NO812963L

NO812963L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner

Info

Publication number: NO812963L
Application number: NO812963A
Authority: NO
Inventors: Rudolf Hurnaus; Gerhart Griss; Robert Sauter; Wolfgang Grell; Walter Kobinger; Ludwig Pichler
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1980-09-02
Filing date: 1981-09-01
Publication date: 1982-03-03
Also published as: ATE8630T1; DE3165064D1; PH17099A; DD201682A5; DK385381A; PT73608A; DE3032994A1; FI812687L; AR227683A1; NZ198225A; ES505095A0; PT73608B; US4409220A; JPS5777684A; GB2084135B; HU185651B; EP0047412B1; ES8206525A1; CA1172631A; US4486433A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye pyraziner med den generelle formel:

og deres . syreaddisjonssalter, særlig de fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer.

De nye forbindelser oppviser nye, farmakologiske

egenskaper, særlig en hjertefrekvenssenkende virkning.

I den ovenstående generelle formel I betyr

A og B, som kan være like eller forskjellige, hver en

eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe,

et hydrogenatom, en alkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer,

en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkénylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en alkyl- eller alkanoylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer som hver kan være substituert med en eventuelt med et halogenatom substituert fenylgruppe;

en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til. 4 karbonatomer, en aralkoksykarbonylgruppe med ialt 8 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe,

en av restene eller R-, en aminogruppe, og

den annen av restene R2eller R^et hydrogen-, klor- eller bromatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe.

Eksempler på restene A, B og R-^ til R^i henhold til den ovenstående definisjon er

for A og B en metylen-, metylmety len-etylmety len-, propyl-metylen-, isopropylmetylen-, etylen-, metyletylen-., etyletylen-, propyletylen- eller isopropyletylengruppe,

for R^et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, butyl-(2)-, tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, tert. pentyl-, heksyl-, allyl-,. krotonyl-, penten-(2)-yl-, heksen-(2)-yl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-,

cykloheksyl- , cykloheptyl- ," benzyl-, f luorbenzyl-, klorbenzyl-, brombenzyl-, 1-fenylety1-, 1-(fluorfenyl)-etyl-, 1- (klorfenyl)-etyl-, 1-(bromfenyl)-etyl-, 2-fenylety1-, 2-(fluorfenyl)-etyl-,

2-(klorfenyl)-etyl-, 2-(bromfeny1)-etyl-, 1-fenylpropyl-, 2- fenylpropyl-, 3-fenylpropyl-, 1-(fluorfenyl)-propyl-, 1- (klorfenyl)-propyl-, 2-(klorfenyl)-propyl-, 2-(bromfenyl)-propyl-, 3-(fluorfenyl)-propyl-, 3-(klorfenyl)-propyl-, 3- (bromfenyl)-propyl-, formyl-, benzoyl-, fluorbenzoyl-, klorbenzoy1-, brombenzoy1-, acetyl-, fenylacetyl-, fluorfenyl-acetyl-, klorfenylacetyl-, bromfenylacetyl-, propionyl-, 2- fenylpropionyl-, 3-fenylpropionyl-, 2-(fluorfenyl)-propionyl-, 2-(klorfenyl)-propionyl-, 3-(klorfenyl)-propionyl-, 3-(bromfenyl)-propionyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbony1-, isopropoksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, metylbenzyloksy-karbonyl- , etylbenzyloksykarbonyl- eller fenylgruppe,

for en av restene I^. eller en aminogruppe, og.

for den annen av restene. Ji^ eller R^ / et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, fenyl-, fluorfenyl-, klorfenyl- eller, bromfenylgruppe.

Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor

A og B, som kan være like eller forskjellige, hver betyr en metylen-, etylen- eller metyletylengruppe,

R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, en alkenyl-gruppe med 3 eller 4 karbonatomer., en med en fenyl- eller klorfenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,

en eventuelt med en fenyl- eller klorfenylgruppe substituert formyl- eller acetylgruppé, en etoksykarbonyl- eller fenylgruppe ,

R2betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metyl-, etyl-, metoksy-, fenyl-. eller etpksykarbony lgruppe, og

R^ betyr en aminogruppe,

og.deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige- syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.

Spesielt foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor

A og B hver betyr en etylengruppe, R1betyr en metyl-, ety1-, .cyklopropy1-, cyklobutyl- eller allyl-gruppe,

R_ betyr et hydrogenatom, og.

R^betyr en aminogruppe,

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter: a) Omsetning av et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet diketon med den generelle formel

hvor A, B og R^ er som innledningsvis, angitt, med et 2-amino-acetamidin med den generelle formel

hvor ' betyr et hydrogenatom, en .alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsrtiiddel så som vann, metanol, isopropanol, vann/metanol eller vann/ dioksan, fortrinnsvis i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natriumhydroksyd eller pyridin, som samtidig kan tjene som opp-løsningsmiddel, ved temperaturer mellom -50 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -30 og 50°C.

b) Reduksjon, av et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet pyrazin-N-oksyd med den. generelle formel

hvor R^til. R^, A og B er som innledningsvis angitt, en av restene E betyr en N-oksyd.gruppe, og den annen av restene E

betyr et nitrogenatom eller en N-oksydgruppe.

Reduksjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som vann, vann/etanol, eddiksyreetylester, eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som platina eller palladium/kull med metaller så som jern, tinn eller sink i nærvær av en syre, med reduserende salter så som natriumditionitt, eller med et fosfortrihalogenid så som fos fortriklorid ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 5 og 100°C.

c) Ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel

hvor

R^, A og B er som innledningsvis angitt, og X betyr en alkoksygruppe, og eventuelt påfølgende hydrolyse og dekarboksylering av en erholdt forbindelse med den generelle

. formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis angitt, og X er som angitt ovenfor.

Ringslutningen utføres hensiktsmessig i et oppløsnings-middel så som dietyleter, tetrahydrofuran, etanol eller dioksan, fortrinnsvis i nærvær av en base så som et alkalialkoholat, f.eks. kalium-tert.butylat, ved temperaturer mellom -20 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 25°C.

Den påfølgende hydrolyse og dekarboksylering utføres

i nærvær av en syre så som bromhydrogensyre eller svovelsyre, f.eks. 80%ig svovelsyre, ved temperaturer mellom 50 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100 og 200°C..

d)"Omsetning av et pyrazin med den generelle formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis angitt, med et alkaliamid.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel

så som xylen, tetralin eller dimetylanilin, eventuelt i et trykkar, fortrinnsvis med natriumamid eller kaliumamid, ved temperaturer mellom 100 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer

■mellom 150 og 200°C.

e) Omsetning av et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet

oksim med den generelle formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis angitt, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med et a-amino-acetonitril med den generelle formel

hvor R^ ' betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann, metanol, vann/metanol, isopropanol, kloroform eller dioksan, fortrinnsvis i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natriumhydroksyd, trietylamin eller pyridin, idet sistnevnte samtidig også kan tjene som. oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -50 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -30 og 50°C.

En forbindelse med den generelle formel

hvor , Rj,- A og B er som innledningsvis angitt, som dannes i reaksjonsblandingen under denne omsetning, kan eventuelt derefter ringsluttes i nærvær av et surt koridensasjonsmiddel så.som polyfosforsyre, som samtidig også kan tjene som opp-løsningsmiddel.

f) Omsetning av et pyrazin med den generelle formel

hvor R^, R^ r A og B-er som innledningsvis angitt, med en for-- bindelse med den generelle formel

hvor Rj. 1 har de for R, innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom og en fenylgruppe, og Y betyr en nukleofil, utgående gruppe.

Hvis R^1 betyr en av de innledningsvis nevnte alkyl-, fenylalkyl-, cykloalkyl- eller alkenylgrupper, kan- f.eks. Y bety et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f..eks. et klor-, brom- eller jodatom, en metylsulfonyloksy-, metoksysulfonyloksy-eller p-toluensulfonyloksygruppe.

Hvis R^1 betyr en av de innledningsvis nevnte alkanoyl-, fenylalkanoy1-, benzoyl- eller alkoksykarbonylgrupper, kan Y f.eks. bety et halogenatom, en aryloksygruppe eller en gruppe med formelen -0-COR^', f.eks. et klor- eller bromatom, en fenoksy-, nitrofenoksy-, acetoksy- eller etoksykarbonyloksygruppe.

Hvis ' betyr en av de innledningsvis nevnte alkylgrupper, kan Y også bety en hydroksygruppe.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som vann, metanol, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, kloroform, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt'i nærvær av et syrebindende middel så som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, kalium-tert.butylat, trietylamin, N-etyl-diisopropylamin eller pyridin, idet sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 110°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.

Hvis Y betyr en hydroksygruppe, foretas omsetningen i nærvær av Raney-nikke1, fortrinnsvis ved koketemperaturen for den hensiktsmessig som oppløsningsmiddel anvendte alkohol med formelen 'OH.

g) Omsetning av et pyrazin med den generelle formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis angitt, og

Z betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R2" betyr en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller alkalisalter derav.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så metanol, etanol, dimetylformamid, dioksan eller diklor-benzen, fortrinnsvis i et overskudd av den anvendte forbindelse med den generelle formel XIV, eventuelt i et trykkar, og fortrinnsvis i nærvær av en alkalibase, ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 65 og 175°C. Hvis man ifølge oppfinnelsen fremstiller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en eventuelt med en fenyl- eller halogenfenylgruppe substituert alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til

4 karbonatomer eller en aralkoksykarbo.nylgruppe med ialt

8 til 10 karbonatomer, kan denne ved hydrolyse og eventuelt påfølgende dekarboksylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor'betyr et hydrogenatom og/eller

en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en eventuelt- med en fenyl- eller halogenfenylgruppe substituert alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer eller en aralkoksykarbony1-gruppe med ialt 8 til 10 karbonatomer, kan denne ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en eventuelt med en fenyl- eller halogen-fe.ny 1-gruppe substituert alkylgruppe med 1 tii 3 karbonatomer, og/eller '

en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en eventuelt med et halogenatom substituert benzylgruppe, kan ved omsetning med klormaursyrebenzylester og derefter med iseddik/hydrogenbromid overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr hydrogen,

og/eller

en forbindelse med den generelle formel I hvor R2betyr et hydrogenatom og R^ betyr en aminogruppe, kan ved halogenering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr et halogenatom.-

Den påfølgende hydrolyse utføres hensiktsmessig enten'i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet oppløsnings-middel så som etanol, vanh/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved forhøyet temperatur, f.eks. ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eller også uten oppløsningsmiddel.

Den eventuelt påfølgende dekarboksylering foretas ved oppvarmning av hensiktsmessig det oppnådde alkalisalt eller ved oppvarmning i en sterk syre, f.eks. i konsentrert saltsyre, til temperaturer mellom 80 og 250°C,. fortrinnsvis mellom 100 og 200°C.

Den påfølgende reduksjon foretas - fortrinnsvis med et komplekst metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Den påfølgende.omsetning med en klormaursyrebenzylester foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel så som kloroform, metylenklorid, benzen, eventuelt under tilsetning av trietylamin, pyridin eller N-etyl-diisopropylamin, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C, og den påfølgende av-spaltning av den innførte karbonsyreesterrest foretas fortrinnsvis ved oppvarmning i iseddik/hydrogenbromid, f.eks. til 100°C.

Den påfølgende halogenering foretas med et halogenerings-middel så som klor .eller brom, fortrinnsvis i et oppløsnings-middel så som iseddik eller kloroform, eventuelt under tilsetning av pyridin ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer f.eks. i betraktning saltsyre,.bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre,.melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til XIV er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.

Således får man f.eks. et diketon med den generelle formel II ved omsetning av et tilsvarende tetrahydro-bis-(trialkylsilyloksy)-azepin i et oppløsningsmiddel så som metanol, karbontetraklorid, pyridin og/eller dioksan, med brom,

kobber(II)acetat eller luftoksygen mellom 0 og 100°C, eller ved selendioksyd-oksydasjon av et tilsvarende heksahydro-azepinon.

En som utgangsmateriale anvendt forbindelse med den generelle formel IV får man f.eks. ved omsetning av et tilsvarende oksim med den generelle formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis angitt, med■et tilsvarende

amino-acet.onitri 1 i nærvær av en base så som trietylamin,

pyridin eller N-etyl-diisopropylamin ved temperaturer mellom O.og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur. Den hertil nødvendige, forbindelse med den generelle formel XV får man ved omsetning av et tilsvarende azepinon med et alkylnitritt, f.eks. med tert.butylnitritt, i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer mellom -50 og 25°C. De hertil nødvendige azepinoner er kjent fra litteraturen (se A. K. Jokoo et al. Bull. Chem. Soc. Japan 2_9, 631 (1959) og US-PS .3.987.047) resp. de hertil nødvendige tetrahydro-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepiner får man ved_ acyloin-kondensasjon av de tilsvarende dikarboksylsyrediestere med natrium i nærvær av klor-trimetylsilan (se J. org. Chem. 4_2, 24

(1977) eller Synthesis 236 (1971)).

En som utgangsmateriale anvendt forbindelse med den generelle formel V får man ved omsetning av et tilsvarende enamin, som man f.eks. fremstiller ved omsetning av et tilsvarende azepinon med morfolin, med 0-(p-toluensulfonyl)-isonitrosocyaneddiksyre-etylester og derefter med ammoniakk.

En som utgangsmateriale anvendt forbindelse med den generelle formel VIII får man f.eks. ved halogenering av et tilsvarende azepinon, ved omsetning av det således oppnådde hydrogenhalogenid med en ekvivalent hydroksylamin-hydroklorid og natriumetylat, hvorved man oppnår hydrogenhalogenidet av en forbindelse med den generelle formel VIII.

En som utgangsmateriale anvendt'forbindelse med den generelle formel XI eller XIII får man ved kondensasjon av et tilsvarende diketon med et tilsvarende 2-amino-acetamidin og eventuelt påfølgende hydrolyse og/eller halogenering.

Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig ved siden av sin innvirkning på blodtrykket en sterk hjertefrekvenssenkende virkning.

Som eksempler ble forbindelsene

A = 7-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]-azepin-dihydroklorid,

B 7-allyl-2-amino-6 ,7 , 8 , 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2 , 3-d] -

azepin-dihydroklorid,

C 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-pyrazino[2,3-d]-azepin-dihydroklorid,

D = 7-etyl-2-amino-3-brom-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]-azepin-hydroklorid,

E = 7-etyl-2-amino-3-klor-6 , 1, 8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino [2 , 3-d] -

■ azepin-hydroklorid,

F ■•= 7-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-3-metyl-5H-pyrazino-[ 2 ,3-d]-azepin-dihydroklorid,

G = 6-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin-dihydroklorid og

H = 2-amino-7-cyklopropyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino-[2,3-d]azepin-hydroklorid

undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:

1. Virkning på blodtrykk og hjertefrekvens

Metodikk:

På intakte, narkotiserte rotter registreres kretsløp-forandringer efter.intravenøs injeksjon av prøveforbindelsene.

Forsøksbeskrive Ise:

Hannrotter med en vekt på 120-360 g narkotiseres med pentobarbital (70 mg/kg). Dyrene puster spontant over en innbundet luftrørkanyle . Blodtrykkmålingen■' skjer fra en A. carotis ved hjelp av en elektromekanisk trykkomvandler;. pulsbølgen utløser en tachograf som registrerer hjertefrekvensen kontinuerlig. Begge parametere opptegnes på en polygraf. Prøveforbindelsene injiseres via et kateter i en V. jugularis.

Prøveforbindelsene førte med 3 mg/kg i.v. éfter kortvarig blodtrykkstigning i begynnelsen til langvarig trykksenkning.■ Hjertefrekvensen ble senket tydelig og langvarig. De maksimale verdier er angitt i den-følgende tabell:

2. Virkning på presynaptiske. a- adrenoceptdrer: Hemning av elektrisk utløst tachykardi

Metodikk:

På den adrenergene nerveende eksisterer et autoregulerings- system med noradrenalin-frigjøring. Irritasjon av presynaptiske'a-adrenoreseptprer virker hemmende på noradrenalin-frigjøringen og dermed begrensende på den adrenergene neurotransmisjon.

Ved stimulering av disse "feedback" reseptorer svekkes tilsvarende virkningen av en gitt adrenerg irritasjon av det på-følgende organ. På modellen med en elektrisk irritert spinalrotte svekkes den på hjertet elektrisk fremkalte tachykardi ved hjelp av presynaptisk a-mimetisk virksomme stoffer.

F. orsøksbeskrivelse:

Hannrotter med en vekt. på 350-400 g narkotiseres med pentobarbital (50 mg/kg i.p.), underkastes vagotomi, behandles med atropin (1 mg/kg s.c). og får lagt. inn en kanyle i luft-røret. Efter fjernelse.av et øye, gjennomtrenges øyenhulen, hjernen ødelegges, og en metallstav skyves gjennom hvirvelkanalen. Dyrene underkastes kunstig åndedrett- og forhåndsbehandles med galamin (4 mg/kg i.v.). Den.anvendte metallstav har en diameter på 2,5 mm og er isolert (brennemaljert). Fra 7 til 8 cm målt fra spissen er staven blank. Når staven skyves inn, kommer dette blanke stykket til å ligge på høyde med siste hals- bg første brysthvirvel. Gjennom en motelektrode som stikkes inn i dyrenes nakkehud, irriteres supramaksimal ved hjelp av en stimulator (rektangelimpuls 50V, 2 ms, 0,2 Hz, irritasjons-, varighet 25 s.).

Blodtrykket måles fra en A. carotis ved hjelp av en elektromekanisk trykkomvandler. Pulsbølgen utløser en tachograf som,gjengir hjertefrekvensen kontinuerlig. Begge signaler registreres på en flerkanalskriver.

Man bestemmer den dose (°5q) som hemmer den elektrisk fremkalte tachykardi med 50%. 3. Virkning på postsynaptiske a- adrenoceptorer: Blodtrykk-stighing hos, spinalrotte:

Metodikk

På spinalrottemodellen måles den oppnådde blodtrykksenkning

som opptrer efter irritasjon av postsynaptiske a-adrenoreseptorer.

ForsøksbeskriveIse

Hannrotter med en vekt på 200-250 g narkotiseres

(1,2 g/kg uretan i.p., 1 mg/kg atropin s.c). Derefter foretas åpning av ryggmargkanalen. Så skilles ryggmargen ved C^, og

medulla oblongata og hjernen ødelegges med en metallsonde.

Dyrene underkastes kunstig åndedrett, i en jugul.arvene inn-bindes et polyetylen-kateter, og registrering av blodtrykket skjer fra en A. cårotisk ved hjelp av et Statham-element på

en Grass-polygraf.

Man bestemmer den dose (D3q)som hever det arterielle blodtrykk med . 30 mm Hg.

4.. ■ Akutt toksisitet

Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt på mus efter oral resp. intravenøs administrering (observasjonstid:

14 dager):

På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerte-og kretsløpsykdommerpectangiøse lidelser og for senkning av hjertefrekvensen. For disse formål kan forbindelsene, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige galeniske preparatformer så som dragéer, tabletter, kapsler, stikkpiller eller oppløsninger. Enkeltdosen utgjør her for voksne 0,2 - 10 mg, fortrinnsvis 0,2 - 5 mg, 1 til 3 ganger daglig.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Fremstilling av utgangsmateriale:

Eksempel A' 7- etyl- 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2 , 3- d] azepin-1- oksyd- dihyd. roklorid 19 g (0,16 mol) kalium-tert.butylat innføres i 200 ml absolutt tetrahydrofuran. Ved -40°C tilsetter man dråpevis

23 g (0,16 mol) 1-etyl-heksahydro-azepinon-4 og derefter

19,2 ml tert.butylnitritt. Efter henstand natten over ved 6-10°C tilsetter man en oppløsning av.20 g (6,217 mol) amino-acetonitri1-hydroklorid og 30 g N-ety1-diisopropylamin i 200 ml kloroform.. Derefter koker man i 4 timer under tilbaké-løpskjøling, filtrerer, inndamper og isolerer denønskede forbindelse fra den resulterende isomerblanding ved silikagel-kromatografi med aceton/kons. ammoniakk 95:5 som eluerings-. middel. Derefter utfelles dihydrokloridet i etanol med etanolisk saltsyre.

Utbytte: 1,5 g (3,3% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 2 2 7PC (spaltn.).

Eksempel B 2- amino- 7- benzyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d]-■ azepin- 1- oksyd

Fremstilt fra 1-benzyl-heksahydro-azepinon-4 ved

oksimering med tert.butylnitritt og påfølgende omsetning med aminoacetonitril analogt med eksempel A.

Utbytte: 4,6% av det teoretiske,

Smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: Moltopp m/e = 270

Funnet: Moltopp m/e = 270

Eksempel C

7- acetyl- 2- amino- 6 , 7, 8, 9-. tetrahydro- 5H- pyraz- ino [ 2 , 3- d] azepin-1- oksyd

Fremstilt analogt med eksempel A fra 1-acetyl-heksahydro-azepinon-4 ved oksimering med tert.butylnitritt og påfølgende omsetning med aminoacetonitril.

Utbytte: 9,7.% av det teoretiske

Smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: Moltopp m/e = 222

Funnet: Moltopp m/e'=. 2 22.

Eksempel D

: 2- amino- 6 , 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- 7- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin-karboksylsyre- etylester- l- oksyd

Fremstilt analogt med eksempel A fra heksahydro-azepin-4-on-l-karboksylsyre-etylester ved oksimering med.tert.butyl-nitritt og påfølgende omsetning med aminoacetonitril.

■Utbytte: 11,8% av det teoretiske, Smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: Moltopp m/e =. 2 52 '

Funnet: Moltopp m/e = 252

Fremstilling av sluttprodukter:

Eksempel 1

7- etyl- 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-dihydroklorid' '

7,5 g (25 mmol) l-etyl-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis(trimetyl-silyloksy)-azepin oppløses i 100 ml absolutt dioksan og til-

settes dråpevis under avkjøling e-n■ oppløsning av 4 g

(25 mmol) brom i 50 ml absolutt dioksan. Den således oppnådde reaksjonsblanding settes efter tilsetning av 8 ml absolutt pyridin under isavkjøling og kraftig omrøring, dråpevis til en oppløsning av 4,8 g (40 mmol) 2-amino-acetamidin-dihydroklorid i .200 ml vann. Man omrører videre i 5 timer ved romtemperatur, inndamper derefter, gjør blandingen sterkt alkalisk med 2N natronlut og ekstraherer med kloroform. Efter tørring av ekstraktene over natriumsulfat inndamper man og oppslutter med petroleter. Den olje som er tilbake efter dekantering, oppløses i etanol og felles som di-hydroklorid.

Utbytte: 3,70 g (56% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 236°C (spaltn.).

Eksempel 2

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 7- metyl- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2 , 3, 6 ,.7-tetrahydro-l-metyl-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid. Utbytte: 45% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 22 4°C (spaltn.)

Eksempel 3

2- amino- 7- benzyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

70 g (0,193 mol) l-benzyl-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis-(trimetylsilyloksy)-azepin oppløses i 900 ml karbontetraklorid og tilsettes dråpevis og under omrøring og avkjøling 28,8 g

(0,18 mol) brom i 80 ml karbontetraklorid. Efter inndampning opptas reaksjonsblandingen i 400 ml metanol, tilsettes 100 g is og tilsettes 41,1 g (0,175 mol) 2-amino-acetamidin-dihydrobromid. Derefter tilsetter man dråpevis langsomt 2N natronlut ved 0-5°C. Så snart man har nådd en konstant pH-verdi på 5, lar man det hele stå 2 4 timer i kjøleskap. Derefter inndampes, opptas i vann, filtreres og gjøres alkalisk med natronlut. Man avsuger

den utfelte, gulbrune krystallgrøt og tørrer den i vakuum. Utbytte: 9,1 g (20,4% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 112°C.

Fra det vandige, filtrat får man ved ekstraksjon med metylenklorid og påfølgende kolonnerensning på silikagel me.d metanol/metylenklorid = 3:1 som elueringsmiddel ytterligere 5,3 g (11,9% av det teoretiske).

Eksempel 4

2- amino- 6 , 7, 8, 9- tetrahyd. ro- 7- isopropyl- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin-dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2,3,6,7-tetrahydro-l-isopropyl-4,5-bis (trimetylsilyloksy).-azepin og 2-amino-acet-■amidin-dihydrobromid.

■ Utbytte: 46% av det teoretiske,-

Smeltepunkt: 222-22.4°C.

Eksempel 5

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 7- propyl- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

Fremstilt' analogt med eksempel.1 fra 2,3,6,7-tetrahydro-l-propyl-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid. Utbytte: 20% av.det teoretiske,

Smeltepunkt: 14 9°C.

Eksempel 6

7- allyl- 2^ amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra l-allyl-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis(trimetyl-silyloksy )-azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel 1..

Utbytte: 26% av det'teoretiske,

Smeltepunkt: 272°C (spaltn.)

Eksempel 7

2- amino- 7- butyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin Fremstilt fra l-butyl-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis(trimetyl-silyloksy ) -azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel 3.

Utbytte: 11,3 g (21,4% av det teoretiske), Smeltepunkt: 140-142°C.

Eksempel 8

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 7- isobutyl- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra.2,3,6,7-tetrahydro-l-isobutyl-4,5-bis-(trimetylsilyloksy)-azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel 3. Utbytte: 13% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 149-151°C

Eksempel 9

2- amino- 7- butyl- ( 2)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin Fremstilt fra 1-butyl(2)-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis-(trimetylsilyloksy)-azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel. 3.

Utbytte: 15% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 113°C

Eksempel 10

2- amino- 7- tert. butyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

Fremstilt fra 1-tert.buty1-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis-(trimetylsilyloksy)-azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel 3.

Utbytte: 37% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 128°C

Smeltepunkt for dihydrokloridet: 190°C (spaltn.)

Eksempel 11

2- amino- 7- cykloheksyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5PI- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin

Fremstilt fra l-cykloheksyl-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis-"(trimetylsilyloksy)-azepin og 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel 1.

Utbytte: 35% av det teoretiske, Smeltepunkt: 167°C

Eksempel 12

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 7- fenyl- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

35 g (0,1 mol) 2,3,6,7-tetrahydro-l-fenyl-4,5-bis(trimetyl-silyloksy) -azepin kokes i 2 timer i 750 ml metanol. Efter til setning av 60 g (0,3 mol) kobber(II)acetat kokes i ytterligere 60 minutter. Derefter filtreres og inndampes reaksjonsblandingen.

Inndampningsresiduet utkokes med cykloheksan. Cykloheksan-ekstraktene inndampes, og efter oppløsning i 250 ml metanol tilsettes 500 g is og 20,6 g (0,08 mol) 2-amino-acetamidin-dihydrobromid. Derefter tilsettes 2N natronlut dråpevis inntil en konstant pH-verdi på 5 er nådd. Efter henstand natten over i kjøleskap foretas inndampning, blandingen gjøres alkalisk og ekstraheres med metylenklorid. De tørrede og inndampede ekstrakter kromatograferes over silikagel med eddiksyreetylester som elueringsmiddel.

Utbytte: 1,7 g (8,9% av det teoretiske), Smeltepunkt: 95-97°C.

Eksempel 13 2- amino- 7-( 4- klor- benzoyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino-[ 2, 3- d] azepin 53 g (.0,2 mol) av en blanding av. 1-(4-klor-benzoyl)-heksahydroazepin-4,5-dion og 1-(4-klorbenzoyl)-heksahydro-azepin-3 , 4-dion [fremstilt fra 1-('4-klorbenzoyl)-heksahydro-azepinon-4 ved selendioksyd-oksydasjon i dioksan/vann] og 47 g (0,2 mol) 2-amino-acetamidin-dihydrobromid oppløses i 700 ml metanol og tilsettes dråpevis 200 ml 2N natronlut ved 5°C. Man omrør.er videre i 1 time ved romtemperatur, inndamper derefter og ekstraherer med kloroform efter tilsetning av mer natronlut. De tørrede ekstrakter inndampes .og kromatograferes

på silikagel i eddiksyreetylester/metanol 10:1. De oppnådde krystaller oppsluttes med eddiksyreetylester og avsuges.• Utbytte: 8,8 g (14,5% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 190-192°C.

Eksempel 14

7- acetyl- 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino [ 2, 3- d] azepin Oppnådd ved omsetning av en blanding av 1-acety1-heksahydro-azepin-4,5-dion og l-acetyl-heksahydro-azepin-3,4-dion (fremstilt fra 1-acetyl-heksahydro-azepin-4-on ved selendioksyd-oksydasjon . i dioksan/vann) med 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel 13. Utbytte: 17% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 205°C

Eksempel 15

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- 7- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-karboksylsyre- etylester

Fremstilt ved omsetning av en blanding av heksahydro-aze.pin-3, 4-dion-1-karboksylsyreetylester og heksahydro-azepin-■ 4,5-dion-1-karboksylsyre-etylester (oppnådd . fra heksahydro-azepin-4-on-1-karboksylsyre-etylester ved selendioksyd-oksydasjon) med 2-amino-acetamidin-dihydrobromid analogt med eksempel 13.

Utbytte: 21% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 135°C

Eksempel 16

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

11,1 g (47,2 mmol) 2-amino-6,7,8,8-tetrahydro-5H-7-pyrazino[2,3-d]azepinkarboksylsyre-etylester oppløses i 300 ml

etanol og tilsettes 30 g kaliumhydroksyd. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og residuet oppvarmes i 3 timer til 100°C. Derefter opptas i vann<p>g ekstraheres med kloroform ved hjelp av en tungfaseperforator.. Kloroformékstrakten renses over en silikagelkolonne med kloroform/metanol/kons. ammoniakk 24:12:1 som elueringsmiddel.

Utbytte: 3,6 g (46% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 138-140°C.

Eksempel 17

2- amino- 7- ( 4-^ klorbenzyl) - 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] - azepin

3,7 g (12,2 mmol) 2-amino-7-(4-klor-benzoy1)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin oppløses i 50 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes dråpevis en suspensjon av 2,8 g

(73,3 mmol) litiumaluminiumhydrid. Omrøring fortsettes i

3 timer ved romtemperatur, overskudd av litiumaluminiumhydrid

spaltes med 2N natronlut, og aluminat frafiltreres. Efter inndampning av filtratet foretas kromatografering på silikagel med eddiksyreetylester/metanol = 5:1 som. elueringsmiddel. Derefter oppløses i. absolutt eter og inndampes til begynnende krystallisasjon.

Utbytte: .1,5 g (43% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 15 8°C.

Eksempel 18 7- etyl- 2- ami. no- 6 , 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin-monohydroklorid

Fremstilt fra 7-acetyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin .ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 17, og påfølgende felning som monohydroklorid.

Utbytte: 2 8% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 247-251°C (spaltn.),

Eksempel 19 7- etyl- 2- ami. no- 6 > 7 , 8 , 9- tetrahydro- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin-dihydroklorid 1,04 g (5 mmol) 7-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-■ 5H-pyrazino[2,3-d]azepin-l-oksyd oppløses i 15 ml vann og 15 ml etanol, og efter tilsetning, av 2 g. natriumditionitt-kokes blandingen i 30 timer under tilbakeløpskjøling, idet 0,5 g natriumditionitt i -5 ml vann og 5 ml etanol tilsettes hver time. Derefter foretas inndampning, og blandingen gjøres alkalisk og ekstraheres med kloroform. Efter silikagel-kromatografi utfelles hydrokloridet i etanol med etanolisk saltsyre.

Utbytte: 0,45 g (34% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 233°C (spaltn.).

Eksempel 20

. 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

a) 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- 3, 7- pyrazino [ 2, 3- d] azepin-dikarboksylsyredietylester

25,4.g (0,1 mol) av en isomerblanding av 4-morfolino-2,5,6,7-tetrahydro-lH-azepin-l-karboksylsyreetylester og 4-morfolino-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin-l-karboksylsyre-etylester settes'dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 14,8 g (50 mmol) 0-(p-toluensulfony1)-isonitrosocyan-eddiksyreetylester i 250 ml absolutt eter. Efter henstand natten over inndampes reaksjonsblandingen, opptas i metylenklorid og vaskes i vann. Efter tørring over natriumsulfat inndampes metylenkloridekstrakten. Til residuet settes 300 ml mettet etanolisk ammoniakkoppløsning, og det får stå i 24 timer. Efter inndampningen kromatograferes på silikagel med etyl-acetat som elueringsmiddel. Efter oppslutning med litt eter foretas avsugni.ng og omkrystallisering fra acetonitril. Utbytte: 1,6 g (10% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 166-168°C

b) 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydrp- 5H- pyrazino[ 2 , 3- d] azepin

1,6 g (5,2 mmol) 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-3,7-pyrazino[2,3-d]azepin-dikarboksylsyre-dietylester oppvarmes 1 20 ml 80%ig svovelsyre i 30 minutter til 180°C. Derefter av-kjøles reaksjonsblandingen, gjøres alkalisk med sodaoppløsning og ekstraheres med kloroform ved hjelp av en perforator i 2 4 timer. Efter'tørring av' kloroformekstrakten kromatograferes

den på silikagel med kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 24:12:1 som elueringsmiddel.

Utbytte: 0,1.g (11,7% av det teoretiske), Smeltepunkt: 137-139°C.

Eksempel 21

2- amino- 7- benzyl- 6 , 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyr. azino [ 2 , 3- d] azepin

a) 7- benzyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin hy droklorid

10,9 g (30 mmol) 1-benzy1-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis-(trimetylsilyloksy)-azepin oppløses i 20 ml■etylendiamin og

30 ml tetraetylenglykoldimetyleter. Ved 120°C leder man i

8 timer luft gjennom reaksjonsblandingen. Derefter tilsetter

man vann og ekstraherer med kloroform. Efter inndampning av den tørrede kloroformekstrakt renses den kromatografisk på silikagél med metanol som elueringsmiddel. Derefter utfelles hydrokloridet i etanol.

Utbytte: 2,4. g (29% av det.teoretiske), Smeltepunkt: 244-247°C. b) 2- amino- 7- b. enzyl- 6 , 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin 2,4 g (0,01 mol) 7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino-[2,3-d]azepin i .20 ml dimetylanilin tilsettes 3,9 g (0,1 mol), natriumamid'og oppvarmes i 4 timer til 170°C. Derefter av-destilleres dimetylanilinet i høyvakuum. Residuet opptas i 4N natronlut og ekstraheres med kloroform. Ekstraktene tørres og renses kolonnekromatografisk på silikagel med metanol/metylenklorid =3:1 som elueringsmiddel.

Utbytte: 0,51 g (20% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 110-112°C.

Eksempel 2 2

2- amino- 7- cyklopropyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-hydroklorid

.Til 15,1 g (191,3 mmol) pyridin i 200 ml absolutt dioksan setter man dråpevis ved romtemperatur og under omrøring 7,64 g (47,8 mmol) brom. Den oppnådde oppløsning setter man dråpevis under lett avkjøling til 15 g (47,8 mmol) l-cyklopropyl-2 , 3 , 6 ,7-. tetrahydro-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepin i 200 ml absolutt dioksan. Derefter settes den dannede reaksjonsblanding under isavkjøling dråpevis raskt til en oppløsning av 7,0 g

(47,8 mmol) a-amino-acetamidin-dihydroklorid i 200 ml vann.

Efter 3 timers videre omrøring inndampes reaksjonsblandingen

i vakuum, gjøres alkalisk med 2N natronlut og ekstraheres med kloroform. Efter tørring av ekstraktene over magnesiumsulfat inndampes. de, og den. krystallinske rest omkrystalliseres fra acetonitril. Den oppnådde krystallinske base oppløses i etanol og overføres til hydrokloridet med etanolisk saltsyre. Utbytte: 7,45 g (67,7% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 2 30°C (spaltn.)

Eksempel 2 3.

2- amino- 7- cyklobutyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra a-aminoacetamidin-di hydroklor id og 1-cyklobuty 1-2 ,3,6 , 7-tetrahyd.ro-4 , 5-bis-(trimetylsilyloksy)-azepin.

Utbytte: 51% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 265-270°C (spaltn.)

Eksempel 2 4

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 7-( 2- fenylety1)- 5H- pyrazino[ 2, 3- d]-azepin- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 2,3,6,7-tetrahydro-l-

(2-fenyletyl)-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid. Utbytte: 53% av det■teoretiske,

Smeltepunkt: 216-220°C (spaltn.)

Eksempel 2 5

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 7-( 3- fenylpropyl)- 5H- pyrazino[ 2, 3- d]-azepin- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 2,3,6,7-tetrahydro-l-(3-fenylpropyl)-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid.

Utbytte: 39,5% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 228-230°C (spaltn.)

Eksempel 2 6 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5( R, S), 7, 9( R, S)- trimetyl- 5H- pyrazino-[ 2, 3- d] azepin- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 2,3,6,7-tetrahydro-1,3(R,S),6(R,S)-trimetyl-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid.

Utbytte: 20% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 2 40-2 42°C (spaltn.)

Eksempel 27

7- etyl- 2- amino, 6, 7, 8, 9~ tetrahydro- 5( R, S)- metyl- 5H- pyrazino-[ 2 , 3- d] azepin- dihydroklorid og 7 - etyl- 3- amino- 6 , 7, 8., 9- tetrahydro- 5 ( R, S) - mety. l- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra 1-ety1-2,3,6,7-tetrahydro-3(R,S)-metyl-4,5-bis.(trimetylsilyloksy)-azepin og a-amino-acetamidin-dihydiroklorid.

Utbytte: 17,5% av det teoretiske, Smeltepunkt: 219-220°C (spaltn.)

Eksempel 2 8

2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin- dihydrobromid

11,5. g (45 mmol) 2-amino-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin.og 11,6 g (90 mmol) diisopropyletylamin oppløses i 100 ml metylenklorid og tilsettes dråpevis 15,4 g (90 mmol) klormaursyrebenzylester. Efter 48 timers omrøring inndampes i vakuum. Residuet oppløser man i 50 ml iseddik og 50 ml iseddik som er mettet med hydrogenbromid. Efter 2 timers oppvarmning til 100°C inndamper man, ut.gnir

med iseddik og avsuger den dannede krystallgrøt. Derefter eftervaskes med eddiksyreetylester.

Utbytte: 13,8 g.(94% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 240-243°C.

Eksempel 2 9

2- amino- 7-( 4- klor- fenylacetyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino-[ 2, 3- d] azepin

5,8 g (17,9 mmol) 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino-[2,3-d]azepin-dihydrobromid oppløses i 50 ml-2N natronlut

og tilsettes dråpevis under isavkjøling en oppløsning av 7,5 g 4-klorfenylacety lklorid. i 50 ml dioksan. Efter omrøring natten over inndampes reaksjonsblandingen og ekstraheres med kloroform. Inndampningsresiduet fra de tørrede kloroformekstrakter utgnis . med karbontetraklorid og avsuges.

Utbytte: 3,6 g (6 3% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 183-187°C.

Eksempel 30 2- amino- 7-( 4- klorbenzoyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino-[ 2, 3- d] azepin

Fremstilt analogt med eksempel 29 fra 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-dihydrobromid og 4-klor-benzoylklorid.

Utbytte: 82,5% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 9-191°C

Eksempel 31 2- amino- 7- ( 4- klorbenzyl) - 6, 7, 8 , ■ 9- tetrahydro- 5H- pyrazino- [ 2 , 3- d] - azepin 3,0 g (9,2 mmol) 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino-[2,3-d]azepin-dihydrobromid suspenderes i 100 ml acetonitril og tilsettes dråpevis 1,5 g (9,3 mmol) 4-klorbenzylklorid efter tilsetning av 7,5 ml diisopropyletylamin. Efter 48 timers om-røring inndampes reaksjonsblandingen, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Derefter gjøres den vandige fase alkalisk og ekstraheres godt med metylenklorid. De inndampede ékstrakter renses kolonnekromatografisk over silikagel med eddiksyreetylester som elueringsmiddel. Utbytte: 480 mg (18,7% av det teoretiske), Smeltepunkt: 15 8-160°C Eksempel 32 2- amino- 7-[ 2-( 4- klorfenyl)-et yl]- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino-[ 2, 3- d] azepin- dihydr oklorid 3 g (9,5 mmol) 2-am.ino-7-( 4-klorf enylacetyl)-6 , 7 , 8, 9-tetrahydro- 5H-pyrazino[2,3-d]azepin settes under omrøring porsjonsvis til en suspensjon av 3,8 g (0,1 mol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter om-røring natten over foretas spaltning med 2N natronlut, natrium-aluminat avsuges, og reaksjonsblandingen inndampes. Inndampningsresiduet renses kolonnekromatografisk på silikagel med elueringsmiddel eddiksyreetylester/metanol (2:1), og derefter utfelles dihydrokloridet med etanolisk saltsyre.

Utbytte: 0,5 g (14% av det teoretiske), Smeltepunkt: 175-180°C..

Eksempel 33

7- etyl- 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3- metyl- 5H- pyrazino[ 2, 3- d]-azepin- dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra a-amino-propion-amidin-dihydrobromid og 1-ety1-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis-(trimetylsilyloksy)azepin.

Utbytte: 48% av det teoretiske, Smeltepunkt: 2 63°C (spaltn.)

Eksempel 34

3, 7- dietyl- 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-. dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra a-amino-butyramidin-dihydrobromid og 1-ety1-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis(trimetyl-silyloksy) -azepin.

Utbytte: 46,5% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 247°C (spaltn.)

Eksempel 35

7- ety1- 2- amino- 6, 7, 8,9- tetrahydro- 3~ fenyl- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-dihydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra a-fenyl-a-amino-acetamidin-dihydrobromid og 1-etyl-2,3,6,7-tetrahydro-4,5-bis-(trimetylsilyloksy)-azepin.

Utbytte: 54%.av det teoretiske,

Smeltepunkt: 245-247°C (spaltn.)

Eksempel 36

7- etyl- 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-3- karboksylsyre- etylester- dihydroklorid .

Fremstilt analogt med eksempel 22 fra l-etyl-2,3,6,7-tetrahydro-4 ,.5-bis (trimetylsilyloksy)-azepin og 2-amidino-2-amino-eddiksyreetylester-dihydroklorid.

Utbytte: 17,5% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 217°C

Eksempel 37 7- etyl- 2- amino- 3- klor- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-hydroklorid 6 g (31, 3 mmol) 7-e.tyl-2-amino-6 , 7 , 8, 9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin oppløses i 100 ml iseddik. Under is-avkjøling innfører man klor inntil.det ikke lenger kan påvises noe utgangsmateriale på tynnskiktkromatogram. Derefter gjøres reaksjonsblandingen alkalisk'méd 2N natronlut og.ekstraheres med kloroform.. Kloroformekstraktene inndampes og renses kolonnekromatografisk på silikagel med eddiksyreetylester/ metanol/etanolisk ammoniakk (4:1:0,5) som elueringsmiddel. Derefter.utfelles hydrokloridet i etanol.

.Utbytte: 1,8 g (21,8% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 306°C (spaltn.)

■ Eksempel 3 8

7- etyl- 2- amino- 3- brom- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 37 fra 7-etyl—2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin og brom.

Utbytte: 64,5%. av det teoretiske,

Smeltepunkt: 312°C (spaltn.)...

Eksempel 3 9

7- etyl- 2- amino- 6 , 7, 8, 9- tetrahydro.- 3- metoksy- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] - azepin- dihydroklorid

lg (3,3 mmol) 7-ety l-2-amino-3-brom-6 , 7 , 8 ,.9-tetrahydro-' 5H-pyrazino[2,.3-d]azepin-hydroklorid tilsettes en oppløsning

av 1 g (43,5 mmol) natrium i 50 ml metanol og omrøres i 10 timer i autoklav ved 150°C. Derefter inndampes reaksjonsblandingen, opptas med 2N natronlut og ekstraheres med kloroform. Ekstraktene inndampes, og residuet i aceton tilsettes etanolisk saltsyre.

Man får dihydrokloridet i form av hvite krystaller.

Utbytte: 150 mg (15.,4% av det teoretiske),

Smeltepunkt: fra 150<G>C, klar ved 245°C.

Eksempel 40

2- amino- 7- benzy1- 6, 7, 8, 9- tétrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

24 g (66 mmol)-l-benzyl-5-brom-heksahydro-azepin-4-on-hydrobromid (fremstilt ved bromering av 1-benzy1-heksahydro-azepin-4-on med brom i iseddik) oppløses i etanol, og efter tilsetning av 4,6 g (66 mmol) hydroksylaminhydroklorid, tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,5 g (65,2 mmol) natrium i 20 ml 'etanol. Efter omrøring natten over ved 30-40°C filtreres

reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes. Til inndampningsresiduet settes derefter 6,1 g (66 mmol) a-amino-acetonitril-hydroklorid og 1.00 ml kloroform. Under omrøring tilsetter man dråpevis 27,7 ml (o,2 mol) trietylamin og omrører derefter natten over. Efter inndampning tilsettes 2N natronlut og

ekstraheres med kloroform. De tørrede og inndampede ekstrakter renses kolonnekromatografisk på silikagel med toluen/eddiksyre-.etylester (2:1) som elueringsmiddel. Til slutt omkrystallisere.s fra karbontetraklorid.

Utbytte: 2,5 g (15% av det teoretiske),

Smeltepunkt: 115-118°C.

Eksempel 41

7- etyl- 2- amino- 6 , 7 , 8 , 9- tetrahydro- 5H- pyrazino [ 2, 3- d] azepin

Fremstilt fra l-etyl-5-brom-heksahydro-azepin-4-on-hydrobromid, hydroksylamin og' a-aminoacetonitri1-hydroklorid

analogt med eksempel -40.

Utbytte: 6% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 83-84°C.

Eksempel 42

7- etyl- 2- amino- 6 , 7, 8, 9- tetrahydro- 6 ( R, S) - metyl- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] - azepin- dihydroklorid og 7- etyl- 3- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 6( R, S)-metyl- 5H- pyrazino[2, 3- d] azepin- dihydroklorid

Fremstilt.fra l-etyl-2,3,6,7-tétrahydro-2(R,S)-metyl-4,5-bis(trimetylsilyloksy)-azepin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid analogt med eksempel 22.

Utbytte: 11% av det teoretiske,

Smeltepunkt: < 20°C.

Eksempel 43

7- etyl- 2- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- pyrazino[ 2, 3- d] azepin

Fremstilt ved alkylering fra 2-amino-6,7,8,9-tetråhydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin-dihydrobromid analogt med eksempel 31.. Utbytte-: 34% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 84-85°C.

Beregnet: Moltopp m/e = 192

Funnet: ' Moltopp m/e = 192.

Eksempel 4 4

■ 6- etyl- 2- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] pyrazin-• dihydroklorid

Fremstilt fra 1-etyl-1,2,5,6-tetrahydro-3,4-bis(trimetyl-silyloksy) -pyridin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid analogt med eksempel 22.

Utbytte: 14% av det. teoretiske,

Smeltepunkt:- 255-258°C,

Eksempel 45

6- etyl- 3- amino- 5 , 6, 7, 8- tetrahydr6- pyrido, [ 3 , 4- b] pyrazin-dihydroklorid

a) 6- acetyl- 3- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b]-pyrazin- 4- oksyd

Fremstilt fra l-acetyl-piperidin-4-on og tert.butylnitritt analogt med eksempel A.

Smeltepunkt: 235-237°C (spaltn.)..

b) 6- acetyl- 3- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] pyrazin Fremstilt fra 6-acetyl-3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[3,4-b]pyrazin-4-oksyd ved reduksjon med natriumditionitt analogt.med eksempel 19.

Utbytte: 46,9% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 183-185°C

c") 6- etyl- 3- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- pyrido [ 3 , 4- b] pyrazin-dihydroklorid

Fremstilt fra 6-acetyl-3-amino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-.

[3,4-b]pyrazin ved litiumaluminiumhydridreduksjon analogt med eksempel 17.

Utbytte: 14,3% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 249-251°C (spaltn.)

Eksempel 4 6

2- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 6- metyl- pyri. do[ 3, 4- b] pyrazin- dihydroklorid og 3- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 6- metyl- pyrido[ 3, 4- b]-pyrazin- dihydroklorid

Fremstilt fra 1,2,5,6-tetrahydro-l-metyl-3,4-bis(trimetyl-. si lyloksy)-pyridin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid analogt med eksempel 22.

Utbytte: 9,1% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 220-225°C.

Eksempel 47

2- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 6- propyl- pyrido[ 3, 4- b] pyrazin- dihydroklorid og ' 3- amino-5 , 6, 7, 8- tetrahydro- 6^ propyl- pyrido [ 3., 4- b] - pyrazin- dihydroklorid

Fremstilt fra 1,2,5,6-tetrahydro-l-propyl-3,4-bis (trimety1-si lyloksy)-pyridin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid analogt med eksempel 22.

Utbytte: 8,5%. av det teoretiske,

Smeltepunkt: 222°C

Eksempel 4 8

■ 2.- amino- 5 , 6, 7 , 8- tetrahydro- 6- iso. propyl- pyrido [ 3 , 4- b] pyrazin-dihydroklorid og 3- amino- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 6- isopropylpyrido-[- 3., 4- b] pyrazin- dl hy dr oklor id

Fremstilt fra 1,2,5,6-tetrahydro-l-isopropyl-3,4-bis-(trimetylsilyloksy)-pyridin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid analogt med eksempel 22.

Utbytte: 10,2% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 215-220°C

. Eksempel 4 9

2- amino- 6- benzyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] pyrazin- dihydroklorid og 3- amino- 6- benzy1- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b]-pyrazin- dihydroklorid

Fremstilt fra 1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydro-3,4-bis(trimety1-si lyloksy)-pyridin og a-amino-acetamidin-dihydroklorid analogt med kesempel 22.

Utbytte: 19% av det teoretiske,

Smeltepunkt: 2 61°C (spaltn.).

Eksempel 50'2-^ amino- 6 , 7, 8, 9- tetrahydro- 7- isopropyl- 5H- pyrazino [ 2 , 3- d] azepin-dihydroklorid 1,64 g (10 mmol) 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino-[2,3-d]azepin oppløses i 100 ml isopropanol og kokes i 6 timer under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 16 g Raney-nikke1. Derefter frafiltreres Raneu-nikke1, filtratet inndampes og renses ved kromatografering på silikagel (elueringsmiddel: metanol/metylenklorid = 3:1). Derefter utfelles dihydrokloridet i etanol med etanolisk saltsyre og avsuges. Utbytte: 1,:5 g (53,7% av det teoretiske),

Sme&epunkt: 221-22 3°C.

Eksempe1- 51

■ 6- etyl- 2- amino- 6, 7- dihydro- 5H- pyrrolo [ 3, 4- b] pyrazin

Fremstilt fra l-etyl-2,5-dihydro-3,4-bis(trimetylsilyloksy)- pyrrol og a-amino-acetamidin-dihydroklorid analogt med eksempel 22.

Utbytte: 7% av det teoretiske,

Smeltepunkt: < 20°C.

Beregnet: Moltopp m/e = 16 4

Funnet: Moltopp m/e = 164.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyraziner med den generelle formel

hvor A og B, som kan .være like eller forskjellige, hver betyr en eventuelt med en alkylgruppe.med 1 til 3 karbonatomer substituert metylen- eller etylengruppe, R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 4 til 6 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, en alkenyl-gruppe med 3 til 6 karbonatomer, en alkyl- eller alkanoylgruppe med hver 1 til 3 karbonatomer, som hver kan være substituert med en eventuelt med et halogenatom substituert fenylgruppe; en.alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en aralkoksykarbonylgruppe med ialt 8 til 10 karbonatomer eller en fenylgruppe, en av restene R2eller R^ betyr .en aminogruppe, og den annen av restene R2eller R^.betyr et hydrogen-, klor-eller bromatom, en alkylgruppe med'1 til 3 karbonatomer, en aikoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbony1-gruppe med ialt 2 til 4.karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe, og deres syreaddisjonssalter, særlig'deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller .organiske syrer,karakterisert veda) et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet diketon med den generelle formel

hvor A,■B og R^ er som innledningsvis definert, omsettes med et 2-amino-acetamidin med den generelle formel

hvor FL, ' betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe, eller b) et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet pyrazin- N-oksyd med den generelle formel

hvor R^til R^, A og B er som innledningsvis definert, en av restene E betyr , en N-oksyd-gruppe, og den annen av restene E betyr et nitrogenatom eller en N-oksydgruppe, reduseres, eller c) en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet for- bindelse med den generelle formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis definert, og X betyr en alkoksygruppe, ringsluttes, og en således erholdt forbindelse med den generelle formel

hvor R, A, B og X er som ovenfor angitt, underkastes eventuelt hydrolyse og dekarboksylering, eller d) et pyrazin med den generelle formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis definert, omsettes med et alkaliamid, eller e) et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet oksim med den generelle formel

hvor , A og B er som■innledningsvis definert, og Hal betyr et klor-, brom-,eller jodatom, omsettes med et 2-amino-acetonitril med den generelle formel

hvor R2' betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer, en fenyl- eller halogenfenylgruppe, eller f) et pyrazin med den generelle formel

hvor R2, R^, A og B er.som innledningsvis definert, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^V har de for -R^ innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom og en fenylgruppe, og Y betyr en nukleofil utgående gruppe, eller g) et pyrazin med den generelle formel

hvor R^, A og B er som innledningsvis definert, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe.så som et halogenatom, omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor " betyr en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller dens alkalisalt, og en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en eventuelt med en feriyl- eller halogenfenylgruppe substituert alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer eller en aralkoksykarbonylgruppe med ialt 8 til 10 karbonatomer, overføres derefter eventuelt til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr'et hydrogenatom, ved hydrolyse og eventuelt påfølgende dekarboksylering, og/eller en fremstilt, forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en eventuelt med en.fenyl- eller halogenfenylgruppe substituert alkanoylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer eller en aralkoksykarbonylgruppe med ialt 8 til 10 karbonatomer, over-føres eventuelt ved reduksjon til en-tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en eventuelt med en fenyl- eller halogenfenylgruppe substituert, alkylgruppe med .1 til 3 karbonatomer, og/eller en fremstilt forbindelse med den .generelle formel I hvor R^ betyr en eventuelt med et halogenatom substituert benzylgruppe, overføres eventuelt til en tilsvarende forbindelse med'den generelle formel I hvor R1 betyr et hydrogenatom, ved omsetning med klormaursyrebenzylester og derefter med iseddik/ ■ hydrogenbromid, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R2betyr et hydrogenatom og R., betyr en aminogruppe, overføres eventuelt ved halogenering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R_ betyr et halogenatom, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres eventuelt til sitt syreaddisjonssalt, særlig sitt fysiologisk forlikelige salt. med en uorganisk eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte som angitt i. krav 1 for fremstilling av 7-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrazino[2,3-d]azepin, karaktérisertved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^resp. R^ ' betyr etyl, R2 resp. R-2 1 betyr hydrogen, R^, når til stede, betyr en aminogruppe, A betyr etylen og B betyr etylen.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-pyrazino[2,3-d]azepin,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor R^ resp. R1' betyr metyl, R2resp. R2' betyr hydrogen, R^, når til stede, betyr en. aminogruppe, A betyr etylen og B betyr, etylen.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 6-ety1-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-b]pyrazin, karakteris, ert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^resp. R^<1>betyr etyl, R2resp. R2 1 betyr hydrogen, R^, når til stede, betyr en aminogruppe, A betyr metylen og B betyr etylen..