Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych l-benzazoliloalkilo-4-podstawionych pipe¬ rydyn O ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R1 i R2 nieza¬ leznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, 5 nizsza grupe alkilowa lub grupe trójfluorometylo- wa, n oznacza liczbe od 2 do 4, Q oznacza grupe C = 0, C(OR3)2 lub grupe o wzorze 4, gdzie Rs oznacza nizsza grupe alkilowa a m oznacza liczbe od 2 do 3, A oznacza dwuwartosciowa reszte 10 -NH-C(=0), -0-C(= 0)-, -S-C(=0)- lub -N=C(L)-, w której L oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilotio, grupe cykloalkilowa lub fenyiometylowa, przy czym wspomniana dwuwartosciowa reszta przylaczona jest do pierscienia benzenu poprzez 15 swój heteroatom, lub ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych kwasowych soli addycyjnych.Znane sa dotychczas pewne l-(dwualkiloamino^ alkilo)-l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolony-2, wla- £;J czajac l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolony-2 posia¬ dajace wlasciwosci przeciwdepresyjne i przeciwT- drgawkowe. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug niniejszego wynalazku poza innymi wlasciwosciami róznia sie od znanych dotychczas tym, ze zawieraja 2,. w czasteczce reszte 4-podstawionej piperydyny, Szereg dotychczas znanych zwiazków opisanych zostalo w nastepujacych zródlach literaturowych: Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), str. 214, CA., 64, 20a3fo <1966) i CA., 72, 111466 (1976), 30 Uzyte wyzej okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch 'zawiera¬ jacy od 1 do 5 atomów wegla, taki jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, metylostylowa-1, butylowa, pentylowa, itp. Okreslenie „chlorowiec" oznncza atomy chlorowca o ciezarze atomowym mniejszym od 127, tzn. atomy fluoru, chloru, bromu lub jodu.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A, . R, R1, R2, Q i n maja wyzej podane znaczenie, otrzy¬ muje sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A? R1, R2 i n maja wyzej. podane znaczenie a W oznacza reaktywna grupe , estrowa pochodzaca z odpowiadajacego alkoholu, taka jak np. atom chlorowca, grupe metanosulfo-.. nylowa, 4-metylobenzenosulfonylowa i tym po¬ dobne, z pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 3,. w którym Q i R maja wyzej podane znaczenie, zgodnie ze znana reakcja N-alkilowania (konden¬ sacji), przedstawiana na schemacie 1.Wspomniana reakcje kondensacji korzystnie pro¬ wadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku orga-" nicznym, takim jak nizszy alkohol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp. alkohole, aromatycz¬ ny weglowodór np. benzen, metylobenzen, dwume- tylobenzen, keton np. 4-metylo-2-pentanon; eter np. 1,4-dioksan, l,l'-oksybisetan; N,N-dwumetylo- formamid, nitrobenzen. Dla zwiazania powstajacego w czasie reakcji kwasu stosuje sie dodatek odpo^ 106 815106 .. ' 8 wiedniej zasady, takiej jak np. weglanu lub wodo¬ roweglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Jako promotora reakcji, zwlaszcza gdy reaktywnym estrem o wzorze ogólnym 2 jest chlorek, dodaje sie male ilosci odpowiedniego jod¬ ku metalu np. jodku sodowego lub potasowego.Dla przyspieszenia reakcji korzystne jest zwiek¬ szanie temperatury, przy czym najkorzystniej re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. W proce¬ sach tych produkty reakcji wydziela sie z mie¬ szaniny reakcyjnej i jesli potrzeba prowadzi dalsze ich oczyszczanie ogólnie znanymi sposobami.Zwiazki ojogólnym wzorze 2 sa zwiazkami zna- lWV*k i jJFWW Pti otrzymane powszechnie znanymi | sposobami. W zaleznosci od rodzaju grupy A w i tych zwiazkach, clo ich wytwarzania stosuje sie AastMMJHf p dpp^blr.^JlSsiaZki *o- wz©*?ae 2, w którym A oznacza grupe -NH-C(=0)-, to znaczy zwiazki o wzorze 2a, mozna wytworzyc w sposób przedstawiony na schemacie 2.Odpowiednio podstawiony 2-chloronitrobenzen o wzorze 5 poddaje sie reakcji z odpowiednim aminoalkanolem o wzorze H2N-(C£L)n-OH ogrze¬ wajac reagenty we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, takim jak np. nizszy alkanol, korzystnie butanol, przy czym otrzymuje sie [(2-nitroieny- lo)amino]-alkanol o wzorze 6, który poddaje sie nastepnie redukcji przeprowadzajac grupe nitrowa w grupe aminowa, przez katalityczne uwodornie¬ nie z uzyciem odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. nikiel Raneya lub pallad na weglu akty¬ wowanym. Tak otrzymany [(2-aminofenylo)amino] - -alkanol o wzorze 7 przeksztalca sie nastepnie w 1,3-dwuwodoro-l- (hydroksyalkilo) -2H - benzomida- zolon-2 o wzorze 8 na drodze reakcji z cyjania¬ nem metalu alkalicznego w wodnym srodowisku lub na drodze mieszania i ogrzewania zwiazku 7 z mocznikiem.Zadane reaktywne estry o wzorze 2a otrzymuje sie latwo droga przeksztalcenia grupy hydroksy¬ lowej zwiazku o wzorze 8 w reaktywna grupe •estrowa ogólnie znanymi sposobami. Halogenki otrzymuje sie w wyniku reakcji zwiazku o wzo¬ rze 8 z odpowiednim czynnikiem chlorowcujacym, takim jak np. chlorek sulfinylu, chlorek sulfurylu, pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu, chlo¬ rek fosforylu itp. Gdy reaktywnym estrem jest jodek, zwiazek ten otrzymuje sie korzystnie z od¬ powiedniego chlorku lub bromku przez zastapienie tych atomów chlorowca jodem. Inne reaktywne estry takie jak metanosulfoniany lub 4-metyloben- zenosulfoniany otrzymuje sie w wyniku reakcji alkoholu z odpowiednim halogenkiem sulfonylu, takim jak np. chlorek metanosulfonylu lub chlo¬ rek 4-metylobenzenosulfonylu.Zwiazki o wzorze 2-a mozna równiez otrzymac jak przedstawiono na schemacie 3.Odpowiednio podstawiony l,3-dwuwodoro-2H- -benzimidazolon-2 o wzorze 9, w którym R1, E* maja wyzej podane znaczenie a P oznacza grupe ochraniajaca, poddaje sie reakcji z chlorowcoalka- 815 nolem o wzorze halo(CH2)nOH, po czym w wynika ^ znanych sposobów N-alkilowania- otrzymuje; sje zwiazek o wzorze 10. Grupe hydroksylowa zwiazku o wzorze 10 przeprowadza sie w reaktywna grupe 5 ¦" estrowa uprzednio opisanym sposobem a nastepnie z tak otrzymanego zwiazku o wzorze 11 usuwa si$ grupe ochraniajaca P.Wprowadzenie hydroksyalkilowego lancucha do zwiazku o wzorze 9 celem otrzymania j&Wiazku o i* wzorze 10 mozna równiez uzyskac droga reakcji zwiazku o wzorze 9 z odpowiednim 2-(chlorowco- alkilóksy)-czterowodoro-2H-piranem. Jako zwiazek posredni otrzymuje sie odpowiednia pochodna czte- rowodoro-2H-piranyloeteru o wzorze 10, po czym ii grupe eterowa rozszczepia sie hydrolitycznie dzia¬ laniem wodnego roztworu chlorowodoru.Gdy reaktywnym estrem o wzorze 2a. jest chlo¬ rek o wzorze 2a-l, otrzymuje sie go w wyniku re¬ akcji zwiazku o wzorze 9 z bromochloroalkanem o *• wzorze Br(CH2)nCl i otrzymuje sie l-chlóroalktk)- -l,3-dwuwodoro-3-P-2H-benzimidazolon-2 o wzorze 11-a, po czym usuwa sie grupe ochraniajaca P i otrzymuje sie zadany chlorek o wzorze 2-a-l.Jesli przy otrzymywaniu zwiazków posrednich o 29 wzorze 10 wprowadzany hydrbksyalkilowy lancuch jest ugrupowaniem hydroksyetylowym, odpowiedni zwiazek o wzorze 10 moze byc otrzymany droga reakcji zwiazku o wzorze 9 z tlenkiem etylenu i w obecnosci odpowiedniej silnej zasady, takiej jak 36 np. metanolan sodowy.Zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza grupe -N=C(L)l to znaczy zwiazki o wzorze 2-b, w któ¬ rym R1, R8, m i W maja wyzej podane znaczenie a L1 oznacza atom wodoru, grupe cykloalkilowa 35 lub fenylometylowa, otrzymuje sie przez wprowa¬ dzenie bocznego lancucha reaktywnego estru do zwiazku wyjsciowego o wzorze 12. Wprowadzenie grupy (CH2)n-W przeprowadza sie podobnymi spo¬ sobami do opisanych przy wprowadzaniu tych grup 40 do zwiazków wyjsciowych o wzorze 9.Zwiazki o wzorze 2-b moga byc równiez otrzy¬ mywane przez poddanie cyklizacji odpowiedniej hydroksyalkilowej podstawionej benzenodwuaminy o wzorze 7, przy uzyciu odpowiedniego czynnika 45 cyklizujacego, a nastepnie przeksztalcenie grupy hydroksylowej tak otrzymanego zwiazku o wzorze 13 w reaktywna grupe estrowa, co ilustruje sche¬ mat 4.Zwiazki o wzorze 2, w którym A oznacza grupe -N=C(L), gdzie L oznacza grupe alkilotio czyli zwiazki o wzorze 2-c mozna latwo otrzymac, jak przedstawiono na schemacie 5, przez cyklizacje odpowiedniego zwiazku o wzorze 7, przy uzyciu tiomocznika, do l3-dwuwodpro-2H-benzimidazolOr 55 tionu-2 o wzorze 14, który nastepnie poddaje sie w zwykly sposób S-alkilowaniu za pomoca odpo¬ wiedniego nizszego chlorowcoalkanu, po czym w tak otrzymanym zwiazku o wzorze 15 przeksztalca sie* grupe hydroksylowa w reaktywna grupe 80 estrowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Q ozna-* cza grupe C = Ó, to znaczy zwiazki o wzorze 3-a, sa na ogól znane i moga byc otrzymane zna- 65 nymi sposobami. Inne zwiazki o wzorze 3 rnozn tttBl5 » 8 otrzymac jak przedstawiono na schemacie 6. Zwiaz-* ki o wzorze 3, /w którym Q oznacza, grupe ^ tfOl^h tzn. zwiazki o wzorce 3-b, lub oznacza .grupe o wzorze 4, tzn. zwiazki o wzorze 3-c, moga lpjrc w lutowy sposób otr^inane ze Wiaztów o wzo¬ rze 3-a przez ich ^acylowame p^eprcwradzpne w zw$klw sposób pciy utyciu odpowiedniego halogen¬ ku--aeylu, »p. -eblorku aeetyltt, « nastepnie przez poddanie tak otrzymanego zwiazku o wzorze 16 reakcji ketalizacji z odpowiednim nizszym alkanojem o wzorce R3OH lub alkanodiolera o wzorce HO$CH2)mQH do metalu o wzorze odpo¬ wiednio 17-a lub 17~br z których zadane zwiazki o wzorze 3-b i 3-c otrzymuje sie po aydrolitycznym cdszczepieniu grup ochraniajacych w alkalicznym srodowisku. Wspomniaaa wyiej reakcja ketalizacji korzystnie prowadzi sie mieszajac- i ogrzewajac reagenty we wrzeniu pod chflodnica zwrotna przy równoczesnym azeotropowym usuwaniu wady pe srodowiska reakcji i w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym, korzystnie w aromatycznym weglowodorze, takim jak np. benzen , metyloben¬ zen, dwumetylobenzen itp. i w obecnosci odpo¬ wiedniego mocnego kwasu, korzystnie kwanu 4-metylobenzosulfbnowego. iFo«teW*w^ve pradalkty wyjsciowe w -powyzej praedatawionylch metodach sa na ogól aanane i moga bysc fotn^mane manymi i .opisanymi iv literaturze sposobami.Zwiazki otrzymane sposobem wedkf niniejszego wynaftittku przeprowaflea sie w ich Iserapeutycznie uzyteiene kwasowe s*le addycyjne dzialaniem od¬ powiedniego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas 't*hlorow«owodpBawy, np. chlofwwodorowego, brora&wodorowsfljjp, lowasu siarkowego, fosforowe¬ go lt*bl kwasu organicznego, np. kwa&a octowego, propiwaowego, 1-hy^teoksyoctowego,^ l-hydrok$y- propionowego, 1-ketopropionowego, malonowego, bursztynowego, fumarowego, maleinowego, 1-hydro- ksjrbursztynowegp^, 1,2-dwuhydroksybuTsZtynowego, l cytrynowego, teni^es^wagct, a-feiayloetenakarkoksy- : lowego-1, migdalowego, metam^ufóoiaowego, -etano- ; sulfonowego, benzenosulfonowego, 4-metylobenzeno- • surrbn^wego^ykloheksaTioamtdosulfoaiowego, 2-hy- drdksybenzoesowego, 4-amiino-2-nydroksybenzoeso- wego i tym podobnych.Sole addycyjne mozna przeprowadzic dzialaniem alkaliów w wolne zasady.Zwiazki o wzorze ogólnym ,1 oraz ich terapeu¬ tycznie .aktywne sole addycyjne wykazuja silne dzialant* ineuroleptyczne. Daiaianie to oznaczano eksperj-no^ntalnie w oparcia * wyniki uzyskane z przynajcaniej jednego z dwóch róznych sposobów V;'testowania, mianowicie, polaczonego apomorfino- -tr^ptaminowego i norerjinefrinowego testu na szczurach ^oraz apomorfinowego testu na psach.Badania - testowe przeprowadzano opisanymi niiej 5 sposobami i otrzymane wyniki badan zestawiono w tatflicach 1, 2- i 3. Wymienione w tablicach zwiazki nie ograniczaja wynalazku lecz podano je przykiatlowo w celu ivykazania dzialania wszyst¬ kich zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy- 10 nalazha* i ujetych wzorem ogólnym 1. f* A. zlaczone apemorfino-tryptarninowe i nore^i- nefrinowe baidanie 'testowe na szczurach.Do doswiadczen uzyto zwierzeta dorosle, rodzaju meskiego, rasy Wistar o wadze 240±10 L Po calo- 15 ¦ ' nocnym trzymaniu bez pozywienia podawano zwie¬ rzetom podskórnie wodny roztwór badanego zwiazku w ilosci 1 ml/100 g (w czasie zerowym)r i pozosta¬ wiano w klatkach do obserwacji. Pi? uplywie 30 minut podawano gwierzeitom, dozylnie po 20 1,25 mg/kg chlorowodorku appmorfiny (APO) i obserwowano w czasie godziny powstawanie lub 'brak objawów apomorfinowych, podniecenia i wzmozonego praesirwaiua. Po uplywriat .godziny fasass^ao mUuit) tym samym zwierzetom poda- 29 wano dozylnie 40 mg/kg tryptaminy wowano powstawanie typowych, wywolanych tryp- tamina obustronnych kurczowych ataków apo¬ pleksji. Po uplywie 2 godzin tym samym zwie¬ rzetom podawano dozylnie po 1,25" mg/kg:" norepi- 39 nefriny (NQR) i obserwowano w okresie 00 minut smiertelnosc zwierzat.W tablicach 1 i 2 podano najnizsze efektywne dawki (LED), przy których nzyskiwano i^atysty- _ sanie uchwytne róznice w dzialaniu w poEpwnaniu z -próbami kontrolnymi wykonanymi na zwie¬ rzakach bez podawania badanych preparatów (test bliskiego prawdopodobienstwa Fischera). ¦- ¦• B. Apomorfinowe badanie testowe na psach. 40 Wiadomo, ze leki neuroleptyegne llamuja- wy¬ mioty -wywolane u psów podaniem apomorfuify.Zwiazki zestawione w tablicy 3 podawano, pod¬ skórnie lub droga pokarmowa grupie trzech psójw gonczych. Po uplywie 4, 4 lub 16 godzin po pp- 45 -daniu podskórnie lub po uplywie 4 godzin po pa¬ daniu droga pokarmowa zwierzetom wstjszykiwaio podskórnie po 0,31 wjg&g chlorowodorku apomof- finy. Taka dawka jappmorfiny wzniecala wymioty . u wszystkich psów few&trolnych, którym ^jaie poda¬ wano badanych prepfusajów. W tablicy 3 podaiio wartosci PD30 w mgflfcg podskórnie lub ^roga po¬ karmowa) powodujace wstrzymanie jyymiotóW u polowy zwierzat doswiadczalnych. '106 815 7 8 Tablica 1 Czynnosc przeciwapomorfinowa (APO)-, przeciw tryptaminowa (TRY)- i przeciwnorepinefrinowa (NOR) zwiazków o wzorze 18 u szczurów Zwiazek A B C D E F G H I J K L n 2 3 3 3 3 3 3 3 3 4 3 3 R1 H H 5-C1 H H 5-C1 5-CH3 5-CF3 5-CHa H H H R2 H H H 6-C1 7-Cl 6-C1 H H 6-CH3 H H 6-CH3 R 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-F 4-Cl 4-F LED (APO) w mg/kg podskórnie 10 0,04 0,08 0,31 1,25 1,25 0,02 . 0,31 0,63 2,5 2,5 0,31 LED (TRY) w mg/kg podskórnie 0,16 0,08 0,16 0,08 1,25 2,5 0,08 5 2,5 0,31 5 0,63 LED (NOR) w mg/kg podskórnie 2,5' 2,5 5 5 2,5 10 1,25 10 5 0,31 5 10 Tablica 2 Czynnosc przeciwapomorfinowa (APO)-, przeciw tryptaminowa (TRY)- i przeciwnorepinefrinowa (NOR) zwiazków o wzorze 19 u szczurów Zwiazek M N O P Q R S T Reszta 0 wzorze 20 wzór 21 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 n 3 4 3 3 3 3 3 3 Q -C(=0)- -C(=0)- -C(=0)- wzór 24 -C(=0)- -C(=0)- -C(=0)- -C(=0)- | LCD (APO) w mg/kg podskórnie 0,15 0,63 0,31 0,63 0,16 1 1,25 2,5 0,31 | LED (TRY) w mg/kg podskórnie 1,25 2,5 1,25 2,5 10 — — 1,25 LED (NOR) 1 w mg/kg podskórnie 0,63 2,5 2,5 — . 0,04 0,63 0,63 2,5 Tablica 3 Czynnosc przeciwapomorfinowa badanych zwiazków u psów Zwiazek A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T Czynnosc przeciwapomorfinowa u psów: wartosc w mg/kg podskórnie po 1 godz. podskórnie 1,5 0,06 0,008 0,10 0,25 0,03 0,004 0,20 0,015 0,5 0,10 0,03 0,63 0,45 0,50 0,10 0,63 — 0,50 0,80 lub droga pokarmowa w czasie po 4 godz. podskórnie _ — 0,015 — — 0,018 0,008 0,12 0,015 — — 0,05 — — 0,63 0,03 — — — 1,0 | po 4 godz. droga pokarmowa , 0,40 0,015 — — 0,06 0,015 — 0,07 — — 0,12 — — — 0,03 — 0,25 0,16 — | po 16 godz. podskórnie __ — 0,06 — — 0,12 0,12 ¦ — — — — — — — — 0,06 — ~~ — — 11««*15 9 10 Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepu¬ jace przyklady, przy czym jesli nie podano inaczej, wszystkie czesci podane sa w czesciach wagowych: x Przyklad I. Mieszanine 100 czesci 1,2-dwu- chloro-3^nitrobenzenu, 95 czesci 3-aminopropanolu-l i 200 czesci butanolu miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna do nastepniego dnia, po czym mieszanine Teakcyjna chlodzi sie i odparowuje.Pozostalosc zadaje sie wodami produkt ekstrahuje sie metylobenzenem. Ekstrakt przemywa sie woda, osusza, saczy i odparowuje. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie 115 czesci 3-[(2-chloro-6-nitrofenylo)ami- no]-propanolu-1.Przyklad II. Postepujac sposobem podanym w przykladzie Ii stosujac równowazna ilosc odpo¬ wiednich surowców wyjsciowych otrzymuje sie nastepujace . zwiazki: 3-[(4,5-dwuchloro-2-nitrofe- nylo)amino]-propanol-l, o temperaturze topnienia a7°C; 3-[(4-metylo-2-nitrofenylo)amino]-propanol-1 i 3-{[(2-nitro-4-(trójfluorometylo)fenylo]amino}-pro- panol-1.Przyklad III. Mieszanine 70 czesci 3-[(4-metylo- -2^teofenylo)-amino]-propanolu^l i 400 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej z 10 czesciami 10%-owego palladu na weglu aktywowanym jako katalizatora. Po pochlonieciu obliczonej ilosci wo¬ doru katalizator odsacza sie i przesacz odparo¬ wuje sie. Jako pozostalosc otrzymuje sie 54 czesci (91%) 3=- [(2-amino-4-metylofenylo)amino]-propa- nolu-1^ » Przyklad IV. Mieszanine 39,7 czesci 3-[(4,5- -dwuehloro-2-nitrofenylo]-propanolu-l i 400 czesci metanolu uwodornia sie pod normalnym cisnieniem i "w temperaturze pokojowej z 5 czesciami niklu Raneya jako katalizatora. Po pochloniecia obliczo¬ nej ilosci wodoru katalizator odsacza sie, a prze¬ sacz zakwasza sie 24 czesciami roztworu kwasu solnego przy mieszaniu i po odparowaniu rozpusz¬ czalnika stala pozostalosc miesza sie z propanolem-1.Po odsaczeniu produktu i wysuszeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie 31*5 czesci chlo¬ rowodorku 3-[(2-ammo-4,5-dwuchlorofenyio)amino] - -propanolti-l o temperaturze topnienia 185-C.Pr z y k l a d V. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie IV i po uwodornieniu odpowiednich 3-[(2-ziitrofenylo)amino]-propanoli otrzymuje sie nastepujace 3-[(2-aminofenylo)amino]-propanole: 3-L(2-amino-4-chlorofenylo)amino] -propanol-1 jalco oleista pozostalosc, 3-[(2-amkio-6-chlorofenylo)- -amino]-propanol-1 i 3-{[2-amino-4-trójfluorome- t^o)feii[ylol-amijio}-proi5aridl-l.Przyklad VI. Mieszanine 30 czesci 2-1H2- -amino-5-chlorofenyloaimir*o]-etanolu i 18 czesci mocznika miesza sie i ogrzewa przez 4 godziny na lazni olejowej w temperaturze 190°C, po czym mieszanine/ reakcyjna chlodzi sie i rozpuszcza w alkalicznej wodzie. Roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym i wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 13 czesci (57,1%) 6-chloro-l,3-dwuwodoro-l,-(2-hydroksyety- lo}-2H-benzimidazolonu-2 o temperaturze topnienia 160°C, Przyklad VII. Postepuje sie sposobem poda¬ nym w przykladzie VI i w wyniku reakcji 2-[(2- y v -amino-4-chlorofenylo)amino]-etanolu z moczni¬ kiem otrzymuje sie 5-ehloro-l-(2-hydroksyetylo)- 5 -l,3-dwuwodoro-2H-benzimidazolon-2 o tempera¬ turze topnienia 176—178°C.Przyklad VIII. Do mieszaniny 31,2 czesci chlorowodorku 3-[(2*amino-4,5-dwuchlorofenylo)- vamino]-propanolu-1 w 200 czesciach wody, mie- 10 szajac, dodaje, sie kroplami w czasie 15 minut loztwór 10,6 czesci cyjanianu potasowego w 50 cze¬ sciach wody "i w temperaturze 15—20°C. Po dal¬ szym mieszaniu przez 20 -minut w temperaturze pokojowej i nastepnie przez 20 godzin we wrzeniu 15 pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna.pozo¬ stawia sie na 2 dni w temperaturze pokojowej i wydzielony w tym czasie osad odsacza sie. Osad ogrzewa sie nastepnie we wrzacym trójchlorometa¬ nie, nie rozpuszczone czesci odsacza sie i ogrzewa ? 20 we wrzacym 4-metylo-2-pentanonie. Po ochlodze¬ niu produkt odsacza sie i suszy.. Otrzymuje sie 14,5 czesci (48%) 5,6-dwuchloro-l,3-dwuwodoro-l- -(3-hydroksypropylo)-2H-benzimidazolonu-2 o tem¬ peraturze topnienia 174,7°C. 25 Przyklad IX. Postepujac sposobem podanym w przykladzie VIII i stosujac jako* produkt wyj¬ sciowy odpowiednie 3-[(2-aminofenylo)-amino]-pro- panole-1 otrzymuje sie nastepujace 1,3-dwuwodoró- -M3-hydroksypropylo)-2H-benzinidazolony-2: ,5-chloro-1,3-dwuwodoro-1-(3-hydroksypropyló)-2H- -benzimidazolon-2 o temperaturze topnienia J48,8°C, l,3-dwv^vodoro-l^(3-hydroksypropylo)--6- -metylo-2H-benzijn:dazolon-.2 o" temperaturze top¬ nienia 114,1°C, 4-chloro-l,3-dwuwodoro-3-(3-hy- droksypropylo)-2H-beiizimidazolQn-2 i 1,3-dwuwo- doro-lr(3-hydroksypix^ylo)-5-(trójfluorometylo^2H- benzimidazolon-2* • Przyklad X. Io iiie&san?j ^ we wleniu pod 40 chlodnica zwrotna z zalaczonym separatorem wody mieszaniny 30 czesci 3-H2-ammo-4-cM PL PL PL PL PL PL PL PL