JPH0259588A - 脳機能増進用ｔｈａｚ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は薬物及び生体作用性を有する複素環式炭素化合
物、その製造法及び用途に関する。特に、本発明は５，
６゜７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ（４，
５−ｄ）−アゼピン−３−オール肪導体に関する。本発
明の化合物は変性過程に起因する様々な痴保の治療並び
に記憶及び学習の増進に有用な脳機能増進剤である。

様々な変性痴保の臨床上の観点並びに影響を受ける人口
とい５社会経済上の問題はこの分野に詳しい人により容
易に認められるところのものである。これらの疾患に向
けられた葎々な薬剤治療法が現在研究中でおる。そのよ
うな薬のうちには向神経薬あるいは、より一般的には認
識増進剤として知られた一群の化合物がある。この群の
化合物の代表的なものは現在臨床上でアルツノ・イブ−
症を有すると診断された患者、重度及びかなり一般的な
ＣＮＳ疾患の老人を治療するために評価されてきている
。化学的にはこれらの薬は式！のＮ−置換−２−ピロリ
ジノン誘導体群のメンバーである： （Ｚ）　Ｘ−Ｈ、Ｒ−−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ，（ｐｉｒａｃ
ａｔａｔｎ）　；ｂ）　Ｘａｘ　ＯＨ、Ｒ−−ＣＭ、Ｃ
ＯＮＨ２（ｏｚｉｒａｃｇ　ｔａｒｎ）　；ｃ）　Ｘ−
Ｈ，Ｒ−−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ，ＣＨｔＮｃＣＨ（ＣＨ
，）、〕。

（ｐｒａｓｉｒａｃａｔａｍ）； Ｂ信１＃ｒ等＋Ｉ　Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈ−惧、　２７　　
ｐｐ、２８４−６９１（１９８４）はこの化合物群の代
表的なメンバーの性質及び試験法を記述している。これ
ら向神経薬、構造ｌα）−ｄ）で示されるものについて
の予備臨床の結果は、これらの薬が老齢者における老人
性痴保の治療に有用であることを示している。

Ｖ−νｉｃｈ　　等は米国特許第４，６６８，６８７で
、一連の式２の向神経薬化合物を開示している。

Ｒ” 上式中Ｒ１は水素、アルキル、アリールまたは複素環で
；Ｒ７は水素またはＲ９と−緒になり縮合ベンゼン環で
；Ｒ″は水素またはアルキルで；Ｒ９はアルキルまたは
Ｒ６と一緒になり、２−ピロリジノン、フタールイミド
、またはイソイントロン環系を形成しうる。我々の仰る
限り、本発明を成す新規なテトラヒドロインキサゾロ〔
４，５−ｃｔ　）アゼピン誘導体は構造上いかなる既知
の向神経薬（ｎｏ　ｏ　ｔデｏｐｉｃα（Ｈｘｔ　　）
とも関係がない。

基本の複素環５，６，７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−イ
ソキサゾロ〔４，５−ｄ）アゼピン−３−オール（ＴＨ
ＡＺとし又も知られている）はＩＣｒｏｇｘｇａａｒｄ
−Ｌａｒａｅｎ等Ａ（：ｔａ　Ｃｈａｍ、５６ａｎｄ、
Ｒ２８（１９７４）５３３−５３８に記載されている。

レセプターへの結合の研究においてＴＨＡＺはおる種の
ニューロンにＲいてｒ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）及びグ
リシンの両者の結合の拮抗剤であることが報告されたＯ
ｃｆ：Ｐ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｍａｎ、等Ｊ
、Ｎａｓｒｏｃｈｇｍ、３９（５）、１３１９　１３２
４（１９８２）；ＣｏＢｒａａａｔｒ％ｐ等、同　４７
（３）　、　６９１−６９６（１９８６）。

本発明の新規ＴＨＡＺ誘導体及びその有用性はいかなる
先行技術におい℃も示唆されたことがない。

５．６，７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ１
：４，５−ｄ）アゼピン−３−オール（ＴＨＡＺ）のア
ルキル、アリル及びフェニルアルキル誘導体が記憶、認
識及び学習と（・つた脳機能を増進することが発見され
た。これらの誘導体は特異的な抗記憶喪失性を有してい
る。

本発明をより詳細に説明すると、本発明は精神認識活性
（ｐｓｙｃｈｏｃｏｇ　ｎｉｔｉｖｇ　ｐｒｏｐａｒｔ
ｉｅｓ　）を持ち、荷造式Ｉのテトラヒドロ−イソキサ
ゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピンのアルキル及びフェニルア
ルキル誘導体に関する。

ルキルでありうる。「低級」とは１〜６個の炭素原子を
含有するアルキル基を指し℃いる。式Ｉ中Ｒｔ及びＲ３
は独立に選ばれ、非結合電子対、低級アルキル、シクロ
アルキル、７クロアルキル低級アルキル、アリル、及び
フェニル−低級アルキルであり５る。シクロアルキルと
は３〜６員の炭素環式環を指している。式■はエノール
型互変異性関係（［α及びＩｂ）を持つ及びＲ２及びＲ
３の一方は常に非結合電子対でなければならないような
構造を示すことは当業者には自明である。式Ｉ中の点線
の付された線は単結合あるいは二重結合のいずれかを示
している。

式１中、Ｒ”は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキル低級アルキル、アリル、及びフエニ・ル
低級アＩα Ｉｂ その互変異性構造１ｔＬ（エノール型）及びＩｂＣケト
型）は２種の化合物群を表わしている：それぞれ０−置
換及びＮ−置換インキサゾロ残基で、それは一連の本発
明の化合物を包含し又いる。これら２種の化合物の好ま
しいものとしてはＲ１が水素またはメチルの化合物であ
る。

本発明は文体異性体、例えは五２　／　Ｒ３−２−ブチ
ル等のようなものの化合物に伴ないつる非対称炭素原子
が存在することによる非対称構造の結果生ずる個々のエ
ナンチオマー及びエナンチオマーの混合物を包含した光
学異性体を包含していることは理解されるべきである。

個々の異性体の分離は当該分野の研究者によく知られた
種々の方法を適用することにより行なうことができる。

薬剤とし″′Ｃ使用する場合、薬学的に訂答しうる酸付
加塩、その塩に′Ｊ６いて隘イオンは毒性あるいは有機
陽イオンの薬物活性に問題となるような寄与をしないも
のであるが、該塩はある場合には好ましい。酸付加塩は
式■の有機塩基を有機または無機の酸と反応させること
により、好ましくは溶液中で接触させることによるか、
あるいは当業者の利用しうる文献に記載のいずれの標準
的な方法によっても得ることができる。有用な有機酸の
例はカルボン酸類、すなわち、７マール酸、イセチオン
酸、コハク酸、パモ酸、シフラミン酸、ピバル酸、等；
有用な無機酸はＨＣＩ、ＨＢｒ、Ｈｌのようなハロゲン
化水素酸、硫酸、リン酸、等である。

加えて、本発明はまた水和物のような溶媒相形態で存在
するいずれの式Ｉの化合物を包含している。本発明の化
合物はスキーム図１に示された一般式な方法で便利に製
造することができる。

スキーム図１において、３−ヒドロキシ−５，６，７゜
８−テトラヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ〔４，５−ｄ：
］］アゼピンー６−カルボン酸メチル至）はアルキル化
されて、Ｎ−及びＯ−アルキル化生成物（それぞれＩＩ
ｂ及びＩＩｃＬ）の混合物を与える。該アルキル化生成
物は分離され、例えばカラムクロマトグラフィーにかけ
、それぞれのエノール−ケト異性体を塩基性アルコール
液中で還流してそのメチルカルボキシレート基を分解し
、それぞれ２−及び３−アルキル化ＴＨＡＺｐ導体■α
及びｌｂを与える。該モノアルキル化ＴＨＡＺ誘導体Ｉ
ｃＬ及びｂをさらにその６位アルキル化しく標準的な方
法でもって）、ジアルキル化生成物を与える。この基本
的なスキームの方法を使用するか、あるいは有機合成分
野の当業者に昶られた改変法の中から選んで、本発明の
所望の化合物は得られる。

合成中間体■はスキーム図２の方法で合成することがで
きる。

直接変換法の欠点は望ましくない異性体生成物■が生成
することでおる。

■ スキーム図２におい℃、ベルヒドロアゼピン中間体■（
Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓａｎ、　　等ｐ：藝ｙ
、Ｊ、Ｍｇｄ、Ｃ”ｈａｍ、＋１４（１９７９）１５７
−１６４に従り１化合物■から製造された）は、直接に
ヒドロキシルアミンと反応さセ１化合物■に変えるか、
あるいは間接的に中間体■及び■を経由し℃変えられる
。ケタール中間体Ｖは化合物■のエチレングリコールに
よるケタール化により得られ、次いでヒドロキシルアミ
ンと反応させヒドロキサム酸中間体■に変侠される。酸
俗媒中で化合物■を脱ケタール化及び閉環させ、該間接
法の最長工程の化合物■を与える。

本発明の化合物は１次スクリーニングとして受動性踏み
下り回避反応（ｓｔｅｐ−ｄｏｗｎ　ｐａｓｓｉｇｅ　
ａｖｏｉｄａｓｃｅデａｓｐｏｎａｇ）に対する電気ケ
イレンショック誌導（ａｌａｃｔｒ。

ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ　　５ｈｏｃｋ−ｉｎｄｕｃｅｄ
）による記憶喪失をなくすことを用い″′Ｃ脳機能瑣運
活性を評価された（　　ｃｔ。

４５７（１９７２）；及びｌｙｆｃＧａｒｔｇｈ及びｐ
ｇｔｒｉｎｏｖｉｃｈ。

この＃、例に８い又粘性を有し又−・るプラミラセタム
（ｐｒａｍｉｒａ　ｃａｔａｔｎ）、ビラセタムＣｐｉ
ｒαｃ　ｇ　ｔ　ａｍ）、アニラセタム（αｎｉｒａｃ
ａｔａｍ）等のような引用化合物は記憶過程に影響を与
えることを示し１おり、変性過程ある〜・はアルツハイ
マー病のような病気に起因する様々な２保を治療するの
に有用である。

該受動性踏み下り回避／ＥＣ５−ｎ４記ｔｔ喪失法は二
つの部分からなっている。すなわち訓線化相及び試験相
である。一般にＥＣ５を受けていないラット金工反応を
明らかに保持していることを示すが、ＥＣ５を受けた動
物はプラットフォームを下りると７ツトシヨツク’に％
たらすということを思い出すことができないという記憶
喪失性を示す。活性化合物は該ＥＣ５の記憶喪失作用を
打ち消す。

二種のコントロール群、すなわちｓ　ｈａｒｎ　−Ｅ　
Ｃ’　Ｓ　（Ｅこ５なし）コントロール及び賦形ＩＪ−
ＥＣ’５（桑？！Ｊなし）コントロールが、薬物の効果
及び学習レベルの両方を評価するために使用され、受動
性踏み下り回避作条によつ′″ＣＣ測定た。薬物処理さ
れた動物全部は該ＥＣ５ｙ、（受けた。賦形剤（脱イオ
ン水）あるいはＴｌ１ＡＺ化合物は第１日月の受動性回
避訓練の３０分前に経口的に投与された。試験化合物は
投与レベルで、踏み下りに対する平均潜伏期が賦形剤−
ＥＣ５（薬物なし）コントロール群の値より統計的に大
きい場合及びｓｈａｍ−電気ケイレンショック（ＥＣ５
なし）コントロール群の値と統計的に変わらない場合の
双方の時活性と判断する。試験化合物は投与レベルで該
薬物群の結果が統計的に両方のコントロール群と異なる
場合に中間的な活性を有すると判断される。

本発明の化合物に対して得られた試験結果を考察すると
、脳機能における精神認識性の増進あるいは正常化作用
が非常に望まれるところの特別な適応症にＫいて有益で
あることを示している。対象化合物は、変性過程、疾患
等に起因する２保；年令に関連した記憶障害であるよ５
な場合；ＡＩＤＳ関連痴保症２多！便塞痴保症；アルツ
ハイマー症；バーキンンン症関連痴保症等を治療するこ
とに有用である。

同様に、該化合物は記憶及び学習過程の増進及び新しい
情報の獲得、並びに良性の老人性健忘症、学習能力の欠
如及びおる極の発育不良状態、例えばわずかな脳機能障
害にあるような欠陥の治療に有用である。本発明化合物
が対象とする他の用途は読語障害、失語症、及びトウレ
ット病＜ｒｏ％ｒａｔｔａ’ｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　）
のようなその他の疾患を治療することである。

認識増進剤あるζ４温和な神経活性刺激剤としての式Ｉ
の化合物の有用性に加え℃、該化合物は電気ケイレンシ
ョックに起因する記憶喪失を防止するにも有用である。

かような活性は通常の加齢及び老化過程での記憶の保持
に関連するのみでなく、臨床的に使用される場合電気ケ
イレンショックによる記憶喪失発生作用を保護するのに
有用である。

電気ケイレンショツクはある樵の精神疾患者、特に伝統
的な薬物療法の困難な抑うつ患者を治療するのに使用さ
れる。

このような電気ケイレンショック治療法はそれを与えら
れた患者に記憶喪失とい５望ましくない副作用を生ずる
ということがよ（報告されている。薬物試験で電気グイ
レンショツクによる記憶喪失を起こすとい５作用に対す
る保護活性を示す本発明化合物は精神病治療での電気ケ
イレンショツクの臨床上の使用の際に一緒に用いられて
有用である。

該化合物はまた薬物、例えばベンゾジアゼピン類、アル
コール等により誘導される記憶喪失；または外傷、例え
ば頭の傷、脳神経外科処置の後遺症等に起因するものに
対する抗記憶喪失剤として有用でろる。

上記述べたことを要約すると、本発明化合物は脳機能増
進作用、特に２保の治療；認識及び記憶の増進；記ｔ！
！喪失を無（したり及び／または防止すること：及びそ
の他の適応症に用いるのに適したものを持り℃いる。本
発明の別の特徴は、治療の必要な動物に有効量の式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容し５る酸付加塩を系統的
に投与することを含む、該動物の脳機能増進法に関する
。式■の化合物の投与方法及び投与量は引用化合物ピラ
セタム（ｐｉｒａｃａｔ□□□）６ｆ：　　Ｒｍｉａｂ
ａｒｇ等＊　　Ｄｒｓｇ　　ＤａｖａＬｏｐｔｎａｎｔ
　　Ｒａａｍａｒｃん。

２４７５−４８０（１９８２）；Ｗａｎｇ等Ｒａ　ｔ　
ｉ　ｏｎａ　ｌＲａｉａｂａｒｇ　等＊　　「Ｐｓｙｃ
ｈｏｐａｔｈｏＬｏｇｙ　　ｉｎ　　ｔルーＡｇａｄＪ
編者（？ＯＪ＃　　及びＢａｒｒｇｔｔ、Ｒａｖａｎ　
Ｐｒａｓｔｔ＊ＮｇｗＹｏｒｋ、ｐｐ、２４３−２４５
（１９８０）、及びブラミラセタム（ｐｒａｍｉｒａｃ
ｍｔａｍ）ｃｆ：ＩｋＮｅｒ　　等。

ノ、１ｋｈｄ、Ｃｈ−慣、、　　２７．　　ｐｐ、６８
４−６９１（１９８４）と同様にし℃なされつる。

投与量及び投与計画は各場合において、専門家の注意深
い判断によると共に年令、体重、受容者の状態、投与経
路及び精神の変質の状態及び程度を考慮して注意深（適
合されなければならないが、一般には毎日の投与量は約
０．１１〜約１０ｙ、好ましくは０．５ｙ〜５Ｆを経口
で用いられる。

ある場合には充分な治療効果が低い投与量で得られつる
が、他の場合にはより多くの投与量が要求され５る。臨
床薬物学の当業者にあざらかなように、１日あたりの投
与量に含まれる量の式１化合物は単一のものでちっても
医数に分けられたもので与えられ℃もよく、肖業者に知
られた原則及びその分野で行な５にあたって必要とされ
ることを考慮してなされてよい。

ここで使用された用語「系統的な投与方法」とは、経口
、舌下、バッカル、経鼻、経皮、直腸経由、筋肉内、静
脈内、及び皮下経由の方法を指す。一般に本発明の化合
物が好ましい経路である経口的に投与された場合わずか
ながらより多（の量の活性薬物が非経口的に投与された
場合の幾分中ない量での効果と同じものを得るために要
求されることが見出される。良好な臨床上の使用にあた
つｔは有害な作用あるいは望ましくない副作用を生じさ
せることのない有効な効果を生ぜしめるところの濃度レ
ベルで本発明化合物を投与することが好まし〜・。

治療上、本発明化合物は一般に脳機能増進に有効な量の
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩及
び薬学的に許容し５る担体な含有する薬剤組成物として
与えられる。

かよプな治療のための薬剤組成物は少なくとも一種の本
発明化合物の大量部あるいは少量部を薬剤用担体と一緒
に含有し、該担体は非毒性で、不活性で薬学的に許容し
５るところの一種またはそれ以上の固体、半固体または
液体希釈剤、充てん剤及び製剤用補助剤を包含している
。このような薬剤組成物は好ましくは単位剤形である；
すなわち、所望の治療性が生ずるように計算された一部
あるいは複数になった投与量に相当する前もって決めら
れた量の薬物を持つ物理的に分けられている単位物。通
常の用に際しては投与単位は単一投与量の１％イ、イあ
るいはそれ以下を含有している。好適には単一投与量は
前もって決定された投与計画に従って−あるいはそれ以
上の投与単位、すなわち通常全量、半量、イ量あるいは
それより少ない量の一日用の投与量・を１日に１度、２
度、３度あるいはそれ以上の回数投与されるものを一度
に投与した場合に所望の治療効果を生ずるに充分な量を
含有するものである。他の治療用剤もまたそのような組
成物中に存在しうる。単位投与量中に０．１〜ＩＰの活
性成分を持つ薬剤組成物が好ましく、通常の方法で、錠
剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、粉末剤、水性または油性
の懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び水溶液剤と
して調製される。好適な経口組成物は、錠剤、カプセル
剤の形態のもので、結合剤（例、シロップ、アカシア、
ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニル
ピロリドン）、充てん剤（例、ラクトース、シュガート
ウモロコシデンブン、リン酸カルシウム、ソルビトール
またはグリシン）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシ
ウム、メルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）
、崩壊剤（例、デンプン）及び湿化剤（例、ラウリル硫
酸ナトリウム）のような常用の補形剤を含有し５る。常
用の製剤用賦形剤と共に式Ｉの化合物を溶液剤または懸
濁剤としたものは静脈注射用の水浴液剤あるいは筋肉注
射用の油性懸濁剤のような非経口用組成物として使用さ
れる。所望の清澄さ、安定性及び非経口使用に対する適
合性を有するそのような即成物は、水またはグリセリン
、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール
類またはその混合物のようなポリヒドロキシ脂肪族アル
コールからなる賦形剤中に約０．１重量−〜ｌＯ重量−
の活性化合物を溶解することにより得られる。該ポリエ
チレングリコール類は水及び有機溶媒の両方に可溶で、
約２００〜１５０００分子量を持つ不揮発性で、通常は
液状のポリエチレングリコールの混合物からなる。

本発明をより具体的に説明する。

本発明を構成する化合物及びその製造方法並びにその生
物学的活性は次に示す実施例からより明らかとなるが、
それら実施例はそれを説明するためだけに示されている
ものであって、本発明の範囲を限定することを意図する
もので昏工ない。

特に規定されない限りすべての温度は℃である。核磁気
共鳴（ＮＭＲ）スペクトルの特性はり、０　中での３−
（トリメチルシリル）プロパンスルホン酸ナトリウムの
使用を除き標識基準物質としてのテトラメチルシロキサ
ンに対する百万分の−（ｐｐ悔）で示された化学シフト
（δ」を示している。プロトン（ＩＢＭＲ）スペクトル
のデータ中のいろいろなシフトを記録した相対領域は分
子中の特定の官能基中の水素原子の数に相当するもので
ある。多重性に関してシフトの性質は、広い一重項（ｂ
ａ）、−１項（ａ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄＪ、二
重項の二重項（ｄｄ）、三重項（１）、又は四重項（ｑ
）として示され℃いる。使用された略号はＤＭＳＯ−ｄ
ｄ（ベルジューテロジメチルスルホキサイド）、ＣＤＣ
ｌ。

（ジューテロクロロホルム）であり、他は常用のもので
ある。赤外スペクトル（ＩＲ）の記載は、官能基と一致
する吸収値の波数値（ＣＩｎ−りを包含する。すべての
化合物は満足しうる元素分析値を与えた（理論値の±０
，４チ以内）。

ＴＬＣ及びカラムクロマトグラフィー＜ＣＣ）は、シリ
カゲ／’　（Ｓ％Ｏｔ）　１２５４プレート（Ｍａｒｃ
ｋ）及びシリカゲル（ＦｏｓＪｍ　ｏ、ｏ　６３−０．
１００ｊＩＩＩ）　！：それぞれ用い℃なされた。カラ
ムは段階的濃度勾配溶出法により展開された。

実施例１゜ 実施例２゜ ｌ−メトキシカルボニル−４〜オキソベルヒドロアゼピ
ン−５−カルボン酸エチル（Ｖｌ　？　６　／：　Ｋｒ
ｏｇａｇａａｒｄ−Ｌａｒｇａｎ等、　Ｅｕｒ、Ｊ、Ｍ
ｇｄ、Ｃｈａｍ、　、　１４　（１９７９）ｐｐ、１５
７−１６４）（２６，９ｊＥ；０．１１惜ａｔ）、エチ
レングリコール（３０，７ｒｌｌ　；　０．５５　ｍｏ
ｌ　）、４−トルエンスルホン酸水和物（２，１１７：
　１１　ｍｔｎｏｌ）及びトルエン（２００ｍＡ）の混
合物をＤｅａｎ−５ｔａｒｋ水分離器中で４時間還流し
た。トルエン（２００Ｕ）を加え、反応混合物を飽和重
炭酸ナトリウム浴液（５０成）で洗い、乾燥しく　Ｋ２
”０３　）、エバポレートして粗生成物■】を仲、それ
をさらに積装することなしに（ＩＹ）を合成するための
出発材料として使用した。

ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１，６Ｐ；ｏ、ｘ７憔０
１）のメタノール溶液（８０Ｍつに、４０℃で撹拌下７
．７Ｆ（０，３３ｔｓ、ｏｌ）のナトリウムから調製さ
れたナトリウムメトキサイドのメタノール（８０Ｌｔ）
溶液を添加した。この溶液に０℃で粗生成物閏（３１，
６Ｐ；約０．１１惜ａｔ）のメタノール（４０ｍｚ）溶
液を加えた。この混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次
に０℃に冷却し、撹拌をつづけ、溶液の−を塩化水素の
酢酸エテル（２，５Ａｆ）溶液を加えることにより約３
にあわせｔ４ろ過し、エバポレートされた反応混合物を
、酢酸エチルで抽出し、ろ通抜、軽油（ｌｉｇｈｔ　ｐ
ａｇｒｏｌａｕｔｎ）　（５０ｍ１）を加えた後結晶化
して、化合物舒）を得た。化合物φ）の収量は１２．０
Ｆ（３９％）であった。Ｍ、Ｐ、　１５２．０−１５４
．０℃。分析値。

ＣｏＨ１ｓＡ’２０ｇ メチＡ（１１０ 方法Ａ 化合物ＧＶ）　（１２，０９；　０．０４４　ｍｏｌ）
　ｆ）メｆｉ／　−ｆｉｙ（４５ｒｒｔｌ）溶液に８０
℃で濃塩酸（４５ｍｇ）を加えた。

８０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物をエバポレー
トし℃約４０１にし、次にクロロホルム（３ｘ１ｏｏｍ
）で抽出した。−緒にした有機層を乾燥（ＭｃｉＳ（１
）　Ｌ、ろ通抜エバボレートした。残留物を酢酸エチル
から再結晶して、化合物１［Ｄ（５，４５Ｆ；５８％）
を得た、ｍ、ｐ、　１２７．０−１２８．０℃０分析値
Ｃ，Ｈ，１Ｎ、０番方法Ｂ ヒドロキシルアミン塩酸塩（２，８６Ｐ；０．０４１愼
ｏＬ）の水酸化ナトリウム（２０ｍｌ；２Ｍ）（４１０
，０）水溶液に、撹拌下Ｏ℃で化合物（Ｖｌ）　（１０
，Ｏｊ’　；　０．０４１ｍｏｌ）を滴下して加えた。

同時に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）を滴下して加え
、≠を１０±０．２に保持した。化合物（■）の添加終
了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、この間上記と
同様にして浴液中の≠をｌＯ±０．２に保った。

反応混合物（０℃）を濃塩酸（３０ｄ）に０℃で加え、
得られた混合物をジクロロメタン（３ｘｘ５０Ｍ）で抽
出した。−緒にされた有機層を乾燥（１ｄｒｔｓ’ｌ　
）Ｉ、、エバポレートシテ、’７５１．留’ＩＨｔＣＣ
（Ｓｉｎ、　：　１５０９　：溶出剤：氷酢酸（２％）
を含有するトルエン−酢酸エチル（１：１））にかけた
。

望ましくない副生物、１，３，４，５，７．８−ヘキサ
ヒドロ−３−オキソ−６ｕ−イソキサゾロ〔３，４−ｄ
］アゼピン−６−カルボキシレート（ＶＩＤを含有する
分画を捨℃る。化合Ｗ皿の収量は３．６８Ｆ（４２チ）
であった。

本試粍５）のＩＲスペクトルは方法Ａで製造された化合
物Ｕのそれと一致し旭 方法Ｃ ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，５６５’；０．００８
ｍｏり及び炭酸ナトリウム（３，３９Ｐ；０．０３２鴨
Ｏりの水溶液（３０ゴ；ｐＨ９，８６）に２５℃で撹拌
上化合物（ｎ）　（１，９５り；　０．００８ｓａｔ）
のメタノール（４ｍｉ浴液を滴下して加えた。化合物（
Ｙｌ）の添加終了後溶液のｐＨは９．６３で、２５℃で
４５分間撹拌を続けた。反応混合物を２５℃で濃塩酸（
８就）に加え、この混合物をクロロホルム（３ｘ５０ｖ
）で抽出した。−緒にした有機層を乾燥（Ａ’１７ＳＯ
４）し、エバボレートし、残留物をＣＣＣ３ｉｎ２：６
０９：溶出剤：氷酢酸（２％）を含有するトルエン−酢
酸エチル（１：１））にかけた。化合物（ｖｌＤを含有
する分画な捨てた。化合＊５）の収量は２１４１ｎ９（
１３チ）であつへ本試料のＩＲスペクトルは方法Ａで製
造された化合初回のものと一致した。

実施例４゜ 一般法 化合物：［Ｄ　（６，３７Ｐ　ｐ　Ｏ，０３０ｎｏ　ｌ
　）のアセトン（９０ａ）溶液に、炭酸カリウムＣＬ０
．４Ｐ；０．０７５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０
分間還流する。この混合物に適当なアルキル、アリール
またはフェニルアルキルハライドを加えた。反応混合物
を２４時間還流し、エバボレートした。

残留物をＣＣ［：５ｓａｔ　；　２００　Ｐ　を溶出剤
；トルエン−酢酸エテル（２：１）、次いで純酢酸エチ
ル〕にかｆｆ、Ｎ−及びＯ−アルキル化生成物、ｎｂ及
びＨａｓを分離する。シクロアルキル化反応で起こる望
ましくない転位／脱離反応を避けるため、化合物■をシ
クロアルカノン及び水素化シアノホウ素ナトリウムでも
って還元的にアルキル化してもよい。

（ｎｃＬ）： 実施例４の方法及びアルキルハライドとしてヨウ化メチ
ルを使用して、二種の異種体生成物■を得た。

収率３７％、惰、ｐ、　９４．０．−９６．０℃分析値
　ＣＩｏＨｓ４Ｎｔｏ。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　２９７０−２５８０　（ｓ
−ｗ、数バンド）ｐｘ　６９５（ａ）、　１６５５（ｓ
）、　　１４８０　　（ｍ）−１ＪＲＭＲ（ＣＤＣＩ、
）δ：４．０５（３Ｒ，ｓ）、３．７９（３Ｈ，ａ）、
３．８−３．５　（４Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｔ　）、３．１
−２．８　（２８、ｂｒｏａｄ　ｔ　）、２．７−２．
４　（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｔ　）　。

＜ｎｂ＞　： 収ｉ：３０％　　ｍ、ｐ、１１６．０　１１８．Ｏ℃分
析値Ｃｒｏｎ　ｒＪ　ｔ　Ｏ４ ＪＲ（ＫＥｒ）ｃｍ−’：　　３０００−２７５０（ｙ
ｘ−ｗ、ａバｙド）　　：　　１６８５（ａＬ　　１６
３５　　＜ｍ）、　１　５２０（ｇ）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　　３．７７（３Ｈ，ａ
）、３，４８（３＆、ａ）、３．８−３．４　（４Ｈ、
ｂｒｏａｄ　ｔ　）、２．９−２．３　（４Ｈ、毒〕。

実施例４の方法及び適当なアルキルハライド（例、ヨウ
化エチル、臭化プロピル、臭化ベンジル等）を用いて、
他の中間体［ＩｏＬ及び■ｂを製造する。

水散化カリウム（４０ｄ；　４Ｍ）のアルコール溶液中
の化合物（■α；　Ｒ＝Ｍｅ）　（４，５３ｙ；　　０
．０２惧ｏ１）溶液を４８時間還流する。エバボレート
した反応混合物をクロロホルム（３Ｘ７５ＩＬｔ）で抽
出した。−緒にした有機層を乾燥（ＭｙＳＯ＋）　シ、
エバボレートした。残留物を塩化水素のメタノール溶液
＜２０１Ｌｌ：３Ｍ）に溶解し、酢酸エチル（３０ｄ）
を加えて粗製物（７Ｃ）を結晶化した。再結（メタノー
ル−酢酸エテル−軽油）後、所望！α生成物３．０５．
Ｆ（７４％）を得た。湛、ｐ、　２０１．０−２０２．
０℃。

分析値　Ｃ，Ｅ　、、Ｃ’ｌ占Ｏ１ ＩＲ（ＫＥｒ）ｃｍ−’：　　３１００　２３００　（
ａ−ｎａ、数ハンド）、１６６０（惰）、１５６０１ａ
）、ｌ　５５０（ａ）、１５３０（ｊ） ’Ｂ　ＮＡｆＲ（Ｄ２Ｑ　）δ：　　４．００（３＃　
、ａ）、３．７−３．４（４Ｈ、ｍ　）、　３．４−３
．１　　（２Ｂ　、ｂｒｏａｄ　　ｔ　）、２．９　２
．７　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｔ　）ラムブロマイド（２
−メチル−Ｔ　ＨＡ　Ｚ　、　ＨＢｒ）　　（ｌ　ｂ　
；Ｒ”−Ｍｅ） 臭化水素の氷酢酸浴液（３５Ｎ；３３％）中の化合物（
ＩＩ　ｂ　；　Ｒ−＆ｇ）（３，５０Ｆ　；　０．０１
６ｔｎｏｌ）の溶液を４８時間２５℃で置いて、次にエ
バボレートする。残留物を再結晶（メタノール−エーテ
ル）し、３．１９ｙ（８３％）の所望１ｂ生成物を得る
。ｍ、ｐ、１７１．０　１７３．０℃。

分析値　ＣｓＨ、、ＢｒＮ２Ｏ□ ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　；　　３３４０（ａＪ、３
２１０　（ｍ）、３０００−２４２０（ａ−ｓ、数バン
ド〕、１６５０（ａＪ、１６３０（ｓ）、１４８５（、
惰）。

’ＨＮＭＲ（Ｄ、０）δ：　３．６５（３Ｈ，り、３．
７−３．４（４Ｈ，ｍへ３．３　３．１　（２Ｈ、ｍ）
、２．９−２．７（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　　ｔ　） ２−エテル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−
３ｂ　；　Ｒ−Ｅｔ）　（５，１５）；　０．０２４　
ｍｏｌ）の溶液を７２時間２５℃で置いて、次にエバボ
レートした。残留物を水（３０ｒｎｔ）に溶解し、炭酸
ナトリウム（６））を加え、混合物をクロロホルム（３
Ｘ５０１ｉＬｔ）で抽出した。−緒にした有機層を乾燥
（ｈｈｌｓＯ＋＞　シ、エバボレートして、２，８６ｙ
（約０．０１６鴨ｏｊ）の粗製油状２−エテル−Ｔｌｉ
ＡＺを得る。この残留物をエタノ−、／Ｉ／（２ＩＩＩ
３）及びエーテル（２０Ｍ）の混合物中に溶解し、フマ
ル酸（１，８６Ｐ；Ｏ１０１６ｍｏｌ）の２−プロパツ
ール（２５１１ｔ）溶液を加えた。粗製生成物Ｉｂの沈
殿を再結晶（メタノール−エーテル）し、４．１２３’
（６５％）の標題化合物を得た。　ｍ、ｐ、　１７４．
０−１７６．０℃１分析値　Ｃ，ｓＨ，８Ｎ、０６ＩＲ
（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３６００−３２００　（ｍ、ｂ
ｒｏａｄシグナル）、３０１０　２４００（ｇ　　ｆｉ
、数）（ンド）、１６９０（ａ）、１６６５（ａ）、１
４８０（ｗ）。

ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）δ：６．６３（２＃、ａ）、３．
９６　（２Ｈ。

ｑ、Ｊ　υｈ入３．５−３．３（４Ｈ，惰）、３．２−
３．０　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　　ｔ　）、　２．７−２
．５　（１。

ｂｒｏａｄ　　ｔ　）、　１．２４　（３＃　、　　ｃ
　　、　Ｊ　　　７Ｈ舊）実施例９゜ 臭化水素の氷酢酸液（８ｄ；３３％）中の化合物（ＩＩ
６；Ｒ−Ｐｒ）Ｃ１，０１Ｐ；０．００４ｎｏｔ）の溶
液を２５℃で７２時間置い℃、次にエバポレートする。

残留物を水酸ナトリウム水溶液（３０ν；　１Ｍ）と混
合し、この混合物をジクロロメタン（３Ｘ　２５！Ｌｔ
）で抽出した。−緒にした有機層を飽和炭散水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、乾燥（ＭｙＳＯｃ）Ｌ、エバボレー
トして、０．８３５ｇ（約０．００４ｎｏｔ）の粗製油
状２−プロピル−ＴＨＡＺを得た。この残留物を、２−
プロパツール（４Ｌｔ）に溶解し、フマル酸（０，４６
Ｐ；０．０α４駕Ｏりの２−プロパツール溶液（４ｍｌ
）を加えた。粗製生成物！ｂの沈殿を再結晶（メタノー
ル−エタノール）し、０．８７Ｆ（７０％）の純生成物
１ｂを得た。ｍ、ｐ、１８９℃（分解）１分析値Ｃｌ４
Ｈ２０Ｎ２０８１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｌｎ″″’；３６００
−３３００ｃＷｔ、　　ｂｒｏａｄ　　　−／グナル）
、３０１０（％入　２８６５−２４００（％−替、数バ
ンド）、１６９０（ａ）、１６６５（１゜Ｉ８　ＮＭＲ
（Ｄ、Ｏ）δ：６．６１（２／／、ｚ）、３．８７　Ｃ
ａ１ｌ　。

ｔ、Ｊ　　６Ｈｚ）、３．５　３．３（４＃、ｓ）、３
．ｏ７Ｃ２Ｈ、ｔ　、／　　５Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ
，ｔ、１５Ｈｚ）、　１．８　　１．５（２ｕ　、ｍ、
）、　０．８０（３Ｈ。

ｔ　＊　Ｊ７１１ｚ）　。

０、ＯＬｍｏｌ）の２−プロパツール溶液（１０紅）を
加えた。

沈殿を８Ｍ晶（メタノール−エーテル）し、３．１４Ｐ
Ｃ７０％）の所望生成物を得た。ｒａ、９．１５２℃（
分解）２分析値ＣＩ８Ｍｔ。Ｎ、０６゜ １ノ？（ＡＢｒ）ｃＩＩＬ−’；３６００　３３００（
ｍ、広いバンド）、３０３０（％ｌ入２９８０−２３５
０　（ｍ−ｗ、数バンド）、１７０５（ａ）、５．０６
（２Ｈ，ａ）、３．５−３．３（４Ｈ，ｍ）、３．１−
２．９　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　　ｔ）、２．７−２．５
　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｔ　）化合物Ｃｒ１ｂ；Ｒ−Ｃ
Ｈ２Ｐｈ　）（３，７５Ｐ；０．０１２ｒｎｏｌ）を上
記実施例９の記載と同様な方法に従って脱保護した。

粗製２−ベンジル−ＴＨＡＺ　（２，３９Ｐ　；　０．
０１　ｍｏｌ）の２−プロパツール溶液（５咄）に７マ
ル酸（１，１６３＊；化合物（ｌ　ｂ　；　Ｒ”−Ｍｇ
Ｈ２，５０５’　；　Ｕ、０１　ｒｎｏｌ）の水溶液（
３ｏｍｚ）を炭酸カリウムを加えて、顎約１２にし、ジ
クロロメタン（３Ｘ５ＯＮ）で抽出した。−緒にした有
機層をエバボレートして、油状残留物をギ酸（２５ｄ；
９８％）及びホルムアルデヒド（２５１７；４０％）の
水溶液混合物に溶解した。この溶液を４時間還流し、つ
いでエバボレートする。油状残留物及び水（８Ｍ〕の混
合物を炭酸カリウムを加えてｐＨ約１２にし、クロロホ
ルム（３×１００ｍＡ）で抽出した。−緒にさ瓢乾燥（
Ｍ＋７５０４）され、エバボレートされた有機層を酢酸
エチル（５ば）に溶解した。塩化水素の酢酸エチル（１
０ｍ７；　ＩＡｆ）溶液を加えて、粗製生成物を沈殿さ
せた。再結晶（エタノールーエーテルラして、１．４５
１（６６％）の標題化合物を得た。惰−ｐ。

２１５℃（分解）　分析値Ｃ，Ｈ，，ＣＩＮ、Ｏ。

ＩＲ（ＫＥｒ）Ｃ１ｎ−’：３０００　２７８０（ｍ−
ｗ、数ハンド）、２７６０−２１００（ｎ、数バンド）
、１６６５（耐、１４７０（ｗ入　１４６０　（ｍ）、
ｌ　４４０　（ｍ入１４１５　Ｃｍ）。

ＩＨＮＭＲ（Ｄ、０）δ：　　３．６−３．４　（４Ｂ
　、惧）、３．５２（３Ｈ，ｍ）、　３．２　　３．０
　（２Ｂ　、ｂｒｏａｄ　　ｔ　）、２．９７（３Ｈ，
ａ）、２．８−２．６　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　　ｔ）化
合物（Ｉ　ｂ＋　Ｒ３−Ｅ　ｔ　）　（ｏ、　８９　Ｆ
　ｐ　Ｏｏｏ　０３　ｎｅｏ　ｌ　）のＮ−メチル化は
上記実施例１１の記載と同様な方法に従って行なった。

粗製２−エチル−６−メチル−ＴＨＡＺ（０，５４ｊｌ
’；約０．００２８惧ｏ１）の２−プロパツール溶液（
２Ｍ）に、フマル酸（０，３２）、＋　ｏ、ｏ　Ｏ２８
ｎｏυの２−プロパノール溶解（５ｖ）を加えた。エー
テル（５ｖ）を加えて、粗製フマレート塩をゆっくり沈
殿させた。再結晶（メタノール−エーテル）Ｌｒ、ｏ、
９９Ｆ（６６％）の生成物％、ｐ、　１２６．０−１２
８．０℃を得た。分析値”１４４゜Ｎ２Ｏ２゜ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３０００−２７５０　（ｍ
　　ｗ、数バンド）、２７３０−２２００（虐−洛、数
バンド）、１６６０（ａＪ、１４６５（悔入　１４６０
（倶）、１４５゜（惧）。

ＩＨＮＭＲ（１）、Ｏ）δ：６．６１（２７／、ａ）、
ａ、９５（２Ｈ，ｑ−Ｊ　　７Ｈｔ）、３．６　３．４
　（４Ｈ，ｍ）、３．２−３．０　（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　　ｔ）、　２．９９（３Ｈ，ａ）、２．８
−２．６　（２＃。

ｂｒｏａｄ　　ｔ）、１．２７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ　　７
ｆｋ）。

キサヒドロ−３−オキソ−６〃−インキサシロー［４，
５化合物Ｃ１ｂ、Ｒ３＝Ｐｒ）（０，４２ｙ；０．００
１５ｍｏｔ）のＮ−メチル化は、実施例１１の記載と同
様な方法に従って行なった。粗製２−プロピル−６−メ
チル−ＴＨＡ　Ｚ（０゜２９Ｐ；約０．００１５爲ｏＪ
）の２−プロパツール溶液（２Ｍ）に、７’ｖル酸（０
，２７Ｐ　；　０．００２３ｍＯり（７）２一フロハノ
ールｇ［（４Ｉｎｔ）を加えた。エーテル（８Ｎ）を添
加し℃、粗製フマレート塩をゆっ（り沈殿させた。再結
晶（メタノール−エーテル）して、０．２６５Ｆ（４５
％）の生成物ｍ、ｐ、　１２４．０−１２６．０　℃を
得た。分析値Ｃ１フＨ１６Ｎ２０ｍ ＪＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’；２９８０−２７７０（ｍ−ｗ
、Ｉｌバｙド）、２７４０　２２００（ｇ−惧、数）く
ンド）、１７１０（８）、１６６０（ａ）、１６２５（
ｍｌ、１４５５（犠）。

１＃　ＮＭＲ（Ｄ、０　）δ：６．７２（２Ｈ，ａ）、
３．９２　（２Ｈ。

ｔ、７　６Ｈｚ入　３．７−３．５　（４／７　、１％
）、３．２−３．０　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　ｔ　）、３
．０１（３＃、ａ）、２．８−２．６　（２ｕ、　ｂｒ
ｏａｄ　ｔ）、１．９−１．６　（２Ｈ。

１）、０．８４（３Ｈ，ｔ、１　５．５Ｈ客）・を添加
することにより処理がなされる。得られた混合物を還流
下１−２４時間加熱し、ろ過し、減圧下ろ液を濃縮する
。残留物を中性溶媒から再結晶して２，６−ジアルキル
ＴＨＡＺの遊離塩基を得るか、ある℃寵１ｆｃｌ　　の
エタノール溶液、またはフマル酸またはマレイン酸のよ
うな有機酸で処理して、相当する塩を得る。この一般的
な方法で導入される６−アルキル基は低級アルキル、フ
ェニル−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル
及びアリルであってよい。

代表的な製造法では、！ｂの型の化合物は、等モル量あ
るいはわずかに過剰な量の無水炭酸カリウムのアセトニ
トリル又はテトラヒドロフランのような中性溶媒液と共
に、最小量の同じ溶媒中の等モル量の適当なアルキル７
％ライドこのタイプの化合物は、出発物質とし１タイプ
Ｉαの化合物な使用する上記方法を経由して得られうる
。

実施例１６ 得るか、あるいはＨＣＩＩ　　エタノール液またはフマ
ル酸またはマレイン酸のような有機酸で処理し、相当す
る塩を得る。

キルＴＨＡＺ） 代表的な製造法は、（ｌａｒｃｈ、等、　Ｊ、ｉｌｍｇ
ｒ、Ｃｈｇｍ、Ｓｏ６．＋９３．２８９７（１９７１）
の方法に従ってなされる。等モル量のタイプＩｂの化合
物並びにシクロアルカノン及び％当量よりわずかに過剰
量の氷菓化シアノホウ素ナトリウムのメタノールあるい
はエタノールの溶液を室温で１−３時間撹拌し、ＮａＣ
１水溶液で希釈し、エーテル又はクロロホルムで抽用す
る。有機抽出物を数回水で洗い、無水硫酸ナトリウムあ
るいはマグネシウム上で乾燥し、ろ通抜、減圧上濃縮す
る。残留物質を適当な有機溶媒から再結晶して、２−ア
ルキル−６−シクロアルキルＴＨＡＺの遊離塩基なこの
タイプの化合物は、出発物質としてタイプＴａの化合物
を用い上記方法を経由して得られる。

実施例１８゜ 受動性踏み下り回避反応に対するＥＣ５−誘起記憶喪失
の取り消し 受動性踏み下り回避法では、ラットはフットショックを
避けるために動かないようにトレーニングする。二つの
コントロール群が必要でらる；賦形剤−ＥＣ５群及び賦
形剤−ＥＣ５なし群 トレーニング期−第１日 動物は最初にそれぞれオリキュソー電極をつけ、セーフ
ゾーンプラットホームの上に置かれる。６０秒内でプラ
ットホームを下りている動物は、直ちに１．０ｍＡの７
ツトシヨツクを５ける。次に動物はＥＣ５を受けたとこ
ろで３秒の休息時間を与えられ、すぐにチェンバーから
どけられ、ホームゲージに置かれる。該フットショック
または休息時間の間プラットホームをのぼろうとしてい
るラットは、すぐさまＥＣ５をっけ、テストチェンバー
から除かれる。

ｄｉ　ａ　ｈａｍ　−Ｅ　ＣＳコントロール群は同時に
扱われるが、ＥＣ５を受けない。６０秒内にプラットホ
ームから降りない動物はホームゲージに戻され、研究に
使用されない。５秒内に踏み下りるラットもまたさらな
る試験からも除かれる。

試験期及び行動評価−第２日 ２１時間後動物は受動性回避反応の保持性を再試験され
た。動物はそれぞれプラットホームにおかれ、その潜在
している踏み下り能を測定された。１２０秒間プラット
ホームの上にとどまつ℃いる動物は記憶を喪失している
とされた。

ａ数の結果を分数及びパーセンテイジの両方で計算し、
統計的に評価して有効性を決定した。分数は次の比を用
いて得られた。

試験された動物の数 パーセンテイジは、次式を用いて１００の５ちの任意の
値を割り当てられている８ｈαｔｎ−ＥＣＳコントロー
ルの行動のバーセンテイジとして表わされる。

観察された保持ａｈａ惰−ＥＣＳコントロールの斧統計
的比較は、一つの自由度を補正した２　Ｘ　２　ｃｈｉ
　　平方式を用いてなされた。少なくとも一回の投与で
得られた平均保持値がＥＣＳコントロール群の保持より
も意味がある程度に大きくてまたｓｈａｍ−ＥＣＳコン
トロール群ト意表　　　　３ 受動性踏み下り回避反応に対するＥＣ５ｆｊ起記憶喪失
の取り消しに？ける選択された式■の化合物の生物学的
活性ＥＣ５誘起記憶 るとされ、充分に該行動を引き起こさず、ｓｈａｍ　−
Ｅ　ＣＳコントロール群から統計的に異ならないなら、
１中程度の活性”を持つとして記録された。次にこれら
の化合物は統計的に動物の行動を引き起こすが、記憶喪
失に対する完全な保護には不充分である◎ 実施例で説明された試験における選択された式Ｉの化合
物の生物学的活性は表３で与えられる。

６．３−メトキシ−５，６，７，８− テトラヒドロ−４ｕ−インキサジ ロ（４，５−４）アゼビニウムク ロライド エ９／にｙ　　ｐ、ｏ。

で活性 ソー６Ｈ−イソキサゾロ〔４，５ −ｄ）アゼビニウムプロマイド ６Ｂ−イソキサゾロ〔４，５−Ｅ］ アゼピニウム水素フマレート ソー６Ｂ−イソキサゾロ〔４，５ −ｄ〕アゼビニウム水素フマレー ソー６Ｈ−インキサゾロ〔４，５ ｄ）アゼビニラム水素フマレー ト １１゜ ２．６−ジメチル−１．３，４゜ ５．７．８−ヘキサヒドロ−３− オキソ−６Ｂ−インキサゾロ〔４゜ ５−ｄ〕アゼピニウムクロライド １．０〜／に９７）、０゜ で中程度の活性 １２゜ ２−エテル−６−メチル−１，３゜ ４．５，７，８−ヘキサヒドロ− ３−オキソ−６Ｈ−インキサゾロ （４，５−ｄ）アゼビニラム水素 フマレート ０．１１ダ／／Ｃｇｐ　、　Ｏ。

で活性 ゾロ［４，５−ｄ］アゼピニウム セスキγ素フマレート ロ［４，５−ｄ）アゼビニウムク ロライド ａ） 「活性」は完全なＥＣ５誘起記ｔｉｉ喪失を取り消す化
合物な示すニ一方「中程度の活性」は実力例１７で記載
したように完全な保護にいたらないものを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ I またはその薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。 上式中 Ｒ＾１は水素、低級（Ｃ＿１＿−＿６）アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿６シクロアルキル、シクロアルキル−低級アル
   キル、アリル及びフエニル−低級アルキル； Ｒ＾２及びＲ＾３は非結合電子対、低級アルキル、Ｃ＿
   ３＿−＿６シクロアルキル、シクロアルキル−低級アル
   キル、アリル及びフエニル−低級アルキルから独立に選
   ばれる。但し、Ｒ＾２及びＲ＾３のうち一方は常に非結
   合電子対である； そして点線の付された線は単結合あるいは二重結合のい
   ずれかである。 ２、該Ｒ＾２が非結合電子対である請求項１の化合物。 ３、該Ｒ＾３が非結合電子対である請求項１の化合物。 ４、該Ｒ＾１が水素またはメチルである請求項１の化合
   物。 ５、該化合物が３−メトキシ−５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピニウ
   ムクロライドである請求項１の化合物。 ６、該化合物が２−メチル−１，３，４，５，７，８−
   ヘキサヒドロ−３−オキソ−６Ｈ−イソキサゾロ〔４，
   ５−ｄ〕アゼピニウムブロマイドである請求項１の化合
   物。 ７、該化合物が２−エチル−１，３，４，５，７，８−
   ヘキサヒドロ−３−オキソ−６Ｈ−イソキサゾロ〔４，
   ５−ｄ〕アゼピニウム水素フマレートである請求項１の
   化合物。 ８、該化合物が２−プロピル−１，３，４，５，７，８
   −ヘキサヒドロ−３−オキソ−６Ｈ−イソキサゾロ〔４
   ，５−ｄ〕アゼピニウム水素フマレートである請求項１
   の化合物。９、該化合物が２−ベンジル−１，３，４，
   ５，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−６Ｈ−イソキ
   サゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピニウム水素フマレートであ
   る請求項１の化合物。１０、該化合物が２，６−ジメチ
   ル−１，３，４，５，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキ
   ソ−６Ｈ−イソキサゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピニウムク
   ロライドである請求項１の化合物。 １１、該化合物が２−エチル−６−メチル−１，３，４
   ，５，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−６Ｈ−イソ
   キサゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピニウム水素フマレートで
   ある請求項１の化合物。 １２、該化合物が２−プロピル−６−メチル−１，３，
   ４，５，７，８−ヘキサヒドロ−３−オキソ−６Ｈ−イ
   ソオキサゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピニウムセスキ水素フ
   マレートである請求項１の化合物。 １３、該化合物が３−エトキシ−５，６，７，８−テト
   ラヒドロ−４Ｈ−イソキサゾロ〔４，５−ｄ〕アゼピニ
   ウムクロライドである請求項１の化合物。 １４、有効成分として請求項１の化合物を含有する脳機
   能増進用組成物。 １５、脳機能を増進するのに有効な量の請求項１の化合
   物を投与することからなる人以外の哺乳動物の脳機能増
   進方法。