HU191368B - Process for producing 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives - Google Patents

Process for producing 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191368B
HU191368B HU83762A HU76283A HU191368B HU 191368 B HU191368 B HU 191368B HU 83762 A HU83762 A HU 83762A HU 76283 A HU76283 A HU 76283A HU 191368 B HU191368 B HU 191368B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
bis
methylphenyl
triazin
Prior art date
Application number
HU83762A
Other languages
English (en)
Inventor
David T Wong
William B Lacefield
Original Assignee
Eli Lilly And Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co,Us filed Critical Eli Lilly And Co,Us
Publication of HU191368B publication Critical patent/HU191368B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás ?lyan vegyületek előállítására, amelyek a gamma-amirio-butánsav (GABA) és a benzodiazepin emlősök központi idegrendszerében történő megkötődését aktiválják.
A gamma-amino-butánsav (GABA) mint fő inhibiciós ingerátvivő ismert. A GABA és benzidiazepin receptorokat 1977-ben fedezték fel. A GABA és a benzodiazepin receptorok közötti kölcsönhatást 1978-ban fedezték fel. A kapott eredmények azt a biokémiai következtetést eredményezték, hogy a benzodiazepin bizonyos terápiás hatásai a GABA receptor működésének elősegítéséből erednek.
Sok klinikai eset a feltételezések szerint abból ered, hogy a GABA idegátviteli rendszer és más ingerületátvíteli rendszerek között kiegyensúlyozatlan a viszony. Ilyen például a Huntington rángás, a Parkinson kór, a görcs, az epilepszia, a skizofrénia és a tardiv dyskinesia. A csökkent GABA aktivitás valószínűleg ezeknek a betegségeknek a kialakulásához hozzájárul. Ezen túlmenően úgy vélik, hogy a fájdalomcsillapítás és a jóllakottság ugyancsak a GABA aktivitás által szabályozott. A GABA ingerületátvitelt módosító módszerek így szükségesek ezeknek az állapotoknak a módosításához.
A csökkentett GABA idegrendszeri működés létrehozható a GABA szintézis inhibiálásával a GABA receptorok blokkolásával vagy a klorid permeabilitás inhibiálásával.
Bármelyik vagy az összes fenti működés megfordítása terápiás hatású lehet. Például a GABA agonisztok (melyek a GABA receptort stimulálják) olyan vegyületek, melyek csökkentik a GABA metabolizmust és olyan vegyületek, melyek a GABA receptort aktiválják a benzodiazepin receptor stimulálása révén, valamennyiben inhibálják az indukált rohamállapotokat. Számos gyógyszer, például a benzodiazepinek és a progabid, klinikailag hatásos rángáselleni szer, habár sok közülük csak korlátozottan alkalmazható, vagy mellőzendő nagy toxieitása vagy másodlagos hatásai miatt.
A találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek előállítására, amelyek megnövelik a GABA és a benzodiazepin kötődést és terápiás hatást fejtenek ki olyan emlősök esetében, amelyek a csökkent GABA idegrendszeri működés miatt kialakult kóros állapotban vannak, ugyanakkor bizonyos mellékhatásait vagy nem kívánt járulékos hatásait az ilyen betegségekre jelenleg alkalmazott vegyületeknek kiküszöbölik.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol R] és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy klóratom; X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
0jelentése oxigénatom vagy -(CH2)n-csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2;
W jelentése egy vegyértékű gyök, ami lehet hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metilcsoport, oxikarbonilcsoport (-OCHO), -OCOA csoport, —OSO2A csoport vagy —COB csoport, ahol A jelentése
1-4 szénatomoszámú alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, aminocsoport, 1-3 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy mono-, illetve di-1-3 szénatomszámú alkil-aminocsoport; B jelentése 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy aminocsoport, vagy W jelentése (IV) képletű csoport.
Az „1-3 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcso2 pert értendő. Az 14 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropiícsoport, butilcsoport, szek.-butilcsoport és terc.-butiissoport értendő. Az „1-3 szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt metoxiesoport, etoxiesoport, propoxi’.soport vagy izopropoxiesoport értendő.
Az (1) általános képletű új vegyületek az irodalomban , le it módszerekkel állíthatók elő ismert kiindulási anyagok felhasználásával. Például a 3-amino-5,6-diaril-l ,2,4q -t iazinok és a 2-amino-5,6-diaril-pirazinok előállítása a 3 szubsztituált-5,6-diaril-l ,2,4-triazinok és a 2-szubsztiti áIt-5,6-diaril-pirazinok 3-helyzetű, illetve 2-heIyzetű labilis csoportjának aminnal történő nukleofil szubsztitúciójával ismert eljárás.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyűletet, ahol Rj, R2 és X jelentése a fent megadott, R3 jelentése olyan lehasadó csoport, ami nukIcofil szubsztitúciós reakcióban helyettesíthető, egy (III) »0 általános képletű aminnal, ahol W és 0 jelentése a fent megadott, reagáltatunk és kívánt esetben, amennyiben W jelentése hidroxilcsoport, az (I) általános képletű terméket a fenti, további jelentésének megfelelően alkilezz ük vagy észterré alakítjuk, vagy kívánt esetben a kapott >5 (I) általános képletű vegyűletet, amelyben W jelentése az (V) képletű csoport, ammóniával vagy a (VI) általános képletű aminnal, ahol R17 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, R18 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, reagáltatjuk és olyan (I) általá50 nos képletű vegyűletet állítunk elő, amelyben W jelen* lése -OCOA csoport, ahol A jelentése aminocsoport ’ agy egy mono- vagy di-1-3 szénatomszámú alkil-aminoi.söpört.
Előnyösen alkalmazható 3-szubsztituált, 5,6-diaril35 1,2,4-triazin és 2-szubsztituált-5,6-diaril-pÍrazinvegyüle· *ek - (11) általános képletű vegyületek - azok, amelyekben az R3 hasadó csoport jelentése klóratom, etoxiesoport vagy metiltíocsoport. Azonban az irodalomból ismert, hogy számos más hasadó csoport is alkalmazható.
¢0 Ilyen kívánt nukleofil-szubsztitúciós reakcióba lépő csoportok, például a nitrocsoport, a halogénatom, az 1-4 szénatomszámú alkiltiocsoport, szulfonátcsoport, mint például a tozilátcsoport, a mezilátcsoport és a brozilátcsoport, az 14 szénatomszámú alkoxicsoport és azazid15 csoport.
A megfelelő triazín és pirazin prekurzorok ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az 5,6-diaril-l ,2,4-triazinok előállítását Jóim G. Erickson irta le „The 1,2,3- and 1,2,4-Triazines, Tetrazines and Pentazines” c. munkájában, 50 The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 10., Interscicnce Publishers, Inc., New York, N. Y„ 1956,
Chapter II, pp. 44-84.
A 3-klór-5,6-diaril-l ,2,4-triazinok például a megfelelő benzil kiindulási anyagok szemikrabaziddal vagy hidro55 génklorídjával történő reakciójával a 3-hidroxi-5,6-diaril-1,2,4-triazin közbenső terméken keresztül állíthatók elő. A 3-hidroxi-triazinokat foszforoxiklorid segítségével lehet a megfelelő 3-klór-triazinokká alakítani.
A megfelelő 3-metoxi-5,6-diaril-l ,2,4-triazin okát a 6( 3-kJór-triazinok bázikus körülmények között végrehajtott metánolízisévei állíthatjuk elő.
Más 3-alkoxi-prekurzorok hasonló eljárással állíthatók elő. A (II) általános képletű triazinokat, amelyekben R3 jelentése metil-tiocsoport, az 5,6-diarii-l,2,4-triazin-365 -tiolok metiljodiddal bázikus közegben végrehajtott alki-21
191 368 lezésével állíthatjuk elő. A 3-tiolok a benzil-származékok tioszemikarbaziddal történő kondenziójával állíthatók elő. Például a 4,4'-diklór-benzi! reakciója tioszcmikarbazíddal 5,6-bi$z-(4-klór-fenii)-l ,2,4-triazín-3-tiolt eredményez, ami a 3-metiltio származékká alakítható. Más úton a 3-metil-tio-5,6-diaril-l,2,4-triazÍnok a benzil-származékok S-metil-tioszemikarbazídda! történő kondenzációs reakciójával állíthatók elő. A 2-3 szénatomszámú alkiltio prekurzorok hasonló eljárással állíthatók elő.
A pirazin vegyületek hasonló módon állíthatók elő. Yolanda T. Pratt, a Heterocyclic Compounds, Vol. 6, Part 2, John Wiley and Sone, Inc., New York, N. Y., 1957, Chapter 9, pp. 377-454, az 5,6-diszubsztituált-2-hidroxi-pirazinok előállítását írja le a megfelelően szubsztituált dionokból és glicin-amidból kiindulva, ugyancsak leírja a 2-hídroxi-pirazinok megfelelő 2-klór analógokká történő átalakítását foszforoxikloriddal végrehajtott reakció segítségével. A 2-klór- közbenső termékeket aminokkal reagáltatjuk nukleofil szubsztitúciós reakciókkal ugyanolyan eljárás szerint, amint ezt a triazinok esetében leírtuk.
A triazin és pirazin intermedierek előállításához szükséges benzil-származékokat benzoinok oxidációjával lehet előállítani, amely benzoinokat aromás aldehidek cianid ionnal végrehajtott ún. benzoin kondenzációs reakciójával lehet előállítani (lásd: Organic Reactions 4, 269/1948/). A kapott benzoinokat rézszulfát segítségével piridinben végrehajtott oxidációval lehet benzilekké oxidálni Clarké és Driger, Organic Synthesis, Coll. Vol. I., 87 (1941) módszerével. Aszimmetrikus benzilek nyerhetők kevert benzoinokból, amennyiben eltérő aldehideket kondenzálunk. A triazinok, illetve pirazinok kiindulási anyagához szükséges benzil vegyületeket a (VII) általános képletben tüntettük fel, ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott. Amennyiben R1 és R1 jelentése eltérő csoport, a leírt benzil aszimmetrikus. A nem szimmetrikus benzil kiindulási anyag alkalmazása izomer triazin és pirazin keverék keletkezését eredményezheti. Például a 4-metil-4'-klór-benzil tioszemikarbaziddal végrehajtott kondenzációja az 5-(4-mctil-fenil)-6-(4-klór-fenil)-l ,2,4-triazÍn-3-tiol és a 6-(4-metil-fenil)-5-(4-klór-fenil)-l ,2,4-triazin-3-tiol keverékét adja termékként.
A szakirodalomból ismert, hogy a triazinok és pirazinok izomerjeinek keveréke frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával elválaszthatók egymástól. Az izomerek elválasztása megtörténhet a közbenső termékek szintjén vagy a végső termék állapotáig is halasztható. A reagensként alkalmazott aminok a (III) általános képletű vegyületcsoportba tartoznak, ahol Q és W jelentése a fent megadott, és e vegyületek nagy része a kereskedelemben kapható. Más reagensek a kereskedelemben kapható aminok származékai, és az irodalomban leírt szokásos származék előállítási módszerekkel, mint acilezés, alkilezés, aminolízis, észterezés, hidrolízis stb., belőlük előállíthatók. Habár néhány esetben a származék-készítés már a triazin közbenső termékkel való kondenzáció előtt elvégezhető, de az irodalmi adatok alapján kitűnik, hogy az amin származékká történő átalakítását célszerűbb a triazin közbenső termékkel való kondenzáció után elvégezni, mert a másodrendű amin funkció jelenléte gátolhatja a kívánt származék-készítést. Egyéb aminokat is előállítottak az irodalomban leírt módszerekkel, például ammónia alkilezésével, cianidok redukciójával, nitrocsoportok és oxjmok redukciójával, reduktív alkilezéssel, Curtius reakcióval, Gábriel amin szintézissel, Hofmann reakcióval, Leuckart reakcióval, Schmid reakcióval stb., amit kondenzáció és/vagy származék-készítés kíivct, a korábban leírt megfelelő sorrendben.
A (II) általános képletű közbenső termék és a (III) általános képletű amin közötti reakciót a két reagens 80—150 °C, előnyösen 100—150 °C hőmérsékleten való elegyítésével végezhető el. A reakciót általában legelőnyösebben visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén lehet végrehajtani. Amennyiben az amin forráspontja 100 °C alatti, a reakciót előnyösen zárt rendszerben hajtjuk végre és így a hőmérséklet a megfelelő értékre emelhető, ahol a reakció gyorsabban zajlik le. Amennyiben kívánt, ΐ reakció nem reaktív szerves oldószerben, mint alkoholban, benzolban, dioxánban, piridinben, toluolban, kloroformban, xilolban és hasonlókban is végrehajtható. A nukleofil aminokat ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. Amennyiben az R3 lehasadc csoport halogénatom, előnyösen feleslegben alkalmazzuk a nukleofil amint, ugyanis az amin, mint halogén'av megkötő is szerepel. A (III) általános képletű amin és a (II) általános képletű termék jellemző mólaránya 1:1 —5:1 közötti érték lehet. Amennyiben az alkalmazott amin mennyisége gazdaságossági problémát vet fel, szerves vagy szervetlen savkötöket, mint piridint, tríetilamint, nátriumkarbonátot és hasonlókat lehet erre a célra alkalmazni az aminfelesleg helyett.
Mint korábban említettük a (III) általános képletű amincsoport származékká történő átalakítását előnyösen a triazinnal vagy pirazinnal való kondenzáció után végezzük el. A jelen találmány szerinti eljárásban például az (I) általános képletű vegyűlet, amelyben W jelentése hidroxilcsoport, észterezését vagy alkilezését hajtjuk végre.
A nukleofil szubsztitúció olyan termékeinek, amelyekben W jelentése hidroxilcsoport, alkilezését vagy észterré alakítását az irodalomban leírt módszerek alkalmazásával végezzük. Például az alkilezést erős bázis, mint nátriumhidrid, jelenlétében RioL képletű alkilező ágens, ahol L jelentése lehasadó csoport, például halogéngyök, mint például jódgyök, R10 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, segítségével végezhetjük. Bármely, a reagensekkel nem reagáló szerves oldószer alkalmazható oldószerként. Például szénhidrogén oldószer, mint toluol alkalmazható erre a célra.
Az észterezést megfelelő monokarbonsav vagy annak aktivált származéka, például észter, savhalogenid, előnyösen savklorid vagy anhidrid származék segítségével lehet végrehajtani. Általában az erre a célra alkalmazott reagensek a (Vili) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése a fent megadott, Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, — ORn csoport, ahol Ru jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy O--CO-A csoport. A találmány szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános képletű alkoholok szulfonsav-származékokkal, mint például A—SO2 M, ahol A jelentése a fent megadod. M jelentése lchasadócsoporf, mint például halogénatom, lejátszódó reakcióját is. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol W jelentése hidroxilcsoport, reagáltathatok 2-5 szénatomszámú savak anhidridjével, mint például ecetsavanhidriddel, vagy savhalogenidekkel, mint például pivaloilkloriddal, benzoilkloriddal vagy fenil-klórformiáttal, illetve szulfonil halogcniddel, mint például metán-szulfonsavkloriddal, agy tozilkloriddal, reagáltathatok és így olyan (I)
-3191 368 általános képletű vegyületek keletkeznek, ahol W jelentése -O-CO-H, -0—CO-A vagy -0-S02 - A csoport.
A találmány előnyös végrehajtási módja olyan vegyületekre vonatkozik, amelyekben a szubsztituált két aril csoport megegyező /(I) általános képlet, ahol Ri = R2/. Egy másik előnyös végrehajtási mód, amelyben az arilcsoport szubsztituensei 4-helyzetben találhatók és
4-klór-fenil és 4-tnetil-feníl-származékokról van szó. A triazingyűrű 3-helyzetű és a pirazingyűrű 2-heiyzetű szubsztituensei előnyösen olyan csoportok, amelyekben hidroxilcsoport vagy aciloxicsoport az amin gyűrű szubsztituense, legelőnyösebben a 4-hidroxi-piperidin gyűrű (0 jelentése metiléncsoport).
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek néhány példáját az alábbiakban soroljuk fel:
l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-pirazin-2-il/4-piperidinol,
1-/5, 6-bisz(4-metil-fenil)-l, 2, 4-tirazin-3-il/-4-piperidinol,
1-/5- (4-metil-fenil) -6 - (4-klór-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/4-piperidinol,
1-/5- (4-klór-fenil) - 6 - (4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/~4-piperidinol,
1-/5, 6-bisz(4-klór-fenil)-l, 2, 4-triazin-3-il/-3-piperidinol,
1-/5- (2-metil-fenil) - 6 - (4-metil-feni!)-l ,2,4-triazin-3-il/-3-piperidinol,
1-/5- (2-klór-fenil) - 6- (3-etil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinol,
-/5-(4-izopropil-fenil) -6 - (3-klór-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidiiiil-bcnzoát (észter),
1-/5,6-bisz(4-metil-fenil) -1,2,4- triazin-3-ii/-4-piperidiníl-acetát (észter), l-/5,6-bisz(4-klór-fenií) -1,2,4- triazin-3-íl/-3-piperídínil-acetát (észter),
I-/5-(3-metil-fenil) - 6 - (3-propil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/4-piperidinil-t-butanoát (észter),
1- /5-(2-etil-fenil) - 6 - (3-klór-fenil)-pirazin-2-il/-3-piperidinil-propionát (észter),
5,6-bisz(2-klór-fenil)-3-(l-piperidinol)-l,2,4-triazin,
3-(4-etoxi-l-piperidinil) -5,6- bisz(3-metil-fenil)-l ,2,4-triazin,
2- morfolino-5,6-biszö-kÍór-feníl)-l ,2,4-pirazín,
-/5,6-bisz(4-izopropü-fenil) -1,2,4- triaziri-^-ií/4-piperidinon, l-/5-(3-klór-fenil) - 6 - (2-propil-fenil)-l ,2,4-tirazin-3-il/-3-pirrolidinon,
J /5,6-bisz(3-etil-fenil) -pirazin-2-il/ 4-piperidinil-dietil-karbamát (észter),
1-/5, 6-bisz(4-klór-fenil) -1,2,4-triazin-3-il/-3-piperidinil-metánszulfonát (észter), l-/5,6-bisz(4-propil fenil) - pírazin-2-il/ 4-piperidinil-propil-karbamát (észter),
1-/5, 6-bisz(4-klór-fenil) -pirazin-2-il/4-piperidinon-oxim,
1-/5- (2-metil-fenil) -6- (3-etil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-3-piperidin-metanol, l-/5-(3-klór-fenil) -6- (44zopropil-fenil)-pirazin-2-il/-3-piperidin-karbonsav etilészter, l-/5-(3-izopropil-fenil) -6- (4-izopropil-fenil)-pirazin-2-il/-3-pirrolidin-karbonsav-NJ4-dietilamid, l-/5,6-bisz(3-metil-fenil) -1,2,4- triazin-3-il/-4-piperidinil-formiát (észter),
1-/5-(2-klór-fenil) -6- (3-klór-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/4-piperidin-karbonsav-N-izopropilamid, l-/5,6-bisz(2-metiI-fenil)-pirazin-2-iI/ -3- piperidinil4-propil-benzolszulfonát (észter),
8-/5-(4-propil-fenil) -6- (3-klór-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-1,4-dioxa-8-aza-spiro (4.5) dekán, l-/5,6-bisz(3-propil-fenil)- 1,2,4 -triazin-3-il/-hexahidro-1 H-azepin,
-/5,6-bisz(4-teil-fenil) -1,2,4- triazin-3-il/-3-pirrolidinil-propánszulfonát (észter),
1-/5-(2-metil-fenil) -6- (3-ízopropii-fenil)-pirazin-2-il/4-propil-hexahid ro-1 H-azepin, l-/5-(4-izopropil-fenil) -6- (3-metil-fenil)-l,2,4-triazin3- il/-3-piperidin-metanol,
1-/5-(2-etil-fenil) -6- (2-metil-fenil)-pirazin-2-il/-3-hidroxi-hexahidro-lH-azepin-butanoát (észter),
3-(3-propoxi-l-pirroolidinil) -5- (2-propil-fenil)-6-(4propil-fenil)-l ,2,4-triazin,
3-morfolino-5-(4-etil-fenil) -6-(4-izopropil-fenil)-l ,2,4-triazin,
8-/5-(4-propil-fenil) -6- (4-metil-feníl)-l,2,4-triazin-3-U/-1,4-dioxa-8-aza-spiro (4.5) dekán, !-/5-(2-etil-fenil) -6- (3-etil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/4-(fenoxi-karbonil-oxi)-piperidin, l-/5-(4-etil-fenil) -6- (4-propil-fenil)-pirazin-2-il/-3-piperidinon, l-/5-(4-propil-fenil) -6- (3-etil-fenil)-pirazin-2-il/-3-pirrolidin-karboxamid,
1-/5-(4-izopropil-fenil) -6- (2-etil-fenil)-pirazin-2-il/-3-(fenoxi-karbonil-oxi)-pirrolidin, l-/5-(3-izopropil‘fenil) -6- (3-propil-fenil)-pirazin-241j4- piperidinil-acetát (észter) és l-/5-(3-propil-fenil) -6- (4-izopropil-fenil)-pirazin-2-il/-3-piperidinil-formiát (észter).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széles intervalluma dózisban hatásos vegyületek, a dózis értéke az alkalmazott vegyület minőségétől, a kezelt betegségtől, az emlős fajtájától és méretétől függ. Azonban egy egységdózis normál esetben 1—500 mg felnőtt emberek kezelése esetében, beleértve, hogy az egységdózis napi 4-5 alkalommal is adagolható.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek normál esetben szájon át vagy injekció formában adagolhatok, illetve gyógyszerészeti készítményként alkalmazhatók. Az ilyen készítmények a gyógyszerészeti irodalomban ismert módszerekkel készíthetők és általában legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított aktív vegyületet vagy ,sóját, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A készítmény előállítási eljárása során az aktív hatóanyagot a hordozóanyaggal keverjük, vagy azzal hígítjuk, vagy abba belefoglaljuk kapszulaként, zacskóként, papírtartóként vagy más tartóként alkalmazva azokat. Amennyiben a hordozóanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag és hordozóanyagként, kötőanyagként vagy közegként szolgálhat az aktív hatóanyag számára. Néhány alkalmasan használható hordozóanyag a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, akácia /gumi, kálciumfoszfát, alginát, tragakant, zselatin, szirup, metilcellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoát, talkum, magnéziumsztearát és ásványi olaj. A készítményeket az irodalomban leírt eljárások szerint gyorshatású, fenntartott vagy késleltetett hatású formában is elkészíthetik.
Az adagolás módjától függően a készítmények tabletta, kapszula vagy szuszpenzió formában készülhetnek orális és injekcióban történő adagolás céljára és oldat-4191-368 ként parenterális adagoláshoz. A készítmény előnyösen dózisegységet tartalmazó formában kerül kiszerelésre.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást:
1. előállítás
3-metiltio-5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin
A) A fenti vegyületet a 4.013.654 számú Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás (3. példa) és a 4.018.923 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti eljárással állítottuk elő, a 4,4'-dimetil-benzil tioszemikarbamiddal történő reakciójában 15 nyert 3-merkapto intermedier metilezésével.
B) A fenti vegyület továbbá az alábbi módszerrel is előállítható:
500 g (2,09 mól) 4,4'-dimetil-benzÍl 3 liter metanolban készült oldatához 512 g (2,2, mól) S-metil-tioszemi- 20 karbamid hidrogénjodidot (amit metiijodid és tioszemikarbazid metanolban történő reakciójával állítunk elő) és 184,8 g (2,2 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk.
Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, mossuk egy 25 liter vízzel és kemencében szárítjuk 12 órán át. 679,3 g (100 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 169—
170 °C.
Analízsi a CigHi7N3S képlet alapján:
számított: C 70,33; H 5,57; N 13,67, 30 mért: C 70,04; H 5,75; N 13,71.
2-4. előállítás
Az 1B) előállítási eljárás szerint előállítottuk az alábbi vegyületeket, a megfelelően szubsztituált benzil származékokat és S-metil-tioszemikarbazidot alkalmazva. 3-metilmerkapto-5,6-bisz(2-metil-fenil)-l ,2,4-triazin, op.: 109,5-110 °C.
Analízis a Ci8Hi7N3S képlet alapján: számított: C 70,33; H 5,57; N 13,67, mért: C 70,57; H 5,31; N 13,48.
3-metilmerkapto-5,6-bisz(4-etil-fenil)-l ,2,4-triazin, op.: 90-91 °C.
Analízis a C20H2)N3S képlet alapján: számított: C 71,61; H 6,31; N 12,53; mért: C 71,31; H 6,16; H 12,31;
6. előállítás
3-klőr-5,6-hisz( 4-metilfenil)-l ,2,4-triazin
A bisz(4-klór-fenil)-analógra leírt eljárás szerint (lásd: 3.989 831 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, /3. példa/) járunk el: 100,0 g (0,36 mól) 3-hidroxi-5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazint 100 ml foszforoxikloridban két órán át visszafolyatás mellett 10 forralunk. Lehűtés után az oldatot lassan őrölt jégre öntjük, a kivált csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetát is oldatot kétszer vízzel, majd egyszer 2 %-os vizes nátriumhidroxiddal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk vízmentes nátriumszulfáton, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék oldajos anyagot Skelly Bíciklohexánnak eldolgozzuk és leszűrjük. A szürletet aktív szénnel színtelenítjük (derítjük), leszűrjük és hepároljuk. 37,4 g (35,2 % termelés) kívánt vegyületet kapunk, op.:kb. 126,5-129,5 °C.
Analízis a Ci7Hj4N3C1 képlet alapján: számított: C69,04; H4,77; N 14,21; Cl 11,99, mért: C68.85; H4,99; N 14,04; Cl 11,70.
5. előállítás
9,56.
9,84.
3-metilmerkapto-5,6-bisz( 4-kIóf-fenil)-l ,2,4-triazin
7. előállítás
2-hidroxi-5,6-bisz(4-metil-fenil)-pirazin
85,6 g (0,36 mól) 4,4'-dimetil-benzil és 40g (0,36 mól) glicin-amid-hidrogénklorid egy liter metanolban készült elegy éhez visszafolyatás mellett, forralás közben, 75 perc alatt, hozzáadunk 64 ml (0,8 mól) 12,5 n nátriumhidroxid oldatot. Ezután az oldatot egy órán át visszafolyatás mellett forraljuk, lehűtjük és 50 ml 12n sósavat adunk hozzá. Ezután 40 g száraz káliumhídrogénkarbonátot és körülbelül 10 ml vizet adunk hozzá. A kapott csapadékot leszűrjük és butanolból átkristályosítjuk. A kikristályosítás szűrletét bepároljuk és 2-hidroxi-5,6-bisz-(4-metil-fenil)-pirazint kapunk, op.: 250-254 °C.
Analízis a CI8H)6N2O képlet alapján: számított: C 78,24; H 5,84; N 10,14; mért: C 78,13; H 5,56; N 9,90.
8. előállítás
2-klör-5,6-bisz(4-metil-fenü)-pirazin
62,6 g (0,226 mól) 2-hidroxi-5,6-bisz(4-metil-fenil)-pirazin (7. előállítás) és 250 ml foszforoxiklorid elegyét éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot 200 ml jeges víz és 300 ml éter elegyébe öntjük. Az elegyet leszűrjük, majd a rétegeket elválasztjuk. Á vi55 zes réteget 28 %-os ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Áz etilacetátos oldatot megszá ítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A betöményített anyagot Skelly B-vel eldolgozzuk és leszűrjük. A szürletet bepároljuk és 2-klór-5,6-bisz(4-metiI-fenil)-pirazint kapunk.
Analízis a CJ8H)5N2Cl képlet alapján: számított: C 73,34; H 5,13; N 9,50, mért: C 73,21; 11 5,68; N 9,11.
A 4.013.654 számú (3. példa) és a 4.018.923 számú (3. példa) Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint 3-merkapto-5,6-bisz(4-klór-fenil)-l ,2,4-triazint reagáltatunk metiljodiddal nátriumhidroxid és etanol jelenlétében és így 3-metiltio-5,6-bisz-(4-klór-fe- Rf) nil)-l ,2,4-triazint állítunk elő. Op.: 125,5-128 °C (alkoholból kristályosítva).
Analízis a Ci6HnN3Cl2S képlet alapján:
számított: C 55,18; H 3,18; N 12,07, mért: C 55,57; H 3,17; N 12,29. 65
-5191 368
1. példa
1-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidmol
150 g (0,488 mól) 3-metiltio-5,6-bisz(4-nietil-fenil)-1,2,4-triazin 100 g (0,99 mól) 4-hidroxi-piperidinben készült oldatát 20 órán át körülbelül 150 °C-on tartjuk, majd aprított jéghez adjuk. Ezután kis mennyiségű clanolt adunk hozzá, majd a szuszpenziót 2 órán át keverjük. A keletkezett sárga szilárd anyagot elválasztjuk és megszárítjuk. 550 ml 2B etanol és 100 ml víz oldószerből történő átkristályosítással 167 g (95 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 167—168 °C.
Analízis a C22 H24 N4 O képlet alapján:
zsámított: C 73,31; II 6,71; N 15,54, mért: C 73,34; H 6,71; N 15,50,
2. példa
T/5,6-bisz(4-etil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinol
Az 1. példa eljárása szerint 38,45 g (0,115 mól) 3-metiltio-5,6-bisz(4-etilfenil)-l ,2,4-triazin t reagáltatunk 23,22 g (0,23 mól) 4-hidroxi-piperidinnel és így 29.1 g (65,3 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 164,5 — 166,5 °C.
Analízis a C24H28N4O képlet alapján:
számított: C 74,20; H 7,26; N 14,42, mért: C 74,21; H 7,22; N 14,36.
3. példa l-/5,6-bisz(2-metil-fenil)-ll2,4-triazin-3-il/-4-piperidinol
Az 1. példa eljárása szerint 29 g (0,095 mól) 3-nictiltio-5,6-bisz(2-metil-fenil)-l ,2,4-triazínt reagáltatunk 46,5 g (0,46 mól) 4-hidroxi-piridinnel és 27,8 g (81,3 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 155,0—155,5 °C.
Analízis a C22H24N40 képlet alapján:
számított: C 73,31; H 6,71; N 15,54, mért: C 73,19; H 6,44; N 15,25.
4. példa l-/5,6-bisz(3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidmol
Az 1. pékla eljárása szerint 44,3 g (0,14 mól) 3-meliltio-5,6-bisz(3-metil-fenil)-1,2,4-triazint reagáltatunk
29,2 g (0,29 mól) 4-hidroxi-piperidinnel és a kívánt vegyületet állítjuk elő, op.: 60 °C.
Analízis a C22H24N4O képlet alapján:
számított: C 73,31; H 6,71; N 15,54, mért: C 73,51; H 6,69; N 15,35.
5. példa l-/5,6-bisz(4-klór-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinol
Az 1. példa eljárása szerint 18,4 g (0,053 mól)3-metiltio-5,6-bisz(4-klór-fenil)-l ,2,4-triazint reagáltatunk
13,13 g (0,13 mól) 4-hidroxi-piperidinnel és 3,51 g (16,6 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 102— 105 °C.
Analízis a C20H28N4OC12 képlet alapján:
számított: C 59,86; H 4,52; N 13,96, mért: C 59,71; H 4,52; N 13,68.
6-8. példa
Acetát származékok előállítása
A találmány szerinti eljárással előállított néhány hidroxi-piperidint acetileztünk különféle szokásos módszerek alkalmazásával.
Például 20 g (0,055 mól) l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-1,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinol, 70 ml piridin és 160,9 g ecetsavanhidrid elegyét 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és betöményitjük. Ezután etanol és víz elegyét adjuk hozzá, majd bepároljuk. Etanolból való átkristályosítással 21,8 g (98,2 % termelés) 1 -/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinil-acetátot (észter) kapunk, op.: 124-126 °C.
Analízis a C24H26N4O2 képlet alapján:
számított: C 71,62; H 6,51; N 13,92, mért: C 71,81 ; H 6,31; N 13,78.
Ugyanezzel az eljárással előállítottuk az l-)5,6-bisz(4-klór-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinil-acetátot (észter).
Analízis a C22H20N4O2Cl2 képlet alapján:
számított: C 59,60; H 4,55; N 12,64, mért: C 59,82; H 4,68; N 12,43.
Ugyanezzel az eljárással előállítottuk az 1-/5,6-bisz(2-metil-fenil)-l)2,4-triazin-3-il/4-piperidinil acetátot (észter).
Analízis a C24H26N4O2 képlet alapján:
számított: C 71,62; H 6,51; N 13,92, mért: C 71,85; H 6,70; N 13,91.
9. példa l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinil-propanoát (észter)
Az acetát előállítására leírt általános eljárásnak megfelelően 10,0 g (0,027 mól) 1 -/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-piperidinol, 165,1 g propionsavanhidrid és 35 ml piridin elegyét reagáltatjuk és 8,8 g (78,3 % termelés) kívánt terméket kapunk. Op.: 136-138 °C.
Analízis a C2SH28N4O2 képlet alapján:
számított: C 79,09; H 6,78; N 13,45, mért: C 72,35; H 6,50; N 13,56.
10. példa
-/5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-pierpidiniI-pivaloát (észter) ml piridinhez 5 g (0,014 mól) l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinolt, majd cseppenként
-6191 3t3
39,3 g (0,328 mól) pivaloil-kloridot adunk és az oldatot 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után az oldatot aprított jégre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot kétszer 5 %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, egyszer vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot forró etilacetáttal és aktív szénnel kezeljük, derítés céljából. Miután leszűrtük, bepároljuk és a kapott olajat kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott kívánt termék olvadáspontja: 130-132 °C.
Analízis a 027 Η32Ν4Ο2 képlet alapján;
számított: C 72,94; H 7,26; N 12,6, mért: C 72,92; H 7,14; N 12,46.
11. példa
-/5,6-bisz( 4-metiI-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinil-benzoát (észter)
A 10. példa eljárása szerint 5,0 g (0,138 mól) 1-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinolt 70 g (0,5 mól) benzoilkloriddal és 35 ml piridinnel reagáltatunk és 2,6 g (40,3 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 171-175 C.
Analízis a C29 H28 N4 O2 ékplet alapján :
számított: C 74,98; H 6,08; N 12,06, mért: C 74,66; H 6,06; N H,88.
12. példa „ l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-3-pirrolidinol
8,7 g (0,029 mól) 3-kIór-5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazint és 5,05 g (0,058 mól) 3 pirrolidinolt elegyítünk 250 ml kloroformban és éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatot aprított jégre öntjük, majd 600 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist egyszer 600 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Leszűrjük és bepároljuk, a maradékot etanol-víz elegyből átkristályosítjuk és így 9,3 g (92,4 % termelés) kívánt vegyületet kapunk, op.: 147-150 °C.
Analízis a C2J H24 N4 O képlet alapján: számított: C 72,39; H 6,94; N 16,08, mért: C 72,45; H 6,70; N 15,83.
13. példa l-(5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-3-pirrolidinil-acetát (észter)
A 6. példa eljárása szerint reagáltatunk 4,91 g (0,014 mól) l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-3-pirrolidinolt ecetsavanhidriddel és 4,9 g (89,3 % termelés) kívánt vegyületet állítunk elő.
Analízis a C23H28N4O2 képlet alapján; számított: C 71,11; H 6,23; N 14,42, mért: C 70,86; H 6,32; N 14,12.
14. példa
5,6-hisz(4-metil-fenil)-3-(l-piperidini!)-1,2,4-triazin
A 12. példa eljárása szerint reagáltatunk 15,0 g (0,05 mól) 3-klór-5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazint 7,0 g (0,08 mól) piperidinnel és 8,6 g (49,2 % termelés) kívánt terméket nyerünk, op.: 141 -145 °C.
Analízis a C22H24N4 képlet alapján:
számított: C 76,71; H 7,02; N 16,27, mért: C 76,44; H 7,10; N 15,98.
15. példa
1-/5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l, 2,4-triazin-3-il/-hexahidro-IH-azepin
A 12. példa eljárása szerint 8,0 g (0,027 mól)3-klór-5,6-bisz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazint reagáltatunk 5,35 g (0,054 mól) hexametilén-iminnel és 6,0 g (62,5 % termelés) kir ánt terméket kapunk, op.: 162,5—164 °C.
Analíz.s a C23II26N4 képlet alapján:
számított: C 77,06; H 7,31; N 15,63, mért: C 76,83; H 7,44; N 15,39.
16. példa
3morfolino-5,6-bisz(4-metil-fenil)-I,2,4-tríazin
Az 1. példa eljárása szerint reagáltatunk 7,5 g (0,024 mól) 3 -metiltio-5,6-bisz-(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazint 75 ml morfolinnal és 4,7 g (55,7 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 190-192°C.
Analízis a C2jH22N4O képlet alapján:
számított: C 72,81; H 6,40; N 16,17, mért: C 73,08; H 6,12; N 15,98.
17. példa
I-/5,ő-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-3-piperidinol
A 12. példa eljárása szerint reagáltatunk 15,0 g (0,05 mól) 3-klór-5,6-bisz-(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazint 10,0 g (0,1 mól) 3-hidroxi-piperidinnel és 15,7 g (87,2 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 122—125 C.
Analízis a C22H24N40 képlet alapján:
számitott: C 73,31; 11 6,71; N 15,54, mért: C 73,19; H 7,00; N 15,74.
18. példa
-/5,6-bisz(4-metil-fenil/-l ,2,4-triazin-3-il/-3-piperidinil-acetát (észter)
A 17. példa szerinti eljárással előállított terméket a
6. példa szerinti eljárással reagáltatjuk ecetsavanhidriddel és a kívánt acetát származékot 89,7 % termeléssel állítjuk elő. Op.: 162-163 °C,
Analízis a C24H26N402 képlet alapján számított: C 71,62; H 6,51; N 13,92, mért: C 71,42; H 6,73; N 13,70.
-7191 368
19. példa
5,6-bisz(4-metil-feml)-3-(4-mctil-l -piperidínil)-1,2 4-triazin
A 12. példa eljárása szerint 8,0 g (0,027 mól) 3-klór-5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazint és 535 g (0,054 mól) 4-metil-pipcridint reagáltatunk egymással és így
5,3 g (54,9 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 140-142 °C.
Analízis a C23H24N4 képlet alapján:
számított: C 77,50; H 6,79; N. 15,72, mért: C 77,80; H 7,00; N 15,64.
Analízis a C29H28N4O3 képlet alapján: számított: C 72,48; H 5,87; N 11,66, mért: C 72,27; H 6,07; Ν 1138í 20. példa !
3-(4-metoxi-l-piperidinil)-5,6-bisz(4-metil-fe>iil)! -1,2,4-triazin
1,3 g 50 %-os olajos nátriumhidrid diszperziót oldunk t 180 ml száraz toluolban, majd ehhez 10,0 g (0,27 mól) ( I-/5,6-bisz(4-metil-feniI)-l ,2,4-triazin-3-iI/-4-piperidinoit í adunk. Keverés közben 4,3 g (0,03 mól) metiljodidot j adunk a reakcióelegyhez, majd visszafolyatás mellett Forí rás hőmérsékletére melegítjük. Ezután lehűtjük és újabb \ ekvivalens (4,3 g) metiljodidot adunk hozzá, majd éjszai kán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jeges vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot f vízzel, 10 %-os nátriumhidroxid oldattal, majd ismét vízí zel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és r szárazra pároljuk. Szilikzgálen végrehajtott kromatográí fiás tisztítása és hexánból való átkristályosítás után 33 g ! (31,8 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 120l· 121 °C.
[ Analízis a C23H26N4O képlet alapján í számított: C 73,77; H 7,00; N 14,96, mért: C 73,66; Ή 6,86; N 14,75.
i i
í t
21. példa
3-(4-etoxi-l-piperidinil)-5,6-bisz( 4-metil-fenil)-1,2,4-triazin
A 20. példa eljárása szerint a metil-jodid helyett etil-jodidot alkalmazva állítjuk elő a kívánt terméket, 3 % | te rmeléssel, op.: 124-126 0 C. ’ *' Analízis a C24 H28 N4 O képlet alapján:
számított: C 74,20; H 7,26; N 14,42, mért: C 74,10; H 7,00; N 14,47.
23-25. példa
Karbamát származékok előállítása jq A karbamát származékokat közvetlen ammonolízissel vagy aminolízissel állítjuk elő.
A 22. példa termékét (5,54 g, 0,011 mól) éjszakán át keverjük 100 ml vízmentes ammóniával 80 ml etanolban. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot éterben 15 oldjuk. Az éteres oldatot mossuk vízzel, 0,1 n nátriumhidroxiddal, ismét vízzel, majd megszárítjuk vízmentes nátriumszulfáton és bepároljuk. Etilacetát/Skelly B-ből égzett átkristályosítással tiszta l-/5,6-bisz(4-metil-fenjl)1,2,4-tríazin-3-il/4-piperidínil-karbamátot (észter) ka2o púnk. Op.: 183-185 C.
Analízis a C23H2SN5O2 képlet alapján: számított: C 68,47; H 6,25; N 17,36, nért: C 68,25; H 6,45; N 17,15.
A 23. példa szerinti eljárást megismételve, de ammónia helyett metilamint alkalmazva l-/5,6-bisz(4-metil-fe’iil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinil-N-metil-karbamátot (észter) nyerünk, op.: 138-139,5 °C.
Analízis a C24Il27N5O2 képlet alapján:
számított: C 59,04; H 6,52; N 16,77, mért: C 68,80; H 6,51; N 16,54.
A 23. példa szerinti eljárást megismételve, de ammónia helyett dimetilamint alkalmazva 1 -/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinil-N,N-dímetil-karba35 inátot (észter) állítunk elő. Op.: 162-163 °C.
Analízis a C25H29N5 O2 képlet alapján: számított: C 69,58; H 6,77; N 16,23, mért; C 69,50; H 7,03; N 15,93.
· .
26. példa l-/5,6-bisz(4-metil-fenil-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinol metánszulfonát {észter)
A 10. példa szerinti eljárást ismételve, de pivaloil-klorid helyett metánszulfonilkloridot alkalmazva, a kívánt vegyületet kapjuk, op.: 174-177 °C.
Analízis a C23ll26N4O3S képlet alapján: számított: C 62,99; H 5,98; N 12,78, mért; C 62,78; H 5,73; N 12,54.
22. példa
-/5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/f-(fenoxi-karbonil-QXi)-piperidin
A 10. példa eljárása szerint 15,0 g (0,041 mól) 1-/5,6-bÍsz(4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinolt reagáltatunk 12,8 g (0,082 mól) klórhangyasav-fenilészterrel és így 11,3 g (57,9 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 141,5-143 °C.
27. példa
-/5,6-bisz(4-metil-fenil-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidiníl4-metil-benzolszulfonát (észter)
A 10. példa szerinti eljárást megismételve, de pivaloil-klorid helyett p-toluolszulfonsav-kloridot alkalmazva, a kívánt terméket állítjuk elő, op.: 132—134 °C.
Analízis a C29II30N4O3S képlet alapján: számított: C 67,68; H 5,88; N 10,89, mért: C 67,41; H 5,62; N 10,68.
-8191 368
28. példa l-/5,6-bisz(4-metil-fcnil}-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidinil-formiát (észter) g (0,03 mól) l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-tirazin-3-ilM-piperidinolt 50 percig 95 °C-on melegítjük 50 ml 98 %-os hangyasavval. A reakcióelegy feldolgozását az
1. példa eljárása szerint végezzük, majd a terméket Skefly/B etilacetátból átkristályosítjuk. 6,8 g (65,3 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 119-121 °C.
Analízis a C23H24N4O2 képlet alapján:
számított: C 71,11; H 6,23; N 14,42, mért: C 70,91; H 6,40; N 14,22.
29. példa
-/5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3~il/-4-piperidin-karbonsav-etilészter
A 12. példa eljárása szerint, de a 3-pirrolidinol helyett etil-izonipekotátot alkalmazva, a kívánt vegyületet állítjuk elő. Op.: 102-104 °C.
Analízis a C25 H28 N4 02 képlet alapján:
számított: C 72,09; H 6,79; N 13,45, mért: C 71,84; H 6,61; N 13,28.
32. példa
8-/5,6-!>isz(4-metH-fenH)-l ,2,4-triazin-3-il/-l ,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) dekán
A 12. példa eljárását megismételve, de 3-pirrolidinol helyett 1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) dékánt alkalmazva, a kívánt vegyületet állítjuk elő. Op.: 169—170 °C.
Analízis a C24H26N4O2 képlet alapján:
számított: C 71,62; H 6,51; N 13,92, mért; C 71,34; H 6,50; N 13,79.
33. példa · l-/5,ó-bisz(4-metil-fenil)-pirazin-2-il(-4-piperidinol
13,1 g (0,044 mól) 2-klór-5,6-bisz(4-metil-fenil)-pirazin 200 ml toluollal és 8,9 g (0,088 mól) 4-hidroxi-piperidlnnel készült reakcióelegyét 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével végzett tisztítás (Waters Prep 500, szilikagél, eluens: etil-acetát) után 6,5 g (41,4 % termelés) kívánt terméket kapunk. Op.: 176-178 C.
Analízis a C23H2SN3O képlet alapján:
számított: C 76,85; H 7,01; N 11,69, mért: C 76,66; H 7,01; N 11,42.
30. példa l-/5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidin-karboxamid
A 12. példa eljárása szerint járunk el, de 3-pirrolidinol helyett izonipekotamldot alkalmazunk. A kívánt terméket állítjuk elő. Op.: 222-223 °C.
Analízis a C23H25N5O képlet alapján:
számított: C 71,29; H 6,50; N 18,07, mért: C 71,57; H 6,69; N 17,80.
31. példa l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidin-metanol
Az 1. példa eljárása szerint járunk el, de 4-piperidin-karbinolt alkalmazunk a 4-hidroxi-piperidin helyett. A kívánt terméket kapjuk, op.: 152-153,5 °C.
Analízis a C23H26N4O képlet alapján:
számított: C 73,77; H 7,00; N 14,96. mért: C 73,52; H 7,22; N 14,68.
34. példa l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-pirazin-2-il/-4-piperidinil-acetát (észter) '
A 35. példa szerinti eljárással előállított terméket (2,6 g, 0,0072 mól) a 6. példa eljárása szerint acilezzük. Etanol-víz oldószere.legyből való átkristályosítással a kívánt terméket kapjuk, op.: 149-149,5 °C.
Analízis a C25H27N3O2 képlet alapján:
számított: C 74,79; H 6,88; N 10,42, mért: C 74,55; H 6,97;. N 10,20.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket in vitro megvizsgáltuk GABA és benzodiazepin (BZ) kötődés aktiváló hatásukra nézve. A GABA kötődésre kifejtett hatást Horng és Wong, J. Neurochemistry, 32(5), 1379, (1979), módszere szerint Triton X-100(oktil-fenoxi-políetoxi-etanol, Rohm és Haas Co.,)-val kezelt membránfehérje a vizsgált vegyület és (3h) GABA jelenlétében történő inkubálásával vizsgáltuk. A BZ kötődés vizsgálatához 3H-fluriirazepamot és a vizsgált vegyületet inkubáltuk natív membránfehérjével együtt Wong és munkatársai, Brain Rés. Bull., 5, (Suppl. 2), 853(1980) módszere szerint. Az 1. táblázatban közölt eredmények az alkalmazott vegyűletek (példaszám is megadva) nanomól koncentrációt, melyek a GABA vagy BR 50 %-os kötődés növekedését okozzák (SC50)· Minden eredmény egy vagy több vizsgálat átlageredménye.
-9191 368
1. táblázat
In vitro GABA és benzodiazepin (BZ) kötődés aktiválás*
Vegyület scS(,**
példaszáma GABA BZ
1 900 700
2 > 10 000 3500
3 > 10 000 > 10 000
4 NT > 10 000
5 > 10 000 4000
6 3,3 5,5
7 15 12
8 60 1000
9 10 19
10 110 14
11 500 1000
12 5000 > 10 000
13 43 60
14 5200 515
15 2000 600
16 875 1138
17 400 700
18 160 180
19 70 18
20 80 90
21 10 21
22 160 650
23 56 15
24 100 24
25 1 3
26 68 6
27 8000 1200
28 13 10
29 12 18
30 800 8500
31 160 520
32 > 10 000 8000
33 200 430
34 1300 1600
35 1200 400
36 7 10
* — A kísérlet végrehajtásának részletes leírását lásd:
Horng and Wong, /. Neuroehemistry, 32 (5), 1379 (1979) és Wong és munkatársai, Brain Rés. Bull., 5, (Suppl. 2) 853 (1980).
** - Nanomolós koncentráció, ami 50 % kötődés növekedést okoz.
NT = nem vizsgált.
Egyes vegyületeket in vivő rendszerekben az alább leírt eljárásokkal is megvizsgáltunk, és az eredményeket a 2. Táblázatban foglaltuk össze.
Metrazol indulat rángás inhibiálási kísérlet
A vizsgált vegyűletet 5 %-os acacia-oldatban szuszpendáltuk és mesterséges táplálással juttatúk három hím Cox standard törzsbe tartozó albínó egérbe (18-24 g), majd a dózisszintet vizsgáltuk. Egy órával a vizsgált vegyület beadagolása után vizes metrazol (pentilén-tetrazol) oldatot adagoltunk az egerekbe intraperítonealis módon 110 mg/kg dózisban. Az egereket ezután egy órán át megfigyelés alatt tartottuk, hogy a metrazol által indukált rángásl megfigyeljük. A 0 jel azt jelenti, hogy az egér nem mutatott semmilyen rángást, az 1 érték esetében az egéren kifejlődő rángásos görcs mutatkozott, a 2 érték esetében hajlítóizom görcsös rángás volt tapasztríható, 3 érték esetében feszítőizom erős rángás mutatkozott és 4 érték esetében az egér elpusztult egy órán belül. A három egérre kapott számokat minden vizsgált vegyületre és dózisszintre összegeztük. Az így kapott értékek 0 és 12 közöttiek lehetnek. Amennyiben szám értéke 6 alatti volt, akkor tekintettük a vizsgált vegyületet az adott dózisban aktívnak. A 2. táblázatban azokat a minimális szájon át adagolt dózisszinteket tüntettük fel (mg/kg), amelyeknél az egyes vegyületek aktívnak bizonyultak. Összehasonlításként sóoldattal vagy acacia-olclattal kezelt állatokat használtunk és azok a fjnti körülmények között 95 %-ban elpusztultak. A diazepam 1 mg/kg dózis mellett mutatott aktív hatást ebben a vizsgálatban.
Elektrosokkal indukált rángás inhibiálási kísérlet
A hatóanyag beadagolás és a vizsgálati körülmények megegyeztek a fenti metrazol indukált rángás inhibiciós kísérletben alkalmazottakkal, kivéve, hogy egy 0,1 másodperc hosszú, 5.0 mA elektrosokkot alkalmaztunk ;zaruhártya-elektródokon keresztül a rángás kiváltására a metrazol helyett. Az állatok megfigyelése és az észlelick kiértékelése is a fenti kísérlet szerint történt azonnal .íz elektrosokk alkalmazása után. A 2. táblázatban az egyes vizsgált vegyületek minimális hatásos dózisait tünettük fel ugyancsak az előzőekben leírtak értelmében, összehasonlításként általában 18 mA elektrosokk alkalmazása a kontroll állatok felében erős feszítőizom rántást váltott ki, 50 mA alkalmazása esetében pedig csaknem valamennyi állat elpusztult. A diazepam 1 mg/kg lózisban volt aktív.
Étvágycsökkentő kísérlet
A kísérletben három Cox standard törzsbe tartozó hím albínó egérből álió állatcsoportokat lemértünk (18—24 g) és éjszakán át koplaltattunk (16—18 óráig). Ezután újra lemértük és a vizsgált vegyűletet beadagoltuk 5 %-os acacía-oldattal készített szuszpenzióban mesterséges táplálással. Az orális beadagolás után 30 perccel az állatokat enni hagytuk szabadon egy óra hosszat. Az évési periódus után újra lemértük őket. A nyert tömegszázalékot összehasonlítottuk az éheztetés alatt veszteit tömeggel és a hányadost kiszámoltuk. A vizsgált vegyülettel nem kezelt állatok 35—55 % vesztett súlyt visszanyertek. Bármely vegyület, amely a vizsgált dózisszinten kevesebb, mint 10 % súlyvisszanyerést eredményezett, aktívnak tekintendő. A 2. táblázatban megadtuk a vizsgált vegyületekre azt a minimális dózisszintet, amelynél aktívnak bizonyultak. A dextroamfetamin szulfát ebben a kísérletben kb. 2,5 mg/kg dózisban volt aktív.
-10191 368
Egér vonaglás inhibiálási kísérlet
Vonaglást, amit a hasüreg! izmok összehúzódás, a hátsó lábak kinyúlása, a törzs forgása jellemez, indukáltunk Cox törzshöz tartozó albino hím egérben. Az egeret g (aminek súlya 18-24 g) éjszakán át éheztettük és a vizsgált vegyülettel kezeltük, amit mesterséges táplálással 5 %-os acacia-oldattal készített szuszpcnzióban juttatunk be az állatba. 60 perccel a kezelés után vonaglást indukáltunk intraperitoneális ecetsav beadagolással (55 mg/kg) 1 θ (0,55 %). Az ecetsav beadagolás után 5 perccel kezdődő, perces időtartam alatt meghatároztuk a vonaglások teljes számát. A kontroll csoportok (a kezelt csoportok 3 egérből álltak) 30-40 vonaglást mutattak megfigyelési periódusként. A kezelt csoportok esetében azt a kezelési j 5 dózist tekintettük aktívnak, amely tíznél kevesebb számú vonaglást eredményezett. A 2. táblázatban megadjuk az egyes vizsgált vegyületekre a minimális aktív dózisszintet. Az aszpirin (acetil-szilicilsav) 200 mg/kg dózisban bizonyult a vizsgálatban aktívnak. 20
2. táblázat
Az 5,6-bisz-aril-triazin és -pirazin szármáz, jk 25 in vivő vizsgálata
mg/kg* Vegyület Metrazol Elektro- Étvágycsök- Egér vonaglás
plédaszáma sokk kentés
1 3,1 <25 3,1 3,1
5 12,5 >25 25 25
6 6,25 25 12,5 123
7 50 >50 >50 >50
8 200 >200 200 >200
9 12,5 12,5 12,5 12,5
11 >200 >200 >200 >200
12 >200 200 12,5 200
14 12,5 50 12,5 12,5
15 > 200 >200 >200 >200
17 50 50 >12,5 12,5
18 >200 >200 200 >200
19 > 200 >200 50 >200
20 6,2 6,2 6,2 6,2
22 > 200 >200 >200 >200
23 > 6,25 i >6,25 0,4 1,56
26 > 6,25 i > 6,25 0,4 0,4
27 > 200 >200 >200 >200
29 > 200 >200 >200 >200
32 > 200 >200 >200 >200
33 50 50 12,5 50
35 12,5 50 12,5 12,5
36 25 100 25 100
♦Minimális orálisan aktív dózis. Lásd a szöveget a vizsgálati módszer leírása vonatkozásában.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy klóratom,
    X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom,
    Q jelentése oxigénatom vagy -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2,
    W jelentése egy vegyértékű gyök, ami lehet hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, -OCHO-csoport, -OCOA-csoport,-OSO2 Acsoport, vagy —COB csoport, ahol
    A jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxiesoport, aminocsoport, 1-3 szénatomos alkil-szubsztituált fenilcsoport vagy mono-, illetve di (1-3 szénatomos) alkil-amino-csoport,
    B jelentése 1 -3 szénatomos alkoxicsoport vagy aminccsoport, vagy
    W jelentése (IV) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2 és X jelentése a fent megadott, R3 jelentése olyan lehasadó csoport, ami nukleofil szubsztitúcióban helyettesíthető, egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol W és Q jelentése a fent megadott, ér kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése hidroxilcsoport, alkilezztik vagy észterezzük, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol W jelentése 1-3 szénatoinos alkoxi- -OCHO-, -OCOA-vagy —O-SO2Acsoport. és A jelentése 14 szénatomos alkil-, fenil-, fenoxi- vagy 1 -3 szénatomos alkil-szubsztituált fenil-csoport, vagy a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahcl W jelentése az (V) képletű csoport, ammóniával, vagy (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol R 7 jelentése |-3 szénatomos alkilcsoport, R1® jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyekben W jelentése -OCOA csoport, ahol A jelentése aminocsoport vagy mono-, illetve di-(l -3 szénatomos) alkil-amino-csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj és R2 jelentése
    4-klóra:om és X, Q, n és W az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy. olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben Rt és R2 jelentése
    4-klóra’om.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 jelentése 4-metiI-csoport és X, Q, n és W az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben Rj és R2 jelentése 4-metil-csoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol O jelertése -(CH2)„-csoport és R!, R2, X, π és W az
    -11191 368
    1-3. igénypontban ragadott, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben 0 jelentése —(CH2)n-csoport.
  5. 5. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol 5 X jelentése nitrogénatom, és Rí, R2, Q, n és W az 1 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben X jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 10 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    W jelentése hidroxilcsoport, és Rt, R2, Q, X és n az 1—5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy tlyan (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben W jelentése hidroxilcsoport.
  7. 7. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás clyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése -OCOA csoport, és Rí, R2, Q, X, n és A az 1-5. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy clyan (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben W jelentése -O-CO-A-csoport vagy hidroxilcsoport, mely utóbbit megfelelően észterezzük.
HU83762A 1982-03-05 1983-03-04 Process for producing 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives HU191368B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/354,982 US4513135A (en) 1982-03-05 1982-03-05 Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191368B true HU191368B (en) 1987-02-27

Family

ID=23395746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83762A HU191368B (en) 1982-03-05 1983-03-04 Process for producing 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4513135A (hu)
EP (1) EP0088593B1 (hu)
JP (1) JPS58162582A (hu)
KR (1) KR860000847B1 (hu)
AT (1) ATE27457T1 (hu)
AU (1) AU547581B2 (hu)
CA (1) CA1195327A (hu)
DD (1) DD207716A5 (hu)
DE (1) DE3371786D1 (hu)
DK (1) DK97283A (hu)
ES (2) ES520340A0 (hu)
FI (1) FI830708L (hu)
GB (1) GB2116179B (hu)
GR (1) GR78459B (hu)
HU (1) HU191368B (hu)
IL (1) IL68002A (hu)
NZ (1) NZ203428A (hu)
PH (1) PH22535A (hu)
PL (1) PL240871A1 (hu)
PT (1) PT76312B (hu)
RO (1) RO86320B (hu)
ZA (1) ZA831387B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2567518B1 (fr) * 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
JPH06501926A (ja) * 1990-08-06 1994-03-03 藤沢薬品工業株式会社 複素環式化合物
GB9420010D0 (en) * 1994-10-01 1994-11-16 Marck Sharp & Dohme Limited Nucleic acids
USRE41920E1 (en) 1996-07-24 2010-11-09 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
TWI316055B (hu) * 2001-04-26 2009-10-21 Nippon Shinyaku Co Ltd
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
MX2007009224A (es) * 2005-02-01 2008-03-13 Lake Erie Products Sujetador para evitar el trasroscado.
CA2606288A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
PT2531492T (pt) 2010-02-05 2016-07-07 Heptares Therapeutics Ltd Derivados 1,2,4-triazina4-amina
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
TW201321353A (zh) * 2011-10-08 2013-06-01 Novartis Ag 胺基甲酸酯／尿素衍生物
EP3484856B1 (en) * 2016-07-12 2023-11-15 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
US11339135B2 (en) 2016-11-30 2022-05-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method for producing triazine compound
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
EP3571199A1 (en) 2017-01-23 2019-11-27 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
EP3678703A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
IL300091A (en) 2018-05-01 2023-03-01 Revolution Medicines Inc C40-, C28-, and C-32-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
EP3788050A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3172889A (en) * 1965-03-09 Process for the separation of z-methyl-
US3294638A (en) * 1961-06-05 1966-12-27 Warner Lambert Pharmaceutical Method and compositions employing 2-alkyl-3-piperidinopyrazines
CH480795A (de) * 1967-03-01 1969-11-15 Sandoz Ag Mittel zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums
US3948894A (en) * 1974-01-31 1976-04-06 Eli Lilly And Company 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
US3989831A (en) * 1974-01-31 1976-11-02 Eli Lilly And Company Topically-active anti-inflammatory 3-chloro-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
US3979516A (en) * 1974-01-31 1976-09-07 Eli Lilly And Company Anti-inflammatory 3-amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
US4013654A (en) * 1974-01-31 1977-03-22 Eli Lilly And Company 5,6-diaryl-1,2,4-triazines
US4081542A (en) * 1975-04-21 1978-03-28 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
GB1493998A (en) * 1975-06-03 1977-12-07 Beecham Group Ltd Propanolamine derivatives
US4008232A (en) * 1975-06-23 1977-02-15 Eli Lilly And Company 3-Amino-5,6-diaryl-1,2,4-triazines
US4082844A (en) * 1976-02-09 1978-04-04 Merck & Co., Inc. 6-chloro-2-(1-piperazinyl)pyrazine
US4018923A (en) * 1976-03-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
US4190725A (en) * 1976-03-10 1980-02-26 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines
US4021553A (en) * 1976-03-10 1977-05-03 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
NL7802514A (nl) * 1977-03-09 1978-09-12 Fabre Sa Pierre 5,6-diaryl-1,2,4-triazinederivaten en werkwijze ter bereiding van deze verbindingen.
US4251527A (en) * 1977-05-17 1981-02-17 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
CH633541A5 (en) * 1977-05-17 1982-12-15 Diamond Shamrock Corp Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines
US4157392A (en) * 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
US4513135A (en) 1985-04-23
EP0088593A3 (en) 1984-05-23
ES8504173A1 (es) 1985-04-16
DD207716A5 (de) 1984-03-14
NZ203428A (en) 1986-09-10
ES526297A0 (es) 1985-04-16
GR78459B (hu) 1984-09-27
DE3371786D1 (en) 1987-07-02
IL68002A (en) 1986-09-30
ES8404346A1 (es) 1984-04-16
KR840004101A (ko) 1984-10-06
IL68002A0 (en) 1983-06-15
FI830708A0 (fi) 1983-03-02
EP0088593A2 (en) 1983-09-14
GB8305846D0 (en) 1983-04-07
AU547581B2 (en) 1985-10-24
PT76312B (en) 1986-02-04
PT76312A (en) 1983-04-01
GB2116179A (en) 1983-09-21
ES520340A0 (es) 1984-04-16
RO86320B (ro) 1985-03-31
PH22535A (en) 1988-10-17
US4585861A (en) 1986-04-29
ATE27457T1 (de) 1987-06-15
ZA831387B (en) 1984-10-31
JPS58162582A (ja) 1983-09-27
AU1202983A (en) 1983-09-08
PL240871A1 (en) 1984-06-18
DK97283D0 (da) 1983-02-28
GB2116179B (en) 1985-09-11
CA1195327A (en) 1985-10-15
DK97283A (da) 1983-09-06
FI830708L (fi) 1983-09-06
EP0088593B1 (en) 1987-05-27
KR860000847B1 (ko) 1986-07-09
RO86320A (ro) 1985-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191368B (en) Process for producing 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives
US4937343A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
AU610241B2 (en) Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamides
FR2477542A1 (fr) Derives de carbostyrile, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
CS223977B2 (en) Method of preparation of the chinazoline derivatives
US5063227A (en) Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity
CS418891A3 (en) Dihydropyridine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals containing said derivatives
KR100563867B1 (ko) 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물
CZ244490A3 (en) Derivatives of aminophenol and process for preparing thereof
US4556711A (en) 5-(4-Amino or acylaminophenyl)-2(1H)-pyrazinones having inotropic activity
US4820710A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2005121152A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
EP0029707B1 (en) Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUT63831A (en) Process for producing heterocyclic hydroxylamines and pharmaceutical compositions comprising same
IE41648B1 (en) 2-substituted-piperidinyl or tetrahydropyridinyl)alkyl-1h-benz de isoquinoline-1,3(2h)-diones
US4624952A (en) Pyridazine and pyrimidine compounds active on the central nervous system as sedatives or anticonvulsants
US4077958A (en) 2-[(Substituted piperazinyl)alkyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz[de]isoquinolin-1-ones
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0337554B2 (hu)
IL175678A (en) Piperidine-substituted indoles or heteroderivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
Watanabe et al. Syntheses of Monocyclic and Bicyclic 2, 4-(1H, 3H)-Pyrimidinediones and Their Serotonin 2 Antagonist Activities
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
CA2217034A1 (en) Novel pyrimidine derivatives effective as psychotropic drug and process for the production thereof
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives