BRPI0710203A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso do composto quìmico - Google Patents

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Janus S Larsen
Lene Teuber
Philip K Ahring
Elsebet Ostergaard Nielsen
Naheed Mirza
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DO COMPOSTO QUìMICO Esta invenção refere-se aos novos derivados de benzimidazol de fórmula (1) às composições farmacêuticas contendo estes compostos, e aos métodos de tratamento com os mesmos. Os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios e doenças do sistema nervoso central que são responsivos(as) à modulação do complexo de receptor de GABAA, e em particular para combater ansiedade e distúrbios relacionados.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DOCOMPOSTO QUÍMICO"
CAMPO TÉCNICO
A invenção refere-se aos novos derivados de benzimidazol, àscomposições farmacêuticas contendo estes compostos, e aos métodos detratamento com os mesmos.
Os compostos da invenção são úteis no tratamento dedistúrbios e doenças do sistema nervoso central que são responsivos(as) àmodulação do complexo de receptor de GABAa, e em particular para ocombate de ansiedade e de doenças relacionadas.
ARTE ANTERIOR
Os sítios modulatórios sobre o complexo de receptor deGABAa, tal como por exemplo o sítio de ligação de benzodiazepina, são oalvo para drogas ansiolítica, tais como as benzodiazepinas ansiolíticasclássicas. Contudo, estão associados com numerosas característicasindesejáveis.
Há múltiplas isoformas do receptor de GABAa; cada receptoré um complexo pentamérico compreendendo subunidades baseadas emisoformas de subunidade a,_6, ^u3, yui, δ, ε, e θ. As benzodiazepinasansiolíticas clássicas mostram nenhuma seletividade de subtipo. Tem sidosugerido que um dos elementos chave nas desvantagens das benzodiazepinasclássicas (tais como sedação, dependência, e enfraquecimento cognitivo) estárelacionado com a subunidade al dos receptores de GABAa. Assim éesperado que os compostos com seletividade para as subunidades a2 e/ou a3sobre a subunidade al possuam um perfil de efeito colateral melhorado.
Assim, ainda há uma necessidade forte de compostos comperfil farmacológico otimizado. Ademais, há uma necessidade forte para seencontrarem compostos efetivos sem efeitos colaterais indesejados associadoscom os compostos mais antigos.SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em seu primeiro aspecto, a invenção proporciona umcomposto de fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um seu N-óxido, qualquer um de seus isômeros ou qualquermistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
na qual R, R°, Χ, Υ, Z e W são definidos como abaixo.Em seu segundo aspecto, a invenção proporciona umacomposição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da invenção, ou um seu N-óxido, qualquer um de seusisômeros ou qualquer mistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável, juntamente com pelo menos um diluente, excipiente ou veículofarmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de umcomposto da invenção, ou um seu N-óxido, qualquer um de seus isômeros ouqualquer mistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,para a manufatura de uma composição farmacêutica para o tratamento, aprevenção ou o alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de ummamífero, incluindo um humano, cuja(o) doença, distúrbio ou condição éresponsiva(o) à modulação do complexo de receptor de GABAa.
Em ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método detratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, cujo(a)distúrbio, doença ou condição é responsivo(a) à modulação do complexo dereceptor de GABAa, cujo método compreende a etapa de administrar a um talcorpo de animal vivo em necessidade da mesma de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um seu N-óxido,qualquer um de seus isômeros ou qualquer mistura de isômeros, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.
Outros objetivos da invenção serão evidentes para a pessoaexperiente na arte a partir da seguinte descrição detalhada e dos exemplos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Derivados de benzimidazol substituídosEm seu primeiro aspecto a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula geral I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um seu N-óxido, qualquer um de seus isômeros ou qualquermistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
na qual
R representa
• -alquil-ORa, -C(Ra)=N-O-Rb, -C(^N-Ra)-NH-O-Rb, -(C=O)-Ra, -(C=O)-NRaRb ou -(C=O)-O-Ra;
nas quais Ra e Rb independentes um do outro são hidrogênioou alquila;
• -(CR'R")n-Rc;
na qual Rc representa halo, trifluorometila, trifluorometoxila,ciano, nitro, alquila ou alcoxila;
R' e R" independentes um do outro são hidrogênio, hidroxilaou alquila;
η é 0 ou 1; ou
• um anel heterocíclico;
cujo anel heterocíclico pode estar opcionalmente substituídocom halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila oualcoxila;
Χ, Υ, Z e W independentes uns dos outros representam N ouCRd;
na qual cada Rd é independentemente selecionado do grupoconsistindo de: hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano,nitro, alquila, hidroxila e alcoxila;
Ro representa
• halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro,alquila, -(C=O)-Re, -(C=O)- NReRf, -C(Re)=N-O-Rf, -N(Re)-SO2-Rf, -SO2-NReRf, hidroxila, hidróxi-alquila, alcoxila ou alcóxi-alquila;
nas quais Re e Rf independentes um do outro são hidrogênio oualquila; ou
• -(CR"'R"")m-Rg;
na qual Rg representa um anel heterocíclico,
cujo anel heterocíclico pode estar opcionalmente substituídocom: halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila oualcoxila;
R"' e R"" independentes um do outro são hidrogênio oualquila; e
m é 0 ou 1;
ou Ro junto com um de Rd forma metileno-dioxila ou etileno-dioxila
Em uma modalidade do composto de fórmula geral (I), Rrepresenta -alquil-ORa, -C(Ra)=N-O-Rb, -C(=N-Ra)-NH-0-Rb, -(C=O)-Ra, -(C=O)-NRaRb ou -(C=O)-O-Ra; nas quais Ra e Rb independentes um do outrosão hidrogênio ou alquila. Em uma modalidade especial, Ra representahidrogênio. Em uma outra modalidade, Ra representa alquila, tal como metila.Em ainda uma outra modalidade, Rb representa hidrogênio. Em ainda umaoutra modalidade, R representa alquila, tal como metila. Em uma modalidadeespecial, R representa -C(=NH)-NH-OH.
Em uma modalidade especial, R representa -alquil-ORa, -C(Ra)=N-O-Rb, -C(=N-Ra)-NH-0-Rb, -(C=O)-Ra, ou -(C=O)-O-Ra; nas quaisRa e Rb independentes um do outro são hidrogênio ou alquila;
Em uma outra modalidade, R representa -alquil-ORa. Em umamodalidade especial, R representa -alquil-OH, tal comol-hidróxi-etila.
Em ainda uma outra modalidade, R representa -C(Ra)=N-O-Rb.Em uma modalidade especial, R representa -C(Ra)=N-OH, tal como -C(CH3)=N-OH ou -C(H)=N-OH. Em uma outra modalidade, R representa -C(Ra)=N-CH3, tal como -C(CH3)=N-CH3 ou -C(H)=N-CH3.
Em ainda uma outra modalidade, R representa -C(=N-Ra)-NH-O-Rb, tal como -C(=NH)-NH-OH.
Em uma outra modalidade, R representa -(C=O)-Ra, tal comoformila ou acetila. Em ainda uma outra modalidade, R representa -(C=O)-NRaRb, tal como amino-carbonila.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula geral (I), Rrepresenta -(CR'R")n-Rc; na qual Rc representa halo, trifluorometila,trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila ou alcoxila; R' e R" independentes umdo outro são hidrogênio, hidroxila ou alquila; e η é O ou 1.
Em uma modalidade especial, R' representa hidrogênio. Emuma outra modalidade, R' representa hidroxila. Em ainda uma outramodalidade, R' representa alquila, tal como metila Em ainda uma outramodalidade, R" representa hidrogênio. Em uma outra modalidade, R"representa hidroxila. Em ainda uma outra modalidade, η é 0. Em uma outramodalidade, η é 1. Em uma outra modalidade, Rc representa alquila, tal comometila. Em uma modalidade especial, R representai-hidróxi-etila ou 1-hidróxi-1 -metil-etila.
Em uma modalidade especial, R representa ciano. Em umaoutra modalidade, R representa trifluorometila. Em ainda uma outramodalidade, R represental-hidróxi-2,2,2-trifluoro-etila. Em uma outramodalidade, R representai-hidróxi-prop-2-inila. Em ainda uma outramodalidade, R representa 2,2,2-trifluoro-l,l-di-hidróxi-etila.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula geral (I), Rrepresenta um anel heterocíclico; cujo anel heterocíclico pode estaropcionalmente substituído com halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano,nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila.
Em uma modalidade especial, R representa isoxazolilaopcionalmente substituída, tal como tal como isoxazol-5-ila opcionalmentesubstituída, tal como isoxazol-5-ila. Em uma outra modalidade, R representapirazolila opcionalmente substituída, tal como 2H-pirazol-3-ila opcionalmentesubstituída, tal como 2H-pirazol-3-ila. Em uma outra modalidade, Rrepresenta 4,5-di-hidro-lH-imidazolila opcionalmente substituída, tal como4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ila opcionalmente substituída, tal como 4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-ila. Em ainda uma outra modalidade, R representapirimidila opcionalmente substituída, tal como pirimidin-2-ila opcionalmentesubstituída. Em uma modalidade especial, R representa amino-pirimidila, talcomo 6-amino-pirimidin-2-ila. Em uma outra modalidade, R representaoxazolila opcionalmente substituída, tal como oxazolila , tal como oxazol-5-ila.
Em ainda uma outra modalidade do composto de fórmula geral(I), Χ, Υ, Z e W independentes uns dos outros representam CRd; na qual cadaRd é independentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio,halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila ealcoxila.
Em uma modalidade especial,
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual Rm representa hidrogênio, halo, trifluorometila,
trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila; e Rd representahidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila,hidroxila ou alcoxila. Em uma outra modalidade, Rm representa hidrogênio.Em ainda uma outra modalidade, Rm representa halo, tal como fluoro, bromoou cloro. Em uma outra modalidade, Rm representa alquila, tal como metila.Em ainda uma outra modalidade, Rm representa ciano. Em ainda uma outramodalidade, Rd representa hidrogênio.
Em uma outra modalidade especial,
<formula>formula see original document page 8</formula>
na qual Rd representa halo, trifluorometila, trifluorometoxila,ciano, nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila. Em uma modalidade especial, Rd15 representa alcoxila, tal como metoxila. Em uma outra modalidade, Rdrepresenta halo, tal como cloro ou fluoro. Em uma outra modalidade<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual Rm representa hidrogênio, halo, trifluorometila,trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila; e Rdl e Rd2independentes uns dos outros representam halo, trifluorometila,trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila. Em umamodalidade, Rdl representa alquila, tal como metila. Em uma outramodalidade, Rdl representa halo, tal como fluoro ou cloro. Em ainda umaoutra modalidade, R representa alquila, tal como metila. Em uma outramodalidade, Rd2 representa halo, tal como fluoro ou cloro.
Em uma modalidade especial,
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em uma outra modalidade do composto de fórmula geral (I), Xrepresenta N; e Υ, Z e W independentes uns dos outros representam CRd; naqual cada Rd é independentemente selecionado do grupo consistindo de:hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila,hidroxila e alcoxila.
Em uma modalidade especial
<formula>formula see original document page 9</formula>Em uma outra modalidade especial<formula>formula see original document page 10</formula>
representa ou ,
nas quais Rd é selecionado do grupo consistindo de halo,trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila e alcoxila.Em uma modalidade Rd representa halo, tal como bromo ou fluoro.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula geral (I), Yrepresenta N; e X, Z e W independentes uns dos outros representam CRd; naqual cada Rd é independentemente selecionado do grupo consistindo de:hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila,hidroxila e alcoxila.
Em uma modalidade especial,representa
Em uma outra modalidade,
<formula>formula see original document page 10</formula>
representa 'x ou
na qual Rd é selecionado do grupo consistindo de: halo,trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila e alcoxila.
Em uma modalidade Rd representa halo, tal como bromo ou cloro.
Em ainda uma outra modalidade do composto de fórmula geral(I), X representa Ν; Z representa N; e Y e W independentes uns dos outrosrepresentam CRd; na qual cada Rd é independentemente selecionado do grupoconsistindo de: hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano,nitro, alquila, hidroxila e alcoxila.
Em uma modalidade especial,na qual Rp representa hidrogênio, halo, trifluorometila,trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila. Em umamodalidade especial, Rp representa alcoxila, tal como metoxila.
Em uma outra modalidade do composto de fórmula geral (I),R0 representa halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, -(C=O)-Re, -(C=O)-NReRf, -C(Re)=N-O-Rf, -N(Re)-SO2-Rf5 -SO2-NReRf,hidroxila, hidróxi-alquila, alcoxila ou alcóxi-alquila; nas quais Re e Rfindependentes um do outro são hidrogênio ou alquila.
Em uma modalidade especial, R0 representa halo, tal comocloro ou fluoro. Em uma outra modalidade, R0 representa trifluorometoxila.Em ainda uma outra modalidade, R0 representa ciano. Em uma outramodalidade, R0 representa alquila, tal como metila ou etila. Em ainda umaoutra modalidade, R0 representa -(C=O)-Re, tal como acetila. Em uma outramodalidade, R0 representa -(C=O)-NReRf, tal como amino-carbonila.
Em ainda uma outra modalidade, R0 representa -C(Re)=N-O-Rf Em uma modalidade especial, R0 representa -C(Re)=N-OH, tal como -C(CH3)=N-OH. Em uma outra modalidade, R0 representa -C(Re)=N-CH3, talcomo -C(CH3)=N-CH3.
Em uma outra modalidade, R0 representa -N(Re)-SO2-Rf talcomo metil-sulfonil-amino. Em ainda uma outra modalidade, R0 representa -SO2-NReRt, tal como dimetil-amino-sulfonila. Em uma outra modalidade, R0representa hidroxila. Em ainda uma outra modalidade, R0 representa hidróxi-alquila, tal como tal comol-hidróxi-etila. Em uma outra modalidade, R0representa alcoxila, tal como metoxila, etoxila ou isopropoxila. Em ainda umaoutra modalidade, R0 representa alcóxi-alquila, tal como metóxi-metila ou 1-etóxi-etila.
Em ainda uma outra modalidade do composto de fórmula geral(I), R0 representa -(CR'"R"")m-Rg; na qual Rg representa um anelheterocíclico, cujo anel heterocíclico pode estar opcionalmente substituídocom: halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila oualcoxila; R"' e R"" independentes um do outro são hidrogênio ou alquila; e mé 0 ou 1.
Em uma modalidade especial, R"' representa hidrogênio. Emuma outra modalidade, R"" representa hidrogênio. Em ainda uma outramodalidade, m is o. Em uma outra modalidade, m is 1.
Em uma outra modalidade, Rg representa pirazolila substituída,tal como opcionalmente substituída 2H-pirazol-3-ila, tal como 2H-pirazol-3-ila. Em ainda uma outra modalidade, Rg representa isoxazolila opcionalmentesubstituída, tal como opcionalmente substituída isoxazol-3-ila, tal comoisoxazol-3-ila. Em uma outra modalidade, Rg representa opcionalmentemorfolinila, tal como morfolin-4-ila. Em uma outra modalidade, Rg representaopcionalmente piperazinila, tal como piperazin-l-ila.
Em ainda uma outra modalidade do composto de fórmula geral(I), R0 junto com um de Rd forma metileno-dioxila ou etileno-dioxila Em umamodalidade especial X representa CRd; e R0 junto com citado Rd representametileno-dioxila. Em uma outra modalidade, X representa CRd; Υ, Z e Wcada um representam CH; e R0 junto com o citado Rd representa metileno-dioxila.
Em uma modalidade especial do composto de fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 13</formula>
é selecionado do grupo consistindo de:2-metóxi-fenila,2-etóxi-fenila,2-metóxi-3-fluoro-fenila,2-metóxi-4-fluoro-fenila,2-metóxi-5-fluoro-fenila,2-metóxi-6-fluoro-fenila,2-metóxi-4-cloro-fenila,2-metóxi-5-cloro-fenila,2-metóxi-6cloro-fenila,2-trifluorometóxi-fenila,2-ciano-fenila,2-hidróxi-fenila,2-acetil-fenila,2-carbamoyl-fenila,2-metil-fenila,2-etil-fenila,2-(1 -hidróxi-etil)fenila,2-( 1 -etóxi-etil)-fenila,2-isopropoxy-fenila,2-cloro-fenila,2-fluoro-fenla,2-hidróxi-3-cloro-fenila,2-cloro-5-ciano-fenila, 2,6-dicloro-fenila, 2,6difluoro-fenila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,4-dimetóxi-fenila,2,6-dimetóxi-fenila,2-(morfolin-4-il-metil)-fenila,2-(N,N-dimetil-sulfamoil)-fenila,2-(piperazin-l-il)-fenila,2-(isoxazol-5-il)-fenila,2-pirazol-3-il)-fenila,2-(metóxi-sulfonil-amino)-fenila,3-cloro-2,6-difluoro-fenila,2-cloro-6-fluoro-3-metóxi-fenila, 6-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenila, 3,5-di-fluoro-2-metóxi-fenila,2,3-difluoro-6-metóxi-fenila,2-fluoro-piridin-3-il,2-cloro-piridin-3-il,2-metóxi-piridin-3-il, 2,6-difluoropiridin-3-il,3-fluoro-piridin-4-il,3-cloro-piridin-4-il,2-fluoro-5-bromo-piridin-3-il,2-bromo-5-fluoro-piridin-3-il,2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il,2-bromo-5-metóxi-piridin-4-il, 2,4-dimetóxi-pirimidin-5-ila, e benzo[l,3]-dioxol-4-ila.
Em uma modalidade especial o composto químico da invenção
é
1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;
1 -(2' -Trifluorometóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;
1-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
1 -(4' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;Amida do ácido l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-5-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
1 -(2' -Metil-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol;l-(2'-Metóxi-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;
l-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;1 -(2' -Etóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol;l-(2'-Etil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
l-(2'-Metano-sulfonamido-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
1 -(2'-(Morfolin-4-il-metil)-bifenil-3-il)-5-trifluorometil- IH-benzoimidazol;
l-(2'-Hidróxi-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
l-(2'-(N,N-Dimetil-sulphamoil)-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol;
l-(2'-Metóxi-metil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
l-(2'-Cloro-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;5-Acetil-1 -(2'-ciano-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol;l-(2'-Metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;l-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;1 -(2' -Cloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(2' -Etóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;1 -(2' -Metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;1 -(2' -Etil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;1 -(5' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
l-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;5-Acetil-[3-(2-hidróxi-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol;5 -Acetil- [3 -(2-metóxi-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol;5-(l -Hidróxi-2,2,2-trifluoro-etil)-1 -(2'-metóxi-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol;
5-( 1 -Hidróxi-2,2,2-trifluoro-etil)-1 -(2' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(5' -cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(2' -acetil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -acetil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;5-(1 H-3-Pirazolil)-1-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol;5 -(1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;1 - [3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;
l-[3-(2-Metóxi-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
l-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
l-[3-(2-Cloro-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;
5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(2' -carbamoil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -Formil-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;1 -(2'-Metóxi-bifenil-3 -il)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1 -di-hidróxi-etil)-1 H-benzoimidazol;1 -(2' -Metil-bifenil-3 -il)-5 -(2,2,2-trifluoro-1,1 -di-hidróxi-etil)-1H-benzoimidazol;
5-Acetil-1 -(3 -(benzo [ 1,3 ]-dioxol-4il)fenil)-1 H-benzoimidazol;
5-Fluoro-3 '-(5-trifluorometil-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-ol;
(R)-1 - [ 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
Amida do ácido 3'-[5-((R)-l-hidróxi-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-2-earboxílico;
(R)-1 - [ 1 -(5 '-Cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)- lH-benzoimidazol-5-il]-etanol;
N- { 3' - [5 -((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-il} -metano-sulfonamida;
Amida do ácido l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
3 '-[5-(l -Hidróxi-1 -metil-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-carbonitrila;
2-[l-(2'-Metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;
(S)-1- [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
N- {3 '-[5-((S)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-il} -metano-sulfonamida;
(S) 1 - [ 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
Amida do ácido 3' - [5 -((S)-1 -hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-carboxílico;
2- [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
Amida do ácido 1-(5'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido 1-(5'-cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;
(R) 1 - [ 1 -(2' ,6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
Amida do ácido 1-(2'-fluoro-6'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido 1-(6'-cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;
2-[l-(3'-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;
(R) 1 - [ 1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
2- [ 1 -(2' ,3' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
(R) 1 - [ 1 -(6'-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)- lH-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(R) 1 - [ 1 -(2' ,3' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(R) 1 - [ 1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
3 -Cloro-3' - [5 -(1 -hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-ol;
2- [ 1 -(2' ,6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
(R) 1 - [ 1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
2- [ 1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;2- [ 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol;
(R) 1 - {1 - [3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;
(S)l-{ l-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;
2- {1 - [3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
1 -(2' ,6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
l-(3'-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 -(2 '-Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-5' -metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(2' ,3' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 - [3 -(5-Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 - [3 -(2-Bromo-5 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 - [3 -(2-Bromo-5 -metóxi-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(2' -Cloro-5' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(3' -Cloro-2' -hidróxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 - [3 -(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
l-[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;
l-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 - { 3 - [2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5 -il] -fenil} -1H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
l-[3-(2-Morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 - { 3 - [5 -(Morfolina-4-carbonil)-piridin-3 -il] -fenil} -1H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
1 -(3', 5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
N- [3' -(5-Ciano-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-il]-metano-sulfonamida;
1 - [3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;
1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;
Amida do ácido 3'-(5-ciano-benzoimidazol-l-il)-bifenil-2-carboxílico;
Amida do ácido l-(2',6'-dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido 1-(3'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2'-cloro-6'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido 1-(6'-cloro-2'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol-5 -carboxílico;
Amida do ácido l-(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2\3'-dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-[3-(5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2',6'-difluoro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2,6'-dicloro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2'-piperazin-l-il-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2-bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2',3'-difluoro-6'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(4'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2'-cloro-5'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(3'-cloro-2'-hidróxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(3'-cloro-2',6'-difluoro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5 -carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(3-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(3-cloro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2'-morfolin-4-il-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2'-morfolin-4-il-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-{3-[3-(morfolina-4-carbonil)-piridin-4-il]-fenil} -1 H-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(3\5'-difluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2'-metano-sulfonil-amino-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
Amida do ácido l-(2'-carbamoil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
(R)-1 - [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(R)-1 - [ 1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(R)-1 - {1 - [3 -(5-Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -etanol;
(R)-1 - {1 - [3 -(2-Bromo-5 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5 -il} -etanol;(R)-1 -[ 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(R)-1 - [ 1 -(2 \ 6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
1 - [ 1 -((R)-2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-etanol;
(R)-1 - {l-[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5 -il} -etanol;
(R)-l-{ 1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazòl-5-il}-etanol;
(R)-1 - [ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(R)-1 - [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
6-Cloro-3'-[5-((R)-l-Hidróxi-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-3 -carbonitrila;
3 -Cloro-3' - [5 -((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-ol;
(R)-1 - [ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(R)-1 - {l-[3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;
(R)-1 - {1 - [3 -(2,6-Difluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il} -etanol;
(R)-1 - {1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;
(R)-1 - {1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;
(R)-1 - {1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;
(R)-1 - [ 1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(R)-1 -(1 - { 3 - [2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-fenil} -1H-benzoimidazol-5-il)-etanol;
(R)-1 - {1 - [3 -(2-Morfolin-4-il-pirimidin-5 -il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etanol;
(5-{3-[5-((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-fenil} -piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona;
(R)-1 - [ 1 -(3', 5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-1-[l-(2',6'-Dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-1 - [ 1 -(3'-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)- lH-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-1 - [ 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-l-[l-(2',3'-Dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-l-[l-(2',4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(S)-l-[l-(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-1-[ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-l-[l-(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-1 - {1 - [3 -(5 -Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-etanol;(S)-1 - {1 - [3 -(2-Bromo-5 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il}-etanol;
(S)-l-[l-(2',6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(S)-l-[l-(2',6'-Dicloro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-etanol;
1 - [ 1 -((S)-2 '-Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-l-{l-[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;
(S)-l-{l-[3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il} -etanol;
(S)-1 - [ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
(S)-1 -[ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
6-Cloro-3 '-[5-((S)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-3-carbonitrila;
3 -Cloro-3 '-[5-((S)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-ol;
(S)-l-[l-(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-l-{l-[3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;
(S)-1 - {1 - [3 -(2,6-Difluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il} -etanol;
(S)-1 - {1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;
(S)-1 - {1 -[3-(3-Cloro-piridin-4-il)-fenil]- lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;
(S)-l-{l-[3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;
(S)-1 -[ 1 -(2'-Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
(S)-1 -(1 - {3 - [2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-fenil} -lH-benzoimidazol-5-il)-etanol;
(S) 1 - {1 -[3-(2-Morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-fenil]- IH-benzoimidazol-5 -il} -etanol;
(5 - { 3 - [5 -((S)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -fenil} -piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona;
(S) 1 -[ 1 -(3' ,5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;
2- [ 1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
2- [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;
2-[l-(6'-Cloro-2'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;
2- {1 - [3 -(5 -Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol;
2-{l-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
2- [ 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
2- [ 1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
2- [ 1 -(2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;2- {1 - [3 -(2-Bromo-5 -metóxi-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
2- {1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol;
2- [ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
2- [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol;
6-Cloro-3 '-[5-(l -hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-3 -carbonitrila;
2- [ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;
2- {1 - [3 -(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5 -il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
2-{l-[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol;
2- {1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
2- {1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
2- {1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
2- [ 1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol;
2-(l {3-[2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-fenil} - IH-benzoimidazol-5-il)-propan-2-ol;
2- {1 - [3-(2-Morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;
(5-{3-[5-(l -Hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il] -fenil} -piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona;
2- [ 1 -(3', 5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;
Amida do ácido 3'-[5-(l-hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-2-carboxílico;
N-{3'-[5-(l -Hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-il} -metano-sulfonamida;
2- [ 1 -(5' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol;
1 - [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanona;
Oxima de l-(2'-etil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;
l-(2'-Metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeídooxima;
Oxima de 1-(2'-etóxi-bifenil-3-il)-l H-benzoimidazol-5 -carbaldeído;
O-Oxima de 1-(2'-metil-bifenil-3-il)-l H-benzoimidazol-5 -carbaldeído;
O-Oxima de 1-(2'-etóxi-bifenil-3-il)-l H-benzoimidazol-5-carbaldeído;
O-metil oxima de l-(2'-iIsopropóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;
Oxima de l-(2'-isopropóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;
O-Oxima de 1-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-l H-benzoimidazol-5 -carbaldeído;
Oxima de 1-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-l H-benzoimidazol-5-carbaldeído;O-Metil-oxima de 1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol5-carbaldeído;
Oxima de 1-(2'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5carbaldeído;
Oxima de l-[3'-(5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il)-bifenil2-il]-etanona;
0-Metil-oxima de l-[3'-(5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il)bifenil-2-il]-etanona;
1-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-acetil O-metiloxima;
l-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-acetil oxima);5-Trifluorometil-1 -(2'(1 -hidróxi-etil)-bifenil-3-il)- IH-benzoimidazol;
5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' (1 -hidróxi-etil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -Trifluorometil-1 -(2' -(1 -etóxi-etil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -Trifluorometil-1 -(2' -(5 -isoxazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5-( 1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -(5-isoxazolil)-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol;
5 -Trifluorometil-1 -(2' -(1 H-3 -pirazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -(1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -(1 H-3 -pirazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -(N-Hidróxi-carboxamidinil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -(4,5 -Di-hidro-1 H-imidazol2-il)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-H-benzoimidazol;5 -(Ciano-hidróxi-metil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -(1 -Hidróxi-prop-2-inil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
5 -(N-Hidróxi-carboxamidinil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;
1 -(2' -Cloro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina 12ha;
N-Hidróxi-1 -(2' -isopropóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
l-(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;
N-Hidróxi-1 -(2' -metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
1 -(2' -Etil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
l-(5'-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(2' ,6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(2' -Fluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(2' -Cloro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(2' ,3' -Dimetóxi-bifenil-3-il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
l-[3-(5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;
l-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(2', 6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
1 -(2' ,6 '-Dicloro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
N-Hidróxi-1 - (2' -piperazin-1 -il-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
l-(2',3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(3' -Cloro-2' -hidróxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3-il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 - [3 -(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5 -il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;1-[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
N-Hidróxi-1 -(2' -morfolin-4-il-metil-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
N-Hidróxi-1 - {3-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-fenil} -1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
N-Hidróxi-1-[3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-fenil]-IH-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
N-Hidróxi-1 - { 3 - [5 -(morfolina-4-carbonil)-piridin-3 -il] -fenil} -1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -(3' ,5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
N-Hidróxi-1 -(2' -metano-sulfonil-amino-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
1 -[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-N-hidróxi- IH-benzoimidazol-5 -carboxamidina;
1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;
Amida do ácido 3'-[5-(N-hidróxi-carbamimidoil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-carboxílico;
3 '-(5-Oxazol-5-il-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-carbonitrila;
1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-5 -oxazol-5-il-1 H-benzoimidazol;
1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-5 -oxazol-5 -il-1 H-benzoimidazol;l-(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol;
l-(2'-Metil-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol;
l-(2'-Etil-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol;
4- [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -pirimidin-2-il-amina;
Oxima de l-{l-[3-(2-hidróxi-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5 -il} -etanona;
3-{3-[5-(l-Hidróxi-etil)-benzoimidazol-l-il]-fenil}-piridin-2-
ol
1 - [ 1 -(3 -Benzo [1,3] dioxol-4-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;
l-(3-Benzo[l,3]dioxol-4-il-fenil)-5-(l-etóxi-etil)-lH-benzoimidazol;
Isopropil-éster do ácido l-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;
ou um seu N-óxido, qualquer um de seus isômeros ou qualquermistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Qualquer combinação de duas ou mais das modalidades comodescritas acima é considerada dentro do escopo da presente invenção.
Definição de substituintes
No contexto desta invenção halo representa fluoro, cloro,bromo ou iodo.
No contexto desta invenção um grupo alquila designa umacadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada univalente. A cadeiade hidrocarboneto preferivelmente contém de um a seis átomos de carbono(Ci.6-alquila), incluindo pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, hexilae iso-hexila. Em uma modalidade preferida alquila representa um grupo C1.4-alquila, incluindo butila, isobutila, butila secundária, e butila terciária. Emoutra modalidade desta invenção alquila representa um grupo Ci_3-alquila, quepodem ser em particular metila, etila, propila ou isopropila.
No contexto desta invenção um grupo alquenila designa umacadeia de carbonos contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo di-enos,tri-enos e poli-enos. Em uma modalidade preferida o grupo alquenila dainvenção compreende de dois a seis átomos de carbono (C2-6-alquenila),incluindo pelo menos uma ligação dupla. Em uma modalidade mais preferidao grupo alquenila da invenção é etenila; 1- ou 2-propenila; l-,2- ou 3-butenila,ou 1,3-butadienila; l-,2-,3-, 4- ou 5-hexenila, ou 1,3-hexadienila, ou 1,3,5-hexatrienila.
No contexto desta invenção um grupo alquinila designa umacadeia de carbono contendo uma ou mais ligações triplas, incluindo di-inis,tri-inos e poli-inos. Em uma modalidade preferida o grupo alquinila dainvenção compreende de dois a seis átomos de carbono (C2-6-alquinila),incluindo pelo menos uma ligação tripla. Em sua modalidade mais preferida ogrupo alquinila é etinila; 1-, ou 2-propinila; l-,2-, ou 3-butinila, ou 1,3-butadiinila; l-,2-,3-, 4-pentinila, ou 1,3-pentadiinila; l-,2-,3-, 4-, ou 5-heninila, ou 1,3-hexadiinila ou 1,3,5-hexatriinila.
No contexto desta invenção um grupo ciclo-alquila designa umgrupo alquila cíclico, preferivelmente contendo de três a sete átomos decarbono (C3_7-ciclo-alquila), incluindo ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
Alcoxila significa O-alquila, na qual alquila é como definidoacima.
Alcóxi-alquila significa alcoxila como acima e alquila comoacima, significando por exemplo metóxi-metila.
Ciclo-alcoxila significa O-ciclo-alquila, na qual ciclo-alquila écomo definido acima. Ciclo-alquil-alquila significa ciclo-alquila como acimae alquila como acima, significando por exemplo ciclo-propil-metila.
No contexto desta invenção, um grupo carbonila (-C(=0)-)também é intencionado para incluir um grupo carbonila hidratado (-C(OH)2-).
No contexto desta invenção um anel heterocíclico designa umgrupo heterocíclico monocíclico, que contém um ou mais heteroátomos emseu anel. Heteroátomos preferidos incluem nitrogênio (N), oxigênio (O), eenxofre (S). O anel pode ser em particular aromático (i.e. heteroarila), estarsaturado ou parcialmente saturado.
Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5membros saturados ou parcialmente saturados da invenção incluem 1,3-dioxolano, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxadiazolina,pirrolina, pirrolidina, pirazolidina, e pirazolina.
Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 6membros saturados ou parcialmente saturados da invenção incluem 1,4-dioxolano, 1,4-ditiano, morfolina, 1,4-oxazina, oxadiazina, piperidina,piperazina, di-hidro-pirano, tetra-hidro-pirano, tiomorfolina, 1,3,5-tritiano.
Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos de 7membros saturados ou parcialmente saturados da invenção incluemhomopiperidina e homopiperazina.
Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos da invençãoincluem grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 e 6 membros,incluindo por exemplo, mas não limitados a, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,isotiazolila, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, imidazolila,pirrolila, pirazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, ou piridazinila.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
O composto químico da invenção pode ser proporcionado emqualquer forma adequada para a administração intencionada. Formasapropriadas incluem sais farmaceuticamente (i.e., fisiologicamente)aceitáveis, e pré- ou pró-drogas do composto químico da invenção.
Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveisincluem, sem limitação, os sais de adição de ácido orgânico e inorgânico não-tóxico tais como o cloridrato, o bromidrato, o nitrato, o perclorato, o fosfato, osulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, o benzeno-sulfonato, obenzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato, o fumarato, oglutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, o mandelato, ometano-sulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o ítalato, o salicilato, o sorbato, oestearato, succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato, e semelhante. Tais saispodem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na arte.
Outros ácidos tal como ácido oxálico, que podem não serconsiderados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação desais úteis na obtenção de um composto químico da invenção e de seu sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis deum composto químico da invenção incluem, sem limitação, o sal de sódio, depotássio, de cálcio, de magnésio, de zinco, de alumínio, de lítio, de colina, delisínio e de amônio, e semelhante, de um composto químico da invençãocontendo um grupo aniônico. Tais sais de cátion podem ser formados porprocedimentos bem conhecidos e descritos na arte.
No contexto desta invenção os "sais ônio" de compostoscontendo-N também são contemplados como sais farmaceuticamenteaceitáveis. "Sais ônio" preferidos incluem os sais alquil-ônio, os sais ciclo-alquil-ônio, e os sais ciclo-alquil-alquil-ônio.
Exemplos de pré- ou pró-droga do composto químico dainvenção incluem exemplos de pró-drogas adequadas das substâncias deacordo com a invenção incluindo compostos modificados em um ou maisgrupos reativos ou deriváveis do composto parental. De interesse particularsão os compostos modificados em um grupo carboxila, um grupo hidroxila,ou um grupo amino. Exemplos de derivados adequados são ésteres ou amidas.
O composto químico da invenção pode ser proporcionado emformas solúveis ou insolúveis juntamente com um solventefarmaceuticamente aceitável tal como água, etanol, e semelhante. Formassolúveis também podem incluir formas hidratadas tais como o mono-hidrato,o di-hidrato, o hemi-hidrato, o tri-hidrato, o tetra-hidrato, e semelhante. Emgeral, as formas solúveis são consideradas equivalentes às formas insolúveispara os propósitos da invenção.
Isômeros estéricos
Será reconhecidos por aquelas pessoas experientes na arte queos compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros quiraise que tais compostos podem existir em formas estereoisoméricas diferentes -incluindo enantiômeros, diastereômeros e isômeros-cis-trans.
A invenção inclui todos tais isômeros e quaisquer misturas dosmesmos incluindo misturas racêmicas.
Métodos para a ressolvatação de isômeros ópticos, conhecidospor aquelas pessoas experientes na arte podem ser usados, e serão evidentespara o técnico trabalhador médio na arte. Tais métodos incluem aquelesdiscutidos por J. Jaques, A. Collet, e S. Wilen em "Enantiomers, Racemates,and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Compostos opticamente ativos também podem ser preparadosa partir de materiais iniciais opticamente ativos.
N-óxidos
No contexto desta invenção um N-óxido designa um derivadode óxido de um composto contendo nitrogênio, e.g. compostos heterocíclicoscontendo-N capazes de formarem tais N-óxidos, e compostos trazendo um oumais grupos amino. Por exemplo, o N-óxido de um composto contendopiridila pode ser o l-óxi-piridin-2, -3 ou 4-il-derivado.
N-óxidos dos compostos da invenção podem ser preparadospela oxidação da base nitrogenada usando um agente oxidante convencionaltal como peróxido de hidrogênio na presença de um ácido tal como ácidoacético em uma temperatura elevada, ou pela reação com um perácido talcomo ácido peracético em um solvente adequado, e.g. diclorometano, acetatode etila ou metil-acetona, ou em clorofórmio ou diclorometano com ácido 3-cloro-peróxi-benzóico.
Compostos marcados
Os compostos da invenção podem ser usados em sua formamarcada ou não-marcada. No contexto desta invenção o composto marcadopossui um ou mais átomos substituídos por um átomo possuindo uma massaatômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou do número demassa normalmente encontrado na natureza. A marcação permitirá a fácildetecção quantitativa de citado composto.
Os compostos marcados da invenção podem ser úteis comoferramentas diagnosticas, radiotraçadores, ou agentes de monitoração emvários métodos diagnósticos, e para imagem de receptor in vivo.
O isômero marcado da invenção preferivelmente contém pelomenos um radionuclídeo como um marcador. Radionuclídeos emissores depósitron são todos candidatos para uso. No contexto desta invenção oradionuclídeo é preferivelmente selecionado de 2H (deutério), 3H (trítio), 13C,IV, 131t 125T 123-Γ 18TTC, I, I, I, e F.
O método físico para detectar o isômero marcado da presenteinvenção pode ser selecionado de Tomografia de Emissão de Pósitron (PET),Tomografia Computadorizada de Imagem de Fóton Único (SPECT),Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS), Imagem de RessonânciaMagnética (MRI), e Tomografia Axial Computadorizada de Raios-X (CAT),ou combinações dos mesmos.
Métodos de preparação
Os compostos químicos da invenção podem ser preparados pormétodos convencionais para síntese química, e.g. aqueles descritos nosexemplos de trabalho. Os materiais iniciais para os processos descritos nopresente pedido são conhecidos ou podem ser prontamente preparados pormétodos convencionais a partir de compostos químicos comercialmentedisponíveis.
Também um composto da invenção pode ser convertido emoutro composto da invenção usando métodos convencionais.
Os produtos finais das reações aqui descritas podem serisolados por técnicas convencionais, e.g. por extração, cristalização,destilação, cromatografia, etc.
Os compostos desta invenção podem existir em formas tantonão-solvatadas quanto solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveistais como água, etanol e semelhante. Em geral, as formas solvatadas sãoconsideradas equivalentes às formas não-solvatadas para os propósitos destainvenção.
Atividade biológica
Compostos da invenção são capazes de modularem ocomplexo de receptor de GABAa. Podem ser testados para a capacidade delespara se ligarem no complexo de receptor de GABAa, incluindo suassubunidades específicas.
Os compostos da presente invenção, sendo ligantes para o sítiode ligação de benzodiazepina nos receptores de GABAa, são portanto de usono tratamento e/ou na prevenção de uma variedade de distúrbios de e fora dosistema nervoso central. Assim em outro aspecto, os compostos da invençãosão considerados úteis para o tratamento, a prevenção ou o alívio de umadoença, distúrbio ou condição responsiva(o) à modulação do complexo dereceptor de GABAa, em particular no sistema nervoso central. Em uma outramodalidade, os compostos da invenção são ligantes do complexo de receptorde GABAa fora dos sistema nervoso central.
Em uma modalidade especial, os compostos da invenção sãoconsiderados úteis para o tratamento, a prevenção ou o alívio de• distúrbios de ansiedade, tais como distúrbio de pânico comou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio de pânico, fobiasanimais e outras fobias incluindo fobias sociais, distúrbio obsessivo-compulsivo, e distúrbio de ansiedade induzido por substância ougeneralizado;
• distúrbios de estresse incluindo distúrbio de estresse agudoe pós-traumático;
• distúrbios de sono;
• distúrbio de memória;
• neuroses;
• distúrbios convulsivos, por exemplo epilepsia, ataques,convulsões, ou convulsões febris em crianças;
• enxaqueca;distúrbios de humor;
• distúrbios depressivos ou bipolares, por exemplodepressão, distúrbio depressivo maior recorrente ou de episódio único,distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbios maníacos bipolar I e bipolarII, e distúrbios ciclotímicos,
• distúrbios psicóticos, incluindo esquizofrenia;
• neurodegeneração decorrente de isquemia cerebral;
• distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção;
• dor e nocicepção, e.g. dor neuropática;
• êmese, incluindo êmese aguda, retardada e antecipatória,em particular êmese induzida por quimioterapia ou radiação;
• doença do movimento, vômito e náusea pós-operatórios;distúrbios de alimentação incluindo anorexia nervosa e
bulimia nervosa;
• síndrome pré-menstrual;neuralgia, e.g. neuralgia trigeminal;• espasmo muscular ou espasticidade, e.g. em pacientesparaplégicos;
• os efeitos de abuso ou dependência de substância,incluindo abstinência de álcool;
· distúrbios cognitivos, tal como mal de Alzheimer;
• isquemia cerebral, derrame cerebral, trauma de cabeça;
• zumbido;
distúrbios de ritmo circadiano, e.g. em indivíduos sofrendodos efeitos de jet Iag ou trabalho em turnos;
· diabetes, diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependentede insulina), diabetes de tipo 2, hiperinsulinemia; e
• outras doenças inflamatórias e doenças autoimunes.
Preferivelmente os compostos da invenção são consideradosúteis para o tratamento, a prevenção ou o alívio de distúrbios de ansiedade,tais como distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem históriade distúrbio de pânico, fobias animais e outras fobias incluindo fobias sociais,distúrbio obsessivo-compulsivo, e distúrbio de ansiedade induzido porsubstância ou generalizado.
Ademais, os compostos da invenção podem ser úteis comoradioligantes em ensaios para detectar compostos capazes de se ligarem noreceptor de GABAa de humano. No presente é contemplado que umadosagem adequada do ingrediente farmacêutico ativo (API) está dentro dafaixa de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg de API por dia, mais preferido decerca de 10 a cerca de 500 mg de API por dia, muito mais preferido de cercade 30 a cerca de 100 mg de API por dia, dependente, contudo, do modo exatode administração, da forma na qual é administrado, a indicação considerada, oindivíduo e em particular o peso corporal do indivíduo envolvido, e em adiçãoda preferência e da experiência do médico ou do veterinário responsável.
Composições farmacêuticasEm outro aspecto a invenção proporciona novas composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto químico da invenção.
Embora um composto químico da invenção para uso emterapia possa ser administrado na forma de composto químico bruto, épreferido introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente na forma de um salfisiologicamente aceitável, em uma composição farmacêutica junto com umou mais adjuvantes, excipientes, veículos, tampões, diluentes, e/ou outrosauxiliares farmacêuticos costumeiros.
Em uma modalidade preferida, a invenção proporciona umacomposição farmacêuticas compreendendo o composto químico da invenção,ou um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável, junto com um oumais veículos farmaceuticamente aceitáveis, e, opcionalmente, outrosingredientes terapêuticos e/ou profiláticos, conhecidos e usados na arte. O(s)veículos tem que ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com osoutros ingredientes da formulação e não nocivos para o seu recipiente.
Composições farmacêuticas da invenção podem ser adequadaspara administração oral, retal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica(incluindobucal e sub-lingual), transdermal, vaginal ou parenteral (incluindo infusão ouinjeção cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,intraarterial, intracerebral, intraocular), ou aquelas em uma forma adequadapara administração por inalação ou insuflação, incluindo administração deaerossol líquido ou de pós, ou por sistemas de liberação prolongada.Exemplos adequados de sistemas de liberação controlada incluem matrizessemipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto dainvenção, cujas matrizes podem estar na forma de artigos moldados, e.g.filmes ou microcápsulas.
O composto químico da invenção, junto com um adjuvante,veículo, ou diluente convencional, pode portanto ser posto na forma decomposições farmacêuticas e suas dosagens unitárias. Tais formas incluemsólidos, e em particular formas de tabletes, cápsulas cheias, pó e pelota, elíquidos, em particular soluções, suspensões, emulsões, elixires aquosos ounão-aquosos, e cápsulas cheias com o mesmo, todos para uso oral,supositórios para administração retal, e soluções injetáveis estéreis para usoparenteral. Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagemunitária podem compreender ingredientes convencionais, com ou semprincípios ou compostos ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitáriapodem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativocomensurável com a faixa de dosagem diária intencionada a ser empregada.
O composto químico da presente invenção pode seradministrado em uma ampla variedade de formas de dosagem orais eparenterais. Será óbvio para aquelas pessoas experientes na arte que asseguintes formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo,quer um composto químico da invenção quer um sal farmaceuticamenteaceitável de um composto químico da invenção.
Para preparas as composições farmacêuticas a partir de umcomposto químico da presente invenção, veículos farmaceuticamenteaceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólidaincluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, gélulas, supositórios, e grânulosdispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias quetambém atuam como diluentes, agentes aromatizantes, agentes desolubilização, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes,agentes desintegrantes de tablete, ou um material de encapsulação.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está emuma mistura com o componente ativo finamente dividido.
Em tabletes, o componente ativo está misturado com o veículopossuindo capacidade de aglutinação necessária em proporções adequadas écompactado no tamanho e na forma desejadas.Os pós e tabletes preferivelmente contêm de cinco ou dez acerca de setenta por cento de composto ativo. Veículos adequados sãocarbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina,dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, sódio-carbóxi-metil-celulose, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e semelhante. O termo"preparação" é intencionado para incluir a formulação do composto ativo commaterial de encapsulação como veículo proporcionando uma cápsula na qualo componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, queestá assim em associação com ele. Similarmente, gélulas e losangos estãoincluídos. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, gélulas, e losangos podem serusados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para preparação de supositórios, uma cera de fusão baixa, talcomo uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, éprimeiro fundida e o componente ativo é dispersado homogeneamente namesma, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então derramadadentro de moldes de tamanho conveniente, permitida esfriar, e deste modosolidificar.
Composições adequadas para administração vaginal podem serapresentadas como pessários, tampões, cremes, geles, espumas ou borrifoscontendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidosna arte para serem apropriados.
Preparações líquidas incluem soluções, suspensões, eemulsões, por exemplo, soluções de água ou água-propileno-glicol. Porexemplo, preparações líquidas para injeção parenteral podem ser formuladasem soluções aquosas de poli(etileno-glicol).
O composto químico de acordo com a presente invenção podeassim ser formulado para administração parenteral (e.g. por injeção, porexemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apresentado emforma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão devolume pequeno ou em recipientes de multi-doses com um conservanteadicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões,soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conteragentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/oude dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó,obtida por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização desolução, para constituição com um veículo adequado, e.g. água estéril, livrede pirogênio, antes do uso.
Soluções aquosas adequadas para uso oral podem serpreparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de agentescolorantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes, conforme desejado.
Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem serpreparadas por dispersão de componente finamente dividido em água commaterial viscoso, tal como resinas, gomas naturais ou sintéticas, metil-celulose, sódio-carbóxi-metil-celulose, ou outros agentes de suspensão bemconhecidos.
Também são incluídas as preparações de forma sólida,intencionadas para conversão imediatamente antes do uso para preparações naforma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções,suspensões, e emulsões. Em adição ao componente ativo tais preparaçõespodem compreender agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores,tampões, edulcorantes naturais e sintéticos, dispersantes, espessantes, agentesde solubilização, e semelhante.
Para administração tópica na epiderme o composto químico dainvenção pode se formulado como pomadas, cremes ou loções, ou como umemplastro transdermal. Pomadas e cremes, por exemplo, podem serformulados com uma base oleosa ou aquosa com a adição de agentesespessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas comuma base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentesemulsificadores, agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes desuspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes.
Composições adequadas para administração tópica na bocaincluem losangos compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada,normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo oingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina ou glicerina ousacarose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo o ingrediente ativoem um veículo líquido adequado.
Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidadenasal por meio convencional, por exemplo com um gotejador, uma pipeta, ouum borrifador. As composições podem ser proporcionadas na forma dedosagem única ou de dosagens múltiplas.
Administração no trato respiratório também pode ser realizadapor meio de uma formulação de aerossol na qual o ingrediente ativo éproporcionado em um pacote pressurizado com um propelente adequado talcomo clorofluorocarboneto (CFC) por exemplo diclorodifluorometano,triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outrogás apropriado. O aerossol também pode convenientemente conter umtensoativo tal como lecitina. A dose de droga pode ser controlada pelaprovisão de uma válvula medidora.
Alternativamente os ingredientes ativos podem serproporcionados na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó docomposto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados deamido tal como hidróxi-propil-metil-celulose e poli(vinil-pirrolidona) (PVP).
Convenientemente o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. Acomposição em pó pode ser apresentada na forma de dosagem unitária porexemplo em cápsulas ou cartuchos de, e.g., gelatina, ou pacotes de blister dosquais pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Em composições intencionadas para administração ao tratorespiratório, incluindo composições intranasais, o composto geralmentepossuirá um tamanho de partícula pequeno por exemplo da ordem de 5micrômetros ou menor. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meioconhecido na arte, por exemplo por micronização.
Quando desejado, podem ser empregadas composiçõesadaptadas para darem liberação prolongada de ingrediente ativo.
As preparações farmacêuticas estão preferivelmente emformas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida emdoses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. Aforma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagemcontendo quantidades discretas de preparação, tais como tabletes, cápsulas, epós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitáriapode ser um(a) própria(o) cápsula, tablete, gélula, ou losango, ou pode ser onúmero apropriado de qualquer um destes em forma embalada.
Tabletes ou cápsulas para administração oral e líquidos paraadministração intravenosa e infusão contínua são composições preferidas.
Outros detalhes sobre técnicas para formulação eadministração podem ser encontrados na última edição de Remington'sPharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidadede ingrediente ativo, que melhora os sintomas ou condição. Toxicidade eeficácia terapêuticas, e.g. ED50 e LD50, podem ser determinadas porprocedimentos farmacológicos padrão em culturas de célula ou animaisexperimentais. A razão de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é o índiceterapêutico e pode ser expressada pela razão de LD50ZED50. Composiçõesfarmacêuticas exibindo índices terapêuticos grandes são preferidas.
Claro que a dose administrada tem que ser cuidadosamenteajustada à idade, ao peso e à condição do indivíduo sendo tratado, bem comoà rota de administração, à forma de dosagem e ao regime de dosagem, e aoresultado desejado, e claro que a dosagem exata deve ser determinada pelomédico.
A dosagem real depende da natureza e da severidade dadoença sendo tratada, e está dentro da discrição do médico, e pode ser variadapor titulação da dosagem para circunstâncias particulares desta invenção paraproduzir o efeito terapêutico desejado. Contudo, é presentementecontemplado que as composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 acerca de 500 mg de ingrediente ativo por dose inicial, preferivelmente decerca de 1 a cerca de 100 mg, mais preferido de cerca de 1 a cerca de 10 mg,são adequadas para tratamentos terapêuticos.
O ingrediente ativo pode ser administrado em uma ou váriasdoses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certas situações, ser obtidoem uma dosagem tão baixa quanto 0,1 μg/kg i.v. e 1 μg/kg p.o. O limitesuperior da faixa de dosagem é presentemente considerado cerca de 10 mg/kgi.v. e 100 mg/kg p.o. Faixas preferidas são de cerca de 0,1 μg/kg a cerca de 10mg/kg/day i.v., e de cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg/dia p.o.
Métodos de terapia
Em outro aspecto a invenção proporciona um método para otratamento, a prevenção ou o alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, cuja(o) doença,distúrbio ou condição é responsiva(o) à modulação do complexo de receptorde GABAa, e cujo método compreende administrar a um tal corpo de animalvivo, incluindo um humano, em necessidade da mesma uma quantidade eficazde um composto químico da invenção.
Presentemente é contemplado que as faixas de dosagemadequadas são de 0,1 a 1.000 miligramas por dia, 10-500 miligramas por dia,e especialmente de 30-100 miligramas por dia, dependente como usual domodo exato de administração, da forma na qual é administrado, da indicação àqual a administração é direcionada, do indivíduo envolvido e do peso corporaldo indivíduo envolvido, e adicionalmente da preferência e da experiência domédico ou veterinário responsável.
EXEMPLOS
A invenção é adicionalmente ilustrada com referência aosseguintes exemplos, que não são intencionados em nenhuma maneira paralimitarem o escopo da invenção conforme reivindicada.
Geral
Todas as reações envolvendo intermediários ou reagentessensíveis ao ar foram realizadas sob nitrogênio e em solventes anidros.
Sulfato de magnésio ou sulfato de sódio foi usado como agente de secagemnos procedimentos de separação/purificação e os solventes foram evaporadossob pressão reduzida.
Exemplo 1
Síntese de intermediários chave
Os seguintes doze compostos foram usados como materiaisiniciais em todos os exemplos. Compostos 1, 2 e 3 são descritos na arteanterior (EP 563001, WO 96/33194 e WO 96/33191; todas da NeuroSearchNS), enquanto que as sínteses de compostos 4-12 são descritas abaixo.<formula>formula see original document page 50</formula>Síntese de intermediário chave 4<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema geral para a preparação de 4.
Procedimento para a síntese de 4-(3-Bromo-fenil-amino)-3-nitro-benzonitrila (C)
Em uma mistura de 4-cloro-3-nitro-benzonitrila (A)(5 g, 27,4mmol) e diisopropil-etil-amina (4.24 g, 32 mmol) em NMP (40 mL) foiadicionada 3-bromo-anilina (B) (4,71 g, 27,4 mmol) e a mistura reacional foiagitada a 80°C por 6 h. A mistura reacional foi esfriada para RT e diluída comágua. O sólido foi filtrado, lavado várias vezes com água para removerexcesso de 3-bromo-anilina, seco sob vácuo para dar o composto C (5,8 g,66%) como um sólido amarelo pálido.
Procedimento para a síntese de 3-Amino-4-(3-bromo-fenil-amino)-benzonitrila (D)
Em uma solução de composto C (1 g, 3,14 mmol) em metanol(10 mL) foi adicionado FeCl3 anidro (100 mg, 0,65 mmol) e carvão (100 mg).A mistura foi agitada a 60°C e naquela temperatura hidrato de hidrazina (10mL) foi adicionado lentamente onde após a temperatura foi elevada para 80°Cpor 1,5 h. A mistura reacional foi esfriada para RT, filtrada através de umacamada pequena de celite e lavada com metanol. A camada orgânica foiconcentrada e lavada com água, para dar sólido marrom claro D (200 mg,22%).
Procedimento para a síntese del-(3-Bromo-fenil)-lH-benzoimidazol-5- carbonitrila (4)
Uma mistura de composto D (1 g, 3,47 mmol), orto-formiatode trietila (660 mg, 4,5 mmol) e PTSA (200 mg, 1,16 mmol) em THF (10mL) foi agitada a 70°C por 4 h. Após esfriamento para RT, a misturareacional foi diluída com DCM, lavada com solução sat. de NaHCO3 pararemover PTSA, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila 40% emhexano para dar o composto 4 (1 g, 96%) como um sólido marrom claro,p.f.:168,5-174,4°C.
Síntese de intermediários chave 5 e 8
<formula>formula see original document page 52</formula>
Síntese de intermediário F
4'-Cloro-2,2,2-trifluoroacetofenona (5g, 24 mmol) foidissolvida em H2SO4 conc (15 mL) e esfriada para 0°C. KNO3 (6,05g, 60mmol) foi adicionado em porções e a temperatura foi mantida abaixo de 5°C.A mistura reacional foi agitada a 10°C for 5h e então derramada em gelo/H20.A água foi tratada com NH3 aq e extraído com EtOAc, seco com MgSO4 esubseqüentemente evaporado em vácuo para 6,8 g de um óleo marrom. Oproduto tornou-se hidrato da cetona e este foi purificado por cromatografiaem coluna (Éter de Petróleo/EtOAC 3:1) para dar F (5,4 g, 83%) como umóleo amarelado. NMR mostrou apenas a forma hidratada.
Síntese de intermediário G
F (4,1 g, 15 mmol) e B (2,6g, 15 mmol) foi dissolvido emNMP e agitado a 100°C durante a noite, a reação foi interrompida quandoLCMS não mostrou mudança em quantidades de material inicial e de produto(24 h: 73% de produto e 18% de material inicial). A mistura reacional foiderramada em CaCl2 3 M e extraída em EtOAC. A fase orgânica foi seca eevaporada para dar G bruto que foi purificado por cromatografia em coluna,rendimento de 4,3g de 70% como um sólido amarelo.
Síntese de 8
G (21 g, 51,5 mmol) foi dissolvido em EtOH 99% (200 mL) eNíquel de Raney (2 mol%) foi adicionado . A reação foi hidrogenada em umaatmosfera de H2 (101,325 kPa) por 16 h. A reação foi então filtrada através decelite e o filtrado foi evaporado em vácuo para dar um óleo amarronzado. Estefoi então redissolvido em EtOAc e seco com MgSO4 seguido por evaporaçãodo solvente para dar 18,5g, rendimento de 94% de um sólido laranja.
O sólido laranja foi dissolvido em THF seco (100 mL) eadicionado orto-formiato de trietila (10,2 mL, 1,25 eq) e PTS catalítico. Amistura reacional foi refluxada por 2 h após o que a LCMS mostrouconversão completa em 8. A reação foi interrompida, esfriada e evaporadapara dar 8 como um sólido laranja que foi lavado com Et2O para dar 8 quasepuro que foi diretamente usado na etapa seguinte.
Síntese de 58 (12,9g, 33 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) eNaBH4 (1,2 g, 33 mmol) foi adicionado em porções. Após 30 min a reação foiacabada (LCMS) e a reação foi extinta com H+O, um precipitado rosa foifiltrado e redissolvido em EtOAc. A solução orgânica foi seca com MgSO4 eevaporada para dar 5 como um óleo vermelho 11,8g. Cromatografia emcoluna (MeOH 5% em DCM) deu um composto puro que foi usado paracopulações de Suzuki.
Síntese de intermediários chave 6 e 7
<formula>formula see original document page 54</formula>
Procedimento geral para a reação em DMF-DMA:
Em uma solução de 2 (14g, 44 mmol) em 70 mL de DMF foiadicionado Dimetil-formamida dimetil-acetal (11,8 mL, 88 mmol) e a misturafoi agitada a 120°C durante a noite. LCMS mostrou 87% de produto e areação foi interrompida por derramamento em gelo/água. O precipitadoamarelo resultante foi filtrado e seco sob vácuo para dar o composto H, 16,2g, rendimento de 98%.
Síntese de 6
Composto H (5g, 13,5 mmol) foi dissolvido em 50 mL deMeOH e aquecido para refluxar. Nesta solução, cloridrato de hidroxil-amina(2,3g, 33,5 mmol) foi adicionado e a reação foi monitorada por LCMS. Após30 min não foram vistos traços de material inicial e o MeOH foi removido emvácuo. O sólido resultante foi lavado totalmente com H2O e Na2CO3 aq eentão foi seco em um forno a vácuo para dar o produto 6 (4,5g, 99%). Oproduto foi suficientemente puro para ser usado na reação de copulação de Suzuki.Síntese de 7
Composto H (16,2g, 43,8 mmol) foi dissolvido em 100 mL deEtanol (99%) e mono-hidrato de hidrazina (6,4 mL, 131 mmol) foiadicionado. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente.Um precipitado amarronzado foi observado e a mistura reacional foi diluídacom H2O e o precipitado foi filtrado. O produto resultante foi seco em umforno a vácuo para dar o composto 7 (13,5 g, 91%). O composto foisuficientemente puro para ser usado na reação de copulação de Suzuki.
Síntese de intermediário chave 9
<formula>formula see original document page 55</formula>
Síntese de intermediário J
Em uma solução de composto I (30,Og, 162mmol) em metanol(300ml) foi adicionado ácido sulfurico conc. (5 mL) e a mistura foi agitadasob refluxo por 12 horas e então concentrada em vácuo. O concentrado foiparticionado entre acetato de etila e bicarbonato aquoso, saturado. A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, e concentrada para dar J (31,5g,97%).
Síntese de intermediário K
Em uma solução de J (10,Og, 50,2 mmol) em NMP (80ml) foiadicionada N,N-diisopropil-etil-amina (10,5 mL, 60,3 mmol) e 3-bromo-anilina (5,6 mL, 50,2 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 12horas, após as quais ele foi derramado em água.
O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em ar paradeixar K (17,6g, 75%).
Síntese de intermediário L
Em uma mistura de K (10,0 g, 28,5 mmol) e hidrato dehidrazina (4,9 mL, 100 mmol) em metanol (80 mL) foi adicionado Níquel deRaney (1,0 g) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente portrês horas, depois das quais foi filtrada através de celite. O filtrado foiconcentrado e o resíduo foi triturado com água para dar o produto desejado,que foi filtrado, lavado com água e seco (9,1 g, 94%).
Síntese de intermediário M
Em uma solução de L (16,0 g, 49,8 mmol) em 2-metoxil-etanol (150 mL) foi adicionado acetato de formamidina (7,78 g, 74,7 mmol) ea mistura foi agitada a IOO0C por quatro horas. O produto precipitou sobesfriamento. Foi filtrado, lavado totalmente com água e seco em ar paradeixar M, quantitativamente (16,5g).
Síntese de intermediário N
O produto acima, M (1,0 g, 3,0 mmol) foi hidrolisado pelotratamento com hidróxido de sódio (0,24 g, 6,0 mmol) em uma mistura 1:1 deágua e metanol (10 mL) a 50°C por três horas. O solvente volátil foi removidosob pressão reduzida e o produto precipitou sob adição de ácido cítricoaquoso no resíduo. Filtração e secagem deixou N, quantitativamente.
Síntese de 9 via intermediário O
Uma mistura de N (0,1 g, 0,3 mmol) e cloreto de tionila (5mL) foi agitada a 60°C por duas horas depois das quais a mistura foievaporada até a secura. No resíduo gelado (O) foi adicionada amônia aquosaconc. Agitação da mistura resultante deu o produto desejado, 9, que foiisolado por filtração (0,lg, 100%)
Síntese de intermediários chave 10 e 11
<formula>formula see original document page 57</formula>
360 mg (2,4 mmol) de (lS,2R)-cis-l-amino-2-indanol foramdissolvidos em 70 mL THF anidro em um reator de 500 mL sob umaatmosfera inerte de nitrogênio (caixa de luvas, <5 ppm de O2, <5 ppm deH2O). 30 mL de solução de BH3THF IM (30 mmol) foram adicionada em 5minutos e a mistura foi agitada na temperatura ambiente. Após 5 minutos, 150mL de uma solução de intermediário chave 2 (4,0 g, 12,8 mmol) em THFforam lentamente (60 minutos) adicionados na mistura reacionalvigorosamente agitada na r.t. (21-22°C). Uma amostra foi retirada e análisepor HPLC mostrou conversão »99% ao álcool. Após agitação por outros 30minutos, a mistura reacional foi extinta pela adição de MeOH (15 mL),seguido por 30 mL de HCl 3M. Após agitação por 30 minutos, a mistura foineutralizada com NaHCO3 saturado (100 mL). O produto foi extraído damistura reacional com EtOAc (2* 150 mL). As camadas orgânicascombinadas foram evaporadas e o produto foi extraído com diclorometano(2.100 mL), as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, derramadassobre sílica (30 gramas) e eluídas com acetato de etila. Todo o eluente foicombinado e evaporado. O resíduo foi agitado em diisopropil-éter (100 mL)para dar um pó fino quase branco, que foi filtrado e seco sob vácuo.Rendimento: 3,40 g de 10 (10,7 mmol, 84%). HPLC Quiral: e.e.= -95% emfavor do primeiro enantiômero eluindo.
11 foi sintetizado usando o mesmo procedimento empregando(lR,2S)-cis-l-amino-2-indanol. O produto foi purificado por cromatografiaflash (sílica, DCM:MeOH 98:2 95:5). Rendimento isolado: 1,9 gramas (6,0mmol, 47%), 95% e.e.
Síntese de intermediário chave 12
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em uma solução de composto 2 (5,0 g, 15,9 mmol) em THF(50 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de metil-magnésio em THF(3M) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante anoite. Cloreto de amônio aquoso, saturado (25 mL) foi adicionado lentamentee a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânicafoi seca e concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel desílica eluindo com uma mistura de ligroína e acetato de etila. Evaporação dosolvente das frações puras deixou 12 (3,Og, 57%)
Exemplo 2
Síntese de novos derivados de benzimidazol via copulaçãode Suzuki:<formula>formula see original document page 59</formula>
Procedimento geral para copulação de Suzuki: Em umasolução de composto 1-12 (1 eq) e ácido aril-borônico (1,1 eq) em mistura desolventes 1,2-dietóxi-etano e água (3:1) foi adicionado Na2CO3 (5 eq). Ocatalisador (PH3P)2PdCl2 (5% em mol) foi adicionado e a mistura reacionalfoi agitada a 90°C por 6-8 h. [A reação foi monitorada por TLC]. A misturareacional foi esfriada para RT5 diluída com água, extraída com acetato deetila, seca sobre Na2SC^ e concentrada. O produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna de gel de sílica usando acetato de etila em hexanocomo fase móvel para dar compostos biarilados 9a-9ffb.
Os seguintes compostos foram ou são preparados usando omesmo procedimento:
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>
1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol 9a:
sólido branco, P.F.: 95,5°C.
1 -(2' -Trifluorometóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol 9b:
Sólido branco. P.F.: 86,5-87°C.
1 -(2' - Acetil-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol9c:
Sólido branco. P.F.:122-123°C.
1 -(4' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)- 5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol 9d:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 403,0803 Da. Cale.403,0825 Da, dev. -5,5 ppm
Amida do ácido 1-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-5 IH-benzoimidazol-5-carboxílico 9e:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 382,1178 Da. Cale.382,116721 Da, dev. 2,8 ppm
1 -(2'-Metil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 9f:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 353,1259 Da. Cale.353,126557 Da, dev.-1,9 ppm
1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol9g:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 369,1201 Da. Cale.369,121472 Da, dev. -3,7 ppm
1-(2'-Isopropóxi-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-IH-benzoimidazol 9h:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 397,1548 Da. Cale.397,152772 Da, dev. 5,1 ppm1-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol9i:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 364,1044 Da. Cale.364,106156 Da, dev. -4,8 ppm
1 -(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-ΙΗ-benzoimidazol 9j:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 383,1371 Da. Cale.383,137122 Da, dev. -0,1 ppm
1 -(2' -Etil-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol 9k:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 367,1408 Da. Cale.
367,142207 Da, dev. -3,8 ppm
l-(2'-Metano-sulfonamido-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 91:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 432,0972 Da. Cale.432,099357 Da, dev. -5 ppm
1 -(2'-(Morfolin-4-il-metil)-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol 9m:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 438,1785 Da. Cale.438,179321 Da, dev. -1,9 ppm1 -(2' -Hidróxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol9n:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 355,1062 Da. Cale.355,105822 Da, dev. 1,1 ppm
l-(2'-(N,N-Dimetil-sulphamoil)-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol 9o:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 446,1149 Da. Cale.446,115007 Da, dev. -0,2 ppm
1 -(2' -Metóxi-metil-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol 9p:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 383,1379 Da. Cale.383,137122 Da, dev. 2 ppm
1 -(2'-Cloro-bifenil-3-il)-5-trifluorometil- lH-benzoimidazol9q:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 373,0721 Da. Cale.373,071935 Da, dev. 0,4 ppm
5-Aeetil-I-(2'-eiano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol 9r:Este composto pode ser preparado usando o métodomencionado acima.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 393,1413 Da. Cale.393,141459 Da, dev. -0,4 ppm
1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9s:sólido branco, MP-176,4-177,1°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 326,1288 Da. Cale. 326,129337 Da, dev. -1,6 ppm
l-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitríla 9t:sólido branco, MP-217,4-218,6°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 321,1145 Da. Cale. 321,114021 Da, dev. 1,5 ppm
1 -(2' -Cloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9u:sólido branco, MP-150,6-151,2°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 330,0794 Da. Cale. 330,0798 Da, dev. -1,2 ppm
1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila9v:
sólido branco, MP-107,2-109,1°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 354,1604 Da. Cale. 354,160637 Da, dev. -0,7 ppm
l-(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9x:sólido branco, MP-149,2-151,5°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 340,1443 Da. Cale. 340,144987 Da, dev. -2 ppm
l-(2'-Metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9y:sólido branco, MP-132,1-134,8°C. LC-ESI-HRMS de [M+H]+mostra 310,134 Da. Cale. 310,134422 Da, dev. -1,4 ppm
1 -(2' -Etil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9z:goma incolor. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 324,149 Da.Cale. 324,150072 Da, dev. -3,3 ppm
1 -(5 '-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)- lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9aa:
Pó laranja, P.F.: 216-217°C.
l-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9ab:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 338,1281 Da. Cale.338,129337 Da, dev. -3,7 ppm
5-Acetil-[3-(2-hidróxi-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol9ac:
Sólido marrom. P.F.: 254-257°C.
5 -Acetil- [3 -(2-metóxi-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol9ad:
Cristais amarelos. P.F.: 204-206°C
5 -(1 -Hidróxi-2,2,2-trifluoro-etil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol 9ae:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 399,1303 Da. Cale.399,132037 Da, dev. -4,4 ppm
5 -(1 -Hidróxi-2,2,2-trifluoro-etil)-1 -(2' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 9af:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 383,1373 Da. Cale.383,137122 Da, dev. 0,5 ppm
5-(5-Isoxazolil)-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol9ag:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 363,1237 Da. Cale.363,124586 Da, dev. -2,4 ppm
5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(5' -cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 9ah:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 402,1014 Da. Cale.402,10093 Da, dev. 1,2 ppm
5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(2' -acetil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol9ai.
5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -acetil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol9aj.
5 -(1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 9ak:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 401,1174 Da. Cale.401,116914 Da, dev. 1,2 ppm
5 -(1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol9al:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 362,141 Da. Cale.362,14057 Da, dev. 1,2 ppm
1 - [3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil]-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol 9am:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 358,0974 Da. Cale.358,096734 Da, dev. 1,9 ppm
l-[3-(2-Metóxi-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9an:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 370,1148 Da. Cale.370,116721 Da, dev. -5,2 ppm
l-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidina-5-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9ao:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 401,1218 Da. Cale.401,122535 Da, dev. -1,8 ppm
l-[3-(2-Cloro-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol 9ap:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 374,0662 Da. Cale.374,067184 Da, dev. -2,6 ppm
5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(2' -carbamoil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 9aq:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 381,1346 Da. Cale.381,135151 Da, dev. -1,4 ppm
5 -Formil-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol 9ar.1 -(2'-Metóxi-bifenil-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1 -di-hidróxi-etil)-l H-benzoimidazol 9as:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 415,1281 Da. Cale.415,126952 Da, dev. 2,8 ppm
1 -(2'-Metil-bifenil-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1 -di-hidróxi-etil)-1 H-benzoimidazol 9at:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 399,1323 Da. Cale.399,132037 Da, dev. 0,7 ppm
5 -Acetil-1 -(3 -(benzo [1,3] -dioxol-4-il)-fenil)-1H-benzoimidazol 9au:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 379,1238 Da. Cale.379,122825 Da, dev. 2,6 ppm
5-Fluoro-3 '-(5-trifluorometil-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-ol9av:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 373,0975 Da. Cale.373,0964 Da, dev. 2,9 ppm
(R)-1 - [ 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 9ax:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 345,1602 Da. Cale.345,160303 Da, dev. -0,3 ppm
Amida do ácido 3'-[5-((R)-l-hidróxi-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-2-carboxílico 9ay:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 358,1573 Da. Cale.358,155552 Da, dev. 4,9 ppm
(R) 1 - [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9az:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 379,1217 Da. Cale.379,121331 Da, dev. 1 ppm
N-{3'-[5-((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-il}-metano-sulfonamida 9aaa:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 408,1377 Da. Cale.408,138188 Da, dev. -1,2 ppm
Amida do ácido 1-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9aab:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 344,1396 Da. Cale.344,139902 Da, dev. -0,9 ppm
3' - [5-( 1 -Hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-carbonitrila 9aac:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 354,162 Da. Cale.354,160637 Da, dev. 3,8 ppm
2- [ 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il) 1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol 9aad:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 359,1757 Da. Cale.359,175953 Da, dev. -0,7 ppm
(S)l-[l-(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-etanol 9aae:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 379,1212 Da. Cale.379,121331 Da, dev. -0,3 ppm
N-{3'-[5-((S)-l -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-il}-metano-sulfonamida 9aaf:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 408,1372 Da. Cale.408,138188 Da, dev. -2,4 ppm
(S) 1 - [ 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol9aag:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 345,1604 Da. Cale.345,160303 Da, dev. 0,3 ppm
Amida do ácido 3'-[5-((S)-l-hidróxi-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-2-carboxílico 9aah:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 358,1545 Da. Cale.358,155552 Da, dev. -2,9 ppm
2-[1-(5'-Cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-l H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9aai:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 393,1373 Da. Cale.393,136981 Da, dev. 0,8 ppm
Amida do ácido 1-(5'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico 9aaj:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 362,1299 Da. Cale.362,13048 Da, dev. -1,6 ppm
Amida do ácido 1-(5'-cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico 9aak:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 378,1022 Da. Cale.378,10093 Da, dev. 3,4 ppm
(R)-1 - [ 1 -(2' ,6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 9aal:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 375,1709 Da. Cale.375,170868 Da, dev. 0,1 ppm
Amida do ácido 1-(2'-fluoro-6'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico 9aam:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 362,1306 Da. Cale.362,13048 Da, dev. 0,3 ppmAmida do ácido l-(6'-cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9aan:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 378,0999 Da. Cale.378,10093 Da, dev. -2,7 ppm
2- [ 1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol 9aao:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 377,1675 Da. Cale.377,166531 Da, dev. 2,6 ppm
(R)-1 - [ 1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aap:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 363,149 Da. Cale.363,150881 Da, dev. -5,2 ppm
2-[l-(2',3'-Dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9aaq:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 389,1849 Da. Cale.389,186518 Da, dev. -4,2 ppm
(R)-1 - [ 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aar:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 363,1507 Da. Cale.363,150881 Da, dev. -0,5 ppm
(R)-1 -[ 1 -(2' ,3' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-etanol 9aas:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 375,1718 Da. Cale.375,170868 Da, dev. 2,5 ppm
(R)-1 -[ 1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aat:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 375,1697 Da. Cale.375,170868 Da, dev. -3,1 ppm
3 -Cloro-3' - [5 -(1 -hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-ol 9aau:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 379,1219 Da. Cale.379,121331 Da, dev. 1,5 ppm
2- [ 1 -(2' ,6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9aav:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 389,1859 Da. Cale.389,186518 Da, dev. -1,6 ppm
(R) 1 - [ 1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9aax:
L-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 379,1206 Da. Cale.379,121331 Da, dev. -1,9 ppm
2- [ 1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9aay:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 389,1866 Da. Cale.3 89,186518 Da, dev. 0,2 ppm
2- [ 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol 9aaz:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 377,167 Da. Cale.377,166531 Da, dev. 1,2 ppm
(R) 1 - {1 -[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol 9aba.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 334,1354 Da. Cale.334,135565 Da, dev. -0,5 ppm
(S)l-{l-[3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol 9aca.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 334,1359 Da. Cale.334,135565 Da, dev. 1 ppm
2- {1 - [3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5-il} -propan-2-ol 9ada.LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 348,1519 Da. Cale.348,151215 Da, dev. 2 ppm
1 -(2' ,6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aea.
1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9afa.
1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aga.
1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila 9aha.
l-(2'-Cloro-6'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9aia.
1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-5' -metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila 9aja.
1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aka.
l-(2',3'-Dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9ala.
1 - [3 -(5 -Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila 9ama.
l-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9ana.
1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aoa.
1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila9apa.
1 -(2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aqa.
O composto é sintetizado via o intermediário N-Boc-piperazina que é então desprotegido.
1-[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9ara.
1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila 9asa.
11 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9ata.
1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aua.
1 -(2' -Cloro-5' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila 9ava.
1 -(3' -Cloro-2' -hidróxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9axa.
1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aya.
1 - [3 -(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9aza.
1 -[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]- lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9baa.
l-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9caa.
1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9daa.
1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9eaa.
1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9faa.
1 -(3', 5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila 9jaa.N- [3' -(5 -Ciano-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-il] -metano-sulfonamida 9kaa.
l-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9Iaa.
l-(5'-Cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila 9maa.
3'-(5-Ciano-benzoimidazol-l-il)-bifenil-2-carboxílico Amidado ácido 9naa.
Amida do ácido l-(2',6'-dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9oaa.
Amida do ácido l-(3'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9paa.
Amida do ácido l-(2'-cloro-6'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol-5 -carboxílico 9qaa.
Amida do ácido l-(6'-cloro-2'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9raa.
Amida do ácido l-(2',4'-dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9saa.
Amida do ácido l-(2',3'-dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9taa.
Amida do ácido l-[3-(5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico 9uaa.
Amida do ácido l-[3-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5 -carboxílico 9 vaa.
Amida do ácido l-(2\6'-difluoro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9xaa.
Amida do ácidol-(2\6'-dicloro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9yaa.
Amida do ácido l-(2'-piperazin-l-il-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9zaa.
O composto é sintetizado via o intermediário N-Boc-piperazina que é então desprotegido.
Amida do ácido l-[3-(2-bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico 9bba.
Amida do ácido l-[3-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbb.
Amida do ácidol-(2',3'-Difluoro-6'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbc.
Amida do ácido l-(4'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbd.
Amida do ácido l-(2'-cloro-5'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbe.
Amida do ácido l-(3'-cloro-2'-hidróxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbf.
Amida do ácido l-(3'-cloro-2',6'-difluoro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbg.
Amida do ácido l-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbh.
Amida do ácido l-[3-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbi.
Amida do ácido l-[3-(3-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbj.
Amida do ácido l-[3-(3-cloro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbk.
Amida do ácido l-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbl.
Amida do ácido l-(2'-morfolin-4-il-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbm.Amida do ácido l-(3\5'-difluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbq.
Amida do ácido l-(2'-metano-sulfonil-amino-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbr.
Amida do ácido l-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbs.
Amida do ácidol-(2'-Carbamoil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 9bbt.
(R)-1 - [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 9bbu.
(R)-1 - [ 1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9bbv.
(R)-1 - {1 - [3 -(5 -Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9bbx.
(R)-I {l-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9bby.
(R)-1 - [ 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 9bbz.
(R)-1 - [ 1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 9cca.
1 - [ 1 -((R)-2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-etanol 9ccb.
O composto é sintetizado via o intermediário N-Boc-piperazina que é então desprotegido.
(R)-1 - {1 -[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ccc.
(R)-l-{l-[3-(2-Cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ccd.
(R)-1 - [ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9cce.
(R)-1 - [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ccf.
6-Cloro-3' - [5 -((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-3-carbonitrila 9ccg.
3 -Cloro-3' - [5 -((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-ol 9cch.
(R)-1 - [ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9cci.
(R)-1 - {1 -[3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ccj.
(R)-1-{ 1 -[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]- IH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9cck.
(R)-1 - {1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol 9ccl.
(R)-1 - {1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol 9ccm.
(R)-1 - {1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol 9ccn.
(R)-1 -[ 1 -(2'-Morfolin-4-il-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9cco.
(R)-1 -[l-(3',5 '-Difluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ccs.
(S)-l-[l-(2',6' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 9cct.
(S)-1 - [ 1 -(3' -Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ccu.
(S)-1 - [ 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ccv.(S)-1 -[ 1 -(2' ,3' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ccx.
(S)-1-[l-(2',4'-Dimetóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ccy.
(S)-l-[l-(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ccz.
(S)-1 - [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9dda.
(S)-l-[l-(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ddb.
(S)-l-{ l-[3-(5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ddc.
(S)-1 - {l-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-l H-benzoimidazol-5 -il} -etanol 9ddd.
(S)-l-[l-(2',6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 9dde.
(S)-1 - [ 1 -(2' ,6 '-Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ddf.
1 - [ 1 -((S)-2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-etanol 9ddg.
O composto é sintetizado via o intermediário N-Boc-piperazina que é então desprotegido.
(S)-l-{l-[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ddh.
(S)-1 - {1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ddi.
(S)-1 - [ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ddj.
(S)-1 - [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ddk.
6-Cloro-3'-[5-((S)-l-Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1-il]-bifenil-3-carbonitrila 9ddl.
3-Cloro-3 '-[5-((S)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-ol 9ddm.
(S)-1 -[ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ddn.
(S)-1 - {1 - [3 -(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ddo.
(S)-l-{l-[3 -(2,6-Difluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9ddp.
(S)-l-{l-[3-(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol 9ddq.
(S)-l-{l-[3-(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol 9ddr.
(S)-l-{l-[3-(2-Cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol 9dds.
(S)-1 - [ 1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ddt.
(S)-1 -[ 1 -(3' ,5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol 9ddy.
2- [ 1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol 9ddz.
2- [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan2-ol 9eea.
2-[ 1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan2-ol 9eeb.
2- {1 - [3 -(5 -Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-propan-2ol 9eec.2- {1 - [3 -(2-Bromo-5 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-propan-2ol 9eed.
2- [ 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol 9eee.
2-[l-(2',6'-Dicloro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9eef.
2- [ 1 -(2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il] -propan-2-ol 9eeg.
O composto é sintetizado via o intermediário N-Boc-piperazina que é então desprotegido.
2- {1 - [3 -(2-Bromo-5 -metóxi-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol 9eeh.
2- {1 - [3-(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-propan-2ol 9eei.
2- [ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9eej.
2- [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol 9eek.
6-Cloro-3' - [5 -(1 -hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-lil] -bifenil-3-carbonitríla 9eel.
2- [ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9eem.
2- {1 - [3 -(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5 -il} -propan-2ol 9een.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 391,1763 Da. Cale.391,177016 Da, dev. -1,8 ppm
2- {1 - [3 -(2,6-Difluoro-piridin-3 -il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5 -il}-propan-2-ol 9eeo.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 366,1417 Da. Cale.366,141793 Da, dev. -0,3 ppm
2-{l-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol 9eep.
2- {1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol 9eeq.
2- {1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol 9eer.
2- [ 1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol 9ees.
2- [ 1 -(3' ,5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol 9eex.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 395,1587 Da. Cale.395,157109 Da, dev. 4 ppm
Amida do ácido 3'-[5-(l-hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-lil]-bifenil-2-carboxílico 9eey.
N- { 3' -E5 -(1 -Hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-il}metano-sulfonamida 9eez.
2- [ 1 -(5' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol 9ffa.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 377,1678 Da. Cale.377,166531 Da, dev. 3,4 ppm
1 - [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanona 9ffb.
Exemplo 3
Síntese de Oximas lla-k:<formula>formula see original document page 83</formula>
<table>table see original document page 83</column></row><table>
*Por IlIe Ilk não foi necessária redução por DIBAL.
Exemplo de redução do grupo CN por DIBAL:
l-(2'-Metil-bifeniI-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeídoIOv
Em uma solução de 9v (510 mg, 1,64 mmol) em THF seco (10mL) a -78°C foi adicionada solução de DIBAL-H (5,5 mL 1,8 M em tolueno,9,9 mmol) e permitida chegar a -40°C mantendo agitação por 2 h. A misturareacional foi extinta com MeOH (0,5 mL), diluída com clorofórmio (50 mL) esolução de sal de Rochelle mantendo agitação por 3 h. A camada orgânica foiseparada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para daraldeído IOv (250 mg, 48%) como um sólido amarelo pálido e foi usada comotal na etapa seguinte sem purificação.Exemplo de formação de oxima:
Em uma solução de composto IOv (125 mg, 0,40 mmol) emetanol (6 mL) a 0°C foram adicionados piridina (48 mg, 0,60 mmol) ecloridrato de hidroxil-amina (33 mg, 0,48 mmol) mantendo agitaçãopor 3 h. Após concentração, água gelada foi adicionada e o precipitadobranco resultante foi filtrado, lavado com dietil-éter seco e seco sob vácuoalto para dar oxima Ilg (50 mg, 38%) como sólido branco, P.F.=222,2-224,9°C.
Exemplo de formação de O-metil-oxima
Em uma solução de composto IOv (125 mg, 0,40 mmol)em etanol (6 mL) a 0°C foram adicionados piridina (48 mg, 0,60 mmol) ecloridrato de metoxil-amina (39 mg, 0,48 mmol) e permitido alcançar aRT mantendo agitação por 4 h. A mistura reacional foi concentrada epurificada por cromatografia em coluna usando acetato de etila 20% emhexano para dar oxima-éter Ilf (50 mg, 36%) como sólido branco,P.F.=108,3-110,9°C.
Os seguintes compostos foram preparados usando as mesmascondições como mencionadas acima:
Oxima de l-(2'-etil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído 11a:
Sólido branco. MP 224-23 0°C
Oxima de l-(2'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído 11b:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 328,1434 Da. Cale.328,144987 Da, dev. -4,8 ppm
Oxima de l-(2'-etóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído 11c:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 358,156 Da. Cale.358,155552 Da, dev. 1,3 ppmO-Oxima de l-(2'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído
11 d: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 342,1595 Da. Cale.342,160637 Da, dev. -3,3 ppm
O-Oxima de l-(2'-etóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído
lie: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 372,1729 Da. Cale.372,171202 Da, dev. 4,6 ppm
O-Oxima de l-(2'-isopropóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído llf:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 386,1878 Da. Cale.386,186852 Da, dev. 2,5 ppm
Oxima de l-(2'-isopropóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído llg:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 372,1709 Da. Cale.372,171202 Da, dev. -0,8 ppm
O-Oxima de l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído llh:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 358,156 Da. Cale.358,155552 Da, dev. 1,3 ppm
Oxima de l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído lli:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 357,1226 Da. Calc.357,123918 Da, dev.-3,7 ppm
O-Metil-oxima de l-(2'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído llj:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 353,1393 Da. Cale.353,140236 Da, dev. -2,7 ppm
Oxima de l-(2'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído llk:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 339,1229 Da. Cale.339,124586 Da, dev. -5 ppm
Oxima de 1 - [3' -(5 -trifluorometil-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-il]-etanona 111:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 396,1324 Da. Cale.396,132371 Da, dev. 0,1 ppm
O-Metil-oxima de 1-[3'-(5-trifluorometil-benzoimidazol-1-il)-bifenil-2-il]-etanona llm:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 410,1483 Da. Cale.410,148021 Da, dev. 0,7 ppm
1 -(2'-Ciano-bifenil-3-il)- lH-benzoimidazol-5-acetil O-metil-oxima 1 ln:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 367,154 Da. Cale.367,155886 Da, dev. -5,1 ppm
1 -(2' -Ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -acetil oxima11o:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 353,1402 Da. Cale.353,140236 Da, dev. -0,1 ppm
Exemplo 4
Síntese de outros compostos novos
Os seguintes compostos foram preparados a partir decompostos que foram sintetizados nos exemplos acima. A síntese detalhada édescrita abaixo.<formula>formula see original document page 87</formula>
<table>table see original document page 87</column></row><table>
Síntese de compostos 12c-e
Procedimento geral para a redução de cetonas por NaBH4:
9c ou 9aj (1 eq) foram dissolvidos em MeOH (100 mL) eNaBH4 (1 eq) foi adicionado em porções. A reação foi seguida por LCMS equando acabada foi extinta com H2O. Extração com EtOAc, seca com MgSO4e evaporada para dar o produto bruto. Cromatografia em coluna (MeOH 5%em DCM) deu os compostos puros 12c e 12e, respectivamente.
5-Trifluorometil-1 -(2'-( 1 -hidróxi-etil)-bifenil-3-il)- IH-benzoimidazol 12c:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 405,1342 Da. Cale.405,132705 Da, dev. 3,7 ppm
5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -(1 -hidróxi-etil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 12e:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 381,1721 Da. Cale.381,171536 Da, dev. 1,5 ppm
5 -Trifluorometil-1 -(2' -(1 -etóxi-etil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 12d
Em uma solução de 12c (0,88g, 0,23 mmol) em DMF seca (10mL) foi adicionado NaH (0,23 mmol) e a reação foi agitada por IH após aqual iodo-etano (2,8 mmol) foi adicionado. Agitação foi mantida durante anoite. LCMS mostrou 70% de produto e a reação foi processada porderramamento em água. Extração com EtOAc e subseqüente cromatografiaem coluna com MeOH 5% / CH2Cl2 deram o produto com rendimento de60%: LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 411,1698 Da. Cale. 411,168422 Da,dev. 3,4 ppm
Síntese de compostos 12a, 12b, 12f e 12g
Em uma solução de 9c ou 9aj (1 eq) em 70 mL de DMF foiadicionado Dietil-formamida dietil-acetal (2 eq) e a mistura foi agitada a120°C durante a noite e a reação foi seguida por LCMS. A reação foiinterrompida por derramamento em gelo/água e o precipitado resultante foifiltrado e seco sob vácuo para dar o produto que foi usado diretamente naetapa seguinte.
Síntese de isoxazóis
O receptor de Michael preparado acima (1 eq) foi dissolvidoem 50 mL de MeOH e aquecido para refluxar. Neste cloridrato de hidroxil-amina (2 eq) foi adicionado e a reação foi monitorada por LCMS. Após 30min não foram vistos traços de material inicial e MeOH foi removido emvácuo. O sólido resultante foi lavado totalmente com H2O e Na2CO3 aq eentão foi seco em um forno a vácuo para dar o produto.
5-Trifluorometil-l-(2'-(5-isoxazolil)-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol 12b:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 406,1163 Da. Cale.406,116721 Da, dev. -1 ppm
5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -(5 -isoxazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 12g:LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 404,1516 Da. Cale.404,15113 5 Da, dev. 1,2 ppm
Síntese de pirazóis
Receptor de Michael preparado acima (1 eq) foi dissolvido em100 mL de Etanol (99%) e mono-hidrato de hidrazina (4 eq) foi adicionado. Amistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Foi observadoum precipitado amarronzado e a mistura reacional foi diluída com H2O e oprecipitado foi filtrado. O produto resultante foi seco em um forno a vácuopara dar o produto. 5-Trifluorometil-I-(2'-(1H-3-pirazolil)-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol 12a:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 405,1342 Da. Cale.405,132705 Da, dev. 3,7 ppm
5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -(1H-3 -pirazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 12f:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 403,1653 Da. Cale.403,167119 Da, dev. -4,5 ppm
5-(4,5-Di-hidro-lH-imidazol2-il)-l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-ΙΗ-benzoimidazol 12i:
Em uma solução de composto 9ar (50 mg, 0,15 mmol) emCH2Cl2 (1,5 mL) a O0C foi adicionada etileno-diamina (100 μΕ, 0,15 mmol) eagitada por 30 min. A reação foi monitorada por 1H NMR, porque Rf deambos o material inicial e do produto tornaram-se idênticos em TLC. EntãoNBS (28 mg, 0,157 mmol) foi adicionado e agitado por 12 h na RT. A misturareacional foi processada com acetato de etila e solução de NaOH 10%. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada.A massa bruta foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílicausando acetato de etila 30% em hexano como eluente para dar 12i (25 mg,44%) como sólido marrom, MP 220,6-223,8°C.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 369,1696 Da. Cale.369,171536 Da, dev. -5,2 ppm
5 -(Ciano-hidróxi-metil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 12j
Na solução de 9as (0,25g, 0,76 mmol) e cianeto de trietil-silila(0,3 mL, 2,28 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado trifluorometano-sulfonato de itérbio (III) (0,04g, 0,076 mmol) a O0C e a mistura reacional foipermitida aquecer para rt e foi agitada na mesma temperatura. Após agitaçãopor 2 h, todo o material inicial foi consumido e deu uma mancha não-polarmaior que foi do composto -OTMS. Foi processado em sistema deágua/clorofórmio e para desproteger o grupo -TMS o material bruto foirecolhido em DCM e HCl aq IN foi adicionado e agitado por 12 h. Após aclivagem do grupo -TMS na mistura reacional resultante, solução debicarbonato de sódio foi adicionada e em pH neutro foi extraída na camada deDCM. A camada orgânica foi lavada com água seguida por salmoura,evaporada sob vácuo para dar o produto puro, P.F. = 116,5-123,6°C.
5 -(1 -Hidróxi-prop-2-inil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 12k:
Na solução de 9as (0,25g, 0,76 mmol) em THF (20 mL) a 0°C,brometo de etil-magnésio (4,5 mL (0,5 M)) foi adicionado em porções e amistura reacional foi agitada na rt por 3 horas. A reação foi monitorada porTLC. Após completitude da reação, o reagente de Grignard em excesso foiextinto com solução saturada de cloreto de amônio e o produto foi extraídocom clorofórmio. O produto bruto foi purificado por cromatografia em colunausando metanol 1% em clorofórmio como eluente.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 355,1456 Da. Cale.355,144653 Da, dev. 2,7 ppm
5 -(N-Hidróxi-carboxamidinil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol 12h:
Na solução de 9s (0,2g, 0,61 mmol) em EtOH (10 mL),cloridrato de hidroxil-amina (0,07g, 0,98 mmol) e carbonato de sódio aq 2 M(1 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada a 75 0C por 16 h.Etanol foi concentrado, e material foi recolhido para purificação porcromatografia em coluna usando acetato de etila 25% em éter de petróleo.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 359,1499 Da. Cale.359,150801 Da, dev. -2,5 ppm
Analogamente ao composto 12h, os compostos 12ha-12han naTabela abaixo foram ou são preparados:
<formula>formula see original document page 91</formula>
<table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table>
l-(2'-Cloro-bifenil-3-il)-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ha:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 363,101 Da. Cale.363,101264 Da, dev. -0,7 ppm
N-Hidróxi-l-(2'-isopropóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hb.
1 -(2' -Etóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hc.
N-Hidróxi-l-(2'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hd.
l-(2'-Etil-bifenil-3-il)-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12he.
1 -(5' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hf:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 377,1418 Da. Cale.377,141379 Da, dev. 1,1 ppm
l-(2',6'-Dimetóxi-bifenil-3-il)-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hg:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 389,1628 Da. Cale.389,161366 Da, dev. 3,7 ppm
1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hh.1 -(2' -Fluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hi.
1 -(2' -Cloro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hj.
1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hk.
1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina 12h 1.
1 -(2' ,4' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hm.
1 -(2' ,3' -Dimetóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hn.
1 - [3 -(5 -Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ho.
1-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hp.
1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hq.
1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina 12hr.
N-Hidróxi-1 -(2' -piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hs.
O composto é sintetizado via o intermediário N-Boc-piperazina que é então desprotegido.
1 -[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ht.
1 - [3-(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hu.
1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hv.
1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hx.
1 -(3' -Cloro-2' -hidróxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hy.
1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hz.
1 - [3 -(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5 -il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12haa.
1-[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hab.
1-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hac.
1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12had.
1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hae.
N-Hidróxi-1 -(2' -morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12haf.
1-(3', 5'-Difluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-N-hidróxi-IH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12haj.
N-Hidróxi-1 -(2' -metano-sulfonil-amino-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hak.
1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina 12hal:
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 348,1267 Da. Cale.348,126063 Da, dev. 1,8 ppm
1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina 12ham.Amida do ácido 3'-[5-(N-hidróxi-carbamimidoil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-carboxílico 12han.
Exemplo 5
Síntese de oxazóis
<formula>formula see original document page 95</formula>
3 '-(5-Oxazol-5-il-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-carbonitrila13a
Sódio (0,2lg, 9,3mmol) foi permitido reagir com etanol (10mL) sob nitrogênio. Nesta solução, composto IOt (l,0g, 3,1 mmol) foiadicionado. Após agitação por 30min, isocianeto de p-tolueno-sulfonila (0,75g, 3,7 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada sob refluxodurante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foiparticionado entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Oconcentrado foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílicaeluindo com uma mistura de acetato de etila e hexano (4:1 v/v) para dar 13a(95mg, 43%). P.f.= 222-226°C
Os seguintes compostos são preparados analogamente:
1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-5 -oxazol-5 -il-1 H-benzoimidazol 13ba partir de lis.
1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-5 -oxazol-5 -il-1 H-benzoimidazol13c a partir de 1 lv.
1-(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13d apartir de 1 lx.
1-(2'-Metil-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13e apartir de 11 y.
1-(2'-Etil-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol 13f apartir de 1 lz.
Exemplo 6
Síntese de composto 14
<formula>formula see original document page 96</formula>
4- [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -pirimidin-2-il-amina 14
Composto 9ffb foi tratado com DMF-DMA como descrito emExemplo 1 para a preparação de intermediário H para obter a enamina acima.
Em uma solução de P (2 g, 4,6 mmol) em etanol (20 mL) foiadicionado cloridrato de guanidina (0,82 g, 13,9 mmol) juntamente comhidróxido de sódio aquoso (2,8 mL, 10 M) e a mistura resultante foi agitadasob refluxo por 3 horas. Um produto bruto precipita sob esfriamento. Este éisolado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando umamistura de diclorometano, metanol e amônia aquosa (97:2:1) como o eluente.
Rendimento: 160 mg (8%).LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 428,1296 Da. Cale.428,127813 Da, dev. 4,2 ppm
Exemplo 7
Síntese de compostos 15 e 16
<formula>formula see original document page 97</formula>
Síntese de intermediário Q
Em uma suspensão de cetona (WO 96/33194) (15,0 g, 47,9mmol) em dicloroetano (450 mL) foi adicionado ácido meta-cloro-perbenzóico (26,0 g, 70%, 105 mmol) e a mistura foi agitada nas condiçõesambientes durante a noite. A mistura foi particionada entre carbonato de sódioaquoso, saturado, e diclorometano. A camada orgânica foi seca e evaporadaaté a secura. O resíduo sólido foi lavado com água para dar Q (11,5 g, 73%)Síntese de intermediário R
Uma mistura de Q (11,5g, 35mmol) e anidrido acético (200mL) foi agitada sob refluxo por 4 horas e foi então deixada na condiçãoambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi particionado entre carbonato de sódio aquoso,saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi seca e concentrada e oconcentrado foi dissolvido em uma mistura de THF e metanol e tratado comcarbono ativado sob refluxo. A mistura foi filtrada através de celite e ofiltrado foi evaporado. Recristalização do resíduo em metanol deu R (2g)
Oxima de l-{l-[3-(2-hidróxi-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanona 15
Esta foi preparada a partir de R como descrito em Exemplo 3.P.f.= 220-223°C
3-{3-[5-(l -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-fenil}-piridin-2-ol 16
Em uma solução de composto R (0,5 g, 1,5 mmol) em umamistura de DMF (9 mL) e metanol (1 mL) foi adicionado boro-hidreto desódio (120 mg, dispersão 60% em óleo mineral) e a mistura resultante foiagitada a 60°C durante a noite. A mistura esfriada foi derramada em águagelada e cloreto de amônio aquoso, saturado foi adicionado. O precipitado foifiltrado e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo comuma mistura de diclorometano, metanol e amônia aquosa (90:9,9:0,1) para daro produto desejado (0,lg). P.f.= 133-137°C
Exemplo 8
Síntese de compostos 17 e 18<formula>formula see original document page 99</formula>
1 - [ 1 -(3 -B enzo [1,3] dioxol-4-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol 17.
Este foi preparado a partir do composto 9au analogamente aocomposto 16
1 -(3 -Benzo [1,3] dioxol-4-il-fenil)-5 -(1 -etóxi-etil)-1H-benzoimidazol 18
Este foi preparado a partir do composto 17 por desprotonaçãocom hidreto de sódio seguido por alquilação com iodeto de etila usandocondições padrão. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 387,1705 Da. Cale.387,170868 Da, dev. -1 ppmExemplo 9
Síntese de composto 19
<formula>formula see original document page 100</formula>
Síntese de intermediário S
Em uma solução de 4-cloro-3-nitro-benzoato de isopropila(12,0 g, 49,3 mmol) em NMP (100 mL) foi adicionada trietil-amina (6,9 mL,49,3 mmol) e 3-piridin-3-il-fenil-amina (8,4 g, 49,3 mmol) e a mistura foiagitada a 40°C durante a noite. A mistura foi derramada em gelo-água e acamada inferior oleosa foi purificada por cromatografia em coluna de gel desílica eluindo com uma mistura de acetato de etila e ligroína (2:3 v/v) para darS(4,2g).Síntese de intermediário T
Este foi preparado analogamente ao intermediário Q de
Exemplo 7
Síntese de intermediário U
Uma mistura de T (3,1 g, 7,9 mmol) e POCl3 (10 mL) foiagitada a 90°C por 30min. Então a mistura reacional foi concentrada sobpressão reduzida e o resíduo foi diluído com gelo-água e tornado alcalino pelaadição de carbonato de sódio aquoso, saturado. O precipitado foi filtrado epurificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com umamistura de acetato de etila e ligroína (1:3 v/v) para dar U (0,8g).
Síntese de intermediário V
Em uma solução de U (0,75 g, 1,82 mmol) em etanol (20 mL)foi adicionado catalisador Níquel de Raney e a mistura foi hidrogenada atéque tivesse cessado a captação de hidrogênio. Filtração através de celite eevaporação do solvente do filtrado deixou V, quantitativamente.
Isopropil-éster do ácido l-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 19
Em uma suspensão de V (0,8 g, 2,1 mmol) em THF (15 mL)foi adicionada orto-formiato de trietila (1,05 mL, 6,3 mmol) e uma quantidadecatalítica de ácido p-tolueno-sulfônico e a mistura resultante foi agitada sobrefluxo por 30min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduofoi particionado entre acetato de etila e carbonato de sódio aquoso. A camadaorgânica foi seca e concentrada e o concentrado foi lavado com dietil-éterpara dar 19 (0,58g). P.f.= 147-150°C
MÉTODOS DE TESTE
Método de teste 1
Inibição in vitro de ligação de 3H-Aunitrazepam (3H-FNM)
O sítio de reconhecimento de GABA e a unidade modulatóriade benzodiazepina podem ser seletivamente marcados com 3H-Aunitrazepam.Preparação de tecido
Preparações são realizadas a 0-4°C a não ser se indicado deoutra maneira. Córtex cerebral de ratos machos Wistar (150-200 g) éhomogeneizado por 5-10 s em 20 mL de Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) usandoum homogeneizador Ultra-Turrax. A suspensão é centrifugada e 27.000 χ gpor 15 min e a pelota é lavada três vezes com tampão (centrifugado a 27.000χ g por 10 min). A pelota lavada é homogeneizada em 20 mL de tampão eincubada em um banho de água (37°C) por 30 min para remover GABAendógeno e então centrifugada por 10 min a 27.000 x g. A pelota é entãohomogeneizada em tampão e centrifugada por 10 min a 27.000 x g. A pelotafinal é ressuspensa em 30 mL de tampão e a preparação é congelada earmazenada a -20°C.
Ensaio
A preparação de membrana é descongelada e centrifugada a2°C por 10 min a 27.000 χ g. A pelota é lavada duas vezes com 20 mL deTris-citrato 50 mM, pH 7,1 usando um homogeneizador Ultra-Turrax ecentrifugada por 10 min a 27.000 x g. A pelota final é ressuspensa em Tris-citrato 50 mM, pH 7,1 (500 mL de tampão por g de tecido original), e entãousada para ensaios de ligação. Alíquotas de 0,5 mL de tecido são adicionadasem 25 μl de solução de teste e 25 μl de 3H-FNM (1 nM, concentração final),misturados e incubados por 40 min a 2°C. Ligação não-específica édeterminada usando Clonazepam (1 μΜ, concentração final). Após incubaçãoas amostras são adicionadas em 5 mL de tampão gelado e derramadasdiretamente em filtros de fibra de vidro Whatman GF/C sob sucção eimediatamente lavadas com 5 mL de tampão gelado. A quantidade deradioatividade sobre os filtros é determinada por contagem de cintilação delíquido convencional. Ligação específica é a ligação total menor a ligaçãonão-específica.
ResultadosInibição de 25-75% de ligação específica tem que ser obtida,antes do cálculo de uma IC5o·
O valor de teste será dado como IC50 (a concentração (μΜ) dasubstância de teste que inibe a ligação específica de 3H-FNM em 50%).IC50 = (concentração de substância de teste aplicada, μΜ) χ —-—-
onde
C0 é ligação específica em ensaios de controle, e
Cx é a ligação específica no ensaio de teste.(Os cálculos assumem cinética de ação das massas normal).
Os resultados de teste destes experimentos com numerososcompostos da invenção são mostrados em Tabela 1 abaixo.
Tabela 1:
<table>table see original document page 103</column></row><table>

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral I:<formula>formula see original document page 104</formula>ou um seu N-óxido, qualquer um de seus isômeros ou qualquermistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,na qualR representa• -alquil-ORa, -C (Ra)=N-O-Rb, -C (=N-Ra)-NH-0-Rb, -(C=O)-Ra, -(C=O)-NRaRb ou -(C=O)-O-Ra;nas quais Ra e Rb independentes um do outro são hidrogênioou alquila;na qual Rc representa halo, trifluorometila, trifluorometoxila,ciano, nitro, alquila ou alcoxila;R' e R" independentes um do outro são hidrogênio, hidroxilaou alquila; η é O ou 1; ou· um anel heterocíclico;cujo anel heterocíclico pode estar opcionalmente substituídocom halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila oualcoxila;Χ, Υ, Z e W independentes uns dos outros representam N ou CRd;na qual cada Rd é independentemente selecionado do grupoconsistindo de: hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano,nitro, alquila, hidroxila e alcoxila;R° representahalo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro,alquila, -(C=O)-Re5 -(C=O)-NReRf, -C (Re)=N-O-Rf, -N(Re)-SO2-Rf, -SO2-NReRf, hidroxila, hidróxi-alquila, alcoxila ou alcóxi-alquila;nas quais Re e Rf independentes um do outro são hidrogênio oualquila; ou• -(CR'"R"")m-Rg;na qual Rg representa um anel heterocíclico,cujo anel heterocíclico pode estar opcionalmente substituídocom: halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila oualcoxila;R" e R- independentes um do outro são hidrogênio ou alquila;e m é O ou 1;ou R0 junto com um de Rd forma metileno-dioxila ou etileno-dioxila
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R representa -alquil-ORa, -C (Ra)=N-O-Rb, -C (=N-Ra)-NH-O-Rb, -(C=O)-Ra, -(C=O)-NRaRb ou -(C=O)-O-Ra; nas quais Ra e Rbindependentes um do outro são hidrogênio ou alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R representa -(CR'R")n-R°; na qual R0 representa halo,trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila ou alcoxila; R' e R"independentes um do outro são hidrogênio, hidroxila ou alquila; e η é O ou 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R^ representa um anel heterocíclico; cujo anel heterocíclicopode estar opcionalmente substituído com halo, trifluorometila,trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que Χ, Υ, Z e W independentes uns dos outrosrepresentam CRd; na qual cada Rd é independentemente selecionado do grupoconsistindo de: hidrogênio, halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano,nitro, alquila, hidroxila e alcoxila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que X representa N; e Υ, Z e W independentesuns dos outros representam CR^ ; na qual cada R é independentementeselecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halo, trifluorometila,trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila e alcoxila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que X representa Ν; Z representa N; e Y e Windependentes uns dos outros representam CRd; na qual cada Rd éindependentemente selecionado do grupo consistindo de: hidrogênio, halo,trifluorometila, trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, hidroxila e alcoxila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que R0 representa halo, trifluorometila,trifluorometoxila, ciano, nitro, alquila, -(C=O)-Re, -(C=O)-NReRf, -C (Re)=N-- 0-Rf, -N(Re)-SO2-Rf, -SO2-NReRf, hidroxila, hidróxi-alquila, alcoxila oualcóxi-alquila; nas quais Re e Rf independentes um do outro são hidrogênio oualquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que R0 representa -(CR-R"")„-Rg; na qual Rgrepresenta um anel heterocíclico, cujo anel heterocíclico pode estaropcionalmente substituído com: halo, trifluorometila, trifluorometoxila, ciano,nitro, alquila, hidroxila ou alcoxila; R" e R- independentes um do outro sãohidrogênio ou alquila; e m é O ou 1.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que R0 junto com um de Rd forma metileno-dioxila ou etileno-dioxila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser:- 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;- 1-(2'-Trifluorometóxi-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 1-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 1-(4'-Cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;Amida do ácido l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-5-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;- 1-(2'-Metil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol;- 1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;- 1-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 1 -(2' -Etóxi-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1 H-benzoimidazol;- 1-(2'-Etil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 1 -(2' -Metano-sulfonamido-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;- 1 -(2' -(Morfolin-4-il-metil)-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-1H-benzoimidazol;- 1-(2'-Hidróxi-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 1 -(2'-(N,N-Dietil-sulphamoil)-bifenil-3 -il)-5 -trifluorometil-- 1H-benzoimidazol;- 1 -(2'-Metóxi-metil-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol;- 1 -(2'-Cloro-bifenil-3-il)-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol;- 5 -Acetil-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;- 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' -Ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' -Cloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1-(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1 -(2' -Metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' -Etil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(5' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1-(2'-Acetil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 5 -Acetil- [3 -(2-hidróxi-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol;- 5 -Acetil- [3 -(2-metóxi-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol;- 5-(l-Hidróxi-2,2,2-trifluoro-metil)-l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-- 1H-benzoimidazol;- 5-( 1 -Hidróxi-2,2,2-trifluoro-metil)-1 -(2'-metil-bifenil-3-il)-- 1H-benzoimidazol;- 5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;- 5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(5' -cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;- 5-(5-Isoxazolil)-1 -(2' -acetil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol; - 5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -acetil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;- 5-( 1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol;- 5 -(1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;l-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;l-[3-(2-Metóxi-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;l-[3-(2,4-dietóxi-pirimidina5-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 1-[3-(2-Cloro-piridin-3-il)-fenil]-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol;- 5 -(5 -Isoxazolil)-1 -(2' -carbamoil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;- 5 -Formil-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol;- 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-5 -(2,2,2-trifluoro-1,1 -di-hidróxi-etil)-1 H-benzoimidazol;- 1 -(2'-Metil-bifenil-3-il)-5-(2,2,2-trifluoro-1,1 -di-hidróxi-etil)-- 1 H-benzoimidazol;- 5-Acetil-1 -(3-(benzo [1,3]-dioxol-4-il)-fenil)-1H-benzoimidazol;- 5-Fluoro-3 '-(5-trifluorometil-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-ol;(R)-1 -[ 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;Amida do ácido 3'-[5-((R)-l-hidróxi-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-2-carboxílico;(R) 1 - [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-il]-etanol;N- {3 '-[5-((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-il} -metano-sulfonamida;- 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carboxílicoAmida do ácido;- 3 '-[5-( 1 -Hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-carbonitrila;- 2- [ 1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;(S)l-[l-(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-etanol;N- { 3' - [5 -((S)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-il} -metano-sulfonamida;(S)l-[l-(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;Amida do ácido 3'-[5-((S)-l-hidróxi-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-2-carboxílico;- 2-[l-(5'-Cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;Amida do ácido 1-(5'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(5'-cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;(R) 1 - [ 1 -(2' ,6' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;Amida do ácido 1-(2'-fluoro-6'-metóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(6'-cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;- 2- [ 1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;(R) 1 - [ 1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-il]-etanol;- 2- [ 1 -(2' ,3' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;(R) 1 - [ 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-il]-etanol;(R) 1 - [ 1 -(2' ,3' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(R) 1 - [ 1 -(2' ,4' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il] -etanol;- 3 -Cloro-3' - [5 -(1 -hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-ol;- 2- [ 1 -(2' ,6' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;(R) 1 - [ 1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-il]-etanol;- 2- [ 1 -(2' ,4' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;- 2-[l-(6'-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;(R) 1 - {1 - [3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;(S)l-{l-[3 -(2-Fluoro-piridin-3 -il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-etanol;- 2-{l-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol;- 1 -(2' ,6' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-carbonitrila;- 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-5' -metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-carbonitrila;- 1 -(2' ,4' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' ,3' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1-[3-(5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-- 5-carbonitrila;- 1 -[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-- 5-carbonitrila;- 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1-[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-- 5-carbonitrila;- 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1-(2'-Cloro-5'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1 -(3' -Cloro-2' -hidróxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1-[3-(2,4-Dietóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1-[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1-[3-(3-Cloro^iridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1-[3-(2-Cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;- 1 -(3', 5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carbonitrila;N-[3 '-(5-Ciano-benzoimidazol-1 -il)-bifenil-2-il]-metano-sulfonamida;- 1-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 1 -(5 '-Cloro-2'-metóxi-bifenil-3-il)- lH-benzoimidazol-5-carbonitrila;- 3'-(5-Ciano-benzoimidazol-l-il)-bifenil-2-carboxílicoAmidado ácido ;- 1 -(2' ,6' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílicoAmida do ácido ;Amida do ácido l-(3'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(2'-cloro-6'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-- 1H-benzoimidazol-5 -carboxílico;Amida do ácido l-(6'-cloro-2'-fluoro-3'-metil-bifenil-3-il)-- 1H-benzoimidazol-5 -carboxílico;Amida do ácido 1-(2',4'-dietóxi-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(2,3'-dietóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-[3-(5-bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-[3-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(2',6'-difluoro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(2',6'-dicloro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(2'-piperazin-l-il-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-[3-(2-bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-[3-(2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(2',3'-difluoro-6'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(4'-fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(2'-cloro-5'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(3'-cloro-2'-hidróxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-(3'-cloro-2',6'-difluoro-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-[3-(2,4-dietóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-[3-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido 1-[3-(3-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-[3-(3-cloro-piridin-4-il)-feml]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(2'-morfolin-4-il-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(3',5'-difluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(2'-metano-sulfonil-amino-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;Amida do ácido l-(2'-carbamoil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;(R)-1 - [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(R)-1 - [ 1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(R)-1-{l-[3-(5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;(R)-1 - {1 - [3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il}-etanol;(R)-1 -[ 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(R)-1 - [ 1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;- 1 - [ 1 -((R)-2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-etanol;(R)-1 - {1 -[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il}-etanol;(R)-1 - {1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il}-etanol;(R)-1 -[ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(R)-1 - [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-il]-etanol;- 6-Cloro-3 '-[5-((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-l -il]-bifenil-- 3-carbonitrila;- 3-Cloro-3 '-[5-((R)-1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-- 2-ol;(R)-1 - [ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;(R)-l-{l-[3-(2,4-Dietóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-IH-benzoimidazol-5-il} -etanol;(R)-1 - {1 - [3 -(2,6-Difluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1H-benzoimidazol-5-il} -etanol;(R)-1 - {1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;(R)-1 - {1 -[3-(3-Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5-il}-etanol;(R)-1 - {1 - [3-(2-Cloro-piridin-3-il)-fenil]- lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;(R)-1 -[ 1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;(R)-1 -[ 1 -(3' ,5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(S)-l-[l-(2',6' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;(S)-1 -[ 1 -(3 '-Fluoro-2'-metóxi-bifenil-3-il)- ΙΗ-benzoimidazol--5-il]-etanol;(S)-1 -[ 1 -(6' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol--5-il]-etanol;(S)-1 - [ 1 -(2' ,3' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(S)-1 -[ 1 -(2' ,4 '-Dietóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il] -etanol;(S)-1 - [ 1 -(6 '-Cloro-2 '-metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol--5-il]-etanol;(S)-1 - [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;(S)-l-[l-(6' -Cloro-2 '-fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(S)-l-{l-[3-(5-Bromo-2-fluoro-pirídin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanol;(S)-1 - {l-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-l H-benzoimidazol-5-il} -etanol;(S)-1 -[ 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(S)-l-[l-(2',6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;-1 - [ 1 -((S)-2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3-il)-1 H-benzoimidazol-5 - il]-etanol;(S)-1 - {1 - [3 -(2-Bromo-5 -metóxi-piridin-4-il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-etanol;(S)-1 - {1 - [3-(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il} -etanol;(S)-1 -[ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(S)-1 - [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol--5-il]-etanol;-6-Cloro-3 '-[5-((S)- l-Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil--3-carbonitrila;-3 -Cloro-3 '-[5-((S)-l -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil--2-ol;(S)-1 - [ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(S)-1 - {l-[3-(2,4-Dietóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-1H-benzoimidazol-5-il}-etanol;(S)-1 - {1 -[3 -(2,6-Difluoro-piridin-3 -il)-fenil] -IH-benzoimidazol-5-il}-etanol;(S)-1 - {1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-etanol;(S)-1 - {1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;(S)l-{l-[3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-etanol;(S) 1 - [ 1 -(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;(S) 1 -[ 1 -(3' ,5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanol;-2- [ 1 -(6' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;-2- [ 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan2-01;-2- [ 1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan2-01;-2- {l-[3-(5-Bromo-2-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-l H-benzoimidazol-5-il}-propan-2ol;-2- {l-[3-(2-Bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-fenil]-l H-benzoimidazol-5-il}-propan-2ol;-2- [ 1 -(2' ,6' -Difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;-2- [ 1 -(2' ,6' -Dicloro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;-2- [ 1 -(2' -Piperazin-1 -il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -propan-2-ol;-2-{l-[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol;-2- {1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -1H- benzoimidazol-5-il}-propan-2ol;-2- [ 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;-2- [ 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol;-6-Cloro-3 '-[5-(l -hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-3 -carbonitrila;-2- [ 1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol--5-il]-propan-2-ol;-2-{l-[3-(2,4-Dietóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-lH-benzoimidazol--5-il}-propan-2ol;-2- {1 - [3 -(2,6-Difluoro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il}-propan-2-ol;-2-{l-[3-(3-Fluoro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol;-2-{l-[3-(3-Cloro-piridin-4-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-propan-2-ol;-2-{1-3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -1 H-benzoimidazol-5 -il} -propan-2-ol;-2-[1-(2' -Morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol;-2-[1-(3',5'-Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-il]-propan-2-ol;Amida do ácido 3'-[5-(l-hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-l-il]-bifenil-2-carboxílico;N-{3'-[5-(l -Hidroxil-metil-etil)-benzoimidazol-1 -il] -bifenil-2-il} metano-sulfonamida;-2- [ 1 -(5' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]-propan-2-ol;-1 -[1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanona;Oxima de l-(2'-etil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;Oxima de l-(2'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;Oxima de 1-(2'-etóxi-bifenil-3-il)-l H-benzoimidazol-5-carbaldeído;O-Metil-oxima de l-(2'-metil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol--5-carbaldeído;O-Metil-oxima de l-(2'-etóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol--5-carbaldeído;O-Metil-oxima de l-(2'-isopropóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;Oxima de l-(2'-isopropóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;O-Metil-oxima de l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;Oxima de l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;O-Metil-oxima de l-(2'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol--5-carbaldeído;Oxima de l-(2'-ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-carbaldeído;Oxima de l-[3'-(5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il)-bifenil--2-il]-etanona;0-Metil-oxima de l-[3'-(5-trifluorometil-benzoimidazol-l-il)-bifenil-2-il]-etanona;-1 -(2' -ciano-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -acetil O-metil-oxima;-1-(2'-Ciano-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol-5-acetil oxima;-5 -Trifluorometil-1 -(2' (1 -hidróxi-etil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5 -(1H-3 -Pirazolil)-1 -(2' (1 -hidróxi-etil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5-Trifluorometil-1 -(2' (1 -etóxi-etil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5-Trifluorometil-1 -(2'-(5-isoxazolil)-bifenil-3-il)- IH-benzoimidazol;-5-(1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -(5 -isoxazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5 -Trifluorometil-1 -(2' -(1 H-3 -pirazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5 -(1 H-3 -Pirazolil)-1 -(2' -(1 H-3 -pirazolil)-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5-(N-Hidróxi-carboxamidinil)-l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol;-5-(4,5-Di-hidro-lH-iidazol2-il)-l-(2'-metóxi-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazol;-5-(Ciano-hidróxi-metil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5 -(1 -Hidróxi-prop-2-inil)-1 -(2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol;-5-(N-Hidróxi-carboxamidinil)-1 -(2'-metóxi-bifenil-3-il)- IH-benzoimidazol;-1 -(2' -Cloro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;N-Hidróxi-1 -(2'-isopropóxi-bifenil-3-il)- lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;-l-(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;N-Hidróxi-1 -(2' -metil-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;-1 -(2' -Etil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 -(5' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 -(2' ,6' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;-1 -(3' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 -(2' -Fluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;- 1 -(2' -Cloro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 -(2' -Cloro-6' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 -(6' -Cloro-2' -fluoro-3' -metil-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;- 1 -(2' ,4' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;- 1 -(2' ,3' -Dietóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1 H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 - [3 -(5 -Bromo-2-fluoro-piridin-3 -il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 - [3 -(2-Bromo-5 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1-(2',6'-Difluoro-bifenil-3-il)-N-hidróxi-l H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1-(2',6'-Dicloro-bifenil-3-il)-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;N-Hidróxi-1 -(2' -piperazin-l-il-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-- 5-carboxamidina;- 1-[3-(2-Bromo-5-metóxi-piridin-4-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 - [3 -(2-Cloro-3 -fluoro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 -(2' ,3' -Difluoro-6' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 -(4' -Fluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;- 1 -(3' -Cloro-2' -hidróxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 -(3' -Cloro-2' ,6' -difluoro-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;-l-[3-(2,4-Dietóxi-pirimidin-5-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;-l-[3-(2,6-Difluoro-piridin-3-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 - [3 -(3 -Fluoro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 - [3 -(3 -Cloro-piridin-4-il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;-1 - [3 -(2-Cloro-piridin-3 -il)-fenil] -N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;N-Hidróxi-1 -(2' -morfolin-4-il-metil-bifenil-3 -il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 -(3', 5' -Difluoro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina;N-Hidróxi-1-(2'-metano-sulfonil-amino-bifenil-3-il)-IH-benzoimidazol-5-carboxamidina;-l-[3-(2-Fluoro-piridin-3-il)-fenil]-N-hidróxi-lH-benzoimidazol-5-carboxamidina;-1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-N-hidróxi-1H-benzoimidazol-5 -carboxamidina;-3'-[5-(N-Hidróxi-carbamiidoil)-benzoimidazol-1 -il]-bifenil-2-carboxílicoAmida do ácido ;-3'-(5-Oxazol-5-il-benzoimidazol-l-il)-bifenil-2-carbonitrila;-1 -(2' -Metóxi-bifenil-3 -il)-5 -oxazol-5 -il-1 H-benzoimidazol;-1 -(2' -Isopropóxi-bifenil-3 -il)-5 -oxazol-5 -il-1 H-benzoimidazol;-l-(2'-Etóxi-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol;- 1 -(2' -Metil-bifenil-3 -il)-5 -oxazol-5-il-1 H-benzoimidazol;l-(2'-Etil-bifenil-3-il)-5-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol;- 4- [ 1 -(5' -Cloro-2' -metóxi-bifenil-3 -il)-1 H-benzoimidazol-5 -il]pirimidin-2-il-amina;Oxima de l-{l-[3-(2-hidróxi-pmdin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-il}-etanona;- 3-{3-[5-( 1 -Hidróxi-etil)-benzoimidazol-1 -il]-fenil} -piridin-2-ol 1 - [ 1 -(3 -Benzo [1,3] dioxol-4-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-5 -il] -etanol;- 1 -(3 -Benzo [1,3] dioxol-4-il-fenil)-5 -(1 -etóxi-etil)-1H-benzoimidazol;Isopropil-éster do ácido l-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-fenil]-lH-benzoimidazol-5-carboxílico;ou um seu N-óxido, qualquer um de seus isômeros ou qualquermistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1-11, ou um seu N-óxido,qualquer um de seus isômeros ou qualquer mistura de isômeros, ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, juntamente com pelo menos um diluente,excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Uso do composto químico como definido em qualquer umadas reivindicações 1-11, ou um seu N-óxido, qualquer um de seus isômerosou qualquer mistura de isômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de uma medicamento.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de ser para a manufatura de uma composição farmacêutica para otratamento, a prevenção ou o alívio de uma doença ou um distúrbio ou umacondição de um mamífero, incluindo um humano, cuja(o) doença, distúrbioou condição é responsiva(o) à modulação do complexo de receptor deGABAa.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que a doença, o distúrbio ou a condição é distúrbios de ansiedade,distúrbio de pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história dedistúrbio de pânico, fobias animais e outras fobias, fobias sociais, distúrbioobsessivo-compulsivo, e distúrbio de ansiedade induzido por substância ougeneralizado; distúrbios de estresse, distúrbio de estresse agudo e pós-traumático, distúrbios de sono, distúrbio de memória, neuroses, distúrbiosconvulsivos, epilepsia, ataques, convulsões, convulsões febris em crianças,enxaqueca, distúrbios de humor, distúrbios depressivos ou bipolares,depressão, distúrbio depressivo maior recorrente ou de episódio único,distúrbios distímicos, distúrbio bipolar, distúrbios maníacos bipolar I e bipolarII, distúrbio ciclotímico, distúrbios psicóticos, incluindo esquizofrenia,neurodegeneração decorrente de isquemia cerebral, distúrbio dehiperatividade com déficit de atenção, dor, nocicepção, dor neuropática,êmese, êmese aguda, retardada e antecipatória, particular êmese induzida porquimioterapia ou radiação, doença do movimento, náusea pós-operatória,vômito, distúrbios de alimentação, anorexia nervosa, bulimia nervosa,síndrome pré-menstrual, neuralgia, neuralgia trigeminal, espasmo muscular,espasticidade, e.g. em pacientes paraplégicos, os efeitos de abuso oudependência de substância, abstinência de álcool, distúrbios cognitivos, malde Alzheimer, isquemia cerebral, derrame cerebral, trauma de cabeça,zumbido ou distúrbios de ritmo circadiano, e.g. em indivíduos sofrendo dosefeitos de jet Iag ou trabalho em turnos, diabetes, diabetes de tipo 1 (diabetesmellitus dependente de insulina), diabetes de tipo 2, hiperinsulinemia, e outrasdoenças inflamatórias e distúrbios autoimunes.
16. Método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doençaou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo umhumano, cujo(a) distúrbio, doença ou condição é responsivo(a) à modulaçãodo complexo de receptor de GABAa, cujo método é caracterizado pelo fato decompreender a etapa de administrar a um tal corpo de animal vivo emnecessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-11, ou umseu N-óxido, qualquer um de seus isômeros ou qualquer mistura de isômeros,ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
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