NO179143B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO179143B
NO179143B NO913051A NO913051A NO179143B NO 179143 B NO179143 B NO 179143B NO 913051 A NO913051 A NO 913051A NO 913051 A NO913051 A NO 913051A NO 179143 B NO179143 B NO 179143B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
pyrido
methyl
formula
indolyl
Prior art date
Application number
NO913051A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179143C (no
NO913051D0 (no
NO913051L (no
Inventor
Peter David Davis
Christopher Huw Hill
Geoffrey Lawton
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909017269A external-priority patent/GB9017269D0/en
Priority claimed from GB919109959A external-priority patent/GB9109959D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO913051D0 publication Critical patent/NO913051D0/no
Publication of NO913051L publication Critical patent/NO913051L/no
Publication of NO179143B publication Critical patent/NO179143B/no
Publication of NO179143C publication Critical patent/NO179143C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Forbindelser med formel. hvor Rog Rsammen danner en binding, ogbetyr hydrogen eller Rog Rsammen danner en binding, og R. representerer hydrogen;,,og7 hver uavhengig betyr hydrogen, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy,. nitro, amino, alkanoylaaino, aroylamino, alkyltio eller alkylsulfonyl; Rbetyr hydrogen, alkyl eller aralkyl; X betyr -()- eller -CH(10,11)- hvor R,10 og11. hver representerer hydrogen, alkyl, aralkyl eller alkanoyl; m står for 0-2 og n står for 1-3, med det. forbehold at summen av ra og n er 1-3; p står for 0-4 og g står for 0-, med det forbehold at summen av p og q er 2-4 når X betyr -N(R)-, at summen av p og q er 1-5 når X betyr -CHNCR10^11) - ogogsammen danner en binding, at summen av p og q er 0-4 når X betyr -. CHN(10,1)- og1 ogsammen danner en binding, og at p står for 1-4 når X betyr —()—,ogsammen danner en binding og m står for,. samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer, er nyttige ved bekjempelse eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonare, dermatologiske, eller kardiovaskulaere forstyrrelser, eller for behandling av astma,. AIDS, eller diabetiske komplikasjoner, eller for stimulering av hårvekst. De kan kan fremstilles fra tilsvarende substituerte furandioner.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilIling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater med den generelle formel I
hvor A er en cyklisk gruppe med formel A<1>, A2, A<3> eller A<4>:hvor B er en cyklisk gruppe med formel B<1>, B2, B<3> og B<4>:
R<A4>, er H, ( C^C^ alkyl, benzyl eller formyl; og R, R' og R" er H eller ( CrC6) alkyl,
samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også nye mellomprodukter som er nyttige i nevnte fremgangsmåte.
De fremstilte forbindelser med formel I er nyttige ved behandling eller forebyggelse av sykdommer, spesielt ved behandling eller forebyggelse av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonare, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, ved behandling av astma, AIDS eller diabetiske komplikasjoner eller for stimulering av hårvekst, eller for fremstilling av et medikament mot inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonare, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser eller mot astma, AIDS, eller diabetiske komplikasjoner, eller for stimulering av hårvekst.
Anvendt her betyr uttrykket "alkyl", alene eller i kombinasjon, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som består av maksimum 7, fortrinnsvis maksimum 4, karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert.butyl, pentyl og lignende. Uttrykket "alkoksy", alene eller i kombinasjon, betyr en alkylgruppe som definert tidligere, som er knyttet via et oksygenatom, eksempler på alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy og lignende. En halogen-alkylgruppe kan ha ett eller flere halogenatomer, og eksempler på slike grupper er klormetyl, triflormetyl osv. Uttrykket "alkanoyl", alene eller i kombinasjon, betyr en alkanoylgruppe avledet fra en alkansyre som inneholder maksimum 7, fortrinnsvis maksimum 4, karbonatomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl osv. Uttrykket "aralkyl" betyr en alkylgruppe som definert tidligere, hvor ett av hydrogenatomene er erstattet av en fenylgruppe eller en fenylgruppe med en eller flere substituenter valgt fra f.eks. halogen, alkyl, halogenalkyl og hydroksy, eller f.eks. benzyl, p-klorbenzyl, p-tolyl, 2-fenyletyl osv. Aroyldelen i en aroylaminogruppe er avledet fra en aromatisk karboksylsyre som eventuelt kan være substituert med alkyl, alkoksy, halogen og lignende, f.eks. benzoyl, p-toluoyl, p-metoksybenzoyl, o- eller p- klorbensoyl, 1-eller 2-naftoyl osv. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I ovenfor er: 3-[6,7,8,9-tetrahydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8,3'-pyrro-lidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol-[3',4':4,5]pyrrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indol-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion og trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
I henhold til fremgangsmåten som frembringes ved foreliggende oppfinnelse, fremstilles forbindelsene med formel I samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer ved
å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvor A har de samme betydninger som i formel I, og R, R', R" og R<A4> er som angitt ovenfor eller alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl,
med ammoniakk under trykk eller med heksametyldisilasan og metanol og, hvor det er nødvendig, avspalte enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet, og
hvis ønsket, å omdanne en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt med en base, eller å omdanne en basisk forbindelse med formel I til et farmasøy-tisk akseptabelt salt med en syre.
Alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppen som kan være tilstede i utgangsmaterialet med formel II, er fortrinnsvis enten tert.butyloksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe .
Omsetningen av en forbindelse med formel II med ammoniakk under trykk utføres med fordel ved hjelp av vandig ammoniakk, fortrinnsvis 33% vandig ammoniakk, og i nærvær av et med vann blandbart inert organisk løsningsmiddel, såsom DMF (dimetylformamid). Omsetningen utføres fortrinnsvis ved høyere temperatur, f.eks. en temperatur i området ca. 100°C til ca. 150°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametyl-dicyklasan og metanol utføres fortrinnsvis i DMF ved værelsestemperatur eller i acetonitril ved fra værelsestemperatur til ca. 82°C. Imidlertid kan den også utføres i et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, karbontetraklorid eller klorbenzen, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, eller xylen, og ved forhøyet temperatur, f.eks. ca. 40°C til 110°C.
Avspaltningen av enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som kan være tilstede i reaksjonsproduktet, kan utføres på i og for seg kjent måte. For eksempel kan spaltningen utføres ved hjelp av en mineralsyre, såsom salt-syre, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. THF (tetrahydrofuran) eller dioksan, i en alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller i et halogenert, spesielt et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller lignende, ved å anvende trifluoreddiksyre. Avspaltningen utføres med fordel ved en temperatur mellom ca, 0°C og værelsestemperatur.
Omdannelsen av en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt kan utføres ved behandling
med en egnet base på i og for seg kjent måte. Egnede salter er slike som man får ikke bare fra uorganiske baser, f.eks. natriumsalter, kaliumsalter, kalsiumsalter og lignende, men også fra organiske baser, f.eks. etylendiamin, monoetanol-amin, dietanolamin og lignende salter. Omdannelsen av en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt kan utføres ved å behandle med en egnet syre på i og for seg kjent måte. Egnede salter er salter avledet ikke bare fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater og lignede, men også fra organiske syrer, f.eks. acetater, citrater, fumarater, tartrater, maleater, metansulfonater, p-toluensulfonater og lignende.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmateriale, er nye, og de er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor A har samme betydninger som i formel II,
med oksalylklorid og omsette den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvor A har samme betydning som for formel II, med en forbindelse med den generelle formel
og, hvis ønsket, avspalte enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet, og hvis ønsket, alkylere, aralkylere eller alkanoylere det erholdte produkt.
Omsetningen av en forbindlese med formel III med oksalylklorid utføres lett i et inert organisk løsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. diklormetan, ved en temperatur mellom ca. -78°C og reaksjonsblan-dingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ca. -78°C til ca. 0°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V utføres med fordel i nærvær et syre-bin-dende middel, med letthet med et tertiært amin, såsom et trialkylamin, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin osv, og i et inert organisk løsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. diklormetan osv., ved ca. værelsestemperatur. I en foretrukket fremgangsmåte omsettes en forbindelse med formel IV in situ med en forbindelse med formel V.
Den eventuelle avspaltning av enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som kan være tilstede i reaksjonsproduktet, kan utføres på samme måte som beskrevet tidligere i forbindelse med avspaltningen av disse grupper fra et reaksjonsprodukt erholdt i henhold til fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I.
Den eventuelle alkylering, aralkylering eller alkanoylering etter avspaltningen av enhver alkoksykarbonyl- eller aralk-oksykarbonylgruppe kan utføres i henhold til i og for seg kjente metoder. Velegnet er å utføre alkyleringen eller aralkyleringen ved reduktiv alkylering eller reduktiv aralkylering.
Forbindelsene med formlene III og V ovenfor er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser. Videre inneholder eksemplene nedenfor detaljert informasjon om fremstillingen av forbindelser med formel III.
Forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er proteinkinasehemmere, de hemmer celleprosesser, f.eks. celleformering og -sekresjon, og kan anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, f.eks. ved bekjempelse og forebyggelse av inflammatoriske lidelser, såsom artritt, immunsykdommer, psoriasis, kontakt-derma-titt, i forbindelse med organtransplantater og også i onkologi. De hemmer infeksjon av celler med HIV (human immonodeficiency virus) eller Epstein-Barr-virus, og er således nyttige ved behandling av AIDS og infektuøs mono-nukleosis. Forbindelsene og saltene fra foreliggende oppfinnelse hemmer også glatt-muskelkontraksjon, og kan derfor anvendes mot kardiovaskulære og bronkopulmonare lidelser. Videre er de også nyttige i astmaterapien. Foreliggende forbindelser og salter hemmer også blodplateaggregasjon, og kan anvendes ved bekjemping og forebyggelse av trombose. Videre hemmer de frigivelsen av mediatorer fra aktiverte neutrofiler og kan derfor anvendes for å bekjempe iskemisk skade, f.eks. i hjertet eller hjernen. Ytterligere hemmer de nevrotoksisitet indusert ved forhøyede glukosenivåer, og de er således nyttige ved behandling av diabetiske komplikasjoner. Endelig stimulerer foreliggende forbindelser og salter hårvekst, og de kan derfor anvendes for å forhindre eller undertrykke skallethet.
Aktiviteten av foreliggende forbindelser ved hemming av protein kinase C kan demonstreres ved hjelp av in vitro - testen som er beskrevet i Biochem. and Biophys. Research Comm. 19 (1979) 1218.
IC50-verdiene i følgende tabell 1 er den konsentrasjon av forsøksforbindelsen som reduserer med 50% den protein-kinase-induserte innlemmelse av <32>P fra [r-<32>P]ATP til histon.
Tabell 2 viser in vivo aktivitet av forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i testen med forbol-indusert poteødem i mus og viser at forbindelsene er nyttige ved behandling av en type inflammatorisk forstyrrelse forårsaket ved å fremkalle PKC-aktivering.
Forbindelsene med formel I og deres tidligere nevnte salter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøy-tiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, hård- og bløtgelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. De kan imidlertid også administreres rektalt (f.eks. i form av suppositorier) eller parenteralt (f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger).
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan forbindelsene med formel I og deres forannevnte salter formuleres med terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske bærerstoffer. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter o.l. kan anvendes, f.eks. som bærerstoffer for tabletter, belagte tabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler. Egnede bærerstoffer for bløtgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fetter, halvfaste og flytende polyoler og lignende. Avhen-gig av den aktive substans' natur er intet bærerstoff imidlertid nødvendig i tilfelle av bløtgelatinkapsler. Egnede bærerstoffer for fremstilling av oppløsninger og siruper er f.eks. vann, polyuoler, saccarrose, invertsuk-ker, glukose og lignende. Egnede bærerstoffer for injek-sjonsoppløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserin, vegetabilske oljer og lignende. Egnede bærerstoffer for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fetter, halvfaste polyoler og lignende.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserver-ingsmidler, oppløsningsmidler, stabiliseringsmidler, fukte-midler, emulgeringsmidler, søtningsstoffer, farvestoffer, aromastoffer, salter for å variere det osmotiske trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksydanter. De kan også ytterligere inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller et salt derav som definert ovenfor, og et terapeutisk inert bærerstoff samt fremgangsmåte ved fremstilling av slike medikamenter er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Denne fremgangsmåte omfatter å bringe en forbindelse med formel I eller et salt derav som definert ovenfor til en galenisk administrasjonsform sammen med et terapeutisk inert bærerstoff, og, hvis ønsket, en eller flere andre terapeutisk aktive substanser.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsene med formel I og deres tidligere nevnte salter anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, spesielt ved bekjempelse eller forebyggelse av inflammatoriske, immunologiske, broncho-pulmonare, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, for behandling av astma, AIDS eller diabetiske komplikasjoner eller for stimulering av hårvekst. Doseringen kan variere innen vide grenser og vil naturligvis tilpasses de indi-viduelle krav i hvert enkelt tilfelle. Vanligvis skulle ved oral administrasjon til voksne personer en daglig dose på ca. 5 mg til ca. 500 mg være velegnet, skjønt den øvre grense kan overskrides hvis dette blir funnet å være for-målstjenlig. Den daglige dose kan administreres som en enkeltdose eller i oppdelte doser.
Eksempel 1
(A) En blanding av 4,09 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 0,41 g metanol ble tilsatt til en oppløsning av 1,40 g
3-[1'-(tert.butoksykarbonyl)-7,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]-indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 25 ml tørt DMF og omrørt i 16 timer. Blandingen ble helt i 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Etyl-acetatekstraktet ble vasket med natriumklorid-oppløsning, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 82 0 mg 3-[l'-(tert.-butoksykarbonyl)-7,9-dihydrospiro[pyrido-[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyr-rol-2,5-dion etter kromatografi på kiselgel med diklormetan/-
metanol (9:1) som elueringsmiddel.
(B) En oppløsning av 780 mg av produktet fra (A) i 100 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C med 5 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på kiselgel med kloroform/metan/eddiksyre/vann (60:18: 2:3) for eluering. Det ble erholdt 145 mg 3-[6,7,8,9-tetra-hydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8,3'-pyrrolidin-10-yl]-4-(l-metyl-3-indyl)-pyrrol-2,5-dion-trifluoracetat med et smeltepunkt på 177-180°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) 1,3 g natriumhydrid ble tilsatt i løpet av en halv time til en omrørt, iskald oppløsning av 12,85 g etyl 6,7-dihydro-9-hydroksypyrido[l,2-a]indol-8-karboksylat i 200 ml DMF, og blandingen ble omrørt i ytterligere en halv time. En oppløsning av 9,2 g etylbromacetat i 50 ml DMF ble tilsatt dråpevis til den avkjølte blanding. Etter ytterligere 3 timer ved værelsestemperatur ble blandingen helt i 1,5 1 vann og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket gav 16,3 g etyl 8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido-[1,2-a]indol-8-acetat. (ii) En oppløsning av 4,2 g av produktet fra (i) i 100 ml etanol ble behandlet med en suspensjon av Raney-nickel i vann, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble filtrert, og residuet ble vasket met etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket gav 3,0 g etyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-8-acetat. (iii) 3,0 g av produktet fra (ii) ble tilsatt til en opp-løsning av 1,4 g natriumhydroksyd i 100 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, og residuet ble oppløst i 100 ml vann og surgjort med 2M saltsyre. Den resulterende feining ble filtrert av, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 1,7 g 8-karboksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-8-eddiksyre. (iv) En blanding av 100 mg 8-karboksy-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1, 2-a] -indol-8-eddiksyre og 69 mg ammoniumkarbonat ble oppvarmet ved 200°C i 1 time. Etter avkjøling og kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol (9:1) for elueringen ble det erholdt 64 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido-
[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-2',5'-dion.
(v) En blanding av 100 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido-[1,2-a]-indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-2' ,5'-dion i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 152 ml litium-alumi-niumhydrid i 20 ml THF. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 2 0 timer. 20 ml vann ble tilsatt til den avkjølte blanding, og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 62 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin. (vi) En oppløsning av 680 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]-indol-8(6H),3'-pyrrolidin i 20 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av 660 mg di-tert.butyl-dikarbonat og 3 00 mg trietylamin i 25 ml diklormetan.
Etter avsluttet tilsetning ble blandingen omrørt i 16 timer og vasket etter hverandre med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, hvilket gav en gummi, som ved triturering med n-heksan gav 711 mg 1'-(tert.butoksy-karbonyl)-7,9-dihydrospiro[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin. (vii) 3 00 mg oksalylklorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 700 mg av produktet fra (vi) i 50 ml diklormetan ved 0°C. Etter 4 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50 ml diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en oppløs-ning av 450 mg l-metylindol-3-eddiksyre og 540 mg trietylamin i 50 ml diklormetan. Etter 48 timer ble blandingen konsentrert, og residuet ble kromatografert på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) for elueringen. Det ble erholdt 370 mg 3-[l'-(tert.butoksykarbonyl)-7,9-dihydrospiro-[pyrido-[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-[1-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion.
Eksempel 2
(A) En blanding av 1,08 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 0,11 g metanol ble tilsatt til en oppløsning av 380 mg
3-[1-(tert.butoksykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)-furan-2,5-dion i 10 ml DMF og blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter helt i 50 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktene ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på kiselgel med diklormetan/metanol (9:1) for eluering gav 220 mg 3-[l-(tert.butoksykarbon-yl) -7' ,9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)pyrido[1,2-a]-indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
(B) På en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1(B) ble det av 150 mg av produktet i 2(A) og 1 ml
trifluoreddiksyre erholdt 25 mg 3-[ 1',9'-dihydrospiro[pipe-ridin-3 ,8'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-trifluoracetat med et smeltepunkt på 172°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En blanding av 5 g etyl 6,7-dihydro-9-hydroksypyrido-[1,2-a]indol-8-karboksylat, 1,85 g metylakrylat og 250 mg 1,1,3,3-tetrametylguanidin ble oppløst i 250 ml acetonitril, og oppløsnigen ble omrørt over natten, helt i 500 ml vann som inneholdt 20 ml 2M saltsyre og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 6,33 g metyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[l,2-a]-indol-8-propionat. (ii) 4,0 g av produktet fra (i) ble oppløst i 100 ml etanol og behandlet med en dispensjon av Raney-nickel i vann. Etter oppvarming under tilbakeløp i 4 timer ble blandingen avkjølt og filtrert, og residuet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktene og vaskeløsningene ble tørket og konsentrert. 3,3 g mety1-8-(etoksykarbonyl)6,7,8,9-tetrahydro-9-pyrido-[1,2-a]indol-8-propionat ble erholdt. (iii) 3,2 g av produktet fra (ii) ble tilsatt til en oppløsning av 1,55 g natriumhydroksyd i 100 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, og residuet ble oppløst i 100 ml vann og surgjort med 2N saltsyre. Den resulterende feining ble filtrert av, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 2,2 g 8-karboksy-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[1,2-a]-indol-8-propionsyre. (iv) En blanding 2,2 g av produktet fra (iii) og 1,44 g ammoniumkarbonat ble oppvarmet ved 2 00°C i 3 timer, avkjølt og deretter kromatografert på kiselgel med diklormetan/- metanol (9:1) for elueringen, hvilket gav 610 mg 7',9'-dihydro-spiro[piperidin-3,8'(6H)-pyrido[1,2-a]indol]-2,6-dion. (v) En oppløsning av 610 mg av produktet fra (iv) i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 0,865 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml THF. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. 2 0 ml vann ble tilsatt langsomt til den avkjølte blanding, og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 456 g 7',9'-dihydrospiro[pipe-ridin-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]. (vi) En oppløsning av 456 mg av produktet fra (v) i 25 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløs-ning av 415 mg di-tert.butyldikarbonat og 192 mg trietylamin i 25 ml diklormetan. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen omrørt i 16 timer og vasket etter hverandre med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Det ble erholdt 611 mg l-(tert.butoksykarbonyl)- 1', 9'-dihydrospiro-[piperidin-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol. (vii) 251 mg oksalylklorid ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av 611 mg av produktet fra (vi) i 50 ml diklormetan ved 0°C. Etter 4 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50 ml diklormetan. Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 374 mg l-metyldiol-3-eddiksyre og 154 mg trietylamin i 50 ml diklormetan. Etter 48 timer ble blandingen konsentrert, og residuet ble kromatografert på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) for elueringen. Det ble erholdt 394 mg 3-[1-(tert.butoksy-karbonyl)-7',9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)-pyrido-[1,2-a]indol]-10-yl] -4- (l-metyl-3-indolyl) furan-2,5-dion.
Eksempel 3
(A) En oppløsning av 150 mg cis-3-[2-tert.butoksyform-amid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-l,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]-indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 5 ml DMF og 5 ml 33% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 100°C i 1 time i en forseglet beholder. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet. Krystallisering av residuet fra etylacetat/n-heksan gav 120 mg cis-3-[2-tert.butoksyformamid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopro-pan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 225-228°C. (B) 110 mg av produktet fra (A) ble oppløst i 25 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylcetat. Den resulterende oppløsning fikk stå ved værelsestemperatur i 18 timer, og det faste stoff som ble dannet, ble filtrert av, hvilket gav 80 mg cis-3-[2-amino-8',9'-dihydrospiro[cyklo-propan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-mety1-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 288-289°C
(spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) 720 mg av en 60% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 3,96 g trimetylsulfoksoniumjodid ble oppløst i 60 ml DMSO (dimetylsulfoksyd). Blandingen ble omrørt ved værelses-temperatur i 45 minutter under en nitrogenatmosfære. En opp-løsning av 2,8 g 8,9-dihydropyrido[1,2-a]-indol-7(6H)-on i 15 ml DSMO ble tilsatt og den erholdte oppløsning ble omrørt i en halv time. Blandingen ble helt i 300 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gav 2,6 g av et fast stoff. En prøve ble titurert med n-heksan, hvilket gav 8',9'-dihydro-spiro [oksiran-2,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]-indol med et smeltepunkt på 104-107°C. (ii) En omrørt oppløsning av 6,27 g trietylfosfonacetat i 12 0 ml dimetoksyetan ble behandlet ved værelsestemperatur under en nitrogenatmosfære med en 1,12 g av en 60% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Etter 15 minutter ble den erholdte oppløsning behandlet med en oppløsning av 2,8 g av produktet fra (i) i 20 ml dimetoksyetan. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 20 timer. Den avkjølte blanding ble helt i 300 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med natrium-kloridoppløsning, tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på kiselgel med dietyleter/n-heksan (1:3) for elueringen. 2,05 g etyl 89'-dihydro-spiro [cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-karboks-ylat ble erholdt. (iii) En oppløsning av 2,0 g av produktet fra (ii) i 90 ml etanol ble behandlet med en oppløsning av 1,12 g kaliumhydroksyd i 10 ml vann. Den erholdte oppløsning ble omrørt i 6 timer og deretter helt i 100 ml 2M saltsyre, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet, hvilket gav 1,74 g 8',9'-dihydrospiro-[cyklo-propan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-karboksylsyre. (iv) 1,16 g av produktet fra (iii) i 25 ml aceton og l ml vann ble avkjølt i et is/salt-bad. 586 mg trietylamin og 678 mg etylklorformiat ble deretter tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 0,5 timer. 406 mg natrium-azid ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Acetonet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet. Residuet ble renset med kromatografi på kiselgel, idet man anvendte dietyleter/n-heksan (1:2) for elueringen, og man fikk 980 mg av en olje. Oljen ble oppvarmet til 100°C i 25 ml toluen i 2 timer. Løsnings-midlet ble fjernet ved inndampning, hvilket gav 800 mg 8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]-indol]-2-yl-isocyanat. (v) En oppløsning av 800 mg av isocyanatet fra (iv) i 50 ml dioksan ble oppvarmet til 60°C i 2 timer med 5 ml 2M salt-syre og deretter ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 2M natriumhydroksyd-oppløsning. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet. Den erholdte olje ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man anvendte metanol /diklormetan (1:19) for elueringen, og det ble erholdt 345 mg cis-8',9'-dihydro-spiro[cyklopropan-1,7'(6<7>H)-pyri-do [1,2-a]indol]-2-amin og 900 mg trans-8',9'-dihydrospiro-[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-amin. (vi) En oppløsning av 370 mg av produktet fra (v) i 30 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmosfære med 225 mg trietylamin og 415 mg di-tert.butyldikar-bonat. Den erholdte oppløsning ble omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsnings-midlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man anvendte dietyleter/n-heksan (1:1) for elueringen. Krystallisasjon av produktet fra dietyleter/n-heksan gav 33 0 mg tert.butyl cis-8',9'-dihydro-spiro[cyklopropan-l,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-yl-karbamat med et smeltepunkt på 114-115°C. (vii) 152 mg oksalylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 310 mg av produktet fra (vi) i 30 ml dietyleter under nitro-genatmosfære. Etter 15 minutter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 30 ml diklormetan. 227 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 240 mg trietylamin ble tilsatt til oppløsningen, og den erholdte oppløsning ble omrørt i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man anvendte etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen. Krystallisasjon fra etylacetat gav 160 mg cis-3-[2-tert.butoksyformamido)-8',9'-dihydrospiro-[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion med et smeltepunkt på 210-213°C.
Eksempel 4
(A) En oppløsning av 90 mg trans-3-[tert.butoksy-form-amid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]-indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 5 ml DMF og 5 ml 3 3% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 100°C i 1 time i en forseglet beholder. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Krystallisasjon av residuet fra etylacetat ga 70 mg trans-3-[2(tert.butoksy-formamido)-8',9'-dihydrospiro]cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-[l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med et smeltepukt på 250-252°C. (B) 65 mg av produktet fra (A) ble oppløst i 25 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende oppløsning fikk stå ved værelsestemperatur i 18 timer, og det dannede faststoff ble filtrert av og gav 45 mg trans-3-[2-amino-8',9'-dihydrospiro]cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-mety1-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid i form av et orangefarvet fast stoff med smeltepunkt 260-264°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En oppløsning av 180 mg trans-8',9'-dihydrospiro]-cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-amin [fremstilt som beskrevet i eksempel 3(v)] i 25 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmosfære med 110 mg trietylamin og 2 30 mg di-tert.butyldikarbonat. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 3 timer og så ved værelsestemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å anvende dietyleter/n-heksan (1:8) som elueringsmiddel. Krystallisasjon av produktet fra dietyleter/n-heksan gav 190 mg tert.butyl trans-8',9'-dihydrospiro-[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-ylkarbamat med et smeltepunkt på 154-156°C. (ii) 90 mg oksalklorid ble tilsatt til en blanding av 180 mg av produktet fra (i) i 20 ml dietyleter under en nitro-genatmosfære. Etter omrøring i 15 minutter ble løsningsmid-let fjernet under reduset trykk og residuet ble oppløst i
20 ml diklormetan. 132 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 142 mg trietylamin ble tilsatt, og den erholdte oppløsning ble omrørt i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen. Krystallisasjon fra etylacetat gav 100 mg trans-3-[2-tert.-butoksyformamid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido-[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)-furan-
2,5-dion med et smeltepunkt på 187-193°C.
Eksempel 5
(A) En oppløsning av 700 mg cis-3-[2-tert.butoksy-kar-bonyl)-2,3,3a,4,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4' : 4,5]pyrido-[1,2-a]-indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 6 ml DMF og 6 ml 3 3% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 100°C i 2,5 time i en forseglet beholder. Blandingen fikk stå til avkjøling og det dannede faststoff ble filtrert av og tørket for å gi 400 mg cis-3-[2(tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrol[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol]-10-yl]-4-[l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med et smeltepukt på 173-175°C. (B) En omrørt oppløsning av 400 mg av produktet fra (A) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 3 ml trifluoreddiksyre.
Etter 0,5 time ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med 10 ml metanol for å gi 270 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indol-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion-trifluoracetat med smeltepunkt 268-269°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) 200 ml av en 2M oppløsning av litiumborhydrid i THF ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 100 mg metyl-l-benzyl-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylat i 600 ml THF under en nitrogenatmosfære. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til 10°C og behandlet med 2 00 ml 50% vandig eddiksyre. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet natrium-bikarbonatoppløsning. De organiske ekstrakter ble tørket og inndampet til tørrhet, som gav 92 g l-benzyl-4-(hydroksy-metyl)-2-pyrrolidinon. Dette ble oppløst i 200 ml pyridin og opp- løsningen ble behandlet med 95 g p-toluensulfonyl-klorid. Den erholdte oppløsning ble omrørt i 18 timer og så konsen- trert. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og 2M saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Krystallisasjon av residuet fra dietyleter/n-heksan gav 115 g l-benzyl-4-(p-toluensulfonyl-oksy)-2-pyrrolidinon med et smeltepunkt på 83-84°C. (ii) En oppløsning av 66,2 g etylindol-2-karboksylat i 350 ml DMF ble tilsatt til en suspensjon av 12 g natriumhydrid (80% dispensjon i mineralolje) i 80 ml DMF. Etter omrøring i 0,5 time under en nitrogenatmosfære ble den erholdte oppløsning behandlet med en oppløsning av 115 g l-benzyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-2-pyrrolidinon i 500 ml DMF. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen oppvarmet til 60°C i 0,75 time og deretter ved 7 0°C i 1 time. Den erholdte oppløsning ble avkjølt i et isbad og behandlet med vann og 2M saltsyre. Etter omrøring i 15 minutter ble utfeiningen som dannet seg filtrert av, noe som gav 96,2 g etyl-l-[(l-benzyl-5-okso-3-pyrrolidinyl]metyl]-2-indolkarboksylat med et smeltepukt på 93-94°C. (iii) En oppløsning av 95 g av produktet fra (ii) i 400 ml THF ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 30,3 g kalium-tert.butoksyd i 1500 ml THF under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 1,5 time og deretter avkjølt til 10°C og behandlet med 3 00 ml IM saltsyre. Utfeiningen som dannet seg ble filtrert av og tørket, og filtratet ble konsentrert for å gi en ytterligere utfeining. Denne utfeining ble filtrert av, tørket og slått sammen med den opp-rinnelig erholdte utfeining, noe som tilsammen gav 54,6 g 2-benzyl-3,3a,4,lla-tetrahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-1,12(2H)-dion med et smeltepunkt på 228-229°C. (iv) Raney-nickel ble tilsatt til en suspensjon av 12 g av produktet fra (iii) i 600 ml etanol og 300 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,25 timer, avkjølt og avhelt. Etanolet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Katalysatoren ble vasket med 3 00 ml etylacetat og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Utfeiningen som dannet seg ble filtrert av og gav 5,4 g 2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[l,2-a]indol-l-on med et smeltepunkt på 121-123°C. (v) En oppløsning av 10 g av produktet fra (iv) i 150 ml THF ble tilsatt til en omrørt IM oppløsning av boran i 60 ml THF ved 0°C under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 time, avkjølt, behandlet med 30 ml metanol og 15 ml 5M natriumhydroksyd-oppløsning og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 time. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt på diklormetan og vann. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og med vann, tørket og inndampet til tørrhet, og det ble erholdt 8 g cis-2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol med et smeltepunkt på 91-93°C. (vi) En oppløsning av 23,5 g av produktet fra (v) i 500 ml metanol ble tilsatt til 12 g av 10% palladium på trekull og 24 g ammoniumformiat. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp under en nitrogenatmosfære i 2,5 time. Den avkjølte blanding ble filtrert og filterresiduet ble vasket med metanol. Filtratet og det utvaskede ble inndampet, og residuet ble fordelt på diklormetan og vann. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og de organiske ekstrakter ble tørket og inndampet, og det ble erholdt 16,9 g cis-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5] pyrido[1,2-a]indol. (vii) En omrørt oppløsning av produktet fra (vi) i 500 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmosfære med 18,6 g di-tert.butyl-dikarbonat og 8,7 g trietylamin. Den erholdte oppløsning ble omrørt i 18 timer, vasket med vann, tørket, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/diklormetan og gav 15,2 g cis-2-(tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol med et smeltepunkt på 143-144°C.
(viii) 1,95 g oksalylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 4,9 g av produktet fra (vii) i 150 ml diklormetan ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter 15 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i 150 ml diklormetan. 2,97 g l-metyl-3-indol-yl-eddiksyre og 6,5 ml trietylamin ble tilsatt til denne oppløsning ved 0°C. Blandingen ble så omrørt i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndamping og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen, noe som gav 2,1 g
cis-3-[2-tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrol[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-metyl-3-indoly1)furan-2,5-dion med et smeltepunkt på 209°C etter omkrystallisering fra etylacetat/n-heksan.
Eksempel 6
En oppløsning av 120 mg cis-3-[2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-mety1-3-indoly1)furan-2,5-dionacetat i 6 ml DMF og 5 ml 33% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 120°C i en forseglet beholder i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt på etylacetat og vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og behandlet med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat. Den erholdte utfeining ble filtrert av og tørket, og det ble erholdt 80 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med et smeltepunkt på 308-310°C.
Furandionacetatet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:
(i) En omrørt oppløsning av 5 g cis-3-[2-(tert.-butoksykar-bonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion [fremstilt som beskrevet i eksempel 5(viii)] i 200 ml diklormetan ble behandlet med 30 ml trifluoreddiksyre. Etter 0,5 time ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2) for elueringen. Fjerning av løsningsmidlet gav 4,5 g cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat med et smeltepunkt på 199-201°C. (ii) 28,5 mg natriumcyanoborhydrid ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 250 mg av produktet fra (i) og 67,5 mg av en 40% vandig formaldehyd i 33 ml acetonitril. Etter 0,5 time ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndamping, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2) for elueringen. Inndamping gav 140 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dionacetat. En prøve av dette faststoff ble rørt med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat, og den resulterende utfel-ling ble filtrert av og tørket for å gi cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indol-yl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 183-186°C.
Eksempel 7
En oppløsning av 2 00 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] og 760 mg benzaldehyd i 30 ml metanol ble ristet med 20 mg 10% palladium på trekull under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke metanol/diklormetan (1:19) for elueringen og gav en olje som ble oppløst i 4 ml DMF. Den erholdte oppløsning ble behandlet med 2,5 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og deretter med 250 mg metanol, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 døgn. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndamping og residuet ble oppdelt mellom etylacetat og natriumbikarbo-natoppløsning. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og behandlet med en mettet hydrogenkloridløsning i etylacetat for å gi en utfeining som ble filtrert av og tørket. Det ble således erholdt 60 mg cis-3-[2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med et smeltepunkt på 228-232°C.
Eksempel 8
En omrørt suspensjon av 200 mg cis-3-[2-benzyl-2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)furan-2,5-dion-trifluor-acetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] i 15 ml eddiksyre ble behandlet med 100 mg aceton. Etter 5 minutter ble 38 mg natriumborhydrid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 10 minutter. Ytterligere 200 mg aceton og 50 mg natriumborhydrid ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1,5 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) for elueringen. Den erholdte olje ble oppløst i 5 ml DMF og den erholdte oppløsning ble behandlet med 2,5 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan etterfulgt av 250 mg metanol, og omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmidlene ble fjernet ved inndamping og residuet ble oppdelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonatoppløsning. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert. 0,5 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i etylenacetat ble så tilsatt, noe som gav en feining som ble filtrert fra og tørket. Det ble slik erholdt 80 mg cis-3[2-isopropyl-2,3,3a,4,11,lia-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4': 4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 318-320°C.
Eksempel 9
En omrørt oppløsning av 200 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] i 40 ml eddiksyre ble oppvarmet til 55°C. 67 mg natriumborhydrid ble tilsatt og oppløsningenm ble oppvarmet ved 55°C i l time. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke metanol/- diklormetan (1:9) for elueringen. Den erholdte olje ble oppløst i 2 ml DMF og den erholdte oppløsning ble behandlet med 1 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan etterfulgt av 100 mg metanol. Blandingen ble omrørt i 18 timer, løsningsmid-lene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-oppløsning. De organiske ekstrakter ble tørket, konsentrert og behandlet med en mettet løsning av hydroklorid i etylenacetat. Den erholdte feining ble filtrert fra og tørket. Det ble slik erholdt 35 mg cis-3[2-etyl-2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 327-329°C.
Eksempel 10
En oppløsning av 4,5 g cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] og 6 g 40% vandig formaldehyd i 200 ml metanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 time med Raney nickel. Den avkjølte oppløsning ble filtrert og filtratet ble inndampet. Det erholdte faste stoff ble oppløst i 20 ml DMF og 20 ml 3 3% vandig ammoniakk og den erholdte oppløsning ble fordelt mellom etylacetat og natri-umbikarbonatoppløsning. De organiske ekstrakter ble renset og inndmpet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2) for elueringen. Krystallisering fra metanol gav 70 mg cis-3-[2-formyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-y1]-4-(1-mety1-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med et smeltepunkt på 334-336°C.
Eksempel 11
(A) En blanding av 0,59 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 45 mg metanol ble tilsatt til en oppløsning av
150 mg 3-[l-(tert.butoksy-karbonyl)-1',3'-dihydrospiro-[pyrrolidin-3,2<7->pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 10 ml DMF og omrørt i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble behandlet med 10 ml metanol. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel under anvendelse av diklormetan/etylacetat (4:1) for elueringen. Det ble erholdt 120 mg 3-[l-(tert.butoksykarbonyl)-1'^'-dihydro-spiro [pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 232-235°C.
(B) En suspensjon av 110 mg av produktet fra (A) i 1 ml etylacetat ble behandlet med 5 ml av en mettet hydroklorid-oppløsning i etylacetat og omrørt i 24 timer. Suspensjonen ble filtrert og det faste stoff ble tørket, som gav 85 mg
3-[1',3'-dihydrospiro]pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol-9'-yl]-4-(l-mety1-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 342°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En oppløsning av 17,7 g etyl-2-(etoksykarbonyl)-2,3-dihydro-l-okso-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-acetat i 200 ml metanol ble behandlet under en nitrogenatmosfære med 1,5 g 10% palladium på trekull og 10 g ammmoniumformiat. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 time, så avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med natriumkloridoppløsning og tørket. Inndampning av oppløs-ningsmidlet gav 16,5 g etyl-2-(etoksykarbonyl)-2,3-dihydro-1-hydroksy-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-acetat. (ii) En oppløsning av 16,5 g av produktet i (i) i 200 ml diklormetan ble behandlet under en nitrogenatmosfære med 14 ml trietylamin og 7,6 g eddiksyreanhydrid. Oppløsningsmid-let ble så fjernet ved inndampning. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i metanol under en nitrogenatmosfære. 1,5 g 10% palladium på trekull og 10 g ammoniumformiat ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp i 4 timer. Suspensjonen ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket og konsentrert. Kromatografi av residuet på kiselgel med anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:3) for elueringen gav 9,65 g etyl-2-(etoksykarbonyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-[1,2-a]indol-2-acetat. (iii) En oppløsning av 1,2 g av produktet fra (ii) i 25 ml etanol ble behandlet med 7,6 ml 2M vandig natriumhydroksyd og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 17 timer. Oppløsningen ble konsentrert og residuet ble fortynnet med vann. Oppløsningen ble vasket med etylacetat og surgjort med 2M vandig saltsyre. Blandigen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene ble vasket med natriumkloridopp-løsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Oppriving av residuet med dietyleter gav 714 mg 2-karboksy-2,3-dihydro-lH-pyrolo[l,2-a]indol-2-eddiksyre med et smeltepunkt på 211-215°C (spaltning). (iv) En blanding av 650 mg av produktet fra (iii) og 480 mg ammoniumkarbonat ble oppvarmet ved 200°C under en nitrogen-atmosfære. Etter avkjøling ble residuet fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, hvilket gav 594 mg 1',3'-dihydrospiro[pyrro-lidin-3 ,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-2,4-dion med smeltepunkt 215-220°C. (v) En oppløsning av 580 mg av produktet fra (iv) i 5 ml THF ble tilsattt under en nitrogenatmosfære til en omrørt suspensjon av 920 mg litiumaluminiumhydrid i 10 ml THF. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og behandlet med 10 ml vann og 2 ml 2M vandig natriumhydroksyd. Suspensjonen ble filtrert og det faste stoff ble vasket med etylacetat. Filtratet ble separert fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylaetat. De organiske oppløsninger ble vasket med natriumkloridoppløsning og konsentrert, hvilket gav 510 mg 1',3'-dihydrospiro[pyrroli-din-3 ,2'-pyrrolo[1,2-a]indol] med et smeltepunkt på 90-92°C. (vi) En oppløsning av 500 mg av produktet fra (v) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 0,4 ml trietylamin og 580 mg di-tert.butyl-dikarbonat og omrørt i 17 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordampning. Kromatografi av residuet på kiselgel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:2) for elueringen gav 440 mg 1-(tert.butoksykarbonyl)-1',3'-dihydrospiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol] med smeltepunkt 104-106°C. (vii) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel l(vii) ble det fra 430 mg av produktet fra (vi) erholdt 160 mg 3-[l-(tert.butoksykarbonyl)-1',3'-dihydrospiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion.
Eksempel 12
En oppløsning av 360 mg 3-[l',3'-dihydro-l-metylspiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-
indolyl)-furan-2,5-dion i 10 ml DMF ble behandlet med 1,7 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 128 mg metanol. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60°C i 17 timer, og oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble fordampet med 10 ml metanol og renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol (9:1) for elueringen. Det er- holdte faststoff ble suspendert i etylacetat og behandlet med en mettet oppløsning av hyrogenklorid i etylacetat. Etter omrøring ble suspensjonen filtrert og det faste stoff ble vasket med dietyleter, og gav 250 mg 3-[l', 3'-dihydro-l-metyl-spiro[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 250-252°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En oppløsning av 1,96 g 1',3'-dihydrospiro[pyrrolidin-3/2'-pyrrolo[l,2-a]indol]-2,5-dion [fremstilt som beskrevet i eksempel 11(iv) i 10 ml DMF ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 330 mg av en 60% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 10 ml DMF. Blandingen ble behandlet med 1 ml jodmetan og omrørt i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, nøytralisert med IM vandig hydroklorsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Krystallisasjon av residuet fra etylacetat/n-heksan gav 1,81 g 1',3'-dihydro-l-metyl-spiro- [pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol-2,5-dion med smeltepunkt 154-156°C. (ii) På en måte som var analog med eksempel 11(v), ble det fra 1,8 g av produktet fra (i) erholdt 1,07 g l',3'-dihy-dro-l-metylspiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrol[1,2-a]indol] med smeltepunkt 81-83°C. (iii) En oppløsning av 1,03 g av produktet fra (ii) i 10 ml etylacetat ble behandlet med 2 ml av en mettet oppløs-ning av hydrogenklorid i etylacetat. Etter 1 time ble oppløsningmidlet fjernet ved inndampning, og residuet ble oppløst i 20 ml diklormetan under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 0,4 ml oksalylklorid. Etter 15 minutter ble en blanding av 860 mg 1-metyl-indol-3-eddiksyre og 2,5 ml trietylamin som var oppløst i 20 ml diklormetan tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og fikk så stå for å anta værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble underkastet kromatografi på kiselgel ved å anvende diklormetan/metanol/edddiksyre/vann (120:14:3:2) for elueringen. Produktet ble oppløst i diklormetan og oppløsnigne ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket og inndampet, og gav 380 mg 3- 1',3'-dihydro-l-metylspiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol-9'-y1-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan.
Eksempel 13
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 11, ble det fra 285 mg 3-[8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido-[1,2-a[indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion erholdt 232 mg 3-[8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[1,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4- (l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 220°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En omrørt oppløsning av 2,52 ml diisopropylamin i 20 ml THF ble avkjølt i et bad ved -78°C under en argonatmosfære og behandlet med 11,25 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyl-litium i n-heksan. Blandingen ble behandlet med en oppløs-ning av 2,85 g etyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-karboksylat i 80 ml THF. Etter 10 minutter ble 1,46 ml etylbromacetat tilsatt og det avkjølende bad ble fjernet. Blandingen ble omrørt og så fortynnet med dietyleter. Oppløsnigen ble vasket etter hverandre med mettet vandig ammoniumklorid, vann og natriumkloridoppløsning og så tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat/n-heksan (1:9) som elueringsmiddel, noe som gav 2,55 g etyl-7-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-7-acetat. (ii) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 11(iii) ble det fra 2,5 g av produktet fra (i) erholdt 1,95 g 7-(karboksy)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-eddik-syre med smeltepunkt 185-188°C. (iii) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 11(iv) ble det fra 2,02 g av produktet fra (ii) erholdt 1,8 g 8,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-7(6H),3'-pyrroli-din] -2',5'-dion med smeltepunkt 208-210°C. (iv) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 12(i) ble det fra 1,04 g av produktet fra (iii) erholdt 780 mg 8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[1,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-2',5'-dion med smeltepunkt 158-164°C. (v) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 11(v) ble det fra 930 mg av produktet fra (iv) erholdt 470 mg 8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[l,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin] med smeltepunkt 55-58°C. (vi) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 12(iii) ble det fra 460 mg av produktet fra (v) erholdt 280 mg 3-[8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[l,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2',5'-dion med smeltepunkt 238-240°C.
Eksempel 14
En blanding av 1,21 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 132 mg metanol ble tilsatt til en oppløsning av 400 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-
[3',4':4,5]-pyrido]1,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indol-yl) furan-2 , 5-dion-hydroklorid i 30 ml DMF og omrørt i 48 timer. Ytterligere 100 mg metanol og 0,95 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet til 45°C i 2 timr og fikk så stå ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i etylacetat, diklormetan og metanol. Den erholdte oppløsning ble vasket med mettet natriumbi-karbonatoppløsning og det organiske lag ble konsentrert. En mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt, og den erholdte feining ble filtrert av. Det faste stoff ble suspendert i vann og omrørt, så filtrert av og tørket. Det erholdte faste stoff ble suspendert i etylacetat og omrørt, så filtrert av og tørket, dette gav 235 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indol-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med et smeltepunkt
>300°C.
Furandionhydrokloridet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: (i) Fra en blanding av 29,3 g dietyl-6,7-dihydro-9-hydrok-sypyrido[l,2-a]indol-7,8-dikarboksylat, 100 ml pyridin og 3 0 ml eddiksyreanhydrid ble løsningsmidlene fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 2M hydroklorsyre. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og vann, tørket og inndampet, dette gav 33 g dietyl-9-acetoksy-6,7-dihydro-pyrido[1,2-a]indol-7,8-dikarboksylat. (ii) En oppløsning av 33 g av produktet fra (i) i 250 ml etanol og 25 g trietylamin ble hydrogenert over 10% palladium på trekull. Katalysatoren ble filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom eter og vann, og det organiske lag ble vasket etter hverandre med 2M hydroklorsyre, vann og mettet natriumbikarbonatoppløs- ning. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet. Den erholdte olje ble oppløst i etanol og oppløsningen ble behandlet med natriumetoksyd og omrørt i 1 time. Oppløsnin-gen ble avkjølt til 0°C og det faste stoff ble filtrert av og tørket, dette gav 15,9 g trans-dietyl-6,7,8,9-tetra-hydropyrido [1, 2-a] -indol-7 , 8 -dikarboksy lat med smeltepunkt 74-76°C. (iii) En omrørt oppløsning av 10,0 g av produktet fra (ii) i 150 ml THF ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmo-sf ære med 40 ml av en IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid i dietyleter. Etter omrøring ble 1,4 ml vann tilsatt, etter-fulgt v 2,3 ml 2M natriumhydroksyd og 3,5 ml vann. Utfel-ningen ble filtrert av og vasket med THF/dietyleter (1:1). Filtratet ble inndampet for å gi 6,8 g trans-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7,8-dimetanol med smeltepunkt 162-163°C. (iv) En omrørt oppløsning av 6,7 g av produktet fra (iii) i 150 ml diklormetan ble behandlet med 35 ml trietylamin og så ble det tilsatt 11,3 g metansulfonsyre- anhydrid. Oppløs-ningen ble omrørt under en nitrogenatmosfære og så fortynnet med diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, 2M salt- syre og vann, tørket og fordampet. Etanol ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, noe som gav 10,3 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis[(metansulfonyl-oksy)metyl]pyrido[1,2-a]indol. En prøve ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av etylacetat/petroleumeter (2:1) som elueringsmiddel. Det ble erholdt et fast stoff med smeltepunkt 139-141°C. (v) En oppløsning av 8,0 g av produktet fra (iv) og 2 0,0 g benzylamin i 700 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol/diklormetan (1:50 til 1:20) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 6,55 g trans-2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol med smeltepunkt 114-116°C. (vi) En oppløsning av 3,0 g av produktet fra (v) i 150 ml metanol ble behandlet med 3,0 g ammoniumformiat og 1,2 g 10% palladium på trekull. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp og så filtrert. Katalysatoren ble vasket med metanol og filtratene ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og det faste stoff ble filtrert fra. Dette faste stoff ble suspendert i en mettet oppløs-ning av hydrogenklorid i etylacetat og omrørt, så filtrert av og tørket, og det ble erholdt 2,0 g trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrid-o[l,2-a]indol-hydroklorid med smeltepunkt 308-311°C. (vii) En oppløsning av 1,97 g av produktet fra (vi) i 300 ml diklormetan ble behandlet med 1,72 g trietylamin. Den erholdte blanding ble avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosf ære og ble behandlet med 1,87 g di-tert.butyl-dikar-bonat. Etter omrøring ble blandingen vasket med vann, 2M saltsyre, vann og mettet nariumbikarbonatoppløsning og deretter tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det ble erholdt 2,4 g av et fast stoff. En prøve ble triturert med petroleumeter og gav trans-2-(tert.-butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol med smeltepunkt 217-218°C. (viii) 1,08 g oksalylklorid ble tilsatt til en løsning av 2,7 g av produktet fra (vii) i 100 ml diklormetan ved 0°C. Etter 0,25 time ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2,5 ml trietylamin og 1,64 g l-metylindol-3-eddiksyre i 50 ml diklormetan. Etter 24 timer ble oppløsningen vasket med vann og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av etylacetat/petroelumeter (1:1) for elueringen. Det ble erholdt 1,2 g trans-3-[2-(tert.-butoksykarbonyl)-2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion med smeltepunkt 265-266°C.
(ix) En suspensjon av 900 mg av produktet fra (viii) i 5 ml etylacetat ble behandlet med 10 ml av en mettet oppløs-ning av hydrogenklorid i etylacetat. Etter 2 timer ble det faste stoff filtrert av og tørket, og det ble erholdt 720 mg
trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt >340°C.
(x) En suspensjon av 640 mg av produktet fra (ix) i 190 ml metanol ble behandlet med Raney nickel og 325 mg 40% vandig formaldehyd, og den erholdte blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Hver halve time ble det tilsatt ytter-ligere 250 mg vandig formaldehyd. Den avkjølte super-natant ble helt av og residuet ble vasket med metanol. Den organiske oppløsning ble inndampet og residuet ble suspendert i etylacetat og behandlet med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat. Det faste stoff ble filtrert av og tørket, og dette gav 445 mg trans-3-[2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 244-247°C.
Eksempel 15
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 11 ble det fra trans-3-[2-(tert-butoksykarbonyl)-2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion [fremstilt som beskrevet i eksempel 14] erholdt trans-3-[2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-
hydroklorid med smeltepunkt 269-273°C.
Eksempel 16
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 14 ble det fra (+)trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-formiat erholdt (+)trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 325-328°C; [a]D° = +65,10 (meOH, c=0,06).
Pyridoindolformiatet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: (i) En suspensjon av 11,0 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis[(metansulfonyloksy)metyl]pyrido[l,2-a]indol [fremstilt som beskrevet i eksempel 14(iv)] i 60 ml etanol ble behandlet med 26 ml (S)-a-metylbenzylamin og oppvarmet til til-bakeløp i 18 timer. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert, og utfeiningen ble filtrert av og renset ved kromatografi på kiselgel med etylacetat/petroleumeter (2:1) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,1 g trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-[alpha(S)-metylbenzyl]-lH-pyr-rolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol, diastereomer A, med et smeltepunkt på 153°C, [a]<2>)<0> = +17,7 ° (CHC13, c=0,51), og 1,6 g trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-[alpha(S)-metylben-zyl] -lH-pyrrolo[3', 4':4,5]pyrido[1,2-a]indol, diastereomer B, smeltepunkt 154-156°C; [a]<2,0> = -54,2° (CHC13, c<=>0,49). (ii) En suspensjon av 1,4 g av den erholdte diastereomer A i 80 ml metanol ble behandlet med 10% palladium på trekull og 1,4 g ammoniumformiat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, avkjølt og filtrert. Katalysatoren ble vasket med metanol og filtratene ble inndampet. Krystallisasjon fra
etylacetat gav 0,87 (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4':4,5]pyrido[1,2-a]indolformiat med smelte-
punkt 188-190°C; [a]^<0> = +49°(MeOH, c=0,04).
Eksempel 17
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 14, ble det fra (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyr-rolo[3' ,4':4,5]pyrido[1,2-a]indolformiat erholdt (-)-trans-3- [2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indolformiat erholdt (-)-trans-3-[2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydroklorid med smeltepunkt 339-340°C; [a]<2>)<0> = -108°
(MeOH, c=0,02).
Pyridoindolformiatet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: På en måte analog med den beskrevet i eksempel 16(ii), ble det fra trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-alpha(S)-metyl-benzyl]-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido-[1,2-a]indol, diastereomer B, [fremstilt som beskrevet i eksempel 16(i)] fremstilt (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indolformiat med smeltepunkt 208-212°C; [a]<2>,<0> = -49,9° (MeOH, c=0,05).
Eksempel 18
På en måte analog med den beskrevet i eksempel 15 ble det fra (+)trans-3-[2-(tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl ] - 4- (1-mety1-3-indolyl)-furan-2,5-dion fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14(vii) og (viii) fra (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[[3' ,4' :4,5]-pyrido[l,2-a]indolformiat [fremstilt som beskrevet i eksempel 16] erholdt (+)-trans-3-(2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]-indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 276-280°C; [ a]$ = +50,1° (MeOH, c=0,05).
Eksempel 19
På en måte analog med den beskrevet i eksempel 15 ble det fra (-)trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indolformiat [fremstilt som beskrevet i eksempel 17] erholdt (-)-trans-3-[2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[1,2]indol-l0-yl]-4-(i-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt >330°C (spaltning); [a]g> = 59,6° (MeOH, c=0,06).
Eksempel 20
En oppløsning av 20 mg (+)-trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksa-hydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid i 4 ml DMF
og 4 ml 33% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 140°C i en forseglet beholder. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med etylacetat, dette gav 12 mg (+)-trans-3-[2-formyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 316-318°C; [a]<2>,<0> = +59<0>(MeOH, c=0,05).
<F>urandion-hydrokloridet med smeltepunkt >340°C brukt som utgangsmateriale, ble fremstilt som beskrevet i eksempel 14 fra (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3', 4':4,5]-pyrido[1,2-a]indolformiat (erholdt som beskrevet i eksempel 16).
Eksempel 21
På en måte analog med den beskrevet i eksempel 1(A) ble det fra 3-[7,9-dihydro-l'-metylspiro[6H-pyrido[1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-acetat erholdt 3-[7,9-dihydro-l'-metylspiro[6H-pyrido[1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 144-146°C.
Furandionet brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som
følger:
(i) En oppløsning av 400 mg 3-[l-(tert.butoksykarbonyl)-7,9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 10 ml etylacetat ble behandlet med 10 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat og omrørt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med dietyleter for å gi 240 mg 3-[7,9'-dihydrospiro[piperi-din-3 ,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 162-165°C. (ii) En oppløsning av 238 mg av produktet fra (i) i 20 ml DMF ble behandlet med 100 mg kaliumkarbonat og 100 mg dimetylsulfat. Den erholdte blanding ble omrørt, så fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet. Rensing ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:21:2:3) som elueringsmiddel gav 75 mg 3-[7,9'-dihydro-1'-metylspiro[6H-pyrido[1,2-a]-indol-8,3'-piperidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-acetat med smeltepunkt 174-178°C.
Eksempel 2 2
(A) En blanding av 285 mg 1,1,1,3,3,3-heksametylsilasan og 31 mg metanol ble tilsatt til en oppløsning av 100 mg 3-[2-(tert-butoksy-formamido)-7',9'-dihydrospiro[cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 2 ml DMF og omrørt ved 60°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble helt i 10 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet, noe som gav 85 mg 3-[2[(tert.butoksyformamido)-7',9'-di-hydrospiro- [cyklopentan-1, 8' (6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 113-114°C. (B) En oppløsning av 85 mg av produktet fra (A) i 5 mg etylacetat ble behandlet med 10 ml av en mettet oppløsning
av hydrogenklorid i etylacetat og blandingen ble omrørt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:21:2:3) som elueringsmiddel, og det ble erholdt 22 mg 3-[2-amino-V ^'-dihydro-spiro [cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 190°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En suspensjon av 1,5 g natriumhydrid i 50 ml DMF ble behandlet med en oppløsning av 14,35 g etyl-6,7-dihydro-9-hydroksypyrido[1,2-a]indol-8-karboksylat i 50 ml DMF under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt og ble så behandlet med en oppløsning av 13,7 g tert.butyl-4-brom-hydrat i 50 ml DMF. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 48 timer, avkjølt, helt i 500 ml vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble vasket med natrium-kloridoppløsning, tørket og inndampet, og det ble erholdt 9,5 g tert.butyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[l,2-a]indol-8-butyrat med smeltepunkt 104°C. (ii) En oppløsning av 9,5 g av produktet fra (i) i 200 ml etanol ble behandlet med en suspensjon av Raney nickel i vann, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Den av-kjølte blanding ble filtrert og residuet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble tørket og inndampet, og det ble erholdt 7,80 g tert.butyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrido [1, 2-a] indol-8 -butyrat. (iii) En oppløsning av 7,78 g av (ii) i 50 ml THF ble tilsatt til en oppløsning av 2,83 g kalium-tert.butoksyd i THF. Blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære, så helt i 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket og fjernet ved inndampning for å gi 1,25 g tert.buty1-7',9'-dihydro-2-oksospiro[cyklo-pentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-3-karboksylat med smeltepunkt 129-131°C. (iv) En oppløsning av 1,20 g av produktet fra (iii) i 100 ml diklormetan ble behandlet med 5 ml trifluoreddiksyre ved -10°C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt og ble så tilsatt toluen. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) som elueringsmiddel, og det ble erholdt 0,70 g 7',9'-dihydrospiro-[cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-on med smeltepunkt 128-130°C. (v) En oppløsning av 0,73 g hydroksylamin-hydroklorid og 1,41 g kaliumhydroksyd i vann ble tilsatt til en oppløsning av 0,50 g av produktet fra (iv) i metanol og den erholdte oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Den avkjølte reaksjonsblanding ble nøytralisert med en mettet oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble tørket og inndampet og gav 0,43 g av 7',9'-dihydrospiro[cyklopentan-l,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-on-oksim med smeltepunkt 211°C (spaltning). (vi) En oppløsning av 1,0 g av produktet fra (v) i THF ble tilsatt til en suspensjon av.300 mg litiumaliminiumhydrid i THF. Blandingen ble så oppvarmet til tilbakeløp, så av-kjølt, helt i 100 ml vann og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med IM saltsyre og syre-vaskene ble gjort basiske med 2M natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi 550 mg 7',9'-dihydrospiro-[cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-amin. (vii) En oppløsning av 850 mg av produktet fra (vi) i 10 ml diklormetan ble tilsatt til en iskald oppløsning av 765 mg di-tert.butyl-dikarbonat og 354 mg trietylamin i diklormetan. Blandingen ble omrørt, deretter vasket med vann og med mettet natriumbikarbonat, tørket og inndampet, dette gav 1,20 g 2-(tert.butoksyformamido)-7',9'-dihydrospiro-cyklo-pentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol. (viii) 493 mg oksalylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 1,20 g av produktet fra (vii) i 50 ml diklormetan ved -78°C. En oppløsning av 735 g 1-metylindol-3-eddiksyre og 1,78 g trietylamin i 50 ml diklormetan ble tilsatt ved - 78°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble så omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av diklormetan/- metanol (95:5) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 64 3 mg 3-[2-(tert.butoksy-formamido)-7',9'-dihydrospiro[cyklo-pentan-1,8'(6'H)-pyrido-[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion med smeltepunkt 123-125°C.
Eksempel 23
På analog måte til den beskrevet i eksempel 14 ble det fra trans-3-[2-(tert.butoksyformamido)-8',9'-dihydrospiro-[cyklo-propan-1,7'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion (fremstilt som beskrevet i eksempel 4) erholdt trans-3-[8',9'-dihydro^-dimetylamino-spiro- [cyklopropan-1,7'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 258-261°C (spaltning).
De følgende eksempler illustrerer typiske farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser frembragt ved foreliggende oppfinnelse:
Eksempel A
Tabletter som inneholder følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Eksempel B
Kapsler som inneholder følgende bestanddeler, kan fremstilles på konvensjonell måte:

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstillling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-derivater med den generelle formel I hvor A er en cyklisk gruppe med formel A<1>, A2, A<3> eller A<4>: hvor B er en cyklisk gruppe med formel B<1>, B2, B3 og B<4>: R<A4>, er H, (Cj-Cs) alkyl, benzyl eller formyl; og R, R' og R" er H eller (Cj-Cg) alkyl, samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer, karakterisert ved å omsette en forbindelse med den generelle formel II hvor A har de samme betydninger som i formel I, og R, R', R" og R<A4> er som angitt ovenfor eller alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, med ammoniakk under trykk eller med heksametyldisilasan og metanol og, hvor det er nødvendig, avspalte enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet, og hvis ønsket, å omdanne en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt med en base, eller å omdanne en basisk forbindelse med formel I til et farmasøy-tisk akseptabelt salt med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-[6,7,8,9-tetrahydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8,3'-pyrroli-din] -10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, kar akterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel II hvor A er en cyklisk gruppe med formel A<1>, A2, A3 eller A<4>: hvor B er en cyklisk gruppe med formel B<1>, B2, B<3> og B<4>: og R<A4>, er H, (Cj-Cg) alkyl, benzyl eller formyl; og R, R' og R" er H eller ( CrC6) alkyl; eller R<A4>, R, R' og R" er alkyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl.
NO913051A 1990-08-07 1991-08-06 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter NO179143C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909017269A GB9017269D0 (en) 1990-08-07 1990-08-07 Substituted pyrroles
GB919109959A GB9109959D0 (en) 1991-05-08 1991-05-08 Substituted pyrroles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913051D0 NO913051D0 (no) 1991-08-06
NO913051L NO913051L (no) 1992-02-10
NO179143B true NO179143B (no) 1996-05-06
NO179143C NO179143C (no) 1996-08-14

Family

ID=26297468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913051A NO179143C (no) 1990-08-07 1991-08-06 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0470490B1 (no)
JP (1) JPH0780880B2 (no)
KR (1) KR100233964B1 (no)
AT (1) ATE179710T1 (no)
AU (1) AU649699B2 (no)
CA (1) CA2046801C (no)
CZ (1) CZ280359B6 (no)
DE (1) DE69131190T2 (no)
DK (1) DK0470490T3 (no)
DZ (1) DZ1521A1 (no)
ES (1) ES2132076T3 (no)
FI (1) FI95909C (no)
GR (1) GR3030677T3 (no)
HU (1) HU210547B (no)
IE (1) IE912787A1 (no)
IL (1) IL99064A (no)
IS (1) IS1682B (no)
MC (1) MC2279A1 (no)
MY (1) MY106400A (no)
NO (1) NO179143C (no)
NZ (1) NZ239216A (no)
PT (1) PT98583B (no)
RO (1) RO112724B1 (no)
RU (1) RU2075474C1 (no)
SK (1) SK279566B6 (no)
UA (1) UA27100A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
WO1993018765A1 (en) * 1992-03-20 1993-09-30 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
RU2147304C1 (ru) * 1993-12-07 2000-04-10 Эли Лилли Энд Компани Бис-индолмалеимидные макроциклические производные, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
HUT69164A (en) * 1993-12-07 1995-08-28 Lilly Co Eli Improved process for producing bis-indolyl-maleimide derivatives
EP1449529B1 (en) * 1993-12-23 2010-01-27 Eli Lilly And Company Protein Kinase C Inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5554608A (en) * 1994-09-28 1996-09-10 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
ES2212814T3 (es) * 1996-10-31 2004-08-01 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Uso de compuestos y composiciones antiinflamatorias neurogenicas.
ATE277010T1 (de) * 1998-07-08 2004-10-15 Harbor Branch Oceanographic Bis-indolederivate und ihre verwendung als entzündungshemmende mittel
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
FR2796274B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
TWI324604B (en) * 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
CN100536850C (zh) 2003-08-08 2009-09-09 诺瓦提斯公司 包含星孢素的组合
US20070232658A1 (en) * 2004-04-08 2007-10-04 Jurgen Wagner Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3741375A1 (en) 2014-07-17 2020-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
SK279566B6 (sk) 1999-01-11
UA27100A1 (uk) 2000-02-28
FI95909B (fi) 1995-12-29
GR3030677T3 (en) 1999-11-30
MY106400A (en) 1995-05-30
NO179143C (no) 1996-08-14
CS243591A3 (en) 1992-02-19
HU912589D0 (en) 1992-01-28
RU2075474C1 (ru) 1997-03-20
CA2046801C (en) 2002-02-26
CZ280359B6 (cs) 1995-12-13
EP0470490B1 (en) 1999-05-06
FI913754A (fi) 1992-02-08
NO913051D0 (no) 1991-08-06
DK0470490T3 (da) 1999-11-01
FI913754A0 (fi) 1991-08-07
AU8167291A (en) 1992-02-13
ES2132076T3 (es) 1999-08-16
CA2046801A1 (en) 1992-02-08
DE69131190T2 (de) 1999-11-04
DE69131190D1 (de) 1999-06-10
ATE179710T1 (de) 1999-05-15
KR920004380A (ko) 1992-03-27
HU210547B (en) 1995-05-29
PT98583B (pt) 1999-03-31
IS3741A7 (is) 1992-02-08
EP0470490A1 (en) 1992-02-12
IL99064A (en) 1995-08-31
KR100233964B1 (ko) 1999-12-15
HUT61542A (en) 1993-01-28
NO913051L (no) 1992-02-10
AU649699B2 (en) 1994-06-02
JPH04230686A (ja) 1992-08-19
PT98583A (pt) 1992-06-30
IL99064A0 (en) 1992-07-15
MC2279A1 (fr) 1993-06-23
IE912787A1 (en) 1992-02-12
DZ1521A1 (fr) 2004-09-13
IS1682B (is) 1998-02-24
FI95909C (fi) 1996-04-10
RO112724B1 (ro) 1997-12-30
JPH0780880B2 (ja) 1995-08-30
NZ239216A (en) 1994-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179143B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter
US5292747A (en) Substituted pyrroles
FI93447C (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(tetrahydropyrido-, dihydropyrrolo- ja tetrahydropyratsino/1,2-a/indol-10-yyli)pyrroli-2,5-dionijohdannaisten valmistamiseksi
EP0808318B1 (en) Tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists
AU694611B2 (en) Bicyclic substituted hexahydrobenz{e}isoindole alpha-1- adrenergic antagonists
EP1863814A1 (en) 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2025005A1 (en) Condensed diazepinones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU678435B2 (en) Substituted pyrroles
NZ248841A (en) Pyrido[4,3-b]carbazole derivatives (or ellipticines) and medicaments
EP0064317B1 (en) Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use
AU750470B2 (en) Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti- convulsant activity
US3631046A (en) Tetracyclic quinazolin-ones
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
NO812963L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
US4879382A (en) Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines
US4996205A (en) Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines
US4914103A (en) Pyrido(3,4-F)pyrrolo(1,2-B)(1,2,5)triazepines

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2002