HU210547B - Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU210547B
HU210547B HU912589A HU258991A HU210547B HU 210547 B HU210547 B HU 210547B HU 912589 A HU912589 A HU 912589A HU 258991 A HU258991 A HU 258991A HU 210547 B HU210547 B HU 210547B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
methyl
formula
indole
pyrido
Prior art date
Application number
HU912589A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61542A (en
HU912589D0 (en
Inventor
Geoffrey Lawton
Christopher Huw Hill
Peter David Davis
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909017269A external-priority patent/GB9017269D0/en
Priority claimed from GB919109959A external-priority patent/GB9109959D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU912589D0 publication Critical patent/HU912589D0/hu
Publication of HUT61542A publication Critical patent/HUT61542A/hu
Publication of HU210547B publication Critical patent/HU210547B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új kondenzált indolszármazékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új kondenzált indol-származékok - mely képletben
R1 és R3 együtt vegyértékkötést képeznek és R2 jelentése hidrogénatom;
vagy R1 és R2 együtt vegyértékkötést képeznek és R3 jelentése hidrogénatom:
R8 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport X jelentése -N/R9/- vagy -CH(NR10R)-csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoil-,
1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport;
RIO és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és m = 0 vagy 1; η = 1 vagy 2; p = 0-3 és q = 0-3;
a) amennyiben X jelentése -N(R9)-csoport és R1 és R2 együtt vegyértékkötést képeznek, úgy p és q összege 3 vagy 4, és ha p és q összege 3, úgy n és m összege 1 vagy 2; és ha p és q összege 4, úgy n és m összege 2; vagy
b) amennyiben X jelentése -N(R9)- csoport és R1 és R3 együtt vegyértékkötést képeznek, úgy m = n = p = q = 1; vagy
c) amennyiben X jelentése -CH(NRi0Rh)- képletű csoport úgy R1 és R2 vegyértékkötést képeznek, m+n = 2; p = 0 vagy 1; q = 0 vagy 3 és p és q összege > 1; és savas jellegű (I) általános képletű vegyületek bázisokkal vagy a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói előállítására.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 328 026 és 384 349 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett 3-indolil-maleinimid-származékoktól szerkezetileg különböznek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a 328 026 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek in vivő hatását felülmúlják.
Találmányunk tárgya
- eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására;
- eljárás valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik betegségek, különösen gyulladásos, immunológiai, onkológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai és kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, valamint asztma, AIDS vagy diabetikus komplikációk kezelésére vagy a haj növekedésének serkentésére használhatók.
A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen önmagában vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier butil-, pentilcsoport stb.).
Az „alkoxicsoport” kifejezés - önmagában vagy kombinációkban - oxigénatomon keresztül kapcsolódó fenti alkilcsoportokat jelöl (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, tercier-butoxi-csoport stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot öleli fel.
A királis szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek racém vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására és felhasználására egyaránt kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös osztályát képezik azok a származékok, amelyekben R1 és R3 együtt kötést képeznek és R2 hidrogénatomot képvisel, X jelentése -N(R9)- és m, n, p és q értéke 1,
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös osztályát képezik azok a származékok, amelyekben R1 és R2 együtt kötést képeznek és R3 hidrogénatomot képvisel, X jelentése —(R9)— és m, n é s q értéke 1 és p értéke 2,
R9 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy alkilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport. R10 és R11 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös osztályát képezik az alábbi származékok:
(i) R1 és R2 együtt kötést képeznek és R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése -N(R9)- és m, n és q értéke 1 és p értéke 3 és (ii) R1 és R2 együtt kötést képeznek és R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése -CHN(RI0Rn)- és m és q értéke 0, n értéke 2 és p értéke 1 vagy m és n értéke 1, q értéke 3 és p értéke 0, vagy m, n és p értéke 1 és q értéke 0.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok :
3-[6,7,8,9-tetrahidro-spiro(pirido[ 1,2-a]indol-8,3’-pirrolidinil)-10-i 1]-4-(1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5-dion; cisz-3-[2,3,3a,4,11,1 la-hexahidro-2-metil- lH-pirrolo(3',4':4,5)-pirido[ 1,2-a]indol-10-il]-4-( l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion; és transz-3-[2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-2-metil-lH-pirrolo(3',4':4,5)pirido [ 1,2-a]indol-10-il]-4-( 1 -metil-3-indolil)- lH-pirrol-2,5-dion.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és a savas jellegű (I) általános, képletű vegyületek bázisokkal képezett és a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R8, m, n, p és q jelentése fent megadott; X'jelentése -N(R9)- vagy -CHN(R1°/R11')-csoport és R97 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-(l-7 szénatomos)-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és R10 és R” jelentése hidrogénatom, alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport) ammóniával nyomás alatt vagy hexametil-diszilazánnal és metanollal reagáltatunk, majd kívánt esetben a reakcióterméken lévő alkoxi-karbonil-csoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; és kívánt esetben egy savas jellegű (I) általános képletű vegyületet bázissal képezett vagy egy bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
HU 210 547 Β
A (II) általános képletű kiindulási anyagokban R9, R10' vagy R11' helyén lévő alkoxikarbonil-csoport előnyösen tercier-butoxi-karbonil-csoport lehet,
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a (Π) általános képletű vegyület és ammónia reakcióját nyomás alatt végezzük el. Előnyösen vizes ammóniumhidroxil-oldatot - különösen 33%-os vizes ammóniumhidroxi-oldatot - alkalmazhatunk,vízzel elegyedő szerves oldószer (például dimetil-formamid) jelenlétében. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten hajtunk végre, célszerűen, körülbelül 100 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A (Π) általános képletű vegyület, hexametil-diszilazán és metanol reakcióját előnyösen dimetil-formamidban szobahőmérséklet körüli hőfokon vagy acetonitrilben szobahőmérséklet és körülbelül 82 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciót halogénezett szénhidrogénben (például kloroform, széntetraklorid vagy klór-benzol) vagy aromás szénhidrogénben (például benzol, toluol vagy xilol) magasabb hőmérsékleten (körülbelül 40-110 °C-on) hajthatjuk végre.
A reakciótermékben lévő alkoxi-karbonil-csoportokat önmagában ismert módon hasíthatjuk le. így például a reakciót ásványi savval (például sósavval) inért szerves oldószerben (például valamely éterben, mint például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; valamely alkanolban, például metanolban vagy etanolban vagy halogénezett előnyösen klórozott - szénhidrogénben (például metilénkloridban) végezhetjük el vagy trifuor-ecetsavas lehasítást kb. alkalmazhatunk. A lehasítást kb. 0 °C és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérséklet hajthatjuk végre.
A savas jellegű (I) általános képletű vegyületeket ismert módon alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká. A sóképzéshez nem csupán szervetlen bázisok (például nátrium-, kálium-, kalcium-sók stb.), hanem szerves bázisok is felhasználhatók (például etilén-diaminnal, monoetanol-aminnal, dietanol-aminnal képzett sók stb.). A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületeket ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sóikká. A sóképzéshez szervetlen savak (például hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok stb.) és szerves savak (például acetátok, citrátok, fumarátok, maleátok, metánszulfonátok, p-toluolszulfonátok stb.) egyaránt felhasználhatók.Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (Π) általános képletű vegyületek újak és előállításuk találmányunk tárgyát képezi.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, m, n, p, q és X' jelentése a fent megadott) oxalil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, m, n, p, q és X' jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel (mely képletben R8 jelentése a fent megadott) hozzuk reakcióba, majd kívánt esetben a reakciótermékben lévő alkoxi-karbonil-csoportot vagy -csoportokat lehasítjuk és a kapott terméket kívánt esetben alkilezzük, aralkilezzük vagy alkanoilezzük.
A (III) általános képletű vegyület és oxalil-klorid reakcióját előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely halogénezett alifás szénhidrogénben, például diklór-metánban) körülbelül -78 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen körülbelül -78 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A (IV) és (V) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében inért szerves oldószerben szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. Savmegkötőszerként előnyösen tercier aminokat (például trialkil-aminokat, előnyösen trietil-amint, diizopropil-etil-amint stb.), míg inért szerves oldószerként előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (például diklór-metánt) alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet in situ reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel.
A reakciótermékben adott esetben jelenlévő alkoxikarbonil vagy aralkoxi-karbonil-csoport vagy -csoportok kívánt esetben történő lehasítását az a) eljárás kapcsán leírtak szerint végezhetjük el.
A jelenlévő alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport(ok) lehasítása után adott esetben foganatosítandó alkilezést, aralkilezést vagy alkanoilezést önmagában ismert módon végezhetjük el. Az alkilezést vagy aralkilezést előnyösen reduktív alkilezéssel vagy reduktív aralkilezéssel hajthatjuk végre.
A (III) és (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekkel analógok és ismert vegyületek előállításával analóg módon készíthetők el. A (III) általános képletű vegyületek előállításának részleteit a példákban ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik proteinkináz-inhibitorok. E vegyületek a sejtben lejátszódó folyamatokat - például a sejtburjánzást és -kiválasztást - gátolják és különböző betegségek (például gyulladásos rendellenességek, például artritis, immunbetegségek, psoriasis, kontakt dermatitis) kezelésére vagy megelőzésére, szervátültetésekkel kapcsolatban és az onkológiában alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek sejteknek humán immunhiányos vírussal vagy Epsein-Barr vírussal történő fertőzését gátolják és ezért AIDS és fertőzéses mononukleózis kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek továbbá a simaizom-összehúzódást gátolják és ezért kardiovaszkuláris és bronchopulmonáris rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik továbbá az asztma gyógyításában hatékonyak. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik ezenkívül a vérlemezke aggregációt gátolják és trombózis kezelésére vagy megelőzésére használhatók. E vegyületek továbbá gátolják a közvetítő anyagok felszabadulását aktivált neutrofilekből és ezért iskémiás károsodások (például a szívben vagy az agyban) ellenőrzésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá a megnövekedett glükózszint által előidézett neurotoxicitást gátolják, ennél fogva diabetikus komplikációk kezelésére hasz3
HU 210 547 Β nálhatók. Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik továbbá a hajnövekedést serkentik és ezért kopaszság megelőzésére vagy visszaszorítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek proteinkináz C gátló hatását a Biochem. and Biophys. Research Comm. 19, 1218 (1979) közleményben leírt in vitro teszt segítségével határozzuk meg.
Az alábbi 1. táblázatban megadott IC50 értékek a teszt-vegyület azon koncentrációját jelentik, amely a 32P-nek a (y-32P/ATP-ből a hisztonba történő, proteinkináz által előidézett beépülését 50%-kal gátolja.
1. táblázat
Vegyület, példa sorszáma IC50 (nM)
1. 40
6. 30
14. 7
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a gyógyászatban gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) alkalmazhatók.
A gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokkal összekeverünk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák készítésénél azonban - a hatóanyag tulajdonságaitól függően külön hordozóra általában nincs szükség. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként például vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak. Az injekciós oldatok készítésénél hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk. A kúpok hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A készítmények ezenkívül további gyógyászati hatóanyagokat is magukban foglalhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet inért gyógyászati hordozóanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több gyógyászati hatóanyaggal összekeverünk és galenikus formára hozzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - mint már említettük - betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók és különösen gyulladásos, immunológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai és kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére, valamint asztma, AIDS vagy diabetikus rendellenességek kezelésére vagy a hajnövekedés serkentésére használhatók. A dózis tág határokon belül változtatható és természetesen az adott eset követelményeitől függ. Az orális napi dózis felnőtteknek általában kb. 5-500 mg, bár szükség esetén a felső határ túlléphető. A fenti napi dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa (A) 4,09 g 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán és 0,41 g metanol elegyét 1,40 g 3-[l'-(tercier-butoxi-karbonil)-7,9-dihidro-spiro[pirido[l,2-a]indol-8(6H),3'pirrolidin)-10-il)-4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion 25 ml vízmentes dimetil formamiddal képezett oldatához adjuk és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 820 mg 3-[T(tercier-butoxikarbonil)-7,9-dihidro-spiro[pirido[ 1,2-a ]indol-8(6H),3'-pirrolidin]- 10-il)-4-( 1 -metil-3-indolil)lH-pirrol-2,5-diont kapunk, szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással történő tisztítás után.
(B) 780 mg, az (A) bekezdés szerint előállított termék 100 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0 °C hőmérsékleten 5 ml trifluor-ecetsavat adunk és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60:18:2:3 arányú kloroform-metanol-ecetsavvíz eleggyel eluáljuk. 145 mg 3-{6,7,8,9-tetrahidrospiro[pirido[l,2-a]indol-8,3é-pirrolidin]-10-il}-4-(l-metil-3-indolil)-pirrol-2,5-dion-trifluor-acetátot kapunk, olvadáspont: 177-178 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 1,3 g nátrium-hidridet fél óra alatt 12,85 g 6,7dihidro-9-hidroxi-pirido[l,2-a]indol-8-karbonsav-etilészter 200 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet további fél órán át keverjük, majd lehűtés után 9,2 g bróm-ecetsav-etil-észter 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 liter vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 16,3 g 8-etoxi-karbonil-6,7,8,9-tetrahidro-9-oxo-pirido[l,2-a]indol-8-ecetsav-etil-észtert kapunk.
(ii) 4,2 g, az (i) bekezdés szerint előállított termék és 100 ml etanol oldatához Raney-nikkel vizes szuszpenzióját adjuk és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet
HU 210 547 Β lehűtés után szűrjük, a maradékot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 30 g 8-etoxi-karbonil-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]indol-8-ecetsav-etil-észtert kapunk.
(iii) 3,0 g, az (ii) bekezdés szerint előállított terméket 1,4 g nátrium-hidroxid 100 ml etanollal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a maradékot 100 ml vízben oldjuk és 2 mólos sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,7 g 8-karboxi6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-8-ecetsavat kapunk.
(iv) 100 mg 8-karboxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2a]indol-8-ecetsav és 69 mg ammónium-karbonát elegyét 200 ’C hőmérsékleten egy órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú klór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 64 mg 7,9-dihidro-spiro[pirido[l,2-a]indol8(6H),3'-pirrolidin]-2',5'-diont kapunk.
(v) 100 mg 7,9-dihidro-spiro[pirido[l,2-a]indol8(6H),3'-pirrolidin]-2',5'-dion 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 152 mg lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 62 mg 7,9-dihidro-spiro[pirido[l,2-a]indol-8(6H),3'-pirrolidin]-t kapunk.
(vi) 680 mg 7,9-dihidro-spiro[pirido[l,2-a]indol8(6H),3'-pirrolidin] és 20 ml diklór-metán oldatát 660 mg di-tercierbutil-dikarbonát, 300 mg trietil-amin és 25 ml diklór-metán jéghideg oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 16 órán át keverjük és egymásután híg sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. 711 mg l'-(tercier butoxi-karbonil)-7,9-dihidro-spiro[pirido[ 1,2-a]indol8(6H),3'-pirrolidin]-t kapunk.
(vii) 300 mg oxalil-kloridot 700 mg, a (vi) bekezdés szerint előállított termék és 50 ml diklór-metán oldatához csepegtetünk 0 ’C hőmérsékleten. Az oldószert 4 óra múlva vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 450 mg l-metil-indol-3-ecetsav és 540 mg trietil-amin 50 ml diklórmetánnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 óra elteltével bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 95:5 arányú diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. 370 mg 3-'l'-(tercier-butoxi-karbonil)-7,9-dihidro-spiro[pirido[l,2-a]indol-8(6H),3'-pirrolidin]-10-il}-4-( 1 -metil-3-indolil)furán-2,5-diont kapunk.
2. példa (A) 1,08 g 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán és 0,11 g metanol elegyét 380 mg 3-{l-(tercier-butoxikarbonil)-7é,9é-dihidro-spiro[piperidin-3,8é(6éH)-pirido[l,2-a]indol]-10'-il}-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5
-dión 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük. A képződő elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. 220 mg 3-{ l-(tercier-butoxikarbonil)-7',9'-dihidro-spiro[piperidin-3,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol] - ΙΟ'-il} -4-( 1 -meti 1-3-i ndolil)-1 H-pirrol -2,5-diont kapunk.
(B) Az 1 (B) példában ismertetett eljárással analóg módon 150 mg, a 2(A) példa szerint előállított terméket 1 ml trifluor-ecetsavval kezelünk. 25 mg 3-{7',9'dihidro-spiro[piperidin-3,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]1O'-il} -4-( 1 -metil-3-indol il)-1 H-pirrol-2,5-dion-trifluor-acetátot kapunk, olvadáspont: 172 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 5 g 6,7-dihidro-9-hidroxi-pirido[l,2-a]indol-8karbonsav-etil-észter, 1,85 g akrilsav-metil-észter és 250 mg 1,1,3,3-tetrametil-guanidin elegyét 250 ml acetonitrilben oldjuk, az oldatot egy éjjelen át keverjük, majd 20 ml 2 mólos sósavat tartalmazó 500 ml vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 6,33 g 8-etoxi-karbonil-6,7,8,9-tetrahidro-9-oxo-pi/ido[l,2a]indol-8- propionsav-metil-észtert kapunk.
(ii) 4,0 g, az (i) bekezdés szerint előállított terméket 100 ml etanolban oldunk, Raney-nikkel vizes szuszpenzióját adjuk hozzá és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a maradékot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat és mosófolyadékokat szárítjuk és bepároljuk. 3,3 g 8-etoxi-karbonil-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[l,2-a]indol-8-propionsav-metil-észtert kapunk.
(iii) 3,2 g, az (ii) bekezdés szerint előállított terméket 1,55 g nátrium-hidroxid 100 ml etanollal képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,2 g 8-karboxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-8-propionsavat kapunk.
(iv) 2,2 g, az (iii) bekezdés szerint előállított termék és 1,44 g ammónium-karbonát elegyét 200 ’C-on hevítjük, majd lehűtjük, szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. 610 mg 7',9'-dihidro-spiro[piperidin-3,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]-2,6-diont kapunk.
(v) 610 mg, a (iv) bekezdés szerint előállított termék és 10 ml tetrahidrofurán oldatát 0,865 g lítiumalumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 10 órán át visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, lassan 20 ml vizet adunk hozzá, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 456 mg 7',9'-dihidro-spiro[piperidin-3,8'(6'H)-pirido[l,2-a]indol]-t kapunk.
HU 210 547 Β (vi) 456 mg, a (v) bekezdés szerint előállított termék 25 ml diklór-metánnal képezett oldatát 415 mg di-tercier butil-dikarbonát és 192 mg trietil-amin 25 ml diklór-metánnal képezett jéghideg oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 16 órán át keverjük, egymásután híg sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 611 mg l-(tercier-butoxi-karbonil)-7',9'-dihidro-spiro[piperidin3,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]-t kapunk.
(vii) 251 mg oxalil-kloridot 611 mg, a (vi) bekezdés szerint előállított termék és 50 ml diklór-metán oldatához csepegtetjük 0 °C hőmérsékleten. Az oldószert 4 óra múlva vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot 374 mg l-metil-indol-3-ecetsav, 454 mg trietil-amin és 50 ml diklór-metán oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 óra elteltével bepároljuk, a maradékot szilikagéllel kromatografáljuk és 95:5 arányú diklór-metán/etanol eleggyel eluáljuk. 394 mg 3-{ l-(tercier-butoxkarbonil)-7,,9'-dihidro-spiro[pÍperidin3,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]- ΙΟ'-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5diont kapunk.
3. példa (A) 150 mg cisz-{3-(2-tercier-butoxi-formamido)8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol]-10-il}-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion, 5 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammóniumhidroxid oldatát zárt edényben 100 °C hőmérsékleten egy órán át hevítjük. A lehűtött reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 120 mg cisz-{3-(2-tercier-butoxi-formamido)-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol]-10'-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, op.: 225-228 °C.
(B) 110 mg, az (A) bekezdés szerint előállított terméket 25 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk. A képződő oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. 80 mg cisz-3-{2-amino-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]-10'-il} -4-( l-metil-3indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 288-289 °C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 720 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót és 3,96 g trimetil-szulfoxonium-jodidot 60 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 45 percen át keverjük. Ezután 2,8 g 8,9-dihidro-spirido[l,2-a]indol7(6H)-on 15 ml dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát adjuk hozzá és a kapott oldatot további fél órán át keverjük. Az elegyet 300 ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 2,6 g szilárd anyagot kapunk. A termék mintáját n-hexánnal eldörzsölve 104-107 °C-on olvadó 8',9'-dihidro-spiro[oxirán-2,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]-t kapunk.
(ii) 6,27 g trietil-foszfono-acetát 120 ml dimetoxietánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 1,12 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk. A kapott oldathoz 15 perc múlva 2,8 g, az (i) bekezdés szerint előállított termék és 20 ml dimetoxi-etán oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, 300 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 arányú dietil-éter/n-hexán eleggyel eluáljuk. 2,05 g 8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]2-karbonsav-etil-észtert kapunk.
(iii) 2,0 g, az (ii) bekezdés szerint előállított termék és 90 etanol oldatához 1,12 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatát adjuk. Az oldatot 6 órán át keverjük, majd 100 ml 2 mólos sósavba öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,74 g 8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]-2-karbonsavat kapunk.
(iv) 1,16 g, a (ii) bekezdés szerint előállított termék, 25 aceton és 1 ml víz oldatát sósjeges fürdőben lehűtjük. 586 g trietil-amint és 678 mg klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá és a képződő oldatot fél órán át keverjük. Ezután 406 mg nátrium-azidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 0 °C-on egy órán át keverjük. Az acetont ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 980 mg olajat kapunk, amelyet 25 ml toluolban 2 órán át 100 °C-on melegítünk. Az oldószer eltávolítása után 800 mg 8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol]-2-il-izocianátot kapunk.
(v) 800 mg, a (iv) bekezdés szerint előállított izocianát és 50 ml dioxán oldatát 60 °C hőmérsékleten 2 órán át 5 ml 2 mólos sósavval melegítjük, majd egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és 2 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen végzett kromatografálással és 1:19 arányú metanol/diklór-metán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 345 mg cisz-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropánl,7'(6'H)-pirido[l,2-a]indol]-2-amint és 90 mg transz8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol]-2-amint kapunk.
(vi) 370 mg, az (v) bekezdés szerint előállított termék és 30 ml diklór-metán oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 225 mg trietil-amint és 415 mg ditercier-butil-dikarbonátot adunk. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú éter/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisz6
HU 210 547 Β títjuk. Dietil-éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után tercier-butil-cisz-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido [ 1,2-a] indol]-2-il-karbamátot kapunk, olvadáspont: 114-116 °C.
(vii) 152 mg oxalil-kloridot 310 mg, a (vi) bekezdés szerint előállított termék és 30 ml dietil-éter oldatához adunk nitrogén atmoszférában. Az oldószert 15 perc múlva eltávolítjuk és a maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz 227 mg l-metil-3-indolil-ecetsavat és 240 mg trietil-amint adunk, és a képződő oldatot 72 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Etil-acetátos kristályosítás után 160 mg cisz-3-{2-(tercier-butoxi-formamido)-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol ] -10-il]-4-(1 -meti 1-3-i ndol il )furán-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 210-213 ’C.
4. példa (A) 90 mg transz-3-{2-(tercier-butoxi-formamido)8',9'dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a) indol]-10'-il}-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion, ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát zárt edényben 100 °C hőmérsékleten egy órán át hevítjük. A lehűtött elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítása után 70 mg transz-3-{2-(tercier-butoxiformamido)-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)pirido[ 1,2-a]indol]-10'-il }-4-( l-metil-3-indolil)- lH-pirrol-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 250-252 °C.
(B) 65 mg, az (A) bekezdés szerint előállított terméket 25 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk. A képződő oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük. 45 mg transz-3-{2-amino-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]-10'il]-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, 260-264 ’C-on olvadó (bomlás) narancsszínű szilárd anyag alakjában.
A kiindulási anyagként használt furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 180 mg transz-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropánl,7'(6'H)-pirido[l,2-a]indol]-2-amin [a 3(v) példa szerint állítjuk elő] és 25 ml diklór-metán oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 110 mg trietilamint és 230 mg di-tercier-butil-dikarbonátot adunk. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 190 mg tercier-butil-transz-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-l,7'(6/H)-pirido[l,2-a]indol]-2-il-karbamátot kapunk, olvadáspont: 154-156 °C.
(ii) 180 mg, az (i) bekezdés szerint előállított termék és 20 ml dietil-éter oldatához nitrogén atmoszférában 90 mg oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 132 mg l-metil-3-indolil-ecetsavat és 142 mg trietil-amint adunk és a reakcióelegyet 72 órán át keveijük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etil-acetátos kristályosítás után 100 mg transz-3{2-(tercier-butoxi-formamido)-8',9'-dihidro-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol]-10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk. Olvadáspont: 187-193 ’C.
5. példa (A) 700 mg cisz-3-{2-(tercier-butoxi-karbonil)2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indoI-10-il}-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion, ml dimetil-formamid és 6 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 100 ’C hőmérsékleten zárt edényben
2,5 órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 400 mg cisz3-{ 2-(tercier-butoxi-karbonil)-2,3,3a,4,11,11 a-hexahid-rolH-pirrolo[3é,4é:4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 173-175 ’C.
(B) 400 mg, az (A) bekezdés szerint előállított terméket 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldószert fél óra múlva vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 10 ml metanollal kezeljük. 270 mg cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[l,2-a]indol-10-il}-4-( l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-trifluor-acetátot kapunk, olvadáspont: 268-269 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 200 ml 2 mólos tetrahidrofurános lítium-bórhidridoldatot keverés közben nitrogén atmoszférában 100 g l-benzil-5-oxo-3-pirrolidin-karbonsav-metilészter 600 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetjük. Az elegyet 3 óra múlva 10 ’C-ra lehűtjük és 200 ml 50%-os vizes ecetsavval kezeljük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklórmetán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és szárazra pároljuk. 92 g l-benzil-4-(hidroxi-metil)-2pirrolidinont kapunk. Ezt a terméket 200 ml piridinben oldjuk és az oldathoz 95 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A kapott oldatot 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metán és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 115 g l-benzil-4(p-toluol-szulfonil-oxi)-2-pirrolidinont kapunk, olvadáspont: 83-84 ’C.
(ii) 66,2 g indol-2-karbonsav-etil-észter 350 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát 12 g nátrium-hidrid (80%-os ásványolajos diszperzió) és 80 ml dimetilformamid szuszpenziójához adjuk. Az elegyet nitrogén atmoszférában fél órán át keverjük, majd 115 g 1-benzil-4-(p-toluol szulfonil-oxi)-2-pirrolidinon 500 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával kezeljük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 ’C hő7
HU 210 547 Β mérsékleten 45 percen át, majd 70 ’C hőmérsékleten egy órán keresztül melegítjük. A kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük, majd vízzel és 2 mólos sósavval kezeljük. Az elegyet 15 percen át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 96,2 g l-[(l-benzil-5-oxo-3pirrolidinil)-metil]-2-indol-karbonsav-etil-észtert kapunk, olvadáspont: 93-94 °C.
(iii) 95 g, az (ii) bekezdés szerint előállított tennék 400 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát keverés közben nitrogén atmoszférában 30,3 g kálium-tercier-butilát és 1500 ml tetrahidrofurán oldatához adjuk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd 10 0 C hőmérsékletre lehűtjük és 300 ml 1 mólos sósavval kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk; ekkor további csapadék válik ki. Ezt a csapadékot leszűrjük, szárítjuk és az előző csapadékkal egyesítjük. Összesen 54,6 g 2-benzil-3,3a,4,lla-tetrahidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-1,12(2H)-diont kapunk, olvadáspont: 228-229 ’C.
(iv) 12 g, az (iii) bekezdés szerint előállított termék, 600 ml etanol és 300 ml víz szuszpenziójához Raneynikkelt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett három és negyed órán át forraljuk, majd lehűtjük és dekantáljuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A katalizátort 300 ml etil-acetátal mossuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 5,4 g 2-benzil-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-lH-pinolo[3',4':4,5]pirido[l,2-a]indol-l-ont kapunk, olvadáspont: 121— 123 ’C.
(v) 10 g, a (iv) bekezdés szerint előállított termék és 150 ml tetrahidrofurán oldatát nitrogén atmoszférában keverés közben 0 ’C hőmérsékleten 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldathoz (60 ml) adjuk. A képződő oldatot másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük, 30 ml metanollal és 15 ml 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 8 g cisz-2-benzil-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pireolo[3',4':4,5]pirido[l,2-a]indolt kapunk, olvadáspont: 91-93 ’C.
(vi) 23,5 g, a (v) bekezdés szerint előállított termék és 500 ml metanol oldatához 12 g 10%-os palládiumszén katalizátort és 24 g ammónium-formiátot adunk, A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt mellett forraljuk. A lehűtött elegyet szűrjük és a szűrőn lévő maradékot metanollal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, bepároljuk, a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumokat szántjuk és bepároljuk. 16,9 g cisz-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido[l,2-a]indolt kapunk.
(vii) A (vi) bekezdés szerint előállított termék 500 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0 ’C-on nitrogén atmoszférában 18,6 g di-tercier-butil-dikarbonátot és 8,7 g trietil-amint adunk. A kapott oldatot 18 órán át keverjük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter és diklór-metán elegyéből kristályosítjuk. 15,2 g cisz-2-(tercier-butoxi-karbonil)2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pinOlo[3',4':4,5)pirido[ 1,
2-a]indolt kapunk, olvadáspont: 143-144 ’C.
(viii) 1,95 g oxalil-kloridot 4,9 g, a (viii) bekezdés szerint előállított tennék 150 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk 0 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az oldószert 15 perc múlva vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 2,97 g l-metil-3-indolil-ecetsavat és
6,5 ml trietil-amint adunk 0 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 72 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,1 g cisz-3-{2-(tercier-butoxi-karbonil)2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',5':4,5]pirido[ 1,
2-a]indol-10- il} -4-(metil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 209 ’C (etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után).
6. példa
120 mg cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-2-metil1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-acetát, 6 ml dimetil-formamid és 5 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid oldatát 120 ’C hőmérsékleten zárt edényben 3 órán át hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 80 mg cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-2-metil-1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 308-310 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándion-acetátot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 5 g cisz-3-{2-(tercier-butoxi-karbonil)2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5)pirido [ 1,2-a]indol-10-il} -4-( l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion (az 5(viii) példa szerint állítjuk elő] és 200 ml diklór-metán oldatához 30 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldószert fél óra múlva vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:18:3:2 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 4,5 g cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1 metil-3-indolil)-furán-2,5-diontrifluor-acetátot kapunk, olvadáspont: 199-201 ’C (ii) 28,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet keverés közben 250 mg, az (i) bekezdés szerint előállított termék és 67,5 mg 40%-os vizes formaldehid 33 ml acetonitrillel képezett oldatához adunk. Az oldószert fél óra múlva eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:18:3:2 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Bepárlás után 140 mg cisz-3{2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 H-pirrolo[3',4':
HU 210 547 Β
4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-acetátot kapunk. A szilárd anyag mintáját telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban elkeverjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. A kapott cisz-3-{2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1Hpirrolo[3',4':4,5]pirido[l,2-a]indol-10-il}-4-(l-metil-3indolil)-furán-2,5-dion-hidroklorid 183-186 °C hőmérsékleten olvad.
7. példa
200 mg cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-ÍH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[l ,2-a]indol-10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-trifluor-acetát [a 6(i) példában leírtak szerint állítjuk elő] és 760 mg benzaldehid 30 ml metanollal készített oldatát 20 mg 10%-os palládiumszén hozzáadása után hidrogén atmoszférában rázatjuk. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:19 arányú metanol/diklór-metán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott olajat 4 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 2,5 g 1,1,1,3,3,3hexametil-diszilazánt és 250 ml metanolt adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk, 60 mg cisz-3- {2-benzil-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirro-1 o[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 228-232 ’C.
8. példa
200 mg cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lHpirrolo[3',4':4,5]pirido[l,2-a]indol-10-il}-4-(l-metil3-indolil)-furán-2,5-dion-trifluor-acetát [a 6(i) példa szerint állítjuk elő] és 15 ml ecetsav szuszpenziójához 100 mg acetont adunk. Az elegyhez 5 perc múlva 38 mg nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 10 percen át 50 °C hőmérsékleten melegtíjük, majd további 200 mg acetont és 50 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és a melegítést 50 °C hőmérsékleten másfél órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú metanol/diklór-metán elegygel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott olajat 5 ml dimetil-formamidban oldjuk és a kapott oldathoz előbb 2,5 g 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt, majd 250 mg metanolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. Ezután 0,5 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 80 mg cisz-3-{2-izopropil[2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro- lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il]-4(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 318-320 °C.
9. példa
200 mg cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il]-4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-trifluor-acetát [a 6(i) példa szerint állítjuk elő] és 40 ml ecetsav oldatát 55 °C-ra melegítjük, majd 67 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és az oldatot egy órán át 55 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:9 arányú metanol/diklór-metán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott olajat 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz előbb 1 g 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazánt, majd 100 mg metanolt adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 35 mg cisz-3-{2-etil[2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido [ 1,2-a] indol-10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol2,5dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 327-329 °C.
10. példa
4,5 g cisz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1 -metil-3-ίηdolil)-furán-2,5-dion-trifluor-acetát [a 6(i) példa szerint állítjuk elő) és 6 g 40%-os vizes formaldehid 200 ml metanollal képezett oldatát Raney-nikkel jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forraljuk. A lehűtött oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 20 ml dimetil-formamidban és 20 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxidban oldjuk, és a kapott oldatot zárt edényben 140 °C hőmérsékleten hevítjük. A lehűtött oldatot etil-acetát és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:18:3:2 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Metanolos kristályosítás után 70 mg cisz-3-{2-formil[2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido [ 1,2-a] indol- 10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5diont kapunk, olvadáspont: 334-336 °C.
11. példa (A) 0,59 ml 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán és 45 mg metanol elegyét 150 mg 3-{l-(tercier-butoxikarbonil)-l',3'-dihidro-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[l,
2-a] indol] -9'-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion 10 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 72 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz 10 ml metanolt adunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 120 mg 3-{ l-(tercier-butoxi-karbonil)-l',3'-dihidro-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo(l,2-a]indol]-9'-i 1} -4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 232-235 °C.
(B) 110 mg, az (A) bekezdés szerint előállított ter9
HU 210 547 Β mék 1 metil-acetáttal képezett szuszpenzióját 5 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, a szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot szárítjuk. 85 mg 3-{ l',3'-dihidro-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[ 1,2-a]indol]-9'-il }4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 342 °C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következő képpen állítjuk elő:
(i) 17,7 g 2-etoxi-karbonil-2,3-dihidro-l-oxo-lHpirrolo[l,2-a]indol-2-ecetsav-etil-észter 200 ml metanollal képezett oldatához nitrogén atmoszférában 1,5 g 10%-os palládium-szén katalizátort és 10 g ammónium-formiátot adunk. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Bepárlás után 16,5 g 2-etoxi-karbonil-2,3-dihidro-l-hidroxi-1 H-pirrol[ 1,2-a]indol-2-ecetsav-etil-észtert kapunk.
(ii) 16,5 g, az (i) bekezdés szerint előállított termék 200 ml diklór-metánnal képezett oldatához nitrogén atmoszférában 14 ml trietil-amint és 7,6 g ecetsavanhidridet adunk. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot toluollal bepároljuk, majd metanolban nitrogén atmoszférában oldjuk. Ezután 1,5 g 10%-os palládiumszén katalizátort és 10 g ammónium-formiátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 9,65 g 2-etoxi-karbonil-2,3-dihidroH-pirrolo[ 1,2-a] indol-2-ecetsav-etil-észtert kapunk.
(iii) 1,2 g, a (ii) bekezdés szerint előállított tennék 25 ml etanollal képezett oldatát 7,5 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és a reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot betöményítjük és a maradékot vízzel hígítjuk. Az oldatot etil-acetáttal mossuk és 2 mólos vizes sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk és az extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 714 mg
2-karboxi-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[ 1,2-a]indol-2-ecetsavat kapunk, olvadáspont: 211-215 °C.
(iv) 650 mg, a (iii) bekezdés szerint előállított termék és 480 mg ammónium-karbonát elegyet 200 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 594 mg r,3'-dihidro-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[l,2a]indol]-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 215-220 °C.
(v) 580 mg, a (iv) bekezdés szerint előállított termék 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén atmoszférában keverés közben 920 mg lítium-alumínium-hidrid és 10 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és 10 ml vízzel és 2 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A szuszpenziót szűrjük és a szilárd anyagot etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. 510 mg l',3'-dihidro-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[l,2-a]indol]-t kapunk, olvadáspont: 90-92 °C.
(vi) 500 mg, az (v) bekezdés szerint előállított termék 15 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0,4 ml trietil-amint és 580 mg di-tercier-butil-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú etil-acetát/n-hexán elegygyel eluáljuk. 440 mg l-(tercier-butoxi-karbonil)-l',3'dihidro-spiro[pirrolidin-3,2’-pirrolo[l,2-a]indol]-t kapunk, olvadáspont: 104-106 ’C.
(vii) 430 mg, a (vi) bekezdés szerint előállított termékből az 1. példa (vii) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 160 mg 3-[l-(tercier-butoxi-karbonil)-1',3'-dihidro-spiro [pirrolidin-3,2'-pirrolo[ 1,2-a] indoI]-9'-il]-4-(l-metiI-3-índolil)-furán-2,5-diont állítunk elő.
12. példa
360 mg 3-[l',3'-dihidro-l-metil-spiro[pirrolidin3,2/-pirrolo[l,2-a]indol]-9'-il]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion és 10 ml dimetil-formamid oldatához 1,7 ml 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt és 128 mg metanolt adunk. Az oldatot 60 ’C hőmérsékleten 17 órán át melegítjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 10 ml metanollal bepároljuk és szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A szilárd anyagot etil-acetátban szuszpendáljuk és telített etilacetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A képződő szuszpenziót szűrjük és a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. 250 mg 3-{ l',3'-dihidro-l-metil-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[ 1,2-a] indol]-9'-il }-4-( 1 -metil-3-indolil)lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 250-252 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 1,96 g l',3'-dihidro-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[l,2-a]indol]-2,5-dion [a 1 l(iv) példa szerint állítjuk elő] és 10 ml dimetil-formamid oldatát keverés közben 330 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 10 ml dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 ml metil-jodiddal kezeljük, a reakcióelegyet 17 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, 1 mólos vizes sósavval semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,81 g l',3'-dihidro-l-metil-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo-[l,2-a]-indol]-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 154-156 ’C.
(ii) 1,8 g, az (i) bekezdés szerint előállított termékből a ll(v) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,07 g l',3'-dihidro-l-metil-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[1,2-a]-indol]-t állítunk elő. Olvadáspont: 81-83 ’C.
(iii) 1,03 g, az (ii) bekezdés szerint előállított termék 10 ml etil-acetáttal képezett oldatát 2 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az ol10
HU 210 547 Β dószert egy óra múlva eltávolítjuk és a maradékot nitrogén atmoszférában 20 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot -78 °C-ra hűtjük és 0,4 ml oxalil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyhez 15 perc múlva 860 mg l-metil-indol-3-ecetsav és 2,5 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet -78 °C-on egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 120:14:3:2 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. A terméket diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szántjuk és bepároljuk. 380 mg 3-{ l',3'-dihidro-l-metil-spiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo-[ 1,2-a]indol]-9'-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk.
13. példa
285 mg 3-{8,9-dihidro-l'-metil-spiro[pirido[l,2a]indol-7 (6H),3'-pirrolidin]- 10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dionból all. példában ismertetett eljárással analóg módon 232 mg 3-{8,9-dihidro-l'-metilspiro[pirido[ 1,2-a]indol-7(6H),3'-pirrolidin]-10- il} -4(1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő. Olvadáspont: 220 °C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 2,52 ml diizopropil-amin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát argon-atmoszférában hűtőfürdővel -78 ’Cra hűtjük és 11,25 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldattal kezeljük. Az elegyet 2,85 g 6,7,8,9-tetrahidropirido[l,2-a]indol-7-karbonsav-etil-észter 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával kezeljük. A reakcióelegyhez 10 perc elteltével 1,46 ml bróm-ecetsavetil-észtert adunk és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Az elegyet szűrjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot egymásután telített vizes ammónium-klorid-oldattal, vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, szántjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:9 arányú etil-acetát/n-hexán elegygyel eluáljuk. 2,55 g 7-etoxi-karbonil-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]indol-7-ecetsav-etil-észtert kapunk.
(ii) 2,5 g az (i) bekezdés szerint előállított termékből a ll(iii) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,95 g 7-karboxi-6,7,8,9-tetrahidro-spirido[l,2-a]indol7-ecetsavat állítunk elő, olvadáspont: 185-188 °C.
(iii) 2,02 g, a (ii) bekezdés szerint előállított termékből a ll(iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,8 g 8,9-dihidro-spiro[pirido[l,2-a]indol7(6H),3'-pirrolidin]-2',5'-diont állítunk elő, olvadáspont: 208-210 ’C.
(iv) 1,04 g, a (iii) bekezdés szerint előállított termékből a 12(i) példában ismertetett eljárással analóg módon 780 mg 8,9-dihidro-l'-metil-spiro[pirido[l,2a]indol-7(6H),3'-pirrolidin]-2',5'-diont állítunk elő, olvadáspont: 158-164 ’C.
(v) 930 mg, a (iv) bekezdés szerint előállított termékből a ll(v) példában ismertetett eljárással analóg módon 470 mg 8,9-dihidro-l'-metil-spiro[pirido[l,2-a]indol7(6H),3'-pirrolidin]-t állítunk elő, olvadáspont: 55-58 °C.
(vi) 460 mg, az (v) bekezdés szerint előállított termékből a 12(iii) példában ismertetett eljárással analóg módon 280 mg 3-{8,9-dihidro-l'-metil-spiro[pirido[ 1,2-a]indol-7(6H),3'-pirrolidin]-10-11} -4-( 1 -metil3-indolil)-furán-2,5-diont állítunk elő, olvadáspont: 238-240 ’C.
14. példa
1,21 g 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán és 132 mg metanol elegyét 400 mg transz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-2-metil-1 H-pinOlo[3',4':4,5]-pirido[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1 -metil-indolil)-furán-2,5-dion-hidroklorid 30 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd további 100 mg metanolt és 0,95 g 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt adunk hozzá, a reakcióelegyet 2 órán át 45 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát, diklór-metán és metanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a szerves fázist bepároljuk. Ezután telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, vízben szuszpendáljuk, keveijük, majd szűrjük és szárítjuk. A szilárd anyagot etil-acetátban szuszpendáljuk, keverjük, szűrjük és szárítjuk. 235 mg transz-3{2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 H-pirrolo[3',4':
4,5] pirido[ 1,2-a]indol- 10-il] -4-( 1 -metil-indolil)-1Hpirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: >330 ’C. A kiindulási anyagként felhasznált furándionhidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 29,3 g 6,7-dihidro-9-hidroxi-pirido[ 1,2-a]indol7,8-dikarbonsav-dietil-észter, 100 ml piridin és 30 ml ecetsavanhidrid elegyéből az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és 2 mólos sósav között megosztjuk. A szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 33 g 9-acetoxi-6,7-dihidro-pirido[l,2-a]indol-7,8-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk.
(ii) 33 g, az (i) bekezdés szerint előállított termék 250 ml etanollal képezett, 25 g trietil-amint tartalmazó oldatát 10%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk, a szerves fázist egymásután 2 mólos sósavval, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat etanolban oldjuk, az oldatot nátrium-etiláttal kezeljük és egy órán át keverjük. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, a kiváló szilárd anyagot szüljük és szárítjuk. 15,9 g transz-6,7,8,9-tetrahidro-spirido[l,2a]indol-7,8-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, olvadáspont: 74-76 °C.
(iii) 10,0 g, a (ii) bekezdés szerint előállított termék és 150 ml tetrahidrofurán oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten 40 ml 1 mólos dietil-éteres lítiumalumínium-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez keverés után előbb 1,4 ml vizet, majd 2,3 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatot és 3,5 ml vizet adunk. A kiváló csapadékot szüljük és 1:1 arányú tetrahidrofurán/dietil-éter [IL 210 547 Β eleggyel mossuk. A szörletet bepároljuk. 6,8 g transz6,7,8,9-tetrahidro-pirido[ 1,2-a]indol-7,8-dimetanolt kapunk, olvadáspont: 162-163 ’C.
(iv) 6,8 g, a (iii) bekezdés szerint előállított termék és 150 ml diklór-metán oldatához keverés közben 35 ml trietil-amint és 11,3 g metánszulfonsav-anhidridet adunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot vízzel, 2 mólos sósavval és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz etanolt adunk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 10,3 g transz-6,7,8,9-tetrahidro-7,8-bisz(metánszulfonil-oxi-metil)-pirido[ 1,2-a]indolt kapunk. A termék mintája szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással történő tisztítás után 139-141 °C-on olvadó szilárd anyagot képez.
(v) 8,0 g, a (iv) bekezdés szerint előállított termék és 20,0 g benzil-amin 700 ml toluollal képezett oldatát nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:50— 1:20 arányú metanol/diklór-metán elegyekkel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 6,55 g transz-2-benzil2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4:5]pirido [l,2-a]indolt kapunk, olvadáspont: 114-116 °C.
(vi) 3,0 g, az (v) bekezdés szerint előállított termék és 150 ml metanol oldatához 3,0 g ammónium-formiátot és 1,2 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük. A katalizátort metanollal mossuk, és a szűrleteket bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. A szilárd anyagot leszűrjük. A szilárd anyagot telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban szuszpendáljuk, keverjük, szűrjük és szárítjuk. 2,0 g transz-2,3,3a,4,ll,lla-hexahidrolH-pinOlo[3',4':4:5]pirido[l,2-a]indol-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 308-311 °C.
(vii) 1,97 g, a (vi) bekezdés szerint előállított termék és 300 ml diklór-metán oldatához 1,72 g trietilamint adunk. Az elegyet nitrogén atmoszférában 0 ’Cra hűtjük, majd 1,87 g ditercier-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverés közben vízzel, 2 mólos sósavval, vízzel és telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. 2,4 g szilárd anyagot kapunk. A termék mintáját petroléterrel eldörzsölve 217-218 ’C-on olvadó transz-2-(tercier-butoxi-karbonil)-2,3,3a,4,l 1,11ahexahidro-lH-pirrolo[3',4':4:5]pirido-[l,2-a]indolt kapunk, olvadáspont: 217-218 ’C.
(viii) 1,08 g oxalil-kloridot 2,7 g, a (vii) bekezdés szerint előállított termék és 100 ml diklór-metán oldatához adunk 0 ’C hőmérsékleten. Az oldószert 15 perc múlva vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklórmetánban oldjuk. Az oldatot keverés közben 2,5 ml trietil-amin és 1,64 g l-metiI-indol-3-ecetsav 50 ml diklór-metánnal képezett oldatához adjuk. Az oldatot 24 óra múlva vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etilacetát/petroléter eleggyel eluáljuk. 1,2 g transz-3-{2(tercier-butoxi-karbonil)-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahidrolH-pirrolo[3’,4’:4:5]pirido[l,2-a]-indol-10-il}-4-(lmetil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 265-266 ’C.
(ix) 900 mg, a (viii) példa szerint előállított termék és 5 ml etil-acetát szuszpenzióját 10 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kiváló szilárd anyagot 2 óra múlva leszűrjük és szárítjuk. 720 mg transz-3- {2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4:5] pirido[ 1,2-a]-indol-l 0-il} -4-( l-metil-3-indolil)-furán2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: >340 ’C.
(x) 640 mg, a (ix) bekezdés szerint előállított termék 190 ml metanollal képezett szuszpenziójához Raney-nikkelt és 325 mg 40%-os vizes formaldehidet adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Félóránként további 250 mg vizes formaldehidet adunk hozzá. A lehűtött felülúszót dekantáljuk és a maradékot metanollal mossuk. A szerves oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és telített etil-acetátos hidrogénklorid-oldattal kezeljük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. 445 mg transz-3-{2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 H-pirrolo[3',4':4:5]pirido[ 1,2-a]indol-10- i 1]-4- (1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 244-247 ’C.
15. példa
All. példában ismertetett eljárással analóg módon transz-3-{2-(tercier-butoxi-karbonil)-[2,3,3a,4,ll,llahexahidro-1 H-pirrolo(3',4':4:5)pirido[ 1,2-a]-indol-10il}-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dionból (a 14. példa szerint állítjuk elő) transz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4:5]pirido[ 1,2-a] indol-10-il} -4-( 1 metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot nyerünk, olvadáspont: 269-273 ’C.
16. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon (+)-transz-2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lH-pirrolo(3',4':
4.5) pirido[l,2-a]indol-formiátból (+)-transz-3{2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 H-pirrolo[3',4':
4.5] pirido-[ 1,2-a]indol-10-il} -4-(1- metil-3-indolil)lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő, olvadáspont: 325-328 ’C. [oc]d = +65,1° (c = 0,06, metanol).
A kiindulási anyagként felhasznált pirido-indol-formiátot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 11,0 g trasz-6,7,8,9-tetrahidro-7,8-bisz[(metánszulfonil-oxi)-metil]-pirido[l,2-a]indol [a 14(iv) példa szerint állítjuk elő] és 60 ml etanol szuszpenziójához 26 ml (S)-a-metil-benzilamint adunk és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot bepároljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 2,1 g transz-2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-2-[a(S)-metil-benzil]-lH-pinOlo[3/,4':4,5]pirido[l,2-a]indolt [A-diasztereomer], op.: 153 ’C, [a]b = +17,7 (c = 0,51, kloroform) és 1,6 g transz-2,3,3a,4,l 1,1 la-hexahidro-2[a(S)-metil-benzil]-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[l,212
HU 210 547 Β
a]indolt [B-diasztereomer], op.: 154-156 °C, [a]^ = -54,2° (c = 0,49, kloroform) kapunk.
(ii) 1,4 g fenti A-diasztereomer és 80 ml metanol szuszpenziójához 10 %-os palládium-szén katalizátort és 1,4 g ammóniumformiátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A katalizátort metanollal mossuk, és a szűrleteket bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 0,87 g (+)-transz-2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[l,2-a]indol-formiátot kapunk, olvadáspont: 188-190 °C, [a]§ = +49° (c = 0,4, metanol).
17. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon (-)-transz-2,3,3a,4,11,1 la-hexahidro-1 H-pirrolo(3',4':
4.5] pirido[ 1,2-a]indol-formiátból (-)-transz-3{2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 H-pirrolo(3',4':
4.5] pirido[ 1,2-a]indol-10-il]} 4-( 1 -metil-3-indolil)-1Hpirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő, olvadáspont: 339-340 °C, [a]b = -108 (c = 0,02, metanol).
A kiindulási anyagként felhasznált pirido-indol-formiátot a következőképpen állítjuk elő:
A 16(ii) példában ismertetett eljárással analóg módon -transz-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-[a(S)-metilbenzil] -1 H-pirrolo[3',4': 4,5] -pirido[ 1,2-a]indolból [B diasztereomer; a 16(i) példa szerint készítjük el] (-)transz-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4' :4,5]pirido[l,2-a]indol-formiátot állítunk elő, olvadáspont: 208-212 ’C, [<x]g = -49,9’ (c = 0,05, metanol).
18. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon (+)-transz-3-{2-(tercier-butoxi-karbonil)2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirrolo[3',4':4,5]-piri do[ 1,2-a]indol-10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5dionból [a 14(vii) és (viii) példa szerint, a 16. példa alapján elkészített (+)-transz-2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lH-pirrolo[3',4':4,5]-pirido[l,2-a]indol-fonniá tból állítjuk elő], (+)-transz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro- lH-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol- 10-il }4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő, olvadáspont: 276-278 °C [α]θ = +50,1’ (c = 0,05, metanol).
19. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon (-)-transz-2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro-lH-pinOlo[3',4/:
4.5] pirido[l,2-a]indol-formiátból (a 17. példa szerint állítjuk elő) (-)-transz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidro1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol- 10-il} -4-( 1 -met il-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot állítunk elő, olvadáspont: 330 ’C felett (bomlás); [ex] d* =-59,6° (c=0,06, metanol).
20. példa
100 mg (+)-transz-3-{2,3,3a,4,ll,lla-hexahidrolH-pirrolo[3',4':4,5]-pirido[ 1,2-a]indol- 10-il }-4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-hidroklorid 4 ml dimetilformamiddal és 4 ml 33%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal képezett oldatát zárt edényben 140 ’C hőmérsékleten hevítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük. 12 mg (+)-transz-3- {2-formil-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1Hpirrolo[3',4':4,5]-pirido[ 1,2-a]indol-10-il}-4-( 1 -metil3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 316-318 ’C, [a]$ = +59°, (c = 0,05, metanol).
A kiindulási anyagként felhasznált furándion-hidrokloridot (olvadáspont: 340 ’C felett) a 14. példában leírt módon (+)-transz-2,3,3a,4,ll,l 1 a-hexahidro-1HpinOlo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]indol-formiátból állítjuk elő; utóbbi vegyületet a 16. példában leírtak szerint készítjük el.
27. példa
Az 1 (A) példában ismertetett eljárással analóg módon 3- {7,9-dihidro-1 '-metil-spiro[6H-pirido[ 1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10—il }-4-( 1 -metil-3-indolil)-furán2,5-dion-acetátból 3- {7,9-dihidro-1 '-metil-spiro[6Hpirido[l,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-il}-4-(l-metil-3indolil)-lH-pirrol-2,5-diont állítunk elő, olvadáspont: 144-146 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 400 mg 3-{l-(tercier-butoxi-karbonil)-7',9'-dihidro-spiro[piperidin-3,8'(6'H)-pirido[l,2-a]indol]-10'il]-4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dion és 10 ml etilacetát oldatához keverés közben 10 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 240 mg 3-{7',9'-dihidro-spiro[piperidin3,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol] -10'-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 162-165 ’C.
(ii) 238 mg, az (i) bekezdés szerint előállított termék 20 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához 100 mg kálium-karbonátot és 100 mg dimetil-szulfátot adunk. A reakcióelegyet keverjük, majd vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:21:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 75 mg 3-{7,9dihidro- l'-metil-spiro[6H-pirido[ 1,2-a]indol-8,3'-piperidin]-10-il }-4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-dion-acetátot kapunk, olvadáspont: 174-178 ’C.
22. példa (A) 285 mg 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán és 31 mg metanol elegyét 100 mg 3-{2-(tercier-butoxiformamido)-7',9'-dihidropiro[ciklopentán-1,8'(6Ή)-ρ irido[ 1,2-a]indol]- ΙΟ'-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-furán-2, 5-dion 2 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában -60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 10 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 85 mg 3-{2-(tercier-butoxi-formamido)-7',9'-dihidropiro[ciklopentán-1,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]- ΙΟ'-il} -4-(l-metil-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 113-114’C.
HU 210 547 Β (Β) 85 mg, az (A) bekezdés szerint előállított termék 5 ml etil-acetáttal képezett oldatát 10 ml telített etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:21:2:3 arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 22 mg 3-{2-amino-7',9'-dihidrospirofciklopentán-1,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a] indol ] -10'-il} 4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5-dion-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 190 °C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált furándiont a következőképpen állítjuk elő:
(i) 1,5 g nátrium-hidrid és 50 ml dimetil-formamid szuszpenzióját 14,35 g 6,7-dihidro-9-hidroxi-pirido[l,2-a]indol-8-karbonsav-etil-észter 50 ml dimetilformamiddal képezett oldatával nitrogén atmoszférában kezeljük. Az elegyet keverjük, majd 13,7 g 4bróm-vajsav-tercier-butil-észter 50 ml dimetil-formamiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 48 órán át melegítjük, majd 500 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 9,5 g 8-etoxikarbonil-6,7,8,9tetrahidro-9-oxo-pirido[ 1,2-a]indol-8-vajsav-tercierbutil-észtert kapunk, olvadáspont: 104 °C.
(ii) 9,5 g, az (i) bekezdés szerint előállított termék 200 ml etanollal képezett oldatához Raney-nikkel vizes szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. 7,80 g 8-etoxikarbonil-6,7,8,9-tetrahidropirido [l,2-a]indol-8-vajsav-tercier-butil-észtert kapunk.
(iii) 7,78 g, az (ii) bekezdés szerint előállított termék 50 ml tetrahidrofúránnal képezett oldatát 2,83 g kálium-tercier-butilát tetrahidrofurános oldatához adjuk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. 1,25 g 7',9'-dihidro-2-oxo-spiro[ciklopentán-1,8'(6'H)-pirido [ 1,2-a]indol]-3-karbonsav-tercier-butil-észtert kapunk, olvadáspont: 129-131 °C.
(iv) 1,20 g, a (iii) bekezdés szerint előállított termék 100 ml diklór-metánnal képezett oldatához -10 °C-on nitrogén atmoszférában 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot szűrjük, majd toluolt adunk hozzá. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,70 g 7',9'-dihidro-spiro(ciklopentán-l,8'(6'H)-pirido[l,2-a]indol]-2-ont kapunk, olvadáspont: 128-130 °C.
(v) 0,73 g hidroxil-amin-hidroklorid és 1,41 g kálium-hidroxid vizes oldatát 0,50 g, a (iv) bekezdés szerint előállított termék metanolos oldatához adjuk. Areakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, telített ammónium-klorid-oldattal semlegesítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. 0,43 g 7',9'-dihidro-spiro[ciklopentán-1,8é(6éH)-pirido[ 1,2-a]indol]-2-on-oximot kapunk, olvadáspont: 211 °C (bomlás).
(vi) 1,0 g, az (v) bekezdés szerint előállított termék tetrahidrofurános oldatát 300 mg lítium-alumíniumhidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fomaljuk, majd lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 1 mólos sósavval mossuk, majd a savas mosófolyadékokat 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. 550 mg 7',9'-dihidro-spiro[ciklopentán-l,8'(6'H)-pirido[l,2-a]indol]-2-amint kapunk.
(vii) 850 mg, a (vi) bekezdés szerint előállított termék 10 ml diklór-metánnal képezett oldatát 765 mg di-tercier-butil-dikarbonát és 354 mg trietil-amin diklór-metános jéghideg oldatához adjuk. A reakcióelegyet keverjük, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
1,20 g 2-(tercier-butoxi-formamido)-7',9'-dihidro-spiro[ciklopentán-1,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]-t kapunk.
(viii) 493 mg oxalil-kloridot 1,20 g, a (vii) bekezdés szerint előállított termék 50 ml diklór-metánnal képezett oldatához adunk -78 °C hőmérsékleten. Ezután 735 mg l-metil-indol-3-ecetsav és 1,78 g trietil-amin 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk -78 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 643 mg 3-{2-(tercier-butoxi-formamido)-7',9'-dihidro-spiro[ciklopentán-1,8'(6'H)-pirido [ 1,2-a] indol]-10'-il )-4-(1 -metil-3-indolil)-furán-2,5-diont kapunk, olvadáspont: 123-125 °C.
23. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon transz-3-{2-(tercier-butoxi-formamido)-8',9'-dihidrospiro[ciklopropán-1,7'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol]- 10-il}4-(l-metil-3-indolil)-furán-2,5-dionból (a 4. példa szerint állítjuk elő) transz-3-{8',9'-dihidro-2-dimetil-amino-spiro[ciklopropán-1,7'(6'H)pirido[ 1,2-a]indol]-10'il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5-dion-hidroklori dót állítunk elő. Olvadáspont: 258-261 °C.
Az alábbi példákban hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
24. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
(I) általános képletű vegyület 5,0 mg
Laktóz 125,0 mg
Kukoricakeményítő 75,0 mg
Talkum 4,0
Magnézium-sztearát 1,0 mg
Tabletta össztömege: 210,0 mg
HU 210 547 Ε
25. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel az alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
(I) általános képletű vegyület 10,0
Laktóz 165,0 mg
Kukoricakeményítő 20,0 mg
Talkum 5,0
Kapszula töltőtömege 200,0 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű kondenzált indolszármazékok - mely képletben R1 és R3 együtt vegyértékkötést képeznek és R2 jelentése hidrogénatom; vagy
    R1 és R2 együtt vegyértékkötést képeznek és R3 jelentése hidrogénatom:
    R8 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése -N(R9)- vagy -CH(NR10Rn)- csoport, ahol
    R9 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkanoil-,
    1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—7 szénatomos alkilj-csoport;
    R10 és R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; m = 0 vagy 1; η = 1 vagy 2; p = 0-3 és q = 0-3; a) amennyiben X jelentése -N(R9)- csoport és R1 és R2 együtt vegyértékkötést képeznek, úgy p és q összege 3 vagy 4, és ha p és q összege 3, úgy n és m összege 1 vagy 2; és ha p és q összege 4, úgy n és m összege 2; vagy
    b) amennyiben X jelentése -N(R9)- csoport és R1 és R3 együtt vegyértékkötést képeznek, úgy m = n = p = q= 1; vagy
    c) amennyiben X jelentése -CH(NR10Rn)- képletű csoport úgy Rl és R2 vegyértékkötést képeznek, m+n = 2; p = 0 vagy 1; q = 0 vagy 3 és p és q összege > 1;
    és a savas jellegű (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett, valamint a bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek savakkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R8, m, n, p és a jelentése a fent megadott; X'jelentése -N(R9')- vagy -CHN(R10'Rh') csoport és R9' jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, fenil-1—7 szénatomos-alkil-, 1-7 szénatomos alkanoil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és R10' és R11'jelentése hidrogénatom, 1-7, szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport) ammóniával nyomás alatt vagy hexametilszililazánnal és metanollal reagáltatunk, majd kívánt esetben a reakciótermékben lévő alkoxi karbonilcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; és kívánt esetben egy savas jellegű (I) általános képletű vegyületet bázissal képezett vagy egy bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületet savval képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. ( Elsőbbség: 1990. 08. 07.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R1 és R3 együtt kötést képeznek és R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése -N(R9)- és m, n, p és q értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1990. 08. 07.)
  3. 3. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 együtt kötést képezek és R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése -N(R9)-, m, n és q értéke 1 és p értéke 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk (Elsőbbség: 1990.08.07.)
  4. 4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R9 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1990. 08. 07.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R10 és R11 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1990.08.07.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    3-{6,7,8,9-tetrahido-spiro[pirido[l,2-a]indol-8,3'-pirrolidin]-10-il} -4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirrol-2,5-dion;
    cisz-3- {2,3,3,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 H-pirrolo[3',4':4,5]pirido[ 1,2-a]-indol-10-il} -4-( 1 -éti 1-3-indolil)-lH-pirrol-2,5-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1991.05.08.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen gyulladásgátló, immunológiai, onkológiai, bronchopulmonáris, dermatológiai vagy kardiovaszkuláris gyógyszerek vagy az asztma, AIDS vagy diabetikus komplikációk kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű, ahol a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több további, nem szinergetikus hatású gyógyászati hatóanyaggal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbség: 1990. 08. 07.)
HU912589A 1990-08-07 1991-08-02 Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU210547B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909017269A GB9017269D0 (en) 1990-08-07 1990-08-07 Substituted pyrroles
GB919109959A GB9109959D0 (en) 1991-05-08 1991-05-08 Substituted pyrroles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912589D0 HU912589D0 (en) 1992-01-28
HUT61542A HUT61542A (en) 1993-01-28
HU210547B true HU210547B (en) 1995-05-29

Family

ID=26297468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912589A HU210547B (en) 1990-08-07 1991-08-02 Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0470490B1 (hu)
JP (1) JPH0780880B2 (hu)
KR (1) KR100233964B1 (hu)
AT (1) ATE179710T1 (hu)
AU (1) AU649699B2 (hu)
CA (1) CA2046801C (hu)
CZ (1) CZ280359B6 (hu)
DE (1) DE69131190T2 (hu)
DK (1) DK0470490T3 (hu)
DZ (1) DZ1521A1 (hu)
ES (1) ES2132076T3 (hu)
FI (1) FI95909C (hu)
GR (1) GR3030677T3 (hu)
HU (1) HU210547B (hu)
IE (1) IE912787A1 (hu)
IL (1) IL99064A (hu)
IS (1) IS1682B (hu)
MC (1) MC2279A1 (hu)
MY (1) MY106400A (hu)
NO (1) NO179143C (hu)
NZ (1) NZ239216A (hu)
PT (1) PT98583B (hu)
RO (1) RO112724B1 (hu)
RU (1) RU2075474C1 (hu)
SK (1) SK279566B6 (hu)
UA (1) UA27100A1 (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
AU3761393A (en) * 1992-03-20 1993-10-21 Wellcome Foundation Limited, The Indole derivatives with antiviral activity
AU678435B2 (en) 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
DK0657411T3 (da) * 1993-12-07 1999-11-15 Lilly Co Eli Forbedret syntese af bisindolylmaleimider
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
PT657458E (pt) * 1993-12-07 2002-02-28 Lilly Co Eli Inibidores de proteina cinase c
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
ATE456367T1 (de) * 1993-12-23 2010-02-15 Lilly Co Eli Proteinkinase c inhibitoren
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5554608A (en) * 1994-09-28 1996-09-10 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
CA2268399C (en) * 1996-10-31 2008-08-19 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions and methods of use thereof
ATE277010T1 (de) 1998-07-08 2004-10-15 Harbor Branch Oceanographic Bis-indolederivate und ihre verwendung als entzündungshemmende mittel
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
FR2796274B1 (fr) 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
TWI335221B (en) 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
TWI324604B (en) 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
AU2004262927B2 (en) 2003-08-08 2008-05-22 Novartis Ag Combinations comprising staurosporines
BRPI0509754A (pt) * 2004-04-08 2007-10-16 Novartis Ag inibidores de proteìna quinase c para o tratamento de doenças auto-imunes e de rejeição a transplante
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2017524739A (ja) 2014-07-17 2017-08-31 アンセルムＩｎｓｅｒｍ 神経筋接合部関連疾患の処置方法
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278989B6 (sk) * 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
IS1682B (is) 1998-02-24
GR3030677T3 (en) 1999-11-30
FI95909B (fi) 1995-12-29
AU649699B2 (en) 1994-06-02
NO179143B (no) 1996-05-06
IE912787A1 (en) 1992-02-12
SK279566B6 (sk) 1999-01-11
HUT61542A (en) 1993-01-28
NZ239216A (en) 1994-05-26
JPH04230686A (ja) 1992-08-19
RU2075474C1 (ru) 1997-03-20
IS3741A7 (is) 1992-02-08
PT98583B (pt) 1999-03-31
ES2132076T3 (es) 1999-08-16
CA2046801A1 (en) 1992-02-08
DE69131190T2 (de) 1999-11-04
KR920004380A (ko) 1992-03-27
DE69131190D1 (de) 1999-06-10
AU8167291A (en) 1992-02-13
JPH0780880B2 (ja) 1995-08-30
FI95909C (fi) 1996-04-10
KR100233964B1 (ko) 1999-12-15
EP0470490A1 (en) 1992-02-12
DK0470490T3 (da) 1999-11-01
CA2046801C (en) 2002-02-26
MY106400A (en) 1995-05-30
FI913754A0 (fi) 1991-08-07
CZ280359B6 (cs) 1995-12-13
FI913754A (fi) 1992-02-08
ATE179710T1 (de) 1999-05-15
EP0470490B1 (en) 1999-05-06
UA27100A1 (uk) 2000-02-28
IL99064A (en) 1995-08-31
RO112724B1 (ro) 1997-12-30
CS243591A3 (en) 1992-02-19
DZ1521A1 (fr) 2004-09-13
MC2279A1 (fr) 1993-06-23
IL99064A0 (en) 1992-07-15
NO179143C (no) 1996-08-14
HU912589D0 (en) 1992-01-28
NO913051L (no) 1992-02-10
NO913051D0 (no) 1991-08-06
PT98583A (pt) 1992-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210547B (en) Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5292747A (en) Substituted pyrroles
EP0384349B1 (de) Substituierte Pyrrole
EP0805812B1 (en) Bicyclic substituted hexahydrobenz(e)isoindole alpha-1- adrenergic antagonists
EP0705832B1 (en) Serotonergic modulators
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
AU678435B2 (en) Substituted pyrroles
JPH06211852A (ja) 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物
JPH0660172B2 (ja) 縮合したジアゼピノン類、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
KR100346802B1 (ko) 항앨러지성이미다조아제핀
KR20090096748A (ko) 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
US4973593A (en) Novel compounds for the treatment of hypertension
HU179325B (en) Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles
US4812450A (en) Spiro((piperidine-pyrrolidine- or hexahydroazepinyl substituted) pyrrolo(2,1-C) (1,4)benzoxazepines)
US4918069A (en) Spiro[(piperidine- pyrrolidine- or hexahydroazepinyl substituted) pyrrolo[2,][1,4]benzoxazepines]
US4996205A (en) Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines
US4914103A (en) Pyrido(3,4-F)pyrrolo(1,2-B)(1,2,5)triazepines
JPH0273085A (ja) ピリド〔３，４―ｆ〕ピロロ〔１．２―ｂ〕〔１，２，５〕トリアゼピンおよびその製造方法
HU207318B (en) Process for producing lactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE900723A1 (en) Lactam derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee