RO112724B1 - Piroli substituiti, procedeu pentru prepararea lor, intermediari in sinteza acestora si compozitii farmaceutice care ii contin - Google Patents
Piroli substituiti, procedeu pentru prepararea lor, intermediari in sinteza acestora si compozitii farmaceutice care ii contin Download PDFInfo
- Publication number
- RO112724B1 RO112724B1 RO148021A RO14802191A RO112724B1 RO 112724 B1 RO112724 B1 RO 112724B1 RO 148021 A RO148021 A RO 148021A RO 14802191 A RO14802191 A RO 14802191A RO 112724 B1 RO112724 B1 RO 112724B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- solution
- methyl
- formula
- mixture
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 131
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003233 pyrroles Chemical group 0.000 claims description 5
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 2
- IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N furan-2,3-dione Chemical class O=C1OC=CC1=O IAODRFIZLKITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 223
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 167
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N21 VUVGMQNYJPPCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 18
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(O)=O)C2=C1 NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- DBWRQANGELGDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)furan-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC(=O)OC1=O DBWRQANGELGDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APZQFYYKDHMECJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.C1=C2C=C3N(C2=CC=C1)C=CC=C3 Chemical compound C(=O)O.C1=C2C=C3N(C2=CC=C1)C=CC=C3 APZQFYYKDHMECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 KJNWTBGLUKBKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQTVZNFABWSMU-UHFFFAOYSA-N Cl.O=C1OC=CC1=O Chemical compound Cl.O=C1OC=CC1=O FPQTVZNFABWSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMNVCNOFNRXPJF-UHFFFAOYSA-N OC=O.N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 Chemical compound OC=O.N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 GMNVCNOFNRXPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N butyl carboxy carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(O)=O WOBLPDAWNVAVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- YQZUGFCCFIEUIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-hydroxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-8-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(C(=O)OCC)=C3O)C3=CC2=C1 YQZUGFCCFIEUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTRYYFOMNLQNT-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;1h-indole Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 LFTRYYFOMNLQNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KBSBQLOHOJDZCR-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-5-oxopyrrolidin-3-yl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1 KBSBQLOHOJDZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MRQAYFYTWNIVFN-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-3-yl)methanol Chemical group CC1=CN=CC(CO)=C1 MRQAYFYTWNIVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- OVGPNCCXHMBWAP-UHFFFAOYSA-N 1,6-dihydroindol-7-one Chemical compound N1C=CC=2C=CCC(C1=2)=O OVGPNCCXHMBWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZQETPKZWDRJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylpyrrole Chemical compound CC1=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 RWZQETPKZWDRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- QHCVVDMPMZSLGR-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,6-dione Chemical compound O=C1C=CC2=CC(=O)NC2=C1 QHCVVDMPMZSLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUGEMOZJQVFOW-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-1,3-dihydropyrrolo[1,2-a]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CC(=O)O)(C3)C(O)=O)C3=CC2=C1 WWUGEMOZJQVFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HLUGUVADJVVWLP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylindol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CC(=O)NC1=O HLUGUVADJVVWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNFNISFFFCZQR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole Chemical compound C1=C2C=C3N(C2=CC=C1)CCC=C3 MNNFNISFFFCZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYMZTJTRJAUKQ-UHFFFAOYSA-N 8-(2-carboxyethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(O)=O)(CCC(=O)O)CC3=CC2=C1 VAYMZTJTRJAUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKQFSOWHNNEBO-UHFFFAOYSA-N 8-(carboxymethyl)-7,9-dihydro-6h-pyrido[1,2-a]indole-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N3CCC(C(O)=O)(CC(=O)O)CC3=CC2=C1 MHKQFSOWHNNEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKEMFGPOMGJSGC-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.O=C1OC=CC1=O Chemical compound CC(O)=O.O=C1OC=CC1=O QKEMFGPOMGJSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXDRNIAMWXOMJ-UHFFFAOYSA-N CC=1NC2=CC=CC=C2C1N1C(C=CC1=O)=O Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C1N1C(C=CC1=O)=O JVXDRNIAMWXOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- DPZMSRNQHOZEBE-UHFFFAOYSA-N carbamoyl hydrogen carbonate Chemical group NC(=O)OC(O)=O DPZMSRNQHOZEBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZYXKNTRNPXEH-UHFFFAOYSA-N diethyl 9-acetyloxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-7,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(OC(C)=O)C3=CC2=C1 SEZYXKNTRNPXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYELHSGTDJVMHR-UHFFFAOYSA-N diethyl 9-hydroxy-6,7-dihydropyrido[1,2-a]indole-7,8-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3CC(C(=O)OCC)C(C(=O)OCC)=C(O)C3=CC2=C1 JYELHSGTDJVMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIUAZGLOMWYLMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C(=O)OCC)CC3)C3=CC2=C1 HIUAZGLOMWYLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- KXRQVOQMZHXHOC-UHFFFAOYSA-N spiro[8,9-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]indole-7,2'-cyclopropane]-1'-amine Chemical compound NC1CC11CN2C3=CC=CC=C3C=C2CC1 KXRQVOQMZHXHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la piroli substituiți, procedeu pentru prepararea lor, intermediari în sinteza acestora și compoziții farmaceutice care îi conțin, utilizați, ca atare sau sub formă de săruri, la tratarea sau prevenirea bolilor de natură inflamatorie, imunologică, oncologică, bronhopulmonară, dermatologică și cardiovasculară împotriva astmei, SIDA sau a complicațiilor diabetice.
Se cunosc astfel de derivați de pirol-2,5-dionă substituți cu 3,4-diindol-3il care sunt inhibitori ai protein kinazei și ai PAF, utilizați în tratamentul SIDA și al bolilor cardiovasculare și imunoinflamatorii legate de acestea [EP 328026],
Sunt cunoscuți, de asemenea, derivați de pirol-2,5-dionă substituți cu indol-3-il, având drept substituent ulterior gruparea (hetero]ari,l, care au proprietăți de inhibare a proteinei kinazei și ai PAF, compuși utili în tratamentul bolilor virale, a SIDA și al bolilor cardiovasculare și imuno inflamatorii legate de acestea [EP 384349; EP 397 060]
Prezenta invenție se referă la piroli substituiți cu formula generală I:
în care radicalii R1 și R3 formează împreună o legătură și radicalul R2 reprezintă hidrogen sau radicalul R1 și radicalul R2 formează împreună o legătură și radicalul R3 reprezintă hidrogen; radicalii R4, R5, R6 și R7 reprezintă fiecare, în mod independent, hidrogen, halogen, alchil, haloalchil, alcoxi, nitro, amino, alcanoilamino, aroilamino, alchiltio sau alchilsulfonil; radicalul R8 reprezintă hidrogen, alchil sau aralchil; X reprezintă -N[R9)- sau -CHN[R10,R11]-, în care R9, R10, și R11 reprezintă fiecare o grupare de hidrogen, alchil, aralalchil sau alcanoil; m reprezintă □, 1 sau 2 și n reprezintă 1,2 sau 3; p reprezintă O, 1, 2, 3 sau 4, iar q reprezintă O, 1, 2, 3 sau 4, cu condiția ca suma dintre p și q să fie 2, 3 sau 4 atunci când X reprezintă -N(R9)-, ca suma dintre p și q să fie 1, 2, 3, 4 sau 5 atunci când X reprezintă -CHN(Ria,R11)-, iar radicalii R1 și R2 formează împreună o legătură, ca suma dintre p și q să fie 1, 2, 3, sau 4 atunci când X reprezintă -CHN[R10,R11)-, iar radicalii R1 și R2 formează împreună o legătură și p reprezintă 1,2,3 sau 4 atunci când X reprezintă -N[R9]-, radicalii R1 și R3 reprezintă împreună o legătură, iar m reprezintă O, precum și sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor acizi cu formula I cu baze și ale compușilor bazici cu formula I cu acizi.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie un procedeu pentru prepararea compușilor de formula I care cuprinde:
(a)punerea în reacție a compusului cu formula generală II:
(Π) în care R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 și R8, m, n, p și q au semnificațiile de mai înainte iar, X reprezintă -N[R9')- sau CHN[R10',R11']-, în care radicalii R9', R10', și R11' reprezintă fiecare hidrogen, alchil, aralalchil, alcanoil, alcoxicarbonil sau ariloxicarbonil, cu amoniac sub presiune sau cu hexametildisilazan și metanol și, acolo unde este nevoie, scindarea oricărei grupări de alcoxicarbonil sau araloxicarbonil prezente în produsul de reacție, sau [b] pentru realizarea compusului cu formula I, în care radicalul R8 reprezintă hidrogen, debenzilarea unui compus cu formula I, în care radicalul R8 reprezintă benzii, [c] dacă se dorește, convertirea unui compus acid cu formula I într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic cu o bază sau convertirea unui compus bazic cu formula I într-o sare
RO 112724 Bl acceptabilă din punct de vedere farmaceutic cu un acid.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la intermediari în sinteza pirolilor substituiți cu formula I, compuși care au formula generală II:
* (Π) în care în care R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 și R8, m, n, p și q au semnificațiile din revendicarea 1, iar X' reprezintă - NfR9}sau -CHN(R10',R11')-, în care radicalii R9', R10', și R11' reprezintă fiecare hidrogen, alchil, aralalchil, alcanoil, alcoxicarbonil sau ariloxicarbonil.
Un alt obiect al invenției îl constituie o compoziție farmaceutică, în particular o compoziție antiinflamatoare, imunologică, oncologică, bronhopulmonară, dermatologică sau cardiovasculară sau o compoziție pentru tratamentul astmei, al SIDA sau al complicațiilor diabetice sau pentru stimularea creșterii părului, conține o cantitate eficientă din compusul cu formula I și un purtător inert din punct de vedere terapeutic.
Pirolii substituiți conform prezentei invenții prezintă avantaj prin faptul că, având activitate superioară de inhibare a protein kinazei, de inhibare a procesului de proliferare celulară și de inhibare a agregării trombocitelor sunt utili, în tratamentul unei game largi de boli.
Așa cum s-a menționat, obiectele prezentei descrieri de invenție sunt: compușii cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic, utilizarea lor ca substanțe terapeutic active, procedeu de preparare a acestor compuși, a sărurilor lor și compuși intermediari utilizați în acest procedeu; compozițiile farmaceutice care conțin acești compuși sau sărurile lor utilizate în tratamentul sau prevenirea bolilor, în special în controlul sau prevenirea tulburărilor de natură inflamatorie, imunologică, oncologică, bronho-pulmonară, dermatologică și cardiovasculară, în tratamentul astmei, SIDA sau a complicațiilor diabetice sau pentru stimularea dezvoltării părului sau pentru prepararea unui medicament împotriva tulburărilor inflamatorii, imunologice, oncologice, bronhopulmonare, dermatologice și cardiovasculare sau împotriva astmei, SIDA sau a complicațiilor diabetice sau pentru stimularea dezvoltării părului.
Așa cum s-a menționat în prezenta invenție, termenul de “alchil”, singur sau în combinație, reprezintă o grupare alchil având o catenă lineară sau ramificată, care conține maximum 7, de preferință maximum 4, atomi de carbon cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, butii, secundar butii, terțiarbutil, pentil și alte grupări asemănătoare. Termenul “alcoxi”, ca atare sau în combinație, reprezintă o grupare alchil așa cum s-a definit mai înainte, legată cu ajutorul unui atom de oxigen. Ca exemplu de grupări alcoxi sunt grupările metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, butoxi terțiar și alte grupări asemănătoare. 0 grupare haloalchil poate avea unul sau mai mulți atomi de halogen, ca de exemplu, grupări cum sunt clorometil, trifluormetil. Termenul “alcanoil”, ca atare sau în combinație, reprezintă o grupare alcanoil derivată de la acidul alcanoic care conține un număr de maximum de 7, de preferință maximum 4 atomi de carbon, cum ar fi, de exemplu formil, acetil, propionil, butiril. Termenul “aralchil” reprezintă o grupare alchil așa cum s-a definit mai înainte, în care unul sau mai mulți atomi de hidrogen sunt înlocuiți printr-o grupare fenil sau o grupare fenil care are unul sau mai mulți substituienți selectați dintr-una din grupările halogen, alchil, haloalchil și hidroxi, cum ar fi de exemplu, halogen, alchil, haloalchil și hidroxi, de exemplu benzii, para-clorbenzil, paratolil, 2-feniletil. Restul aroil al grupării aroilamino este derivat de la un acid carboxilic aromatic, care poate fi opțional substituit cu alchil, alcoxi, halogen și alte grupări asemănătoare, ca de exemplu, benzoil, para-toluoil, para-metoxibenzoil,
RO 112724 Bl orto-clorbenzoil sau para-clorbenzoil, 1naftoil sau 2-naftoil. Termenul “halogen” reprezintă fluor, clor, brom sau iod. Când compușii cu formula I conțin un atom de carbon chiral, aceștia pot fi prezenți într-o formă racemică sau optic activă. Prezenta invenție include în domeniul său nu numai compușii racemici, dar și pe cei optic activi.
O clasă preferată de compuși cu formula I cuprinde pe acei compuși în care radicalii R1 și R3 formează împreună o legătură și radicalul R2 reprezintă hidrogen, X reprezintă -N(R9)- și m, n, p și q se mențin la valoarea 1 fiecare.
□ altă clasă preferată de compuși cu formula I cuprinde pe acei compuși cu formula I în care radicalii R1 și R2 formează împreună o legătură și radicalul R3 reprezintă hidrogen, X reprezintă N(R9)-, m, n și q reprezintă fiecare valoarea 1 și p reprezintă valoarea 2, iar radicalii R4, R5, R6 și R7 reprezintă hidrogen, radicalul R8 reprezintă de preferință alchil, în special metil, radicalul R9 reprezintă de preferință hidrogen sau alchil, în special hidrogen sau metil. De preferință, radicalii R10 și R11 reprezintă fiecare hidrogen sau fiecare reprezintă alchil, în special metil.
O altă clasă interesantă de compuși cu formula I cuprinde pe acei compuși în care: (i) radicalii R1 și R3 formează împreună o legătură și radicalul R2 reprezintă hidrogen, Y reprezintă N(R9)- și m, n, și q se reprezintă valoarea 1 și p are valoarea 3; (ii) radicalii R1 și R3 formează împreună o legătură și radicalul R2 reprezintă hidrogen, X reprezintă -CHN(R10,R11)- și m și n are fiecare valoarea 1 și p și q are fiecare valoarea □ sau m și q are fiecare valoarea □, n are valoarea 2 și p are valoarea 3. (iii) radicalii R1 și R3 formează împreună o legătură și radicalul R2 reprezintă hidrogen, X reprezintă -N(R9)- și m, n și q are valoarea 1 și p are valoarea 3 și (iv) radicalii R1 și R2 formează împreună o legătură și radicalul R3 reprezintă hidrogen, X reprezintă
-CHN(R10,R11)- și m și q are fiecare valoarea O, n are valoarea 2 și p are valoarea 1 sau m și n au fiecare valoarea 1, p are valoarea 3 și q are valoarea □ sau m, n și p au fiecare valoarea 1 și q are valoarea O.
Compușii preferați, în special cu formula I, sunt după cum urmează:
3-(6,7,8,9-tetrahidrospiro (pir id o] [ 1,2-a]indol-8,3-pirolidin)-( 10-i I )-4(1-metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă; cis3-(2,3,3a,4,11,11 a]-hexahidro-2-metil1 H-pirolo-[3',4':4,5]pirido[1,2-a]indol-10il)-4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă și trans-3-(2,3,3a,4,11,11a)-hexahidro-2-metil-1 H-pirolo-[3',4';4,5] piridof 1,2-a]indol-10-il)-4-(1 -metil-3-indolil]-1 H-pirol-2,5-dionă.
Procedeul conform prezentei invenții descrie compușii cu formula I, ca și sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor acizi cu formula I cu baze și sărurile acceptabile farmaceutic ale compușilor bazici cu formula I cu acizi, se prepară prin:
(a) reacția dintre compusul cu for-
* (n) în care radicalii R1, R2, R3, R4, R5, R8, R7 și R8, m, n, p și q au semnificațiile prezentate mai înainte, iar X’ reprezintă N(R9')- sau gruparea -CHN(R10',R11')-în care radicalii R9', R10', și R11' reprezintă fiecare hidrogen, alchil, aralalchil, alcanoil, alcoxicarbonil sau ariloxicarbonil, cu amoniac sub presiune sau cu hexametildisilazan și metanol și, dacă este necesar, scindarea oricăror grupări alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil prezente în produsul de reacție sau (b) pentru prepararea compusului cu formula I în care radicalul R8 reprezintă hidrogen, debenzilarea unui compus cu formula I, în care radicalul R8 reprezintă benzii și (c) dacă se dorește, convertirea unui compus acid cu formula I într-o sare
RO 112724 Bl acceptabilă din punct de vedere farmaceutic cu o bază sau transformarea compusului bazic cu formula I într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, cu un acid.
Gruparea alcoxicarbonil sau ariloxicarbonil care poate fi prezentă drept radicali R9', R10' sau R11' în materia primă cu formula II este de preferință o grupare (terțiar) butiloxi-carbonil sau respectiv o grupare benziloxicarbonil. Reacția compusului cu formula II cu amoniac sub presiune, conform cu realizarea (a) a procedeului din prezenta invenție, este în mod convenabil efectuată utilizându-se o soluție apoasă de amoniac, de preferință o soluție apoasă de amoniac de concentrație 33 % și în prezență de solvent organic inert, miscibil cu apă, cum ar fi de exemplu, dimetilformamida. Reacția este de preferință efectuată la o temperatură ridicată, ca de exemplu, de aproximativ 1OO°C până la aproximativ 15G°C. Reacția compusului cu formula II cu hexametildisilazan și metanol este de asemenea în concordanță cu realizarea (a) din acest procedeu al prezentei invenții, și de preferință, se efectuează în mediu de dimetilformamidă la temperatura camerei, sau de exemplu la o temperatură de aproximativ 82°C în acetonitril. Mai mult decât atât, reacția poate fi de asemenea efectuată în mediu de hidrocarburi halogenate, cum ar fi cloroform, tetraclorură de carbon sau clorbenzen sau o hidrocarbură aromatică ca, de exemplu, benzen, toluen sau xilen și la o temperatură ridicată ca, de exemplu, la aproximativ 40°C până la 11O°C. Scindarea oricărei grupări alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil care poate fi prezentată în produsul de reacție poate fi efectuată de o manieră în sine cunoscută. De exemplu, scindarea poate fi efectuată utilizându-se un acid mineral, cum ar fi, de exemplu, acidul clorhidric, într-un solvent organic inert, cum ar fi, de exemplu, un eter ca tetrahidrofuran sau dioxan, un alcanol ca, de exemplu, metanolul sau etanolul sau o hidrocarbură halogenată, în special clorurată ca, de exemplu, clorură de metilen și alți compuși asemănători sau se poate utiliza acidul trifluoracetic. Scindarea este în mod convenabil efectuată la o temperatură cuprinsă între aproximativ O°C și temperatura camerei. Debenzilarea compusului cu formula I în care radicalul Ra reprezintă benzii în conformitate cu realizarea (b) a procedeului prezentei invenții, obținându-se compusul cu formula I în care radicalul R8 reprezintă hidrogen, poate fi efectuată într-o manieră în sine cunoscută. Astfel, debenzilarea poate fi efectuată utilizându-se hidrogen în prezența unui catalizator convenabil, ca de exemplu, un catalizator de paladiu care poate fi depus pe un suport material ca de exemplu, paladiu pe carbon și într-un solvent organic, ca de exemplu, un alcanol cum ar fi metanolul sau etanolul, convenabil la temperatura camerei și sub presiune atmosferică. Conversia compusului acid cu formula I într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în conformitate cu varianta (c) din prezentul procedeu, poate fi efectuată prin tratament cu o bază corespunzătoare, de o manieră în sine cunoscută. Săruri convenabile sunt cele derivate nu numai de la baze anorganice, de exemplu sărurile de sodiu, sărurile de potasiu, sărurile de calciu și alte săruri asemănătoare, dar și de la baze organice, cum ar fi, de exemplu, etilendiamina, monoetanolamina, dietanolamina și alte săruri asemănătoare. Transformarea compusului bazic cu formula I într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în conformitate cu varianta (c) din procedeul prezentei invenții, poate fi efectuată prin tratamentul cu un acid corespunzător într-o manieră în sine cunoscută. Săruri convenabile sunt cele derivate nu numai de la acizi anorganici, de exemplu clorhidrații, bromhidrații, fosfații, sulfații și alte săruri asemănătoare, dar de asemenea și de la acizii organici, cum sunt de exemplu, acetați, citrați, fumarăți, tartrați, maleați, metansulfonați, paratoluensulfonați și alte săruri asemănătoare.
Compușii cu formula II care sunt
RO 112724 Bl utilizați ca materii prime în varianta (a) a procedeului prezentei invenții reprezintă compuși noi și constituie așadar un obiect al prezentei invenții. Aceștia pot fi preparați de exemplu prin reacția dintre compusul cu formula generală III de mai
(Hl|)
R1 în care radicalii R1, R2, R3, m, n, p, q și X' au semnificațiile de mai înainte, cu clorură de oxalil, și reacția conduce la obținerea compusului cu formula generală IV de mai jos:
(IV) în care radicalii R1, R2, R3, m, n, p, q și X’ au semnificațiile de mai înainte, cu compusul având următoarea formulă generală:
în care radicalii R4, R5, R6, R7 și Ra au aceeași semnificație ca mai sus și, dacă se dorește, scindarea oricărei grupări sau oricăror grupări alcoxi carbonil sau aralcoxicarbonil prezente în produsul de reacție și deci, dacă se dorește, alchilarea, aralchilarea sau alcanoilarea produsului obținut. Reacția dintre compusul cu formula III cu clorură de oxalil este efectuată convenabil într-un mediu de solvent organic inert, cum ar fi, de exemplu, o hidrocarbură alifatică halo genată, ca de exemplu, diclormetan, la o temperatură cuprinsă între aproximativ -78°C și temperatura de reflux a amestecului de reacție, de preferință la aproximativ -78°C până la aproximativ 0°C. Reacția dintre compusul cu formula IV, cu un compus cu formula V este efectuată de preferință în prezența unui agent de legare de acid, convenabil o amină terțiară cum ar fi de exemplu o trialchilamină, cum trietilamina, diizopropiletilenamina, și un solvent organic inert, ca de exemplu, o hidrocarbură alifatică halogenată, de exemplu diclormetan, la temperatura camerei. într-un procedeu preferat, compusul cu formula IV este reacționat in situ cu compusul cu formula V. O scindare opțională a oricărei grupări sau a oricăror grupări alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil, care pot fi prezente în produsul de reacție, poate fi efectuată într-o astfel de manieră așa cum s-a descris mai înainte, legat de scindarea acestor grupări din produsul de reacție obținut conform realizării (a) a procedeului din prezenta descriere de invenție. □ alchilare opțională, o aralchilare sau o alcanoilare, după scindarea oricărei grupări sau a oricăror grupări alcoxicarbonil sau aralcoxicarbonil, poate fi efectuată conform metodelor în sine cunoscute. în mod convenabil, alchilarea sau aralchilarea este efectuată printr-o alchilare reductivă sau printr-o aralchilare reductivă. Compușii cu formula II și V de mai sus reprezintă compuși analogi sau compuși cunoscuți, care se pot prepara într-o manieră asemănătoare cu cele utilizate pentru compușii cunoscuți. Mai mult decât atât, în exemplele care urmează, sunt conținute detalii de informații referitoare la prepararea compușilor cu formula III. Compușii cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic reprezintă inhibitori protein kinazici; aceștia inhibă procesul celular, de exemplu proliferarea celulară și secreția celulară și pot fi utilizați în controlul sau prevenirea tulburărilor de natură inflamatorie, cum ar fi de exemplu, artrita, boala imunologică, psoriazisul, dermatitele de contact, în legătură cu
RO 112724 Bl transplantele de organe și de asemenea în oncologie, cât și pentru controlul și prevenirea diferitelor maladii. Acești compuși inhibă infectarea celulelor cu virusul imunodeficienței umane sau 5 virusul Epstein-Barr și sunt astfel utilizați în tratamentul SIDA și al infecțiilor de tip mononucleoză. Compușii și sărurile conform prezentei invenții inhibă contracțiile mușchilor netezi și pot fi deci 10 utilizați împotriva tulburărilor cardiovasculare și bronhopulmonare. în continuare, acești compuși pot inhiba eliberarea mediatorilor din neutrofilele activate și astfel pot fi utilizați în controlul 15 tulburărilor ischemice, ca de exemplu în tulburări cardiace sau ale creierului. Acești compuși inhibă neurotoxicitatea indusă prin nivelurile de glucoză ridicate și astfel sunt utilizate pentru tratamentul 20 complicațiilor diabetice. Compușii prezentei invenții și sărurile lor stimulează creșterea părului și de aceea pot fi utilizați pentru prevenirea sau reprimarea cheliei. Activitatea compușilor 25 conform prezentei invenții de inhibare a protein kinazei poate fi demonstrată cu ajutorul testelor efectuate in vitro prin procedee descrise în [Biochem. And
Biophys.Reserch. Corn. 19, pag.218, (1979)]. Astfel, se realizează IOD pl de amestec de reație care conține 10 μΜ[γ' 32P]ATP, 0,2 mg/ml (aproximativ 15 pM] histonă bogată în lisină, 0,5 mM CaCI2 și 40 pg/ml fosfatidil serină în soluție tampon, constituită din 25 mM Tris Hcl, 5 mM MgN02(pH=7,5). Enzima protein kinaza C este izolată din creier de șobolan conform cu metoda lui Kikkawa și alții, J.Biol.Chem., 257, 13341, (1982).
Reacția este inițiată prin adăugarea de enzimă și este efectuată la 30°C timp de 10 minute și apoi întreruptă utilizând 1 ml de acid tricloracetic 10 % răcit cu gheață. Proteina precipitabilă cu acid este colectată pe discuri de fibră de sticlă prin filtrare. Aceste discuri sunt spălate apoi cu acid tricloracetic 5 % conținând 20 mM pirofosfat de sodiu (în scopul de a îndepărta ATP nerecționat], urmată de spălare cu etanol. Discurile sunt uscate și numărate. Numărătorile asociate cu fiecare disc sunt utilizate ca măsură a încorporării 32P din [γ_32Ρ]ΑΤΡ în histonă. Gradul de blocare a enzimei pentru fiecare concentrație de compus testat se calculează din:
Cp m încorporat + compus de test +enzimâ
Cp m încorporat + compus de test +enzimâ x 1002
Valorile IC5Q în tabelul redat mai jos demonstrează că, concentrația compusului de testat reduce cu 50 % protein Kinaza indusă, prin încorporarea 32P din [γ'32Ρ)ΑΤΡ în histonă.
| Produsul din exemplul numărul | IC50 (nM) |
| 1 | 40 |
| 6 | 30 |
| 14 | 7 |
Compușii cu formula I și sărurile lor menționate mai înainte pot fi utilizați ca medicamente, de exemplu sub formă de preparate farmaceutice. Preparatele farmaceutice pot fi administrate pe cale orală, de exemplu sub formă de tablete, drajeuri, tablete acoperite, capsule tari, capsule gelatinoase moi, soluții, emulsii sau suspensii. în plus, acești compuși pot fi administrați pe cale rectală (de exemplu, sub formă de supozitoare) sau pe cale parenterală (de exemplu, sub formă de soluții injectabile). Pentru prepararea acestor preparate farmaceutice care conțin compusul cu formula I și sărurile lor mai sus menționate, aceștia se pot formula cu purtători terapeutici inerți, organici sau anorganici. Astfel se pot utiliza lactoza, amidonul de porumb sau derivații acestora, talcul, acidul
RO 112724 Bl stearic sau sărurile lui, precum și alți compuși asemănători, de exemplu purtători pentru tablete, tablete acoperite, drajeuri, capsule tari și capsule gelatinoase moi. Purtători convenabili pentru capsule geletinoase moi sunt de exemplu uleiurile vegetale, cerurile, grăsimile, poliolii semisolzi sau poliolii lichizi și alți compuși asemănători. în funcție de natura substanței active, totuși, în general nu este necesar nici un purtător, în cazul capsulelor gelatinoase moi. Purtători convenabili pentru prepararea soluțiilor și siropurilor sunt de exemplu, apa, poliolii, zaharoza, zahărul invertit, glucoza și alte substanțe asemănătoare. Purtătorii convenabili pentru soluții injectabile sunt de exemplu apa, alcoolii, poliolii, glicerina, uleiurile vegetale și alți compuși asemănători. Purtători convenabili pentru supozitoare, sunt de exemplu uleiurile naturale sau uleiurile solide, cerurile, grăsimile, poliolii semi-lichizi și alte substanțe asemănătoare. Preparatele farmaceutice pot de asemenea să conțină agenți de conservare, agenți de solubilizare, agenți de stabilizare, agenți de umectare, agenți de emulsionare, îndulcitori, agenți de colorare, agenți aromatizanți, săruri care variază presiunea osmotică, amestecuri tampon, agenți de acoperire sau antioxidanți. Aceste preparate pot de asemenea să conțină și alte substanțe cu valoare terapeutică. Medicamentele care conțin un compus cu formula I sau o sare a acestuia, așa cum s-a definit mai înainte, și un purtător inert din punct de vedere terapeutic, constituie un obiect al prezentei invenții. Procedeul de preparare a preparatelor farmaceutice cuprinde un compus cu formula I sau o sare a acestuia, așa cum s-a definit mai sus într-o formă galenică de administrare, împreună cu o substanță cu rol de purtător inert din punct de vedere terapeutic și, dacă se dorește, una sau mai multe substanțe terapeutic active.
Așa cum s-a menționat mai sus, compușii cu formula I și sărurile acestora pot fi utilizați în controlul sau prevenirea unor maladii, în special în con trolul sau prevenirea unor tulburări inflamatorii, imunologice, bronho-pulmonare, dermatologice și cardiovasculare, cât și pentru tratamentul astmului, SIDA sau a complicațiilor diabetice sau pentru stimularea creșterii părului. Dozajul poate varia în limite largi desigur și poate fi ajustat după cerințele individuale în fiecare caz special. în general, în cazul administrării orale la adulți, o doză zilnică de aproximativ 5 mg până la aproximativ 5DD mg va fi corespunzătoare, de altfel limita superioară poate fi depășită când aceasta se găsește a fi convenabilă. Dozajul zilnic poate fi adminsitrat ca o singură doză sau în doze divizate.
Exemplul 1. (A) Un amestec format dintr-o cantitate de 4,09 g de 1,1,1,3,3,3,-hexametildisilazan și 0,41 g de metanol se adaugă la o soluție formată din 1,40 g de 3-[[1'-(terțiar butoxicarbonil]-7,9-dihidro[spiro (pirido [1,2-a]indol-8(6H), 3'-pirolidin]-1O-il)-4-(1metil-3-indolil]furan-2,5-dionă în 25 ml de dimetilforamidă și se agită timp de 16 h. Amestecul se toarnă în 100 ml de apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele de acetat de etil se spală apoi cu o soluție de clorură de sodiu, se usucă și se concentrează. Se obține astfel o cantitate de 820 mg din compusul 3-[(T(terțiar butoxicarbonil]-7,9-dihidro [spiro [pirido[ 1,2-a]indol-8(6H), 3'-pirolidin]-1Oil)-4-(1 -metil-3-indolil]-[ 1 H-pirol-2,5-dionă), după cromatografiere pe o coloană de silicagel, utilizându-se pentru eluare un amestec format din 9 părți de diclormetan și 1 parte metanol.
(B) O soluție formată dintr-o cantitate de 780 mg din produsul [A] în 100 ml de diclormetan, se tratează la temperatura de 0°C cu 5 ml de acid trifluoracetic și amestecul se agită apoi timp de 2 h. Solventul se îndepărtează apoi sub presiune redusă și reziduul este cromatografiat pe o coloană de silicagel, utilizându-se un amestec format din 60 părți cloroform, 18 părți metanol, 2 părți acid acetic și 3 părți apă, pentru eluare. Se obține astfel o cantitate de 145 mg de trifluoracetat de 3-[6,7,8,9-tetrahidrospiro[pirido[1,2-a]indol-8,3'-pirolidin-10-ilJ
RO 112724 Bl
4-( 1 -metil-3-indolil)-piroI-2,5-dionă, având punctul de topire la temperatura de 177178°C.
3-[( 1 '-t-butoxicarbonilJ-7,9-dihidrospiro(pirido[1,2-a]indol-8(6H),3'-pirolidin]10-i 1)-4-( 1 -meti l-3-i nd o I i I )f uran-2,5-dionă ca materie primă, se prepară după cum urmează:
(i) 0 cantitate de 1,3 g de hidrură de sodiu se adaugă timp de peste 30 minute într-o soluție menținută sub agitare și răcită pe gheață, dintr-o cantitate de 12,85 g de 6,7-dihidro-9-hidroxipirido [1,2-a]indol-8-carboxilat de etil în 200 ml de dimetilformamidă și amestecul se agită încă 30 minute. □ soluție formată din 9,2 g de bromacetat de etil în 50 ml dimetilformamidă se adaugă sub formă de picături la amestecul răcit. După încă un timp de menținere la temperatura camerei de 3 h, amestecul se toarnă într-o soluție formată din 1,5 I apă și apoi se extrage cu dietil eter. Extractele eterice sunt apoi spălate cu apă, uscate și concentrate, obținându-se asftel compusul 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro9-oxopiridol(1,2-a]indol-8-acetat de etil.
(ii) O soluție formată dintr-o cantitate de 4,2 g din produsul obținut la punctul (i), în 100 ml etanol, se tratează cu o suspensie de nichel Raney în apă și amestecul se încălzește la temperatura de reflux, timp de 4 h. Amestecul este apoi răcit, filtrat și reziduul se spală cu acetat de etil. Filtratul se extrage apoi cu acetat de etil. Soluția de acetat de etil se usucă și solventul se îndepărtează sub presiune redusă, când se obține o cantitate de 3 g de 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9tetrahidro-9-tetrahidropirido(1,2-a]indol8-acetat de etil.
(iii) O cantitate de 3,0 g din produsul obținut la punctul (ii) se adaugă la o soluție formată din 1,4 g de hidroxid de sodiu în 100 ml de etanol și amestecul se încălzește apoi la temperatura de reflux timp de 2 h. Amestecul se răcește, apoi se filtrează și reziduul se dizolvă în 1 DO ml de apă și se acidulează cu acid clorhidric 2 M. Precipitatul care rezultă se filtrează, apoi se spală cu apă și se usucă. Se obține astfel o cantitate de 1,7 g de acid 8-carboxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-8-acetic.
(iv) Un amestec format dintr-o cantitate de 100 mg de acid 8-carboxi-
6.7.8.9- tetrahidropirido[1,2-a)indol-8acetic și 69 mg de carbonat de amoniu se încălzește la temperatura de 200°C timp de 1 oră. După răcire și cromatografiere pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 9 părți diclormetan și 1 parte metanol, se obține o cantitate de 64 mg de
7.9- dihidrospiro(pirido[ 1,2-a Jind ol8(6H)3'-pirolidin]-2', 5-dionă.
(v) O soluție formată dintr-o cantitate de 100 mg de 7,9-dihidrospiro (pirido[1,2-a]indol-8(6H)3'-pirolidin)-2',5'dionă în 10 ml de tetrahidrofuran, se adaugă sub formă de picături la 100 suspensie formată dintr-o cantitate de 152 mg de hidrură de litiu și aluminiu în 20 ml de tetrahidrofuran. După completarea adiției, amestecul este încălzit la temperatura de reflux timp de 20 ore, după care se adaugă 20 ml de apă la amestecul răcit și amestecul astfel rezultat este extras cu eter dietilic. Extractele eterice sunt spălate cu apă, uscate și concentrate. Se obține astfel o cantitate de 62 mg de 7,9-dihidrospiro (pirido[ 1,2-a]indol-8(6H)-3'-pirolidină].
(vi) O soluție formată dintr-o cantitate de 680 mg de 7,9-dihidrospiro (pirido[1,2-a]indol-8(6H)3'-pirolidină în 20 ml de diclormetan, se adaugă sub formă de picături la o soluție răcită pe gheață formată din 660 mg de dicarbonat de diterțiar butii și 300 mg de trietilamină în 25 ml diclormetan. După completarea adiției, amestecul se agită timp de 16 h și se spală succesiv cu acid clorhidric diluat, cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și cu apă. Faza organică este apoi uscată și concentrată, când se obține un produs sub formă de gumă și după trituare cu nhexan, se obține o cantitate de 711 mg de 1'-(terțiar butoxicarbonil]-7,9-dihidrospiro(pirido[ 1,2-a ]i nd ol-8( 6H)-3'-pir ol id i nă].
(vii) O cantitate de 3D0 mg de clorură de oxalil se adaugă sub formă de picături la o soluție formată dintr-o canti
RO 112724 Bl tate de 7OO mg din produsul (vi) în 50 ml de diclormetan la temperatura de 0°C. După un timp de 4h solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în 50 ml de diclormetan. Soluția se adaugă sub formă de picături la o soluție formată dintr-o cantitate de 450 mg de acid 1-metilindol-3acetic și 540 mg de trietilamină în 50 ml de diclormetan. După un timp de 48 ore, amestecul se concentrează și reziduul se cromatografiază pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 95 părți diclormetan și 5 părți metanol. Se obține o cantitate de 370 mg de 3-[(T-(terțiarbutoxicarbonil)-
7,9-dihidro[spiro (pirido [1,2-a]indol-8 (6H),3'-pirolidin]-10-il)-4-( 1 -metil-3-indolil) furan-2,5-dionă.
Exemplul 2. (A) Un amestec format dintr-o cantitate de 1,08 g de 1,1,1,3,3,3,-hexametildisilazan și 0,11 g de metanol se adaugă la o soluție formată din 380 mg de 3-((1-(terțiar butoxicarbonil]-7', 9'-dihidrospiro (piperidină-3,8'(6'H)-pirido[ 1,2-a]indol-1O'-il)-4(1-metil-3-indolil)furan-2,5-dionă în 10 ml de dimetilformamidă DFM și amestecul se agită, timp de 16 h și apoi se toarnă peste 50 ml de apă. Amestecul rezultat se extrage apoi cu diclormetan și extractele se spală cu o soluție de clorură de sodiu, apoi se usucă și se concentrează. Reziduul se cromatografiază pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 9 părți metan și 1 parte metanol, când se obține o cantitate de 220 mg de 3-((1-(terțiar butoxicarbonil)-7',9'-dihidrospiro (piperidină3,8'(6'H)-pirido[1,2-a]indol-10'-il)-4-( 1 metil-3-indolil)furan-2,5-dionă.
(B) într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 1 (B), se pleacă de la o cantitate de 150 mg din produsul din exemplul 2(A) și 1 ml de acid trifluoracetic și se obține în acest fel o cantitate de 25 mg de 3-[7',9'-dihidrospiro[piperidină-3,8'(6'H]-pirido[1,2-a] îndoi] -10'-i 1)-4-(1 -metil-3-indolil]-1 H-pirol-
2,5-dionă trifluoracetat, având punctul de topire la temperatura de 172°C.
3-[(1-(terț-butoxicarbonil)-7',9' dihidrospiro piridină-3,8'(6'H)piridină[1,2-a]indol]-1O'-il-4-( 1 -metil-3-indolil) furan-2,5-dionă ca materie primă, se prepară după cum urmează:
(i) Un amestec format dintr-o cantitate de 5 g de 6,7-dihidro-9-hidroxipirido[1,2-a]indol-8-carboxilat de etil, din 1,85 g de acrilat de metil și 250 mg de 1,1-3,3-tetrametilguanidină se dizolvă în 250 ml de acetonitril și soluția se agită până a doua zi, se toarnă peste 500 ml de apă și se extrage cu eter dietilic. Extractele eterice se spălă apoi cu apă, se usucă și se concentrează. Se obține asftel o cantitate de 6,33 g de 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-9oxopiridolf 1,2-a]indol-8-acetat de metil.
(ii) O cantitate de 4 g de produs obținut la punctul (i) se dizolvă în 100 ml de etanol și apoi se tratează cu o suspensie de nichel Raney în apă. După încălzire la temperatura de reflux, timp de 4 h, amestecul se răcește și se filtrează, iar reziduul se spală cu acetat de etil. Filtratul se extrage cu acetat de etil și extractele și apele de spălare se usucă și se concentrează, obținându-se astfel o cantitate de 3,3 g de 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-pirido[1,2a]indol-8-propionat de metil.
(iii) □ cantitate de 3,2 g din produsul (ii) se adaugă la o soluție formată din 1,55 g de hidroxid de sodiu în 100 ml de etanol și amestecul se încălzește la temperatura de reflux timp de 2 h. Amestecul răcit se filtrează și reziduul se dizolvă în 100 ml de apă și apoi se acidulează cu acid clorhidric 2 M. Precipitatul rezultat se filtrează, apoi se spală cu apă și se usucă. Se obține astfel o cantitate de 2,2 g de acid 8-carboxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol8-propionic.
(iv) Un amestec format din cantitatea de 2,2 g din produsul obținut în faza (iii) și 1,44 g de carbonat de amoniu se încălzește la temperatura de 200°C, timp de 3 ore, apoi se răcește și se cromatografiază pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 9 părți diclormetan și 1 parte metanol, obținându-se astfel o
RO 112724 Bl cantitate de 610 mg de 7',9'-dihidrospiro(piperidină-3,8'(6'H)-pirido[1 ,2-a] indol-2,6-dionă.
(v) ϋ soluție formată dintr-o cantitate de 61Q mg din produsul obținut la punctul (iv) în 10 ml de tetrahidrofuran, se adaugă sub formă de picături la o suspensie formată din 0,865 g de hidrură de litiu și aluminiu în 20 ml de tetrahidrofuran. După completarea adiției, amestecul se încălzește la temperatura de reflux timp de 20 ore, apoi se adaugă 20 ml de apă, încet, la amestecul răcit, și amestecul astfel rezultat este extras cu eter dietilic. Extractele eterice sunt apoi spălate cu apă, uscate și concentrate. Se obține astfel o cantitate de 456 mg de 7',9'-dihidrospiro [piperidină-3,8'(6'H)-pirido[1,2-a]indol.
(vi) □ soluție formată dintr-o cantitate de 456 mg din produsul obținut la punctul (v), în 25 ml de diclormetan, se adaugă sub formă de picături la o soluție menținută pe gheață, formată dintr-o cantitate de 415 mg de diclormetan. După completarea adiției, amestecul se agită timp de 16 h și se spală succesiv cu acid clorhidric diluat, cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și apă. Faza organică se usucă apoi și se concentrează. Se obține astfel o cantitate de 611 mg de 1-(terțiar butoxicarbonil)-7',9'-dihidrospiro(pirido[1,2ajindol.
(vii) O cantitate de 251 mg de clorură de oxalil se adaugă sub formă de picături la o soluție de 611 mg din produsul obținut în faza (vi), în 50 ml de diclormetan la temperatura de 0°C. După un timp de 4h solventul este îndepărtat sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în 50 ml de diclormetan. Soluția astfel rezultată se adaugă la o soluție de 374 mg de acid 1-metilindol-3acetic și 454 mg de trietilamină în 50 ml de diclormetan. După un timp de 48 ore, amestecul se concentrează și reziduul se cromatografiază pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 95 părți diclormetan și 5 părți metanol. Se obține o cantitate de 394 mg de 3-((1-(terțiarbutoxicar bonil)-7,9-dihidrospiro(piperidină-3,8' (6'H)-pirido[ 1,2-a]indol-10'-il)-4-( 1 -metil-3i n doli I )f uran-2,5-dionă.
Exemplul 3. (A) O soluție formată dintr-o cantitate de 150 mg de cis-3-[(2(terțiarbutoxiformamido)-8',9'dihidrospiro[ciclopropan-1 ,7'(6'H)p i rid □[ 1,2-a]indol]-10'-il)-4-( 1 -metil-3indolil) furan-2,5-dionă în 5 ml de dimetilformamidă (DFM) și 5 ml de soluție apoasă de amoniac concentrație 33 % se încălzește până la 100°C timp de 1 oră în vas închis ermetic. Amestecul de reacție răcit se extrage cu acetat de etil și extractele organice se spală cu apă, se usucă și se evaporă. Cristalizarea reziduului dintr-un amestec format din acetat de etil și n-hexan duce la obținerea unei cantități de 120 mg de c/s-3-[2(terțiarbutoxiformamido)-8', 9'-dihidrospiro[ciclo-propan-1,7'(6'H)-pirido[1,2-a] indol]-10-il)-4-(1 -metîl-3-indolil)-1 H-pirol-
2.5- dionă având punctul de topire la 225-228°C.
(B) O cantitate de 100 mg din produsul obținut la punctul (A) se dizolvă în 25 ml de soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil. Soluția rezultată se lasă în repaus la temperatura camerei timp de 18 ore și produsul solid format se filtrează, pentru a se obține o cantitate de 80 mg de clorhidrat de c/s-3-[2-amino-8',9'-dihidrospiro[ciclopropan-1,7'(6*H)-pirido[1,2-a] indol]-10-il)-4-( 1 -metil-3-indolil)-1 H-pirol-
2.5- dionă, având punctul de topire la 288-289°C (cu descompunere).
c/s-3-[2-(terțiarbutoxiformamido)8',9'-dihidrospiro [ciclopropan-1,7'(6'H)piridof 1,2-a]indol]-10-il)-4-(1-metil-3indolil)furan-2,5-dionă utilizată ca materie primă se prepară după cum urmează:
(i) O cantitate de 720 mg de suspensie de hidrură de sodiu de concentrație 60 %în ulei mineral și 3,96 g de iodură trimetilsulfoxid se dizolvă în 60 ml de dimetilsulfoxid (DMSO). Amestecul se aduce sub agitare la temperatura camerei timp de 45 minute în atmosferă de azot. O soluție formată dintr-o cantitate de 2,8 g de 8,9-dihidropirido[1,2a]indol-7(6H)-onă în 15 ml de dimetil
RO 112724 Bl sulfoxid se adaugă la amestec și soluția astfel obținută este agitată timp de 30 minute. Amestecul se toarnă în 300 ml de apă și apoi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală cu apă, se usucă și se evaporă sub presiune redusă, pentru a se obține o cantitate de 2,6 g de produs solid. O probă se triturează cu n-hexan pentru a se obține compusul 8',9'-dihidrospiro[oxiran-2,7' (6'H)-piridol[1,2-a]indol], având punctul de topire la temperatura de 104-107°C.
(ii) □ soluție menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 6,27 g trietilfosfonacetat în 120 ml dimetoxietan, se tratează la temperatura camerei în atmosferă de azot, cu o cantitate de 1,12 g de suspensie de hidrură de sodiu de concentrație 60 % în ulei mineral. După 15 minute, soluția astfel obținută se tratează cu o soluție de 2,8 g din produsul obținut la punctul [i] în 20 ml dimetoxietan. Amestecul este apoi încălzit la temperatura de reflux timp de 20 ore. Amestecul răcit se toarnă peste 300 ml de soluție saturată de clorură de amoniu și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală apoi cu o soluție de clorură de sodiu, se usucă și se evaporă, pentru a se obține un ulei care se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 1 parte eter dietilic și 3 părți de n-hexan. Se obține astfel o cantitate de 2,05 grame de 8',9'-dihidrospiro[ciclopropan1,7'(6'H)-piridol[1,2-a]indol]-2-carboxilat de etil.
(iii) O soluție formată dintr-o cantitate de 1,12 g de hidroxid de potasiu în 10 ml de apă. Soluția stfel obținută se agită timp de 6 ore și apoi se toarnă peste 100 ml de acid clorhidric 2M și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală apoi cu o soluție de clorură de sodiu, se usucă și se evaporă, pentru a se obține o cantitate de 1,74 g de acid 8',9'-dihidrospiro[ciclopropan-1,7'(6'H)-piridol[1,2a]indol]-2-carboxilat de etil.
(iv) □ cantitate de 1,16 g din produsul obținut în faza (ii), în 25 ml de acetonă și 1 ml de apă, se răcesc pe o baie de gheață cu sare. Se adaugă apoi o cantitate de 586 mg de cloroformiat de etil și soluția astfel rezultată este agitată timp de 30 minute. Se adaugă apoi o cantitate de 406 mg de azidă de sodiu și amestecul se agită apoi la temperatura de 0°C timp de 1 oră. Acetona se îndepărtează prin evaporare și reziduul se extrage cu acetat de etil. Extractul organic se usucă apoi și se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel, utilizându-se pentru eluarea coloanei cromatografice un amestec format din 1 parte eter dietilic și 2 părți de n-hexan, pentru a se obține în final o cantitate de 980 mg de produs uleios. Acest ulei se încălzește apoi până la temperatura de 100°C în 25 ml de toluen, timp de 2 ore. Solventul se evaporă pentru îndepărtare și astfel se obține o cantitate de 800 mg de 8', 9'dihidrospiro[ciclopropan-1,7'(6'H]-pirido [1,2-a]indol)-2-il izocianat.
(v) O soluție formată dintr-o cantitate de 800 mg de izocianat obținut la punctul (iv), în 50 ml de dioxan, se încălzește la temperatura de 60°C timp de 2 ore, cu un volum de 5 ml de acid clorhidric 2M și apoi se încălzește la temperatura de reflux timp de 1 oră. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se porționează între acetat de etil și o soluție de hidroxid de sodiu 2M. Extractele organice sunt spălate apoi cu apă, se usucă și se evaporă. Uleiul astfel obținut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, utilizându-se pentru eluare un amestec format din 1 parte metanol și 19 părți diclormetan, obținându-se astfel o cantitate de 345 mg de 8',9'-dihidrospiro [ciclopropan-1,7'(6'H)pirido[1,2-a]indol]-2-amina și 90 mg de trans-8',9'-dihidrospiro[ciclopropan1,7'(6'H)-pirido[1,2-a] indol]-2-amina.
(vi) O soluție formată dintr-o cantitate de 370 mg din produsul obținut la faza (v), în 30 ml de diclormetan, se tratează la temperatura de 0°C în atmosferă de azot, cu o cantitate de 225 mg de dietilamină și 415 mg de dicarbonat diterțiar butii. Soluția obținută se agită la
RO 112724 Bl temperatura de O°C timp de 3 ore și apoi la temperatura camerei timp de 18 ore. Solventul se îndepărtează apoi prin evaporare și reziduul obținut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din eter dietilic și n-hexan în părți egale. Cristalizarea produsului dintr-un amestec format din eter dietilic și nhexan, duce la obținerea unei cantități de 330 de mg de c/s-8',9'-dihidrospiro [ciclopropan-1,7'(6'H)-pirido[1,2-a]indol]2-ilcarbamat terțiar butii având punct de topire de 114-116°C.
(vii) □ cantitate de 152 mg de clorură de oxalil se adaugă la o soluție formată din 310 mg din produsul obținut în punctul (vi), în 30 ml de eter dietilic, în atmosferă de azot. După 15 minute, solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în 30 ml de diclormetan. Se adaugă la soluția obținută o cantitate de 227 mg de acid 1metil-3-indolacetic și o cantitate de 240 mg de trietilamină, și soluția astfel obținută se agită timp de 72 ore. Solventul se îndepărtează apoi prin evaporare și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec în părți egale de acetat de etil și n-hexan. Prin cristalizare din acetat de etil, se obține o cantitate de 160 mg de c/s-3-[2-(terțiarbutoxiformamido)-8',9'-dihidrospiro[ciclopropan1,7'(6'H)-pirido[1,2-a]indol]-1O-i-)-4-(1metil-3-indolil)-furan-2,5-dionă, având punctul de topire la 21O-213°C.
Exemplul 4. (A) O soluție formată dintr-o cantitate de 90 mg de trans-3-[2(terțiarbutoxiformamido)-8',9'-dihidrospiro[ciclopropan-1,7'(6'H]-pirido[ 1,2a]indol]-1O-il)-4-(1-metil-3-indolil)furan-
2,5-dionă în 5 ml de dimetilformamidă și 5 ml de soluție apoasă de amoniac concentrație 33 % se încălzește până la 100°C timp de 1 oră în vas închis ermetic. Amestecul răcit se extrage apoi cu acetat de etil și extractele organice se spală cu apă, se usucă și se evaporă la sec. Cristalizarea reziduului din acetat de etil duce la obținerea unei cantități de 70 mg de trans-3-[2-(terțiar-butoxifor mamido)-8',9'-dihidrospiro [ciclopropan1,7'(6'H)-pirido[1,2-a]indol]-10-il]-4-( 1 metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire la 250-252°C.
(B) O cantitate de 65 mg din produsul (A) se dizolvă în 25 ml de soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil. Soluția rezultată se lasă în repaus la temperatura camerei timp de 18 ore și produsul solid format se filtrează, obținându-se astfel o cantitate de 45 mg de clorhidrat de trans-3-[2-aminoS'.g'-dihidrospirotciclopropan-l ,7'(6'H)pirido[ 1,2-a]indol]-10-il)-4-(1-metil-3indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă sub formă de produs solid de culoare portocalie, având punctul de topire la 260-264°C (cu descompunere).
Materia primă trans-3-[2-(terțiarbutoxiformamido)-8',9'-dihidrospiro [ciclopropan-1,7'(6'H)-pirido[1,2-a]indol]10-i I )-4-( 1 -metil-3-indolil)furan-2,5-dionă se poate prepara astfel:
(i) O soluție formată dintr-o cantitate de 180 mg de trans-8',9'-dihidrospiro[ciclopropan-1,7'(6'H)-pirido[1,2a]indol]-2-amină (preparată așa cum s-a descris în exemplul 3 (v) în 25 ml de diclormetan se tratează la temperatura de O°Cîn atmosferă de azot, cu 110 mg de trietilamină și cu 230 mg de dicarbonat diterțiarbutil. Soluția astfel obținută se agită la temperatura de 0°C timp de 3 ore și apoi la temperatura camerei timp de 3 ore. Solventul se evaporă apoi pentru îndepărtare și reziduul obținut se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format în părți egale de dietileter și n-hexan. Prin cristalizarea produsului dintr-un amestec de dietileter și n-hexan, se obține o cantitate de 190 mg de Crans-S'^'-dihidrospiro [ciclopropan-1 ,7'(6'H)-pirido[1,2-a]indol]-2-ilcarbamat de terțiar butii, având punctul de topire la temperatura de 154-156°C.
(ii) O cantitate de 90 mg (0,7 moli) de clorură de oxalil se adaugă la o soluție formată dintr-o cantitate de 180 mg din produsul obținut la punctul (i), în 20 ml de dietileter, în atmosferă de azot. După agitare timp de 15 minute,
RO 112724 Bl solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în 20 ml de diclormetan. Se adaugă apoi o cantitate de 132 mg de acid 1-metil-3-indolilacetic și 142 mg de trietilamină și soluția astfel obținută se agită timp de 72 ore. Solventul se îndepărtează apoi prin evaporare și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format în părți egale de acetat de etil și n-hexan. Prin cristalizare din acetat de etil, se obține o cantitate de 100 mg din compusul trans-3-[2-(terțiarbutoxi-formamido)-8',9'-dihidrospiro[ciclopropan-1,7 ’(6’H)-pirido [1,2-a]indol]-10-il)-4-( 1 -metil3-indolil)furan-2,5-dionă, având punctul de topire la temperatura de 187-193°C.
Exemplul 5. A) O soluție formată din 700 mg de c/s-3-(2-terțiar-butoxicarbonil]-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 Hpirolo[3', 4'; 4,5] pir id o[ 1,2-a]indol-10-i l]-4(1-metil-3-indolil)furan-2,5-dionă în 6 ml de dimetilformamidă și 6 ml de soluție apoasă de amoniac de concentrație 33 % se încălzește până la 100°C timp de 2,5 ore într-un vas închis ermetic. Amestecul se lasă să se răcească și produsul solid astfel format se filtrează și se usucă, pentru a se obține o cantitate de 400 mg de c/s-3-(2-terțiarbutoxicarbonil)-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 Hpirolo[3',4';4,5]pirido[1, 2-a]indol-10-ilJ-4(1 -metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire 173-175°C.
(B) O soluție menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 400 mg din produsul (A], în 15 ml de diclormetan, se tratează cu 3 ml de acid trifluoracetic. După 30 minute, solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se trituează cu 10 ml de metanol, pentru a se obține o cantitate de 270 mg din compusul c/s-3-(2, 3, 3a, 4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirolo [3', 4'; 4,5 ] p i rid o [ 1,2-a]indol-10-il ]-4-( 1 -metil-3indolil) -1H-pirol-2,5-dionă trifluoracetat, cu punctul de topire 268-269°C.
Materia primă utilizată c/s-3-(2terțiarbutoxicarbonil)-2,3,3a,4,11,11ahexahidro-1 H-pirolo[3',4';4,5]pirido[1,2a ] i nd ol-10-il]-4-( 1 -metil-3-indolil)-furan-2,5 dionă, se prepară după cum urmează:
[i] 200 ml de soluție 2M de borohidrură de litiu în tetrahidrofuran se adaugă sub formă de picături la o soluție menținută sub agitare, formată din 100 gr de 1-benzil-5-oxo-3-piroli din carboxilat de metil în 600 ml de tetrahidrofuran în atmosferă de azot. După un timp de 3 ore, amestecul se răcește la temperatura de 0°C și apoi se tratează cu 2DD ml de soluție apoasă de acid acetic concentrație 50 %. Solvenții se îndepărtează apoi sub presiune redusă și reziduul se porționează între diclormetan și o soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă și se evaporă la sec, obținându-se în acest fel o cantitate de 92 g de 1 -benzil-4-(hidroximetil)2-pirolidinonă. Aceasta se dizolvă apoi în 200 ml de piridină și soluția se tratează cu 95 g clorură de para-toluensulfonil. Soluția obținută se agită timp de 18 ore și apoi se concentrează. Reziduul se împarte între diclormetan și acid clorhidric 2M. Faza organică se spală cu apă, se usucă și se evaporă la sec. Prin cristalizarea reziduului din dietil eter în amestec cu n-hexan, se obține o cantitate de 150 gr din compusul 1-benzil-4(hidroximetil)-2-pirolidinonă, având un punct de topire de 83-84°C.
(ii) O soluție formată dintr-o cantitate de 66,2 g de indol-2-carboxilat de etil în 350 ml de dimetilformamidă se adaugă la o suspensie de 12 g hidrură de sodiu (dispersie în ulei mineral, concentrație 80%), în 80 ml de dimetilformamidă. După agitare timp de 30 minute în atmosferă de azot, soluția obținută se tratează cu o soluție formată din 115 g de 1 -benzil-4-(para-toluensulfoniloxi)-2-pirolidinonă în 500 ml de dimetilformamidă. După completarea adiției, amestecul se încălzește la temperatura de 60°C timp de 45 minute și apoi la temperatura de 70°C, timp de 1 oră. Soluția astfel obținută se răcește pe o baie de gheață și se tratează cu apă și acid clorhidric 2M. După agitare timp de 15 minute, precipitatul format se filtrează și se usucă obținându-se astfel o cantitate de 96,2 g de 1-(1-benzil-5-oxo
RO 112724 Bl
3-pirolidinil]metil-2-indolcarboxilat de etil, cu punctul de topire 93-94°C.
(iii) 0 soluție formată din 95 g din produsul obținut la punctul (ii), în 400 ml de tetrahidrofuran, se adaugă la o soluție menținută sub agitare, formată din 30,3 g de terțiar butoxid de potasiu în 1500 ml de tetrahidrofuran, în atmosferă de azot. Amestecul se agită apoi timp de 1 oră și 30 minute și apoi se răcește până la 10°C și tratat cu 300 ml de acid clorhidric 1M. Precipitatul format se usucă și se combină cu cel inițial, obținându-se astfel un total de 54,6 g din compusul 2-benzil-3,3a,4,11a-tetrahidro-1 H-pirolo[3',4’;4,5]pirido[1,2-a] indol-1,12(2H)-dionă,având punctul de topire 228-229°C.
(iv) Se adaugă nichel Raney la o suspensie formată din 12 g din produsul (iii) în 600 ml etanol și 300 ml apă. Amestecul se încălzește la temperatura de reflux timp de 3,25 ore, apoi se răcește și se decantează. Etanolul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se extrage cu acetat de etil. Catalizatorul se spală cu 300 ml de acetat de etil și faza organică se spală cu apă, se usucă și se concentrează. Precipitatul astfel format se filtrează, când se obține o cantitate de 5,4 g din compusul 2benzil-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 Hpirolo[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-1-onă, având punctul de topire la temperatura de 121-123°C.
(v) O soluție formată din 10 g din produsul (iv) în 150 ml de tetrahidrofuran se adaugă la o soluție menținută sub agitare de boran 1M în 60 ml de tetrahidrofuran la temperatura de 0°C, în atmosferă de azot. Soluția astfel rezultată se încălzește la temperatura de reflux timp de 1 oră și 30 minute, după care se răcește, se tratează cu 30 ml metanol și 15 ml de soluție de hidroxid de sodiu 5M și apoi se încălzește la temperatura de reflux timp de 1 oră și 30 minute. Solventul se îndepărtează apoi sub presiune redusă și reziduul se împarte între diclormetan și apă. Faza organică se spală cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și cu apă, apoi se usucă și se evaporă la sec, pentru a se obține o cantitate de 8 g de c/s-2-benzil2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirolo [3',4';4,5)pirido[1,2-a]indol, având punctul de topire la temperatura de 91-93°C.
(vi) O soluție formată dintr-o cantitate de 23,5 g din produsul obținut la punctul (v) în 500 ml de metanol se adaugă la o cantitate de 12 g de Pd/C de concentrație 10 % și la 24 g de formiat de amoniu. Amestecul se încălzește apoi la temperatura de reflux în atmosferă de azot, timp de 2 ore și 30 minute. Amestecul se răcește, apoi se filtrează și reziduul de la filtrare se spală cu metanol. Filtratul și apele de spălare se evaporă și reziduul se porționează între diclormetan și apă. Faza apoasă se extrage cu diclormetan și extractele organice se usucă și se evaporă, când se obține o cantitate de 16,9 g de c/s-2, 3, 3a,4,1 1 ,1 1a-hexahidro-1H-pirolo [3',4';4,5]pirido[1,2-a)indol.
(vii) . O soluție menținută sub agitare din produsul obținut la punctul (vi) în 500 ml de diclormetan se tratează la temperatura de 0°C în atmosferă de azot, cu 18,6 g de dicarbonat de diterțiarbutil și 8,7 g de trietilamină. Soluția astfel obținută se agită timp de 18 ore, apoi se spală cu apă, se usucă și solventul se evaporă. Reziduul cristalizează din dietil eter și diclormetan, obținânduse o cantitate de 15,2 g din compusul c/s-2-(terțiarbutoxi car bon il)2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirolo [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol, cu punctul de topire 143-144°C.
(viii) O cantitate de 1,95 g clorură de oxalil se adaugă la o soluție formată din 4,9 g din produsul obținut în faza (vii), 150 ml de diclormetan la temperatura de 0°C, în atmosferă de azot. După 15 minute, solventul se îndepărtează sub presiune redusă, și reziduul se dizolvă în 150 ml diclormetan. La această soluție menținută la temperatura de 0°C, se adaugă 2,97 g de acid 1metil-3-indolilacetic și 6,5 ml de trietilamină. Amestecul se agită apoi timp de 72 ore. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se purifică prin
RO 112724 Bl cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din părți egale de acetat de etil și nhexan, când se obține 2,1 g din compusul c/s-3-[2-terțiarbutoxicarbonil]-2, 3, 3a,4,1 1 ,1 1a-hexahidro-1H-pirol [3'4':4,5]pirido[1,2-a]indol-1O-il)-4-(1metil-3-indolil)furan-2,5-dionă, având punctul de topire 209°C, după recristalizare dintr-un amestec de acetat de etil și n-hexan.
Exemplul 6. O soluție formată dintr-o cantitate de 120 mg de acetat de c/'s-(3,2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2metil-1H-pirol[3'4':4,5] pirido[1,2-a]indol1O-il)-4-(1-metil-3-indolil)furan-2,5-dionă, în 6 ml dimetilformamidă și 5 ml soluție apoasă de amoniac concentrație 33 %, se încălzește până la temperatura de 120°C într-un vas închis ermetic, timp de 3 ore. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se porționează între acetat de etil și o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă apoi, se concentrează și se tratează cu o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil. Precipitatul astfel obținut se filtrează și se usucă, obținând o cantitate de 80 mg de clorhidrat de c/s-3-[2,3,3a,4,11,11ahexahidro-2-metil-1 H-pirol[3'4':4,5]pirido [1,2-a]indol-10-il)-4-(1 -metil-3-indolil)-1 Hpirol-2,5-dionă, având punctul de topire 308-310°C.
Acetatul de furandionă utilizat ca materie primă se prepară după cum urmează:
(i) O soluție menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 5 g de cis-3-[2-terțiarbutoxicarbonil)-2, 3, 3a, 4, 11,11a-hexahidro-1H-pvrol [3', 4'; 4, 5] pirid o[ 1,2-a]indol-10-il)-4-(1 -metil-3indolil)furan-2,5-dionă, preparată așa cum s-a descris în exemplul 5 (viii), în 200 ml de diclormetan, se tratează cu 30 ml de acid trifluoracetic. După 30 minute, solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul obținut se purifică prin cromatografie pe o coloană cromatografică de silicagel, utilizându-se pentru eluare un amestec format din 90 părți diclormetan, 18 părți metanol, 3 părți acid acetic și 2 părți apă. Prin îndepărtarea solventului, se obține o cantitate de 4,5 g de c/s-3-[2, 3, 3a, 4, 11,11a-hexahidro-1H-pirol[3', 4'; 4,5] piridof 1,2-a]indol-1 0-il)-4-(1-metil-3indolil)furan-2,5-dionă, cu punctul de topire la temperatura de 199-201 °C.
(ii) □ cantitate de 28,5 mg (0,45 mmoli) cianoborohidrură de sodiu se adaugă la o soluție menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 250 mg din produsul obținut la punctul (i) și 67,5 mg de soluție apoasă de formaldehidă de concentrație 40 % în 33 ml de acetonitril. După 30 minute, solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 90 părți diclormetan, 18 părți metanol, 3 părți acid acetic și 2 părți apă. Prin evaporare se obține o cantitate de 140 mg de acetat de c/s-3[2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 Hpirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-1O-il)-4(1-metil-3-indolil) furan-2,5-dionă. □ probă din produsul solid se agită cu o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil și precipitatul rezultat se filtrează și se usucă, pentru a se obține clorhidratul de c/s-3-[2,3,3a,4,11,11ahexahidro-2-metil-1 H-pirol [3', 4'; 4,5] pirido[ 1,2-a]indol-10-il)-4-( Ί -metil-3-indolil)furan-2,5-dionă, cu punctul de topire 183-186°C.
Exemplul 7. □ soluție formată dintr-o cantitate de 200 mg de cis-3[2,3,3a,4,1 1 ,1 1a-hexahidro-1Hpirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a] indol-10-il)-4(1-metil-3-indolil)furan-2,5-dionă(preparată așa cum s-a descris în exemplul 6 (i) și 700 mg de benzaldehidă în 30 ml de metanol se agită cu 20 mg de Pd/C de concentrație 10 %, în atmosferă de hidrogen. Catalizatorul se filtrează și filtratul se evaporă la sec. Reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 1 parte metanol și 19 părți diclormetan, când se obține un produs uleios care se dizolvă în 4 ml de dimetilformamidă . Soluția astfel obținută se tratează cu 2,5 g metanol și ames
RO 112724 Bl tecul se agită la temperatura camerei timp de 4 zile. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se porționează între acetat de etil și o soluție de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă, se concentrează și apoi se tratează cu o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil, pentru a se obține un precipitat, care se filtrează și se usucă. Se obține în acest fel o cantitate de 60 mg de clorhidrat de c/s-3-[2-benzil-2, 3, 3a,4,1* 1,1 1a-hexahidro-1H-pirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-1D-il]-4-(1metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire 228-232°C.
Exemplul 8. O suspensie menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 200 mg de trifluoracetat de cis3-[2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-1D-il]-4-(1metil-3-indolil)furan-2,5-dionă (preparată așa cum s-a menționat în exemplul 6 (i) în 15 ml de acid acetic, se tratează cu o cantitate de 100 mg acetonă. După 5 minute, se adaugă o cantitate de 38 mg borohidrură de sodiu. Amestecul se încălzește apoi la temperatura de 50°C, timp de 10 minute. Se adaugă apoi încă 2DD mg de acetonă și 50 mg borohidrură de sodiu și amestecul se încălzește apoi la temperatura de 50°C timp de 1 oră și 30 minute. Solventul se îndepărtează apoi sub presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 1 parte metanol și 19 părți diclormetan. Uleiul astfel obținut se tratează cu o cantitate de 2,5 g de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan, apoi cu 250 mg de metanol și amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Solvenții se îndepărtează prin evaporare și reziduul se porționează între acetat de etil și o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă și se concentrează, iar apoi se adaugă 0,5 ml de soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil, când se obține un precipitat care se filtrează și se usucă. Se obține astfel o cantitate de 80 mg de clorhidrat de c/s-3-[2-(izopropil-2, 3, 3a,
4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirol[3', 4'; 4,5] pirido[ 1,2-a]indol-10-il)-4-( 1 -metil-3indolil]-1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire 318-32O°C.
Exemplul 9. O soluție menținută sub agitare, formată dintr-o cantitate de 200 mg de trifluoracetat de c/s^3-[2, 3, 3a,4,1 1 ,1 1a-hexahidro-1H-pirol [3',4';4,5]pirido[ 1,2-a] indol-1O-il]-4-(1metil-3-indolil]furan-2,5-dionă (preparată așa cum s-a descris în exemplul 6 (i)), în 40 ml de acid acetic, se încălzește până la temperatura de 55°C. Se adaugă o cantitate de 65 mg borohidrură de sodiu și soluția astfel obținută se încălzește până la temperatura de 55°C timp de 1 oră. Solventul se îndepărtează apoi prin evaporare sub presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 1 parte metanol și 19 părți diclormetan. Uleiul astfel obținut se tratează cu 1 g de 1, 1, 1,
3,3,3-hexametil-disilazan, urmată de adiția a 100 mg de metanol. Amestecul se agită timp de 18 ore, iar solvenții se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se porționează între acetat de etil și o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă, se concentrează și se tratează cu o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil. Precipitatul astfel obținut se filtrează și se usucă, obținându-se astfel o cantitate de 35 mg de clorhidrat de c/s-3-[2-etil-2,3,3a,4,11,11a-hexahidro-1 H-pirol[3',4';4,5]pirido [1,2-a]indol10-i I ]-4-( 1 -m eti l-3-in d o I i I)-1 H-pirol-2,5dionă, având punctul de topire 327329°C.
Exemplul 10. O soluție, formată din 4,5 g de trifluoracetat de c/s-3-[2, 3, 3a,4,1 1 ,1 1 a-hexahidro-1 H-pirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a] indol-1D-il)-4-( 1 metil-3-indolil]furan-2,5-dionă (preparată așa cum s-a descris în exemplul 6 (i]J, și o cantitate de 6 g de soluție apoasă de formaldehidă de concentrație 40 % în 200 ml de metanol, se încălzește la temperatura de reflux timp de 2 ore și 3D minute, cu nichel Raney. Soluția răcită se filtrează și filtratul se evaporă.
RO 112724 Bl
Produsul solid astfel obținut se dizolvă cu 20 ml de dimetilformamidă și 20 ml de soluție apoasă de amoniac concentrație 33 % și soluția astfel obținută se încălzește la temperatura de 140°C întrun vas închis ermetic. Soluția răcită se porționează între acetat de etil și o soluție de bicarbonat de sodiu. Extractele organice se usucă, apoi se evaporă. Reziduul astfel purificat pe o coloană cromatografică pe silicagel se eluează cu un amestec format din 90 părți diclormetan, 18 părți metanol, 3 părți acid acetic și 2 părți apă. Prin cristalizare din metanol, se obține o cantitate de 70 mg de c/s-3-[2-formil-2,3,3a,4,11,11a-hexahidro-1 H-pirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol10-il)-4-( 1 -meti l-3-indolil)-1 H-pirol-2,5dionă, având punctul de topire 334336°C.
Exemplul 11. (A). Un amestec format dintr-o cantitate de 0,59 ml de
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan și 45 mg metanol, se adaugă la o soluție formată dintr-o cantitate de 150 mg de 3-[1terțiarbutoxicarbonil)-1', 3'-dihidrospiro [pirolidină-3,2'-pirol[ 1,2-a ]-9’-i 1)-4-( 1 -metil3-indolil)furan-2,5-dionă în 10 ml de dimetilformamidă și se agită timp de 72 ore. Solventul este apoi îndepărtat prin evaporare și reziduul se tratează cu 10 ml de metanol. După evaporarea reziduului, acesta se supune cromatografierii pe o coloană de silicagel, care se eluează cu un amestec format din 4 părți diclormetan și o parte acetat de etil. Se obține astfel o cantitate de 120 mg de 3-[1-terțiarbutoxicarbonil)-1',3'dihidrospiro [pirolidină-3,2'-pirol[1,2-a]-9'il)-4-(1-metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, având ca punct de topire 232-235°C.
(B). O suspensie formată dintr-o cantitate de 110 mg de produs (A) în 1 ml acetat de etil se tratează cu 5 ml de soluție saturată de acid clorhidric gazos și apoi se agită timp de 24 ore. Suspensia se filtrează și produsul solid se ususcă, obținându-se astfel o cantitate de 85 mg de clorhidrat de 3-[1',3'-dihidrospiro [pirolidină-3,2'-pirol[1,2-a]indol]9'-il)-4-(1-metil-3-indolil]-1 H-pirol-2,5dionă, având ca punct de topire 342°C (cu descompunere).
Furandiona, ca materie primă, se prepară după cum urmeauă:
(i) O soluție formată dintr-o cantitate de 17,7 g de 2-(etoxicarbonil)-2,3dihidro-1 -oxo-1 H-pirol[ 1,2-a)indol-2-acetat de etil în 200 ml de metanol se tratează, în atmosferă de azot, cu o cantitate de 1,5 g paladiu Pd/C de concentrație 10 % și cu 10 g formiat de amoniu. Amestecul se încălzește la temperatura de reflux timp de 1 oră și 30 minute, după care se răcește și se filtrează. Filtratul se concentrează și reziduul se porționează între acetat de etil și apă. Stratul organic se spală cu o soluție de clorură de sodiu și se usucă. Prin evaporarea solventului se obține o cantitate de 16,5 g de 2-(etoxicarbonil]-
2,3-dihidro-1 H-pirol[ 1,2-a)indol-2-acetat de etil.
(ii) O soluție formată dintr-o cantitate de 16,5 g din produsul obținut la punctul (i) în 200 ml de diclormetan se tratează în atmosferă de azot cu 14 ml de trietilamină și 7,6 g de anhidridă acetică. Solventul este apoi îndepărtat prin evaporare. Reziduul se evaporă cu toluen și apoi se dizolvă în metanol sub atmosferă de azot. O cantitate de 1,5 g de Pd/C de concentrație 10 % și 10 g de formiat de amoniu se adaugă la acest amestec, care se încălzește la temperatura de reflux timp de 4 ore. Suspensia se răcește și se filtrează și filtratul se concentrează. Faza organică se concentrează. Reziduul se porționează între acetat de etil și apă. Faza organică se usucă și se concentrează. Cromatografierea reziduului se efectuează pe o coloană de silicagel, iar eluarea se efectuează cu un amestec format din 1 parte acetat de etil și 3 părți n-hexan, obținându-se astfel o cantitate de 9,65 g de 2-(etoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirol [1,2-a] indol-2-acetat de etil.
(iii) □ soluție formată din 1,2 g din produsul obținut la punctul (ii) în 25 ml de etanol se tratează cu 7,6 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2M și amestecul se încălzește la temperatura de reflux, timp de 17 ore. Soluția se conRO 112724 Bl centrează și reziduul se diluează cu apă. Soluția se spală cu acetat de etil și se acidulează cu soluție apoasă 2M de acid clorhidric. Amestecul se extrage cu diclormetan și extractele se spală cu o soluție de clorură de sodiu. Faza organică se usucă și se concentrează. Prin triturarea reziduului cu dietileter se obține o cantitate de 714 mg de acid 2carboxi-2,3-dihidro-1 H-pirol[ 1,2-a]indol-2acetic, având punctul de topire 211213°C (cu descompunere).
(iv) Un amestec format dintr-o cantitate de 650 mg din produsul obținut la punctul (iii) și 480 mg de carbonat de amoniu se încălzește la temperatura de 200°Cîn atmosferă de azot. După răcire, reziduul se porționează între diclormetan și apă. Faza organică se usucă și se concentrează, obținânduse o cantitate de 594 mg de 1',3'-dihidrospiro(pirolidonă-3,2'-pirol[ 1,2-a]indol)2,5-dionă, având punctul de topire 21522D°C.
(v) O soluție formată din 580 g de produs obținut la punctul (iv) în 5 ml de tetrahidrofuran se adaugă, în atmosferă de azot, la o suspensie menținută sub agitare, de 920 mg hidrură de litiu și aluminiu în 10 ml de tetrahidrofuran. Amestecul astfel obținut se încălzește la temperatura de reflux timp de 2 ore, apoi se răcește și se tratează cu 1 □ ml de apă și cu 2 ml de soluție apoasă de hidroxid de sodiu 2M. Suspensia se filtrează și produsul obținut, solid, se spală cu acetat de etil. Filtratul se extrage cu acetat de etil. Soluțiile organice se spală cu o soluție de clorură de sodiu și se concentrează, obținânduse astfel o cantitate de 51 □ mg de 1',3'dihidrospiro(pirolidonă-3,2'-pirol[1,2-a] indol), având punctul de topire 9O-92°C.
(vi) O soluție formată dintr-o cantitate de 500 mg din produsul obținut la punctul (v) în 15 ml de diclormetan se tratează cu 0,4 ml de trietilamină și cu 580 mg de diterțiarbutil dicarbonat și se agită timp de 17 ore. Solventul se îndepărtează prin evaporare. Reziduul se cromatografiază pe o coloană cromatografică de silicagel, utilizându-se ca elu- ent un amestec format din 1 parte acetat de etil și 2 părți de n-hexan; se obține astfel o cantitate de 440 mg de 1(terțiarbutoxicarbonil)-l ',3'-dihidrospiro (pirolidonă-3,2'-pirol[1,2-a] indol], având punctul de topire 104-106°C.
(vii) într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 1 (vii), dintr-o cantitate de 430 mg de produs de la punctul (vi), se obține o cantitate de 160 mg de 3-[1-(terțiar-butoxicarbonil)-T,3'dihidrospiro(pirolidonă-3,2'-pirol[1,2-a] indol)-9'-il]-4-(metil-3-indolil)-furan-2,5dionă.
Exemplul 12. D soluție formată dintr-o cantitate de 360 mg de 3-[1',3'dihidro-1 -metilspiro(pirolidonă-3,2'pirol[ 1,2-a]indol)-9'-il]-4-(metil-3-indolil)furan-2,5-dionă în 10 ml de dimetilformamidă se tratează cu 1,7 ml de 1,1,1,
3,3,3-hexametildisilazan și 128 mg de metanol. Soluția se încălzește la temperatura de 60°C timp de 17 ore și solventul se îndepărtează prin evaporare. Reziduul se evaporă cu 10 ml de metanol și se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 9 părți de diclormetan și 1 parte metanol. Produsul solid astfel obținut este suspendat în acetat de etil și tratat cu o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil. După agitarea suspensiei, aceasta se filtrează și produsul solid se spală cu dietileter, pentru a se obține astfel o cantitate de 250 mg de clorhidrat de 3-[T,3'-dihidro-1-metil-spiro (pirolidonă-3,2'-pirol[1,2-a]indol)-9'-il]-4(metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire 25O-252°C.
Furandiona ca materie primă se prepară după cum urmează:
(i) O soluție formată dintr-o cantitate de 1,96 g de 1',3'-dihidro-spiro (pirolidonă-3,2'-pirol[ 1,2-a]indol-2,5-dionă (preparată așa cum s-a descris în exemplul 11 (v)), în 10 ml diemtilformamidă, se adaugă sub formă de picături la o suspensie formată dintr-o cantitate de 330 mg dispersie de hidrură de sodiu în ulei mineral de concentrație 60 %în 10 ml de dimetilformamidă. Amestecul se
RO 112724 Bl tratează cu 1 ml iodmetan și se agită timp de 17 ore. Amestecul se diluează cu apă, se neutralizează cu acid clorhidric, cu soluție apoasă 1M și se extrage cu acetat de etil. Extractele sunt apoi spălate cu o soluție de clorură de sodiu, se usucă și solventul este îndepărtat prin evaporare. Prin cristalizarea reziduului dintr-un amestec format din acetat de etil și n-hexan, se obține o cantitate de 1,81 g de T,3'-dihidro-1metil-spiro (pirolidin-3,2'-pirol[ 1,2-a]indol2,5-dionă cu punctul de topire 154156°C.
(ii) într-o manieră asemănătoare cu cea utilizată în exemplul 11 (v), plecând de la o cantitate de 1,8 g din produsul obținut la punctul (i), se obține o cantitate de 1,07 g de compus 1',3'dihidro-1-metilspiro(pirolidin-3,2'-pirol [1,2-a]indol având punctul de topire la temperatura de 81-83°C.
(iii) Q soluție formată dintr-o cantitate de 1,03 g de produs obținut la punctul (ii) în 10 ml de acetat de etil se tratează cu 2 ml dintr-o soluție saturată de acid clorhidric gazosîn acetat de etil. După 1 oră, solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul obținut se dizolvă în 20 ml de diclormetan în atmosferă de azot. Soluția se răcește apoi până la temperatura de -78°C și se tratează cu 0,4 ml de clorură de oxalil. După 15 minute, se adaugă un amestec format dintr-o cantitate de 800 mg de acid 1-metil-indol-3-acetic și 2,5 ml de trietilamină dizolvată în 200 ml de diclormetan. Amestecul se agită la temperatura de -78°C timp de 1 oră și apoi se lasă să se încălzească la temperatura camerei. Solventul se evaporă pentru îndepărtare din amestec și reziduul astfel obținut este supus cromatografierii pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 120 părți diclormetan, 14 părți metanol, 3 părți acid acetic și 2 părți apă. Produsul se dizolvă în diclormetan și soluția se spală cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă și se evaporă, obținându-se astfel o cantitate de 380 mg de 3-[1',3'-dihidro-1- metilspiro(pirolidină-3,2'-pirol[1,2-a] i ndol )-9'-i I ]-4-( 1 -metil-3-indolil)-furan-2,5dionă.
Exemplul 13. într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 11, plecând de la o cantitate de 285 mg de 3-(8,9-dihidro-1 '-metilspiro[pirodo[1,2ajind ol]-7(6H)-3'-pir ol idi n]-10-il )-4-( 1 -metil3-indolil)-furan-2,5-dionă, se obține o cantitate de 232 mg de clorhidrat de 3[8,9-dihidro-T-metilspiro[pirido [1,2-a] ind ol]-7 (6 H )-3 ’-p i r olidi n]-10-il)-4-( 1 -metil-3indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire 220°C (cu descompunere).
Furandiona, ca materie primă, se prepară după cum urmează:
(i) O soluție menținută sub agitare, formată din 2,52 ml de diizopropilamină în 20 ml de tetrahidrofuran, se răcește pe o baie la temperatura de 78°C în atmosferă de argon și se tratează cu 11,25 ml de soluție 1,6 M de /7-butillitiu în n-hexan. Amestecul se tratează cu o soluție de 2,85 g de 6,7,8,9tetrahidropirido[ 1,2-a]indol-7-carboxilat de etil în 80 ml tetrahidrofuran. După 10 minute, se adaugă 1,46 ml bromacetat de etil și se îndepărtează baia de răcire. Amestecul se agită și apoi se diluează cu dietileter. Soluția se spală succesiv cu o soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, apă și o soluție de clorură de sodiu și apoi se usucă. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se supune cromatografierii pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din acetat de etil și n-hexan, când se obține o cantitate de 2,55 g de 7-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-7-carboxilatde etil.
(ii) într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 11 (iii), dintr-o cantitate de 2,5 g din produsul obținut la punctul (i), se obțin 1,95 g de acid 7(carboxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2a]indol-7-acetic, având punctul de topire 185-188°C.
(iii) într-o manieră asemănătoare celei utilizate în exemplul 11 (iv), plecând de la o cantitate de 2,02 g din produsul obținut în faza (ii), se obțin 1,8 g de 8,9dihidrospiro[pirido(1,2-a]indol-7 (6H), 3 ’
RO 112724 Bl pirolidină]-2',5'-dionă, având punctul de topire 208-210°C.
(iv) într-o manieră asemănătoare cu cea descrisă în exemplul 12, plecând de la 1,04 g de produs obținut la punctul (iii), se obțin 780 mg de 8,9-dihidro-Tmetilspirofpirido [1,2-a]indol-7 (6H), 3 ' pirolidină]-2',5'-dionă, având punctul de topire 158-164°C.
(v) într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 11 (v), plecând de la 930 mg din produsul obținut la punctul (iv), se obțin 470 mg din compusul
8,9-dihidro-1 ’-metilspirotpiridotl ,2a)indol-7(6H),3'pirolidină), având punctul de topire 55-58°C.
(vi) într-o manieră analoagă celei descrise în exemplul 12 (iii), plecând de la o cantitate de 470 mg din produsul obținut la punctul (v), se obțin 280 mg de 3-[8,9-dihidro-T-metilspiro[pirido[1,2a]indol-7(6H), 3’pirolidin]-10-il]-4-( 1 -metil3-indolil)-furan-2',5'-dionă, cu punctul de topire 238-240°C.
Exemplul 14. Un amestec format din 1,21 g de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan și 132 g metanol se adaugă la o soluție formată din 400 mg de clorhidrat de trans-3-[2,3,3a,4,11,11ahexahidro-2-metil-1 H-pirol [3', 4'; 4,5] pirido[ 1,2-a]indol-10-il)-4-(1-metil-3indolil)furan-2,5-dionă, în 30 ml de dimetilformamidă și se agită timp de 48 ore. Se mai adaugă apoi 100 mg de metanol și 0,95 g de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan, iar amestecul astfel obținut se încălzește până la temperatura de 45°C timp de 2 ore și apoi se lasă în repaus la temperatura camerei. Solventul se evaporă sub presiune redusă și reziduul obținut se dizolvă în acetat de etil, diclormetan și metanol. Soluția obținută se spală apoi cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și stratul organic se concentrează. Se adaugă apoi o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil și precipitatul obținut se filtrează. Produsul solid obținut se suspendă în acetat de etil și se agită, apoi se filtrează și se usucă, obținându-se în acest fel o cantitate de 235 mg de clorhidrat de trans-3-[2,3,3a,4,11,11a40 hexahidro-2-metil-1 H-pirol [3', 4'; 4,5] piridof 1,2-a ] ind ol-1 0-il)-4-(1 -metil-3indolil)-1H-pirol-2,5-dionă, cu punctul de topire peste 330°C. Clorhidratul de furandionă utilizat ca materie primă se prepară astfel:
(i) Dintr-un amestec format din 29,3 grame de dietil 6,7-dihidro-9-hidroxipirido[ 1,2-a]indol-7,8-dicarboxilat, 100 ml piridină și 30 ml de anhidridă acetică, solvenții se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul astfel obținut se porționează între acetatul de etil și acidul clorhidric 2M. Extractul organic se spală cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și apă, se usucă și se evaporă, obținându-se o cantitate de 33 g de dietil 9-acetoxi-6,7-dihidropirido[1,2-a]indol7,8-dicarboxilat.
(ii) O soluție formată dintr-o cantitate de 33 g din produsul (i) în 250 ml etanol și 25 g trietilamină, se hidrogenează pe catalizator de Pd/C de concentrație 1 □ %. Catalizatorul se filtrează și filtratul se evaporă. Reziduul se porționează între eter și apă și stratul organic se spală succesiv cu acid clorhidric 2M, apă și soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Extractul organic se usucă și se evaporă. Uleiul obținut se dizolvă în etanol și soluția astfel obținută se tratează cu etoxid de sodiu și se agită timp de 1 oră. Soluția se răcește până la temperatura de 0°C și produsul solid se filtrează și se usucă, pentru a se obține o cantitate de 15,9 g de trans-dietil 6,
7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-7,8dicarboxilat cu punct de topire 74-76°C.
(iii) O soluție sub agitare, formată dintr-o cantitate de 10 g de produs obținut la punctul (ii) în 150 ml tetrahidrofuran, se tratează la temperatura de 0°C în atmosferă de azot, cu 40 ml soluție 1M de hidrură de litiu și aluminiu în dietil eter. După agitare, se adaugă 1,4 ml apă, apoi 2,3 ml hidroxid de sodiu 2M și 3,5 ml apă. Precipitatul se filtrează și se spală cu un amestec în părți egale de tetrahidrofuran și eter dietilic. Filtratul se evaporă, pentru a se obține 6,8 g de tra/7s-6,7,8,9-tetrahidropirido [1,2-a)indol-7,8-dimetanol, cu punctul de
RO 112724 Bl topire 162-163°C.
(iv) 0 soluție menținută sub agitare, formată din 6,8 g din produsul obținut la punctul (iii), în 150 ml de diclormetan, se tratează cu 35 ml de trietilamină și apoi cu 11,3 g de anhidridă metansulfonică, care se adaugă la acest amestec. Soluția se menține sub agitare în atmosferă de azot și apoi se diluează cu diclormetan. Soluția se spală cu apă, acid clorhidric 2M și apă apoi se usucă și se evaporă. Se adaugă apoi etanol și solventul se îndepărtează sub presiune redusă, când se obține o cantitate de 10,3 g de trans-G,7,8,9-tetrahidro-7,8, b/s(metansulfonil-oxi)metil)pirido[ 1,2ajindol. O probă se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 2 părți acetat de etil și 1 parte eter de petrol, obținându-se un produs solid care se topește la temperatura de 139141°C.
(v) □ soluție formată din 8 g de produs obținut la punctul (iv) și 20 g benzilamină în 700 ml de toluen, se încălzește la temperatura de reflux în atmosferă de azot. Solventul este apoi îndepărtat sub presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din metanol și diclormetan în proporție de la 1:50 până la 1:20, obținând astfel o cantitate de 6,55 g de trans-2-benzil [2, 3, 3a, 4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirol [3', 4'; 4,5] pirido[1,2-a]indol, cu punctul de topire 114-116°C.
(vi) □ soluție formată dintr-o cantitate de 3 g din produsul obținut la punctul (v) în 150 ml metanol, se tratează cu 3 g formiat de amoniu și 1,2 g catalizator Pd/C de concentrație 10 %. Amestecul se încălzește la temperatura de reflux și se filtrează. Catalizatorul se spală cu metanol și filtratele se evaporă. Reziduul este împărțit între acetat de etil și apă și produsul solid se filtrează. Produsul solid este apoi suspendat într-o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil și se agită, apoi se filtrează și se usucă, obținându-se o cantitate de 2 g de clorhidrat de trans2,3,3a,4,1 1 ,1 1a-hexahidro-1Hpirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol, având punctul de topire 308-311°C.
(vii) Q soluție formată dintr-o cantitate de 1,97 g din produsul obținut la punctul (vi) în 300 ml de diclormetan se tratează cu 1,72 g trietilamină. Amestecul astfel obținut se răcește la temperatura de 0°C în atmosferă de azot și apoi se tratează cu 1,87 g diterțiarbutil dicarbonat. După agitare, amestecul se spală cu apă, cu acid clorhidric 2M, cu apă și cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și apoi se usucă. Solventul se îndepărtează apoi sub presiune redusă, când se obține o cantitate de 2,4 g de produs solid. □ probă se triturează cu eter de petrol până se obține compusul tra/rs-2-(terțiarbutoxicarbonil)2,3,3a,4,1 1 ,1 1a-hexahidro-1Hpirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol, cu un punct de topire 217-218°C.
(viii) O cantitate de 1,08 g de clorură de oxalil se adaugă la o soluție formată dintr-o cantitate de 2,7 g din produsul obținut la punctul (vii), în 100 ml diclormetan la temperatura de 0°C. După 0,25 ore, solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se dizolvă în diclormetan. Soluția se adaugă apoi la o soluție menținută sub agitare, de 2,5 ml de trietilamină și 6,4 g de acid 1-metilindol-3-acetic în 50 ml diclormetan. După un timp de 24 ore, soluția se spală cu apă și o soluție saturată de bicarbonat de sodiu, apoi se usucă și se evaporă. Reziduul astfel obținut se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din părți egale de acetat de etil și eter de petrol, când se obține o cantitate de 1,2 g de trans-3-[2-(terțiarbutoxicarbonil)-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol10-il)-4-( 1 -metil-3-indolil) furan-2,5-dionă, cu punctul de topire 265-266°C.
(ix) O suspensie formată dintr-o cantitate de 900 mg din produsul obținut la punctul (viii) în 5 ml de acetat de etil, se tratează cu 10 ml soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de
RO 112724 Bl etil. După 2 ore, produsul solid se filtrează și se usucă, pentru a se obține o cantitate de 720 mg de clorhidrat de trans-3-[2,3,3a,4,11,11a-hexahidro-1 Hpirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4(1-metil-3-indolil)furan-2,4-dionă, cu punctul de topire de peste 340°C.
(x) O suspensie formată dintr-o cantitate de 640 mg din produsul obținut la punctul (xi) în 190 ml de metanol se tratează cu nichel Raney și 325 mg formaldehidă soluție apoasă 40 % și amestecul obținut se încălzește la temperatura de reflux timp de 3 ore. După fiecare jumătate de oră, se adaugă încă 250 mg de formaldehidă soluție apoasă. Supernatantul răcit se decantează și reziduul se spală cu metanol. Soluția organică se evaporă, apoi reziduul se suspendă în acetat de etil și se tratează cu o soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil. Produsul solid se filtrează și se usucă când se obține o cantitate de 445 mg de clorhidrat de trans-3-[2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2metil-1 H-pirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a] îndoi-1 O-il)-4-( 1 -metil-3-indolil] furan-2,5-dionă, cu punctul de topire de 244-247°C.
Exemplul 15. într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 11, plecând de la compusul trans-3-[2-[terțiarbutoxicarbonii]-2,3,3a,4,11,11ahexahidro-1 H-pirol[3,4';4,5]pirido[ 1,2ajindol] se obține clorhidrat de tran-3-[2terțiarbutoxicarbonil-2,3,3a,4,11,11ahexahidro-1 H -10-il]-4-[ 1 -metil-3-indolil]14-pirol-2,5-dionă,cu punctul de topire 269-273°C.
Exemplul 16. într-o manieră analoagă cu cea descrisă în Exemplul 14, plecând de la formiatul de (+]-trans-3[2,3,3a,4,11,11a-hexa-hidro-2-metil-1Hpirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol, se obține clorhidratul de (+)trans-3-[2, 3, 3a, 4,11,11 a-hexahidro-2-metil-1 H-pirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-1O-il]-4-(1metil-3-ind olil]-1 H-pirol-2,5-dionă,cu punctul de topire de 325-328°C; valoarea aD 2O=+65,1° (MeOH, c=0,06).
Formiatul de piridoindol utilizat ca materie primă se prepară după cum urmează:
(i) O suspensie formată dintr-o cantitate de 11 grame de trans-
6,7,8,9-tetrahidro-7, 8, bis (metansulfoniloxijmetil] pirido[1,2-a]indol (preparat așa cum s-a descris în exemplul 14 [iv], în 60 ml de etanol, se tratează cu 26 ml de (S)-a-metilbenzilamină și se încălzește la temperatura de reflux timp de 18 ore. Soluția astfel răcită se concentrează, se precipită și se purifică prin cromatografie, pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 2 părți acetat de etil și o parte eter de petrol. Se obține apoi o cantitate de 2,1 g de trans-2,3,3a,4,11,11a-hexahidro-2-a(S)-metilbenzil)-1 H-pirol [3', 4'; 4, 5]pirido[ 1,2-a]indol, diastereomerul A, cu punctul de topire la temperatura de 153°C, valoarea α0 Ξ0=+17,7° (CHCI3, c=0,51] și 1,6 g din compusul trans2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-2-a(S)metilbenzil-1 H-pirol[3',4';4,5]pirido[1,2a]indol, diastereomerul B, cu punctul de topire 154-156°C, valoarea aD20= 54,20° (CHCI3, c=0,49).
(ii) O suspensie formată dintr-o cantitate de 1,4 g de diastereomer A obținut mai sus, în 80 ml de metanol, se tratează cu catalizatorul Pd/C de concentrație 10 % și 1,4 g formiat de amoniu. Amestecul se încălzește până la temperatura de reflux, apoi se răcește și se filtrează. Catalizatorul se spală cu metanol și filtratele se evaporă. Prin cristalizare din acetat de etil se obține o cantitate de 0,87 g de (+]-trans-2, 3, 3a,4,1 1 ,1 1a-hexahidro-1H-pirol [3',4';4,5)pirido[1,2-a]indol formiat, cu punctul de topire 188-190°C, valoarea aD 20= +49° (CHCI3, c=0,04).
Exemplul 17. într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 14, se pleacă de la (-]trans-2,3,3a,4,11,11ahexahidro-1 H-pirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a] indol formiat, se obține clorhidrat de ()trans-3-[2,3,3a,4,Î 1,11 a-hexahidro-2metil-1 H-pirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol10-i 1)-4-( 1 -meti l-3-i nd olil)-1 H-pirol-2,5dionă, cu punctul de topire de 339340°C; valoarea aD 30= -108° (metanol, c=0,02).
Formiatul de piridoindol utilizat ca
RO 112724 Bl materie primă se prepară după cum urmează: într-o manieră analoagă celei descrise în exemplul 16 (ii], plecând de la compusul trans-2,3,3a,4,11,11a-hexahidro-2-a(S]-metilbenzil)-1 H-pirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol, diastereomerul B (preparat așa cum s-a descris în exemplul 16 (i]J, se obține formiatul de (]tra/is-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro-1 Hpirol[3',4';4,5] pirido[1,2-a] îndoi, cu punctul de topire 208-212°C; valoarea aD 30= -49,9° (metanol, c=0,05].
Exemplul 18. într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 15, plecând de la (+]trans-3-[2-terțiar butoxicarbonil]-2,3,3a,4,11,11 a-hexahidro1 Η-ρΪΓοΙΟ'Λ'Λ,ΞΙρί^οίΙ ,2-a] indol-10il]-4-( 1 -metil-3-indolil]-1 H-pirol-2,5-dionă, preparată într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 14 (vii] și (viii] din formiatul de (-]trans-2,3,3a, 4, 11,
I 1 a-hexahidro-1 H-pirol[3',4';4,5] piridof 1,2-a] îndoi, (preparat așa cum s-a descris în exemplul 16 (i]J, se obține clorhidratul de (+]trans-3-[2,3,3a, 4, 11,
II a-hexahidro-1 H-pirol [3', 4'; 4,5] pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-( 1 -metil-3-indolil)1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire de 276-280°C; valoarea aD 30= +50,1° (metanol, c=0,05).
Exemplul 19. într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 15, plecând de la formiatul de (-]trans-2, 3, 3a,4,11,11 a-hexahidro-1 H-pirol [3’, 4'; 4,5] pirido[1,2-a] indol, (preparat așa cum s-a descris în exemplul 17), se obține clorhidratul de (-)trans-3-[2, 3, 3a,4,1 1 ,1 1 a-hexahidro-1 H-pirol [3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-(1metil-3-indolil]-1 H-pirol-2,5-dionă, cu punctul de topire la temperatura de peste 330°C (cu descompunere]; valoarea aD 30= -59,6° (metanol, c=0,06].
Exemplul 20. O soluție formată din 100 mg de clorhidrat de (+]tra/is-3[2,3,3a,4,1 1 ,1 1a-hexa hidro-1Hpirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol-10-il]-4(1-metil-3-indolil]furan-2,5-dionă în 4 ml de dimetilformamidă și 4 ml de soluție apoasă de amoniac de concentrație 33 %, se încălzește până la temperatura de 140°C într-un vas închis ermetic.
Solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se triturează cu acetat de etil, până se obține o cantitate de 1 2 mg din compusul (+)trans-3-(2-formil-2, 3,3a,4,1 1 ,1 1 a-hexahidro-1 H-pirol [3',4';4,5]pirido [1,2-a]indol-10-il]-4-( 1 metil-3-indolil]-1 H-pirol-2,5-dionă, având punctul de topire la temperatura de 316318°C; valoarea aD 30= +59° (metanol, c=0,05]. Clorhidratul de furandionă, cu punctul de topire la temperatura de peste 340°C, utilizat ca materie primă, se prepară așa cum s-a descris în exemplul 16, plecând de la formiatul de (+]trans-2,3,3a, 4,11,11 a-hexahidro-1 Hpirol[3',4';4,5]pirido[1,2-a]indol (obținut așa cum s-a descris în exemplul 16],
Exemplul 21. De o manieră asemănătoare cu cea descrisă în exemplul 1 (A), plecând de la acetatul de 3-(7,9dihidro-T-metilspiro [6H-pirido[1,2-a] indol-8,3'-piperidin]-1 0-il]-4-(1-metil-3indolil)furan-2,5-dionă, se obține compusul 3-(7,9-dihidro-T-metilspiro [6H-pirido[ 1,2-a]indol-8,3 '-p i perid i n]-10-il]-4-( 1 metil-3-indolil]-1 H-pirol-2,5-dionă, cu punctul de topire 144-146°C.
Furandiona utilizată ca materie primă se prepară după cum urmează:
[i] O soluție obținută dintr-o cantitate de 40D mg de acetat de 3-[1-(terțiarbutoxi-carbonil)-7',9'-dihidrospiro (piperidină-3,8'(6H]-pirido[ 1,2-a]indol-1Oil)-4-(1-metil-3-indolil]furan-2,5-dionă în 10 ml de acetat de etil se tratează cu 10 ml de soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil și se agită. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se triturează cu dietileter, pentru a se obține o cantitate de 240 mg de clorhidrat de 3-[7',9'-dihidrospirof piperidină-3,8'(6H]-pirido[ 1,2a]i ndol-1 D'-il)-4-( 1 -meti l-3-i nd ol il]f uran-2,5dionă, cu punctul de topire 162-165°C.
(ii) □ soluție formată dintr-o cantitate de 238 mg din produsul obținut la punctul (i) în 20 ml de potasiu și 100 mg de dimetil sulfat. Amestecul astfel obținut se agită, apoi se diluează cu apă și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală apoi cu o soluție de clorură de sodiu, se usucă și se eva
RO 112724 Bl poră. Purificarea prin cromatografie cu o coloană cromatografică de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 90 părți diclormetan, 21 părți de metanol, 2 părți de acid acetic și 3 părți apă, duce la obținerea unei cantități de 75 mg de acetat de 3-[7,9-dihidro-1'metilspiro(6H)-pirido[1,2-a]indol-8,3'piperidin]-10'-i I )-4-( 1 -meti l-3-i n d o I i I )f u r a n2,5-dionă, cu punctul de topire 174178°C.
Exemplul 22. (A) Un amestec format dintr-o cantitate de 285 mg de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan și 31 mg de metanol se adaugă la o soluție formată din 100 mg de 3-[2-(terțiarbutoxiformamido)-7',9'-dihidrospiro(ciclopentan1,8'(6H)-pirido[1,2-a)indol-10'-il]-4-( 1 metil-3-indolil)furan-2,5-dionă, în 2 ml de dimetilformamidă, și se agită la temperatura de 60°C în atmosferă de azot. Amestecul se toarnă apoi în 10 ml de apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală apoi cu clorură de sodiu în soluție, apoi se usucă și se evaporă, când se obține o cantitate de 85 mg de compus 3-[2-(terțiarbutoxiformamido)-7', 9'-dihidrospiro (ciclopentan-1,8'(6H)-pirido[1,2-a]indol-10'-il]-4-(1 metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, cu punctul de topire 113-114°C.
(B) O soluție formată dintr-o cantitate de 85 mg din produsul de la punctul (A) ,în 5 ml de acetat de etil, se tratează cu 10 ml de soluție saturată de acid clorhidric gazos în acetat de etil și amestecul se agită apoi. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană cromatografică de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format dintr-o cantitate de 90 părți diclormetan, 21 părți de metanol, 2 părți de acid acetic și 3 părți apă, când se obține o cantitate de 22 mg de clorhidrat de 3[2-amino-7',9'-dihidrospiro(ciclopentan1,8'(6H)-pirido[1,2-a]indol-10'-il)-4-( 1 metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă, cu punctul de topire 190°C (cu descompunere).
Furandiona utilizată ca materie primă se prepară după cum urmează:
(i) O suspensie formată din 1,5 g hidrură de sodiu în 50 ml de dimetilformamidă se tratează cu o soluție de 14,35 g de etil 6,7-dihidro-9-hidroxipirido[1,2-a]indol-8-carboxilat în 50 ml de dimetilformamidă în atmosferă de azot. Amestecul se agită și se tratează cu o soluție de 13,7 g de terțiar butii 4brombutirat în 50 ml de dimetilformamidă. Amestecul se încălzește până la temperatura de 60°C timp de 48 ore, apoi se răcește, se toarnă peste 500 ml apă și se extrage cu diclormetan. Extractele organice se spală apoi cu o soluție de clorură de sodiu, după care se usucă și se evaporă, obținându-se o cantitate de 9,5 g de terțiar-butil 8-(etoxicarbonil)-
6,7,8,9-tetrahidro-9-oxopirido[ 1,2a]indol-8-butirat cu punctul de topire 104°C.
(ii) O soluție formată din 9,5 g din produsul obținut la punctul (i) în 200 ml de etanol se tratează cu o suspensie de nichel Raney în apă și amestecul se încălzește la temperatura de reflux. Amestecul răcit se filtrează și reziduul se spală cu acetat de etil. Filtratul se extrage apoi cu acetat de etil și extractele organice se usucă și se evaporă până ce se obține o cantitate de 7,80 g de terțiar-butil 8-(etoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidropirido-[1,2-a] indol -8-butirat.
(iii) O soluție formată dintr-o cantitate de 7,78 g de produs obținut la punctul (ii), în 50 ml tetrahidrofuran, se adaugă la o soluție de 2,83 g de terțbutoxid de potasiu în tetrahidrofuran. Amestecul se agită în atmosferă de azot, apoi se toarnă peste 100 ml de apă și apoi se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se usucă și se îndepărtează prin evaporare, când se obține o cantitate de 1,5 g terțiar butii 7',9'dihidro-2-oxaspiro(ciclopentan-1,8' (6Ή) pirido[1,2-a)-3-carboxilat, cu punctul de topire 129-131 °C.
(iv) O soluție formată dintr-o cantitate de 1,20 g de produs obținut la punctul (iii), în 100 ml diclormetan, se tratează cu 5 ml de acid trifluoric la o temperatură de -10°C în atmosferă de azot. Solvenții sunt apoi îndepărtați sub
RO 112724 Bl presiune redusă, după ce soluția este în prealabil agitată și la aceasta se adaugă toluen. Reziduul obținut se purifică prin cromatografie pe o coloană cromatografică de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 95 părți diclormetan și 5 părți metanol, obținându-se astfel o cantitate de 0,70 g de 7',9'dihidro(ciclopentan-1,8'(6'H) pirido[ 1,2a]indol)-2-onă, cu punctul de topire 128130°C.
(v) O soluție formată din 0,73 g clorhidrat de hidroxilamină și 1,41 g de hidroxid de potasiu în apă, se adaugă la o soluție formată din 0,50 g din produsul obținut la punctul (IV) în metanol și soluția astfel obținută se încălzește la temperatura de reflux. Amestecul de reacție se răcește, se neutralizează cu o soluție saturată de clorură de amoniu și se extrage cu dietil eter. Extractele eterice se usucă și se evaporă, când se obține o cantitate de 0,43 g 7',9'-dihidro (ciclopentan-1,8'(6'H) pirido[ 1,2-a]indol)-2-onă sub formă de oximă, cu punctul de topire 211°C (cu descompunere).
(vi) O soluție formată din 1 g de produs obținut la punctul (iv), în tetrahidrofuran, se adaugă la o suspensie formată din 300 mg hidrură de litiu și aluminiu în tetrahidrofuran. Amestecul se încălzește apoi la temperatura de reflux, după care se răcește, se toarnă peste 100 ml apă și se extrage cu dietil eter. Extractele eterice sunt apoi spălate cu acid clorhidric 1M și apele acide de la spălare sunt bazeificate cu hidroxid de sodiu 2M și apoi se extrag cu diclormetan. Extractele organice se usucă și se evaporă, când se obține o cantitate de 550 mg de 7',9'-dihidro(ciclopentan-1,8' (6Ή) piridof 1,2-a]indol)-2-amină.
(vii) □ soluție formată dintr-o cantitate de 850 mg din produsul obținut la punctul (iv), în 10 ml de diclormetan, se adaugă la o soluție răcită pe gheață, formată din 765 mg de dicarbonat de terțiar butilic și 354 mg de trietilamină în diclormetan. Amestecul se agită, apoi se spală cu apă și cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu, după care se usucă și se evaporă, obținându-se în acest fel o cantitate de 1,20 g de 7',9'-dihidrospiro (ciclopentan-1,8'(6'H)pirido[1,2-a] indol).
(viii) O cantitate de 493 mg de clorură de oxalil se adaugă la o soluție formată din 1,20 g din produsul obținut la punctul (vii) în 50 ml diclormetan la temperatura de -78°C. O soluție de 735 mg de acid 1-metilindol-3-acetic și 1,78 g de trietilamină în 50 ml diclormetan se adaugă la acest amestec la temperatura de -78°C în atmosferă de azot. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore și solventul se îndepărtează sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel, utilizându-se ca eluent un amestec format din 95 părți de diclormetan și din 5 părți metanol, când se obține o cantitate de 643 mg de 3-[2(terțiar butoxiformamido)-7',9'-dihidrospiro (ciclopentan-1,8'(6'H)pirido[1,2-a) indol)-1O-il)-4-(1-metil-3-indolil)furan-2,5dionă, cu un punct de topire 123-125°C.
Exemplul 23. într-o manieră analoagă cu cea descrisă în exemplul 14, plecându-se de la compusul trans3-[2-(terțiarbutoxiform-amido)-8',9'dihidrospiro(ciclopentan-1,7 ’(6H) pirido [1,2-a]indol)-10-il)-4-(1 -meti l-3-i ndol il) furan-2,5-dionă (preparată așa cum s-a descris în exemplul 4), se obține clorhidratul de trans-3-(8',9'-dihidro-2-dimetilaminospiro(ciclopropan-1,7' (6H) pirido [1,2-a]indol)-10-il)-4-(1 -metil-3-indolil)-1 Hpirol-2,5-dionă, cu un punct de topire 258-261 °C (cu descompunere).
Următoarele exemple ilustrează preparate farmaceutice tipice, care conțin compușii prevăzuți de prezenta invenție:
Exemplul A. Se pot prepara în mod convențional tabletele care conțin următoarele ingrediente: compusul cu formula I 5 mg/tabletă, lactoză 125 mg/tabletă, amidon de porumb 75 mg/tabletă, talc 4 mg/tabletă și stearat de magneziu 1 mg/tabletă. Greutatea totală/tabletă este 210 mg.
Exemplul B. Se pot produce capsule care conțin următoarele ingrediente, într-o manieră convențională, astfel: 10 mg compusul cu formula
RO 112724 Bl
I/ cap-sulă, 165 mg lactoză/capsulă, 20 mg amidon de porumb/capsulă și cinci mg talc/capsulă. Greutatea capsulei umplute fiind de 200 mg.
Claims (11)
- Revendicări1. Piroli substituiți, caracterizați prin aceea că au formula generală;în care radicalii R1 și R3 formează împreună o legătură și radicalul Ra re- 20 prezintă hidrogen sau radicalul R1 și radicalul R2 formează împreună o legătură și radicalul R3 reprezintă hidrogen; radicalii R4, R5, R6 și R7 reprezintă fiecare independent, hidrogen, halogen, 25 alchil, haloalchil, alcoxi, nitro, amino, alcanoilamino, aroilamino, alchiltio sau alchilsulfonil; radicalul R8 reprezintă hidrogen, alchil sau aralchil; X reprezintă -N(R9)- sau -CHN(R10,R11)- în care R9, 30 R10, și R11 reprezintă fiecare o grupare de hidrogen, alchil, aralalchil sau alcanoil; m reprezintă □, 1 sau 2 și n reprezintă 1, 2 sau 3, cu condiția ca suma dintre m și n să fie 1, 2 sau 3; p re- 35 prezintă O, 1,2,3 sau 4, iar q reprezintă □, 1,2, 3 sau 4, cu condiția ca suma dintre p și q să fie 2, 3 sau 4, atunci când X reprezintă -N(R9)-, ca suma dintre p și q să fie 1,2,3,4 sau 40 5 atunci când X reprezintă -CHN iar radicalii R1 și R2 formează împreună o legătură, ca suma dintre p și q să fie O, 1,2, 3, sau 4 atunci cândX reprezintă -CHN(R1O,R11)- iar radicalii 45 R1 și R2 formează împreună o legătură și p reprezintă 1, 2, 3 sau 4, atunci când X reprezintă -N(R9)-, radicalii R1 și R3 reprezintă împreună o legătură, iar m reprezintă O, precum și sărurile accep- 50 tabile din punct de vedere farmaceutic ale compușilor acizi cu formula I cu baze și ale compușilor bazici cu formula I cu acizi.
- 2. Compuși conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, radicalii R1 și R3 formează împreună o legătură, iar radicalul R2 reprezintă hidrogen, X reprezintă -N(R9)- și m,n,p și q au fiecare valoarea 1.
- 3. Compuși conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, radicalii R1 și R2 formează împreună o legătură, iar radicalul R3 reprezintă hidrogen, X reprezintă -N(R9)- și m,n și q au valoarea 1, iar p are valoarea 2.
- 4. Compuși conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 3, caracterizați prin aceea că, radicalii R4, R5, R6 și R7 reprezintă fiecare hidrogen.
- 5. Compuși conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 4, caracterizați prin aceea că, radicalul R8 reprezintă alchil, de preferință metil.
- 6. Compuși conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 5, caracterizați prin aceea că, radicalul R9 reprezintă hidrogen sau alchil, de preferință hidrogen sau metil.
- 7. Compuși conform revendicării 1 sau oricăreia dintre revendicările de la4 la 6, caracterizați prin aceea că, radicalul R1° și R11 reprezintă fiecare hidrogen sau reprezintă fiecare alchil, de preferință metil.
- 8. Compuși conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, ei aparțin grupului alcătuit din:3-(6,7,8,9-tetrahidrospiro [piridol[ 1,2-a]indol-8,3'-pirolidin)-1O-il)-4(1 -metil-3-indolil)-1 H-pirol-2,5-dionă;c/s-3-(2,3,3a,4,11,11a)-hexahidro-2-metil-1 H-pirolo-[3', 4'; 4, 5] pirido[ 1,2-a]indol-10-il)-4-( 1 -meti l-3-i n d oii I )1 H-pirol-2,5-dionă, trans-3-[2,3,3a,4,11,11a]-hexahidro-2-metil-1 H-pirolo-[3', 4'; 4, 5] pirido[1,2-a]indol-10-il]-4-( 1 -metil-3-indolil]1H-pirol-2,5-dionă.
- 9. Procedeu pentru prepararea compușilor conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 8, caracterizat prin aceea că cuprinde:RO 112724 Bl53 54 (a) punerea în reacție a compusului cu formula generală:R» (n) 10 în care R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 și R8, m, n, p și q au semnificațiile din formula 1, iar X* reprezintă -N(R9')- sau -CHN (R1Q|,R11în care radicalii R9', R10', 15 și R11' reprezintă, fiecare, hidrogen, alchil, aralalchil, alcanoil, alcoxicarbonil sau ariloxicarbonil, cu amoniac sub presiune sau cu hexametildisilazan și metanol și, acolo unde este nevoie, scindarea ori- 20 cărei grupări de alcoxicarbonil sau araloxicarbonil prezente în produsul de reacție, sau (b) pentru realizarea compusului cu formula I, în care radicalul R8 repre- 25 zintă hidrogen, debenzilarea unui compus cu formula I în care radicalul R8 reprezintă benzii, [c] dacă se dorește, convertirea unui compus acid cu formula I într-o sare 30 acceptabilă din punct de vedere farmaceutic cu o bază sau convertirea unui compus bazic cu formula I într-o sare acceptabilă din punct de vdere farma ceutic, cu un acid.
- 10. Intermediari în sinteza pirolilor substituiți de formula I, caracterizați prin aceea că au formulă generală: * (n) în care R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 și R8, m, n, p și q au semnificațiile din formula 1, iar X' reprezintă -N(R9']- sau -CHN (R10',R11'J-, în care radicalii R9', R10' și R11' reprezintă, fiecare, hidrogen, alchil, aralalchil, alcanoil, alcoxicarbonil sau ariloxicarbonil.
- 11. Compoziție farmaceutică, în particular o compoziție antiinflamatorie, imunologică, oncologică, bromhopulmonară, dermatologică sau cardiovasculară sau o compoziție pentru tratamentul astmei, al SIDA sau al complicațiilor diabetice sau pentru stimularea creșterii părului, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate eficientă dintr-un compus cu formula I și un purtător inert din punct de vedere terapeutic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909017269A GB9017269D0 (en) | 1990-08-07 | 1990-08-07 | Substituted pyrroles |
| GB919109959A GB9109959D0 (en) | 1991-05-08 | 1991-05-08 | Substituted pyrroles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO112724B1 true RO112724B1 (ro) | 1997-12-30 |
Family
ID=26297468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148021A RO112724B1 (ro) | 1990-08-07 | 1991-07-17 | Piroli substituiti, procedeu pentru prepararea lor, intermediari in sinteza acestora si compozitii farmaceutice care ii contin |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0470490B1 (ro) |
| JP (1) | JPH0780880B2 (ro) |
| KR (1) | KR100233964B1 (ro) |
| AT (1) | ATE179710T1 (ro) |
| AU (1) | AU649699B2 (ro) |
| CA (1) | CA2046801C (ro) |
| CZ (1) | CZ280359B6 (ro) |
| DE (1) | DE69131190T2 (ro) |
| DK (1) | DK0470490T3 (ro) |
| DZ (1) | DZ1521A1 (ro) |
| ES (1) | ES2132076T3 (ro) |
| FI (1) | FI95909C (ro) |
| GR (1) | GR3030677T3 (ro) |
| HU (1) | HU210547B (ro) |
| IE (1) | IE912787A1 (ro) |
| IL (1) | IL99064A (ro) |
| IS (1) | IS1682B (ro) |
| MC (1) | MC2279A1 (ro) |
| MY (1) | MY106400A (ro) |
| NO (1) | NO179143C (ro) |
| NZ (1) | NZ239216A (ro) |
| PT (1) | PT98583B (ro) |
| RO (1) | RO112724B1 (ro) |
| RU (1) | RU2075474C1 (ro) |
| SK (1) | SK279566B6 (ro) |
| UA (1) | UA27100A1 (ro) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9123396D0 (en) * | 1991-11-04 | 1991-12-18 | Hoffmann La Roche | A process for the manufacture of substituted maleimides |
| JPH07504673A (ja) * | 1992-03-20 | 1995-05-25 | ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド | 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体 |
| US5721230A (en) * | 1993-05-10 | 1998-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
| US5405864A (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Chemotherapeutic maleimides |
| CA2137203C (en) * | 1993-12-07 | 2006-11-28 | William Francis Heath Jr. | Protein kinase c inhibitors |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| DE69418978T2 (de) * | 1993-12-07 | 1999-10-28 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Synthese von Bisindolylmaleimiden |
| US5843935A (en) * | 1993-12-07 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5541347A (en) * | 1993-12-07 | 1996-07-30 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bisindolylmaleimides |
| US6804058B1 (en) | 1993-12-21 | 2004-10-12 | 3M Innovative Properties Company | Electroluminescent light source and display incorporating same |
| US6025897A (en) | 1993-12-21 | 2000-02-15 | 3M Innovative Properties Co. | Display with reflective polarizer and randomizing cavity |
| ATE456367T1 (de) * | 1993-12-23 | 2010-02-15 | Lilly Co Eli | Proteinkinase c inhibitoren |
| US5481003A (en) * | 1994-06-22 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5491242A (en) * | 1994-06-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
| US5554608A (en) * | 1994-09-28 | 1996-09-10 | Ahluwalia; Gurpreet S. | Inhibition of hair growth |
| EP0935463B1 (en) * | 1996-10-31 | 2004-01-21 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Use of anti-neurogenic inflammatory compounds and compositions |
| DE69807222T2 (de) * | 1997-06-02 | 2003-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen |
| DE19802708A1 (de) * | 1998-01-24 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von hydroxypyridon-haltigen Puderzubereitungen zur Behandlung von Unterschenkel- und Druckgeschwüren |
| US6323233B1 (en) | 1998-07-08 | 2001-11-27 | Harbor Branch Oceanographic Institution Inc. | Synthetic compounds for treatment of inflammation |
| GB9828640D0 (en) * | 1998-12-23 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| FR2796274B1 (fr) * | 1999-07-16 | 2001-09-21 | Oreal | Utilisation de l'acide 4,6-dimethoxy-indole 2-carboxylique ou de ses derives pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
| US6281356B1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-08-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
| TW201041580A (en) | 2001-09-27 | 2010-12-01 | Alcon Inc | Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) for treating glaucoma |
| CA2393720C (en) | 2002-07-12 | 2010-09-14 | Eli Lilly And Company | Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride |
| TWI324604B (en) | 2003-06-18 | 2010-05-11 | Novartis Ag | New use of staurosporine derivatives |
| BRPI0413439A (pt) | 2003-08-08 | 2006-10-17 | Novartis Ag | combinações compreendendo estaurosporinas |
| US20070232658A1 (en) * | 2004-04-08 | 2007-10-04 | Jurgen Wagner | Protein Kinase C Inhibitors for the Treatment of Autoimmune Diseases and of Transplant Rejiction |
| RU2413511C2 (ru) * | 2004-04-08 | 2011-03-10 | Новартис Аг | Ингибиторы протеинкиназы с, предназначенные для лечения аутоиммунных заболеваний и отторжения трансплантата |
| FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2016008966A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for treating neuromuscular junction-related diseases |
| WO2016207366A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK75289A3 (en) * | 1988-02-10 | 1998-05-06 | Hoffmann La Roche | Substituted pyrroles, their use for producing a drug, and the drug on their base |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| IL94274A0 (en) * | 1989-05-05 | 1991-03-10 | Goedecke Ag | Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1991
- 1991-07-11 CA CA002046801A patent/CA2046801C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-17 RO RO148021A patent/RO112724B1/ro unknown
- 1991-07-30 DE DE69131190T patent/DE69131190T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 ES ES91112829T patent/ES2132076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 MC MC912209A patent/MC2279A1/fr unknown
- 1991-07-30 DK DK91112829T patent/DK0470490T3/da active
- 1991-07-30 EP EP91112829A patent/EP0470490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 AT AT91112829T patent/ATE179710T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 NZ NZ239216A patent/NZ239216A/en unknown
- 1991-08-02 HU HU912589A patent/HU210547B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IS IS3741A patent/IS1682B/is unknown
- 1991-08-02 IL IL9906491A patent/IL99064A/en unknown
- 1991-08-06 IE IE278791A patent/IE912787A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 NO NO913051A patent/NO179143C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 MY MYPI91001423A patent/MY106400A/en unknown
- 1991-08-06 PT PT98583A patent/PT98583B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-06 DZ DZ910109A patent/DZ1521A1/fr active
- 1991-08-06 KR KR1019910013605A patent/KR100233964B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-06 SK SK2435-91A patent/SK279566B6/sk unknown
- 1991-08-06 RU SU915001208A patent/RU2075474C1/ru active
- 1991-08-06 JP JP3219401A patent/JPH0780880B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-06 CZ CS912435A patent/CZ280359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 FI FI913754A patent/FI95909C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 UA UA5001208A patent/UA27100A1/uk unknown
- 1991-08-07 AU AU81672/91A patent/AU649699B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-02 GR GR990401759T patent/GR3030677T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO112724B1 (ro) | Piroli substituiti, procedeu pentru prepararea lor, intermediari in sinteza acestora si compozitii farmaceutice care ii contin | |
| CA2010636C (en) | Substituted pyrroles | |
| US5292747A (en) | Substituted pyrroles | |
| KR0173450B1 (ko) | 치환된 피롤, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약품 | |
| CA3029305A1 (en) | 2-(piperidin-1-yl)-pyrimidin-4(3h)-ones useful as tankyrase inhibitors | |
| BRPI0617467A2 (pt) | compostos e seus usos como antibacterianos | |
| AU678435B2 (en) | Substituted pyrroles | |
| NZ248841A (en) | Pyrido[4,3-b]carbazole derivatives (or ellipticines) and medicaments | |
| CN118019735A (zh) | 作为ccr6抑制剂的芳基磺酰基化合物 | |
| KR100695600B1 (ko) | 치환된 [1,4]벤조디옥시노[2,3-ｅ]이소인돌 유도체, 이의제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 |