PL106815B1 - Sposob wytwarzania nowych 1-benzazoliloalkilo-4-podstawionych piperydyn - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych 1-benzazoliloalkilo-4-podstawionych piperydyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL106815B1 PL106815B1 PL1976192890A PL19289076A PL106815B1 PL 106815 B1 PL106815 B1 PL 106815B1 PL 1976192890 A PL1976192890 A PL 1976192890A PL 19289076 A PL19289076 A PL 19289076A PL 106815 B1 PL106815 B1 PL 106815B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- group
- scheme
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l-benzazoliloalkilo-4-podstawionych pipe¬ rydyn O ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R1 i R2 nieza¬ leznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, 5 nizsza grupe alkilowa lub grupe trójfluorometylo- wa, n oznacza liczbe od 2 do 4, Q oznacza grupe C = 0, C(OR3)2 lub grupe o wzorze 4, gdzie Rs oznacza nizsza grupe alkilowa a m oznacza liczbe od 2 do 3, A oznacza dwuwartosciowa reszte 10 -NH-C(=0), -0-C(= 0)-, -S-C(=0)- lub -N=C(L)-, w której L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio, grupe cykloalkilowa lub fenyiometylowa, przy czym wspomniana dwuwartosciowa reszta przylaczona jest do pierscienia benzenu poprzez 15 swój heteroatom, lub ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych kwasowych soli addycyjnych.Znane sa dotychczas pewne l-(dwualkiloamino^ alkilo)-l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolony-2, wla- £;J czajac l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolony-2 posia¬ dajace wlasciwosci przeciwdepresyjne i przeciwT- drgawkowe. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug niniejszego wynalazku poza innymi wlasciwosciami róznia sie od znanych dotychczas tym, ze zawieraja 2,. w czasteczce reszte 4-podstawionej piperydyny, Szereg dotychczas znanych zwiazków opisanych zostalo w nastepujacych zródlach literaturowych: Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), str. 214, CA., 64, 20a3fo <1966) i CA., 72, 111466 (1976), 30 Uzyte wyzej okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch 'zawiera¬ jacy od 1 do 5 atomów wegla, taki jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, metylostylowa-1, butylowa, pentylowa, itp. Okreslenie „chlorowiec" oznncza atomy chlorowca o ciezarze atomowym mniejszym od 127, tzn. atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A, . R, R1, R2, Q i n maja wyzej podane znaczenie, otrzy¬ muje sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A? R1, R2 i n maja wyzej. podane znaczenie a W oznacza reaktywna grupe , estrowa pochodzaca z odpowiadajacego alkoholu, taka jak np. atom chlorowca, grupe metanosulfo-.. nylowa, 4-metylobenzenosulfonylowa i tym po¬ dobne, z pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 3,. w którym Q i R maja wyzej podane znaczenie, zgodnie ze znana reakcja N-alkilowania (konden¬ sacji), przedstawiana na schemacie 1.Wspomniana reakcje kondensacji korzystnie pro¬ wadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku orga-" nicznym, takim jak nizszy alkohol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp. alkohole, aromatycz¬ ny weglowodór np. benzen, metylobenzen, dwume- tylobenzen, keton np. 4-metylo-2-pentanon; eter np. 1,4-dioksan, l,l'-oksybisetan; N,N-dwumetylo- formamid, nitrobenzen. Dla zwiazania powstajacego w czasie reakcji kwasu stosuje sie dodatek odpo^ 106 815106 .. ' 8 wiedniej zasady, takiej jak np. weglanu lub wodo¬ roweglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Jako promotora reakcji, zwlaszcza gdy reaktywnym estrem o wzorze ogólnym 2 jest chlorek, dodaje sie male ilosci odpowiedniego jod¬ ku metalu np. jodku sodowego lub potasowego.Dla przyspieszenia reakcji korzystne jest zwiek¬ szanie temperatury, przy czym najkorzystniej re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. W proce¬ sach tych produkty reakcji wydziela sie z mie¬ szaniny reakcyjnej i jesli potrzeba prowadzi dalsze ich oczyszczanie ogólnie znanymi sposobami.Zwiazki ojogólnym wzorze 2 sa zwiazkami zna- lWV*k i jJFWW Pti otrzymane powszechnie znanymi | sposobami. W zaleznosci od rodzaju grupy A w i tych zwiazkach, clo ich wytwarzania stosuje sie AastMMJHf p dpp^blr.^JlSsiaZki *o- wz©*?ae 2, w którym A oznacza grupe -NH-C(=0)-, to znaczy zwiazki o wzorze 2a, mozna wytworzyc w sposób przedstawiony na schemacie 2.Odpowiednio podstawiony 2-chloronitrobenzen o wzorze 5 poddaje sie reakcji z odpowiednim aminoalkanolem o wzorze H2N-(C£L)n-OH ogrze¬ wajac reagenty we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak np. nizszy alkanol, korzystnie butanol, przy czym otrzymuje sie [(2-nitroieny- lo)amino]-alkanol o wzorze 6, który poddaje sie nastepnie redukcji przeprowadzajac grupe nitrowa w grupe aminowa, przez katalityczne uwodornie¬ nie z uzyciem odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. nikiel Raneya lub pallad na weglu akty¬ wowanym. Tak otrzymany [(2-aminofenylo)amino] - -alkanol o wzorze 7 przeksztalca sie nastepnie w 1,3-dwuwodoro-l- (hydroksyalkilo) -2H - benzomida- zolon-2 o wzorze 8 na drodze reakcji z cyjania¬ nem metalu alkalicznego w wodnym srodowisku lub na drodze mieszania i ogrzewania zwiazku 7 z mocznikiem.Zadane reaktywne estry o wzorze 2a otrzymuje sie latwo droga przeksztalcenia grupy hydroksy¬ lowej zwiazku o wzorze 8 w reaktywna grupe •estrowa ogólnie znanymi sposobami. Halogenki otrzymuje sie w wyniku reakcji zwiazku o wzo¬ rze 8 z odpowiednim czynnikiem chlorowcujacym, takim jak np. chlorek sulfinylu, chlorek sulfurylu, pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, chlo¬ rek fosforylu itp. Gdy reaktywnym estrem jest jodek, zwiazek ten otrzymuje sie korzystnie z od¬ powiedniego chlorku lub bromku przez zastapienie tych atomów chlorowca jodem. Inne reaktywne estry takie jak metanosulfoniany lub 4-metyloben- zenosulfoniany otrzymuje sie w wyniku reakcji alkoholu z odpowiednim halogenkiem sulfonylu, takim jak np. chlorek metanosulfonylu lub chlo¬ rek 4-metylobenzenosulfonylu.Zwiazki o wzorze 2-a mozna równiez otrzymac jak przedstawiono na schemacie 3.Odpowiednio podstawiony l,3-dwuwodoro-2H- -benzimidazolon-2 o wzorze 9, w którym R1, E* maja wyzej podane znaczenie a P oznacza grupe ochraniajaca, poddaje sie reakcji z chlorowcoalka- 815 nolem o wzorze halo(CH2)nOH, po czym w wynika ^ znanych sposobów N-alkilowania- otrzymuje; sje zwiazek o wzorze 10. Grupe hydroksylowa zwiazku o wzorze 10 przeprowadza sie w reaktywna grupe 5 ¦" estrowa uprzednio opisanym sposobem a nastepnie z tak otrzymanego zwiazku o wzorze 11 usuwa si$ grupe ochraniajaca P.Wprowadzenie hydroksyalkilowego lancucha do zwiazku o wzorze 9 celem otrzymania j&Wiazku o i* wzorze 10 mozna równiez uzyskac droga reakcji zwiazku o wzorze 9 z odpowiednim 2-(chlorowco- alkilóksy)-czterowodoro-2H-piranem. Jako zwiazek posredni otrzymuje sie odpowiednia pochodna czte- rowodoro-2H-piranyloeteru o wzorze 10, po czym ii grupe eterowa rozszczepia sie hydrolitycznie dzia¬ laniem wodnego roztworu chlorowodoru.Gdy reaktywnym estrem o wzorze 2a. jest chlo¬ rek o wzorze 2a-l, otrzymuje sie go w wyniku re¬ akcji zwiazku o wzorze 9 z bromochloroalkanem o *• wzorze Br(CH2)nCl i otrzymuje sie l-chlóroalktk)- -l,3-dwuwodoro-3-P-2H-benzimidazolon-2 o wzorze 11-a, po czym usuwa sie grupe ochraniajaca P i otrzymuje sie zadany chlorek o wzorze 2-a-l.Jesli przy otrzymywaniu zwiazków posrednich o 29 wzorze 10 wprowadzany hydrbksyalkilowy lancuch jest ugrupowaniem hydroksyetylowym, odpowiedni zwiazek o wzorze 10 moze byc otrzymany droga reakcji zwiazku o wzorze 9 z tlenkiem etylenu i w obecnosci odpowiedniej silnej zasady, takiej jak 36 np. metanolan sodowy.Zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza grupe -N=C(L)l to znaczy zwiazki o wzorze 2-b, w któ¬ rym R1, R8, m i W maja wyzej podane znaczenie a L1 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa 35 lub fenylometylowa, otrzymuje sie przez wprowa¬ dzenie bocznego lancucha reaktywnego estru do zwiazku wyjsciowego o wzorze 12. Wprowadzenie grupy (CH2)n-W przeprowadza sie podobnymi spo¬ sobami do opisanych przy wprowadzaniu tych grup 40 do zwiazków wyjsciowych o wzorze 9.Zwiazki o wzorze 2-b moga byc równiez otrzy¬ mywane przez poddanie cyklizacji odpowiedniej hydroksyalkilowej podstawionej benzenodwuaminy o wzorze 7, przy uzyciu odpowiedniego czynnika 45 cyklizujacego, a nastepnie przeksztalcenie grupy hydroksylowej tak otrzymanego zwiazku o wzorze 13 w reaktywna grupe estrowa, co ilustruje sche¬ mat 4.Zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza grupe -N=C(L), gdzie L oznacza grupe alkilotio czyli zwiazki o wzorze 2-c mozna latwo otrzymac, jak przedstawiono na schemacie 5, przez cyklizacje odpowiedniego zwiazku o wzorze 7, przy uzyciu tiomocznika, do l3-dwuwodpro-2H-benzimidazolOr 55 tionu-2 o wzorze 14, który nastepnie poddaje sie w zwykly sposób S-alkilowaniu za pomoca odpo¬ wiedniego nizszego chlorowcoalkanu, po czym w tak otrzymanym zwiazku o wzorze 15 przeksztalca sie* grupe hydroksylowa w reaktywna grupe 80 estrowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Q ozna-* cza grupe C = Ó, to znaczy zwiazki o wzorze 3-a, sa na ogól znane i moga byc otrzymane zna- 65 nymi sposobami. Inne zwiazki o wzorze 3 rnozn tttBl5 » 8 otrzymac jak przedstawiono na schemacie 6. Zwiaz-* ki o wzorze 3, /w którym Q oznacza, grupe ^ tfOl^h tzn. zwiazki o wzorce 3-b, lub oznacza .grupe o wzorze 4, tzn. zwiazki o wzorze 3-c, moga lpjrc w lutowy sposób otr^inane ze Wiaztów o wzo¬ rze 3-a przez ich ^acylowame p^eprcwradzpne w zw$klw sposób pciy utyciu odpowiedniego halogen¬ ku--aeylu, »p. -eblorku aeetyltt, « nastepnie przez poddanie tak otrzymanego zwiazku o wzorze 16 reakcji ketalizacji z odpowiednim nizszym alkanojem o wzorce R3OH lub alkanodiolera o wzorce HO$CH2)mQH do metalu o wzorze odpo¬ wiednio 17-a lub 17~br z których zadane zwiazki o wzorze 3-b i 3-c otrzymuje sie po aydrolitycznym cdszczepieniu grup ochraniajacych w alkalicznym srodowisku. Wspomniaaa wyiej reakcja ketalizacji korzystnie prowadzi sie mieszajac- i ogrzewajac reagenty we wrzeniu pod chflodnica zwrotna przy równoczesnym azeotropowym usuwaniu wady pe srodowiska reakcji i w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym, korzystnie w aromatycznym weglowodorze, takim jak np. benzen , metyloben¬ zen, dwumetylobenzen itp. i w obecnosci odpo¬ wiedniego mocnego kwasu, korzystnie kwanu 4-metylobenzosulfbnowego. iFo«teW*w^ve pradalkty wyjsciowe w -powyzej praedatawionylch metodach sa na ogól aanane i moga bysc fotn^mane manymi i .opisanymi iv literaturze sposobami.Zwiazki otrzymane sposobem wedkf niniejszego wynaftittku przeprowaflea sie w ich Iserapeutycznie uzyteiene kwasowe s*le addycyjne dzialaniem od¬ powiedniego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas 't*hlorow«owodpBawy, np. chlofwwodorowego, brora&wodorowsfljjp, lowasu siarkowego, fosforowe¬ go lt*bl kwasu organicznego, np. kwa&a octowego, propiwaowego, 1-hy^teoksyoctowego,^ l-hydrok$y- propionowego, 1-ketopropionowego, malonowego, bursztynowego, fumarowego, maleinowego, 1-hydro- ksjrbursztynowegp^, 1,2-dwuhydroksybuTsZtynowego, l cytrynowego, teni^es^wagct, a-feiayloetenakarkoksy- : lowego-1, migdalowego, metam^ufóoiaowego, -etano- ; sulfonowego, benzenosulfonowego, 4-metylobenzeno- • surrbn^wego^ykloheksaTioamtdosulfoaiowego, 2-hy- drdksybenzoesowego, 4-amiino-2-nydroksybenzoeso- wego i tym podobnych.Sole addycyjne mozna przeprowadzic dzialaniem alkaliów w wolne zasady.Zwiazki o wzorze ogólnym ,1 oraz ich terapeu¬ tycznie .aktywne sole addycyjne wykazuja silne dzialant* ineuroleptyczne. Daiaianie to oznaczano eksperj-no^ntalnie w oparcia * wyniki uzyskane z przynajcaniej jednego z dwóch róznych sposobów V;'testowania, mianowicie, polaczonego apomorfino- -tr^ptaminowego i norerjinefrinowego testu na szczurach ^oraz apomorfinowego testu na psach.Badania - testowe przeprowadzano opisanymi niiej 5 sposobami i otrzymane wyniki badan zestawiono w tatflicach 1, 2- i 3. Wymienione w tablicach zwiazki nie ograniczaja wynalazku lecz podano je przykiatlowo w celu ivykazania dzialania wszyst¬ kich zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy- 10 nalazha* i ujetych wzorem ogólnym 1. f* A. zlaczone apemorfino-tryptarninowe i nore^i- nefrinowe baidanie 'testowe na szczurach.Do doswiadczen uzyto zwierzeta dorosle, rodzaju meskiego, rasy Wistar o wadze 240±10 L Po calo- 15 ¦ ' nocnym trzymaniu bez pozywienia podawano zwie¬ rzetom podskórnie wodny roztwór badanego zwiazku w ilosci 1 ml/100 g (w czasie zerowym)r i pozosta¬ wiano w klatkach do obserwacji. Pi? uplywie 30 minut podawano gwierzeitom, dozylnie po 20 1,25 mg/kg chlorowodorku appmorfiny (APO) i obserwowano w czasie godziny powstawanie lub 'brak objawów apomorfinowych, podniecenia i wzmozonego praesirwaiua. Po uplywriat .godziny fasass^ao mUuit) tym samym zwierzetom poda- 29 wano dozylnie 40 mg/kg tryptaminy wowano powstawanie typowych, wywolanych tryp- tamina obustronnych kurczowych ataków apo¬ pleksji. Po uplywie 2 godzin tym samym zwie¬ rzetom podawano dozylnie po 1,25" mg/kg:" norepi- 39 nefriny (NQR) i obserwowano w okresie 00 minut smiertelnosc zwierzat.W tablicach 1 i 2 podano najnizsze efektywne dawki (LED), przy których nzyskiwano i^atysty- _ sanie uchwytne róznice w dzialaniu w poEpwnaniu z -próbami kontrolnymi wykonanymi na zwie¬ rzakach bez podawania badanych preparatów (test bliskiego prawdopodobienstwa Fischera). ¦- ¦• B. Apomorfinowe badanie testowe na psach. 40 Wiadomo, ze leki neuroleptyegne llamuja- wy¬ mioty -wywolane u psów podaniem apomorfuify.Zwiazki zestawione w tablicy 3 podawano, pod¬ skórnie lub droga pokarmowa grupie trzech psójw gonczych. Po uplywie 4, 4 lub 16 godzin po pp- 45 -daniu podskórnie lub po uplywie 4 godzin po pa¬ daniu droga pokarmowa zwierzetom wstjszykiwaio podskórnie po 0,31 wjg&g chlorowodorku apomof- finy. Taka dawka jappmorfiny wzniecala wymioty . u wszystkich psów few&trolnych, którym ^jaie poda¬ wano badanych prepfusajów. W tablicy 3 podaiio wartosci PD30 w mgflfcg podskórnie lub ^roga po¬ karmowa) powodujace wstrzymanie jyymiotóW u polowy zwierzat doswiadczalnych. '106 815 7 8 Tablica 1 Czynnosc przeciwapomorfinowa (APO)-, przeciw tryptaminowa (TRY)- i przeciwnorepinefrinowa (NOR) zwiazków o wzorze 18 u szczurów Zwiazek A B C D E F G H I J K L n 2 3 3 3 3 3 3 3 3 4 3 3 R1 H H 5-C1 H H 5-C1 5-CH3 5-CF3 5-CHa H H H R2 H H H 6-C1 7-Cl 6-C1 H H 6-CH3 H H 6-CH3 R 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-Cl 4-F LED (APO) w mg/kg podskórnie 10 0,04 0,08 0,31 1,25 1,25 0,02 . 0,31 0,63 2,5 2,5 0,31 LED (TRY) w mg/kg podskórnie 0,16 0,08 0,16 0,08 1,25 2,5 0,08 5 2,5 0,31 5 0,63 LED (NOR) w mg/kg podskórnie 2,5' 2,5 5 5 2,5 10 1,25 10 5 0,31 5 10 Tablica 2 Czynnosc przeciwapomorfinowa (APO)-, przeciw tryptaminowa (TRY)- i przeciwnorepinefrinowa (NOR) zwiazków o wzorze 19 u szczurów Zwiazek M N O P Q R S T Reszta 0 wzorze 20 wzór 21 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 n 3 4 3 3 3 3 3 3 Q -C(=0)- -C(=0)- -C(=0)- wzór 24 -C(=0)- -C(=0)- -C(=0)- -C(=0)- | LCD (APO) w mg/kg podskórnie 0,15 0,63 0,31 0,63 0,16 1 1,25 2,5 0,31 | LED (TRY) w mg/kg podskórnie 1,25 2,5 1,25 2,5 10 — — 1,25 LED (NOR) 1 w mg/kg podskórnie 0,63 2,5 2,5 — . 0,04 0,63 0,63 2,5 Tablica 3 Czynnosc przeciwapomorfinowa badanych zwiazków u psów Zwiazek A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T Czynnosc przeciwapomorfinowa u psów: wartosc w mg/kg podskórnie po 1 godz. podskórnie 1,5 0,06 0,008 0,10 0,25 0,03 0,004 0,20 0,015 0,5 0,10 0,03 0,63 0,45 0,50 0,10 0,63 — 0,50 0,80 lub droga pokarmowa w czasie po 4 godz. podskórnie _ — 0,015 — — 0,018 0,008 0,12 0,015 — — 0,05 — — 0,63 0,03 — — — 1,0 | po 4 godz. droga pokarmowa , 0,40 0,015 — — 0,06 0,015 — 0,07 — — 0,12 — — — 0,03 — 0,25 0,16 — | po 16 godz. podskórnie __ — 0,06 — — 0,12 0,12 ¦ — — — — — — — — 0,06 — ~~ — — 11««*15 9 10 Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepu¬ jace przyklady, przy czym jesli nie podano inaczej, wszystkie czesci podane sa w czesciach wagowych: x Przyklad I. Mieszanine 100 czesci 1,2-dwu- chloro-3^nitrobenzenu, 95 czesci 3-aminopropanolu-l i 200 czesci butanolu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna do nastepniego dnia, po czym mieszanine Teakcyjna chlodzi sie i odparowuje.Pozostalosc zadaje sie wodami produkt ekstrahuje sie metylobenzenem. Ekstrakt przemywa sie woda, osusza, saczy i odparowuje. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie 115 czesci 3-[(2-chloro-6-nitrofenylo)ami- no]-propanolu-1.Przyklad II. Postepujac sposobem podanym w przykladzie Ii stosujac równowazna ilosc odpo¬ wiednich surowców wyjsciowych otrzymuje sie nastepujace . zwiazki: 3-[(4,5-dwuchloro-2-nitrofe- nylo)amino]-propanol-l, o temperaturze topnienia a7°C; 3-[(4-metylo-2-nitrofenylo)amino]-propanol-1 i 3-{[(2-nitro-4-(trójfluorometylo)fenylo]amino}-pro- panol-1.Przyklad III. Mieszanine 70 czesci 3-[(4-metylo- -2^teofenylo)-amino]-propanolu^l i 400 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej z 10 czesciami 10%-owego palladu na weglu aktywowanym jako katalizatora. Po pochlonieciu obliczonej ilosci wo¬ doru katalizator odsacza sie i przesacz odparo¬ wuje sie. Jako pozostalosc otrzymuje sie 54 czesci (91%) 3=- [(2-amino-4-metylofenylo)amino]-propa- nolu-1^ » Przyklad IV. Mieszanine 39,7 czesci 3-[(4,5- -dwuehloro-2-nitrofenylo]-propanolu-l i 400 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem i "w temperaturze pokojowej z 5 czesciami niklu Raneya jako katalizatora. Po pochloniecia obliczo¬ nej ilosci wodoru katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz zakwasza sie 24 czesciami roztworu kwasu solnego przy mieszaniu i po odparowaniu rozpusz¬ czalnika stala pozostalosc miesza sie z propanolem-1.Po odsaczeniu produktu i wysuszeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 31*5 czesci chlo¬ rowodorku 3-[(2-ammo-4,5-dwuchlorofenyio)amino] - -propanolti-l o temperaturze topnienia 185-C.Pr z y k l a d V. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie IV i po uwodornieniu odpowiednich 3-[(2-ziitrofenylo)amino]-propanoli otrzymuje sie nastepujace 3-[(2-aminofenylo)amino]-propanole: 3-L(2-amino-4-chlorofenylo)amino] -propanol-1 jalco oleista pozostalosc, 3-[(2-amkio-6-chlorofenylo)- -amino]-propanol-1 i 3-{[2-amino-4-trójfluorome- t^o)feii[ylol-amijio}-proi5aridl-l.Przyklad VI. Mieszanine 30 czesci 2-1H2- -amino-5-chlorofenyloaimir*o]-etanolu i 18 czesci mocznika miesza sie i ogrzewa przez 4 godziny na lazni olejowej w temperaturze 190°C, po czym mieszanine/ reakcyjna chlodzi sie i rozpuszcza w alkalicznej wodzie. Roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym i wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 13 czesci (57,1%) 6-chloro-l,3-dwuwodoro-l,-(2-hydroksyety- lo}-2H-benzimidazolonu-2 o temperaturze topnienia 160°C, Przyklad VII. Postepuje sie sposobem poda¬ nym w przykladzie VI i w wyniku reakcji 2-[(2- y v -amino-4-chlorofenylo)amino]-etanolu z moczni¬ kiem otrzymuje sie 5-ehloro-l-(2-hydroksyetylo)- 5 -l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolon-2 o tempera¬ turze topnienia 176—178°C.Przyklad VIII. Do mieszaniny 31,2 czesci chlorowodorku 3-[(2*amino-4,5-dwuchlorofenylo)- vamino]-propanolu-1 w 200 czesciach wody, mie- 10 szajac, dodaje, sie kroplami w czasie 15 minut loztwór 10,6 czesci cyjanianu potasowego w 50 cze¬ sciach wody "i w temperaturze 15—20°C. Po dal¬ szym mieszaniu przez 20 -minut w temperaturze pokojowej i nastepnie przez 20 godzin we wrzeniu 15 pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna.pozo¬ stawia sie na 2 dni w temperaturze pokojowej i wydzielony w tym czasie osad odsacza sie. Osad ogrzewa sie nastepnie we wrzacym trójchlorometa¬ nie, nie rozpuszczone czesci odsacza sie i ogrzewa ? 20 we wrzacym 4-metylo-2-pentanonie. Po ochlodze¬ niu produkt odsacza sie i suszy.. Otrzymuje sie 14,5 czesci (48%) 5,6-dwuchloro-l,3-dwuwodoro-l- -(3-hydroksypropylo)-2H-benzimidazolonu-2 o tem¬ peraturze topnienia 174,7°C. 25 Przyklad IX. Postepujac sposobem podanym w przykladzie VIII i stosujac jako* produkt wyj¬ sciowy odpowiednie 3-[(2-aminofenylo)-amino]-pro- panole-1 otrzymuje sie nastepujace 1,3-dwuwodoró- -M3-hydroksypropylo)-2H-benzinidazolony-2: ,5-chloro-1,3-dwuwodoro-1-(3-hydroksypropyló)-2H- -benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia J48,8°C, l,3-dwv^vodoro-l^(3-hydroksypropylo)--6- -metylo-2H-benzijn:dazolon-.2 o" temperaturze top¬ nienia 114,1°C, 4-chloro-l,3-dwuwodoro-3-(3-hy- droksypropylo)-2H-beiizimidazolQn-2 i 1,3-dwuwo- doro-lr(3-hydroksypix^ylo)-5-(trójfluorometylo^2H- benzimidazolon-2* • Przyklad X. Io iiie&san?j ^ we wleniu pod 40 chlodnica zwrotna z zalaczonym separatorem wody mieszaniny 30 czesci 3-H2-ammo-4-cM PL
Claims (4)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l-benzazoliloal- kilo-4-podstawionych piperydyn o ogólnym wzb- rze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, . chlorowca, nizsza grupe alkilowa lub grupe trój- fluorometylowa, n oznacza liczbe od 2 do 4, Q ozna¬ cza grupe z C = O, s- C(OR3)2 lub grupe o wzo¬ rze 4, gdzie R3 oznacza nizsza grupe alkilowa a m oznacza liczbe od 2 do 3, A oznacza dwuwartoscio- 10 25 wa reszte -NH-C(=0)-, -0-C(= 0)-, -S-G(-0)Alub -N=C(L)-, w której L oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilotio, grupe cykloalkilowa lub feny- lometylowa, przy czym wspomniana reszta dwuwar- tosciowa przylaczona jest do pierscienia benzenu poprzez swój heteroatom, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasowych soli addycyjnych, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a W oznacza grupe estrowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Q i R maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczal¬ niku organicznym i w obecnosci zasady i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna kwasowa sól addy¬ cyjna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metanosulfonian 3-(5-chloro-2,3-dwuwodoro-2-keto- -ll-l-benzimidazolilo-l)propylo poddaje sie reakcji z (4-fluorofenylo) - (4-piperydynylo) -metanonem otrzymujac 5-chloro-l-{3-[4-(4-fluorobenzoilo)-l- ~pipeiTdynylo]propylo}-l,3-dwuwodoro-2H-benzimi- dazolon-2, który ewentualnie przeprowadza sie w kwasowa sól addycyjna.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metanosulfonian 3-(2,3-dwuwodoro-5-metylo-2-keto- -lH-benzimidazolilo-l)propylu poddaje sie reakcji z (4-fluorofenylo) - (4-piperydynylo) - metanonem otrzymujac 1-{3-[4-(4-fluorobenzoilo)-1-piperydy¬ nylo] -propylo}-l, 3-dwuwodoro-5-metylo-2 H-benzi- midazolon-2, który ewentualnie przeprowadza sie. w kwasowa sól addycyjna.
4. Sposób wedlug ^zastrz. 1, znamienny tym, ze l-(3-chloropropylo)-l, 3-dwuwodoro-5,6-dwumetylo- -2H-benzimidazolon-2 poddaje sie reakcji z (4-flu¬ orofenylo)-(4-piperydynylo)-metanonem otrzymu¬ jac l-{3- [4-(4-fluorobenzoilo) -1-piperydynylo]-pro- pylo}-l,3-dwuwodoro-5,6-dwumetylo-2H-benzimida- zolon-2, który ewentualnie przeprowadza sie w kwasowa sól addycyjna.106815 AjKCH^W A + R' R* Wzór 2 •*- Wzór 3 R A R< R* /Yztfr / Schemat / R1 R* (Vzdr / AJJ- (CHi)n-W R< R* Wzór l hO^ Wzór O^NCl ^ + H^-(CH2)-0H — R1 R02N NH-CCa^-OH mór 5 cj_/ cn H R1 R2 Ra-Ni Wzór 6 x.c (ch,) Vo '2^rn mór 4 H2NIJ)H-(OnfOH KQCN M H,N-C0-NH, 0 Htf NKCa)n-0H hwnezance. reaktuh/nega esiru ^ 0 R1 R* nar 8 HtAl-CCH^-W R1 R2 Schemat 2 Wzór 2-a106 815 O P~0!H i~S Wzór 9 ^(CH,)n-0l/ \^Br-(CH2)n-Cl P-NN-(CH2)n-0H ^rAl-CCH^-Cl // W R1 VR2 Nzor W tworzenie | reaktywnego estru O II p-rAnoi^-w Ri/j^R2 Wzdr // r usuniecie grapy P O • n HrOj-(CH2)n-W Schemat 3 f/ \ R' R2 Wzór ff-a usuniecie O II Hrf4-(CH,)n-a R1 R2 yfzór.e-a-t R1 R* HENJH-fCH)n-OH lf RKCHL-OH R1 R2 R1 R« tnarzznie reaktuamoa estm \1 R'~R2 R1 R2 Wzór Z~b Schemat 4UW 815 halogenek . ocyiu "t". ,r O R —Acyl $yC-{3 R5OH ^ benzen kwas 4-mety Co¬ henzenosulfonony Wzór 16 benzen kwas 4-mety(o benzeno&ulfonowy HOfCH^OH Acyl -tO<<5* Acyl-CWY' 0 6 W, flzór \7-a 0 0 OH /\ 0 O R3R3 mór 3-b R Schemal 6 fltaJr 17-b 0H~ (CHz)m Wzór 3-c m wkcha-oh f ' AT* A — Wzór" t R1 RZ ! Yizór 14 S—nizszy alkil II H ^-(CHa)nOH R1 R2 S—miszy atkel tAKoiVw Rl R2 lfetfr 2-c ' Schemat 5 v106 815 0 HNNi)sO-c^ A R R1 R2 Wzór Id 0"(CH2)n-|^(J^-F A N- 0 R1 R2 Wzór 19 If N- R' R2 SN- Wzór 20 Wzór et Wzór 22 o I! HtsTjsj- Y% Cl Wzór 23 N N- N N- •Cl Nzórz? A O O Wztfr ^ N N- a Wzd/- CHa-^ y /Yzd/* ^ PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62072775A | 1975-10-08 | 1975-10-08 | |
| US05/713,309 US4035369A (en) | 1975-10-08 | 1976-08-10 | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL192890A1 PL192890A1 (pl) | 1978-03-28 |
| PL106815B1 true PL106815B1 (pl) | 1980-01-31 |
Family
ID=27088773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976192890A PL106815B1 (pl) | 1975-10-08 | 1976-10-07 | Sposob wytwarzania nowych 1-benzazoliloalkilo-4-podstawionych piperydyn |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4035369A (pl) |
| JP (1) | JPS5246082A (pl) |
| AT (1) | AT365185B (pl) |
| AU (1) | AU511834B2 (pl) |
| BG (1) | BG27542A3 (pl) |
| CA (1) | CA1085853A (pl) |
| CH (1) | CH630915A5 (pl) |
| CS (1) | CS225101B2 (pl) |
| DE (1) | DE2645125A1 (pl) |
| DK (1) | DK151801C (pl) |
| EG (1) | EG12969A (pl) |
| ES (1) | ES452200A1 (pl) |
| FI (1) | FI63228C (pl) |
| FR (1) | FR2346009A1 (pl) |
| GB (1) | GB1532546A (pl) |
| GR (1) | GR61672B (pl) |
| HU (1) | HU174927B (pl) |
| IE (1) | IE43951B1 (pl) |
| IL (1) | IL50631A (pl) |
| IT (1) | IT1069293B (pl) |
| LU (1) | LU75954A1 (pl) |
| NL (1) | NL7611085A (pl) |
| NO (1) | NO144926C (pl) |
| NZ (1) | NZ182134A (pl) |
| PH (1) | PH15417A (pl) |
| PL (1) | PL106815B1 (pl) |
| PT (1) | PT65688B (pl) |
| RO (1) | RO69904A (pl) |
| SE (1) | SE417610B (pl) |
| SU (1) | SU663306A3 (pl) |
| YU (1) | YU39976B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| IE810250L (en) * | 1980-02-11 | 1981-08-11 | Berlex Lab | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl) benzimidazole -1-¹alkanamines. |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| DE3442757A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP0705832B1 (en) | 1994-09-12 | 2003-08-13 | Eli Lilly And Company Limited | Serotonergic modulators |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| GB9613423D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP2392584A1 (en) * | 2006-09-19 | 2011-12-07 | Cipla Limited | Crystalline Ciclesonide Methanol Solvate Form C |
| CN101759693B (zh) * | 2008-12-23 | 2011-09-14 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
| WO2022195102A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Centre National De La Recherche Scientifique | Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE633495A (pl) * | 1962-06-13 | |||
| US3225052A (en) * | 1964-05-06 | 1965-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolinyl piperidine derivatives |
| FR1573739A (pl) | 1968-07-26 | 1969-07-04 | ||
| US3647790A (en) * | 1969-04-08 | 1972-03-07 | American Home Prod | Ouinoxalinyl-oxazolidines and -oxazines |
-
1976
- 1976-08-10 US US05/713,309 patent/US4035369A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-22 NZ NZ182134A patent/NZ182134A/xx unknown
- 1976-09-23 AU AU18078/76A patent/AU511834B2/en not_active Expired
- 1976-09-28 PH PH18950A patent/PH15417A/en unknown
- 1976-10-01 CA CA262,478A patent/CA1085853A/en not_active Expired
- 1976-10-05 FR FR7629928A patent/FR2346009A1/fr active Granted
- 1976-10-05 GR GR51849A patent/GR61672B/el unknown
- 1976-10-05 EG EG605/76A patent/EG12969A/xx active
- 1976-10-06 IT IT51612/76A patent/IT1069293B/it active
- 1976-10-06 CH CH1265376A patent/CH630915A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 GB GB41465/76A patent/GB1532546A/en not_active Expired
- 1976-10-06 DE DE19762645125 patent/DE2645125A1/de active Granted
- 1976-10-07 FI FI762865A patent/FI63228C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 PT PT65688A patent/PT65688B/pt unknown
- 1976-10-07 LU LU75954A patent/LU75954A1/xx unknown
- 1976-10-07 SE SE7611137A patent/SE417610B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 IE IE2212/76A patent/IE43951B1/en unknown
- 1976-10-07 ES ES452200A patent/ES452200A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 NO NO763424A patent/NO144926C/no unknown
- 1976-10-07 IL IL50631A patent/IL50631A/xx unknown
- 1976-10-07 NL NL7611085A patent/NL7611085A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-07 DK DK452076A patent/DK151801C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 JP JP51119933A patent/JPS5246082A/ja active Granted
- 1976-10-07 PL PL1976192890A patent/PL106815B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 AT AT0745276A patent/AT365185B/de active
- 1976-10-08 RO RO197687960Q patent/RO69904A/ro unknown
- 1976-10-08 HU HU76JA771A patent/HU174927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-10-08 SU SU762407707A patent/SU663306A3/ru active
- 1976-10-08 CS CS766511A patent/CS225101B2/cs unknown
- 1976-10-08 YU YU2480/76A patent/YU39976B/xx unknown
- 1976-10-08 BG BG7634394A patent/BG27542A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL106815B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 1-benzazoliloalkilo-4-podstawionych piperydyn | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| Harbert et al. | Neuroleptic activity in 5-aryltetrahydro-. gamma.-carbolines | |
| DK167354B1 (da) | Amidiske benzo-heterocykliske forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel omfattende en saadan forbindelse | |
| FI93012C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU683167B2 (en) | New 1,3-dihydro-2H-pyrrolo(2,3-B)pyridin-2-one and oxazolo (4,5-B)pyridin-2(3H)-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU193951B (en) | Process for producing new sulfur-containing 5-substituted benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS227690B2 (en) | Manufacture of derivatives of 5h-thiazolo-and 5h-1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pirimidin-5-pyrimidin-5-on and 3,4-dihydro-2h,6h-pyrimido/2,1-b/ /1,3/-thiazin-6-on | |
| FI59589B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva bensimidazolinonderivat | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| US3770734A (en) | 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine derivatives | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| FI62667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| FI78103C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11-substituerade 5h,11h-pyrrolo/2,1-c//1,4/ bensoxazepiner. | |
| DK170878B1 (da) | Piperazinalkylenphenyl-heterocycliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| NO131887B (pl) | ||
| KR830000026B1 (ko) | 트리사이클릭 오르토-융합된 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
| Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
| EP0034249B1 (en) | New naphthimidazole and naphthoxazole derivatives, their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| FI73674B (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-fenylindazol-3-on-foereningar. | |
| NO823132L (no) | Framgangsmaate til fremstilling av nye polycykliske polyazaheterocykler. | |
| JP2020518573A (ja) | ２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造 | |
| BR0214956B1 (pt) | processo para a preparação de derivados da [1,4,5]-oxadiazepina. | |
| Wagner | CONDENSATIONS OF AROMATIC AMINES WITH FORMALDEHYDE IN MEDIA CONTAINING ACID. VI. THE USE OF FORMIC ACID IN THE PREPARATION OF 3, 6-DISUBSTITUTED DIHYDROQUINAZOLINES FROM PARA-SUBSTITUTED AMINES, AND FROM THEIR BIS (ARYLAMINO)-METHANES AND SCHIFF BASES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20031220 |