngåelsestest for å måle forsterkning av læring og hukommelse (retensjonsevne) i mus blir utført som følger: Apparaturen består av en elektrisk rist (50 x 50 cm) av rustfrie stålstenger (4 mm i diameter, 13 mm avstand mellom stengene), omsluttet av grå PVC vegger 50 cm i høyde. I midten av grinden er en treplattform med 12 mm høyde og 67 mm i diameter, som er omgitt av et fjernbart grått PVC-rør (18 cm høyde, 68 mm indre diameter).

Hannmus (20-22 g) blir plassert én etter én på plattformen inne i røret, som blir fjernet etter 10 sekunder. Med noen få unntagelser stiger musene ned fra plattformen i løpet av 20 sekunder for å utforske. Når dyret har alle de fire føttene på grinden mottar det et fotsjokk (1 mA, 1 sek.) og blir deretter øyeblikkelig fjernet fra apparaturen. Latent-perioden helt til dyret beveger seg, blir målt (baselinje-latenthet). 24 timer etter opplæring blir hvert dyr igjen plassert på plattformen og "nedstignings-latentheten") blir registrert (retest-latenthet) opp til en kutt-tid på 150 sek. En hvilken som helst forlengelse av retest-nedstignings-latentheten sammenlignet med baselinjen blir registrert som tegn på læring.

Testforbindelsene blir administrert til grupper på 25 mus for hver dose 30 minutter (i.p.) eller 60 minutter (p.o.) før opplæringssesjonen eller rett etter at sjokket er påført. Grad av forbedring av læring og hukommelse blir registrert 24 timer senere ved måling av nedstigningslatenthetsperioden. En økning i latenthetsperioden sammenlignet med kontrollen indikerer forbedring i retensjonsyteevnen til testforbindelsen .

Illustrerende for oppfinnelsen er at forbindelsen ifølge eksempel 1 forbedrer betraktelig yte-evnen i nedstigningspas-sive unngåelsestest i mus ved en dose på f.eks. 1 mg/kg i.p. administrert 30 min. før opplæringssesjonen.

Effekten av alder-relatert kongnitiv dysfunksjon blir bestemt i eldete rotter som følger: Grupper av rotter (alder på 27 måneder ved begynnelsen av eksperimentet) blir daglig behandlet p.o. med forskjellige doser av testforbindelsen eller bæreren. 60 min. senere blir de utsatt for en læringssesjon i en enveis aktiv unngåelsesoppgave. En annen læringssesjon blir gjentatt omtrent 4 timer senere.

Apparaturen bestående av to identiske avdelinger med målene 20 x 20 x 30 cm med elektrisk gittergulv og tilhørende dør (12 x 16 cm).

Opplæringssesjonen består av plassering av et dyr inn i avdeling Å. Etter en utsettelse på 10 sek. blir fotsjokkstrøm slått på. Ved flytting inn i avdeling B kan dyrene enten rømme eller unngå fotsjokket. Aktiv unngåelsestrening blir fortsatt helt til dyrene oppfyller kriteriet med 5 påfølgende unngåelser. En reduksjon i antallet læringssesjoner som er nødvendig, viser en letting i læring av den aktive unngåel-sesoppgaven.

Illustrerende for oppfinnelsen reduserer forbindelsen ifølge eksempel 1 i en dose på 10 mg/kg p.o., antallet bæringsse-sjoner som er nødvendig for eldet rotte til å lære den aktive unngåelsesoppgave.

De før nevnte fordelaktige egenskapene gjør at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er nyttige for forbedring av kognitiv yteevne og for behandling av kognitiv dysfunksjon i pattedyr inkludert mennesket, spesielt for behandling av betingelser ved svekket hukommelse og læring, f.eks. ved senil demens, Alzheimer's sykdom og dysleksi.

Følgende eksempler skal Illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er gitt i °C. Hvis ikke annet er angitt, blir alle avdamping-ene utført under redusert trykk, fortrinnsvis mellom omtrent 15 og 100 mm Hg. Strukturen til sluttproduktene, mellomproduktene og utgangsmaterialene blir bekreftet ved standard analytiske fremgangmsåter, f.eks. mikroanalyse og spektro-skopikjennetegn (f.eks. MS, IR, NMR).

EKSEMPEL 1

En oppløsning av 41,2 g 2-(1-pyrrolyl)-etylamin, 69 g etylcykloheksanon-2-acetat i 900 ml toluen blir omrørt og ti lb ake st r ømmet i 16 timer ved anvendnelse av en Dean Stark vannseparator. Reaksjonen blir avkjølt og 100 ml iseddiksyre blir tilsatt. Oppløsningen blir omrørt og tilbakestrømmet som før i 6 timer, avkjølt og de organiske oppløsningsmidlene blir avdampet under redusert trykk. Resten blir løst opp i metylenklorid og vasket med iskald, vandig natriumhydroksyd. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med 10 g farvende trekull og filtrert. Metylenkloridoppløsningen blir avdampet under redusert trykk, og resten blir krystallisert fra eter ved avkjøing til 5° for å gi (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahydropyr-rol[2',1 *:3,4]-pyrazino[2,l-i]indol-2-on, sm.p. 102-104", en forbindelse med formel III hvori R^, R2, R3 og R5 står for hydrogen og hvori 9b,13a-ringkoblingen er cis.

Utgangsmaterialet, 2-(1-pyrrolyl )-etylamin, blir fremstilt som følger: En oppløsning av 140 g etylendiamin og 300 g 2,5-dimet-oksytetrahydrofuran i 2000 ml dioksan og 1700 ml iseddiksyre blir omrørt og tilbakestrømmet i 6 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt og oppløsningsmidlene avdampet under redusert trykk ved 60° . Den mørke resten blir tatt opp i metylenklorid og is og gjort basisk med 3N vandig natriumhydroksyd. Det organiske laget blir separert og ekstrahert i 5N vandig saltsyre. Det sure ekstraktet blir gjort basisk med avkjøling og blir ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat, behandlet med 10 g trekull og filtrert. Metylenklorid blir avdampet under redusert trykk for å gi et N-acetyl-2-(1-pyrrolyl)-etylamin som en olje.

En blanding av 220 g N-acetyl-2-(1-pyrrolyl)-etyl-amin tilveiebragt ovenfor og 1800 ml 10% vandig natriumhydroksyd blir oppvarmet under tilbakestrømmlng i 16 timer, avkjølt og deretter ekstrahert med 2500 ml metylenklorid. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesisk sulfat, behandlet med 20 g trekull og filtrert. Filtratet blir avdampet under redusert trykk for å gi en olje som blir destillert under høyt vakuum ved 0,2 mm Hg for å gi 2-( 1-pyrrolyl )-etylamin som en klar olje.

EKSEMPEL 2

a) Fremstilt på lignende måte ifølge fremgangsmåten gitt i eksempel 1, er forbindelsen med formel I hvori R1-R2

står for hydrogen, n står for tallet 1, m står for tallet 3 og Het står for

og hvori cykloheksan og pyrrolidonringene er cis-kondenserte, dvs. l,4,5,ll,12,13,14,.14a-oktahydro-2H,6H-pyrrolo-[2<*>1':3,4]-diazepino[2,l-i]indol-2-on, sm.p. 78-79°, begynnende med 1,3-diaminopropan for å tilveiebringe 3-(l-pyrrolyl)-propylamin som deretter blir kondensert med etylcykloheksanon-2-acetat. b) Fremstilt på lignende måte Ifølge fremgangsmåten gitt i eksempel 1 blir forbindelsen med formel I hvori R1-R2 står for hydrogen, n står for tallet 2, m står for tallet 2 og Het står for

dvs. 1,2,3,5,6,11,12,13,14,14a-dekahydropyrrol[2'1:3,4]pyra-zlno[2,l-i]qulnolin-3-on, ved kondensasjon av etylcyklohek-sanon-2-propionat med 2-(1-pyrrolyl)-etylamln.

EKSEMPEL 3

En oppløsning av 3,3 g 2-(3-pyrrolyl)-etylamin, 5,5 g etylcykloheksanon-2-acetat og 150 ml toluen blir omrørt og oppvarmet under tilbakestrømming i 7 timer. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til romtemperatur og omrørt overnatt for å krystallisere den sist kondenserte forbindelsen med formel IV hvori R1-R2 står for hydrogen, dvs. (els)-l,4,5,9,10 ,11,12 , - 12a-okta-hydro-2H-pyrrolo[2<*>,3<*>:3,4]pyrido[2,1-i]indol-2-on, sm.p. 197-199'.

EKSEMPEL 4

Til en oppløsning av 4,0 g av forbindelsen i eksempel 3 (forbindelsen med formel IV hvori R^ står for hydrogen) 1 60 ml i dimetylformamid blir tilsatt i porsjoner på 1,0 g 50# natriumhydrid i mineralolje som først ble vasket fri for mineralolje. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur i 1 1/2 timer og deretter avkjølt. Metyliodid (3,0 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur overnatt og deretter helt inn i isvann. Blandingen blir ekstrahert med eter, eterekstraktet blir vasket med saltvann, tørket og avdampet til tørrhet. Resten blir krystallisert fra eter for å gi den sist kondenserte forbindelsen med formel IV hvori R^ står for metyl, dvs.

(cis)-8-metyl-l,4,5,9,10,ll,12,12a-oktahydro-2H-pyr ro-lo[2',3':3,4]pyrido[2,l-i]indol-2-on, sm.p. 100-102".

EKSEMPEL 5

Fremstilt på lignende måte ifølge fremgangsmåtene i de foregående eksemplene er:

a) ( cis )-l ,4,5,9 ,10 ,11,12,12a-oktahydro-2H-pyrrolo-[3',2':3,4]pyrido[2,l-i]lndol-2-on, sm.p. 181-183°, den cis-kondenserte forbindelsen med formel IVa hvori R2 står for hydrogen, med utgangspunkt i 2-(2-pyrrolyl)-etylamin; b) (cis )-6-metyl-l ,4,5,9,10,11,12,12a-oktahydro-2H-pyrrolo[3<*>,2<*>:3,4]pyrido[2,1-i]indol-2-on, sm.p. 93-95°, den

cis-kondenserte forbindelsen med formel IVa hvori R2 står for metyl, begynnende med 2-(2-pyrrolyl )-etylamin.

EKSEMPEL 6

Til 1,9 g histamindihydroklorid blir omtrent 2 g trietylamin tilsatt, og blandingen blir omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og trietylamin i overskudd blir fjernet under avdamping ved redusert trykk. Resten blir løst opp i 50 ml etanol og 1,9 g etylcykloheksanon-2-acetat og 5 ml eddiksyre ble tilsatt. Reakjsonsblandingen ble oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur overnatt og oppløsningsmidlet blir fjernet ved avdamping under redusert trykk. Resten ble deretter vasket med 200 ml eter og gjort basisk til pH 9 med 10% ammoniumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med 2 x 150 ml metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene blir kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved avdamping under redusert trykk for å gi en rest som deretter blir renset kromatogra-fisk for å gi (cis )-l ,4,5,9,10,11,12,12a-oktahydro-2H,8H-imidazol[4',5':3,4]pyrido[2,l-i]indol-2-on, sm.p. 167-169°, den sistkondenserte forbindelsen med formel V.

EKSEMPEL 7

En blanding av 2,75 g 2-(1-pyrrolyl )-etylamin, 5,1 g etyl cykloheksanon-2-acetat, 4 ml iseddiksyre og 50 ml etanol blir oppvarmet under tllbakeløp overnatt. Reaksjonsblandingen blir avdampet til tørrhet og resten blir nøytralisert med 10# ammoniumhydroksydoppløsning. Blandingen blir ekstrahert med metylenklorid, ekstraktet vasket med mettet natriumbikar-bonatoppløsning og avdampet til tørrhet. Resten blir separert ved tynnsjiktkromatografi for å gi transkondensert (9b,13a-trans)-2H-l,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydropyrolo[2',1':3,4]pyrazino[2,1-i]indol-2-on, sm.p. 69-71", og den korresponderende cis-kondenserte forbindelsen ifølge eksempel 1.

EKSEMPEL 8

Til en omrørt oppløsning av 1,2 g 2-[2-(lH-pyrrol-l-yl)-etylimino]cykloheksaneddiksyre i 50 ml toluen tilsettes 10 ml iseddiksyre. Oppløsningen blir oppvarmet ved tilbakeløps-temperatur i 6 timer, avkjølt og organiske oppløsnlngsmidler avdampet under redusert trykk. Resten blir løst opp i metylenklorid og vasket med iskald IN vandig natriumhydroksid. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Metylenkloridoppløsningen blir avdampet under redusert trykk og resten krystallisert fra eter ved avkjøling til 5° for å tilveiebringe (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,11,12,13,13a-oktahy-dropyrrolo[2',1':3,4]-pyrazino[2,1-1]indol-2-on, sm.p. 102-104°, forbindelsen med formel III der R±, R2, R3 og Rf, representerer hydrogen og der 9b,13a-ring-grensen er cis.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

a) En oppløsning av 4,1 g 2-(1-pyrrolyl)-etylamin, 7 g etylcykloheksanon-2-acetat i 100 ml etanol blir omrørt ved

romtemperatur i 24 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe etyl 2-[2-(lH-pyrrol-l-yl)etyllmino]cykloheksanacetat som blir anvendt uten ytterligere rensing.

b) Til en oppløsning av 10 g etyl 2-[2-(lH-pyrrol-l-yl )etyl-imino]cykloheksanacetat i 50 ml etanol blir 100 ml 0,1N

vandig natriumhydroksid tilsatt, og reaksjonen blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur helt til en homogen oppløsning blir oppnådd. Reaksjonen blir avkjølt, etanol avdampet under redusert trykk og reaksjonen nøytralisert til pH 7 med IN saltsyre for å tilveiebringe 2-[2-(lH-pyrrol-l-yl)etylimino]cykloheksaneddiksyre som blir samlet ved filtrering og anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 9

En oppløsning av 4 g 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-[2-(lH-pyrrol-1-yl)etyl]-lH-indol-2-on (eller 2,3,3a,4,5,6-heksahydro-l-[2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl]-lH-indol-2-on) i 100 ml toluen og 10 ml iseddiksyre blir oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 8 timer. Reaksjonen blir avkjølt og de organiske oppløsnings-midler avdampet under redusert trykk. Resten blir løst opp i metylenklorid og vakset med iskald IN vandig natriumhydroksid. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Metylenkloridoppløsningen blir avdampet under redusert trykk og resten krystallisert fra eter ved avkjøling til 5° for å tilveiebringe (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,11,12,13,13a-okta-hydropyrrolo[2',1 *:3,4]-pyrazino[2,1-i]-indol-2-on, sm.p. 102-104°, forbindelsen med formel III der R^, R2, R3 og Rg representerer hydrogen og hvori 9b,13a-ring-grensen er cis.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

a) En blanding av 4 g 2-( 1-pyrrolyl )etylamin og 7 g etyl-cykloheksanon-2-acetat blir oppvarmet ved 100° i 2 timer

under en inert atmosfære. Ved avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen oppløst i 200 ml eter, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmid-

let avdampet over redusert trykk for å tilveiebringe 2,3,4,5,6,7-heksahydro-l-[2-(lH-pyrrol-l-yl )etyl]-lH-indol-2-on (eller 2,3,3a,4,5,6-heksahydro-l-[2-(lH-pyrrol-1-yl)etyl]-lH-indol-2-on) som ble anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 10

En oppløsning av 2,1 g N-[2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl]-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-6-acetamid i 100 ml toluen, 10 ml iseddiksyre og 1 ml 6N saltsyre blir omrørt og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Reaksjonen blir avkjølt og organiske oppløsningsmidler avdampet under redusert trykk. Resten blir løst opp i metylenklorid og vasket med iskald IN vandig natriumhydroksid. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Metylenkloridoppløsningen blir avdampet under redusert trykk og resten krystallisert fra eter ved avkjøling til 5° for å tilveiebringe (9b,13a-cis )-2H-l,4,5,10,11,12,13-, 13a-oktahydropyrollo[2 ' ,1' : 3 ,4] -pyrazino[2 ,1-1] indol-2-on, sm.p. 102-104°, forbindelsen med formel II hvori R]^, R2, R3 og Rf, representerer hydrogen og der 9b, 13a-ring-grensen er cis.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

a) En blanding av 1,7 g 2-(karboksymetyl)-cykloheksanon-etylenketal og 1,6 g 2-(1-pyrrolyl)etylamin i 50 ml

vannfri eter blir behandlet med 500 mg dicykloheksylkarbodiimid og reaksjonen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Dicykloheksylurea blir separert ved filtrering og det organiske oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe 2,1 g N-2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl]-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-6-acetamid som blir anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 11

En blanding av 2,1 g N-[2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl]-l,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-6-acetamid i 20 g polyfosforsyre, blir oppvarmet ved 105-110°C i 18 timer. Den kalde oppløsningen blir helt inn i et overskudd av iset vandig natriumhydroksid og ekstrahert med 2 x 200 ml eter. Kombinerte eterholdige ekstrakter blir vasket med 2 x 100 ml aliquoter vann, separert, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe . (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,11,12,13,13a-okta-hydropyrrolo[2',1'3,4]pyrazino[2,1-i]indol-2-on, sm.p. 102-104°, forbindelsen med formel III hvori R^, Rg, R3 og R^ representerer hydrogen og hvori 9b,13a-ring-grensen er cis.

En alternativ fremgangmsåte for fremstilling av 2,1 g N-[2-(lH-pyrrol-l-yl )etyl] -l,4-dioksaspiro[4,5] dekan-6-acetamid er som følger: En blanding av 2 g 2-(1-pyrrolyl)etylamin og 2-(karbetoksy-metyl)-cykloheksanonetylenketal (fremstilt som beskrevet av V. Boekelheide et al., J. Am. Chem. Soc. 81, 3957 (1959) blir oppvarmet i en nitrogenatmosfaere ved 200° i 4 timer. Blandingen blir deretter tatt opp i metylenklorid og renset ved kromatografi over alumina. Eluering med metylenklorid og avdamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk, tilveiebringer 2,1 g N-[2-(lH-pyrrol-l-yl)etyl]-l,4-dloksa-splro[4,5]-dekan-6-acetamid som blir anvendt i påfølgende reaksjon uten ytterligere rensing.

EKSEMPEL 12

Til en oppløsning av 1,5 g natrium oppløst i 20 ml absolutt etanol, blir 34 g 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-2H-pyrrolo[2',1':3,4]pyrazino[2,1-i]indol-1,2-dion og 1,8 ml hydrazinhydrat tilsatt. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet i en autoklav ved 165-170° i 12 timer. Ved avkjøling blir reaksjonen fortynnet med 50 ml vann og etanol fjernet under redusert tykk. Resten blir ekstrahert med 2 x 100 ml metylenklorid, separert, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Metylenklorid-oppløsningen blir avdampet under redusert trykk og resten krystallisert fra eter ved avkjøling til 5° for å tilveiebringe (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-pyrrolo[2',1':3,3]-pyrazino[2,1-1]-indol-2-on, sm.p. 102-104°, forbindelsen med formel III hvori R^, R2, R3 og R^ representerer hydrogen og hvori 9b,13a-ring-grensen er cis.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som beskrevet i eksempel 14c).

EKSEMPEL 13

En oppløsning av 150 mg 4 ,5 ,10,11,12,13-heksahydro-2H-pyrrolo-[2',1':3,4]pyrazino[2,1-i]indol-2-on i 50 ml etanol blir hydrert ved 275,8 kPa og 40°C helt til hydrogenopptak er avsluttet etter 5 timer. Katalysatoren blir fjernet ved filtrering og etanol avdampet under redusert trykk for tilveiebringing av (9b,13a-cis)-2H-l,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydropyrrolo[2',1'-3,4]pyrazino[2,1-1]indol2-on, sm.p. 102-104°, forbindelsen med formel III hvori R}, R2, R3 og R6 representerer hydrogen og der 9b,13a-ring-grensen er cis.

Utgangsmaterialet blir fremstilt som følger:

a) En oppløsning av 4,1 g 2-(1-pyrrolyl)-etylamin, 6 g etylcykloheksanon-2-karboksylat i 100 ml toluen blir

omrørt og tilbakestrømmet i 16 timer ved anvendelse av en Dean Stark vann-separator. Reaksjonen blir avkjølt og 10

mi iseddiksyre tilsatt. Oppløsningen blir omrørt og tilbakestrømmet som før i 6 timer, avkjølt og organiske oppløsningsmidler avdampet under redusert trykk. Resten blir løst opp i metylenklorid og vakset med iskald IN vandig natriumhydroksid. Det organiske laget blir separert, tørket over magnesiumsulfat, behandlet med avfargende trekull og filtrert. Metylenkloridoppløsningen blir avdampet under redusert rykk for tilveiebringing av etyl 3',4'-dihydrospiro[cykloheksan-l,1'(2 *H)-pyrrolo[l,2-a]pyrazin]-2-karboksylat som blir anvendt 1 påfølgende trinn uten ytterligere rensing.

b ) 3 g etyl 3',4 *-dihydrospiro[cykloheksan-l,1'(2'H)pyr-rolo[l,2-a]-pyrazin]-2-karboksylat blir løst opp i 70 ml toluen og behandlet sekvensielt med 5 ml trietylamin og 2 ml oksalylklorid. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt og oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Reaksjonen blir avkjølt, 150 ml vann tilsatt og separert. Organiske oppløsningsmidler blir separert under redusert trykk for tilveiebringing av etyl 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-1, 2-diokso-2H-pyrrolo[2 ' ,1' :3 ,4]pyrazino-[2 ,1-I]indol-13a-karboksylat som blir anvendt uten yterligere rensing. c) Dette trinnet blir utført analogt med det som er beskrevet av Y. Tsuda og V. Såkal - Synthesis 1981, s. 119.

En blanding av 3 g etyl 1,4,10,11,12,13,13a-oktahydro-l,2-diokso-2H-pyrrolo[2<*>,1':3,4]pyrazino[2,l-i]indol-13a-karboksylat i 50 ml HMPA og 15 g magnesiumklorid blir oppvarmet med røring ved 140-160" i 4 timer. Oppløsnings-midlet blir avdampet under redusert trykk og resten oppløst i 100 ml metylenklorid og deretter vasket med 100 ml IN saltsyre. Det organiske ekstraktet blir separert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk for tilveiebringing av 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-2H-pyrrolo[2' ,1':3,3]pyrazino-[2,1-i]indol-1,2-dion som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. d) Til en omrørt oppløsning av 3,4 g 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-2H-pyrrolo[2 ' ,1*:3,4]pyrazino[2 ,1-1] indol-1,2-dion i 100 ml etanol blir 1/4 mol ekvivalent natriumborhydrid tilsatt. Reaksjonen blir opprettholdt ved 0'C i 1 time. Etter surgjøring med fortynnet saltsyre, blir reaksjonsblandingen ekstrahert med 2 x 100 ml aliquoter metylenklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk for tilveiebringing av 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-l-hydroksy-2H-pyrrolo[2',1':3,4]pyrazino[2,l-i]indol-2-on som blir anvendt som i påfølgende trinn. e) 1 g 1,4 ,5 ,10 ,11,12,13,13a-oktahydro-l-hydroksy-2H-pyrrolo-[2',1':3,4]pyrazino[2,l-i]indol-2-on blir løst opp i 100 ml vannfri tetrahydrofuran og 2,5 ml trietylamin etterfulgt av 2 ml metansulfonylklorid. Reaksjonen blir omrørt ved romtemperatur 1 2 timer. Trietylamin HC1 blir separert og oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk for tilveiebringing av 1,4,5,10,11,12,13,13-oktahydrd-l-(metylsulfonyloksy)-2H-pyrrolo[2',1':3,4]pyrazino[2,1-1]-indol-2-on som blir anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. f) En oppløsning av 30 ml 4N kaliumhydroksid i metanol blir tilsatt til 500 mg 1,4,5,10,11,12,13,13a-oktahydro-l-(metyl sulfonyloksy)-2H-pyrrolo[2',1':3,4]pyrazino[2,1-i]indol-2-on. Reaksjonen blir rørt overnatt og deretter nøytralisert med 3N saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med 2 x 75 ml aliquoter metylenklorid. Kombinerte ekstrakter blir separert, tørket over vannfri magnesium-sulf at, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk for tilveiebringing av 4,5,10,11,12,13-heksahydro-2H-pyrrolo[2',1':3,4]pyrazlno[2,1-i]indol-2-on som blir anvendt i påfølgende trinn uten ytterligere rensing.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel hvori m står for tallet 2 eller 3; n står for tallet 1 eller 2; Het står for hvori Ri og R2 står for hydrogen eller Ci~C4alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse hvori Het står for (c) eller (d), karakterisert ved at man a) cykliserer en forbindelse med formelen

   eller et reaktivt esterderivat derav hvori Het' står for en pyrrolyl eller imidazolylrest eventuelt substituert med én eller to alkylgrupper; m og n betyr det samme som ovenfor, b) cykliserer en forbindelse med formelen

   hvori Het', m og n, betyr det samme som ovenfor; c) cykliserer en forbindelse med formelen

   hvori Ra og R^ står for C^-C^-alkyl eller Ra og R^ kombinert står for Ci-C4alkylen; Het', m og n betyr det samme som ovenfor ved behandling med en syre; eller d) kondenserer en forbindelse med formelen hvori Het' og m betyr det samme som ovenfor med en for- bindelse med formelen hvori n betyr det samme som ovenfor og Rc står for hydrogen eller Ci~C4alkyl; og behandler det resulterende produktet in situ med en vannfri syre; eller e) reduserer den funksjonelle ketongruppen i en forbindelse

   med formel XI

   hvori Het, m og n, betyr det samme som definert ovenfor; eller f) for å oppnå en forbindelse med formel I, hvori m står for tallet 2 og n står for tallet 1, metter dobbeltbindlngen i en forbindelse med formelen

   hvori Het, betyr det samme som ovenfor og m står for tallet 2 og om nødvendig eller ønskelig, alkylerer en resulterende forbindelse ifølge oppfinnelsen der R^ og R2 står for hydrogen for å oppnå en forbindelse med formel I, hvori Rj pg/eller R2 er C^-C^alkyl og/eller om ønskelig, omdanner en resulterende fri forbindelse til et salt eller omdanner et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt.