DE2154245A1

DE2154245A1 - Gegen Bluthochdruck wirksame Pyridazinderivate

Info

Publication number: DE2154245A1
Application number: DE19712154245
Authority: DE
Inventors: Giorgio Prof. Dr. Mailand Pifferi (Italien)
Original assignee: I.S.F. S.P.A., Mailand (Italien)
Priority date: 1970-12-15
Filing date: 1971-10-30
Publication date: 1972-07-13
Also published as: DE2154245C3; JPS5034557B1; GB1373549A; FR2117843B1; DE2154245B2; US3769278A; FR2117843A1; BE772365A; DE2166752A1; IT1054107B; GB1373548A

Description

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Anmelder : I.S.F. S.p.A.,

Via Calatafimi 5, Kailand / Italien

Gegen Bluthochdruck wirksame Pyridaainderivate

Die Erfindung "betrifft eine neue Reihe von "blutdrucksenkenden Verbindungen mit hohem therapeutischem Eaktor und langanhaltender anti-hypertensiver Wirkung.

Durch die Erfindung werden insbesondere neue Derivate von in 6-Stellung substituiertem 3-Hydrazinopyridazin und ein neues Verfahren zum Herstellen und Abtrennen dieser Verbindungen aus dem "Reaktionsgemisch zugänglich. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Arzneimittel gegen Bluthochdruck, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten und die Verwendung dieser Arzneimittel zum Behandeln von Bluthochdruck.

Einige 6-substituierte 3-Hydrazinopyridazinderivate haben zwar entschiedene Y/irksamkeit ge._:;ea Bluthochdruck; es ist jedoch bekannt, daß sie außerdem nicht vernachlässigbar hohe Toxizität zeigen, welche die Verwendbarkeit des Arzneimittels speziell im JTaIl einer langdauernden Behandlung wesentlich einschränkt, die tatsächlich bei Hypertension ziemlich häufig ist.

— 2 —

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Er; wurde nun ipjorrarchenderweise refunden, daß durcn Substitution von 3-Hydrazinopyridazin in 6-8tellung mit dein 1Τ-(2-Hydroxypropyl)-£minorent oino neue Rgihe von Pyridazines erhalt on v/ird, die ebenfalls auf den Blutdruck von fieren in Dosen von ungefähr G.1 mg/kg i.v. wirksam sind und die eine vernaclilässigbcir gerinve Toxizität von mehr als 1000 mg/kg aufv/aisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher neue, 6-substituierte 3-Hydrazinopyridazine der allgemeinen JOrrael

(D

OH

in der R eine Gruppe -CH,, -C₂H₅, -C₅H₇, -CH₂CH₂OH oder -CH₂-CH(OH)-CII₃ bedeutet,

und ihre nicht-toxischen Salze mit üblichen Kineralsäuren. Gegenstand der Erfindung sind außerdem Verbindungen der allgemeinen Formeln

CH₀-CH-CH,
OH

(III)

J_r H₁-CH=I-Tl-IN
5

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worin R eine Gruppe -CH₅, -C₂ ^H5» ""^G3^H7» -CH₂CH₂OH oder -CH₂-CH(OH)-CK- bedeutet und X für ein Chlor- oder Bromatom steht.

Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen der Formel I.

Es ist gut bekannt, daß 6-subDtituierte 3-Kydrazinopyridazine im allgemeinen in zv/ei Verfahrensstufen erhalten werden, indem beispielsweise 3,6-Diciilorpyridazin mit einem sekundären Amin in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt und das erzielte Produkt mit Hydrazin erhitzt wird. Wenn jedoch dieses Verfahren auf Derivate der Formel I angewendet wird, führt es aus mehreren Gründen, wie der chemischen Instabilität von Hydraζinbasen, der sehr hohen Vfasserlöslichkeit dieser Produkte und den sich daraus .ergebenden Schwierigkeiten bei der Abtrennung und Reinigung der Hydrochloride, nicht zu guten Ergebnissen.

Es wurde nun ein Verfahren zum Herstellen und Abtrennen von Verbindungen der Formel I ausgearbeitet, das im Vergleich mit den existierenden bekannten Methoden beträchtliche praktische Vorteile bietet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von 6-substituierten 3-Kydrazinopyridazinen ist dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,6-Dihalogenpyridazin mit dem entsprechenden Aminoalkohol umgesetzt, das erhaltene 6-substituierte 3-Halogenpyridazin mit überschüssigem Hydrazin zur Reaktion gebracht wird und das Reaktionsgemisch schließlich in Gegenwart eines Alkalicarbonats oder -bicarbonate mit einem Aldehyd, insbesondere Benzaldehyd oder einem ringsubstituierten Benzaldehydderivat, umgesetzt wird, der durch Behandeln mit Hydrazin Doppelbasen bildet, die in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol und dergleichen, löslich sind.

Dabei wird die Schiffsche Base des 6-substituierten

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3-Hydrazinopyridazins erhalten, die im Reaktionsgemioch gemeinsam mit Benzaldazin (oder einer anderen Base) vorliegt, das aus der Reaktion zwischen Benzaldehyd (oder einem anderen Aldehyd) und überschüssigem Hydrazin stammt. Die mit Hydrazin gebildete Doppelbase wird anschließend durch Extraktion mit Äther oder Benzol entfernt. Die aus der verbleibenden Lösung auskristallisierte Schiffsche Base wird mit einer durch .Destillation entfernbaren Säure (vorzugsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure) erhitzt und dadurch in den entsprechenden Aldehyd, der sich ebenfalls durch Destillation oder 7/asserdampfdestillation entfernen läßt) und in dieVerbindung I gespalten, die in reiner Form durch einfaches Eindampfen ™ der Lösung zur Trockene gewonnen werden kann. Wenn die verwendete Säure Chlorwasserstoffsäure ist, so Wird das Produkt in ]?orm des Dihydrochlorids gewonnen.

Das beschriebene Verfahren läßt sich in einer Ausführungsform durch das nachfolgend angegebene Syntheseschema darstellen. In dieser Ausführungsform wird als 3,6-Dihalogenpyridazin 3,6-Dichlorpyridazin verwendet, R hat die vorher gegebene Definition, der verwendete Aldehyd ist Benzaldehyd und als Säure wird Chlorwasserstoffsäure verwendet.

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+ HIT-

(II)

H₀CHCH, 2, 3

a) NH₂-NH₂

(III)
b) C₆H₅-CKO

H₂IiHN'

verd.HCl
C₆H₅CH=N:

CH₀-CHCH ²

(IV)

In dem dargestellten Fall wird die erste Stufe der Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt und Dichlorpyridazin in geringen Anteilen zu dem entsprechend vorerhitzten Aminoalkohol( gegeben. Das so erzielte Derivat (III) v/ird unter Erhitzen · mit Hydrazin in Form des Monohydrats, oder besser, in 95 55-iger Konzentration umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder -bicarbonate abgetrennt. Die so erhaltene Schiffsche Base kann leicht sowohl von dem nicht umgesetzten Ausgangsprodukt als auch dem in Benzaldazin übergeführten verbliebenen Hydrazin abgetrennt werden, das mit Hilfe von Äthyläther, Benzol oder einem anderen mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert werden kann. Das Benzaldehydderivat (IV) wird nach dem Umkristallisieren mit verdünnter Chlorwasserstoff säure erhitzt. Dabei wird der gebildete Benzaldehyd durch langsame Destillation entfernt. Das Derivat' I scheidet 3ich in i'orm des stabilen, reinen Dihydrochloride ab, wenn

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_ 6 die endgültig erhaltene lösung zur Trockene eingedampft wird.

Aldehyde, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, sind Benzaldehyd, Benzaldehydderivate mit Substituenten in der ühenylgruppe und praktisch jeder Aldehyd, der mit Hydrazin Doppelbasen bilden | kann, die in Wasser-unmischbaren organischen Lösungsmitteln löslich sind und die daher mit Hilfe solcher Lösungsmittel extrahiert werden können. Ein wesentliches Merkmal des erfindung3gemäßen Verfahrens liegt in der Bildung diener Hydrazinverbindung, welche das Entfernen von Hydrazin vereinfacht, so daß die Gewinnung der gewünschten Verbindungen I erleichtert oder in bestimmten Fällen gerade ermöglicht wird. Der zu diesem Zweck bevorzugte Aldehyd ist Benzaldehyd,

Das zum Extrahieren der Aldehyd-Hydrazih-Doppelbase verwendete organische Lösungsmittel ist vorzugsweise Äther oder Benzol. Die Art dieses Lösungsmittels ist nicht kritisch für die Wirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens, solange dieses Lösungsmittel mit Wasser unmischbar und zur Extraktion der erwähnten Doppelbase, jedoch nicht der Schiffsehen Base (IV) befähigt

Als 3,6-Dihalogenpyridazin wird vorzugsweise entweder 3,6-Dichlor- oder 3,6-Dibrompyridazin verwendet.

Die Depressoraktivität der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen wurde an änästhetisierten Katzen unter Anwendung der direkten blutigen Meßmethode geprüft, indem der Abfall des systolischen arteriellen Druckes nach intravenöser Gabe eier wässrigen Lösung des Produkts gemessen wurde. Die anti-hypertensive Wirkung wurde mit Hilfe der unblutigen Methode nach Friebel und Vreden (Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 232, 419, 1958) an Mäusen geprüft, die nach der Grollman - Methode (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 57« 102 (1944) ) hypertensiv gemacht worden waren. "Dabei wurde der Abfall des arteriellen

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Druckes nach der "per osⁿ-Gabe einer wässrigen Lösung des Produkts gemessen. Die Minimaldosen für einige Derivate der Formel I, die in den beiden genannten Tests v/irksam sind, und die ungefähre LD₅₀ ί·Ρ·* ^{die an} Ratten mit Hilfe des Irwin-Tests (Gordon Res. Conf. Med. Chem., New London, H.H., 3/7-8, 133 (1959)) bestimmt wurde, sind in der folgenden Tabelle im Vergleich mit den Werten von Hydralazin gezeigt, das ein häufig verwendetes therapeutisches Mittelwegen Formen von Hypertension ist.

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Aus diesen Daten ist ersichtlich, daß der therapeutische Wert der erfindungsgemäßen neuen Produkte, verglichen mit dem von Hydralazin , völlig andersartig und tatsächlich entschieden höher ist. Durch Vergleich der "i/erte der Halbzeit der Wirkung kann außerdem festgestellt werden, daß die hypotensive Wirkung der .erfindungsgeinäßen Verbindungen während längerer Dauer anhält. Es kann angenommen werden, ohne daß jedoch die Erfindung an diese Theorie gebunden sein soll, daß das Vorliegen mindestens einer sekundären Alkoholgruppe, die stärker hydrophil ist als die primäre Alkoholgruppe, in der i-Iolekülstruktur einen positiven Einfluß auf die therapeutischen üigenschaften des Iiittels hat.

Nachfolgend werden Beispiele zum Erläutern der Herstellung der neuen Verbindungen I, III und IV mit Hilfe des erfindungsgemäßen neuen Verfahrens gegeben· Die Erfindung soll jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt sein.

Beispiel 1

a) 3-Benzalhydrazino-6-(N-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxypropyl-

amino)pyridazin

Mit Hilfe eines Spatels werden 27.5 g 3,6-Dichlorpyridazin in mehreren Anteilen unter Rühren zu 43.8 g N-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamin gegeben, das auf HO⁰ C vorerhitzt ist. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Temperatur während einer halben Stunde beibehalten und das Gemisch danach abgekühlt und 50 ml Wasser zugesetzt. Die lösung wird in kontinuierlicher Verfahrensweise in einem Extraktor mit Essigester extrahiert. 3-Chlor-6-(N-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamino)-pyridazin kristallisiert in einer Menge von 30 g (Ausbeute 70 $>), wenn die organische Phase konzentriert wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 69 bis 71° C

18.5 g des Produkts werden 3 Stunden mit 100 ml 95 ?o-igem Hydrazin in einem Stickstoffstrom erwärmt. Das überschüssige Hydrazin wird danach durch Vakuumdestillation entfernt.

- 10 -

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- ίο -

Der Rückstand v/ird in absolutem Äthanol gelöst, 24 g Kaliumcarbonat und 35 ml Benzaldehyd v/erden zubegeben und das Gemisch wird 90 Minuten gerückflußt. Dann wird das lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zuerst mit A'thyläther und danach mit Wasser aufgenommen und schließlich aus Äthanol umkristallisiert. !Dabei wird 3r-Benzalhydrazino-6-(fr-(2-hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamino)-pyridazin mit sehr guter Ausbeute erhalten. Es hat einen Schmelzpunkt von 174 bis 176° C (Zersetzung), und sein Infrarotspektrum (in Nujol) zeigt folgende Banden: 3250 (C-H), 1590-1550 (C=C und C=N), 1070 (C-O), (CH Pyridazin), 760 (CH Phenyl)cm"¹

Analyse;

Berechnet für G₁OH₂₁N₅O₂: C 60.24; H 6.70; N 22.41

gefunden C 58.98; H 6.81; N 21.91

b) 3-Hydrazino-6-(N-( 2-hydroxyäthyl )-2-hydroxypropylamino )-

pyridazin

Eine Lösung von 9.46 g des vorher angegebenen Benzaldehydderivats in 200 ml 15 #-iger HCl wird unter Rühren zum Siedepunkt erhitzt, wob-ei durch langsame Destillation der gebildete Benzaldehyd entfernt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die verbleibende Lösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol-Athylather umkristallisiert. In dieser Weise wird 3-Hydrazino-6-(N-^- hydroxyäthyl)-2-hydroxypropylamino)-pyridazin in sehr guter Ausbeute in ?orm des Dihydrochloride erhalten, das einen Schmelzpunkt von 178 bis 180° C (Zersetzung) aufweist. Das Infrarotspektrum (Nu^oI) zeigt folgende Banden: 3350 (O-H), 3100-2000 (NH⁺), 1600-1570 (C=C und C=N und$NH), ^070 (C-O), 838 (CH Pyridazin) cm"¹

Analyse: '

Berechnet· für C₉H₁₇N₅O₂^HCl : C 36.00; H 6.38; N 23.31;

Cl 23.60 g gefunden: C 36.00; H 6.4I; N 23.40;

Cl 23.10 #. - 11 -

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Beispiel 2

a) 3-Benzalhydrazino-6-(bis-(2-hydroxypronyl)amino)-pyridazin 6 g 3,6-Dichlorpyridazin werden in kleinen Anteilen unter Rühren zu 10.7 g- Bis-(2-hydroxypropyl)ainin gegeben, das auf 140° C vorerhitzt ist. Nach beendigter Zugabe wird während einer weiteren halben Stunde erhitzt und das Gemisch danach abgekühlt und mit 20 ml V/asser vermischt. Das Produkt wird unter Vakuum gewonnen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei werden 4.05 g (Ausbeute 40 '/o) 3-Chlor-6-(bis-(2-hydroxypropyl)amino)-pyridazin erhalten. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 142-145° G.

5 g des Produkts werden 6 Stunden mit 50 ml Hydrazinhydrat erhitzt und danach durch Vakuumdestillation zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol aufgenommen, 6.5 g Kaliumcarbonat und 10 ml Benzaldehyd werden zugesetzt und das Gemisch wird 90 Hinuten gerückflußt. Dann wird das lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand sorgfältig zuerst mit Äthyläther und danach mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt, wobei 3-Benzalhydrazino-6-(bis-(2-hydroxypropyl)-amino)-pyridazin in hoher Ausbeute erhalten wird. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 184 bis 187° C. Ihr Infrarotspektrum (Nujol) zeigt folgende Banden: 3300 (0-H), 1570-1540 (G=G und C=N), 1070 (C-O), 826 (CH Pyridazin), 756 (CH Phenyl) cm"¹.

Analyse:

Berechnet für ^ci7^H23^N5°2^: ° ⁶²·⁰⁰» ^H 7.03; N 21.32 #

gefunden C 63.01; H 7.24; N 21.44 #.

b) 3-Hydrazino-6-(bis-(2-hydroxroropyl)araino)-pyridazin 2.78 g des oben angegebenen Benzaldehydderivats werden unter Rühren in 75 ml 15 #-i~er HGl erhitzt, wobei der gebildete Benzaldehyd abder.tilliert wird. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft und -«

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der Rückstend aus Äthanol umkristalliniert. Dabei wird 3-Hydrasino-6-(bis-(2-hydroxypropyl)amino)-pyridszin in Form des Dihydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 192 C (Zersetzung) erhalten. Das Infrarotspektrum (Hujol) zeigt' folgende Banden: 3400 (0-H), 3100-2000 (NH⁺), 1600-1570 (G=C, C=II und£NH ), 1070 (C-O), 845 (CH Pyridazin) cm" .

Analyse: Berechnet für C.

gefunden

^{C 38}'^{58; H 6#75; 1T 22}·²⁸? .Cl 22.53 fo C 38.49; H 7.00; IT 22.00; Cl 22.27 fo.

Beispiele 3t 4 und 5

Folgende Verbindungen werden in der in Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt: Beispiel 3: 3-Hydrazino-6-(lT-methyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt

von 204 bis 205° C (Zersetzung); Beispiel 4: 3-Hydrazino-6-(N-äthyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin-dihydrocnlorid mit einem Schmelzpunkt

von 195 bis 198° C (Zersetzung); Beispiel 5: 3-Hydrazino-6-(N-propyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunk-t von 190⁰C (Zersetzung).

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Claims

Patentans-orüche

Pyridazinderivate der allgemeinen Formel

CH₂-CK-GH₃ OH

OH

in der R -CH₅, -C₂H₅, -C₃H₇, -CH₂CH₂OH oder -CH₂CH-CH₃, Y eine Gruppe -NHIiH₂, -NHIIaOHC₆H₅ oder X und X ein Chloroder Bromatom "bedeutet und deren nicht toxische Salze.

2. Pyridazinderivate der Formel

CH₂-CH-CH₃

Oh

(ι)

in der R die angegebene Bedeutung hat,und deren nicht toxische Salze mit Mineralsäuren.

3. Pyridazinderivate der Formel

(III)

CH₂-CH-CH₃ OH

in der. R und X die angegebene Bedeutung haben.

4. Pyridazinderivate der Formel

-H-

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(IV)

in der R die angegebene Bedeutung hat.

5. Pyridazinderivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Gruppe -GH«-CH-GH, bedeutet.

OH

6, Verfahren zum Herstellen von 6-substituierten 3-Halogenpyridazinen gemäß Anspruch 3, in denen in Formel III der Rest X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,6-Dihalogenpyridazin mit einem Aminoalkohol der Formel

in der R die angegebene Bedeutung hat, in der Schmelze umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als 3,6-Dihalosenpyridazin 3,6-Dichlorpyridazin verwendet wird.

8. Verfahren zum Herstellen von 6-substituierten 3-BenzalhydraEinopyridazinen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Reaktions^emioch, das durch Umsetzen einer Verbindung der Formel III mit ubercchUnsir,em

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Hydrazin erhalten wurde, in Gegenwart eines Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate mit einem Aldehyd umgesetzt wird, der zur Bildung einer Doppelbase mit Hydrazin "befähigt ist, die in organischen Lösungsmitteln löslich ist und daß die neben der Doppelbase mit Hydrazin erhaltene Verbindung IV aus der Lösung kristallisiert wird, die nach dem Extrahieren der durch Umsetzen des Aldehyds mit Hydrazin erhaltenen Doppelbase mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels verbleibt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Aldehyd Benzaldehyd verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Äther oder Benzol verwendet wird.

11. Verfahren zum Herstellen von 6-substituierten 3-Hydrazinopyridazinen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV in einer durch Destillation entfernbaren Säure solange erhitzt wird, bis der abgespaltene Aldehyd vollständig entfernt ist, und die Lösung bis zum Verbleiben der reinen Verbindung I in Form eines trockenen Rückstands eingedampft wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet wird und die Verbindung I in Form ihres reinen Dihydrochloride isoliert wird.

13. Blutdrucksenkendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 5 enthält.

14. Mittel gegen Bluthochdruck, dadurch gekennzeichnet, daß es als V/irkütoff 3-Hydrazino-6-(H-(2-hydroxyäthyl)2-hydroxypropylar.iino)-pyridazin enthält«

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15. Mittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Hydrazino-6-(Ms(2~hydroxypropyl)aii:ino)-pyridazin enthält.

16. Hittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Hydrazino-6-(lT-methyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin oder dessen Dihydrochlorid enthält.

17. Kittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Hydrazino-6-(N-äthyl-2-hydroxyj.:ropylamino)-pyridazin ouer dessen Dihydrochlorid enthält.

18. Kittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 3-Hydrazino-6-(N-propyl-2-hydroxypropylamino)-pyridazin oder dessen Dihydrochlorid enthält.

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