DK149810B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte Download PDFInfo
- Publication number
- DK149810B DK149810B DK542881A DK542881A DK149810B DK 149810 B DK149810 B DK 149810B DK 542881 A DK542881 A DK 542881A DK 542881 A DK542881 A DK 542881A DK 149810 B DK149810 B DK 149810B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- compound
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
i o 149810
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte/ farmakologisk værdifulde, basisk substituerede 3-oxo-pyridaziner med den almene formel „2 “3 ° yk yv *4 C>o-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh4^.n (I) ΊΡ 10 hvori 12 3 R , R og R uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, hydroxy, nitro, trifluor-methyl, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkoxyalkyl med 15 2-6 carbonatomer, alkenyl med indtil 6 carbonatomer, alkynyl med indtil 6 carbonatomer, cycloalkyl med en ringstørrelse på 5-8 carbonatomer, cycloalkenyl med en ringstørrelse på 5-8 carbonatomer, phenyl, alkoxy med 1-8 carbonatomer, hydroxyalkoxy med 2-6 carbonatomer, 20 alkoxy-alkoxy med i alt indtil 8 carbonatomer, alkenyloxy med indtil 6 carbonatomer, alkynyloxy med indtil 6 carbonatomer, cycloalkoxy med en ringstørrelse på 5-8 carbonatomer, phenethyloxy, alkanoyl med 1-6 carbonatomer, acylamino med indtil 11 carbonatomer i acylgruppen, en 9 9 25 -NH-CO-R -gruppe, idet R betyder morpholino, piperidino eller 1-pyrrolidinyl, ureido, ureido, der er monosubstitueret i 3-stillingen med cycloalkyl med 5 eller 6 carbonatomer, eller ureido, der er mono- eller disubsti-tueret i 3-stillingen med alkyl med 1-6 carbonatomer 30 og/eller alkenyl med 3-6 carbonatomer, 4 R betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og W betyder hydrogen, chlor eller brom, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
35 Forbindelserne med den almene formel (I) har i alkanolamin-sidekæden et asymmetrisk C-atom og kan derfor eksistere i racemiske og optisk aktive former. I forbindel- 0 149810 2 se med den foreliggende opfindelse forstås ved forbindelserne med den almene formel (I) også mulige stereoisomere og optisk aktive forbindelser og blandinger deraf, især racematet.
12 3 5 Substituenterne R , R og R har foruden betydningerne hydrogen, fluor, chlor, brom, hydroxy, nitro, trifluormethyl, phenethyloxy og phenyl især følgende eksempelvise betydninger:
Alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 10 n-butyl, isobutyl, tert.butyl, sek.butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert.pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl eller n-octyl, alkenyl, f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, methallyl, crotyl, 2-pentenyl eller 2-hexenyl, alkyny^ f.eks. propargyl, cycloalkyl 15 f.eks. cyclopentyl eller cyclohexyl, cvcloalkenyl, f.eks. cyclopen tenyl, alkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isohexyloxy, n-heptylcxy, n-octyloxy eller pentyloxy, cycloalkoxy, fortrinsvis cyclopentyloxy og eyelohexyloxy, alkenyloxy f.eks. allyloxy, methallyl-20 oxy, crotyloxy eller 2-hexenyloxy, alkynyloxy, f.eks.
propargyloxy, alkanoyl, f.eks. formyl, acetyl, propio-nyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl eller pivaloyl, alkoxy-alkoxy med formlen R O-R O-, hvor R^ betyder en alkylengruppe med 2-7 C-atomer, og 25 R betyder en alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, 5 6 o og grupperne R og/eller R med 3 eller flere C-atomer ogsa kan være forgrenede, f.eks. 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxy-n-propoxy, 2-methoxy-n-propoxy, 4-methoxy-n-butoxy, 3-ethoxy-n-propoxy, 2-ethoxy-n-propoxy, 4-ethoxy-n-butoxy, 30 3-ethoxy-n-butoxy, 2-ethoxy-n-butoxy, 2,2-dimethy1-2-ethoxy-ethoxy, 3-(n-propoxy)-n-propoxy, 2-(n-propoxy)-n-propoxy, 3--(iso-propoxy)-n-propoxy, 2-(iso-propoxy)-n-propoxy, 2-(n-propoxy) -ethoxy, 2-(iso-propoxy)-ethoxy, 4-(n-propoxy)-n-butoxy, 3-(n-propoxy)-n-butoxy, 2-(n-butoxy)-ethoxy, 2-(sek.butoxy)-35 -ethoxy, 2-(tert.butoxy)-ethoxy, 3-(n-butoxy-n-propoxy), 2-(n--butoxy)-n-propoxy, 3-(iso-butoxy)-n-propoxy, 3-(sek.butoxy)--n-propoxy, 3-(tert.butoxy)-n-propoxy, 4-(n-butoxy)-n-butoxy, 3 o 1A 9810 3-(n-butoxy)-n-butoxy, 2-(n-butoxy)-n-butoxy/ 4-(iso-butoxy)--n-butoxy, 3-(iso-butoxy)-n-butoxy, 2-(sek.butoxy)-n-butoxy, 2,2-dimethyl-2-(n-butoxy)-ethoxy, 2-(n-butoxy)-1-methyl-ethoxy, 2-(iso-butoxy)-2-methylethoxy, 5-methoxy-n-pentyloxy, 5 4-methoxy-n-pentyloxy, 3-methoxy-n-pentyloxy, 5-ethoxy-n--pentyloxy, 4-ethoxy-n-pentyloxy, 3-ethoxy-n-pentyloxy, 5--(n-propoxy)-n-pentyloxy, 5-(iso-propoxy)-n-pentyloxy, 6--methoxy-n-hexyloxy, 5-methoxy-n-hexyloxy, 4-methoxy-n-hexyl-oxy, 6-ethoxy-n-hexyloxy, 3-ethoxy-n-hexyloxy eller 7-methoxy- 10 -n-heptyloxy, alkoxyalkyl med formlen R 0-R7-, 8 7 hvor R betyder en alkylgruppe, R betyder en 8 7 alkylengruppe, og grupperne R og/eller R , såfremt de indeholder mere end 3 C-atomer, også kan være forgrenede, f.eks. methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, iso-prop-15 oxymethyl, n-butoxymethyl, n-pentyloxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-n-propoxyethyl, 2-iso-propoxyethyl, 2-n--butoxyethyl, 3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 3-n--propoxy-n-propy1, 2-methyloxy-2-methylethyl, 2-ethoxy-l--methylethyl, 2-n-propoxy-2-methylethyl, 2-iso-propoxy-l-20 -methylethyl, 4-methoxy-n-butyl, 4-ethoxy-n-butyl eller 5-methoxy-n-pentyl, hydroxyalkoxy med 2-6 C-atomer, f.eks.
2- hydroxyethoxy, 3-hydroxy-n-propoxy, 4-hydroxy-n-butoxy, 3- hydroxy-n-butoxy, 5-hydroxy-n-pentyloxy, 4-hydroxy-n-hexyl-oxy, 2-hydroxy-n-hexyloxy eller 2-hydroxy-n-propoxy, 25 usubstitueret eller substitueret ureido7 f.eks. ureido, 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-propylureido, 3-iso- propylureido, 3-allylureido, 3-cyclopentylureido, 3-cyclo- hexylureido, 3,3-dimethylureido eller 3,3-diethylureido, 9 9 eller en -NH-CO-R -gruppe, idet R betyder morpholino, 30 piperidino eller 1-pyrrolidinyl.
Ved acylamino-gruppen i betydningen R^ og/eller 2 3 R og/eller R forstås ved begrebet acyl en aryl-, arylalkyl- eller alkyl-substitueret carbonylgruppe, der er afledt fra en aromatisk, aromatisk-aliphatisk 35 eller aliphatisk carboxylsyre. Egnede acylaminogrupper er eksempelvis acetamino, propionylamino, butyrylamino, 4 149810 o benzoylami.no, α- og β-naphthoylamino eller phenylacetyl-amino, idet acetamino og benzoylamino foretrækkes.
4
Substituenten R betyder foruden hydrogen f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller 5 isobutyl.
Sædvanligvis foretrækkes forbindelser med den almene formel (I) eller deres fysiologisk acceptable 4 syreadditionssalte, hvori R betyder hydrogen, eller kun 12 3 en af substituenterne R , R eller R er forskellig fra 12 3 10 hydrogen, eller R , R eller R betyder hydroxy, alkoxy-alkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxyalkoxy eller halogen.
Der foretrækkes især forbindelser, der har to eller 4
flere af de nævnte foretrukne egenskaber, altså hvori R
1 2
betyder hydrogen, og en af substituenterne R , R
3 15 eller R betyder hydroxy, alkoxyalkoxy, alkoxy, alkoxyalkyl, hydroxyalkoxy eller halogen, og de to andre betyder 12 3 hydrogen. For R , R og R foretrækkes sædvanligvis grupper, der ikke indeholder asymmetricentre.
Til dannelsen af syreadditionssalte med forbindelserne 20 med den almene formel (I) er egnede syrer eksempelvis hydrogenchlorid, hydrogenbromid, naphthalendisulfonsyre (1,5), phosphorsyre, salpetersyre, svovlsyre, oxalsyre, mælkesyre, vinsyre, eddikesyre, salicylsyre, benzoesyre, myresyre, propionsyre, pivalinsyre, diethyleddikesyre, 25 malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, sulfaminsyre, phenylpropionsyre, gluconsyre, ascorbinsyre, isonicotinsyre, methansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, citronsyre eller adipinsyre. Syreadditionssaltene kan fås på gængs måde ved blan-30 ding af komponenterne, hensigtsmæssigt i et egnet fortyndings- eller dispergeringsmiddel.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Til fremstillingen af forbindelserne med den 35 almene formel (I) omsættes en forbindelse med den almene formel 149810 5 O 3 2 Rj "^J^o-ch2-z <v> 5 hvori Z betyder -CH - CH- eller -CH-CH0-Hal, og \ / 1 ' Δ
0 OH
Hal betyder et halogenatom, især chlor eller brom/ med en forbindelse med den almene formel 15 M ΎΎ Κ4 ,IV) HN-CH2-CH2-NH-
Y
hvori Y betyder hydrogen eller en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, 20 derefter spaltes en eventuel hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe fra den fremkomne forbindelse ved hydrogenolyse, og den fremkomne forbindelse omsættes eventuelt til et syreadditionssalt med en syre.
Talrige hydrogenolytisk fraspaltelige grupper har væ-25 ret kendt længe, og de har udmærket sig særdeles godt, især på peptidsyntese-området. Særdeles instruktive arbejder og oversigter kan ses i R.A. Boissonnas et G. Preitner, Helvetica
Chemica Acta bind 36, side 875 (1953) og R.A. Boissonnas,
Advances in Organic Chemistry bind 3, side 159 ff. (1963) med 30 talrige henvisninger til primærlitteratur.
Eksempler på hydrogenolytisk fraspaltelige grupper er især i phenylkernen med methyl, methoxy, chlor eller phenyl- azo substitueret benzyl, carbobenzoxy eller carbophenyloxy samt carboallyloxy.
35
Der kan i stedet for en ensartet forbindelse med den almene formel (V) også anvendes en blanding af en forbindelse med den almene formel (II) med en i phenylkernen på samme måde substitueret forbindelse med den almene formel (III) o 6 149810 R3 R2 ’ 5 0-CH2-CH - CH2 (II) t1 R3
r%A
10 r V 0-CH2-CH-CH2-Hal (III)
'Hhj OH
15 idet i formlen (III) Hal betyder et halogenatom, især chlor eller brom.
Omsætningen af forbindelserne med de almene formler (IV) og (V) gennemføres sædvanligvis i et egnet opløsningsso eller dispersionsmiddel, hvori reaktionsdeltagerne opløses eller suspenderes. Sådanne opløsnings- eller dispersionsmidler er eksempelvis vand, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, carbontetra-25 chlorid, chlorbenzen og methylenchlorid, ethere, såsom tetra-hydrofuran og dioxan, sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid, eller tertiære syreamider, såsom dimethylformamid og N-methylpyrro-lidon. Som opløsningsmiddel anvendes især polære opløsningsmidler, f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er eksempelvis metha-30 nol, ethanol, isopropanol eller tert.butanol. Alkoholer med 1-4 C-atomer foretrækkes. Reaktionen gennemføres ved temperaturer fra 20°C til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsnings- eller dispergeringsmiddel. Reaktionen forløber hyppigt ved temperaturer fra 60 til 100°C. Det kan være hen-35 sigtsmæssigt at anvende udgangsforbindelsen med den almene formel (IV) i et indtil det tidobbelte eller eventuelt endnu o 7 149810 højere molært overskud og/eller at sætte reaktionskomponenterne med de almene formler (II) og (III) på opløst eller suspenderet form til den opløste eller suspenderede reaktionskomponent med den almene formel (IV). Molforholdet mellem 5 forbindelserne med den almene formel (II) henholdsvis (III) og (IV) kan udgøre fra 1:1 til 1:10 og eventuelt endnu mere.
Ved tilstedeværelsen af en forbindelse med den almene formel (III) kan omsætningen også gennemføres i nærvær af syrebindende midler, f.eks. potaske, soda eller triethylamin. Uden syrebin-10 dende middel fås da sædvanligvis hydrogenhalogeniderne, i tilfælde, hvor Y betyder hydrogen, hydrogenhalogeniderne af forbindelserne med den almene formel (I).
Omsætningen af epoxider eller halogenhydriner med aminogruppe-holdige forbindelser og de betingelser, hvorved 15 denne reaktion hensigtsmæssigt gennemføres, er i og for sig kendte. En sammenfattende beskrivelse kan ses i Houben-Weyl, 4. oplag (1965), bind XI/1 side 24-74 og 314-326.
Ved omsætningen af forbindelserne med de almene formler (IV) og (V) fås i tilfælde, hvor i den almene formel 20 (IV) Y betyder en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, f.eks. benzyl- eller carbobenzoxygruppen, først forbindelser med den almene formel ·*>,£ wtVr4 (I, ^>0-ch2-ch-ch2-n-ch2-ch2-nh
17 OH Y
R
hvori Y betyder en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe.
30 Hydrogenhalogeniderne af forbindelserne med den almene formel (lå) fås ved anvendelse af forbindelser med den almene formel (III) og ved tilstedeværelsen af syrebindende midler. Overføringen af forbindelserne med den almene formel (la) eller deres hydrogenhalogenider til forbindelserne med 35 den almene formel (I) sker ved hydrogenolytisk fraspaltning af gruppen Y ved gængse metoder. Herved opløses eller suspen- 8 149810 ο deres forbindelsen med den almene formel (la) eller dens hy-drogenhalogenider i et egnet opløsningsmiddel, såsom en alkanol, en ether eller et carbonhydrid, f.eks. ethanol, dioxan, toluen eller xylen, og behandles med hydrogen i nærvær af en egnet 5 katalysator, f.eks. palladium/kul, ved temperaturer fra stuetemperatur (20°C) til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel. Efter fraskillelse af katalysatoren ved sugning kan forbindelsen med den almene formel (I) isoleres. Den hydrogenolytiske fraspaltning af gruppen Y sker for 10 det meste allerede ved stuetemperatur (20°C).
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel (IV) kan ske ved omsætning af forbindelser med den almene formel 15 4 9
R - W
<AT (VI) hvori W har den tidligere angivne betydning, og T betyder chlor eller brom, 20 med en forbindelse med den almene formel h2n-ch2-ch2-nh-x (VII) idet X betyder en hydrolytisk fraspaltelig gruppe af en be-25 skyttelsesgruppe eller gruppen Y (hydrogen eller en hydrogeno-lytisk fraspaltelig gruppe). En hydrolytisk fraspaltelig gruppe er eksempelvis acetylgruppen eller en anden acylgruppe, dvs. en gruppe, der ved OH-fraspaltning er afledt fra en ali-phatisk, aromatisk eller araliphatisk carboxylsyre. En hydro-30 genolytisk fraspaltelig gruppe er, som allerede omtalt, eksempelvis benzyl- eller carbobenzoxygruppen. Omsætningen af forbindelserne med den almene formel (VI) med forbindelserne med den almene formel (VII) gennemføres sædvanligvis i et egnet opløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaktionsdel-35 tagerne opløses eller suspenderes, f.eks. benzen, toluen, xylen, chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlo-rid, diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, acetone, methylethylketon, dimethylformamid eller N-methylpyr-
9 1498 tO
o rolidon. Molforholdet mellem forbindelserne med de almene formler (VI) og (VII) kan udgøre fra 1:1 til 1:10 og eventuelt endnu mere. Reaktionen kan udføres ved stuetemperatur, eller den kan fremskyndes eller føres til ende ved anvendelse af 5 varme, eksempelvis ved opvarmning til en temperatur på 80-110°C.
Betyder X hydrogen ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel (VI) med en forbindelse med den almene formel (VII), anvendes forbindelsen med den almene formel (VII) hensigtsmæssigt i overskud, i nogle tilfælde også som opløs-10 ningsmiddel. Betyder X en hydrolytisk eller hydrogenolytisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel (VI) med en forbindelse med den almene formel (VII) og anvendes de to reaktionskomponenter i ækvimolæ-re mængder, gennemføres omsætningen hensigtsmæssigt i nærvær 15 af syrebindende midler, f.eks. potaske, soda eller triethyl-amin.
Betyder X en beskyttelsesgruppe ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel (VI) med en forbindelse med den almene formel (VII), dannes der først en forbindelse 20 med den almene formel 0 R4-»^YW (VIII)
oc k^^NH-CH0-CH0-NH-X
hvorfra der ved fraspaltning af beskyttelsesgruppen X ved gængse metoder, eksempelvis ved hydrolyse, når X betyder en acyl-gruppe, eller ved hydrogenolyse, når X betyder en hydrogenoly-30 tisk fraspaltelig gruppe, kan fås en forbindelse med den almene formel (IV), hvori Y betyder hydrogen.
Til fremstillingen af forbindelserne med den almene formel (I) kan også pyridaziner med den almene formel 35 o ίο 149810 o 4 TXJ" “ (VI) 5 hvori R^, W og T har de tidligere nævnte betydninger, omsættes med en diamin med den almene formel 2 R3 HV\ 10 fV^-0-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH2 (IX)
'"τί OH
R
og den fremkomne forbindelse eventuelt omsættes til et syreadditionssalt med en syre.
15 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (VI) med en forbindelse med den almene formel (IX) gennemføres sædvanligvis i et egnet opløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaktionsdeltagerne opløses eller suspenderes, f.eks. benzen, toluen, xylen, chloroform, methylenchlorid, carbon-20 tetrachlorid, chlorbenzen, dioxan, ether, tetrahydrofuran, vand, dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller N-methylpyrro-lidon.
Reaktionen kan udføres ved stuetemperatur, eller den kan fremskyndes eller føres til ende ved anvendelse af varme, 25 eksempelvis ved opvarmning til en temperatur mellem 80 og 120°C. Molforholdet mellem forbindelserne med de almene formler (VI) og (IX) kan udgøre fra 1:1 til 1:10 og eventuelt endnu mere. Anvendes der ækvimolære mængder af forbindelserne med de almene formler (VI) og (IX), anbefales det at arbejde i 30 nærvær af mindst ækvimolære mængder af et syrebindende middel, f.eks. potaske, soda eller triethylamin. Uden syrebindende middel fås sædvanligvis hydrogenhalogeniderne af forbindelserne med den almene formel (I).
Også omsætningen af halogenpyridaziner med aminogrup-35 pe-holdige forbindelser og de hensigtsmæssige reaktionsbetingelser er i og for sig kendte. En oversigt og talrige litteraturhenvisninger kan ses i R. Elderfield, Heterocyclic 11 o 149810
Compounds (1957), bind 6, side 130. Andre tidsskrifter, der angår denne omsætning, er eksempelvis D.P. 579.391 (CA 27, 4631 (1933)) og Meier, Ringier Druey, Helv. Chim. Acta, bind 37, side 510 og 523 (1954).
5 Til fremstillingen af udgangs-diaminerne med den almene formel (IX) kan en forbindelse med den almene formel (II) eller (III) eller en blanding af en forbindelse med den almene formel (II) med en i phenylkernen på samme måde substitueret forbindelse med den almene formel (III) omsættes med en forbindel-10 se med den almene formel (VII), idet X betyder hydrogen eller en hydrolytisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe, såsom en acetyl- eller en anden acylgruppe. Denne omsætning gennemføres sædvanligvis i et egnet opløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaktionsdeltagerne opløses eller suspenderes. Sådanne 15 opløsnings- eller dispergeringsmidler er eksempelvis vand, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, ketoner, såsom acetone og methylethylketon, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, carbontetrachlorid, chlorbenzen og methylenchlorid, ethere, såsom tetrahydrofuran og dioxan, 20 sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid, eller tertiære syreamider, såsom dimethylformamid og N-methylpyrrolidon. Som opløsningsmiddel anvendes især polære opløsningsmidler, f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er eksempelvis methanol, ethanol, isopropanol og tert.butanol.
25 Reaktionen gennemføres ved temperaturer fra 20°C til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsnings- eller dispergeringsmiddel. Reaktionen forløber hyppigt ved temperaturer fra 60 til 100°C. Det kan være hensigtsmæssigt at anvende udgangsforbindelserne med den almene formel (VII) i et ind-30 til det tidobbelte eller eventuelt endnu højere molært overskud og/eller at sætte reaktionskomponenterne med de almene formler (II) og (III) på opløst eller suspenderet form til de opløste eller suspenderede reaktionskomponenter med den almene formel (VII). Molforholdet mellem forbindelserne med 35 den almene formel (II) eller (III) og (VII) kan udgøre fra 1:1 til 1:10 og eventuelt endnu mere. Ved tilstedeværelsen af en
12 1498 f O
o forbindelse med den almene formel (III) kan omsætningen også gennemføres i nærvær af syrebindende midler, f.eks. potaske eller soda. Oden syrebindende middel fås sædvanligvis hydrogen-halogeniderne af forbindelserne med den almene formel (IX).
5 Betyder X en beskyttelsesgruppe ved omsætningen af forbindelserne med den almene formel (II) eller (III) med en forbindelse med den almene formel (VII), dannes der først en forbindelse med den almene formel 10 3 R2 1 ^YVo-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh-x (X)
Jl OH
15 * hvorfra der ved fraspaltning af beskyttelsesgruppen ved gængse metoder, eksempelvis ved hydrolyse, når X betyder en acyl-20 gruppe, fås en forbindelse med den almene formel (IX).
De nævnte fremstillingsmetoder foretrækkes til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori W betyder chlor eller brom.
Forbindelser med formlen (I), hvori W betyder 25 hydrogen, kan i princippet fås ved en af de tidligere beskrevne fremstillingsmetoder. Hyppigt er imidlertid udgangsforbindelser med formlerne (IV) eller (VI), hvori W betyder hydrogen, kun tilgængelige ved en omstændelig flertrinssyntese, jfr. f.eks. Elderfield, Heterocyclic Com-30 pounds, bind 6, side 130 (1957). Det er derfor en fordel at fremstille forbindelser med formlen (I), hvori W betyder hydrogen, ud fra forbindelser med formlen (I), hvori W betyder chlor eller brom, ved udskiftning af halogenatomet i betydningen W med hydrogen. Den selektive 35 udskiftning af et på pyridazinon-ringen bundet halogenatom . i betydningen W sker på enkel måde i en let reaktion ved 13 149810
O
hydrogenering. Som oftest behandles hertil en opløsning eller dispersion af stoffet med hydrogen i et opløsnings- eller dispergeringsmiddel i nærvær af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. af Raney-nikkel eller et findelt platinmetal på en 5 egnet bærer/ såsom palladium på kul.
Som opløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel har især lavere alkanoler med 1-4 C-atomer, vand og vand/alkanol--blandinger vist sig hensigtsmæssige. Til binding af det ved hydrogeneringen dannede hydrogenhalogenid gennemføres reaktio-10 nen i nærvær af en base, f.eks. en tertiær amin, magnesiumoxid, alkalimetalacetat eller alkalimetalhydroxid.
Gennemførelsen af sådanne udskiftningsreaktioner ved hydrogenering er allerede indgående undersøgt og beskrevet, jvf. f.eks. Houben-Weyl, 4. oplag (1965) bind V/4, side 773 ff 15 samt bind IV lc, side 364 ff.
I stedet for forbindelser med formlen (I), hvori W betyder chlor eller brom, kan der til fremstillingen af forbindelser med formlen (I), hvori W betyder hydrogen, også anvendes forbindelser med formlen 20 n3 0 X «Λ.»' 25 B2^J\o™2-CH-CH2-N-CH2-CH2-NHlivirA (I a) H/ OH Ϋ a1 hvori W betyder chlor eller brom,
oU
Y betyder en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, og 12 3 4 R , R , R og R har de tidligere nævnte betydninger.
Ved hydrogeneringen af disse forbindelser på den beskrevne, i og for sig kendte måde er det muligt i et og samme 35 reaktionstrin at erstatte såvel halogenatomet i betydningen W som den hydrogenolytisk fraspaltelige gruppe Y med hydrogen.
14 149810 o
Forbindelser med formlen (la) fås som tidligere anført ved omsætning af forbindelser med formlen (V) med forbindelser med formlen (IV), hvori Y betyder en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe.
5 Udgangsforbindelserne med den almene formel (VI) er enten kendte, eller de kan fremstilles på kendt måde.
Således kan udgangsforbindelserne, hvori W og T betyder chlor eller brom, let fremstilles ud fra hydrazin-derivaterne med den almene formel (XI) ved omsætning med Mucochlorsyre, Mucobromsy-10 re eller den tilsvarende chlor-brom-forbindelse, jvf.
Katritzky, Boulton, Advances in Heterocyclic Chemistry (1968) bind 9, side 235-236. Som eksempel skal angives reaktionsforløbet med Mucochlorsyres 15 4 HOOC Cl 4 0 ci
R - NB + ^ -> R
NII2 OHC^Cl *Jkcl (XI) (VI) 20
Udgangsforbindeiserne med formlen (VI), hvori W betyder hydrogen kan eksempelvis fremstilles ud fra 4,5-di-brompyridazinon-(3) jvf. reaktionsskemaet i R. Elderfield, 25 Heterocyclic Compounds (1957), bind 6, side 130.
Forbindelserne med de almene formler (II) og (III) kan fremstilles ved kendte metoder, f.eks. ved omsætning af den tilsvarende phenol med epichlorhydrin.
Optisk aktive former af alkylendiaminerne med den 30 almene formel (I) kan fås ved adskillelse af de tilsvarende racemiske alkylendiaminer med den almene formel (I) ved gængse metoder, eksempelvis ved omsætning af racematet af en forbindelse med den almene formel (I) med en optisk aktiv syre, efterfølgende fraktioneret krystallisation af den således frem-35 komne diasfcereomere saltblanding ud fra et egnet fortyndingseller opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, og til sidst frigøring o 15 149810 fra saltet af den optisk aktive alkylendiamin med en base.
Optisk aktive forbindelser med den almene formel (I) kan også fås ved anvendelse af optisk aktive udgangsforbindelser (III) eller (IX). Disse optisk aktive udgangsforbindelser fås 5 på kendt måde ved racematspaltning ud fra de optisk inaktive forbindelser (III) eller (IX).
Forbindelserne fremstillet ifølge ifølge opfindelsen med den almene formel (I) og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte har værdifulde farmaceutiske egen- 10 skaber. De har især en særdeles udpræget (3-adrena- lytisk virkning, der desuden er kardioselektiv, dvs. at forbindelserne har en højere grad af specifitet ved blokeringen af de kardiale β-receptorer end de perifere β-receptorer, f.eks. β-receptoreme i bronkialmusklen. Derudover har de til dels stærke 15 α-lytiske, antiarrhythmiske og blodtrykssasrikende virkninger. De er derfor eksempelvis egnede til behandlingen eller profylakse af hjertebesvær og hjertesygdomme, såsom Angina pectoris og hjertearrhythmer, desuden til behandling af hypertension, uden at lungerne hos følsomme patienter angribes.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen med den almene formel (I) er i deres farmaceutiske virkning overraskende kendte, på lignende måde opbyggede forbindelser fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.819.629 tydeligt overlegne.
25 Pyridazinerne fremstillet ifølge opfindelsen kan der for gives til mennesker alene, i blandinger med hinanden eller i farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder en virksom dosis af mindst en pyridazin ifølge opfindelsen eller et syreadditionssalt deraf foruden gængse farmaceutisk tåleli- 30 ge bære- og tilsætningsstoffer.
Egnede bærestoffer er eksempelvis vand, planteolier, stivelser, gelatine, mælkesukker, magnesiumstearat, voksarter og vaseline. Som tilsætningsstoffer kan der eksempelvis anvendes fugtemidler, sprængmidler og konserveringsmidler.
35 De farmaceutiske præparater kan foreligge som eksem pelvis tabletter, kapsler, vandige og olieformige opløsninger eller suspensioner, emulsioner, injicerbare, vandige eller olieformige opløsninger eller suspensioner, dispergerbare pul- 16 149810 o vere eller aerosolblandinger. De farmaceutiske præparater kan foruden forbindelserne med den almene formel (I) også indeholde et eller flere andre farmaceutisk virksomme stoffer, såsom beroligende midler, f.eks. luminal, meprobamat eller 5 chlorpromazin- og benzodiazepinsedativer, f.eks. diazepam eller chlordiazepoxid, vasodilatorer, f.eks. glyceroltrinitrat, pentaerythrittetranitrat eller carbochromen,diuretica, f.eks. chlorothiazid, hjertetoniserende midler, f.eks. digitalispræparater, hypotensionsmidler, f.eks. Rauwolfia-alkaloider 10 eller guanithidin, bronchodilatatorer og sympatomimethiske midler, f.eks. isoprenalin, osciprenalin, adrenalin eller ephi-drin,α-adrenergiske blokeringsmidler, f.eks. phentolamin, kardialmembranstabiliseringsmidler (antiarrythmica), f.eks. chinidin,og katecholaminer, f.eks. noradrenalin.
15 Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel (I) illustreres yderligere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 4,9 g N-[3-(o-chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-ethylen-20 diamin med formlen P yO-CH2-CH-CII0-NH-CH2-CII2-NH2 hl ™ 25 opløses i 50 ml ethanol. Hertil sættes der en opløsning af 3,3 g 4,5-dichlorpyridazinon(3) med formlen 30
C1 X
yV
35 17 149810 o i 50 ml ethanol, hvorefter blandingen opvarmes i 12 timer ved tilbagesvaling. Derpå inddampes blandingen i vakuum, remanensen digereres med lidt eddikesyreester og dekanteres fra eddi-keresyreesteren, hvorefter remanensen omkrystalliseres fra 5 ethanol.
Således fås N-[3-(o-chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]--Ν'-[4-chlor-3-oxo-pyridazyl(5)]-ethylendiamin-hydrogenchlorid med formlen 10 ? /—v γ^ΝΗ / yO-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH_l^N · HC1
\=\ OH
Cl 15 med smp. 219°C og i et udbytte på 78% af det teoretiske.
Analyse af C-^H^Cl^NjO^: beregneti C: 44,0, H: 4,6, Cl: 26,0, N: 13,7, O: 11,7, fundet: C: 44,4, H: 4,8, Cl: 27,7, N: 13,5, O: 12,2.
Den som udgangsforbindelse anvendte N-[3-(o-chlorphen-20 oxy)-2-hydroxypropyl]-ethylendiamin kan fremstilles på følgende måde: pu 18 149810 o 120 g ethylendiamin opløses i 150 ml ethanol.
Hertil sættes der en opløsning af 20 g o-chlorphenylgly-cidether med formlen
Qo^-ch-cp,
Cl i 40 ml ethanol, og blandingen opvarmes til tilbagesvaling 10 i 20 timer. Derpå afdestilleres overskydende ethylendiamin og ethanol i vakuum, hvorefter remanensen destilleres i vakuum.
Således fås N-[3-(o-chlorphenoxy)-2-hydroxy-pro-pyl]-ethylendiamin som en ved kogepunkt 190°C/0,4 mm de-15 stillerbar olie. Den som udgangsforbindelse anvendte 4,5--dichlorpyridazinon(3) kan fremstilles ved omsætning af mucochlorsyre med hydrazin på kendt måde, jfr. f.eks.
K. Dury, Angew. Chemie 77, s. 282, (1965).
20 Eksempel 2 5,1 g N- [3-(o-ethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]--ethylendiamin med formlen /~~Vo-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2-nh2 - opløses i 50 ml toluen, og der tilsættes 3 g potaske.
Derpå tilsættes der under omrøring ved stuetemperatur en opløsning af 3,6 g 2-methyl-4,5-dichlorpyr±dazinon(3) med 30 formlen IXX'·’ 35 i 50 ml toluen, og der opvarmes ved tilbagesvaling i 17 timer under omrøring. Derpå afkøles der til stuetemperatur, 19 o 149810 skilles fra uorganisk remanens ved sugning, og filtratet inddampes i vakuum. Den tilbageblevne olie, der bliver fast efter kort tid, omkrystalliseres fra eddikesyreester.
Således fås N-[3-(o-ethoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-5 -Ν'-[2-methyl-3-oxo-4-chlorpyridazyl(5)]-ethylendiamin med formlen
O
II
C11PN-CH3
/jM3-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH n 10 OH
OC2H5 og smeltepunkt 120°C.
Analyse af C^H^Cl N4°4! beregnet: C: 54,5, H: 6,3, Cl: 9,0, N: 14,1, 0: 16,1, 15 fundet: C: 54,7, H: 6,3, Cl: 9,1, N: 13,8, O: 16,4.
Udbytte: 84% af det teoretiske.
Udgangsforbindelserne kan fremstilles analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde.
20 Eksempel 3 3,8 g 2',4",6'-trimethylphenylglycidether med formlen ch3 25 CH3^jlo-CH2-CH — ^CH2 CH3 opvarmes ved tilbagesvaling sammen med 7 g N-benzyl-N'-30 - [2-butyl-3-oxo-4-chlorpyridazyl (5) ] -ethylendiamin med formlen
O
II
Cl 35 ^^-CH^NH-CH^CHg-NHJl^ 0 20 149310 i 80 ml ethanol i 1 time. Derpå afkøles der, og opløsningen inddampes i vakuum. Remanensen opløses uden rensning i 120 ml dioxan og hydrogeneres derefter med H2 i nærvær af palladium/kul ved stuetemperatur. Derpå filtreres ved sug-5 ning, filtratet inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol.
Således fås N-[3-,(21,4', 6'-trimethylphenoxy)-2— -hydroxypropyl]-N-[2-butyl-3-oxo-4-chlorpyridazyl(5)]--ethylendiamin med formlen 10 CH ® **a3 Cl jl /—l Vs n-c4h9
CH3~\ V0-CH2-CH-cn2"NH~CH2~CI^"NH-%i^N >C=j OH
15 CIi3 og med smeltepunkt 137°C.
Analyse af C22H33CI N^O^: beregnet: C: 60,5, H: 7,6,- Cl: 8,1, N: 12,8, O: 11,0, 20 fundet: C: 60,2, H: 7,4, Cl: 8,3, N: 12,7, O: 11,3.
Udbytte: 63% af det teoretiske.
Den som udgangsforbindelse anvendte N-benzyl-N'--[2-butyl-3-oxo-4-chlorpyridazyl(5)]-ethylendiamin kan fås analogt med eksempel 2 ved omsætning af 2-butyl-4,5-di-25 chlorpyridazinon(3) med benzylethylendiamin i nærvær af 1 mol potaske i kogende toluen.
Eksempel 4 5,85 g N-[3-(p-pentyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-30 -ethylendiamin med formlen
HllC50*C=y°"CH2‘<rH‘CH2“NH"CH2“CH2-NH2
OH
35 og 5,0 g 4,5-dibrompyridazinon-(3) koges ved tilbagesvaling i 60 ml ethanol i 10 timer. Derpå filtreres og inddampes den 21 o 149810 fremkomne opløsning, hvorved der bliver en sej olie tilbage.
Denne olieformige remanens sammenrøres med 100 ml vand og 5-10 ml eddikesyreethylester og indstilles til en pH-vær-di på 9,0 med vandig 2 N soda-opløsning. Denne blanding om-5 røres, indtil olien er fuldstændig gennemkrystalliseret, hvorefter detfremkomne faste produkt skilles fra ved sugning. Remanensen, 5,4 g svarende til 58% af det teoretiske udbytte, omkrystalliseres fra ethanol. Der fås 4,2 g N-[3-(p-pentyl-oxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N'-[3-oxy-4-brompyridazyl-(5)3— 10 -ethylendiamin med formlen
O
H11C50“C^°"CH2^H’CH2“NH“CH2"CH2“NH*^“
'—' OH
15 med smeltepunkt 173-175°C.
Analyse af C20H29BrN4°4: beregnet: C: 51,14, H: 6,2, N: 11,9, O: 13,6, Br: 17,0, fundet: C: 51,0, H: 6,3, N: 11,5, O: 13,9, Br: 16,8.
20
Eksempel 5 4,13 g N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)-ethylendiamin med formel /^-O-CHg-CH-CHg-NH-CHg-CHg-NHg og 5,0 g 4,5-dibrompyrazinon-(3) koges ved tilbagesvaling 30 i 80 ml vandfri ethanol i 30 timer. Den fremkomne opløsning filtreres, og filtratet inddampes. Der resterer en halvfast remanens, der sammenrøres med 100 ml vand og 10 ml eddikesyreethylester. pH-Værdien i blandingen indstilles ved tilsætning af vandig 2 N soda-opløsning på 9,0, hvorved reak-35 tionsproduktet lidt efter lidt bliver fast.
Det faste produkt skilles fra ved sugning og omkrystal- 22
O
149810 liseres fra ethanol.
Således fås N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)-N'--[3-oxo-4-brompyridazyl-(5)J-ethylendiamin med formlen 5 ° /~Vo-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NHX^i
'—/ OH
10 med smeltepunkt 165°C i et udbytte på 3,9 g, svarende til 52% af det teoretiske.
Analyse af ci5H]_9BrN4°3 .* beregnet: C: 47,0, H: 5,0, N: 14,6, O: 12,5, Br: 20,9, fundet: C: 46,8, H: 4,7, N: 14,6, O: 12,9, Br: 20,8.
15
Eksempel 6 3,0 g N—(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)-N'-[4-chlor--3-oxopyridazyl-(5)]-ethylendiamin-hydrogenchlorid med formlen 20 /=\ C ^-O-CHg-CH-CHg-NH-CHg-CHg-NH-i^^N · HC1
'—' OH
opløses i 100 ml 5 vægtprocent’s natriumhydroxid, og der 25 sættes 0,3 g palladium/kul 10%’s til opløsningen. Derpå hydrogeneres der med hydrogen ved stuetemperatur i et rysteapparat under normaltryk, indtil der ikke forbruges mere hydrogen, hvorpå reaktionsblandingen henstår natten over ved stuetemperatur. Den således fremkomne reaktionsblanding 30 filtreres, filterremanensen R^, der i det væsentlige består af katalysatoren, gemmes, og filtratet inddampes til tørhed. Inddampningsremanensen gennemæltes godt med 50 ml vand, og den fremkomne suspension skilles fra ved sugning. Herved fås filterremanensen R2- 35 Filterremanensen R-, gennemrystes med 50 ml ethanol under opvarmning, og suspensionen skilles fra katalysatoren 0 23 149810 ved filtrering. Alkoholfiltratet inddampes, inddampnings-remanensen blandes med filterremanensen 1^, og de to remanenser omkrystalliseres sammen fra vand. Herved fås 2,0 g, svarende til ca. 82% af det teoretiske udbytte, N-(3-phenoxy-5 -2-hydroxypropyl)-Ν'-[3-oxopyridazyl-(5)]-ethylendiamin med formlen
O
O-0-ch2-ch-ch2-kh-ch2ch2-i(hJ(^1
OH
og smeltepunkt 151-153°C.
Analyse af ci5H20N4°3: 15 beregnet: C: 59,18, H: 6,63, N: 18,41, O: 15,78, fundet: C: 59,1, H: 6,2, N: 18,4, O: 16,0.
Eksempel 7 2 g N-[4-chlor-3~oxopyridazyl-(5)J-ethylendiamin 20 med formlen
h2n-ch2-ch2-nhX^I
25 og 1,95 g o-chlorphenylglycidether med formlen Q-0-CH2-<* - CH2 30 omrøres i 20 ml vandfri ethanol først i 24 timer ved stuetemperatur og derpå i yderligere 40 timer under kogning i tilbagesvalingskøler. Derpå afkøles reaktionsblandingen, 35 og det udskilte bundfald skilles fra ved sugning. Filterremanensen omkrystalliseres endnu en gang fra ethanol.
24
O
149810
Der fås 3,1 g, svarende til 78,3% af det teoretiske udbytte, N-[3-(o-chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-Ν'-[4-chlor-3-oxo-pyridazyl-(5)]-ethylendiamin med formlen 5 Cl ° O-0-ch2-ch-ch2-nh-ch-ch.nhX. tf
^C1 OH
10 og med smeltepunkt 170-172°C.
Analyse af ci5Hi8C^2N4^3: beregnet: C: 48,24, H: 4,86, Cl: 19,02, N: 15,01, O: 12,86, fundet: C: 48,3, H: 4,8, Cl: 19,2, N: 15,5, O: 12,6.
15 Den i eksemplet anvendte N-[4-chlor-3-oxo- pyridazyl-(5)]-ethylendiamin fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 400 g ethylendiamin i 100 ml absolut ethanol sættes der 11 g 4,5-dichlor-pyridazinon-(3), og blandingen opvarmes til 120°C i autoklave i 12 timer.
20 Efter afkøling inddampes den fremkomne opløsning til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra ethanol/vand.
Udbytte: 9 g, svarende til 71,6% af det teoretiske.
0 25 149810 I overensstemmelse med eksemplerne 1 til 7 fremstilles de i de følgende tabeller nævnte forbindelser: 5 R3 9 i cyi* - r* 2C/-0-CH2-$:H-CH2-,IH-CB2-CH2-t,H-1U1i
R 'T OH
R
10 r1 R2 R3 R4 Smp.
4-OC4H9 Η H -CH3 92°C
15 2-OC2H5 Η Η H 185°C
HydrochloridL
2-OC2H5 H H -C2H5 83°c
4-OCH3 Η Η H 213°C
20 Hydrochlorid
4-0^5^1 Η H H 223°C
HydrochloridL
2- CH3 H HH 228°C
Hydrochlorid
25 H HH H 198°C
Hydrochlorid
4-OC4H9 H HH 210°C
Hydrochlorid
3- OCH3 H HH 213°C
30 Hydrochlorid
3-OCHg 4-OCH3 5-0CH3 -CH3 69°C
2-OCHg 3-OCH3 4-OCH3 -C^ 199°C
Hydrochlorid
35 2O H Η h 224°C
Hydrochlorid 2-och2-ch*ch2 η h -ch3 111°C ' 26
O
149810 R^_ R2_R^_R^_Smp.
2-(j] Η H -C2H5 109°C
2-OCH« 6-OCH„ Η H 218°C
5 0 Hydrochlorid
4-NH-CO-CH„ Η H -C-H7 197°C
J Hydrochlorid
2-0-CH2-C=CH Η H -CH3 121°C
10 4-KH-C0-NH2 Η Η H 113°C
2-^S] H HH 68°C
4 -NII-CO-lPo Η II -C9H<- 219°C
^ Hydrochlorid
15 4-CH2-0-CH3 H HH 117°C
CH„
4-C -CH„ Η H -C,Hq 71°C
N o 4 9 ch3
20 2-CO-CH II Η II 193°C
Hydrochlorid
2-CH9-0C„Hj- II H -CH„ 211°C
^ ^ Hydrochlorid
4-NH-CO-NH-CgHg H HH 217°C
25 Hydrochlorid
4-NH-CO-NH-^i) H HH 119°C
4-NH-CO-NH-CH -CH-CH2 Η H -C H7 231°C
Hydrochlorid
30 2-Cl 6-Cl H -C3H7 101°C
2-CH3 4-CH3 H -CII3 74 °C
2-CH3 6-CH3 Η H 198°C
Hydrochlorid
35 H H -C2H5 „ 206°C
Hydrochlorid
4-OCH2-CH2-OH Η II -CH3 89°C
0 27 149810 R1 R2 R3 R4 Smp.
4-C2H5 Η H "C2H5 102°C
2- OCH3 4-CH2-CH=CH2 H -CHg 107°C
3- CF3 Η Η H 216°C
Hydrochlorid
4- OH Η H -C2H5 122°C
10 2-Cl Η-Cl Η H 199°C
Hydrochlorid
4-0-CH2-@ Η H -C2H5 204°C
Hydrochlorid
4-N02 Η Η H 57 °C
15 o
2-C1 Η-Cl H -CH3 87°C
4-Br Η H -CpH«- 223°C
Hydrochlorid 2-(h) Η Η H 196°C.
20 Hydrochlorid
2- CHg 4-N02 Η H 112°C
3- CH3 4-Cl H -C.Hq 208°C
Hydrochlorid
25 2-CH2-C=CH Η H -C2H5 74°C
2-CH3 3-CH3 5-CH3 -C3H7 121°C
28
O
149810 f "Λ-*4 5 2^^-ο-οη2-^η-οη2.νη-οη2-οη2-νηΛ^ν
R ^-K OH
R
10 R^_R^_R3 R4 W Smp.
4-0C4Hq Η Η H Br 221°C
Hydrochloric! 2-0-CH2-CH=CH2 HH II Br 166°C - HC1 15 ΑΛ 0 4-NH-CO-N^ Η Η H Br 208°C - HC1 2-0-CH2-C=CH H H H Br 188°C - HC1
2- CH3 4-CHg H CHg Br 87°C
20 2C1 H H H Br 159°C
3- OCHg Η Η H Br 162°C
2_OC2H5 Η Η H Br 200°C - HC1
2- C1 Η Η Η H 143°C
25
3- CHgO Η Η Η H 149°C
2-OC2H5 4-C1 Η Η H 168°C
2-0-CH2-CH-CH2 4-OCHg H HH 154°C
0 29 149810
Den væsentlige tekniske overlegenhed af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i forhold til en typisk repræsentant for kendte handelsprodukter med samme virkningsretning og lignende kemisk struktur, metoprolol, fremgår 5 af følgende farmakologiske sammenligningsdata.
Strukturer af de sammenlignede forbindelser: 1. Ifølge opfindelsen
/^°1 yvH
/ V_ o- ch2-ch- ch2-nh- ch2- CH2 -nh-I^h
OH
15 2. Metoprolol: h30-0-ch2-ch2-Q - o- CH2- ch- ch2- nh- ch ( ch3 ) 2 20 1. Virkning på kredsløbet hos den bedøvede hund.
1.1. β-receptor-blokade.
Hos den pentobarbital-hedøvede hund hæmmer for-25 bindeisen ifølge opfindelsen den isoprenalin-betingede kontraktilitets- og hjertefrekvensstigning med en ED^Q-vær-di på 0,003 mg/kg i.v., mens den tilsvarende værdi for metoprolol udgør 0,14 mg/kg. Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen er som følge heraf ca. 40 genge mere 30 virksom på hjertet end metoprolol (og 11 gange stærkere end propranolol).
En sammenligning af hæmningen i de kardiale β--receptorer med hæmningen i blodkarrene ED5q (hjerte): ED^Q(kar), der kan betragtes som mål for kardioselektivi-35 teten, giver for forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen et forhold på 1:76 og for metoprolol på 1:18. Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen virker som følge heraf betydelig mere kardioselektiv.
O
30 U9810 1.2. Hæmodynamik.
Den hæmodynamiske virkeprofil for forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen på den pentobarbital-bedøvede hund er karakteriseret ved et tydelig fald i blodtrykket (-35 mm Hg 5 ved 0,05 mg/kg i.v,, metoprolol: -5 mm Hg), i det venstre-ventrikulære slutdiastoliske tryk (LVEDP: -2 mm Hg, metoprolol: + 2 mm Hg) og i den totale perifere modstand -5 -5 (TPR: -1191 dyn s cm , metoprolol: -135 dyn s cm uden at være ledsaget af en formindskelse i hjertets kontrak-10 tilitet, hvilket udpræget forekommer ved metoprolol, især i højere doser.
Et fald i kontraktiliteten og hjerteydelsen forhindres ved forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen ved en moderat intrinsisk sympatomimetisk aktivitet (ISA), der udgør 15 ca. 1/3 af pindolols.
Forbindelsen -fremstillet ifølge opfindelsen har således en mere gunstig hæmodynamisk virkeprofil end metoprolol, da den på den ene side via en sænkning i TPR formindsker efterbelastningen (Ty: Nachlast) og på den anden side også 20 formindsker forbelastningen (Ty: Vorlast) i hjertet, uden at den virker negativ inotrop.
2. Virkning på den vågne renal-hypertone hund.
Metoprolol har i en dosis på 3,0 mg/kg p.o. praktisk 25 talt ingen akut blodtrykssænkende virkning på den vågne renal--hypertone hund . (y^BDs -6 mm Hg, -3 mm Hg) , mens for bindelsen fremstillet ifølge opfindelsen allerede -i en dosis på 0,2 mg/kg p.o. formindsker det systoliske blodtryk til -28 rom Hg og det diastoliske til -15 mm Hg.
30 Ved afprøvning på analog måde fås der for andre forbindelser
fremstillet ifølge opfindelsen og for en fra DE-offentliggørel?· skrift nr. 2.819.629 kendt, strukturel sammenlignelig forbindelse med formlen O
(n>C4H9-o/^OCH2-CH^H2-m-CH2^H2-KH-f ^ 3 °H 6H3 de i de følgende tabeller angivne farmakologiske virkningsdata.
149810 31 ' ο Γ“” ..... " ""
Ih Ή £ ri ο ο S r + + + X! d> c ag 5 ο +> α Μ >ι·Η
-μχ ΰ ω νι ε imS
,¾ mx:___________ W ri ICO Η|ΡΪΗ|«Ι Ο Ο Μ 10___ a t> η t- .*§ ο ο ω ο - (a η ο ο ο « ο ο ^ Ν·«·Γ»ΡΪ«>ίΟ«^«ΝΝ
15 Ό I I I I I I I I I I I
a <Ι ν ^(0 η co η ρ· η £ t^C0MOOOO«C0(0C0 Ο Ο ΰ <1 η Λ CO Ν Ί· Η ^ η Μ Ν Μ >ΰ \ ι ι ι ιι ι ι ι ι ι ι ο Γ-Η 20 « bo \ οοο>>>>>>>> > ^ ·····«····· · g Qi Ρι ^ΉΉ ΉΉΉιΊΉΉ ^ « ri «5 *· *· -Η Η Ο Μ ΙΟ Ό η Ο _ 03 0J HOOWOOOOO Ο Ο Λ « « «»« * * 25 Q Ο Η Ο O O Ο Ο Ο Ο Ο Ο η * w Η ·Η _ . - r-Η (C 03 (ΰ ΰ Ο
03 Μ (DO
_ ι-Ι Η Η Μ Μ Μ -0-0¾ £ uuawwffl Β ρ! ο >
. φ * d-H
u >03 Ό+> ι ri mo φμ
on μ Μ Μ <D
ύυ CO Q+J-Pk-Pu-I
Β ΙΗ ΰ (D ΰΊ-Ι ί* m Β υ a Β Β Β m ·η ·η a ·μ φ
« I MM
μ-ι a: ......
03 ...
CO -Μ 03 > 0 Ό · · o« a β β β β β η ^ J ά^*@ © Η X 0)- 35 % a a a a β β a 31¾.¾ Ο Η tn 03 Ο» r». η*. |Μ i (J) ·γ| CN Η a a® a ο c jj "μ Η V Ί Ί V ? S gsr. 15 .
« C1NNWNB β Φ £ ο <Ί - Ο a a 0 I-1 32 149810
E
0 Η Ο Ο λ Λ λ σ> cn α cn ο C rH Λ <0 Η >» 0) Η
Ό ω ι I I I
• ,___ 03
Η ΙΟ Λ Λ ΙΟ W
«οι οοο οο α ο « ·» ·> #» λ Ρ Q Ο Ο Ο Ο Ο ΓΤ5 1 eb ja ο» en η 10 , ε , ~ « μ cn t- ι-1 (Ν η « III Λ 04 α ι+Ο $ a « * * · ν» > > > > tyQ · « · * 15 ε -rt Ή Ή Ή a 03 m ίο ιό <η Q -η ο Ο Ο Ο Ο Η m » « « « ·> > Ο οοο ο
J Q
0) •Ρ 4J I (D Μ 20 U4J mu 0> 5 5 (to ΙΟ ΙΟ |Η It«· ΙΟ I« I |00 .η .j ^ ^ fi t> η en π cn η ® h n γ-(<μ γίΗ* hw h h
SS I I I I Ih I k I I
«§ § ·· · · · · i · 25 ø ··· *>>>>>O^£> Ό*0^ }> ··· · · ··· dj ··· * *Η Ή ·Η *Η «Η Ή τΐ ·Η ^ b0 ·Η «Η *Η -Η Ο Ο 44 OOCOQO <0
Gift's* co co ο ο w ^ ο cn en no bfl Λ o Q Q Q Q Q QO -^o I W E ΟΟ Ο Ο Ο Ο Ο Ο o cn H o H «k » fi «* tk «k ·» « A « A «ι m. ΟΟ Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ΟΟ Ο 30 ’ ’ X r-< Η pH P }4 J-l ο ο o m a a a „ ιΰ CO tj -u« m ΰ « m a υ a aaa I +i _ Ό cn c σι « a a a · a a a a cues 35 x* <N (U cn « a a a a aaa«-i osh Ο H 00 r-< 0) ·
O Tf CN
<Si <fc Λ μ c a a a a η ω rj« m o .p o S 8 8 ΰ 8 S οώ IIII t si^ a _N ci οι w <n a a__ 149310 33 o
De i tabellen anførte værdier for den intrinsiske sympatomimetiske aktivitet (ISA) er angivet relativt til den som standard anvendte pindolol.
De farmakoligiske værdier viser, at forbindelserne 5 fremstillet ifølge opfindelsen i forhold til de nærmest sammenlignelige, kendte forbindelser udmærker sig ved et særlig afvejet virkningsspektrum. Foruden den i forhold til de fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.819.629 kendte forbindelser med mindst 100% forbedret virksomhed med 10 hensyn til β-^-blokade er det den gunstige^ akut blodtrykssænkende virkning og især den særdeles afvejede intrinsiske sympatomimetiske aktivitet (ISA) , der på den ene side forhindrer et fald i kontraktiliteten, men på den anden side ikke fører til en uønsket stigning i 15 hjertefrekvensen, der gør anvendelsen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen særlig fordelagtig.
En anden fordel ved forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, især i forhold til de fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.819.629 kendte, er deres bedre 20 vævstålelighed. Herved undgås i udstrakt grad eksempelvis ved i.v.-applikation lokale irritationsfænomener.
På grund af den nævnte fordelagtige virkningskombination er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen særlig egnede til behandling og profylakse af myocardin-25 farkt.
Dagsdosis for voksne ligger herved i området fra 5 til 30 mg som enkeltdoser eller fordelt på 2-3 enkeltdoser.
Indgivelsen sker fortrinsvis peroralt eller intravenøst.
149810
O
34 3. Biologisk aktivitet.
I det følgende er der i tabelform vist det særlig værdifulde virkningsspektrum af forbindelser frem-stilletved den omhandlede fremgangsmåde. I modsætning 5 til den strukturelt nærmest sammenlignelige forbindelse (DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.819.629, formel i afsnit 2. ovenfor) udviser de omhandlede 3-oxopyrida-ziner ikke alene en god (5-blokade, men de bevirker tillige en væsentlig lettelse af hjertets arbejde, fordi de ned-10 sætter blodtrykket og den perifere modstand i blodkar-systemet. Dette sidste er især overraskende.
I tabellerne i det følgende er angivet følgende værdier:
Spalte "3-blokade": Værdien af ED^q i.v. (mg/kg legemsvægt).
15 Spalte "blodtryk" : Ændringen i det systoliske blodtryk (mbar). Dosis er 0,05 mg/kg i.v., medmindre andet er angivet.
Spalte "TPR" : Ændringen i den totale perifere modstand (dyn.een.sekund). Dosis er 0,05 mg/kg 20 i.v., medmindre andet er angivet.
For den kendte sammenligningsforbindelse gælder, at de tilsvarende værdier er: 3-blokade: 0,096, blodtryk : 0, 25 TPR : 0.
35 169810
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
Eksempel-
nr. β-Blokade Blodtryk TPR
1 0,003 -40 -1191 2 0,01 -25 (0,01 i.v.) - 200 (0,01 i.v.) 3 0,01 -30 - 320 4 0,007 -39 - 290 .5 0,001 -100 (0,5 i.v.) - 650 (0,5 i.v.) 6 0,009 -33 - 340 (0,005 i.v.) 7 0,003 -40 -1191 8 0,008 -40 - 220 9 0,015 , -45 - 300 10 0,007 -50 - 200 11 0,009 -35 - 220 12 0,009 -33 · - 340 (0,005 i.v.) 13 0,01 -25 - 300 > 149310 36 Ή Η Ο ·» Ο οσ ο σ ο ο ο ο *λ ο σ ο σ ο CT ίΛΟ CSil-l On fH <Γ ΙΑ CM «-ί co <f a Q- vT CM CM ΪΛ CM CM ίΛίΛ-Η <ί fA *H -d* CM ~
H- I I I I I 1 I I I I I I I I
*»s • · ·
•H
* I* >1 o
Ml« Ή ' EJ a m οιλ ο\ιλ ca o cm o ia cm σ ca
Μ VO CM ΓΛ . CM (Λ ΙΑ ΙΛ <t CM lA rA CM VO CM
I I I I I I I I I I I I I I
a) Ό (d
X
<T O as vo vo r' σι eo ia eo vo ci 1-1 oi-i ao o-ι ooaao-H a-c φ oo oooo o o o a o o o o r ' co- oo-oo aoo oooo a oo 2—3 ,=w / 3 (Λ Ο- ΙΛ
' 3 νλ X ΙΛ® ΐΑ X
rdS X _ CM' _ _ X tn X c\i ° « . a: uxoxxxxxxuoxoo I 1 till o >
C\J
x 0 1 io m g 3 x s . o o ΚΊ o o ™ a: χ χχχχχχχχ i i x x x S ca <r s K ΙΛ (Λ
9“° , 2 X
> , CM , O O X X
£* X X2 X22X 22XOGX
X I I CM
A °
? · - !L
-\ ίί^^ϊ T- V- o at —{U 4— cc cr\ in tn r- <n i __ y vJ XX X to x X ΙΛ ΙΛ ΙΛ[ | CM/=\ 'ViJf' -3- cm cm x m co -d- x x x I x / \ \ Ο Ο Ο Ο Ο X OOO O V/ UN >
cm *“ OOOOOO OOOO O V
at Λ I i i i I i i i i i i i i ^ <f w cviMi-d- cm x<r mtcicM cm n t\i 37 149310 o o o o o o o o o o o o o c o o c: eoococof'-ONt'N id co cm æ eo oo cm o Q. <r K\ ΙΛ CM ΙΛ CM «-Η <-l ^1{Μι->(>-1^ίΜ·ίί·β'
l— I I I I 1 I I I I I I I I I I I
M
>1
M
+1
Ti o
τ| ΙΛ tA ιΛ CO ιΛ O CM -O O ΙΑ ιΛ On O CO lA O
111 f- tD CO CM CM *ί}* CM CM ID ΓΛ CM Ή ‘ <fr ID -sj· <T
I I I I I I I I I I I I I I I
• t
<D
Ti (d Λί
0 ιΛ On <t CO On CO ON CO I*·. ON
H OOOO'-IO'-I CM O O rHCMOi—IOO
W ooooooo O O O O O O O O O
1 A A . A A A A «. A A A. Μ*.#·.*»*»
CD. α oooooo O O O OOO OOQ
c*. - ID σ> IV V- -J. ^ ^ sP tr\ ΙΛ ϊ CS x o o x x o s Ο χοχχυουκ II I I I 1 1 ΝΛ
^ χ 2 X 2 2 X X X XXXXXX'XX
^ rD rD
X X t-i X X
CM Bxxxxx x B XXXX O U O
* vi VD ^ vO
O
I! ID 5 x c* o s ο N/ o , CD U CM I JD I J, J, cy* til Cm J ΓΌ £3* ίίί 5 • 0 0 2 Ns 2 (Λ (Λ (Λ CM2 22
I li I Ο XXX CD Ο I II
ο cm ο ο ιοουχοοοο Χ° U Β Ο r-Λ Ο Ow \ I / ο Ο Ο ο ΚΛ ^ ο ^ i(K)s X >'/ Ο X X XX ΗΧΧ 0 2 0 2 2 Ο Ο 0022200 0 i ι lilt C I I I f II II· C\J <}· C\J <\j -4" U9810 o o o o a ο ο a oaa o o o Q E 5 S ° ° 5 r-4 CM ΙΑ PA -t -< «Λ O 00 Ο CM “ f? £ ° 03
ST |A CM CM ΙΑ ΙΑ <f CM fA ·ϊΓ PA -I IA PA Ό ^ ‘Y
I I I I I I I I III I II I I I I I I
• · o o • · CL Q.
m «-η o o O PA CM CO iA . IA O CM ΙΑ lA O IA ^ ® CO ιΛ ΙΑ ΙΑ ο ΙΛ
ΓΑ <Τ PA CM CM M3 ΙΛ CM PA MT IA CM MflA lACMIAIAeMCM
i I I I I I I I III I II I I I i I I
,· \n vo o\ vo a o\co 0V , ep vo .aoo-i -i a ο cm ο o *-< cm ο ^ Ξ^°Ξ<=>° ooo o a ο aoaoaa οοοοο ο00
CO D O a Q Ο Ο O OOO Q OO OOOOOO
_ m ΙΓ\ N
irv ιλ Lr μ X
in m JP a jrf'i W.. cm tn ia ^ k\ 31 tn x m x cm X πιο ο o -c a: x x CM X CM X O ^99 ^ I I i X u u o 0 o a ο x 9 K i 11 iii 1 i i i * m
X
o ! __.,-.- κΚχ = »»=:ε:ι!Λ=ι=:!: ιχχ χχχχ·3-·** -fi XX cm tn
9~0 Η H OH X
L. o ·· o So o axxx-xK -Lx x -3- x x <t-<r x m ^
w ZC ^ 2C
« o™ ? ffl s ? sf s χ" V *CM /N. 9 ov -S' «Λ cm x™ sT ϋΡ k\ O N f«J ^ ^ ^ _ J· 8 000 S g doio^^ooSS^oi^
j*' J- CVl ΓΛ j· c\l -4* -i CNJ 4 <M C\ifO CM CM plj N N N
\ ,Q 149810 ^ > •Η Ή o
(Λ O
•k m o o ο ο ο α ο ο σ ο ο o ο o a
O' ιΛ Ο 03 ΙΛ CM ΙΛ M CM ΙΛ tA CM CM D
ο. ΓΟ CO fO VO ΓΟ CM CM CM<r<t I1} N >7 £ I I I I I I t III II * > > · • Ή Ή Η ΙΛ Ο X “ ° >1 ° " Μ '“'Ο -ρ „ ^ rrj ο ο αιΛιΛΟΟΟιΑ ιΛΚΝΉ ΟΟ ΙΛ Η ΙΛ (Λ Η <r' <f ΚΙ £Μ <Τ ΙΛ (Λ<ί -«Τ (ϊ) I I I I I I I I I I - I ι ι ί ,ω
-4· V
α & .
I ,2 νο ο ό ι—ι ιλ O' r»\o mo\ , cd οοσοοαο<-ιασ 5 5^2 . 7 ο α ο α ο σ σ οοο σ α °
Cr=^y_^ ^ 0000000 0 0*0 α σ ο _ ^ ί-( S~t ^ j j ^ > I ^ ηηΒΐιιηΑκΒΒ[3 [Jg [j w ο *
C\J
W -i . _ _ ~ Κίΐ* 2
g · CO
\ 3 5 “κ χχχχχχκ»«*”1»»’ w a o—o
CM
K
a « «, · I CO co ο a a co Λ A, „ 8 3 3
a~\jJ~a « ΧΧΧ ΧΧΧΚχΆ«· -i« X
- °L CM CM
K a a ϊΠΙ s ι · 1 ι «·
CM O CM ^ W CM H
a o ^ c°i Λ1 co.a co a ο ι o w w a 0 a co to ι a ι uyrJoio a o
OgOHOOO ooo OO
r- I ι I Ο I ι I ι ι I It I
pj cv pj κ~\ οι oi co cm cm cm -j* cm 40 U9810
CD O CD CD CD
rr~ CM LT\ <-l ·“* I'' a. cm rv <t <f λ ίζ 1 I I » » 44 >1
M
-P
τ3 0 CQ α Ο «Λ 1Λ Ά ΪΛ <* <f
I I I I I
t Φ Π3 <d 44 H a as co \o
eg 1-( O CD ο O
1 a a ' a a o cr « - - * *
CD CD CD CD CD
i—( rH (-1 i-I r-l
3 O U U U O
ml S3 S ffi ffi %: S3 Ά 53 53 a w o
CM I
a: aa sb w 53
CM
ofo Q
rf i i i cs o o o
NO Ο O
0 · « I _ -3 i as k as ta
“ O J5 25 » O
1 I I I I
TJ( r? Ti< T3* CM
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner med den almene formel 5 3 9 r2/4\ - η4 M/ OH H 10 12 3 hvori R , R og R uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, hydroxy, nitro, trifluormethyl, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkoxyalkyl med 2-6 carbonatomer, 15 alkenyl med indtil 6 carbonatomer, alkynyl med indtil 6 carbonatomer, cycloalkyl med en ringstørrelse på 5-8 carbonatomer, cycloalkenyl med en ringstørrelse på 5-8 carbonatomer, phenyl, alkoxy med 1-8 carbonatomer, hydroxyalkoxy med 2-6 carbonatomer, alkoxyalkoxy med i alt indtil 8 carbon-20 atomer, alkenyloxy med indtil 6 carbonatomer, alkynyloxy med indtil 6 carbonatomer, cycloalkoxy med en ringstørrelse på 5-8 carbonatomer, benzyloxy, phenethyloxy, alkanoyl med 1-6 carbonatomer, acylamino med indtil 11 carbonatomer g g i acylgruppen, en -NH-CO-R -gruppe, idet R betyder morpho-25 lino, piperidino eller 1-pyrrolidinyl, ureido, ureido, der er monosubstitueret i 3-stillingen med cycloalkyl med 5 eller 6 carbonatomer, eller ureido, der er mono- eller disubstitueret i 3-stillingen med alkyl med 1-6 carbonatomer og/eller alkenyl med 3-6 carbonatomer, R^ betyder hy-30 drogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og W betyder hydrogen, chlor eller brom, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel 35 149810 O R3 4Vo-cho-z iV) i
5 R 12 3 hvori R , R og R har de tidligere nævnte betydninger, Z betyder -CH - CH0 eller -CH-CH0-Hal, og \ / 2 .2 O OH 10 Hal betyder halogen, omsættes med en forbindelse med den almene formel '5 VS - B4 (IV) Y 20 hvori R4 og W har de tidligere angivne betydninger, og Y betyder hydrogen eller en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe Y spaltes fra den fremkomne forbindelse ved hydrogenolyse, hvorefter den fremkomne forbindelse eventuelt omsættes til et fysio-25 logisk acceptabelt syreadditionssalt med en syre, eller b) en forbindelse med den almene formel O \l 1 ir Λ 30 (N - R4 (VI) 149810 4 0 hvori R og W har de tidligere angivne betydninger, og T betyder chlor eller brom, omsættes med en forbindelse med den almene formel 5 R2 a3 Y1\o-eH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2-NH2 (IX) OH R 10 12 3 hvori R , R og R har de tidligere angivne betydninger, hvorefter den fremkomne forbindelse eventuelt omsættes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt med en syre, eller 15 c) en basisk substitueret pyridazin med den almene formel A iV <ia) 20 2V/0CH2iH-CH2-V-CH2-CB2-HHJS^1, R Ti oh y n 12 3 4 hvori R , R , R og R har de i krav 1 angivne betydninger, 25. betyder chlor eller brom, og Y betyder hydrogen eller en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, hydrogeneres med hydrogen på i og for sig kendt måde i et opløsnings- eller dispergeringsmiddel i nærvær af en 30 hydrogeneringskatalysator, hvorefter den fremkomne forbindelse eventuelt omsættes til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt med en syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved, at'W betyder chlor eller brom. 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3048487 | 1980-12-22 | ||
DE19803048487 DE3048487A1 (de) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK542881A DK542881A (da) | 1982-06-23 |
DK149810B true DK149810B (da) | 1986-10-06 |
DK149810C DK149810C (da) | 1987-03-23 |
Family
ID=6119960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK542881A DK149810C (da) | 1980-12-22 | 1981-12-08 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4532239A (da) |
EP (1) | EP0054946B1 (da) |
JP (1) | JPS57128677A (da) |
KR (1) | KR880002233B1 (da) |
AT (1) | ATE8991T1 (da) |
AU (1) | AU544386B2 (da) |
CA (1) | CA1173033A (da) |
CS (1) | CS236665B2 (da) |
DD (1) | DD202013A5 (da) |
DE (2) | DE3048487A1 (da) |
DK (1) | DK149810C (da) |
ES (3) | ES8304941A1 (da) |
FI (1) | FI73418C (da) |
GR (1) | GR81382B (da) |
HK (1) | HK51485A (da) |
IE (1) | IE51985B1 (da) |
IL (1) | IL64605A (da) |
NO (1) | NO814182L (da) |
NZ (1) | NZ198919A (da) |
PH (1) | PH17529A (da) |
PL (3) | PL136127B1 (da) |
PT (1) | PT74185B (da) |
RO (3) | RO88201B (da) |
SG (1) | SG7585G (da) |
SU (2) | SU1170970A3 (da) |
ZA (1) | ZA818806B (da) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPH0641454B2 (ja) * | 1985-02-27 | 1994-06-01 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
US4892947A (en) * | 1985-04-27 | 1990-01-09 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
JPS61282194A (ja) * | 1985-06-06 | 1986-12-12 | Yukio Nakamura | ジエツト推進式舟艇の推進軸とその製造法 |
JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
NZ234087A (en) * | 1989-06-19 | 1991-08-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives |
US5221674A (en) * | 1989-06-19 | 1993-06-22 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives |
HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
AU752967B2 (en) | 1998-06-05 | 2002-10-03 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative |
AU2008227100B2 (en) * | 2007-03-15 | 2014-01-09 | Albany Molecular Research, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1957706C3 (de) * | 1968-11-18 | 1978-06-29 | Pfizer Corp., Colon (Panama) | Kernsubstituierte 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und Arzneimittel auf deren Basis |
GB1421999A (en) * | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
GB1488330A (en) * | 1973-12-19 | 1977-10-12 | Smith Kline French Lab | Dihydropyridazinones |
US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
CH591448A5 (da) * | 1974-05-14 | 1977-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
LU77339A1 (da) * | 1977-05-16 | 1979-01-19 | ||
DD146749A3 (de) * | 1977-12-01 | 1981-03-04 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-22 DE DE19803048487 patent/DE3048487A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-11-10 NZ NZ198919A patent/NZ198919A/xx unknown
- 1981-12-07 CA CA000391595A patent/CA1173033A/en not_active Expired
- 1981-12-08 FI FI813941A patent/FI73418C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 DK DK542881A patent/DK149810C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 NO NO814182A patent/NO814182L/no unknown
- 1981-12-17 DD DD81235901A patent/DD202013A5/de unknown
- 1981-12-17 CS CS819455A patent/CS236665B2/cs unknown
- 1981-12-18 PL PL1981234312A patent/PL136127B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238538A patent/PL137106B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238537A patent/PL137150B1/pl unknown
- 1981-12-19 DE DE8181110620T patent/DE3165595D1/de not_active Expired
- 1981-12-19 EP EP81110620A patent/EP0054946B1/de not_active Expired
- 1981-12-19 AT AT81110620T patent/ATE8991T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 AU AU78704/81A patent/AU544386B2/en not_active Ceased
- 1981-12-21 KR KR1019810005043A patent/KR880002233B1/ko active
- 1981-12-21 RO RO113112A patent/RO88201B/ro unknown
- 1981-12-21 JP JP56205363A patent/JPS57128677A/ja active Pending
- 1981-12-21 IL IL64605A patent/IL64605A/xx unknown
- 1981-12-21 RO RO106060A patent/RO84277B/ro unknown
- 1981-12-21 ZA ZA818806A patent/ZA818806B/xx unknown
- 1981-12-21 RO RO113111A patent/RO88190B/ro unknown
- 1981-12-21 IE IE3014/81A patent/IE51985B1/en unknown
- 1981-12-21 PH PH26659A patent/PH17529A/en unknown
- 1981-12-21 GR GR66860A patent/GR81382B/el unknown
- 1981-12-21 SU SU813367148A patent/SU1170970A3/ru active
- 1981-12-22 PT PT74185A patent/PT74185B/pt unknown
- 1981-12-22 ES ES508274A patent/ES8304941A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-08-20 SU SU823478901A patent/SU1151204A3/ru active
- 1982-12-13 ES ES518139A patent/ES8308859A1/es not_active Expired
- 1982-12-13 ES ES518138A patent/ES518138A0/es active Granted
-
1983
- 1983-12-20 US US06/563,538 patent/US4532239A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-26 SG SG75/85A patent/SG7585G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK514/85A patent/HK51485A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2074179C1 (ru) | Производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
LU85442A1 (fr) | Agents antidepression a base de 1,2,4-triazol-3-one | |
EA024656B1 (ru) | Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1 | |
DK149810B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 3-oxopyridaziner og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte | |
IE46895B1 (en) | Alkylenediamine derivatives | |
DD211344A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-(acylaminoaryl)-pyridazinonderivaten | |
NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
JP2001525399A (ja) | 選択的β3アドレナリン作動性作動薬 | |
IE893721L (en) | New piperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinones, process for the¹preparation thereof and the use thereof as agents lowering¹blood pressure | |
US4598077A (en) | Amidine derivatives and cardiotonic compositions | |
US4379160A (en) | Carbazole compounds and medicinal use thereof | |
KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
WO2015075051A1 (en) | Allosteric inhibitors of atypical protein kinases c | |
FI65616C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 1-oxadiazolylfenoxi-3-(4-fenylpiperazinyl)-propanol-2-derivat | |
DE3101502A1 (de) | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel | |
EP0056486B1 (de) | Phenylpiperazinyl-propanole von Hetarylphenolen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
US4826845A (en) | 3(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions thereof | |
US4224325A (en) | 3-(1-Pyrazolyl)-pyridazine derivatives and hypotensive compositions thereof | |
US20110086863A1 (en) | Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor | |
EP0226447A2 (en) | Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents | |
JPS584026B2 (ja) | ピラジンユウドウタイ オヨビ セイホウ | |
SI9300609A (en) | New heterocyclic compounds with antiastmatic/antialergic, antiinflammatory, positively ionotropic and anti-hypertensive activity | |
RU2157808C2 (ru) | Замещенные 6-r-1,3,4-тиадиазин-2-амины и их фармацевтическая композиция | |
HU187386B (en) | Process for preparing basically substituted pyridazine derivatives | |
CS236683B2 (cs) | Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |