NO179143B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO179143B NO179143B NO913051A NO913051A NO179143B NO 179143 B NO179143 B NO 179143B NO 913051 A NO913051 A NO 913051A NO 913051 A NO913051 A NO 913051A NO 179143 B NO179143 B NO 179143B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- pyrido
- methyl
- formula
- indolyl
- Prior art date
Links
- DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N Bisindolylmaleimide Chemical class C1=CC=C2C(C=3C(=O)NC(C=3C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 DQYBRTASHMYDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 178
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMDAAIYUYAVODZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,3'-pyrrolidine]-10-ylpyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C1N1CC2)=C1CC12CCNC1 XMDAAIYUYAVODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 abstract description 18
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical class O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 168
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 70
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 70
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 35
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 29
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 27
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 22
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(O)=O)C2=C1 NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- YQZUGFCCFIEUIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-hydroxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(C(=O)OCC)=C3O)C3=CC2=C1 YQZUGFCCFIEUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N21 VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- KBSBQLOHOJDZCR-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 KBSBQLOHOJDZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKSKMYSCHDCPEM-LYCTWNKOSA-N (11S,15S)-1,13-diazatetracyclo[7.7.0.02,7.011,15]hexadeca-2,4,6,8-tetraene formic acid Chemical compound OC=O.C1=CC=C2N3C[C@@H]4CNC[C@H]4CC3=CC2=C1 YKSKMYSCHDCPEM-LYCTWNKOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHKQFSOWHNNEBO-UHFFFAOYSA-N 8-(carboxymethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(O)=O)(CC(=O)O)CC3=CC2=C1 MHKQFSOWHNNEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMNVCNOFNRXPJF-UHFFFAOYSA-N OC=O.N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 Chemical compound OC=O.N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 GMNVCNOFNRXPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAPUWJSPUKOQCG-PPPUBMIESA-N trans-3-(2,3,3a,4,11,11a-hexahydro-2-methyl-1h-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4 -(1-methyl-3-indolyl)-1h-pyrrole-2,5-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C[C@H]2[C@@H](CN(C2)C)C2)C2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O VAPUWJSPUKOQCG-PPPUBMIESA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- FZGJNTBJEGAOMU-SJORKVTESA-N (11S,15R)-8-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]-1,13-diazatetracyclo[7.7.0.02,7.011,15]hexadeca-2,4,6,8-tetraene-13-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N3C[C@@H]4CN(C[C@H]4CC3=2)C=O)C(=O)NC1=O FZGJNTBJEGAOMU-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- ARNBDIIQESGMSS-UHFFFAOYSA-N 13-benzyl-1,13-diazatetracyclo[7.7.0.02,7.011,15]hexadeca-2,4,6,8-tetraen-12-one Chemical compound O=C1C2CC3=CC4=CC=CC=C4N3CC2CN1CC1=CC=CC=C1 ARNBDIIQESGMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBPMDRUFAPHIT-UHFFFAOYSA-N 2'-isocyanatospiro[8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-7,1'-cyclopropane] Chemical compound O=C=NC1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 OWBPMDRUFAPHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUGEMOZJQVFOW-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CC(=O)O)(C3)C(O)=O)C3=CC2=C1 WWUGEMOZJQVFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UCLPBFFEQPPOKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1'-methylspiro[1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2,3'-pyrrolidine]-4-yl)pyrrole-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC21CN1C3=CC=CC=C3C(C=3C(NC(=O)C=3C=3C4=CC=CC=C4N(C)C=3)=O)=C1C2 UCLPBFFEQPPOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVPEEFCMXWYND-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1'-methylspiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,3'-piperidine]-10-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1N(C)CCCC1(CCN1C2=CC=CC=C22)CC1=C2C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC1=O UTVPEEFCMXWYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDGDVZTNRJYLS-RCPFAERMSA-N 3-[(11S,15S)-1,13-diazatetracyclo[7.7.0.02,7.011,15]hexadeca-2,4,6,8-tetraen-8-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)furan-2,5-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N3C[C@@H]4CNC[C@H]4CC3=2)C(=O)OC1=O IMDGDVZTNRJYLS-RCPFAERMSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQHGPIHLRAAIDG-UHFFFAOYSA-N 8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indol-7-one Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)CC3)C3=CC2=C1 PQHGPIHLRAAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYMZTJTRJAUKQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-carboxyethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(O)=O)(CCC(=O)O)CC3=CC2=C1 VAYMZTJTRJAUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKEMFGPOMGJSGC-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.O=C1OC=CC1=O Chemical compound CC(O)=O.O=C1OC=CC1=O QKEMFGPOMGJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQTVZNFABWSMU-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C1OC=CC1=O Chemical compound Cl.O=C1OC=CC1=O FPQTVZNFABWSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPISBIRLXPRIH-RYUDHWBXSA-N [(7s,8r)-7-(hydroxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H]([C@H](CO)C3)CO)C3=CC2=C1 SLPISBIRLXPRIH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- YTSKEBAZYYTYGJ-KBPBESRZSA-N [(7s,8r)-7-(methylsulfonyloxymethyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H]([C@H](COS(=O)(=O)C)C3)COS(C)(=O)=O)C3=CC2=C1 YTSKEBAZYYTYGJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VGLHUFKUNXCQLI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;3-(1-methylindol-3-yl)-4-(1'-methylspiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,3'-piperidine]-10-yl)furan-2,5-dione Chemical compound CC(O)=O.C1N(C)CCCC1(CCN1C2=CC=CC=C22)CC1=C2C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)OC1=O VGLHUFKUNXCQLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZYXKNTRNPXEH-UHFFFAOYSA-N diethyl 9-acetyloxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-7,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(OC(C)=O)C3=CC2=C1 SEZYXKNTRNPXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYELHSGTDJVMHR-UHFFFAOYSA-N diethyl 9-hydroxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-7,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(O)C3=CC2=C1 JYELHSGTDJVMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UJXPSOWNZINCRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl)methyl]indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(CC1=O)CN1CC1=CC=CC=C1 UJXPSOWNZINCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDHCPCLLQDFDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CC(=O)OCC)(C3)C(=O)OCC)C3=CC2=C1 ZKDHCPCLLQDFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEOZTJODHWSEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-hydroxy-1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)C(O)C3=CC2=C1 XJEOZTJODHWSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLQZPOODXFQTIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-oxo-1h-pyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)C(=O)C3=CC2=C1 SLQZPOODXFQTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUAZGLOMWYLMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)OCC)CC3)C3=CC2=C1 HIUAZGLOMWYLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEHZAKVHETZREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CC(=O)OCC)(CC3)C(=O)OCC)C3=CC2=C1 MEHZAKVHETZREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPTXCGCEDKIDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)CC3=CC2=C1 QKPTXCGCEDKIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXANPMOVGGQDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-9-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CC(=O)OCC)C(=O)C3=CC2=C1 HSXANPMOVGGQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFOEOZIKMSTJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(3-methoxy-3-oxopropyl)-9-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(=O)OCC)(CCC(=O)OC)C(=O)C3=CC2=C1 MHFOEOZIKMSTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WTRWSSDZHQOPJI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1CC(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 WTRWSSDZHQOPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KFPKPPZQAOURTI-UHFFFAOYSA-N n-spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,2'-cyclopentane]-1'-ylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCC11CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 KFPKPPZQAOURTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YKAJWLMPUNRFOP-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2,3'-pyrrolidine] Chemical compound C1NCCC21CN1C3=CC=CC=C3C=C1C2 YKAJWLMPUNRFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPYPUSNNJNBLM-UHFFFAOYSA-N spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,2'-cyclopentane]-1'-amine Chemical compound NC1CCCC11CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 REPYPUSNNJNBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRXIEMQUPUXCF-UHFFFAOYSA-N spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,2'-cyclopentane]-1'-one Chemical compound O=C1CCCC11CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 NLRXIEMQUPUXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOWZNDTZCARRM-UHFFFAOYSA-N spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,3'-piperidine] Chemical compound C1CCNCC21CC1=CC3=CC=CC=C3N1CC2 HQOWZNDTZCARRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMENONNYGLMKMO-UHFFFAOYSA-N spiro[7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8,3'-piperidine]-2',6'-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CCC11CC2=CC3=CC=CC=C3N2CC1 ZMENONNYGLMKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTNTXIYBIMDHZ-UHFFFAOYSA-N spiro[8,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-7,2'-cyclopropane]-1'-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 UGTNTXIYBIMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- MXQPOQJXJLDGHR-MOPGFXCFSA-N tert-butyl (11S,15R)-8-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxofuran-3-yl]-1,13-diazatetracyclo[7.7.0.02,7.011,15]hexadeca-2,4,6,8-tetraene-13-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N3C[C@@H]4CN(C[C@H]4CC3=2)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC1=O MXQPOQJXJLDGHR-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QXZIXVRAVLEOOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl spiro[1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2,3'-pyrrolidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21CN1C3=CC=CC=C3C=C1C2 QXZIXVRAVLEOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBXIEGLCSSQFH-DBVUQKKJSA-N trans-2,3,3a,4,11,11a-hexahydro-2-[alpha(s)-methylbenzyl]-1h-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1([C@@H](N2C[C@H]3CN4C5=CC=CC=C5C=C4C[C@@H]3C2)C)=CC=CC=C1 MQBXIEGLCSSQFH-DBVUQKKJSA-N 0.000 description 1
- UJLGYMSVAIVDQK-PPPUBMIESA-N trans-3-(2,3,3a,4,11,11a-hexahydro-2-methyl-1h-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4-(1-methyl-3-indolyl)furan-2,5-dione hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C[C@H]2[C@@H](CN(C2)C)C2)C2=C1C1=C(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)OC1=O UJLGYMSVAIVDQK-PPPUBMIESA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Forbindelser med formel. hvor Rog Rsammen danner en binding, ogbetyr hydrogen eller Rog Rsammen danner en binding, og R. representerer hydrogen;,,og7 hver uavhengig betyr hydrogen, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkoksy,. nitro, amino, alkanoylaaino, aroylamino, alkyltio eller alkylsulfonyl; Rbetyr hydrogen, alkyl eller aralkyl; X betyr -()- eller -CH(10,11)- hvor R,10 og11. hver representerer hydrogen, alkyl, aralkyl eller alkanoyl; m står for 0-2 og n står for 1-3, med det. forbehold at summen av ra og n er 1-3; p står for 0-4 og g står for 0-, med det forbehold at summen av p og q er 2-4 når X betyr -N(R)-, at summen av p og q er 1-5 når X betyr -CHNCR10^11) - ogogsammen danner en binding, at summen av p og q er 0-4 når X betyr -. CHN(10,1)- og1 ogsammen danner en binding, og at p står for 1-4 når X betyr —()—,ogsammen danner en binding og m står for,. samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer, er nyttige ved bekjempelse eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonare, dermatologiske, eller kardiovaskulaere forstyrrelser, eller for behandling av astma,. AIDS, eller diabetiske komplikasjoner, eller for stimulering av hårvekst. De kan kan fremstilles fra tilsvarende substituerte furandioner.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilIling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater med den generelle formel I
hvor A er en cyklisk gruppe med formel A<1>, A2, A<3> eller A<4>:hvor B er en cyklisk gruppe med formel B<1>, B2, B<3> og B<4>:
R<A4>, er H, ( C^C^ alkyl, benzyl eller formyl; og R, R' og R" er H eller ( CrC6) alkyl,
samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også nye mellomprodukter som er nyttige i nevnte fremgangsmåte.
De fremstilte forbindelser med formel I er nyttige ved behandling eller forebyggelse av sykdommer, spesielt ved behandling eller forebyggelse av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonare, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, ved behandling av astma, AIDS eller diabetiske komplikasjoner eller for stimulering av hårvekst, eller for fremstilling av et medikament mot inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonare, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser eller mot astma, AIDS, eller diabetiske komplikasjoner, eller for stimulering av hårvekst.
Anvendt her betyr uttrykket "alkyl", alene eller i kombinasjon, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som består av maksimum 7, fortrinnsvis maksimum 4, karbonatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert.butyl, pentyl og lignende. Uttrykket "alkoksy", alene eller i kombinasjon, betyr en alkylgruppe som definert tidligere, som er knyttet via et oksygenatom, eksempler på alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, tert.butoksy og lignende. En halogen-alkylgruppe kan ha ett eller flere halogenatomer, og eksempler på slike grupper er klormetyl, triflormetyl osv. Uttrykket "alkanoyl", alene eller i kombinasjon, betyr en alkanoylgruppe avledet fra en alkansyre som inneholder maksimum 7, fortrinnsvis maksimum 4, karbonatomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl osv. Uttrykket "aralkyl" betyr en alkylgruppe som definert tidligere, hvor ett av hydrogenatomene er erstattet av en fenylgruppe eller en fenylgruppe med en eller flere substituenter valgt fra f.eks. halogen, alkyl, halogenalkyl og hydroksy, eller f.eks. benzyl, p-klorbenzyl, p-tolyl, 2-fenyletyl osv. Aroyldelen i en aroylaminogruppe er avledet fra en aromatisk karboksylsyre som eventuelt kan være substituert med alkyl, alkoksy, halogen og lignende, f.eks. benzoyl, p-toluoyl, p-metoksybenzoyl, o- eller p- klorbensoyl, 1-eller 2-naftoyl osv. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I ovenfor er: 3-[6,7,8,9-tetrahydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8,3'-pyrro-lidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol-[3',4':4,5]pyrrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indol-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion og trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
I henhold til fremgangsmåten som frembringes ved foreliggende oppfinnelse, fremstilles forbindelsene med formel I samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer ved
å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvor A har de samme betydninger som i formel I, og R, R', R" og R<A4> er som angitt ovenfor eller alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl,
med ammoniakk under trykk eller med heksametyldisilasan og metanol og, hvor det er nødvendig, avspalte enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet, og
hvis ønsket, å omdanne en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt med en base, eller å omdanne en basisk forbindelse med formel I til et farmasøy-tisk akseptabelt salt med en syre.
Alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppen som kan være tilstede i utgangsmaterialet med formel II, er fortrinnsvis enten tert.butyloksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe .
Omsetningen av en forbindelse med formel II med ammoniakk under trykk utføres med fordel ved hjelp av vandig ammoniakk, fortrinnsvis 33% vandig ammoniakk, og i nærvær av et med vann blandbart inert organisk løsningsmiddel, såsom DMF (dimetylformamid). Omsetningen utføres fortrinnsvis ved høyere temperatur, f.eks. en temperatur i området ca. 100°C til ca. 150°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med heksametyl-dicyklasan og metanol utføres fortrinnsvis i DMF ved værelsestemperatur eller i acetonitril ved fra værelsestemperatur til ca. 82°C. Imidlertid kan den også utføres i et halogenert hydrokarbon, f.eks. kloroform, karbontetraklorid eller klorbenzen, eller et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, eller xylen, og ved forhøyet temperatur, f.eks. ca. 40°C til 110°C.
Avspaltningen av enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som kan være tilstede i reaksjonsproduktet, kan utføres på i og for seg kjent måte. For eksempel kan spaltningen utføres ved hjelp av en mineralsyre, såsom salt-syre, i et inert organisk løsningsmiddel, såsom en eter, f.eks. THF (tetrahydrofuran) eller dioksan, i en alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller i et halogenert, spesielt et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller lignende, ved å anvende trifluoreddiksyre. Avspaltningen utføres med fordel ved en temperatur mellom ca, 0°C og værelsestemperatur.
Omdannelsen av en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt kan utføres ved behandling
med en egnet base på i og for seg kjent måte. Egnede salter er slike som man får ikke bare fra uorganiske baser, f.eks. natriumsalter, kaliumsalter, kalsiumsalter og lignende, men også fra organiske baser, f.eks. etylendiamin, monoetanol-amin, dietanolamin og lignende salter. Omdannelsen av en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt kan utføres ved å behandle med en egnet syre på i og for seg kjent måte. Egnede salter er salter avledet ikke bare fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, fosfater, sulfater og lignede, men også fra organiske syrer, f.eks. acetater, citrater, fumarater, tartrater, maleater, metansulfonater, p-toluensulfonater og lignende.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmateriale, er nye, og de er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med den generelle formel
hvor A har samme betydninger som i formel II,
med oksalylklorid og omsette den resulterende forbindelse med den generelle formel
hvor A har samme betydning som for formel II, med en forbindelse med den generelle formel
og, hvis ønsket, avspalte enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet, og hvis ønsket, alkylere, aralkylere eller alkanoylere det erholdte produkt.
Omsetningen av en forbindlese med formel III med oksalylklorid utføres lett i et inert organisk løsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. diklormetan, ved en temperatur mellom ca. -78°C og reaksjonsblan-dingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ca. -78°C til ca. 0°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V utføres med fordel i nærvær et syre-bin-dende middel, med letthet med et tertiært amin, såsom et trialkylamin, f.eks. trietylamin, diisopropyletylamin osv, og i et inert organisk løsningsmiddel, såsom et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. diklormetan osv., ved ca. værelsestemperatur. I en foretrukket fremgangsmåte omsettes en forbindelse med formel IV in situ med en forbindelse med formel V.
Den eventuelle avspaltning av enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som kan være tilstede i reaksjonsproduktet, kan utføres på samme måte som beskrevet tidligere i forbindelse med avspaltningen av disse grupper fra et reaksjonsprodukt erholdt i henhold til fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I.
Den eventuelle alkylering, aralkylering eller alkanoylering etter avspaltningen av enhver alkoksykarbonyl- eller aralk-oksykarbonylgruppe kan utføres i henhold til i og for seg kjente metoder. Velegnet er å utføre alkyleringen eller aralkyleringen ved reduktiv alkylering eller reduktiv aralkylering.
Forbindelsene med formlene III og V ovenfor er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser som kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser. Videre inneholder eksemplene nedenfor detaljert informasjon om fremstillingen av forbindelser med formel III.
Forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er proteinkinasehemmere, de hemmer celleprosesser, f.eks. celleformering og -sekresjon, og kan anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, f.eks. ved bekjempelse og forebyggelse av inflammatoriske lidelser, såsom artritt, immunsykdommer, psoriasis, kontakt-derma-titt, i forbindelse med organtransplantater og også i onkologi. De hemmer infeksjon av celler med HIV (human immonodeficiency virus) eller Epstein-Barr-virus, og er således nyttige ved behandling av AIDS og infektuøs mono-nukleosis. Forbindelsene og saltene fra foreliggende oppfinnelse hemmer også glatt-muskelkontraksjon, og kan derfor anvendes mot kardiovaskulære og bronkopulmonare lidelser. Videre er de også nyttige i astmaterapien. Foreliggende forbindelser og salter hemmer også blodplateaggregasjon, og kan anvendes ved bekjemping og forebyggelse av trombose. Videre hemmer de frigivelsen av mediatorer fra aktiverte neutrofiler og kan derfor anvendes for å bekjempe iskemisk skade, f.eks. i hjertet eller hjernen. Ytterligere hemmer de nevrotoksisitet indusert ved forhøyede glukosenivåer, og de er således nyttige ved behandling av diabetiske komplikasjoner. Endelig stimulerer foreliggende forbindelser og salter hårvekst, og de kan derfor anvendes for å forhindre eller undertrykke skallethet.
Aktiviteten av foreliggende forbindelser ved hemming av protein kinase C kan demonstreres ved hjelp av in vitro - testen som er beskrevet i Biochem. and Biophys. Research Comm. 19 (1979) 1218.
IC50-verdiene i følgende tabell 1 er den konsentrasjon av forsøksforbindelsen som reduserer med 50% den protein-kinase-induserte innlemmelse av <32>P fra [r-<32>P]ATP til histon.
Tabell 2 viser in vivo aktivitet av forskjellige forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i testen med forbol-indusert poteødem i mus og viser at forbindelsene er nyttige ved behandling av en type inflammatorisk forstyrrelse forårsaket ved å fremkalle PKC-aktivering.
Forbindelsene med formel I og deres tidligere nevnte salter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøy-tiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, hård- og bløtgelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. De kan imidlertid også administreres rektalt (f.eks. i form av suppositorier) eller parenteralt (f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger).
For fremstilling av farmasøytiske preparater kan forbindelsene med formel I og deres forannevnte salter formuleres med terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske bærerstoffer. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter o.l. kan anvendes, f.eks. som bærerstoffer for tabletter, belagte tabletter, dragéer og hårdgelatinkapsler. Egnede bærerstoffer for bløtgelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fetter, halvfaste og flytende polyoler og lignende. Avhen-gig av den aktive substans' natur er intet bærerstoff imidlertid nødvendig i tilfelle av bløtgelatinkapsler. Egnede bærerstoffer for fremstilling av oppløsninger og siruper er f.eks. vann, polyuoler, saccarrose, invertsuk-ker, glukose og lignende. Egnede bærerstoffer for injek-sjonsoppløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserin, vegetabilske oljer og lignende. Egnede bærerstoffer for suppositorier er f.eks. naturlige eller herdede oljer, vokser, fetter, halvfaste polyoler og lignende.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserver-ingsmidler, oppløsningsmidler, stabiliseringsmidler, fukte-midler, emulgeringsmidler, søtningsstoffer, farvestoffer, aromastoffer, salter for å variere det osmotiske trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksydanter. De kan også ytterligere inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser. Medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller et salt derav som definert ovenfor, og et terapeutisk inert bærerstoff samt fremgangsmåte ved fremstilling av slike medikamenter er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Denne fremgangsmåte omfatter å bringe en forbindelse med formel I eller et salt derav som definert ovenfor til en galenisk administrasjonsform sammen med et terapeutisk inert bærerstoff, og, hvis ønsket, en eller flere andre terapeutisk aktive substanser.
Som nevnt ovenfor kan forbindelsene med formel I og deres tidligere nevnte salter anvendes ved bekjempelse eller forebyggelse av sykdommer, spesielt ved bekjempelse eller forebyggelse av inflammatoriske, immunologiske, broncho-pulmonare, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, for behandling av astma, AIDS eller diabetiske komplikasjoner eller for stimulering av hårvekst. Doseringen kan variere innen vide grenser og vil naturligvis tilpasses de indi-viduelle krav i hvert enkelt tilfelle. Vanligvis skulle ved oral administrasjon til voksne personer en daglig dose på ca. 5 mg til ca. 500 mg være velegnet, skjønt den øvre grense kan overskrides hvis dette blir funnet å være for-målstjenlig. Den daglige dose kan administreres som en enkeltdose eller i oppdelte doser.
Eksempel 1
(A) En blanding av 4,09 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 0,41 g metanol ble tilsatt til en oppløsning av 1,40 g
3-[1'-(tert.butoksykarbonyl)-7,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]-indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 25 ml tørt DMF og omrørt i 16 timer. Blandingen ble helt i 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Etyl-acetatekstraktet ble vasket med natriumklorid-oppløsning, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 82 0 mg 3-[l'-(tert.-butoksykarbonyl)-7,9-dihydrospiro[pyrido-[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyr-rol-2,5-dion etter kromatografi på kiselgel med diklormetan/-
metanol (9:1) som elueringsmiddel.
(B) En oppløsning av 780 mg av produktet fra (A) i 100 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C med 5 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kromatografert på kiselgel med kloroform/metan/eddiksyre/vann (60:18: 2:3) for eluering. Det ble erholdt 145 mg 3-[6,7,8,9-tetra-hydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8,3'-pyrrolidin-10-yl]-4-(l-metyl-3-indyl)-pyrrol-2,5-dion-trifluoracetat med et smeltepunkt på 177-180°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) 1,3 g natriumhydrid ble tilsatt i løpet av en halv time til en omrørt, iskald oppløsning av 12,85 g etyl 6,7-dihydro-9-hydroksypyrido[l,2-a]indol-8-karboksylat i 200 ml DMF, og blandingen ble omrørt i ytterligere en halv time. En oppløsning av 9,2 g etylbromacetat i 50 ml DMF ble tilsatt dråpevis til den avkjølte blanding. Etter ytterligere 3 timer ved værelsestemperatur ble blandingen helt i 1,5 1 vann og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert, hvilket gav 16,3 g etyl 8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido-[1,2-a]indol-8-acetat. (ii) En oppløsning av 4,2 g av produktet fra (i) i 100 ml etanol ble behandlet med en suspensjon av Raney-nickel i vann, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble filtrert, og residuet ble vasket met etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket, og løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket gav 3,0 g etyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-8-acetat. (iii) 3,0 g av produktet fra (ii) ble tilsatt til en opp-løsning av 1,4 g natriumhydroksyd i 100 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, og residuet ble oppløst i 100 ml vann og surgjort med 2M saltsyre. Den resulterende feining ble filtrert av, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 1,7 g 8-karboksy-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]-indol-8-eddiksyre. (iv) En blanding av 100 mg 8-karboksy-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido [1, 2-a] -indol-8-eddiksyre og 69 mg ammoniumkarbonat ble oppvarmet ved 200°C i 1 time. Etter avkjøling og kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol (9:1) for elueringen ble det erholdt 64 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido-
[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-2',5'-dion.
(v) En blanding av 100 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido-[1,2-a]-indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-2' ,5'-dion i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 152 ml litium-alumi-niumhydrid i 20 ml THF. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 2 0 timer. 20 ml vann ble tilsatt til den avkjølte blanding, og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 62 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin. (vi) En oppløsning av 680 mg 7,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]-indol-8(6H),3'-pyrrolidin i 20 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløsning av 660 mg di-tert.butyl-dikarbonat og 3 00 mg trietylamin i 25 ml diklormetan.
Etter avsluttet tilsetning ble blandingen omrørt i 16 timer og vasket etter hverandre med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, hvilket gav en gummi, som ved triturering med n-heksan gav 711 mg 1'-(tert.butoksy-karbonyl)-7,9-dihydrospiro[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin. (vii) 3 00 mg oksalylklorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 700 mg av produktet fra (vi) i 50 ml diklormetan ved 0°C. Etter 4 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50 ml diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en oppløs-ning av 450 mg l-metylindol-3-eddiksyre og 540 mg trietylamin i 50 ml diklormetan. Etter 48 timer ble blandingen konsentrert, og residuet ble kromatografert på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) for elueringen. Det ble erholdt 370 mg 3-[l'-(tert.butoksykarbonyl)-7,9-dihydrospiro-[pyrido-[1,2-a]indol-8(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-[1-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion.
Eksempel 2
(A) En blanding av 1,08 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 0,11 g metanol ble tilsatt til en oppløsning av 380 mg
3-[1-(tert.butoksykarbonyl)-7',9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)-furan-2,5-dion i 10 ml DMF og blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter helt i 50 ml vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan, og ekstraktene ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på kiselgel med diklormetan/metanol (9:1) for eluering gav 220 mg 3-[l-(tert.butoksykarbon-yl) -7' ,9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)pyrido[1,2-a]-indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion.
(B) På en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1(B) ble det av 150 mg av produktet i 2(A) og 1 ml
trifluoreddiksyre erholdt 25 mg 3-[ 1',9'-dihydrospiro[pipe-ridin-3 ,8'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-trifluoracetat med et smeltepunkt på 172°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En blanding av 5 g etyl 6,7-dihydro-9-hydroksypyrido-[1,2-a]indol-8-karboksylat, 1,85 g metylakrylat og 250 mg 1,1,3,3-tetrametylguanidin ble oppløst i 250 ml acetonitril, og oppløsnigen ble omrørt over natten, helt i 500 ml vann som inneholdt 20 ml 2M saltsyre og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 6,33 g metyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[l,2-a]-indol-8-propionat. (ii) 4,0 g av produktet fra (i) ble oppløst i 100 ml etanol og behandlet med en dispensjon av Raney-nickel i vann. Etter oppvarming under tilbakeløp i 4 timer ble blandingen avkjølt og filtrert, og residuet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktene og vaskeløsningene ble tørket og konsentrert. 3,3 g mety1-8-(etoksykarbonyl)6,7,8,9-tetrahydro-9-pyrido-[1,2-a]indol-8-propionat ble erholdt. (iii) 3,2 g av produktet fra (ii) ble tilsatt til en oppløsning av 1,55 g natriumhydroksyd i 100 ml etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, og residuet ble oppløst i 100 ml vann og surgjort med 2N saltsyre. Den resulterende feining ble filtrert av, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 2,2 g 8-karboksy-6,7,8,9-tetra-hydropyrido[1,2-a]-indol-8-propionsyre. (iv) En blanding 2,2 g av produktet fra (iii) og 1,44 g ammoniumkarbonat ble oppvarmet ved 2 00°C i 3 timer, avkjølt og deretter kromatografert på kiselgel med diklormetan/- metanol (9:1) for elueringen, hvilket gav 610 mg 7',9'-dihydro-spiro[piperidin-3,8'(6H)-pyrido[1,2-a]indol]-2,6-dion. (v) En oppløsning av 610 mg av produktet fra (iv) i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 0,865 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml THF. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. 2 0 ml vann ble tilsatt langsomt til den avkjølte blanding, og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 456 g 7',9'-dihydrospiro[pipe-ridin-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]. (vi) En oppløsning av 456 mg av produktet fra (v) i 25 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt oppløs-ning av 415 mg di-tert.butyldikarbonat og 192 mg trietylamin i 25 ml diklormetan. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen omrørt i 16 timer og vasket etter hverandre med fortynnet saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonatoppløs-ning og vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Det ble erholdt 611 mg l-(tert.butoksykarbonyl)- 1', 9'-dihydrospiro-[piperidin-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol. (vii) 251 mg oksalylklorid ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av 611 mg av produktet fra (vi) i 50 ml diklormetan ved 0°C. Etter 4 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 50 ml diklormetan. Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 374 mg l-metyldiol-3-eddiksyre og 154 mg trietylamin i 50 ml diklormetan. Etter 48 timer ble blandingen konsentrert, og residuet ble kromatografert på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) for elueringen. Det ble erholdt 394 mg 3-[1-(tert.butoksy-karbonyl)-7',9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)-pyrido-[1,2-a]indol]-10-yl] -4- (l-metyl-3-indolyl) furan-2,5-dion.
Eksempel 3
(A) En oppløsning av 150 mg cis-3-[2-tert.butoksyform-amid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-l,7'(6'H)-pyrido[l,2-a]-indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 5 ml DMF og 5 ml 33% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 100°C i 1 time i en forseglet beholder. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet. Krystallisering av residuet fra etylacetat/n-heksan gav 120 mg cis-3-[2-tert.butoksyformamid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopro-pan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 225-228°C. (B) 110 mg av produktet fra (A) ble oppløst i 25 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylcetat. Den resulterende oppløsning fikk stå ved værelsestemperatur i 18 timer, og det faste stoff som ble dannet, ble filtrert av, hvilket gav 80 mg cis-3-[2-amino-8',9'-dihydrospiro[cyklo-propan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-mety1-3-indolyl)lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 288-289°C
(spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) 720 mg av en 60% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 3,96 g trimetylsulfoksoniumjodid ble oppløst i 60 ml DMSO (dimetylsulfoksyd). Blandingen ble omrørt ved værelses-temperatur i 45 minutter under en nitrogenatmosfære. En opp-løsning av 2,8 g 8,9-dihydropyrido[1,2-a]-indol-7(6H)-on i 15 ml DSMO ble tilsatt og den erholdte oppløsning ble omrørt i en halv time. Blandingen ble helt i 300 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket og inndampet under redusert trykk, hvilket gav 2,6 g av et fast stoff. En prøve ble titurert med n-heksan, hvilket gav 8',9'-dihydro-spiro [oksiran-2,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]-indol med et smeltepunkt på 104-107°C. (ii) En omrørt oppløsning av 6,27 g trietylfosfonacetat i 12 0 ml dimetoksyetan ble behandlet ved værelsestemperatur under en nitrogenatmosfære med en 1,12 g av en 60% suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Etter 15 minutter ble den erholdte oppløsning behandlet med en oppløsning av 2,8 g av produktet fra (i) i 20 ml dimetoksyetan. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 20 timer. Den avkjølte blanding ble helt i 300 ml mettet ammoniumklorid-oppløsning, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med natrium-kloridoppløsning, tørket og inndampet for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på kiselgel med dietyleter/n-heksan (1:3) for elueringen. 2,05 g etyl 89'-dihydro-spiro [cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-karboks-ylat ble erholdt. (iii) En oppløsning av 2,0 g av produktet fra (ii) i 90 ml etanol ble behandlet med en oppløsning av 1,12 g kaliumhydroksyd i 10 ml vann. Den erholdte oppløsning ble omrørt i 6 timer og deretter helt i 100 ml 2M saltsyre, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet, hvilket gav 1,74 g 8',9'-dihydrospiro-[cyklo-propan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-karboksylsyre. (iv) 1,16 g av produktet fra (iii) i 25 ml aceton og l ml vann ble avkjølt i et is/salt-bad. 586 mg trietylamin og 678 mg etylklorformiat ble deretter tilsatt, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 0,5 timer. 406 mg natrium-azid ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Acetonet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet. Residuet ble renset med kromatografi på kiselgel, idet man anvendte dietyleter/n-heksan (1:2) for elueringen, og man fikk 980 mg av en olje. Oljen ble oppvarmet til 100°C i 25 ml toluen i 2 timer. Løsnings-midlet ble fjernet ved inndampning, hvilket gav 800 mg 8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]-indol]-2-yl-isocyanat. (v) En oppløsning av 800 mg av isocyanatet fra (iv) i 50 ml dioksan ble oppvarmet til 60°C i 2 timer med 5 ml 2M salt-syre og deretter ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 2M natriumhydroksyd-oppløsning. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet. Den erholdte olje ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man anvendte metanol /diklormetan (1:19) for elueringen, og det ble erholdt 345 mg cis-8',9'-dihydro-spiro[cyklopropan-1,7'(6<7>H)-pyri-do [1,2-a]indol]-2-amin og 900 mg trans-8',9'-dihydrospiro-[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-amin. (vi) En oppløsning av 370 mg av produktet fra (v) i 30 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmosfære med 225 mg trietylamin og 415 mg di-tert.butyldikar-bonat. Den erholdte oppløsning ble omrørt ved 0°C i 3 timer og deretter ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsnings-midlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man anvendte dietyleter/n-heksan (1:1) for elueringen. Krystallisasjon av produktet fra dietyleter/n-heksan gav 33 0 mg tert.butyl cis-8',9'-dihydro-spiro[cyklopropan-l,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-yl-karbamat med et smeltepunkt på 114-115°C. (vii) 152 mg oksalylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 310 mg av produktet fra (vi) i 30 ml dietyleter under nitro-genatmosfære. Etter 15 minutter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 30 ml diklormetan. 227 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 240 mg trietylamin ble tilsatt til oppløsningen, og den erholdte oppløsning ble omrørt i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel, idet man anvendte etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen. Krystallisasjon fra etylacetat gav 160 mg cis-3-[2-tert.butoksyformamido)-8',9'-dihydrospiro-[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion med et smeltepunkt på 210-213°C.
Eksempel 4
(A) En oppløsning av 90 mg trans-3-[tert.butoksy-form-amid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]-indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 5 ml DMF og 5 ml 3 3% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 100°C i 1 time i en forseglet beholder. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Krystallisasjon av residuet fra etylacetat ga 70 mg trans-3-[2(tert.butoksy-formamido)-8',9'-dihydrospiro]cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-[l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med et smeltepukt på 250-252°C. (B) 65 mg av produktet fra (A) ble oppløst i 25 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat. Den resulterende oppløsning fikk stå ved værelsestemperatur i 18 timer, og det dannede faststoff ble filtrert av og gav 45 mg trans-3-[2-amino-8',9'-dihydrospiro]cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-mety1-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid i form av et orangefarvet fast stoff med smeltepunkt 260-264°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En oppløsning av 180 mg trans-8',9'-dihydrospiro]-cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-amin [fremstilt som beskrevet i eksempel 3(v)] i 25 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmosfære med 110 mg trietylamin og 2 30 mg di-tert.butyldikarbonat. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 3 timer og så ved værelsestemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å anvende dietyleter/n-heksan (1:8) som elueringsmiddel. Krystallisasjon av produktet fra dietyleter/n-heksan gav 190 mg tert.butyl trans-8',9'-dihydrospiro-[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-ylkarbamat med et smeltepunkt på 154-156°C. (ii) 90 mg oksalklorid ble tilsatt til en blanding av 180 mg av produktet fra (i) i 20 ml dietyleter under en nitro-genatmosfære. Etter omrøring i 15 minutter ble løsningsmid-let fjernet under reduset trykk og residuet ble oppløst i
20 ml diklormetan. 132 mg l-metyl-3-indolyleddiksyre og 142 mg trietylamin ble tilsatt, og den erholdte oppløsning ble omrørt i 72 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen. Krystallisasjon fra etylacetat gav 100 mg trans-3-[2-tert.-butoksyformamid)-8',9'-dihydrospiro[cyklopropan-1,7'(6'H)-pyrido-[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)-furan-
2,5-dion med et smeltepunkt på 187-193°C.
Eksempel 5
(A) En oppløsning av 700 mg cis-3-[2-tert.butoksy-kar-bonyl)-2,3,3a,4,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4' : 4,5]pyrido-[1,2-a]-indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 6 ml DMF og 6 ml 3 3% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 100°C i 2,5 time i en forseglet beholder. Blandingen fikk stå til avkjøling og det dannede faststoff ble filtrert av og tørket for å gi 400 mg cis-3-[2(tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrol[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol]-10-yl]-4-[l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med et smeltepukt på 173-175°C. (B) En omrørt oppløsning av 400 mg av produktet fra (A) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 3 ml trifluoreddiksyre.
Etter 0,5 time ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med 10 ml metanol for å gi 270 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indol-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion-trifluoracetat med smeltepunkt 268-269°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) 200 ml av en 2M oppløsning av litiumborhydrid i THF ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 100 mg metyl-l-benzyl-5-okso-3-pyrrolidinkarboksylat i 600 ml THF under en nitrogenatmosfære. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til 10°C og behandlet med 2 00 ml 50% vandig eddiksyre. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet natrium-bikarbonatoppløsning. De organiske ekstrakter ble tørket og inndampet til tørrhet, som gav 92 g l-benzyl-4-(hydroksy-metyl)-2-pyrrolidinon. Dette ble oppløst i 200 ml pyridin og opp- løsningen ble behandlet med 95 g p-toluensulfonyl-klorid. Den erholdte oppløsning ble omrørt i 18 timer og så konsen- trert. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og 2M saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Krystallisasjon av residuet fra dietyleter/n-heksan gav 115 g l-benzyl-4-(p-toluensulfonyl-oksy)-2-pyrrolidinon med et smeltepunkt på 83-84°C. (ii) En oppløsning av 66,2 g etylindol-2-karboksylat i 350 ml DMF ble tilsatt til en suspensjon av 12 g natriumhydrid (80% dispensjon i mineralolje) i 80 ml DMF. Etter omrøring i 0,5 time under en nitrogenatmosfære ble den erholdte oppløsning behandlet med en oppløsning av 115 g l-benzyl-4-(p-toluensulfonyloksy)-2-pyrrolidinon i 500 ml DMF. Etter avsluttet tilsetning ble blandingen oppvarmet til 60°C i 0,75 time og deretter ved 7 0°C i 1 time. Den erholdte oppløsning ble avkjølt i et isbad og behandlet med vann og 2M saltsyre. Etter omrøring i 15 minutter ble utfeiningen som dannet seg filtrert av, noe som gav 96,2 g etyl-l-[(l-benzyl-5-okso-3-pyrrolidinyl]metyl]-2-indolkarboksylat med et smeltepukt på 93-94°C. (iii) En oppløsning av 95 g av produktet fra (ii) i 400 ml THF ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 30,3 g kalium-tert.butoksyd i 1500 ml THF under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 1,5 time og deretter avkjølt til 10°C og behandlet med 3 00 ml IM saltsyre. Utfeiningen som dannet seg ble filtrert av og tørket, og filtratet ble konsentrert for å gi en ytterligere utfeining. Denne utfeining ble filtrert av, tørket og slått sammen med den opp-rinnelig erholdte utfeining, noe som tilsammen gav 54,6 g 2-benzyl-3,3a,4,lla-tetrahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-1,12(2H)-dion med et smeltepunkt på 228-229°C. (iv) Raney-nickel ble tilsatt til en suspensjon av 12 g av produktet fra (iii) i 600 ml etanol og 300 ml vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,25 timer, avkjølt og avhelt. Etanolet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble ekstrahert med etylacetat. Katalysatoren ble vasket med 3 00 ml etylacetat og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Utfeiningen som dannet seg ble filtrert av og gav 5,4 g 2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[l,2-a]indol-l-on med et smeltepunkt på 121-123°C. (v) En oppløsning av 10 g av produktet fra (iv) i 150 ml THF ble tilsatt til en omrørt IM oppløsning av boran i 60 ml THF ved 0°C under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 time, avkjølt, behandlet med 30 ml metanol og 15 ml 5M natriumhydroksyd-oppløsning og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 time. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt på diklormetan og vann. Den organiske fase ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og med vann, tørket og inndampet til tørrhet, og det ble erholdt 8 g cis-2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol med et smeltepunkt på 91-93°C. (vi) En oppløsning av 23,5 g av produktet fra (v) i 500 ml metanol ble tilsatt til 12 g av 10% palladium på trekull og 24 g ammoniumformiat. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp under en nitrogenatmosfære i 2,5 time. Den avkjølte blanding ble filtrert og filterresiduet ble vasket med metanol. Filtratet og det utvaskede ble inndampet, og residuet ble fordelt på diklormetan og vann. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og de organiske ekstrakter ble tørket og inndampet, og det ble erholdt 16,9 g cis-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5] pyrido[1,2-a]indol. (vii) En omrørt oppløsning av produktet fra (vi) i 500 ml diklormetan ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmosfære med 18,6 g di-tert.butyl-dikarbonat og 8,7 g trietylamin. Den erholdte oppløsning ble omrørt i 18 timer, vasket med vann, tørket, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/diklormetan og gav 15,2 g cis-2-(tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol med et smeltepunkt på 143-144°C.
(viii) 1,95 g oksalylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 4,9 g av produktet fra (vii) i 150 ml diklormetan ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Etter 15 minutter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i 150 ml diklormetan. 2,97 g l-metyl-3-indol-yl-eddiksyre og 6,5 ml trietylamin ble tilsatt til denne oppløsning ved 0°C. Blandingen ble så omrørt i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndamping og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke etylacetat/n-heksan (1:1) for elueringen, noe som gav 2,1 g
cis-3-[2-tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrol[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-metyl-3-indoly1)furan-2,5-dion med et smeltepunkt på 209°C etter omkrystallisering fra etylacetat/n-heksan.
Eksempel 6
En oppløsning av 120 mg cis-3-[2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-mety1-3-indoly1)furan-2,5-dionacetat i 6 ml DMF og 5 ml 33% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 120°C i en forseglet beholder i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt på etylacetat og vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og behandlet med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat. Den erholdte utfeining ble filtrert av og tørket, og det ble erholdt 80 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrol[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med et smeltepunkt på 308-310°C.
Furandionacetatet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:
(i) En omrørt oppløsning av 5 g cis-3-[2-(tert.-butoksykar-bonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion [fremstilt som beskrevet i eksempel 5(viii)] i 200 ml diklormetan ble behandlet med 30 ml trifluoreddiksyre. Etter 0,5 time ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2) for elueringen. Fjerning av løsningsmidlet gav 4,5 g cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat med et smeltepunkt på 199-201°C. (ii) 28,5 mg natriumcyanoborhydrid ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 250 mg av produktet fra (i) og 67,5 mg av en 40% vandig formaldehyd i 33 ml acetonitril. Etter 0,5 time ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndamping, og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2) for elueringen. Inndamping gav 140 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dionacetat. En prøve av dette faststoff ble rørt med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat, og den resulterende utfel-ling ble filtrert av og tørket for å gi cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indol-yl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 183-186°C.
Eksempel 7
En oppløsning av 2 00 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] og 760 mg benzaldehyd i 30 ml metanol ble ristet med 20 mg 10% palladium på trekull under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke metanol/diklormetan (1:19) for elueringen og gav en olje som ble oppløst i 4 ml DMF. Den erholdte oppløsning ble behandlet med 2,5 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og deretter med 250 mg metanol, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 4 døgn. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndamping og residuet ble oppdelt mellom etylacetat og natriumbikarbo-natoppløsning. Den organiske fase ble tørket, konsentrert og behandlet med en mettet hydrogenkloridløsning i etylacetat for å gi en utfeining som ble filtrert av og tørket. Det ble således erholdt 60 mg cis-3-[2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med et smeltepunkt på 228-232°C.
Eksempel 8
En omrørt suspensjon av 200 mg cis-3-[2-benzyl-2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indoly1)furan-2,5-dion-trifluor-acetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] i 15 ml eddiksyre ble behandlet med 100 mg aceton. Etter 5 minutter ble 38 mg natriumborhydrid tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 10 minutter. Ytterligere 200 mg aceton og 50 mg natriumborhydrid ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1,5 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol/diklormetan (1:9) for elueringen. Den erholdte olje ble oppløst i 5 ml DMF og den erholdte oppløsning ble behandlet med 2,5 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan etterfulgt av 250 mg metanol, og omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmidlene ble fjernet ved inndamping og residuet ble oppdelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonatoppløsning. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert. 0,5 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i etylenacetat ble så tilsatt, noe som gav en feining som ble filtrert fra og tørket. Det ble slik erholdt 80 mg cis-3[2-isopropyl-2,3,3a,4,11,lia-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4': 4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 318-320°C.
Eksempel 9
En omrørt oppløsning av 200 mg cis-3-[2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] i 40 ml eddiksyre ble oppvarmet til 55°C. 67 mg natriumborhydrid ble tilsatt og oppløsningenm ble oppvarmet ved 55°C i l time. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke metanol/- diklormetan (1:9) for elueringen. Den erholdte olje ble oppløst i 2 ml DMF og den erholdte oppløsning ble behandlet med 1 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan etterfulgt av 100 mg metanol. Blandingen ble omrørt i 18 timer, løsningsmid-lene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-oppløsning. De organiske ekstrakter ble tørket, konsentrert og behandlet med en mettet løsning av hydroklorid i etylenacetat. Den erholdte feining ble filtrert fra og tørket. Det ble slik erholdt 35 mg cis-3[2-etyl-2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 327-329°C.
Eksempel 10
En oppløsning av 4,5 g cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-trifluoracetat [fremstilt som beskrevet i eksempel 6(i)] og 6 g 40% vandig formaldehyd i 200 ml metanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 time med Raney nickel. Den avkjølte oppløsning ble filtrert og filtratet ble inndampet. Det erholdte faste stoff ble oppløst i 20 ml DMF og 20 ml 3 3% vandig ammoniakk og den erholdte oppløsning ble fordelt mellom etylacetat og natri-umbikarbonatoppløsning. De organiske ekstrakter ble renset og inndmpet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2) for elueringen. Krystallisering fra metanol gav 70 mg cis-3-[2-formyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido-[1,2-a]indol-10-y1]-4-(1-mety1-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med et smeltepunkt på 334-336°C.
Eksempel 11
(A) En blanding av 0,59 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 45 mg metanol ble tilsatt til en oppløsning av
150 mg 3-[l-(tert.butoksy-karbonyl)-1',3'-dihydrospiro-[pyrrolidin-3,2<7->pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 10 ml DMF og omrørt i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble behandlet med 10 ml metanol. Etter inndampning ble residuet kromatografert på kiselgel under anvendelse av diklormetan/etylacetat (4:1) for elueringen. Det ble erholdt 120 mg 3-[l-(tert.butoksykarbonyl)-1'^'-dihydro-spiro [pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 232-235°C.
(B) En suspensjon av 110 mg av produktet fra (A) i 1 ml etylacetat ble behandlet med 5 ml av en mettet hydroklorid-oppløsning i etylacetat og omrørt i 24 timer. Suspensjonen ble filtrert og det faste stoff ble tørket, som gav 85 mg
3-[1',3'-dihydrospiro]pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol-9'-yl]-4-(l-mety1-3-indolyl)-lH-pyrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 342°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En oppløsning av 17,7 g etyl-2-(etoksykarbonyl)-2,3-dihydro-l-okso-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-acetat i 200 ml metanol ble behandlet under en nitrogenatmosfære med 1,5 g 10% palladium på trekull og 10 g ammmoniumformiat. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 time, så avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med natriumkloridoppløsning og tørket. Inndampning av oppløs-ningsmidlet gav 16,5 g etyl-2-(etoksykarbonyl)-2,3-dihydro-1-hydroksy-lH-pyrrolo[1,2-a]indol-2-acetat. (ii) En oppløsning av 16,5 g av produktet i (i) i 200 ml diklormetan ble behandlet under en nitrogenatmosfære med 14 ml trietylamin og 7,6 g eddiksyreanhydrid. Oppløsningsmid-let ble så fjernet ved inndampning. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i metanol under en nitrogenatmosfære. 1,5 g 10% palladium på trekull og 10 g ammoniumformiat ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp i 4 timer. Suspensjonen ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket og konsentrert. Kromatografi av residuet på kiselgel med anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:3) for elueringen gav 9,65 g etyl-2-(etoksykarbonyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrolo-[1,2-a]indol-2-acetat. (iii) En oppløsning av 1,2 g av produktet fra (ii) i 25 ml etanol ble behandlet med 7,6 ml 2M vandig natriumhydroksyd og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 17 timer. Oppløsningen ble konsentrert og residuet ble fortynnet med vann. Oppløsningen ble vasket med etylacetat og surgjort med 2M vandig saltsyre. Blandigen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene ble vasket med natriumkloridopp-løsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Oppriving av residuet med dietyleter gav 714 mg 2-karboksy-2,3-dihydro-lH-pyrolo[l,2-a]indol-2-eddiksyre med et smeltepunkt på 211-215°C (spaltning). (iv) En blanding av 650 mg av produktet fra (iii) og 480 mg ammoniumkarbonat ble oppvarmet ved 200°C under en nitrogen-atmosfære. Etter avkjøling ble residuet fordelt mellom diklormetan og vann. Den organiske fase ble tørket og konsentrert, hvilket gav 594 mg 1',3'-dihydrospiro[pyrro-lidin-3 ,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-2,4-dion med smeltepunkt 215-220°C. (v) En oppløsning av 580 mg av produktet fra (iv) i 5 ml THF ble tilsattt under en nitrogenatmosfære til en omrørt suspensjon av 920 mg litiumaluminiumhydrid i 10 ml THF. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og behandlet med 10 ml vann og 2 ml 2M vandig natriumhydroksyd. Suspensjonen ble filtrert og det faste stoff ble vasket med etylacetat. Filtratet ble separert fra og det vandige lag ble ekstrahert med etylaetat. De organiske oppløsninger ble vasket med natriumkloridoppløsning og konsentrert, hvilket gav 510 mg 1',3'-dihydrospiro[pyrroli-din-3 ,2'-pyrrolo[1,2-a]indol] med et smeltepunkt på 90-92°C. (vi) En oppløsning av 500 mg av produktet fra (v) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 0,4 ml trietylamin og 580 mg di-tert.butyl-dikarbonat og omrørt i 17 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet ved fordampning. Kromatografi av residuet på kiselgel under anvendelse av etylacetat/n-heksan (1:2) for elueringen gav 440 mg 1-(tert.butoksykarbonyl)-1',3'-dihydrospiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol] med smeltepunkt 104-106°C. (vii) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel l(vii) ble det fra 430 mg av produktet fra (vi) erholdt 160 mg 3-[l-(tert.butoksykarbonyl)-1',3'-dihydrospiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion.
Eksempel 12
En oppløsning av 360 mg 3-[l',3'-dihydro-l-metylspiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-
indolyl)-furan-2,5-dion i 10 ml DMF ble behandlet med 1,7 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 128 mg metanol. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60°C i 17 timer, og oppløs-ningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble fordampet med 10 ml metanol og renset ved kromatografi på kiselgel ved å bruke diklormetan/metanol (9:1) for elueringen. Det er- holdte faststoff ble suspendert i etylacetat og behandlet med en mettet oppløsning av hyrogenklorid i etylacetat. Etter omrøring ble suspensjonen filtrert og det faste stoff ble vasket med dietyleter, og gav 250 mg 3-[l', 3'-dihydro-l-metyl-spiro[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol]-9'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 250-252°C.
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En oppløsning av 1,96 g 1',3'-dihydrospiro[pyrrolidin-3/2'-pyrrolo[l,2-a]indol]-2,5-dion [fremstilt som beskrevet i eksempel 11(iv) i 10 ml DMF ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av 330 mg av en 60% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 10 ml DMF. Blandingen ble behandlet med 1 ml jodmetan og omrørt i 17 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, nøytralisert med IM vandig hydroklorsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. Krystallisasjon av residuet fra etylacetat/n-heksan gav 1,81 g 1',3'-dihydro-l-metyl-spiro- [pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol-2,5-dion med smeltepunkt 154-156°C. (ii) På en måte som var analog med eksempel 11(v), ble det fra 1,8 g av produktet fra (i) erholdt 1,07 g l',3'-dihy-dro-l-metylspiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrol[1,2-a]indol] med smeltepunkt 81-83°C. (iii) En oppløsning av 1,03 g av produktet fra (ii) i 10 ml etylacetat ble behandlet med 2 ml av en mettet oppløs-ning av hydrogenklorid i etylacetat. Etter 1 time ble oppløsningmidlet fjernet ved inndampning, og residuet ble oppløst i 20 ml diklormetan under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og behandlet med 0,4 ml oksalylklorid. Etter 15 minutter ble en blanding av 860 mg 1-metyl-indol-3-eddiksyre og 2,5 ml trietylamin som var oppløst i 20 ml diklormetan tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og fikk så stå for å anta værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble underkastet kromatografi på kiselgel ved å anvende diklormetan/metanol/edddiksyre/vann (120:14:3:2) for elueringen. Produktet ble oppløst i diklormetan og oppløsnigne ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket og inndampet, og gav 380 mg 3- 1',3'-dihydro-l-metylspiro-[pyrrolidin-3,2'-pyrrolo[1,2-a]indol-9'-y1-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan.
Eksempel 13
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 11, ble det fra 285 mg 3-[8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido-[1,2-a[indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion erholdt 232 mg 3-[8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[1,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4- (l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 220°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En omrørt oppløsning av 2,52 ml diisopropylamin i 20 ml THF ble avkjølt i et bad ved -78°C under en argonatmosfære og behandlet med 11,25 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyl-litium i n-heksan. Blandingen ble behandlet med en oppløs-ning av 2,85 g etyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-karboksylat i 80 ml THF. Etter 10 minutter ble 1,46 ml etylbromacetat tilsatt og det avkjølende bad ble fjernet. Blandingen ble omrørt og så fortynnet med dietyleter. Oppløsnigen ble vasket etter hverandre med mettet vandig
ammoniumklorid, vann og natriumkloridoppløsning og så tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble kromatografert på kiselgel med etylacetat/n-heksan (1:9) som elueringsmiddel, noe som gav 2,55 g etyl-7-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido-[1,2-a]indol-7-acetat. (ii) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 11(iii) ble det fra 2,5 g av produktet fra (i) erholdt 1,95 g 7-(karboksy)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7-eddik-syre med smeltepunkt 185-188°C. (iii) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 11(iv) ble det fra 2,02 g av produktet fra (ii) erholdt 1,8 g 8,9-dihydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-7(6H),3'-pyrroli-din] -2',5'-dion med smeltepunkt 208-210°C. (iv) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 12(i) ble det fra 1,04 g av produktet fra (iii) erholdt 780 mg 8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[1,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-2',5'-dion med smeltepunkt 158-164°C. (v) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 11(v) ble det fra 930 mg av produktet fra (iv) erholdt 470 mg 8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[l,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin] med smeltepunkt 55-58°C. (vi) På en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 12(iii) ble det fra 460 mg av produktet fra (v) erholdt 280 mg 3-[8,9-dihydro-l'-metylspiro[pyrido[l,2-a]indol-7(6H),3'-pyrrolidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2',5'-dion med smeltepunkt 238-240°C.
Eksempel 14
En blanding av 1,21 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan og 132 mg metanol ble tilsatt til en oppløsning av 400 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-
[3',4':4,5]-pyrido]1,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indol-yl) furan-2 , 5-dion-hydroklorid i 30 ml DMF og omrørt i 48 timer. Ytterligere 100 mg metanol og 0,95 g 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilasan ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet til 45°C i 2 timr og fikk så stå ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i etylacetat, diklormetan og metanol. Den erholdte oppløsning ble vasket med mettet natriumbi-karbonatoppløsning og det organiske lag ble konsentrert. En mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat ble tilsatt, og den erholdte feining ble filtrert av. Det faste stoff ble suspendert i vann og omrørt, så filtrert av og tørket. Det erholdte faste stoff ble suspendert i etylacetat og omrørt, så filtrert av og tørket, dette gav 235 mg trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indol-yl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med et smeltepunkt
>300°C.
Furandionhydrokloridet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: (i) Fra en blanding av 29,3 g dietyl-6,7-dihydro-9-hydrok-sypyrido[l,2-a]indol-7,8-dikarboksylat, 100 ml pyridin og 3 0 ml eddiksyreanhydrid ble løsningsmidlene fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom etylacetat og 2M hydroklorsyre. Det organiske ekstrakt ble vasket med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og vann, tørket og inndampet, dette gav 33 g dietyl-9-acetoksy-6,7-dihydro-pyrido[1,2-a]indol-7,8-dikarboksylat. (ii) En oppløsning av 33 g av produktet fra (i) i 250 ml etanol og 25 g trietylamin ble hydrogenert over 10% palladium på trekull. Katalysatoren ble filtrert av, og filtratet ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom eter og vann, og det organiske lag ble vasket etter hverandre med 2M hydroklorsyre, vann og mettet natriumbikarbonatoppløs-
ning. Det organiske ekstrakt ble tørket og inndampet. Den erholdte olje ble oppløst i etanol og oppløsningen ble behandlet med natriumetoksyd og omrørt i 1 time. Oppløsnin-gen ble avkjølt til 0°C og det faste stoff ble filtrert av og tørket, dette gav 15,9 g trans-dietyl-6,7,8,9-tetra-hydropyrido [1, 2-a] -indol-7 , 8 -dikarboksy lat med smeltepunkt 74-76°C. (iii) En omrørt oppløsning av 10,0 g av produktet fra (ii) i 150 ml THF ble behandlet ved 0°C under en nitrogenatmo-sf ære med 40 ml av en IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid i dietyleter. Etter omrøring ble 1,4 ml vann tilsatt, etter-fulgt v 2,3 ml 2M natriumhydroksyd og 3,5 ml vann. Utfel-ningen ble filtrert av og vasket med THF/dietyleter (1:1). Filtratet ble inndampet for å gi 6,8 g trans-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-7,8-dimetanol med smeltepunkt 162-163°C. (iv) En omrørt oppløsning av 6,7 g av produktet fra (iii) i 150 ml diklormetan ble behandlet med 35 ml trietylamin og så ble det tilsatt 11,3 g metansulfonsyre- anhydrid. Oppløs-ningen ble omrørt under en nitrogenatmosfære og så fortynnet med diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann, 2M salt- syre og vann, tørket og fordampet. Etanol ble tilsatt, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, noe som gav 10,3 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis[(metansulfonyl-oksy)metyl]pyrido[1,2-a]indol. En prøve ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av etylacetat/petroleumeter (2:1) som elueringsmiddel. Det ble erholdt et fast stoff med smeltepunkt 139-141°C. (v) En oppløsning av 8,0 g av produktet fra (iv) og 2 0,0 g benzylamin i 700 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av metanol/diklormetan (1:50 til 1:20) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 6,55 g trans-2-benzyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol med smeltepunkt 114-116°C. (vi) En oppløsning av 3,0 g av produktet fra (v) i 150 ml metanol ble behandlet med 3,0 g ammoniumformiat og 1,2 g 10% palladium på trekull. Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp og så filtrert. Katalysatoren ble vasket med metanol og filtratene ble inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og det faste stoff ble filtrert fra. Dette faste stoff ble suspendert i en mettet oppløs-ning av hydrogenklorid i etylacetat og omrørt, så filtrert av og tørket, og det ble erholdt 2,0 g trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrid-o[l,2-a]indol-hydroklorid med smeltepunkt 308-311°C. (vii) En oppløsning av 1,97 g av produktet fra (vi) i 300 ml diklormetan ble behandlet med 1,72 g trietylamin. Den erholdte blanding ble avkjølt til 0°C under en nitrogen-atmosf ære og ble behandlet med 1,87 g di-tert.butyl-dikar-bonat. Etter omrøring ble blandingen vasket med vann, 2M saltsyre, vann og mettet nariumbikarbonatoppløsning og deretter tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det ble erholdt 2,4 g av et fast stoff. En prøve ble triturert med petroleumeter og gav trans-2-(tert.-butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol med smeltepunkt 217-218°C. (viii) 1,08 g oksalylklorid ble tilsatt til en løsning av 2,7 g av produktet fra (vii) i 100 ml diklormetan ved 0°C. Etter 0,25 time ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2,5 ml trietylamin og 1,64 g l-metylindol-3-eddiksyre i 50 ml diklormetan. Etter 24 timer ble oppløsningen vasket med vann og mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av
etylacetat/petroelumeter (1:1) for elueringen. Det ble erholdt 1,2 g trans-3-[2-(tert.-butoksykarbonyl)-2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion med smeltepunkt 265-266°C.
(ix) En suspensjon av 900 mg av produktet fra (viii) i 5 ml etylacetat ble behandlet med 10 ml av en mettet oppløs-ning av hydrogenklorid i etylacetat. Etter 2 timer ble det faste stoff filtrert av og tørket, og det ble erholdt 720 mg
trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt >340°C.
(x) En suspensjon av 640 mg av produktet fra (ix) i 190 ml metanol ble behandlet med Raney nickel og 325 mg 40% vandig formaldehyd, og den erholdte blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Hver halve time ble det tilsatt ytter-ligere 250 mg vandig formaldehyd. Den avkjølte super-natant ble helt av og residuet ble vasket med metanol. Den organiske oppløsning ble inndampet og residuet ble suspendert i etylacetat og behandlet med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat. Det faste stoff ble filtrert av og tørket, og dette gav 445 mg trans-3-[2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 244-247°C.
Eksempel 15
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 11 ble det fra trans-3-[2-(tert-butoksykarbonyl)-2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion [fremstilt som beskrevet i eksempel 14] erholdt trans-3-[2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]-indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-
hydroklorid med smeltepunkt 269-273°C.
Eksempel 16
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 14 ble det fra (+)trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-formiat erholdt (+)trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 325-328°C; [a]D° = +65,10 (meOH, c=0,06).
Pyridoindolformiatet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: (i) En suspensjon av 11,0 g trans-6,7,8,9-tetrahydro-7,8-bis[(metansulfonyloksy)metyl]pyrido[l,2-a]indol [fremstilt som beskrevet i eksempel 14(iv)] i 60 ml etanol ble behandlet med 26 ml (S)-a-metylbenzylamin og oppvarmet til til-bakeløp i 18 timer. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert, og utfeiningen ble filtrert av og renset ved kromatografi på kiselgel med etylacetat/petroleumeter (2:1) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 2,1 g trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-[alpha(S)-metylbenzyl]-lH-pyr-rolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol, diastereomer A, med et smeltepunkt på 153°C, [a]<2>)<0> = +17,7 ° (CHC13, c=0,51), og 1,6 g trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-[alpha(S)-metylben-zyl] -lH-pyrrolo[3', 4':4,5]pyrido[1,2-a]indol, diastereomer B, smeltepunkt 154-156°C; [a]<2,0> = -54,2° (CHC13, c<=>0,49). (ii) En suspensjon av 1,4 g av den erholdte diastereomer A i 80 ml metanol ble behandlet med 10% palladium på trekull og 1,4 g ammoniumformiat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, avkjølt og filtrert. Katalysatoren ble vasket med metanol og filtratene ble inndampet. Krystallisasjon fra
etylacetat gav 0,87 (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4':4,5]pyrido[1,2-a]indolformiat med smelte-
punkt 188-190°C; [a]^<0> = +49°(MeOH, c=0,04).
Eksempel 17
På en måte som var analog med den beskrevet i eksempel 14, ble det fra (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyr-rolo[3' ,4':4,5]pyrido[1,2-a]indolformiat erholdt (-)-trans-3- [2,3,3a,4,ll,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[l,2-a]indolformiat erholdt (-)-trans-3-[2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido-[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dionhydroklorid med smeltepunkt 339-340°C; [a]<2>)<0> = -108°
(MeOH, c=0,02).
Pyridoindolformiatet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: På en måte analog med den beskrevet i eksempel 16(ii), ble det fra trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-alpha(S)-metyl-benzyl]-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido-[1,2-a]indol, diastereomer B, [fremstilt som beskrevet i eksempel 16(i)] fremstilt (-)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indolformiat med smeltepunkt 208-212°C; [a]<2>,<0> = -49,9° (MeOH, c=0,05).
Eksempel 18
På en måte analog med den beskrevet i eksempel 15 ble det fra (+)trans-3-[2-(tert.butoksykarbonyl)-2,3,3a,4,11,11a-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indol-10-yl ] - 4- (1-mety1-3-indolyl)-furan-2,5-dion fremstilt på en måte analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14(vii) og (viii) fra (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[[3' ,4' :4,5]-pyrido[l,2-a]indolformiat [fremstilt som beskrevet i eksempel 16] erholdt (+)-trans-3-(2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]-indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 276-280°C; [ a]$ = +50,1° (MeOH, c=0,05).
Eksempel 19
På en måte analog med den beskrevet i eksempel 15 ble det fra (-)trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]-pyrido[1,2-a]indolformiat [fremstilt som beskrevet i eksempel 17] erholdt (-)-trans-3-[2,3,3a,-4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]-pyrido[1,2]indol-l0-yl]-4-(i-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt >330°C (spaltning); [a]g> = 59,6° (MeOH, c=0,06).
Eksempel 20
En oppløsning av 20 mg (+)-trans-3-(2,3,3a,4,11,lla-heksa-hydro-lH-pyrrolo[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl)-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid i 4 ml DMF
og 4 ml 33% vandig ammoniakk ble oppvarmet til 140°C i en forseglet beholder. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med etylacetat, dette gav 12 mg (+)-trans-3-[2-formyl-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo[3', 4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 316-318°C; [a]<2>,<0> = +59<0>(MeOH, c=0,05).
<F>urandion-hydrokloridet med smeltepunkt >340°C brukt som utgangsmateriale, ble fremstilt som beskrevet i eksempel 14 fra (+)-trans-2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-lH-pyrrolo-[3', 4':4,5]-pyrido[1,2-a]indolformiat (erholdt som beskrevet i eksempel 16).
Eksempel 21
På en måte analog med den beskrevet i eksempel 1(A) ble det fra 3-[7,9-dihydro-l'-metylspiro[6H-pyrido[1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-acetat erholdt 3-[7,9-dihydro-l'-metylspiro[6H-pyrido[1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 144-146°C.
Furandionet brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som
følger:
(i) En oppløsning av 400 mg 3-[l-(tert.butoksykarbonyl)-7,9'-dihydrospiro[piperidin-3,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion i 10 ml etylacetat ble behandlet med 10 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat og omrørt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble triturert med dietyleter for å gi 240 mg 3-[7,9'-dihydrospiro[piperi-din-3 ,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 162-165°C. (ii) En oppløsning av 238 mg av produktet fra (i) i 20 ml DMF ble behandlet med 100 mg kaliumkarbonat og 100 mg dimetylsulfat. Den erholdte blanding ble omrørt, så fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket og inndampet. Rensing ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:21:2:3) som elueringsmiddel gav 75 mg 3-[7,9'-dihydro-1'-metylspiro[6H-pyrido[1,2-a]-indol-8,3'-piperidin]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion-acetat med smeltepunkt 174-178°C.
Eksempel 2 2
(A) En blanding av 285 mg 1,1,1,3,3,3-heksametylsilasan og 31 mg metanol ble tilsatt til en oppløsning av 100 mg 3-[2-(tert-butoksy-formamido)-7',9'-dihydrospiro[cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-furan-2,5-dion i 2 ml DMF og omrørt ved 60°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble helt i 10 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og inndampet, noe som gav 85 mg 3-[2[(tert.butoksyformamido)-7',9'-di-hydrospiro- [cyklopentan-1, 8' (6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion med smeltepunkt 113-114°C. (B) En oppløsning av 85 mg av produktet fra (A) i 5 mg etylacetat ble behandlet med 10 ml av en mettet oppløsning
av hydrogenklorid i etylacetat og blandingen ble omrørt. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:21:2:3) som elueringsmiddel, og det ble erholdt 22 mg 3-[2-amino-V ^'-dihydro-spiro [cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 190°C (spaltning).
Furandion-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) En suspensjon av 1,5 g natriumhydrid i 50 ml DMF ble behandlet med en oppløsning av 14,35 g etyl-6,7-dihydro-9-hydroksypyrido[1,2-a]indol-8-karboksylat i 50 ml DMF under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt og ble så behandlet med en oppløsning av 13,7 g tert.butyl-4-brom-hydrat i 50 ml DMF. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 48 timer, avkjølt, helt i 500 ml vann og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble vasket med natrium-kloridoppløsning, tørket og inndampet, og det ble erholdt 9,5 g tert.butyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-oksopyrido[l,2-a]indol-8-butyrat med smeltepunkt 104°C. (ii) En oppløsning av 9,5 g av produktet fra (i) i 200 ml etanol ble behandlet med en suspensjon av Raney nickel i vann, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp. Den av-kjølte blanding ble filtrert og residuet ble vasket med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske ekstrakter ble tørket og inndampet, og det ble erholdt 7,80 g tert.butyl-8-(etoksykarbonyl)-6,7,8,9-tetra-hydropyrido [1, 2-a] indol-8 -butyrat. (iii) En oppløsning av 7,78 g av (ii) i 50 ml THF ble tilsatt til en oppløsning av 2,83 g kalium-tert.butoksyd i THF. Blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære, så
helt i 100 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket og fjernet ved inndampning for å gi 1,25 g tert.buty1-7',9'-dihydro-2-oksospiro[cyklo-pentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-3-karboksylat med smeltepunkt 129-131°C. (iv) En oppløsning av 1,20 g av produktet fra (iii) i 100 ml diklormetan ble behandlet med 5 ml trifluoreddiksyre ved -10°C under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble omrørt og ble så tilsatt toluen. Oppløsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel med diklormetan/metanol (95:5) som elueringsmiddel, og det ble erholdt 0,70 g 7',9'-dihydrospiro-[cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-on med smeltepunkt 128-130°C. (v) En oppløsning av 0,73 g hydroksylamin-hydroklorid og 1,41 g kaliumhydroksyd i vann ble tilsatt til en oppløsning av 0,50 g av produktet fra (iv) i metanol og den erholdte oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Den avkjølte reaksjonsblanding ble nøytralisert med en mettet oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble tørket og inndampet og gav 0,43 g av 7',9'-dihydrospiro[cyklopentan-l,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-on-oksim med smeltepunkt 211°C (spaltning). (vi) En oppløsning av 1,0 g av produktet fra (v) i THF ble tilsatt til en suspensjon av.300 mg litiumaliminiumhydrid i THF. Blandingen ble så oppvarmet til tilbakeløp, så av-kjølt, helt i 100 ml vann og ekstrahert med dietyleter. De eteriske ekstrakter ble vasket med IM saltsyre og syre-vaskene ble gjort basiske med 2M natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. De organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi 550 mg 7',9'-dihydrospiro-[cyklopentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol]-2-amin. (vii) En oppløsning av 850 mg av produktet fra (vi) i 10 ml diklormetan ble tilsatt til en iskald oppløsning av 765 mg di-tert.butyl-dikarbonat og 354 mg trietylamin i diklormetan. Blandingen ble omrørt, deretter vasket med vann og med mettet natriumbikarbonat, tørket og inndampet, dette gav 1,20 g 2-(tert.butoksyformamido)-7',9'-dihydrospiro-cyklo-pentan-1,8'(6'H)-pyrido[1,2-a]indol. (viii) 493 mg oksalylklorid ble tilsatt til en oppløsning av 1,20 g av produktet fra (vii) i 50 ml diklormetan ved -78°C. En oppløsning av 735 g 1-metylindol-3-eddiksyre og 1,78 g trietylamin i 50 ml diklormetan ble tilsatt ved - 78°C under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble så omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av diklormetan/- metanol (95:5) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 64 3 mg 3-[2-(tert.butoksy-formamido)-7',9'-dihydrospiro[cyklo-pentan-1,8'(6'H)-pyrido-[1,2-a]indol]-10'-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion med smeltepunkt 123-125°C.
Eksempel 23
På analog måte til den beskrevet i eksempel 14 ble det fra trans-3-[2-(tert.butoksyformamido)-8',9'-dihydrospiro-[cyklo-propan-1,7'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(1-metyl-3-indolyl)furan-2,5-dion (fremstilt som beskrevet i eksempel 4) erholdt trans-3-[8',9'-dihydro^-dimetylamino-spiro- [cyklopropan-1,7'(6'H)pyrido[1,2-a]indol]-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-hydroklorid med smeltepunkt 258-261°C (spaltning).
De følgende eksempler illustrerer typiske farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser frembragt ved foreliggende oppfinnelse:
Eksempel A
Tabletter som inneholder følgende bestanddeler kan fremstilles på konvensjonell måte:
Eksempel B
Kapsler som inneholder følgende bestanddeler, kan fremstilles på konvensjonell måte:
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstillling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion-derivater med den generelle formel I
hvor A er en cyklisk gruppe med formel A<1>, A2, A<3> eller A<4>:
hvor B er en cyklisk gruppe med formel B<1>, B2, B3 og B<4>:
R<A4>, er H, (Cj-Cs) alkyl, benzyl eller formyl; og R, R' og R" er H eller (Cj-Cg) alkyl,
samt farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser og av basiske forbindelser med formel I med syrer,
karakterisert ved
å omsette en forbindelse med den generelle formel II
hvor A har de samme betydninger som i formel I, og R, R', R" og R<A4> er som angitt ovenfor eller alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl,
med ammoniakk under trykk eller med heksametyldisilasan og metanol og, hvor det er nødvendig, avspalte enhver alkoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe som er tilstede i reaksjonsproduktet, og
hvis ønsket, å omdanne en sur forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt med en base, eller å omdanne en basisk forbindelse med formel I til et farmasøy-tisk akseptabelt salt med en syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 3-[6,7,8,9-tetrahydrospiro[pyrido[1,2-a]indol-8,3'-pyrroli-din] -10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion, kar akterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av cis-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[1,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av trans-3-[2,3,3a,4,11,lla-heksahydro-2-metyl-lH-pyrrolo-[3',4':4,5]pyrido[l,2-a]indol-10-yl]-4-(l-metyl-3-indolyl)-lH-pyrrol-2,5-dion,
karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel II
hvor A er en cyklisk gruppe med formel A<1>, A2, A3 eller A<4>:
hvor B er en cyklisk gruppe med formel B<1>, B2, B<3> og B<4>:
og R<A4>, er H, (Cj-Cg) alkyl, benzyl eller formyl; og R, R' og R" er H eller ( CrC6) alkyl; eller R<A4>, R, R' og R" er alkyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909017269A GB9017269D0 (en) | 1990-08-07 | 1990-08-07 | Substituted pyrroles |
GB919109959A GB9109959D0 (en) | 1991-05-08 | 1991-05-08 | Substituted pyrroles |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO913051D0 NO913051D0 (no) | 1991-08-06 |
NO913051L NO913051L (no) | 1992-02-10 |
NO179143B true NO179143B (no) | 1996-05-06 |
NO179143C NO179143C (no) | 1996-08-14 |
Family
ID=26297468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO913051A NO179143C (no) | 1990-08-07 | 1991-08-06 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0470490B1 (no) |
JP (1) | JPH0780880B2 (no) |
KR (1) | KR100233964B1 (no) |
AT (1) | ATE179710T1 (no) |
AU (1) | AU649699B2 (no) |
CA (1) | CA2046801C (no) |
CZ (1) | CZ280359B6 (no) |
DE (1) | DE69131190T2 (no) |
DK (1) | DK0470490T3 (no) |
DZ (1) | DZ1521A1 (no) |
ES (1) | ES2132076T3 (no) |
FI (1) | FI95909C (no) |
GR (1) | GR3030677T3 (no) |
HU (1) | HU210547B (no) |
IE (1) | IE912787A1 (no) |
IL (1) | IL99064A (no) |
IS (1) | IS1682B (no) |
MC (1) | MC2279A1 (no) |
MY (1) | MY106400A (no) |
NO (1) | NO179143C (no) |
NZ (1) | NZ239216A (no) |
PT (1) | PT98583B (no) |
RO (1) | RO112724B1 (no) |
RU (1) | RU2075474C1 (no) |
SK (1) | SK279566B6 (no) |
UA (1) | UA27100A1 (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9123396D0 (en) * | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of substituted maleimides |
JPH07504673A (ja) * | 1992-03-20 | 1995-05-25 | ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド | 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体 |
US5721230A (en) * | 1993-05-10 | 1998-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
US5405864A (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemotherapeutic maleimides |
US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
US5843935A (en) * | 1993-12-07 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
ES2134910T3 (es) * | 1993-12-07 | 1999-10-16 | Lilly Co Eli | Sintesis de bisindolilmaleimidas. |
US5541347A (en) * | 1993-12-07 | 1996-07-30 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
ES2162843T3 (es) * | 1993-12-07 | 2002-01-16 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteina quinasa c. |
DK0817627T3 (da) * | 1993-12-23 | 2005-06-06 | Lilly Co Eli | Inhibitorer af proteinkinase C |
US5491242A (en) * | 1994-06-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
US5481003A (en) * | 1994-06-22 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
US5554608A (en) * | 1994-09-28 | 1996-09-10 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
ES2212814T3 (es) * | 1996-10-31 | 2004-08-01 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Uso de compuestos y composiciones antiinflamatorias neurogenicas. |
CA2335254A1 (en) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Bis-indole derivatives and their use as antiinflammatory agents |
GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
FR2796274B1 (fr) | 1999-07-16 | 2001-09-21 | Oreal | Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
TWI335221B (en) | 2001-09-27 | 2011-01-01 | Alcon Inc | Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma |
CA2393720C (en) | 2002-07-12 | 2010-09-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride |
TWI324604B (en) | 2003-06-18 | 2010-05-11 | Novartis Ag | New use of staurosporine derivatives |
CA2533861A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Combinations comprising staurosporines |
WO2005097108A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-20 | Novartis Ag | Protein kinase c inhibitors for the treatment of autoimmune diseases and of transplant rejection |
FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP3741375A1 (en) | 2014-07-17 | 2020-11-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for treating neuromuscular junction-related diseases |
WO2016207366A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL89167A (en) * | 1988-02-10 | 1994-02-27 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
CA2015996C (en) * | 1989-05-05 | 2001-08-28 | Hartmut Osswald | Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals |
-
1991
- 1991-07-11 CA CA002046801A patent/CA2046801C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-17 RO RO148021A patent/RO112724B1/ro unknown
- 1991-07-30 AT AT91112829T patent/ATE179710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 ES ES91112829T patent/ES2132076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 DE DE69131190T patent/DE69131190T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 EP EP91112829A patent/EP0470490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 MC MC912209A patent/MC2279A1/xx unknown
- 1991-07-30 DK DK91112829T patent/DK0470490T3/da active
- 1991-08-01 NZ NZ239216A patent/NZ239216A/en unknown
- 1991-08-02 IS IS3741A patent/IS1682B/is unknown
- 1991-08-02 HU HU912589A patent/HU210547B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IL IL9906491A patent/IL99064A/en unknown
- 1991-08-06 NO NO913051A patent/NO179143C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 DZ DZ910109A patent/DZ1521A1/fr active
- 1991-08-06 IE IE278791A patent/IE912787A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 MY MYPI91001423A patent/MY106400A/en unknown
- 1991-08-06 JP JP3219401A patent/JPH0780880B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-06 PT PT98583A patent/PT98583B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 KR KR1019910013605A patent/KR100233964B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 SK SK2435-91A patent/SK279566B6/sk unknown
- 1991-08-06 RU SU915001208A patent/RU2075474C1/ru active
- 1991-08-06 CZ CS912435A patent/CZ280359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 UA UA5001208A patent/UA27100A1/uk unknown
- 1991-08-07 FI FI913754A patent/FI95909C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 AU AU81672/91A patent/AU649699B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-02 GR GR990401759T patent/GR3030677T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO179143B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-bis(3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion-derivater samt nye mellomprodukter | |
US5292747A (en) | Substituted pyrroles | |
EP0384349B1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
EP0808318B1 (en) | Tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists | |
AU694611B2 (en) | Bicyclic substituted hexahydrobenz{e}isoindole alpha-1- adrenergic antagonists | |
WO2006107851A1 (en) | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases | |
CA2025005A1 (en) | Condensed diazepinones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
AU678435B2 (en) | Substituted pyrroles | |
NZ248841A (en) | Pyrido[4,3-b]carbazole derivatives (or ellipticines) and medicaments | |
EP0064317B1 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
AU750470B2 (en) | Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti- convulsant activity | |
US3631046A (en) | Tetracyclic quinazolin-ones | |
US4482714A (en) | Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives | |
NO812963L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye pyraziner | |
US4515949A (en) | [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals | |
US4879382A (en) | Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines | |
US4914103A (en) | Pyrido(3,4-F)pyrrolo(1,2-B)(1,2,5)triazepines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2002 |