KR100233964B1 - 치환된 피롤 - Google Patents

치환된 피롤 Download PDF

Info

Publication number
KR100233964B1
KR100233964B1 KR1019910013605A KR910013605A KR100233964B1 KR 100233964 B1 KR100233964 B1 KR 100233964B1 KR 1019910013605 A KR1019910013605 A KR 1019910013605A KR 910013605 A KR910013605 A KR 910013605A KR 100233964 B1 KR100233964 B1 KR 100233964B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solution
methyl
pyrido
compound
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019910013605A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920004380A (ko
Inventor
피터데이비드데이비스
크리스토퍼휴우힐
제오프리로우튼
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909017269A external-priority patent/GB9017269D0/en
Priority claimed from GB919109959A external-priority patent/GB9109959D0/en
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
Publication of KR920004380A publication Critical patent/KR920004380A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100233964B1 publication Critical patent/KR100233964B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 약제학적으로 허용가능한 염(일반식 (Ⅰ)이 산성 화합물인 경우에는 염기와, 일반식(Ⅰ)이 염기성 화합물인 경우에는 산과의 염)에 관한 것이다.
상기식에서, R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하고 R2가 수소를 나타내거나, R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하고 R3가 수소를 나타내며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 알킬티오 또는 알킬설포닐을 나타내고; R8은 수소, 알킬 또는 아르알킬을 나타내며; X는 -N(R9)- 또는 -CHN(R10, R11)-을 나타내는데, 이때 R9, R10및 R11은 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 알카노일을 나타내고; m은 0내지 2이며, n은 1내지 3이고, 단 m과 n의 합은 1내지 3이며; p는 0내지 4이고, q는 0내지 4이며, 단 p와 q의 합은, X가 -N(R9)- 를 나타내는 경우는 2내지 4이고, X가 -CHN(R10, R11)- 를 나타내고 R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하는 경우는 1내지 5이며, X가 -CHN(R10, R11)-를 나타내고 R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하는 경우는 0내지 4이고, p는 X가 -N(R9)- 를 나타내고 R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하며 m이 0인 경우는 1내지 4이다.
이들은 염증, 면역성, 종양성, 폐기관계, 피부 및 심혈관계 질병의 억제 또는 예방, 또는 천식, AIDS 또는 당뇨병 합병증 치료, 또는 모발 성장 자극에 유용하다. 이들은 상응하게 치환된 푸란디온으로부터 제조할 수 있다.

Description

치환된 피롤
본 발명은 치환된 피롤에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염(화학실(Ⅰ)이 산성화합물인 경우에는 염기와, 화학식(Ⅰ)이 염기성 화합물인 경우에는 산과의 염)에 관한 것이다.
상기식에서, R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하고 R2가 수소를 나타내거나, R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하고 R3가 수소를 나타내며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 알카노일아미노, 아로일아미노, 알킬티오 또는 알킬술포닐을 나타내고; R8은 수소, 알킬 또는 아르알킬을 나타내며; X는 -N(R9)- 또는 -CHN(R10, R11)- 을 나타내는데, 이때 R9, R10및 R11은 각각 수소, 알킬 아르알킬 또는 알카노일을 나타내고; m은 0내지 2이며, n은 1내지 3이고, 단 m과 n의 합은 1내지 3이며; p는 0내지 4이며, q는 0내지 4이며, 단 p와 q의 합은, X가 -N(R9)- 를 나타내는 경우는 2내지 4이고, X가 -CHN(R10, R11)-를 나타내고 R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하는 경우는 1내지 5이며, X가 -CHN(R10, R11)- 를 나타내고 R1과 R3가 함께 단일결합을 형성하는 경우는 0내지 4이고, p는 X가 -N(R9)- 를 나타내고 R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하며 m이 0인 경우는 1내지 4이다.
본 발명의 목적은 치료학적으로 활성인 물질로서의 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 상기 언급한 염; 상기 화합물 및 염의 제조 방법 및 상기 방법에 유용한 신규한 중간체; 상기 화합물 및 염을 함유하는 약제 및 그 약제의 제조방법; 및 상기 화합물 및 염의 질병 억제 또는 예방용도, 특히 염증, 면역성, 종양성, 폐기 관계, 피부 및 심혈관계 질병의 억제 또는 예방, 천식, AIDS 또는 당뇨 합병증 치료 또는 모발 성장 자극용도, 또는 염증, 면역성, 종양성, 폐기관계, 피부 및 심혈관계 질병을 방지하거나 또는 천식, AIDS 또는 당뇨 합병증을 방지하거나 또는 모발 성장을 자극하는 약제를 제조하는데 있어서의 용도를 제공하는 것이다.
본 명세서에서, 단독 또는 결합되어 사용된 "알킬" 이란 용어는 최대한 7개, 바람직하게는 최대한 4개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸등을 의미한다. 단독 또는 결합되어 사용된 "알콕시" 란 용어는 산소 원자를 통해 결합되는 상기 정의한 알킬 그룹을 의미하며, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3급 부톡시등이 있다. 할로알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 예로는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있다. 단독 또는 결합되어 사용된 "알카노일"은 최대한 7개, 바람직하게는 최대한 4개의 탄소원자를 함유하는 알카노산으로부터 유도된 알카노일 그룹, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴등을 의미한다. "아르알킬" 이란 용어는 수소 원자중의 하나가 페닐 그룹 또는 예를 들면 할로겐, 알킬 , 할로알킬 및 하이드록시중에서 선택된 하나 이상의 치환기를 함유하는 페닐 그룹으로 치환된 상기 정의한 알킬 그룹, 예를 들면 벤질, p-클로로벤질, p-톨릴, 2-페닐에틸등을 의미한다. 아로일아미노 그룹의 아로일 잔기는 알킬, 알콕시, 할로겐 등으로 경우에 따라 치환될 수 있는 방향족 카복실산으로부터 유도되며, 예로는 벤조일, p-톨루오일, p-메톡시벤조일, o- 또는 p-클로로벤조일, 1- 또는 2- 나프토일 등이 있다. "할로겐" 이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물이 키랄 탄소 원자를 함유하는 경우, 이들은 라세미형 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 화합물 뿐아니라 광학 활성 이성체를 범주내에 포함한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 한 부류에는, R1과 R3가 함께 단일결합을 형성하고 R2가 수소를 나타내며, X가 -N(R9)- 를 나타내고, m, n, p 및 q 가 각각 1인 화합물이 포함된다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 또 하나의 바람직한 부류에는, R1가 R2가 함께 단일 결합을 형성하고 R3가 수소를 나타내며, X가 -N(R9)- 를 나타내고, m, n 및 q가 각각 1이고, p가 2인 화합물이 포함된다. R4, R5, R6및 R7이 각각 수소를 나타내는 것이 바람직하다. R8이 알킬, 특히 메틸을 나타내는 것이 바람직하다. R9가 수소 또는 알킬, 특히 수소 또는 메틸을 나타내는 것이 바람직하다. R10및 R11이 각각 수소를 나타내거나, 각각 알킬, 특히 메틸을 나타내는 것이 바람직하다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 관심의 대상이 되는 기타 부류에는
(ⅰ) R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하고 R2가 수소를 나타내며, X가 -N(R9)-를 나타내고, m, n 및 q가 1이고, p가 3인 화합물;
(ⅱ) R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하고 R2가 수소를 나타내며, X가 -CHN(R10, R11)- 을 나타내고, m 및 n이 각각 1이고 p 및 q가 각각 0이거나, m 및 q가 각각 0이고 n이 2이고 p가 3인 화합물;
(ⅲ) R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하고 R3가 수소를 나타내며, X가 -N(R9)- 를 나타내고, m, n 및 q가 1이고, p가 3인 화합물; 및
(ⅳ) R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하고 R3가 수소를 나타내며, X가 -CHN(R10, R11)- 을 나타내고, m 및 q가 각각 0이고 n이 2이며 p가 1이거나, m 및 n이 각각 1이고 p가 3이고 q가 0이거나, m, n 및 p가 각각 1이고 q가 0인 화합물이 포함된다.
상기 화학식(Ⅰ)의 특히 바람직한 화합물은 3-[6, 7, 8, 9-테트라하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8, 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온, 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온, 및 트란스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온이다.
본 발명이 제공한 방법에 따르면, 화학식(Ⅰ)의 화합물 뿐아니라, 화학식(Ⅰ)이 산성 화합물인 경우에는 염기와, 화학식(Ⅰ)이 염기성 화합물인 경우에는 산과의 약제학적으로 허용가능한 염은
(a) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 가압하에 암모니아와 반응시키거나 헥사메틸디실라잔 및 메탄올과 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물내에 존재하는 임의의 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐 그룹(들)을 분해시키거나,
(b) R8이 수소를 나타내는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, R8이 벤질을 나타내는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 탈벤질화시키고,
(c) 원한다면, 화학식(Ⅰ)의 산성 화합물을 염기에 의해 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 화학식(Ⅰ)의 염기성 화합물을 산에 의해 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써 제조된다 :
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, p 및 q 는 앞에서 정의한 의미를 갖고, X'는 -N(R9')- 또는 -CHN(R10', R11')- 를 나타내며, 이때 R9', R10'및 R11'는 각각 수소, 알킬 , 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐을 나타낸다.
화학식(Ⅱ)의 출발 물질에서 R9', R10'또는 R11'로 존재할 수 있는 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐 그룹은 바람직하게는 각각 3급 부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹이다.
상기 방법 중 실시태양(a)에 따라 가압하에 화학식(Ⅱ)의 화합물과 암모니아를 반응시키는 것은, 수성 암모니아, 바람직하게는 33% 수성 암모니아를 사용하고 DMF(디메틸포름아미드)와 같은 수-혼화성 불활성 유기 용매의 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응은 승온, 예를 들면 약 100℃ 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 방법중 실시태양(a)에 따라 또한, 화학식(Ⅱ)의 화합물과 헥사메틸디실라잔 및 메탄올 반응시키는 것은 DMF 중에서 약 실온하에 수행하거나 아세토니트릴중에서 약 실온내지 약 82℃하에 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 상기 반응을 또한 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로포름, 사염화탄소 또는 클로로벤젠, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌중에서, 승온 예를 들면 약 40℃ 내지 110℃하에 수행할 수도 있다.
반응 생성물에 존재할 수도 있는 임의의 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐 그룹(들)의 분해는 본질적으로 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 상기 분해반응은 에테르(예: THF(테트라 하이드로푸란)또는 디옥산), 알칸올(예: 메탄올 또는 에탈올)또는 할로겐화(특히, 염화)탄화수소(예: 염화 메틸렌)등과 같은 불활성 유기 용매중에서 염산과 같은 무기산을 사용하거나, 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 분해반응은 약 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행하는 것이 적합하다.
상기 방법중 실시태양(b)에 따라, R8이 벤질을 나타내는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 탈벤질화시켜 R8이 수소를 나타내는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는 것은 본질적으로 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 따라서, 탈벤질화는 적합한 촉매, 예를 들면 팔라듐/목탄과 같이 담체 물질위에 지지될 수도 있는 팔라듐 촉매의 존재하에, 불활성 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에틸올과 같은 알칸올중에서, 편리하게는 주위 온도 및 대기압하에서 수행할 수 있다.
상기 방법중 실시태양(c)에 따라 화학식(Ⅰ)의 산성 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 반응은 본질적으로 공지된 방법으로 적합한 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다. 적합한 염은 무기 염기로부터 유도된 염들, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염등 뿐만 아니라, 유기 염기로부터 유도된 염들, 예를 들면 에틸렌디아민, 모노에탄올아민, 디에탄올 아민등의 염이다. 또한, 상기 방법 중 실시태양(c)에 따라 화학식(Ⅰ)의 염기성 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 반응은 본질적으로 공지된 방법에 따라 적합한 산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 적합한 염은 무기산으로부터 유도된 염들, 예를 들면 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염등 뿐만아니라, 유기산으로 부터 유도된 염들, 예를 들면 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 타타르산염, 말레산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔 술폰산염등이 있다.
상기 방법중 실시태양(a)에서 출발물질로 사용된 화학식(Ⅱ)의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 목적이 된다. 이들은 예를 들면, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 생성된 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킨 다음, 원한다면 반응 생성물내에 존재하는 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐 그룹(들)을 분해시키며, 또한 원한다면 수득된 생성물을 알킬화, 아르알킬화 또는 알카노일화시킴으로써 제조할 수 있다 :
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, p, q 및 X' 는 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식(Ⅲ)의 화합물과 옥살릴 클로라이드의 반응은 할로겐화 지방족 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄등과 같은 불활성 유기 용매중에서 약 -78℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 0℃에서 수행하는 것이 편리하다.
화학식(Ⅳ)의 화합물과 화학식(Ⅴ)의 화합물과의 반응은 산-결합제, 편리하게는 트리알킬아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민등)과 같은 3급 아민의 존재하에, 할로겐화 지방족 탄화수소(예: 디클로로메탄등)와 같은 불활성 유기 용매중에서 약 실온하에 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 공정으로, 화학식(Ⅳ)의 화합물을 동일 반응계에서 화학식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킨다.
반응 생성물내에 존재할 수도 있는 알콕시카보닐 또는 아르알콕시 카보닐 그룹(들)의 임의적인 분해반응은 상기 방법중 실시태양(a)에 따라 수득한 반응생성물로부터 이들 그룹을 분해시키는 반응과 관련하여 전술한 방식으로 유사하게 수행할 수 있다.
임의의 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐 그룹(들)의 분해후에 임의적으로 알킬화, 아르알킬화 또는 알카노일화시키는 것은 본질적으로 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 알킬화 또는 아르알킬화는 환원성 알킬화 또는 환원성 아르알킬화에 의해 수행하는 것이 적합하다.
상기 화학식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 화합물들은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조할 수 있는 공지된 화합물의 동족체이다. 또한, 이후의 실시예들은 화학식(Ⅲ)의 화합물의 제조를 포함한 상세한 정보들을 포함한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 프로테인 키나제억제제이며; 이들은 세포 작용, 예를 들면 세포 증식 및 분비를 억제하여, 예를 들면 기관 이식조직과 관련하여, 관절염, 면역성 질병, 건선, 접촉성 피부염과 같은 염증질병의 억제 및 예방 및 종양치료에 사용할 수 있다. 이들은 인간의 면역 결핍성 바이러스 또는 엡스타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스에 의한 세포 감염을 억제하며, 따라서 AIDS 및 감염성 단핵증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 염은 또한 평활근 수축을 억제하며, 따라서 심혈관계 및 폐기관계 질병에 대해 사용할 수 있다. 또한 이들은 천식 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 염은 또한 혈소판 응집을 억제하며, 혈전 억제 또는 예방에 사용할 수 있다. 또한, 이들은 활성화된 호중구(neutrophil)로부터 조정기(mediator)의 방출을 억제하며, 따라서 예를 들면 심장 또는 뇌에서의 허혈성 질병을 억제하는데 사용할 수 있다. 또한, 이들은 증가된 글루코스량에 의해 유도되는 신경독성을 억제하며, 따라서 당뇨병 합병증의 치료에 유용하다. 마지막으로, 본 발명의 화합물 및 염은 모발 성장을 자극하며, 따라서 대머리를 예방하거나 억제할 수 있다.
프로테인 키나제 C 를 억제하는데 있어서의 본 발명의 화합물의 활성은 참고문헌[Biochem. and Biophys. Research Comm. 19(1979)1218]에 기술된 시험관내 시험법에 의해 입증될 수 있다.
하기 표에 있는 IC50값은 [γ-32P]ATP에서 히스톤내로32P의 프로테인 키나제-유도된 혼입량이 50% 감소하는 시험화합물의 농도이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 상기 언급한 염은 약제로서, 예를 들면 약제학적 제제형태로 사용될 수 있다. 상기 약제학적 제제는 예를 들면 정제, 제피정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제, 액제, 유제 또는 현탁제 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 이들은 직장으로(예를 들면 좌제 형태로) 또는 비경구적으로(예를 들면 주사액 형태로)투여할 수도 있다.
약제학적 제제의 제조에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 상기 언급한 염은 치료학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 배합될 수 있다. 예를 들면, 상기 정제, 제피정, 당의정 및 경질 젤라틴 캅셀제용 담체로서, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염들을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제용으로 적합한 담체로는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체폴리올등이 있다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캅셀제의 경우 담체가 필요치 않은 것이 일반적이다. 액제 및 시럽 제조에 적합한 담체로는 예를 들면 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코스등이 있다. 주사액에 적합한 담체로는 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성 오일등이 있다. 좌제용으로 적합한 담체로는 예를 들면 천연오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 폴리올등이 있다.
약제학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정제, 수화제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한, 기타 치료학적으로 가치 있는 물질을 함유할 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 상기 정의한 그의 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제뿐아니라 그러한 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다. 이 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 상기 정의한 그의 염을 치료학적으로 불활성인 담체 물질 및, 원한 다면, 하나이상의 기타 치료학적으로 활성인 물질과 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함한다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 상기 정의한 염은 질병의 억제 또는 예방, 특히 염증, 면역성, 폐기관계, 피부 및 심혈관계 질병의 억제 및 예방, 천식, AIDS 또는 당뇨병 합병증의 치료, 또는 모발 성장 자극에 사용할 수 있다. 단위 용량은 넓은 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 특별한 경우 개개인의 필요량으로 조정될 것이다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여하는 경우, 하루에 약 5㎎ 내지 약 500㎎의 용량이 적합하지만 상한치 이상이 유리하다고 판명되면 상한치를 초과할 수도 있다. 1 일 용량은 한 번에 투여하거나 또는 수회에 걸쳐 나누어 투여할 수 있다.
[실시예 1]
(A) 무수 DMF 25㎖중의 3-[1'-(3급 부톡시카보닐)-7, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8(6H), 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 1.40g의 용액에 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 4.09g과 메탄올 0.41g의 혼합물을 가한후 16시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 100㎖에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후, 3-[1'-(3급 부톡시카보닐)-7, 9-디하이드로스피로-[피리도-[1, 2-a]인돌-8(6H), 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 820㎎을 수득하였다.
(B) 디클로로메탄 100㎖중의 (A)의 생성물 780㎎의 용액을 0℃에서 트리플루오로아세트산 5㎖ 로 처리한 후, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 용출제로 클로로포름/메탄올/아세트산/물(60 : 18 : 2 : 3)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 융점 177 내지 180℃의 3-[6, 7, 8, 9-테트라하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8, 3'-피롤리딘-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-피롤-2, 5-디온트리플루오로아세테이트 145㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다 :
(ⅰ) DMF 200㎖중의 에틸 6, 7-디하이드로-9-하이드록시피리도[1, 2-a]인돌-8-카복실레이트 12.85g의 교반되고 빙냉된 용액에 수소화 나트륨 1.3g을 0.5 시간동안 가하고, 혼합물을 0.5시간 더 교반하였다. 냉각된 혼합물에 DMF 50㎖중의 에틸 브로모아세테이트 9.2g의 용액을 적가하였다. 실온에서 3시간 후에 혼합물을 물 1.5ℓ에 부어 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켜, 에틸 8-(에톡시카보닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-옥소피리도[1, 2-a]인돌-8-아세테이트 16.3g을 수득하였다.
(iii)에탄올 100㎖중의 수산화 나트륨 1.4g의 용액에 (ii)단계의 생성물 3.0g을 가하고, 혼합물을 환류상태로 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과한 다음, 잔류물을 물 100㎖에 용해시키고 2M 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 8-카복시-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-a]인돌-8-아세트산 1.7g이 수득되었다.
(ⅱ)(ⅰ)단계의 생성물 4.2g의 에탄올 100㎖중의 용액을 물중의 라니 니켈의 현탁액으로 처리하고, 혼합물을 환류상태로 4시간동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여, 에틸 8-(에톡시카보닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-a]인돌-8-아세테이트 3.0g을 수득하였다.
(ⅳ) 8-카복시-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-a]인돌-8-아세트산 100㎎과 탄산 암모늄 69㎎의 혼합물을 200℃에서 1시간동안 가열하였다. 냉각시키고 용출제로 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 결과, 7, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8(6H), 3'-피롤리딘]-2', 5'-디온 64㎎을 수득하였다.
(ⅴ) 7, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8(6H), 3'-피롤리딘]-2', 5'-디온 100㎎의 THF 10㎖중의 용액을, THF 20㎖중의 수소화 리튬 알루미늄 152㎎의 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 환류상태로 20시간동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물에 물 20㎖를 가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 7, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8(6H), 3'-피롤리딘]62㎎을 수득하였다.
(ⅵ)디클로로메탄 20㎖중의 7, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8(6H), 3'-피롤리딘] 680㎎의 용액을 디클로로메탄 25㎖중 디-3급 부틸 디카보네이트 660㎎과 트리에틸아민 300㎎의 빙냉용액에 적가하였다. 첨가 완료후, 혼합물을 16시간 교반한 후 묽은 염산, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜, n-헥산으로 연화시에 검(gum)을 형성하는 1'-(3급부톡시카보닐-7, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8-(6H), 3'-피롤리딘] 711㎎을 수득하였다.
(ⅶ)0℃에서 디클로로메탄 50㎖중의 (ⅵ)단계 생성물 700㎎의 용액에 옥살릴 클로라이드 300㎎을 가하였다. 4시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 디클로로메탄 50㎖중의 1-메틸인돌-3-아세트산 450㎎와 트리에틸아민 540㎎의 용액에 상기 용액을 가하였다. 48시간후에, 혼합물을 농축시키고 용출제로 디클로로메탄/메탄올(95 : 5)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 3-[1'-(3급 부톡시카보닐)-7, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-8-(6H), 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 370㎎을 수득하였다.
[실시예 2]
(A) DMF 10㎖중의 3-[1-(3급 부톡시카보닐)-7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘-3, 8'(6'H)피리도[1, 2-a]인돌]-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 380㎎의 용액에 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 1.08g과 메탄올 0.11g의 혼합물을 가하고, 혼합물을 16시간동안 교반한 다음 물 50㎖에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 농축시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피한 후, 3-[1-(3급 부톡시카보닐)-7', 9'-디하이드로스피로-[피페리딘-3, 8'(6'H)-피리도-[1, 2-a]인돌-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 220㎎을 수득하였다.
(B) 실시예 1(B)에 기술된 과정과 유사한 방법으로, 실시예 2(A)의 생성물 150㎎과 트리플루오로아세트산 1㎖로부터, 융점 172℃ 의 3-[7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘-3, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌-10'-일]-4(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 25㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발 물질은 하기와 같이 제조하였다 :
(ⅰ) 에틸 6, 7-디하이드로-9-하이드록시피리도[1, 2-a]인돌-8-카복실레이트 5g, 메틸 아크릴레이트 1.85g 및 1, 1, 3, 3-테트라메틸구아니딘 250㎎의 혼합물을 아세토 니트릴 250㎖에 용해시킨 후 용액을 밤새 교반한 다음 2M 염산 20㎖를 함유하는 물 500㎖에 부어 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 메틸 8-(에톡시카보닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-옥소피리도[1, 2-a]인돌-8-프로피오네이트 6.33g을 수득하였다.
(ⅱ) (ⅰ)단계의 생성물 4.0g을 에탄올 100㎖에 용해시킨 후 물중의 라니 니켈의 현탁액으로 처리하였다. 환류상태로 4시간동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고 여과한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물 및 세척액을 건조시키고 농축시켰다. 메틸 8-(에톡시카보닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-피리도[1, 2-a]인돌-8-프로피오네이트 3.3g을 수득하였다.
(ⅲ)에탄올 100㎖중의 수산화 나트륨 1.55g의 용액에 (ⅱ)단계의 생성물 3.2g을 가하고, 혼합물을 환류상태로 2시간동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과한 다음, 잔류물을 물 100㎖에 용해시키고 2N 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 8-카복시-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-a]인돌-8-프로피온산 2.2g이 수득되었다.
(iv)(ⅲ)단계의 생성물 2.2g과 탄산 암모늄 1.44g의 혼합물을 200℃에서 3시간동안 가열한 후, 냉각시킨 다음, 용출제로 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 결과, 7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘-3, 8'(6'H
)-피리도[1, 2-a]인돌]-2, 6-디온 610㎎을 수득하였다.
(ⅴ)(ⅳ)단계의 생성물 610㎎의 THF 10㎖중의 용액을, THF 20㎖중의 수소화 리튬 알루미늄 0.865㎎의 현탁액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 환류 상태로 20시간동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물에 물 20㎖를 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘, 3, 8'(6'H)피리도[1, 2-a]인돌]-456㎎을 수득하였다.
(ⅵ)디클로로메탄 25㎖중의 (ⅴ)단계의 생성물 456㎎의 용액을 디클로로메탄 25㎖중 디-3급 부틸 디카보네이트 415㎎과 트리에틸아민 192㎎의 빙냉용액에 적가하였다. 첨가완료후, 혼합물을 16시간동안 교반한 후 묽은 염산, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켰다. 1-(3급 부톡시카보닐)-7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘-3, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌] 611㎎을 수득하였다.
(ⅶ)0℃에서 디클로로메탄 50㎖중의 (ⅵ)단계 생성물 611㎎의 용액에 옥살릴 클로라이드 251㎎을 적가하였다. 4시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 50㎖에 용해시켰다. 디클로로메탄 50㎖중의 1-메틸인돌-3-아세트산 374㎎와 트리에틸아민 454㎎의 용액에 상기 생성된 용액을 가하였다. 48시간 후에, 혼합물을 농축시키고 용출제로 디클로로메탄/메탄올 (95 : 5)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 3-[1-(3급 부톡시카보닐)-7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘-3, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 394㎎을 수득하였다.
[실시예 3]
(A)DMF 5㎖와 33% 수성 암모니아 5㎖중의 시스-3-[2-(3급 부톡시 포름아미도)-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도-[1, 2-a]인돌]10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 150㎎의 용액을 밀페된 용기에서 1시간동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척한 다음, 건조 및 농축시켰다. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 잔사를 결정화시켜, 융점 225 내지 228℃의 시스 3-[2-(3급 부톡시 포름아미도)-8', 9'-디하이드로스피로-[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 120㎎을 수득하였다.
(B)에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액 25㎖에 (A) 단계의 생성물 110㎎을 용해시켰다. 생성된 용액을 18시간동안 실온에 방치시키고, 형성된 고형물을 여과하여, 융점 288 내지 289℃의 시스-3-[2-아미노-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 80㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조하였다 :
(ⅰ) 광물성 오일중의 60% 수소화 나트륨 현탁액 720㎎과 트리메틸술폭소늄 요오다이드 3.96g을 DMSO(디메틸술폭사이드)60㎖에 용해시켰다. 혼합물을 질소대기하에 45 분동안 실온에서 교반하였다. DMSO 15㎖중의 8, 9-디하이드로피리도[1, 2-a]인돌-7(6H)-온 2.8g의 용액을 가하고, 수득된 용액을 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 300㎖에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 고체 2.6g을 얻었다. 샘플을 n-헥산으로 연화시켜 융점 104 내지 107℃의 8', 9'-디하이드로 스피로[옥시란-2, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]을 수득하였다.
(ⅱ)디메톡시에탄 120㎖중의 트리에틸포스포노아세테이트 6.27g의 교반된 용액을, 실온에서 질소 대기하에 광물성 오일중의 60% 수소화 나트륨 현탁액 1.12g으로 처리하였다. 15분후에, 수득된 용액을 디메톡시에탄 20㎖중의 (ⅰ)단계 생성물 2.8g의 용액으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 20시간동안 가열환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 300㎖에 부어, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 용출제로 디에틸 에테르/n-헥산(1 : 3)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 에틸 8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-카복실레이트 2.05g이 수득되었다.
(ⅲ) 에탄올 90㎖중의 (ⅱ)단계 생성물 2.0g의 용액을 물 10㎖ 중의 수산화 칼륨 1.12g의 용액으로 처리하였다. 수득된 용액을 6시간동안 교반한 다음 2M 염산 100㎖에 부어, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시켜, 8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-카복실산 1.74g을 수득하였다.
(ⅳ)아세톤 25㎖ 및 물 1㎖중의 (ⅲ)단계 생성물 1.16g 을 얼음/염 욕중에서 냉각시켰다. 이어서, 트리에틸아민 586㎎과 에틸 클로로포르메이트 678g을 가하고 생성된 용액을 0.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 아지드화 나트륨 406㎎을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 증발에 의해 아세톤을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시킨 다음 농축시켰다. 용출제로 디에틸 에테르/n-헥산(1 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 오일 980㎎을 수득하였다. 이 오일을 톨루엔 25㎖중에서 100℃로 2시간동안 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거하여, 8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]2-일 이소시아네이트 800㎎을 수득하였다.
(ⅴ) 디옥산 50㎖중의 (ⅳ)단계의 이소시아네이트 800㎎의 용액을 2M 염산 5㎖와 함께 60℃로 2시간동안 가열한 다음 환류상태로 1시간동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 2M 수산화 나트륨 용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음 증발시켰다. 수득된 오일을 용출제로 메탄올/디클로로메탄(1 : 19)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하여, 시스-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-아민 345㎎과 트란스-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'
H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-아민 90㎎을 수득하였다.
(ⅵ) 디클로로메탄 30㎖중의 (ⅴ)단계 생성물 370㎎의 용액을 0℃에서 질소대기하에 트리에틸아민 225㎎과 디-3급 부틸 디카보네이트 415㎎으로 처리하였다. 수득된 용액을 0℃에서 3시간동안 교반한 후 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 용출제로 디에틸에테르/n-헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 생성물을 결정화시켜,융점 114 내지 116℃의 3급 부틸 시스-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-일 카바네이트 330㎎을 수득하였다.
(ⅶ) 질소 대기하에서 디에틸 에테르 30㎖중의 (ⅵ)단계 생성물 310㎎의 용액에 옥살릴 클로라이드 152㎎을 가하였다. 15분후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 30㎖에 용해시켰다. 1-메틸-3-인돌릴 아세트산 227㎎과 트리에틸아민 240㎎을 상기 용액에 가하고, 수득된 용액을 72시간동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 융점 210 내지 213℃의 시스-3-[2-(3급 부톡시포름아미도)-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10-일]-4-(1
-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 160㎎을 수득하였다.
[실시예 4]
(A) DMF 5㎖와 33% 수성 암모니아 5㎖중의 트란스-3-[2-(3급 부톡시 포름아미도)-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 90㎎의 용액을 밀페된 용기에서 1시간동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척한 다음, 건조 및 농축건고시켰다. 에틸 아세테이트로부터 잔류물을 결정화시켜, 융점 250 내지 252℃의 트란스-3-[2-(3급 부톡시 포름아미도)-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 70㎎을 수득하였다.
(B) 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액 25㎖에 (A) 단계의 생성물 60㎎을 용해시켰다. 생성된 용액을 18시간 동안 실온에 방치시키고, 형성된 고형물을 여과하여, 융점 260 내지 264℃(분해)의 트란스-3-[2-아미노-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7-(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 45㎎을 오렌지색 고체 형태로 수득하였다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조하였다 :
(ⅰ) 디클로로메탄 25㎖중의 트란스-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판[1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-아민[실시예 3의 (ⅴ)단계에서 기술한 대로 제조함]180㎎의 용액을 0℃에서 질소대기하에 트리에틸아민 110㎎과 디-3급 부틸 디카보네이트 230㎎으로 처리하였다. 수득된 용액을 0℃에서 3시간동안 교반한 후 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 용출제로 디에틸에테르 /n-헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 생성물을 결정화시켜 융점 154 내지 156℃의 3급부틸 트란스-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2
-a]인돌]-2-일 카바메이트 190㎎을 수득하였다.
(ii) 질소 대기하에서 디에틸 에테르 20㎖중의 (i)단계 생성물 180㎎의 용액에 옥살릴 클로라이드 90㎎을 가하였다. 15분동안 교반한 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 20㎖에 용해시켰다. 1-메틸-3-인돌릴 아세트산 132㎎과 트리에틸아민 142㎎을 가하고, 수득된 용액을 72시간동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 용점 187 내지 193℃의 트란스-3-[2-(3급 부톡시포름아미도)-8', 9'-디하이드로스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10-일]-4(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5 디온 100㎎을 수득하였다.
[실시예 5]
(A) DMF 6㎖와 33% 수성 암모니아 6㎖중의 시스-3-[2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도-[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 700㎎의 용액을 밀폐된 용기에서 2.5시간동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 형성된 고체를 여과시킨 후 건조시켜, 융점 173 내지 175℃의 시스-3-[2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]-인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 400㎎을 수득하였다.
(B) 디클로로메탄 15㎖중의 (A)단계 생성물 400㎎의 교반된 용액을 트리플루오로아세트산 3㎖로 처리하였다. 0.5 시간후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 10㎖로 연화시켜, 융점 268 내지 269℃의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 트리플루오로아세테이트 270㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조하였다.
(ⅰ) 질소대기하에서 THF 600㎖중의 메틸 1-벤질-5-옥소-3-피롤리딘 카복실레이트 100g의 교반된 용액에 THF중의 2M 리튬 보로하이드리드 용액 200㎖를 적가하였다. 3시간 후에, 혼합물을 10℃로 냉각시킨 다음 50% 수성 아세트산 200㎖로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 농축 건고시켜 1-벤질-4-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논 92g을 수득하였다. 이것을 피리딘 200㎖에 용해시키고 용액을 95g의 p-톨루엔술포닐 클로라이드로 처리하였다. 수득된 용액을 18시간동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 2M 염산에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고 건조시킨 다음 농축건고시켰다. 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜 융점 83 내지 84℃의 1-벤질-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-2-피롤리디논 115g을 수득하였다.
(ⅱ) DMF 350㎖중의 에틸 인돌-2-카복실레이트 66.2g의 용액을 DMF 80㎖중의 수소화 나트륨 (광물성 오일중의 80% 분산액) 12g의 현탁액에 가하였다. 질소 대기하에 0.5시간 교반한 후, 수득된 용액으로 DMF 500㎖중의 1-벤질-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-2-피롤리디논 115g의 용액을 처리하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 60℃로 0.75시간동안 가열한 다음 70℃로 1시간동안 가열하였다. 수득된 용액을 빙욕에서 냉각시키고 물 및 2M 염산으로 처리하였다. 15분동안 교반한 후 형성된 침전물을 여과시키고 건조시켜, 융점 93 내지 94℃의 에틸 1-[(1-벤질-5-옥소-3-피롤리디닐)메틸]-2-인돌 카복실레이트 96.2g을 수득하였다.
(ⅲ) 질소 대기하에서 THF 1500㎖중의 칼륨 3급-부톡사이드 30.3g의 교반된 용액에 THF 400㎖중의 (ⅱ)단계 생성물 95g의 용액을 가하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반한 다음 10℃로 냉각하고 1M 염산 300㎖로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과시키고 건조시킨 후, 여액을 농축시켜 추가의 침전물을 수득하였다. 이 침전물을 여과 및 건조시키고 먼저 수득한 침전물과 합하여, 융점 228 내지 229℃의 2-벤질-3, 3a, 4, 11a-테트라하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도[1, 2-a]인돌-1, 12(2H)-디온 총 54.6g을 수득하였다.
(ⅳ) 에탄올 600㎖와 물 300㎖중의 (ⅲ)단계 생성물 12g의 현탁액에 라니 니켈을 가하였다. 혼합물을 3.25시간동안 가열 환류시킨 후 냉각시켜 경사 분리하였다. 감압하에 에탄올을 제거하고 잔류물 에틸 아세테이트로 추출하였다. 촉매를 에틸 아세테이트 300㎖로 세척하고 유기 상을 물로 세척한 후 건조시키고 농축시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 융점 121 내지 123℃의 2-벤질-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도-[1, 2-a]인돌-1-온 5.4g을 수득하였다.
(ⅴ) 질소 대기하에서 0℃에 THF 60㎖중의 교반된 1M 보란 용액에 THF 150㎖중의 (ⅳ)단계 생성물 10g의 용액을 가하였다. 생성된 용액을 1.5시간동안 가열환류시키고 냉각시킨 후 메탄올 30㎖와 5M 수산화 나트륨 용액 15㎖로 처리하고, 이어서 1.5시간동안 가열환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 유기 상을 포화 중탄산 나트륨 용액에 이어 물로 세척하고 건조시킨 후 농축 건고시켜, 융점 91 내지 93℃의 시스-2-벤질-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 8g을 수득하였다.
(ⅵ) 메탄올 500㎖중의 (ⅴ)단계 생성물 23.5g의 용액을 10% 목탄상 팔라듐 12g 및 포름산 암모늄 24g에 가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 2.5시간동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물을 메탄올로 세척하였다. 여액 및 세척액을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 건조 및 증발시켜, 시스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도[1, 2-a] 인돌 16.9g을 수득하였다.
(ⅶ) 질소 대기하 0℃에서 디클로로메탄 500㎖중의 (ⅵ)단계 생성물의 교반된 용액을, 디-3급 부틸 디카보네이트 18.6g과 트리에틸아민 8.7g으로 처리하였다. 수득된 용액을 18시간 동안 교반하고 물로 세척한 다음 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에티르/디클로로메탄으로부터 결정화시켜 융점 143 내지 144℃의 시스-2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 15.2g을 수득하였다.
(ⅷ) 질소 대기하에 0℃에서 디클로로메탄 150㎖중의 (ⅶ) 단계 생성물 4.9g의 용액에 옥살릴 클로라이드 1.95g을 가하였다. 15분후에 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 150㎖에 용해시켰다. 이 용액에, 0℃에서 1-메틸-3-인돌릴아세트산 2.97g과 트리에틸아민 6.5㎖를 가하였다. 이어서, 혼합물을 72시간동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 재결정화시켜 융점 209℃의 시스-3-[2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5 디온 2.1g을 수득하였다.
[실시예 6]
(A) DMF 6㎖와 33% 수성 암모니아 5㎖중의 시스-[3-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도-[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴) 푸란-2, 5-디온 아세테이트 120㎎의 용액을 밀페된 용기에서 3시간동안 120℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 수용액에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 농축시킨 후 에틸 아세테이트중의 염화수소 포화용액으로 처리하였다. 수득된 침전물을 여과시키고 건조시켜 융점 308 내지 310℃ 의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 80㎎을 수득하였다.
출발물질로 사용된 푸란디온 아세테이트는 하가와 같이 제조하였다.
(ⅰ)디클로로메탄 200㎖중의 시스-3-[2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온[상기 실시예 5의 (ⅷ)단계에 기술한 대로 제조함]5g의 교반된 용액을 30㎖의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 0.5시간후에, 감압하에 용매를 제거하고, 용출제로 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(90 : 18 : 3 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하였다. 용매를 제거한 후 융점 199 내지 201℃의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H- 피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 트리플루오로아세테이트 4.5g을 수득하였다.
(ⅱ) 아세토니트릴 33㎖중의 40% 수성 포름알데히드 67.5㎎과 (ⅰ)단계 생성물 250㎎의 교반된 용액에 나트륨 시아노보로 하이드리드 28.5㎎을 가하였다. 0.5시간후에 증발에 의해 용매를 제거하고, 용출제로 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(90 : 18 : 3 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하였다. 증발시켜 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 아세테이트 140㎎을 수득하였다. 이 고체의 샘플을 에틸 아세테이트중의 염화 수소포화용액과 함께 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜, 융점 183 내지 186℃의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 염산염을 수득하였다.
[실시예 7]
메탄올 30㎖중의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 트리플루오로아세테이트 200㎎[실시예 6의 (ⅰ)단계에 기술한 대로 제조함]과 벤즈알데히드 760㎎의 용액을 수소 대기하에 10% 목탄상 팔라듐 20㎎과 혼합하였다. 촉매를 여과하고 여액을 농축 건고시켰다. 메탄올/디클로로메탄(1 : 19)을 용출제로 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제하여 오일을 수득하고, 이 오일을 DMF 4㎖에 용해시켰다. 수득된 용액을 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 2.5g으로 처리한 다음 메탄올 250㎎으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 용액에 분배시켰다. 유기 상을 건조 및 농축시킨 후 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액으로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과 및 건조시켰다. 이렇게 하여 융점 228 내지 232℃의 시스-3-[2-벤질-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤- 2, 5-디온 염산염 60㎎을 수득하였다.
[실시예 8]
아세트산 15㎖중의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 트리플루오로아세테이트 200㎎[실시예 6의 (ⅰ)단계에 기술한 대로 제조함]의 교반된 현탁액을 아세톤 100㎖로 처리하였다. 5분후에 나트륨 보로하이드리드 38㎎을 가하였다. 이어서,혼합물을 50℃로 10분동안 가열하였다. 아세톤 200㎎과 나트륨 보로하이드리드 50㎎을 더 가하고, 혼합물을 50℃로 1.5시간동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 메탄올/디클로로메탄(1 : 9)을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제하였다. 수득된 오일을 DMF 5㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 2.5g으로 처리한 다음 메탄올 250㎎으로 처리하고 , 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨 수용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조 및 농축시켰다. 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액 0.5㎖를 가하여, 침전물을 수득하고 이를 여과 및 건조시켰다. 이로써, 융점 318 내지 320℃의 시스-3-[2-이소프로필-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 80㎎을 수득하였다.
[실시예 9]
아세트산 40㎖중의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 트리플루오로아세테이트 200㎎[실시예 6의 (ⅰ)단계에 기술한 대로 제조함]의 교반된 용액을 55℃로 가열하였다. 이어서, 나트륨 보로하이드리드 67㎎을 가하고, 수득된 용액을 55℃로 1시간동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 메탄올/디클로로메탄(1 : 9)을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제하였다. 수득된 오일을 DMF 2㎖에 용해시키고, 수득된 용액을 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 1g으로 처리한 다음 메탄올 100㎎으로 처리하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고, 감압하에 용매를 제거한 다음 잔류물을 에틸아세테이트와 중탄산 나트륨 수용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조 및 농축시킨 후 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화용액으로 처리하였다. 수득된 침전물을 여과 및 건조시켜 융점 327 내지 329℃의 시스-3-[2-에틸-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 35㎎을 수득하였다.
[실시예 10]
메탄올 200㎖중의 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 트리플루오로아세테이트 4.5g[실시예 6의 (ⅰ)단계에 기술한 대로 제조함]과 40% 수성 포름알데히드 6g의 용액을 라니 니켈과 함께 2.5시간동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 용액을 여과시키고 여액을 증발시켰다. 수득된 고체를 DMF 20㎖ 및 33% 수성 암모니아 20㎖에 용해시키고, 수득된 밀폐된 용기에서 140℃로 가열하였다. 냉각시킨 용액을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조 및 증발시켰다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(90 : 18 : 3 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔류물을 정제하였다. 메탄올로부터 결정화시켜 융점 334 내지 336℃의 시스-3-[2-포르밀-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 70㎎을 수득하였다.
[실시예 11]
(A) DMF 10㎖중의 3-[1-(3급 부톡시카보닐)-1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌-9'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2,5-디온 150㎎의 용액에 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 0.59㎖와 메탄올 45㎎의 혼합물을 가한 후 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 메탄올 10㎖로 처리하였다. 증발시킨 후, 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(4 : 1)를 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 융점 232 내지 235℃ 의 3-[1-(3급 부톡시카보닐)-1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘[3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌-9'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5 디온 120㎎을 수득하였다.
(B) 에틸 아세테이트 1㎖중의 (A)단계 생성물 110㎎의 현탁액을 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화용액 5㎖로 처리하고 24시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 건조시켜 융점 342℃(분해)의 3-[1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌]-9'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 85㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조하였다.
(ⅰ) 메탄올 200㎖중의 에틸 2-(에톡시카보닐)-2, 3-디하이드로-1-옥소-1H-피롤로[1, 2-a]인돌-2-아세테이트 17.7g의 용액을 질소 대기하에 10% 목탄상 팔라듐 1.5g과 포름산 암모늄 10g으로 처리하였다. 혼합물을 1.5시간동안 가열환류시킨 다음 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기층을 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증발시켜 에틸 2-(에톡시카보닐)-2, 3-디하이드로-1-하이드록시-1H-피롤로[1, 2-a]인돌-2-아세테이트 16.5g을 수득하였다.
(ⅱ) 디클로로메탄 200㎖중의 (ⅰ)단계 생성물 16.5g의 용액을 질소 대기하에 트리에틸아민 14㎖와 아세트산 무수물 7.6g 으로 처리하였다. 이이서, 용매를 증발에 의해 제거시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시킨 다음 질소 대기하에 메탄올에 용해시켰다. 10% 목탄상 팔라듐 1.5g과 포름산 암모늄 10g을 가하고, 혼합물을 4시간동안 가열 환류시켰다. 현탁액을 냉각 및 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 유기 상을 건조 및 농축시켰다. 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산(1 : 3)을 사용하여 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 에틸 2-(에톡시카보닐)-2, 3-디하이드로-1H-피롤로[1, 2-a]인돌-2-아세테이트 9.65g을 수득하였다.
(ⅲ) 에탄올 25㎖중의 (ⅱ)단계 생성물 1.2g의 용액을 2M 수성 수산화 나트륨 7.6㎖로 처리하고, 혼합물을 17시간동안 환류 상태하에 가열하였다. 상기 용액을 농축시키고 잔류물을 물로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 2M수성 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화시켜 융점 211 내지 215℃(분해)의 2-카복시-2, 3-디하이드로-1H-피롤로[1, 2-a]인돌-2-아세트산 714㎎을 수득하였다.
(ⅳ)(ⅲ)단계 생성물 650㎎과 탄산 암모늄 480㎎의 혼합물을 질소 대기하에 200℃에서 가열하였다. 냉각후에, 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 유기 상을 건조 및 농축시켜 융점 215 내지 220℃의 1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌-2, 5-디온 594㎎을 수득하였다.
(ⅴ) THF 5㎖중의 (ⅳ)단계 생성물 580㎎의 용액을 질소 대기하에 THF 10㎖중의 수소화 알루미늄 리튬 920㎎의 교반된 현탁액에 가하였다. 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하고 냉각시킨 후, 물 10㎖와 2M 수산화 나트륨 수용액 2㎖로 처리하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염화 나트륨 용액으로 세척하고 농축시켜, 융점 90 내지 92℃의 1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌] 510㎎을 수득하였다.
(ⅵ)디클로로메탄 15㎖중의 (ⅴ)단계 생성물 500㎎의 용액을 트리에틸아민 0.4㎖와 디-3급 부틸 카보네이트 580㎎으로 처리하고 17시간동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산(1 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피한 결과, 융점 104 내지 106℃의 1-(3급 부톡시카보닐)-1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌] 440㎎을 수득하였다.
(ⅶ)실시예 1의 (ⅶ)단계에 기술된 방법과 유사한 방법으로 (ⅵ)단계 생성물 430㎎으로부터, 3-[1-(3급 부톡시카보닐)-1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌-9'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 160㎎을 수득하였다.
[실시예 12]
DMF 10㎖중의 3-[1', 3'-디하이드로-1-메틸스피로-[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌-9'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 360㎎의 용액을 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 1.7㎖ 및 메탄올 128㎎으로 처리하였다. 용액을 60℃에서 17시간동안 가열한 다음 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올 10㎖과 함께 증발시키고, 용출제로 디클로로메탄/메탄올(9 : 1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제하였다. 수득한 고형물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액으로 처리하였다. 교반한 후 현탁액을 여과하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여, 융점 250 내지 252℃의 3-[1', 3'-디하이드로-1-메틸스피로-[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌]-9'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 250㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조하였다.
(ⅰ) DMF 10㎖중의 1', 3'-디하이드로스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌]-2, 5-디온[실시예 11의 (ⅳ)단계에 기술한 바와 같이 제조함]의 1.96g 용액을, 광물성 오일중의 60% 수소화 나트륨 분산액 330㎎을 DMF 10㎖의 가해 교반시킨 분산액에 가하였다. 혼합물을 요오드메탄 1㎖로 처리하고 17시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 다음 1M수성 염산으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조한 후, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/n-헥산으로 결정화시켜 융점이 154 내지 156℃인 1', 3'-디하이드로-1-메틸스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌]-2, 5-디온 1.81g을 수득하였다.
(ⅱ) 실시예 11의 (ⅴ)단계에서와 유사한 방법으로 (ⅰ)단계 생성물 1.8g으로부터, 융점 81 내지 83℃의 1', 3'-디하이드로-1-메틸스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌] 1.07g을 수득하였다.
(ⅲ) 에틸 아세테이트 10㎖중의 (ⅱ) 단계 생성물 1.03g의 용액을 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액 2㎖로 처리하였다. 1 시간후, 용매를 증발시켜 제거한 다음 잔류물을 질소 대기하에 디클로로메탄 20㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 -78℃로 냉각시키고 옥살릴 클로라이드 0.4㎖로 처리하였다. 15분후에 디클로로메탄 20㎖에 용해된 1-메틸인돌-3-아세트산 860㎎과 트리에틸아민 2.5㎖의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 방치하여 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시켜 제거한 다음, 잔류물을 용출제로 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(120 : 14 : 3 : 2)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 증발시켜 3-[1', 3'-디하이드로-1-메틸스피로[피롤리딘-3, 2'-피롤로[1, 2-a]인돌-9'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 380㎎을 수득하였다.
[실시예 13]
실시예 11에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 3-[8, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[피리도[1, 2-a]인돌-7(6H), 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 285㎎으로부터 융점 220℃(분해)의 3-[8, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[피리도[1, 2-a]인돌-7(6H), 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 232㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조하였다 :
(ⅰ) THF 20㎖중의 디이소프로필아민 2.52㎖의 교반된 용액을 아르곤 대기하에 -78℃의 욕에서 냉각시키고, n-헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 11.25㎖로 처리하였다. 혼합물을 THF 80㎖중의 에틸 6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-a]인돌-7-카복실레이트 2.85g의 용액으로 처리하였다. 10분 후에 에틸 브로모아세테이트 1.46㎖를 가한 다음 냉각 욕조를 제거하였다. 혼합물을 교반한 다음 디에틸 에테르로 희석하였다. 용액을 포화 수성 염화 암모늄, 물 및 염화 나트륨 용액으로 처리한 다음, 건조시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고 용출제로 에틸 아세테이트/n-헥산(1 : 9)을 사용하여 실리카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜, 에틸 7-(에톡시카보닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도-[1,2-a]인돌-7-아세테이트 2.55g을 수득하였다.
(ⅱ) 실시예 11의 (ⅲ)단계에 기술한 방법과 유사하게, (ⅰ)단계 생성물 2.5g으로부터, 융점 185 내지 188℃의 7-카복시-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도-[1, 2-a]인돌-7-아세트산 1.95g을 수득하였다.
(ⅲ) 실시예 11의 (ⅳ)단계에 기술한 방법과 유사하게, (ⅱ)단계 생성물 2.02g으로부터, 융점 208 내지 210℃의 8, 9-디하이드로스피로[피리도[1, 2-a]인돌-7(6H), 3'-피롤리딘]-2', 5'-디온 1.8g을 수득하였다.
(ⅳ) 실시예 12의 (ⅰ)단계에 기술한 방법과 유사하게, (ⅲ)단계 생성물 1.04g으로부터, 융점 158 내지 164℃의 8, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[피리도[1, 2-a]인돌-7(6H), 3'-피롤리딘]-2', 5'-디온 780㎎을 수득하였다.
(ⅴ) 실시예 11의 (ⅴ)단계에 기술한 방법과 유사하게, (ⅳ)단계 생성물 930㎎으로부터, 융점 55 내지 58℃의 8, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[피리도[1, 2-a]인돌-7(6H), 3'-피롤리딘] 470㎎을 수득하였다.
(ⅵ) 실시예 12의 (ⅲ)단계에 기술한 방법과 유사하게, (ⅴ)단계 생성물 460㎎으로부터, 융점 238 내지 240℃의 3-[8, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[피리도[1, 2-a]인돌-7(6H), 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 280㎎을 수득하였다.
[실시예 14]
DMF 30㎖중의 트란스-3-(2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도-[1, 2-a]인돌-10-일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 염산염 400㎎의 용액에 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 1.21g과 메탄올 132㎎의 혼합물을 가하였다. 메탄올 100㎎과 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디실라잔 0.95g을 더 가하고, 혼합물을 45℃로 2시간동안 가열한 다음 실온하에 방치시켰다. 용매를 감압하에 제거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메탄올에 용해 시켰다. 수득된 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고 유기층을 농축시켰다. 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액을 가하고, 수득된 침전물을 여과하였다. 고형물을 물에 현탁시키고 교반한 다음 여과 및 건조시켰다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 교반한 다음 여과 및 건조시켜, 융점이 330℃ 보다 높은 트란스-3-(2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도-[1, 2-a]인돌-10-일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 235㎎을 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 푸란디온 염산염은 하기와 같이 제조하였다 :
(ⅰ) 디에틸 6, 7-디하이드로-9-하이드록시피리도[1, 2-a]인돌-7, 8-디카복실레이트 29.3g, 피리딘 100㎖ 및 아세트산 무수물 30㎖의 혼합물로부터, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 2M 염산에 분배시켰다. 유기 추출물을 포화 중탄산 나트륨 용액과 물로 세척하고, 건조 및 증발시켜, 디에틸 9-아세톡시-6, 7-디하이드로피리도-[1, 2-a]인돌-7, 8-디카복실레이트 33g을 수득하였다.
(ⅱ) 에탄올 250㎖중의 (ⅰ)단계 생성물 33g과 트리에틸아민 25g의 용액을 10% 목탄상팔라듐 위에서 수소화하였다. 촉매를 여과시킨 다음 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르와 물에 분배시키고, 유기층을 2M 염산, 물 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 차례대로 세척하였다. 유기 추출물을 건조 및 증발시켰다. 수득된 오일을 에탄올에 용해시킨 다음 그 용액을 나트륨 에톡사이드로 처리하여 1시간동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 고형물을 여과 및 건조시켜 융점 74 내지 76℃의 트란스-디에틸 6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-a]인돌-7, 8-디카복실레이트 15.9g을 수득하였다.
(ⅲ) THF 150㎖중의 (ⅱ)단계 생성물 10.0g의 교반된 용액을, 질소 대기하에 0℃ 에서 디에틸 에테르중의 1M 수소화 알루미늄 리튬 용액 40㎖로 처리하였다. 교반한 후, 물 1.4㎖를 가하고 2M 수산화 나트륨 용액 2.3㎖ 및 물 3.5㎖를 가하였다. 침전물을 여과하고, THF/디에틸 에테르(1 : 1)로 세척하였다. 여액을 증발시켜 융점 162 내지 163℃의 트란스-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도-[1, 2-a]인돌-7, 8-디메탄올 6.8g을 수득하였다.
(ⅳ) 디클로로메탄 150㎖중의 (ⅲ)단계 생성물 6.8g의 교반된 용액을, 트리에틸아민 35㎖로 처리한 다음 메탄술폰산 무수물 11.3g을 가하였다. 이 용액을 질소대기하에서 교반하고 디클로메탄으로 희석하였다. 이 용액을 물, 2M 염산 및 물로 차례로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 에탄올을 가하고 용매를 감압하에 제거하여 트란스-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-7, 8-비스[(메탄술포닐옥시)메틸]피리도[1, 2-a]인돌 10.
3g을 수득하였다. 용출제로 에틸 아세테이트/석유 에테르(2 : 1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 샘플을 정제하여 융점 139 내지 141℃의 고형물을 수득하였다.
(ⅴ) 톨루엔 700㎖중의 (ⅳ)단계 생성물 8.0g과 벤질아민 20.0g의 용액을 질소대기하에 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 용출제로 메탄올/디클로로메탄(1 : 50 내지 1 : 20)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔류물을 정제하여 융점 114 내지 116℃의 트란스-2-벤질-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 6.55g을 수득하였다.
(ⅵ) 메탄올 150㎖중의 (ⅴ)단계 생성물 3.0g의 용액을 포름산 암모늄 3.0g 및 10%목탄상 팔라듐 1.2g으로 처리하였다. 혼합물을 가열환류시킨 다음 여과하였다. 촉매를 메탄올로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고 고형물을 여과시켰다. 이 고형물을 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액에 현탁시키고 교반한 다음 여과 및 건조시켜, 융점 308 내지 311℃의 트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 염산염 2.0g을 수득하였다.
(ⅶ) 디클로로메탄 300㎖중의 (ⅵ)단계 생성물 1.97g의 용액을 트리에틸아민 1.72g으로 처리하였다. 수득된 혼합물을 질소 대기하에 0℃로 냉각시킨 후 디-3급 부틸 디카보네이트 1.87g으로 처리하였다. 교반한 후, 혼합물을 물, 2M 염산, 물, 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 다음 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 고형물 2.4g을 수득하였다. 상기 샘플을 석유 에테르로 연화시켜 융점 217 내지 218℃의 트란스-2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌을 수득하였다.
(ⅷ) 디클로로메탄 100㎖중의 (ⅶ)단계 생성물 2.7g의 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 1.08g을 가하였다. 0.25시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 50㎖중의 1-메틸인돌-3-아세트산 1.64g과 트리에틸아민 2.5㎖의 교반된 용액에 상기 용액을 가하였다. 24시간후에, 용액을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 용출제로 에틸 아세테이트/석유 에테르(1: 1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔류물을 정제하여, 융점 265 내지 266℃의 트란스-3-[2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5] 피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 1,2g을 수득하였다.
(ⅸ) 에틸 아세테이트 5㎖중의 (ⅷ)단계 생성물 900㎎의 현탁액을 에틸 아세테이트중의 염화수소 포화 용액 10㎖로 처리하였다. 2시간 후에, 고형물을 여과하고 건조시켜 융점이 340℃ 보다 높은 트란스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5)-피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 염산염 720㎎을 수득하였다.
(ⅹ) 메탄올 190㎖중의 (ⅸ)단계 생성물 640㎎의 현탁액을 라니 니켈 및 40% 수성 포름알데히드 325㎎으로 처리하고, 수득된 혼합물을 3시간동안 가열환류시켰다. 매 0.5시간후 마다 수성 포름알데히드 250㎎을 더 가하였다. 냉각시킨 상등액을 경사분리하고, 잔류물을 메탄올로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시킨 다음, 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액으로 처리하였다. 고형물을 여과 및 건조시켜 융점 244 내지 247℃의 트란스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5)-피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 염산염 445㎎을 수득하였다.
[실시예 15]
실시예 11에 기술한 방법과 유사하게, 트란스-3-[2-(3급-부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온[실시예 14에 기술한 바와 같이 제조함)으로부터, 융점269 내지 237℃의 트란스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4 , 5]피리도 [1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염을 수득하였다.
[실시예 16]
실시예 14에 기술한 방법과 유사하게, (+)-트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도[1, 2-a]인돌 포르메이트로부터, 융점 325 내지 328℃; [α]D 20=+65.1°(MeOH, c=0.06)의 (+)-트란스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염을 수득하였다.
출발 물질로서 사용된 피리도인돌 포르메이트는 하기와 같이 제조된다.
(i) 에탄올 60㎖중의 트란스-6, 7, 8, 9-테트라하이드로-7, 8-비스[메탄술포닐옥시)메틸]피리도[1, 2-a]인돌[실시예 14의 (iv)단계에 기술한 바와 같이 제조함] 11.0g의 현탁액을 (S)-α-메틸벤질아민 26㎖로 처리한 다음 18시간동안 가열환류시켰다.
냉각된 용액을 농축시키고, 침전물을 여과한 후, 용출제로 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 융점 153℃[α]D 20=+17.7°(CHCl3, c=0.51)의 트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-[알파(S)-메틸벤질]-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌(디아스테레오머 A) 2.1g 및 융점 154 내지 156℃; [�α]D 20]=-54.2°(CHCl3, c=0.49)의 트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-알파(S)-메틸벤질]-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌(디아스테레오머 B) 1.6g을 수득하였다.
(ii) 메탄올 80㎖중의 상기 디아스테레오머 A 1.4g의 현탁액을 10% 목탄상 팔라듐과 포름산 암모늄 1.4g으로 처리하였다. 혼합물을 가열환류시킨 다음 냉각시키고 여과하였다. 촉매를 메탄올로 세척하고 여액을 증발시켰다. 에틸 아세테이트로 결정화시켜, 융점 188 내지 190℃; [α]D 20=+49°(MeOH, c=0.04)의 (+)-트란스 -2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 포르메이트 0.87g을 수득하였다.
[실시예 17]
실시예 14에 기술한 방법과 유사하게, (-)-트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도[1, 2-a]인돌 포르메이트로부터, 융점 339 내지 340℃ ; [α]D20 =-108°(MeOH, c=0.02)의 (-)-트란스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로[3', 4':4, 5]-피리도[1, 2-a]인돌 -10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염을 수득하였다.
출발물질로서 사용된 피리도인돌 포르메이트는 하기와 같이 제조하였다.
실시예 16의 (ii)단계에 기술한 방법과 유사하게, 트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-[알파(S)-메틸벤질]-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2
-a]인돌(디아스테레오머 B)[실시예 16의 (i)단계에 기술한 바와 같이 제조함]로부터, 융점 208 내지 212℃; [α]D 20=-49.9°(MeOH, c=0.05)의 (-)-트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a, -헥사하이드로 -1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 포르메이트를 수득하였다.
[실시예 18]
실시예 15에서 기술한 방법과 유사하게, (+)-트란스-3-[2-(3급 부톡시카보닐)-2, 3, 3a, 4, 11, 11a, -헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란 -2, 5-디온[실시예 14의 (vii) 및 (viii)단계에 기술한 방법과 유사하게, (+)-트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 포르메이트(실시예 16에 기술한 바와 같이 제조함)로부터 제조함]으로부터, 융점 276 내지 280℃; [α]D 20=+50.1°(MeOH, c=0.05)의 (+)-트란스-3-(2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로 -1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염을 수득하였다.
[실시예 19]
실시예 15에 기술한 방법과 유사하게, (-)-트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌 포르메이트[실시예 17에 기술한 바와 같이 제조함]로부터, 융점 330℃ 이상(분해); [α]D 20=-59.6°(MeOH, c=0.06)의 (-)-트란스-3-(2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디
온 염산염을 수득하였다.
[실시예 20]
DMF 4㎖와 33% 수성암모니아 4㎖중의 (+)-트란스-3-(2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일)-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 염산염 100㎎의 용액을 밀폐 용기에서 140℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화시켜 융점 316 내지 318℃; [α]D = +59°(MeOH, c=0.05)의 (+)-트란스-3-[2-포르밀-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 12㎎을 수득하였다.
출발물질로서 사용된, 융점 340℃이상의 푸란디온 염산염은 실시예 14에 기술한 바와 같이 (+)-트란스-2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-1H-피롤로[3', 4' : 4, 5]-피리도[1, 2-a]인돌 포르메이트(실시예 16에 기술한 바와 같이 수득함)로부터 제조하였다.
[실시예 21]
실시예 1의 (A)단계에 기술한 방법과 유사하게, 3-[7, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[6H-피리도[1, 2-a]인돌-8, 3'-피페리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 아세테이트로 부터, 융점 144 내지 146℃의 3-[7, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[6H-피리도[1, 2-a]인돌-8, 3'-피페리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온을 수득하였다.
출발 물질로 사용된 푸란디온은 하기와 같이 제조하였다.
(i) 에틸 아세테이트 10㎖중의 3-[1-(3급 부톡시카보닐)-7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘-3, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 400㎎의 용액을 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화 용액 10㎖로 처리하고 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후 잔류물을 디에틸에테르로 연화시켜, 융점 162 내지 165℃의 3-(7', 9'-디하이드로스피로[피페리딘-3, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 염산염 240㎎을 수득하였다.
(ii) DMF 20㎖중의 (i)단계 생성물 238㎎의 용액을 탄산 칼륨 100㎎과 디메틸 설페이트 100㎎으로 처리하였다. 수득한 화합물을 교반한 다음 몰로 희석하고 디클로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염화 나트륨 용액으로 세척한 다음 건조 및 증발시켰다. 용출제로 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(90 : 21 : 2 : 3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여, 융점 174 내지 178℃의 3-[7, 9-디하이드로-1'-메틸스피로[6H-피리도[1, 2-a]인돌-8, 3'-피페리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 아세테이트 75㎎을 수득하였다.
[실싱예 22]
(A) 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사디메틸디실라잔 285㎎과 메탄올 31㎎의 혼합물을, DMF 2㎖중의 3-[2-(3급 부톡시포름아미도)-7', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온 100㎎의 용액에 가하고, 질소 대기하에 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 10㎖에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켜, 융점 113 내지 114℃의 3-[2-(3급 부톡시포름아미도)-7' ,9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 85㎎을 수득하였다.
(B) 에틸 아세테이트 5㎖중의 (A)단계 생성물 85㎎의 용액을 에틸 아세테이트중의 염화 수소 포화용액 10㎖로 처리하고, 혼합물을 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 용출제로 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(90 : 21 : 2 : 3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 잔류물을 정제하여, 융점 190℃(분해)의 3-[2-아미노-7', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염 22㎎을 수득하였다.
푸란디온 출발물질은 하기와 같이 제조하였다.
(i) DMF 50㎖중의 수소화 나트륨 1.5g의 현탁액을 질소 대기하에서 DMF 50㎖중의 에틸 6, 7-디하이드로-9-하이드로피리도[1, 2-a]인돌-8-카복실레이트 14,35g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 교반한 다음 DMF 50㎖중의 3급 부틸 4-브로모부티레이트 13.7g의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60℃로 48시간동안 가열한 후 냉각시키고 물 500㎖에 부어 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조 및 증발시켜, 융점 104℃의 3급 부틸 8-(에톡시카보닐)6, 7, 8, 9-테트라하이드로-9-옥소피리도[1, 2-a]인돌-8-부티레이트 9.5g을 수득하였다.
(ii) 에탄올 200㎖중의 (i)단계 생성물 9.5g의 용액을 물중의 라니 니켈의 현탁액으로 처리하고 혼합물을 가열환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기추출물을 건조농축시켜 3급 부틸-8-(에톡시카보닐)-6, 7, 8, 9-테트라하이드로피리도[1, 2-a]인돌-8-부티레이트 7.80g을 수득하였다.
(iii) THF 50㎖중의 (ii)단계 생성물 7.78g의 용액을 THF 중의 칼륨 3급-부톡사이드 2.83g의 용액에 가하였다. 혼합물을 질소대기하에 교반한 다음 물 100㎖에 부어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발에 의해 제거하여, 융점 129 내지 131℃의 3급 부틸 7', 9'-디하이드로-2-옥소스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-3-카복실레이트 1.25g을 수득하였다.
(iv) 디클로로메탄 100㎖중의 (iii)단계 생성물 1.20g의 용액을 질소 대기하에 -10℃에서 트리플루오로아세트산 5㎖로 처리하였다. 용액을 교반한 후 톨루엔을 가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 용출제로 디클로로메탄/메탄올(95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제하여, 융점 128 내지 130℃의 7', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-온 0.
70g을 수득하였다.
(v) 메탄올 중의 (iv)단계 생성물 0.50g의 용액에 물중의 히드록실아민 염산염 0.73g과 수산화 칼륨 1.41g의 용액을 가하고, 수득된 용액을 가열환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액으로 중화시킨 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 건조 농축시켜 융점 211℃(분해)의 7', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌-2-온 옥심 0.43g을 수득하였다.
(vi) THF 중의 (v)단계 생성물 1.0g의 용액을 THF 중의 수소화 알루미늄 리튬 300㎎의 현탁액에 가하였다. 이어서, 혼합물을 가열환류시킨 다음 냉각시키고, 이를 물 100㎖에 부어 디에틸에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 1M 염산으로 세척하고, 산 세척액을 2M 수산화 나트륨으로 염기성으로 만든 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 농축시켜 7', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-2-아민 550㎎을 수득하였다.
(vii) 디클로로메탄 10㎖중의 (vi)단계 생성물 850㎎의 용액을 디클로로메탄중의 디-3급 부틸 디카보네이트 765㎎과 트리에틸아민 354㎎의 빙냉 용액에 가하였다. 혼합물을 교반한 다음 물로 세척하고 포화 중탄산 나트륨으로 세척한 후 건조 및 증발시켜, 2-(3급 부톡시포름아미도)-7', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]1.20g을 수득하였다.
(viii) 디클로로메탄 50㎖중의 (vii)단계 생성물 1.20g의 용액에 옥살릴 클로라이드 493㎎을 -78℃에서 가하였다. 디클로로메탄 50㎖중의 1-메틸인돌-3-아세트산 735㎎과 트리에틸아민 1.78g의 용액을 질소 대기하에 -78℃하에 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을, 용출제로 디클로로메탄/메탄올(95 : 5)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여, 융점 123 내지 125℃의 3-[2-3급 부톡시포름아미도)-7', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 8'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10'-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-푸란-2, 5-디온 643㎎을 수득하였다.
[실시예 23]
실시예 14에 기술한 방법과 유사하게, 트란스-3-[2-3급 부톡시포름아미도)-8', 9'-디하이드로스피로[시클로펜탄-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)푸란-2, 5-디온(실시예 4에 기술한 바와 같이 제조함)으로부터, 융점 258 내지 261℃(분해)의 트란스-3-[8', 9'-디하이드로-2-디메틸아미노스피로[시클로프로판-1, 7'(6'H)-피리도[1, 2-a]인돌]-10-일-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온 염산염을 수득하였다.
하기 실시예는 본 발명에 의해 제공된 화합물을 함유하는 전형적인 약제학적 제제를 예시하는 것이다.
[실시예 A]
통상적인 방법으로 하기 성분을 함유하는 정제를 제조할 수 있다.
[실시예 B]
통상적인 방법으로 하기 성분들을 함유하는 캅셀제를 제조할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 염증, 면역성 질병, 종앙질환, 폐기 관계 질환, 피부질환 및 심혈관계 질환의 예방 또는 억제를 위한 활성물질로서, 천식, AIDS 또는 당뇨병 합병증의 치료시의 활성물질로서, 또는 모발 성장을 자극시키기 위한 활성물질로서 사용되는 화학식(Ⅰ) 화합물 및 그의 염;
(a) 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물을 가압하에 암모니아와 반응시키거나 헥사메틸디실라잔 및 메탄올과 반응시키고, 필요하다면 반응 생성물내에 존재하는 특정 알콕시 카보닐 또는 아르알콕시보닐 그룹을 분해시키거나,
(b) R8이 수소를 나타내는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, R8이 벤질을 나타내는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 탈벤질화시키고,
(c) 원한다면, 화학식(Ⅰ)의 산성 화합물을 염기에 의해 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나 화학식(Ⅰ)의 염기성 화합물을 산에 의해 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식(Ⅰ) 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염(화학식(Ⅰ)이 산성 화합물인 경우에는 염기와, 화학식(Ⅰ)이 염기성 화합물인 경우에는 산과의 염)의 제조방법 :
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, p 및 q 는 앞에서 정의한 바와 갖고, X' 는 -N(R9')- 또는 -CHN(R10', R11')- 를 나타내며, 이때 R9', R10'및 R11'는 각각
수소, 알킬, 아르알킬, 알카노일, 알콕시카보닐 또는 아릴옥시카보닐을 나타낸다); 및 염증, 면역성, 종양성, 폐기관계, 피부 또는 심혈관계 질환, 천식, AIDS 또는 당뇨병 합병증에 대한 약제, 또는 모발 성장 자극을 위한 약제로서의 용도를 제공한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 (화학식(Ⅰ)이 산성 화합물인 경우에는 염기와, 화학식(Ⅰ)이 염기성 화합물인 경우에는 산과의 염):
    상기식에서, R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하고 R2가 수소를 나타내거나, R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하고 R3가 수소를 나타내며; R4, R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-7알킬, 할로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 니트로, 아미노, C1-7-알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7-알킬티오 또는 C1-7-알킬-설포닐을 나타내고; R8은 수소, C1-7-알킬 또는 아르알킬을 나타내며; X는 -N(R9)- 또는 -CHN(R10, R11)- 을 나타내는데, 이때 R9, R10및 R11은 각각 수소, C1-7-알킬, C1-7-알카노일, 또는 할로겐, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않는 페닐-C1-7-알킬을 나타내고; m은 0 내지 2이며, n은 1 내지 3이나, 단 m과 n의 합은 1 내지 3이며; p는 0 내지 4이고, q는 0 내지 4이나, 단 p와 q의 합은, X가 -N(R9)- 를 나타내는 경우는 2 내지 4이고, X가 -CHN(R10, R11)- 를 나타내고 R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하는 경우는 1 내지 5이며, X가 -CHN(R10, R11)- 를 나타내고 R1과 R3가 함께 단일결합을 형성하는 경우는 0 내지 4이고, X가 -N(R9)- 를 나타내고 R1과 R3가 함께 단일 결합을 형성하며 m이 0인 경우에 p는 1 내지 4 이고, 상기 "아로일아미노" 및 "아르알킬"에서 아릴 잔기는 치환되지 않거나 C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤젠 또는 나프탈렌 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1과 R3가 함께 단일결합을 형성하고, R2가 수소를 나타내며, X가 -N(R9)- 를 나타내고, m, n, p 및 q가 각각 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 단일 결합을 형성하고, R3가 수소를 나타내며, X가 -N(R9)- 를 나타내고, m, n 및 q가 각각 1이고, p가 2인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6및 R7이 각각 수소를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R8이 C1-7-알킬을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R9이 수소 또는 C1-7-알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R10및 R11이 각각 수소 또는 C1-7-알킬을 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 3-[6, 7, 8, 9-테트라하이드로스피로[피리도[1,2-a]인돌-8, 3'-피롤리딘]-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온, 시스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온, 및 트란스-3-[2, 3, 3a, 4, 11, 11a-헥사하이드로-2-메틸-1H-피롤로-[3', 4' : 4, 5]피리도[1, 2-a]인돌-10-일]-4-(1-메틸-3-인돌릴)-1H-피롤-2, 5-디온으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  9. 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물:
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n, p 및 q 는 제1항에서 정의한 바와 같고, X' 는 -N(R9')- 또는 -CHN(R10', R11')- 를 나타내며, 이때 R9', R10'및 R11'는 제1항에서의 R9, R10및 R11과 같거나, 또는 할로겐, C1-7-알킬, 할로-C1-7-알킬 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않는 C2-8-알콕시카보닐 또는 페녹시카보닐을 나타낸다.
  10. 제5항에 있어서, R8이 메틸을 나타내는 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R9가 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  12. 제7항에 있어서, R10및 R11이 각각 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물.
KR1019910013605A 1990-08-07 1991-08-06 치환된 피롤 KR100233964B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909017269A GB9017269D0 (en) 1990-08-07 1990-08-07 Substituted pyrroles
GB9017269.3 1991-05-08
GB919109959A GB9109959D0 (en) 1991-05-08 1991-05-08 Substituted pyrroles
GB91099598 1991-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920004380A KR920004380A (ko) 1992-03-27
KR100233964B1 true KR100233964B1 (ko) 1999-12-15

Family

ID=26297468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910013605A KR100233964B1 (ko) 1990-08-07 1991-08-06 치환된 피롤

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0470490B1 (ko)
JP (1) JPH0780880B2 (ko)
KR (1) KR100233964B1 (ko)
AT (1) ATE179710T1 (ko)
AU (1) AU649699B2 (ko)
CA (1) CA2046801C (ko)
CZ (1) CZ280359B6 (ko)
DE (1) DE69131190T2 (ko)
DK (1) DK0470490T3 (ko)
DZ (1) DZ1521A1 (ko)
ES (1) ES2132076T3 (ko)
FI (1) FI95909C (ko)
GR (1) GR3030677T3 (ko)
HU (1) HU210547B (ko)
IE (1) IE912787A1 (ko)
IL (1) IL99064A (ko)
IS (1) IS1682B (ko)
MC (1) MC2279A1 (ko)
MY (1) MY106400A (ko)
NO (1) NO179143C (ko)
NZ (1) NZ239216A (ko)
PT (1) PT98583B (ko)
RO (1) RO112724B1 (ko)
RU (1) RU2075474C1 (ko)
SK (1) SK279566B6 (ko)
UA (1) UA27100A1 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
EP0630241A1 (en) * 1992-03-20 1994-12-28 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
US5721230A (en) * 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
AU678435B2 (en) * 1993-05-10 1997-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrroles
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
YU49200B (sh) * 1993-12-07 2004-09-03 Eli Lilly And Company Inhibitori proteinske kinaze c
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
JPH07238044A (ja) * 1993-12-07 1995-09-12 Eli Lilly & Co ビスインドリルマレイミドの改良合成法
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
PT817627E (pt) * 1993-12-23 2005-07-29 Lilly Co Eli Inibidores da proteina cinase c
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5554608A (en) * 1994-09-28 1996-09-10 Ahluwalia; Gurpreet S. Inhibition of hair growth
ES2212814T3 (es) * 1996-10-31 2004-08-01 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Uso de compuestos y composiciones antiinflamatorias neurogenicas.
ATE277010T1 (de) 1998-07-08 2004-10-15 Harbor Branch Oceanographic Bis-indolederivate und ihre verwendung als entzündungshemmende mittel
GB9828640D0 (en) * 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
FR2796274B1 (fr) * 1999-07-16 2001-09-21 Oreal Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
TW201041580A (en) 2001-09-27 2010-12-01 Alcon Inc Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
TWI324604B (en) * 2003-06-18 2010-05-11 Novartis Ag New use of staurosporine derivatives
JP2007501774A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スタウロスポリンを含む組み合わせ
US20070232658A1 (en) * 2004-04-08 2007-10-04 Jurgen Wagner Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3741375A1 (en) 2014-07-17 2020-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK278989B6 (sk) * 1988-02-10 1998-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituované pyroly, ich použitie na výrobu lieči
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
PT93947B (pt) * 1989-05-05 1996-11-29 Goedecke Ag Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem

Also Published As

Publication number Publication date
AU649699B2 (en) 1994-06-02
IL99064A0 (en) 1992-07-15
CA2046801C (en) 2002-02-26
RO112724B1 (ro) 1997-12-30
GR3030677T3 (en) 1999-11-30
FI913754A0 (fi) 1991-08-07
UA27100A1 (uk) 2000-02-28
RU2075474C1 (ru) 1997-03-20
CZ280359B6 (cs) 1995-12-13
IL99064A (en) 1995-08-31
AU8167291A (en) 1992-02-13
IS3741A7 (is) 1992-02-08
JPH04230686A (ja) 1992-08-19
DZ1521A1 (fr) 2004-09-13
DK0470490T3 (da) 1999-11-01
CS243591A3 (en) 1992-02-19
CA2046801A1 (en) 1992-02-08
DE69131190D1 (de) 1999-06-10
EP0470490A1 (en) 1992-02-12
KR920004380A (ko) 1992-03-27
SK279566B6 (sk) 1999-01-11
FI95909B (fi) 1995-12-29
IE912787A1 (en) 1992-02-12
MC2279A1 (fr) 1993-06-23
ES2132076T3 (es) 1999-08-16
PT98583A (pt) 1992-06-30
FI95909C (fi) 1996-04-10
DE69131190T2 (de) 1999-11-04
NO179143C (no) 1996-08-14
NO913051L (no) 1992-02-10
HU912589D0 (en) 1992-01-28
JPH0780880B2 (ja) 1995-08-30
NO179143B (no) 1996-05-06
PT98583B (pt) 1999-03-31
EP0470490B1 (en) 1999-05-06
ATE179710T1 (de) 1999-05-15
HU210547B (en) 1995-05-29
MY106400A (en) 1995-05-30
FI913754A (fi) 1992-02-08
NZ239216A (en) 1994-05-26
IS1682B (is) 1998-02-24
NO913051D0 (no) 1991-08-06
HUT61542A (en) 1993-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100233964B1 (ko) 치환된 피롤
US5292747A (en) Substituted pyrroles
EP0384349B1 (de) Substituierte Pyrrole
US6777406B2 (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotinin agonists and antagonists
JP2001504797A (ja) 三環性置換ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールアルファ―１アドレナリン作動性アンタゴニスト
WO2006026703A2 (en) Chemical compounds
KR0173450B1 (ko) 치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약품
CA2025005A1 (en) Condensed diazepinones, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU678435B2 (en) Substituted pyrroles
EP0064317B1 (en) Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use
NZ248841A (en) Pyrido[4,3-b]carbazole derivatives (or ellipticines) and medicaments
NZ290820A (en) Imidazopyridine-azolidinones
EP0259092B1 (en) Substituted hexahydroarylquinolizines
CA2025006A1 (en) Condensed diazepinones, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
KR100331515B1 (ko) 치환된피롤
US4996205A (en) Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines
US4914103A (en) Pyrido(3,4-F)pyrrolo(1,2-B)(1,2,5)triazepines
EP0352629A2 (en) Pyrido [3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20040719

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee