CS236683B2 - Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů - Google Patents

Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů Download PDF

Info

Publication number
CS236683B2
CS236683B2 CS826947A CS694782A CS236683B2 CS 236683 B2 CS236683 B2 CS 236683B2 CS 826947 A CS826947 A CS 826947A CS 694782 A CS694782 A CS 694782A CS 236683 B2 CS236683 B2 CS 236683B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
CS826947A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Raabe
Helmut Bohn
Piero A Martorana
Rolf-Eberhard Nitz
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803048487 external-priority patent/DE3048487A1/de
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Priority to CS826947A priority Critical patent/CS236683B2/cs
Publication of CS236683B2 publication Critical patent/CS236683B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby farmakologicky cenných, bazicky substituovaných pyridazinů obecného vzorce I
R'
RR‘ w
O-CH^CH-CH^NH-CH^CH^Nří. OH 'N-R (l) v němž
R* 1, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, chlór, brom, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, skupinu —NH—CO—R9, ve které
R9 znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu, dále znamenají ureidoskupinu, ureidoskupinu, která je v poloze 3 roonosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 mebo 6 atomy uhlíku, nebo ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/ /a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
W znamená vodíku, chlór nebo brom, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mají v alkanolaminovém postranním řetězci asymetrický atom uhlíku, mohou tudíž existovat v racemických a opticky aktivních formách. V rámci předloženého vynálezu se sloučeninami obecného vzorce I rozumí také možné stereoisomery a opticky aktivní sloučeniny a jejich směsi, zejména racemát.
Substituenty uvedené pro symboly R1, R2 a R3 mají vedle vodíku, fluoru, chlóru a bromu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trifluoirmethylové skupiny a fenylové skupiny zejména následující významy:
alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, sek.butylová skupina, n-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, terc.pentylová skupina, n-hexylová skupina, iso hexylová skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina;
alkenylová skupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například vinylová skupina, allylová skupina, 1propenylová skupina, isopropenylová skupina, methallylová skupina, krotýlová skupina, 2-pentenyIová skupina, 2-hexenylová skupina;
alkinylová skupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propargylová skupina;
cykloalkylová skupina s 5 až 8 členy v kruhu, výhodně s 5 nebo 6 atomy uhlíku v kruhu, například cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina;
cykloalkenylová skupina s 5 až 8 členy v kruhu, výhodně s 5 nebo 6 atomy uhlíku v kruhu, například cyklopentenylová skupina;
alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, isopropoxyskupina, isohexyloxyskupina, m-heiptyloxyskupina, n-oktyloxyskupina, pentyloxyskupína;
cykloalkoxyskupina s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, výhodně cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina;
alkenyloxyskupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například allyloxyskupina, methallyloxyskupina, krotyloxyskupina, 2-hexenyloxyskupina, alkinyloxyskupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propargyloxyskupina;
alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, valerylová skupina isovaleryl°vá skupina, pivaloylová alkoxyalkoxyskupina s celkem až 8 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkoxylová část odpovídá vzorci R6O—R5O a R5 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a zbytky R5 nebo/a R6 se 3 a více atomy uhlíku mohou být také rozvětveny. Jako· příklady vhodných alkoxyalkoxyskupin lze uvést:
2-methoxyethoxyskupinu,
2- ethoxyethoxyskupinu,
3- methoxy-n-propoxyskupinu,
2- methoxy-n-propoxyskupinu,
4- methoxy-n-butoxyskupinu,
3- ethoxy-.n-propoxyskupinu,
2- ethoxy-n-propoxyskupinu,
4- ethoxy-n-butoxyskupinu,
3- ethoxy-n-butoxyskupinu,
2- ethoxy-n-butoxyskupinu,
2.2- dimethyl-2-ethoxyethoxyskupinu,
3- (n-propoxy j-n-propoxyskupinu,
2- (n-propoxy) -n-propoxyskupinu,
3- (isopropoxy j-n-propoxyskupinu,
2- (isopropoxy j -n-propoxyskupinu,
2- (n-propoxy j ethoxyskupinu,
2- (isopropoxy j ethoxyskupinu,
4- (n-propoxy j -n-butoxyskupinu,
3- (n-propoxy) -n-butoxyskupinu,
2-(n-butoxyjethoxyskupinu,
2- (sek.butoxy j ethoxyskupinu,
2- (terc.butoxy j ethoxyskupinu,
3- (n-butoxy) -n-*pr opoxyskupinu,
2- (n-butoxy j-n-propoxyskupinu,
3- (isobutoxy j -n-propoxyskupinu,
3-(sek.butoxy j-n-propoxyskupinu,
3- (terc.butoxy j -n-propoxyskupinu,
4- (n-butoxy) -n-butoxyskupinu,
3- (n-butoxy )-n-butoxyskupinu,
2- (n-butoxy) -n-butoxyskupinu,
4- (isobutoxy j -n-butoxyskupinu,
3- [isobutoxy]-n-butoxyskupinu, ' ,
2- (sek.butoxy j-n-butoxyskupinu,
2.2- dimethyl-2- (n-butoxy j ethoxyskupinu,
2- (n-butoxy) -1-methylethoxyskupinu,
2- (isobutoxy) -2-methylethoxyskupinu,
5- methoxy-n-pentyloxyskupinu,
4- methoxy-n-pentyloxyskupinu,
3- methoxy-n-pentyloxyskupinu,
5- ethoxy-n-pentyloxyskupinu,
4- ethoxy-n-pentyloxyskupinu,
3- ethoxy-n-pentyloxyskupinu,
5- (n-pr opoxy )-n-pentyloxyskuplnu,
5- (isopropoxy )-n-pentyloxyskupinu, •6-methoxy-n-hexyloxyskupinu,
5- methoxy-n-hexyloxyskupinu,
4- methoxy-n-hexyloxyskupinu,
6- ethoxy-n-hexyloxyskupinu,
3-ethoxy-n-hexyloxyskupinu,
7- methoxy-n-heptyloxyskupinu; ' alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkylová skupina odpovídá vzorci R8O—R7— a R8 znamená alkylovou skupinu a R7 znamená alkylenovou skupinu, přičemž zbytky R8 nebo/a R7, pokud obsahují více než 3 atomy uhlíku, mohou být také rozvětveny, jako například
3 6 6 63
S methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, n-proporymethylová skupina, isopropoxymethylová skupina, n-butoxymethylová skupina, n-pentyloxymethylová skupina, 2-methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethylová skupina, 2-n-propoxyethylová skupina, 2-isopropoxyethylová skupina,
2- n-b.utoxyethylová skupina,
3- methoxy-n-propylová skupina,
3-ethoxy-n-propylová skupina,
3- n-propoxy-n-propylová skupina,
2-methyioxy-2-methylethylová skupina,
2-ethoxy-l-methylethylová skupina,
2-n-propoxy-2-methylethylová skupina,
2-isopropoxy-l-methylethylová skupina,
4- methoxy-n-butylová skupina,
4- ethoxy-n-butylová skupina,
5- methoxy-n-pentylová skupina;
hydroxyalkyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, například
2- hydroxyethoxyskupina,
3- hydroxy-n-propoxyskupina,
4- hydroxy-n-butoxysku,pina,
3- hydroxy-n-butoxyskupina,
5- hydroxy-n-pentyloxyskupina,
4- hydroxy-n-hexyloxyskupina,
2-hydroxy-n-hexyloxyskupina,
2- hydroxy-n-propoxyskupina;
fenalkyloxyskupina, například fenethyloxyskupina, zejména však benzyloxyskupina;
ureidoskupina nebo ureidoskupina, která je substituována v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, přičemž u alkyiových nebo/a alkenylových skupin jako substituentů je možná také disubstituce. Jako příklady vhodných ureidoskupin lze uvést:
ureidoskupinu,
3- methylureidoskupinu,
3-ethylureidoskupinu,
3-propylureidoskupinu,
3-isopropylureidoskupinu,
3-allylureidoskupinu,
3-cyklopentylureidoskupinu,
3-cyklohexylureidoskupinu,
3.3- dimethylureidoskupinu,
3.3- diethylureidoskupinu.
Dále nutno uvést skupinu —NH—CO—R9, přičemž R9 znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu.
U acylaminoskupiny ve významu symbolu R1 nebo/a R2 nebo/a R3 se výrazem „acyl“ rozumí aryl-, arylalkyl- nebo alkylsubstituovaný karbonylový zbytek s až 11 atomy uhlíku, který se odvozuje od aromatické, aromaticko-alifatické nebo alifatické karboxylové kyseliny. Vhodnými acylaminoskupi6 námi jsou například acetaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, benzoylaminoskupina, a- a (S-naftoylaminoskupina, fenylacetylaminoskupina, výhodně acetaminoskupina a benzoylaminoskupina.
Substituent R4 může vedle atomu vodíku znamenat zejména alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu a isobutylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, ve kterých R4 znamená vodík nebo ve kterých pouze jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 má jiný význam než vodík nebo R1, R2 nebo· R3 znamenají hydroxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu nebo halogen.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, které mají dvě nebo více ze shora uvedených výhodných vlastností, tj. takové sloučeniny, ve kterých R4 znamená vodík a jeden ze substituentů R1, R2 nebo· R3 znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu nebo halogen a oba další znamenají vodík. Pro· symboly R1, R2 a R3 jsou obvykle výhodné takové zbytky, které neobsahují žádná centra asymetrie.
Pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, 1,5-naftalendisulfonová kyselina, fosforečná kyselina. dusičná kyselina, sírová kyselina, šťavelová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, salicylová kyselina, benzoová kyselina, mravenčí kyselina, propionová kyselina, pivalová kyselina, diethyloctová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, pimelová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, jablečná kyselina, sulfamová kyselina, fenylpropionová kyselina, glukonová kyselina, askorbová kyselina, isonikotinová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, citrónová kyselina nebo adipová kyselina. Výhodné jsou farmaceuticky použitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami. Adiční soli s kyselinami se získají obvyklým způsobem smísením složek, účelně ve vhodném ředidle, popřípadě v dispergačním prostředku.
Za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I lze nechat reagovat pyridaziny obecného vzorce VI
v němž
W a R4 mají shora uvedený význam,
T znamená chlór nebo brom, s diamínem obecného vzorce IX
O-CH^CH-CH^NH-CH^CH^NNZ
OH (tX) v němž
R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, a získaná sloučenina se popřípadě převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
Tato reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce IX se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle nebo dispergačním prostředku, ve kterém jsou reakční složky rozpuštěny, popřípadě suspendovány, jako například v benzenu, toluenu, xylenu, chloroformu, methylenchloridu, tetrachlormethanu, chlorbenzenu, dioxanu, etheru, tetrahydrofuranu, vodě, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu atd.
Reakce se může provádět při teplotě místnosti, nebo se může urychlit použitím tepla nebo’ se může dokončit použitím tepla, například zahříváním na teplotu mezi 80 a 120 °C. Molární poměr mezi sloučeninami obecných vzorců VI a IX může činit 1 : 1 až 1:10 a popřípadě ještě více. Používá-li se ekvimolárního množství sloučenin obecných vzorců VI a IX, pak se doporučuje pracovat v přítomnosti alespoň ekvimolárního množství činidla vázajícího kyselinu, jako· například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, trimethylaminu atd. Bez činidel vázajících kyselinu se pak získají obvykle hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce I.
Také reakce halogenpyridazinů se sloučeninami obsahujícími aminoskupiny a účelně reakční podmínky jsou rovněž samy o sobě známé. Přehled a četné odkazy na literaturu se nacházejí v publikaci R. Elderfield, Heterocyclic Compounds (1957) sv. 6, str. 130. Další publikace týkající se této reakce jsou uvedeny například v německém patentovém spisu 579 391 (CA 27, 4631 (1933)] a Meier, Ringier Druey, Helv. Chim. Acta, sv. 37, str. 510· a 523 (1954).
Za účelem výroby diaminů obecného vzorce IX, které se používají jako. výchozí látky, je možno nechat reagovat sloučeninu obecného vzorce II nebo III nebo směs sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III
v nichž
R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy,
Hal znamená atom halogenu, zejméňa chlóru nebo bromu, přičemž v případě směsi sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III je sloučenina obecného vzorce III ve fenylovém jádře substituována stejným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce VII
HzN—CH2—CHž—NH—X (VII) přičemž
X znamená vodík nebo hydrolyticky odštěpitelnou chrániči skupinu, jako acetylovou skupinu nebo jinou acylovou skupinu.
Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergačním prostředku tím, že se reakční složky rozpustí, popřípadě suspendují.
Takovými rozpouštědly nebo dispergačními prostředky jsou například voda, aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen; ketony, jako například aceton, methylethylketon; halogenované uhlovodíky, jako· například chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen, methylenchlorid; ethery, jako například tetrahydrofuran a dioran; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; terciární amidy kyselin, jako například dimethylformamid a N-methylpyrrolidon.
Jako rozpouštědla se používají zejména polární rozpouštědla jako například alkoholy. Vhodnými alkoholy jsou například methanol, ethanol, isopropanol, terč.butanol atd.
Reakce se provádí při teplotách od 20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla nebo dispergačního prostředku pod zpětným chladičem. Reakce proběhne často při teplotách od 60 do 100 °C. Může být účelné používat výchozí sloučeniny obecných vzorců VII v 1- až lOnásobném nebo popřípadě ještě vyšším molárním nadbytku nebo/a přidávat reakční složky obecného vzorce II a III v rozpuštěném, popřípadě suspendovaném) stavu k rozpuštění, popřípadě suspendované reakční složce obecného vzorce VII. Molární poměr mezi sloučeninami obecných vzorců II, popřípadě III a VII může činit 1:
: 1 až 1:10 a popřípadě ještě více. Za přítomnosti sloučeniny obecného vzorce III se může reakce provádět také v přítomnosti činidel vázajících kyseliny, jako například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného atd. Bez činidel vázajících kyselinu se pak získají obvykle hydrohalogenidy sloučenin obecného vzorce IX.
Z.namená-li při reakci sloučenin obecného vzorce II nebo III se sloučeninou obecného vzorce VII X chránící skupinu, pak vznikne nejprve sloučenina obecného vzorce X
v němž
R1, R2, R3 a X mají shora uvedené významy, ze které se odštěpením chránící skupiny X obvyklými metodami, například když X znamená acylovou skupinu, hydrolýzou, dospěje ke sloučenině obecného vzorce IX.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI jsou zčásti známé nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak se dají vyrábět výchozí látky, v nichž W a T znamenají chlór nebo brom, snadno z derivátů hydrazinu reakcí s mukochlorovou kyselinou, mukobromovou kyselinou nebo s odpovídajícím chlór-brom-derivátem (srov. Katritzky, Bou.lton, Advaces in Heterocyclic Chemistry (1968, sv. 9, str. 235 až 236 J. Na příkladu mukochlorové kyseliny lze průběh reakce ilustrovat následujícím reakčním schématem:
ď-NH t + nh2
Výchozí sloučeniny vzorce VI, v němž W znamená vodík, se mohou vyrábět například podle reakčního schématu uvedeného v publikaci R. Elderfielda, Heterocyclic Compounds (1957), εν. 6, str. 130 za použití 4,5-dibrompyridazin-3-onu jako výchozí látky.
Sloučeniny obecných vzorců II a III se mohou vyrábět podle známých metod, například reakcí příslušného fenolu s epichlorhydrinem.
Opticky aktivní formy alkylendiaminů obecného vzorce I se mohou získávat dělením odpovídajících racemických alkylendiaminů obecného vzorce I obvyklými metodami, například tím, že se na racemát sloučeniny obecného vzorce I působí opticky aktivní kyselinou, načež se provede frakčni krystalizace takto získané diastereomerní směsi solí z vhodného ředidla nebo rozpouštědla, jako například z ethanolu, konečně se ze soli zvolní pomocí báze opticky aktivní alkylendiamin. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tím, že se používají opticky aktivní výchozí sloučeniny vzorce III nebo IX. Tyto opticky aktivní výchozí sloučeniny se získají známým způsobem štěpením racemátu z opticky inaktivních sloučenin vzorce III nebo IX.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, která se vyrábějí postupom podle vynálezu, mají cenné farmaceutické vlastnosti. Zejména mají silně výrazný /2-adrenalytický účinek, který je navíc kardioselektivní, tzn. že sloučeniny mají vyšší stupeň specifity při blokování kardiálních 0-receptorů než periferních β-receptorů, například β-receptorů bronchiál11
í. u l) il d J ního svalu. Kromě toho mají tyto sloučeniny zčásti silné α-lytické účinky, antiarytmické účinky a mají schopnost snižovat krevní tlak. Hodí se tudíž například k léčení nebo k profylaxi srdečních potíží a srdečních chorob, jako angíny srdeční (Angína pectoris) a srdečních arytmií, dále k léčení vysokého krevního tlaku, aniž by při tom u citlivých pacientů byly napadány plíce.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu mají co do svého farmaceutického účinku překvapujícím způsobem. zřetelnou převahu nad sloučeninami, které jsou známé z DOS č. 19 629 a které mají podobnou strukturu.
Pyridaziny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou tudíž aplikovat lidem samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických· přípravků, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jednoho pyridazinu podle vynálezu nebo jeho adiční soli s kyselinou vedle obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných látek a přísad.
Vhodnými nosnými látkami jsou například: voda, rostlinné oleje, škrob, želatina, laktóza, horečnatá sůl kyseliny stearové, vosky, vazelína atd. Jako přísady se mohou používat například smáčedla, prostředky umožňující rozpad, konzervační prostředky atd.
Farmaceutické přípravky mohou být například ve formě tablet, kapslí, vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, emulzí, injekčně aplikovatelných vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, dispergovatelných prášků nebo aerosolových směsí. Farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin obecného vzorce I obsahovat také ještě jednu nebo několik dalších farmaceuticky účinných látek, například uklidňující prostředky, jako například Luminal, Meprobamat, Chlorpromazine a benzodiazepinová sedativa, jako například’ Diazepam nebo Chlordiazepoxid;
vasodilatátory, jako například glycerintrinitrát, pentaerythrittetranitrát a Carbochromy;
diuretika, jako například Chlorothiazid;
prostředky k ionizaci srdce, jako například digitalové přípravky;
hypotensiva, jako například alkaloidy z rauwolfie a Guanethidin;
bronchodilatátory a sympatomimetické prostředky, jako například Isoprenalin, Osciprenalin, adrenalin a efedrin;
α-adrenergní blokátory, jako například Phentolamin;
prostředky stabilizující srdeční membránu (antiarytmika), jako například Chlnidin a katecholaminy, jako noradremalin.
Výrobu sloučenin obecného vzorce I blíže objasňují následující příklady.
P ř í k 1 a d 11
4,9 g N-[3-(o-chlorfenoxy)-2-hydroxypropyljethylendiaminu vzorce f /~~O~CHnCH-CHzNH~clirCH~
Cl oti '£~“2.NH2se rozpustí v 50 ml ethanolu. K získanému roztoku se potom přidá roztok 3,3 g 4,5-dichlorpyridazin-3-onu vzorce
hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se digeruje s malým množstvím ethylacetátu, ethylacetát se oddělí dekantací a zbytek se konečně překrystaluje z ethanolu. Takto se získá N-[3-(o-chlorfenoxy)-2-hydr oxypr opyl ] -N‘- [ 4-chlor-3-oxo-5-pyridazyl ] ethylendiaminhydrochlorid vzorce v 50 m,l ethanolu a směs se potom zahřívá
HCl id • Teplota tání: 219 °C.
Analýza pro C15H19CI3N4O3:
vypočteno:
44,0 % C, 4,6 % H, 26,0 % Cl, 13,7 % N, 11,7 % O, nalezeno:
44,4 «/o C, 4,8 % H, 27,7 % Cl, 13,5 % N,
12,2 % O.
Výtěžek: 78 % teorie.
N- [ 3- (o-chlorf enoxy) -2-hydroxypropy1 ] ethylendiamin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
120 g ethylendiaminu se rozpustí ve 150 mililitrech ethanolu. K tomuto roztoku se přidá roztok 20 g o-chlorfenylglycidyletheru vzorce podle K. Důry, Angew. Chemie 77, str. 282, (1965)].
Příklad 2
5,1 g N-[3-(o-ethoxyfemoxy)-2-hydroxypropyl] ethylendiaminu vzorce
OH se rozpustí v 50 ml toluenu a k roztoku se přidají 3 g uhličitanu draselného. Potom se za míchání při teplotě místnosti přidá roztok 3,6 g 2-methyl-4,5-dichlorpyridazín-3-onu vzorce
Q-o-ch2-ch-ch2 Cl 0 ve 40 ml ethanolu a směs se zahřívá 20 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu oddestiluje nadbytečný ethylendiamin a ethanol a zbytek se potom destiluje ve vakuu.
Takto se - získá N-[3-(o-chlorfenoxy)-2-hydroxypropyl] ethylendiamin ve formě oleje, který lze destilovat při teplotě varu 190 3C/53,3 Pa. 4,5-dichlorpyridazin-3-on, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit reakcí mukochlorové kyseliny s hydrazinem známým způsobem [například
v 50 ml toluenu a potom se směs zahřívá 17 hodin za míchání k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti, anorganický zbytek sa odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbylý olej, který po krátké době ztuhne, se překrystaluje z ethylacetátu.
Takto se získá N-[3-(o-ethoxyfenoxy)-2-hydroxypr opyl ] -N‘- [ 2-.methyl-3-oxo-4-chlorpyridaz-5-yl ] ethylendiamin. vzorce
O-CH^CH-CH^NHOH
OCZHS
-Teplota tání: 120 CC.
Analýza: pro C18H25CIN4O4 vypočteno:
54,5 % C, 6,3 °/o H, 9,0 % Cl, 14,1 % N,
16,1 % O, nalezeno*
54,7 % C, 6,3 % H, 9,1 % Cl, 13,8 °/o M,
16,4 % O.
Výtěžek: 84 % teorie.
Výchozí látky se mohou vyrobit analogicky jako podle postupů, které jsou popsány v příkladu 1.
Příklad 3
5,85 g N-[3-(p-pentyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl ] ethylendiaminu vzorce
OH á J O O tí O a 5,0 g 4,5-dibrompyridazin-3-onu se vaří v 60 ml ethanolu 10 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se získaný roztok zfiltruje a filtrát se zahustí, přičemž zbude viskózní olej. Tento olejovitý zbytek se rozmíchá se 100 ml vody a 5 až 10 ml ethylacetátu a vodným 2 N roztokem uhličitanu
o teplotě tání 173 až 175 °C.
Analýza: pro CzoH^BrNiOi vypočteno:
51,14 % C, 6,2 % H, 11,9 % H, 13,6 % O, 17,0 % Br, sodného se upraví na pH 9,0. Tento roztok se míchá až olej zcela prokrystaluje a získaný pevný produkt se odfiltruje. Zbytek (5,4 g, tj. 58 % teorie] se překrystaluje z ethanolu. Získá se 4,2 g N-[3-(o-pentyloxyfenoxy j-2-hydroxypropyl ] -N‘-[ 3-oxy-4-brompyridaz-5-yl ] ethylendiaminu vzorce nalezeno:
51,0 % C, 6,3 % H, 11,5 % N, 13,9 % O, 16,8 % Br.
Příklad 4
4,13 g N-(3-fenoxy-2-hydroxypcopyljethylendiaminu vzorce ^^—o-ch^ch-ch^nh-ch^ch^n^
OH a 5,0 g 4,5-dibrompyrazin-3-onu se vaří v 80 ml bezvodého ethanolu 30 hodin pod zpětným chladičem. Získaný roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbude polopevný zbytek, ktrý se rozmíchá se 100 ml vody a 10 ml ethylacetátu. Tato směs se nyní upraví přidáním vodného 2 N roztoku uhli-
OH o teplotě tání 165 °C ve výtěžku 3,9 g (52 % teorie).
Analýza: pro Ci5Hi9BrN4O3 vypočteno:
47,0 % C, 5,0 % H, 14,6 % N, 12,5 % O, 20,9 % Br, čitanu sodného na pH 9,0, přičemž reakční produkt pozvolna ztuhne.
Pevný produkt se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu. Tak se získá N-(3-fenoxy-2-hydr oxypropyl j -N‘- [ -3-oxo-4-br ompyridaz-5-yl ] ethylendiamin vzorce nalezeno:
46.8 % C, 4,7 O/o H, 14,6 % N, 12,9 % O,
20.8 % Br.
Příklad 5
4,9 g N-[ 3-(o-chlorfenoxy j-2-hydroxyp.ropyl] ethylendiaminu vzorce
O-CH^CH<H^NH<H^NHz
OH
Cl se rozpustí v 50 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá roztok 3,5 g 5-brompyridazin-3-onu vzorce
v 50 ml ethanolu a reakčni směs se zahřívá ještě 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zahustí ve vakuu, zbytek se digeruje s malým množstvím ethylacetátu, potom se směs zfiltruje a zbytek na filtru se znovu promyje malým množstvím' čerstvého ethylacetátu. Krystalický produkt se za účelem dalšího čištění roztírá v moždíři s 25 ml 2 N roztoku uhličitanu sodného a potom se digeruje 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se suspenze míchá s 50 ml ethylacetátu 10 minut za použití rychlootáčkového· míchadla, nechá se usadit a organická fáze se oddělí. Získaný ethylacetátový roztok se dvakrát promyje destilovanou vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Přikapáním alkoholici kého chlorovodíku k vysušenému ethylacetátovému roztoku se reakčni produkt vyloučí ve formě hydrochloridu. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a dvakrát se překrystaluje z ethanolu.
Takto se získá 5,3 g N-[ 3-(o-chlorf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -N‘- [ 3-oxopyridaz-5-yl] ethylendiaminhydrochloridu vzorce
HCt
Teplota tání: 219 °C.
Analýza: pro Ci5H2oClaNj03 vypočteno:
48,0 % C, 5,4 % H, 18,9 % Cl, 14,9 % N,
12,8 % O,
ΠΑίθΖΒΠΟ *
48,3 % C, 5,6 % H, 18,5 % Cl, 14,5 % N,
12,5 °/o O.
Výtěžek: 70 % teorie.
5-brompyridazin-3-on, který se shora používá jako výchozí látka, se může vyrobit podle údajů obsažených v příkladu 5 španělského patentového spisu 454136 reakcí hydrazinhydrátu s methylesterem j3-brom-,d-formylakrylové kyseliny v ledové kyselině octové jako rozpouštědle při teplotě místnosti.
Příklad 6
4,9 g N-[ 3-(o-chlorf enoxy j-2-hydroxypropyl jethylendiaminu vzorce
O-CHjCW Zl o ort se rozpustí v· 50 ml ethanolu. K získanému roztoku se přidá roztok 2,9 g 2-methyl-5-chlorpyridazin-3-onu vzorce
v 50 ml ethanolu a reakčni směs se potom zahřívá 12 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zahustí ve vakuu, zbytek se digeruje s malým množstvím ethylacetátu, ethylacetát se odfiltruje a zbytek na filtru se znovu promyje malým množstvím čerstvého ethylacetátu. Krystalický produkt se za účelem dalšího čištění dvakrát překrystaluje z ethanolu. Takto se získá 5,7 g N- [ 3-(o-chlorf enoxy j -2-hydroxypropyl ] -N‘-[2-methyl-3-oxopyridaz-5-yl]ethylendiamin-hydrochloridu vzorce
Teplota tání 200 až 205°C (rozklad). Analýza: pro CÍ&H22CI2N4O3 vypočteno:
49.3 % C, 5,70 % H, 18,2 % Cl, 14,4 % N,
12.3 % O, nalezeno ·
49,5 % C, 5,5 θ/ο H, 18,5 % Cl, 14,0 % N,
12,1 °/o O.
2-methyl-5-chlorpyridazin-3-on, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit podle údajů uvedených v Torizo Takahashi a další, Yakugaku Zasshi 66 (12), str. 1168 až 1172 (1966).
Odpovídajícím postupem jako je popsán v příkladech 1 až 6 se vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce:
'tO +-» cú «Μ
O r—H
O, d4
Eh řH o
£ o
o t-» ί**
Λ
Ό Ό Ό T3 Ό Ό «fH >kH >kH <rH ·»—l
Sh Sh Sh ÍH ÍH &H o o o o o o
F—l F“H i“—l r—H f-H F-l
ΛΛΛΒΛo cj o o o o o o o o o o
Í-. t-1 s-ι Sh S-i S_i
T3 T3 Ta Ό T3 T3 ř>* £>> £>>
Λ 43 Λ Λ Λ Λ
Sh
Ο
I—I £3
Ο
Ο
Sh
Ό
Λ >|H
Sh
O
F“l
XJ o
o f-l
Ό
Λ •α Ό ο
ο
Ο
PJ
Ό £*» Λ Λ
Ο ο Ο 0 Ο 0’ CJ <τ Ο σ £> Ο 0 ω 0 υ 0 Ο 1 σ (
Ο C0 04 03 τΗ 04 C0 Οχ rH (
rH rH co 04 64 rH Ο τ—ί 04 64 ι
64 64 γΗ 63 Γ-ί γΗ 64 τ-Η τ—1 ι
113 °C
HH HH HH HH HH HH W HH HH
HH HH HM HH HH HH HH HH HH
X X o o o o
I I in oá
EHH HH HH HH HH .HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH to to xx ω u O o
I I xr co α> 22 22 to X to to to £χχχ qSSoSSsu“^ οοο9ο<^ φοοο 4 <Ň ώ χ
¢0
Ο χ £
Xy ΟΧ
ΧΧΧΧ
X gxxx
>ι—Ι tí 'tí tí
-M
O
Λ
Φ £-<
s S 2 2 tí 2 2 2 2 2
’&m ’C-‘C ’C 2 2 2 2 2 *Cm
O 0 0 2 Q 0 0 O 0 O
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
0 o 0 0 O 0 0 o CJ CJ
0 0 0 0 O 0 0 0 0 0
Cm Cm Cm ÍM Cm Cm Cm Cm Cm Cm
tí tí Ό tí tí tí tí tí tí tí
5» >» >> >s >M >> >» >>
tí A -tí tí tí tí tí tí tí tí
O O O O O u O CJ CJ CJ O CJ O CJ CJ CJ CJ CJ O CJ
0 0 0 0 0 σ σ' 0 0 0 σ o 0 0 0 0 0 σ cr 0
05 tx tH CO tí t> O) tí tí CO CO cn cm t> CO CM 05 tí
tH rH O 05 tí tí tí co O t'- o> 0 CO O 0 tí CM 05 O in
CM rH tí CM CM tí CM tí tí CM tí tí CM tí tí CM
tj» &
in
K
IM
O
Pí
XXX
HiM HM HM W HM l-H HM HM HM MM HM
HM hM hU hm WH ť-l-l |_L_| hm HM MM HM
Pí
°S to
1 X
J CJ 23 to
( Ε X
l 0 0 j
U 1 O) X CJ 1 tí
Ϊ CJ 1
2 -Φ
1
X o
XXX
X cj to to
X^uuXXSÚEX“ <°4ώ 1 *
X o
II
X o
X u
9 Xoi
I g
x
X
IO 5* x o bO to UJ *Tj J£ HH tO HM ε® i S^SříS
CJ CJ CM CM o E O£ _L θ 'Φ I sf *CM cjo9 'Φ 04
2-C1 H—Cl H —CH3 87 °C
4-Br Η H —C2H5 223 °C hydrochlorid ά ύ Ο Ο ύ U tí '03 w
tí «4-»
O r—4 cx
Φ
H
Pá t-4 £5
CJ
O
TJ >» £5 t-4
O r~4
A o
O fM
TJ >» £2
OOTTTtíOT TJ »<—4 <i_4 <i—4 «<—4 ·ι^4 ·<—4 «»—4 ·<—4 tHC-it-jt-ltMt-tt-ltH Ϊ-»
OOOOOQOO O r—4 i—4 ^->4 F“4 <—I r~*4 ^4
Λ£5χ5£3£2£3£ΐ£2 £3 ooqooooo a
QOOOOOOO O
S-4
T3OTJTJTJTJOT3 TJ >» >» >» >x >< >N >x >% >%
43£3£3£2£2£3£3£2 £2
Tf TJ S TJ TJ
•i“4 <p-4
P4 S-4 *c f-4 f-4
O O o o O
r—i r—4 r-·*4 r—4
£2 £2 £3 £2 £5
a O O O O
o O O O o
A-i Sm t-4 f-4 t-4
TJ TJ TJ T3 TJ
5*·* >> >> >»
Λ £2 £2 £2 £3
CO o <S
CM 00 r-l O r-l CM o u o o *Φ rH cm rd o
CM
O O 0 u O O O
0 σ υ σ σ o o
00 00 CM O in CM Φ
O t*. b* τ—1 CM O r-l
CM rH r-l CN CM CM CM
O a O O u
0 0 ď 0 0
CM 03 co CM 00
03 E> CO cO 03
r-f Ή r-i r-i τ—ť
*2 22 25 ΐ ΐ X W HH
2e>č>y^EKKu222
2 £ U 2
o φ
G 'ta tj o
CJ cu ω
H
o »— ,
£ ° o O
>E E X
* 1 1 1
o u o CJ
ϋ 0 O o
r-í CO 00 CO
CM CO o 00
CM rH CM rH
2
Έ ’C o o
2 O CJ o o f-i
Ό TJ tí tí (ΗΙΝγΗΗΗτ-IHOJ
s Ξ Tí tj- 2
'2 ’Ph
o o O ‘ o O
r*—1
tí tí tí tí tí
o o C5 O o
o i o O o o
tq P-4 f-l f-l JLI
TO TO tO Ό TO
>> >»
tí tí tí tí tí
O o CJ O o o
0 o o o 0 o
rM in o CO in oo
CO 05 00 o s co
CM rH CM CM CM M
t-l í-i m ca
1-i ca
SmmmmEEEESw u
OS
OS
ΞΪ to x
X E tC Ε Ε Ε Ε Ε Ε Ε O E xe.e.eeeeeeee E
Ε. Ε E
OS
OS
EE tO t pH
EuEEEEE^EE i <31 CJ
Mt '
E ϋ
II
E E U
Tt« |
CJ i S o
Oi i u o
I
CM
O
U £
I •Φ £^KE^°EU ÍoOUqUSqI 1 -] O O cm o o 0} «Ν M CM G u
!
o·
CM
O
CM
E
O
Podstatná technická převaha sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu ve srovnání s typickým zástupcem známých produktů běžných na trhu se stejným typem účinku a s podobnou chemickou strukturou, tj. Metoprololem, je patrná z následujících farmakologických srovnávacích testů.
Vzorce srovnávaných sloučenin:
1. Sloučenina podle vynálezu
OH
2. Metoprolol
H^C-0-CH^CH^-^^-O-CH^CH-CH^NH~CH (CHfa OH
1. Účinek na krevní oběh narkotizovaného psa
1.1 Blokáda ,5-receptorů
Na psu narkotizovaném pentobarbitalem potlačuje sloučenina podle vynálezu vzestup kontraktility a vzestup srdeční frekvence podmíněný isoprenalinem pomocí EDso 0,003 mg/kg i. v., zatímco odpovídající hodnota pro Metoprolol činí 0,14 mg/kg. Sloučenina podle vynálezu je tudíž na srdce asi čtyřicetkrát účinnější než Metoprolol (a jedenáctkrát silnější než Propranolol).
Srovnání potlačení kardiálních /3-receptorů s potlačením /3-receptorů krevních cév ED50 (srdce) ku EDso (céva), na které lze pohlížet jako na míru kardioselektivity, skýtá pro sloučeninu podle vynálezu poměr 1: : 76 a pro Metoprolol 1 :18. Sloučenina podle vynálezu působí tudíž zřetelně kardioselektlvněji.
1.2 Hemodynamika
Hemodynamický účinek sloučeniny podle vynálezu na psa narkotizovaného pentobarbitalem je charakterizován zřetelným poklesem krevního tlaku (—4665,5 Pa při 0,05 mg/kg i. v., Metoprolol —666,5 Pa], poklesem- tlaku v levé komoře diastolyi (LVEDP —266,6 Pa), Metoprolol —266,6 Pa) a poklesem celkového periferního odporu (TPR —1191 dyn . s . cm'5, Metoprolol —135 dyn . .s.cmr5), aniž by byl doprovázen zmenšením kontraktility srdce, která se u Metoprololu zvláště ve vyšších dávkách výrazně vyskytuje.
Poklesu kontraktility a srdečního výkonu se zabraňuje v případě sloučeniny podle vynálezu vlastním mírným sympatomimetickýrn účinkem (ISA), který představuje asi 1/3 hodnoty Pindololu.
Sloučenina podle vynálezu má tudíž příznivější hemodynamický účinek než Metoprolol, vzhledem k tomu, že přes pokles hodnoty TPR snižuje jednak následné zatížení a na straně druhé také předběžné zatížení srdce, aniž by působila negativním inotropním účinkem.
2. Účinek na bdícího psa s renální hypertonií
Metoprolol v dávce 3,0 mg/kg p. o. nemá prakticky žádnou schopnost akutně snížit krevní tlak u bdícího psa s renální hypertonií (Δ BDS —800 Pa, Δ BDd —400 Paj, zatímco sloučenina podle vynálezu již v dávce 0,2 mg/kg p. o. snižuje systolický krevní tlak o —3733 Pa a diastolický krevní tlak o — 2000 Pa.
Zkoušením, které bylo prováděno analogickým způsobem, se získají pro další sloučeniny podle vynálezu a pro strukturně srovnatelnou sloučeninu vzorce
známou z DOS 2 819 629 hodnoty farmakologických účinků, které jsou patrny z následující tabulky.
Z J o d ó ó
Ri R2 r3 r4 w Blokáda /Si receptorů Kardioselektivita LVEDP TPR
EDso EDso srdce dávka mg/kp/Δ p dávka/[dyn, cm] mg/kg EDso céva [Pa] sec5
2-C1 Η Η H Cl 0,05 i. d. 1 0,05 i. v. —270 0,05 —1191
0,003 i. d. 76
O co
O o
co
O o
CM
CD in o
o
O
CM
ID
O |CO
CO
O
O
CO
O co
X o
o
I
CM £
O
O
I
CM co
ÍO o
ÍO o
CM
Ή
CO co in
ÍO
O
CO o
l>
CM +
rH Ή
> > > > > Ό Ό
<rM •rh •rH • Ρ-» ««—»
00 co CD CO
0 CM o CD
0 O O 0 O Th
0 CO O 0^ O CO rU
cí θ' CÍ cí CÍ CÍ θ'
co
CĎ o
CO t-4
CQ c-í
CQ
S-i
CQ o
I
CM £
Cd
O o
O
O t-É
CU
O
4-*
0>
s 'CO sm β CD N 03 05 3 Ej β CM
O O Q co tsi řd «3 g ° >o ca >> > o o-2 c
Cú *3 t-i
4—1 ω
t
4tí
CO $· w cu ca m . (U <a < Cu c
>
φ t<4 V> r~“' sd cu ca
Pí 'So ca
Pí &
'ta
Q
Pí
Pí
Pí
Pí
-b
OT rd CO rd CO O
ο Ο ο Ο Ο Ο Ο Q ο α ο
ο ο C*s Ο Ο tS ΟΟ Q ο ο ο
ο ο CD Q CD CD C0 ο ο Ο CD
CM φ CM CM CD CO φ CM CM CM
Ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο
ο ο C0 ο ο ο ο 00 οο Οχ CO
ο ΟΟ ΟΟ ο ο ο ο 00 οο CD 00
00 LO 00 CM φ Q φ ΙΓ3 οο CM οο
o ii <□<□>>>:>:> :> p* £X, -4 .r-5 -r-ί .β *^5 rU ΙΌ T»1 rd O CM CO T
H O_ LC O Q Q
T-ι o* o” θ' o“ o θ' O
E
ΕϋΕΕΕ
HM |—| H|4 Hr-t HM HM HM HM HM H-l l-H Μ ψ
HM HM HM HM HM
05
E E iň
E ou^o O O ϋ o llll| CM CM CM CM , φ
rd Ó O O o o o, co* o
Φ* o
ÍM
a.
o •M ω
S >03 β
N
Ό β
>
ca 'β
S 03 'β CM β co Νσ> ca φ .3 00 β CM >Sot 3 Ο 5Q
OT Ν >03 β
ΓM xa ta c Pí ω > Ό xa o T3 β
•β 'β
Ο.., >τ
Ρί >
XD >
>τ >
Hodnoty vlastní sympatomimetické aktivity (ISA) uváděné ve shora uvedené tabulce jsou udávány jako relativní k Pindololu, který slouží jako standard.
Farmakologické hodnoty ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se oproti nejblíže srovnatelným známým sloučeninám vyznačují obzvláště vyváženým spektrem účinku. Kromě zlepšené účinnosti týkající se blokády /h-receptorů, která je oproti sloučeninám známým z DOS 2 819 629 vyšší nejméně o 100 °/o, mají tyto sloučeniny příznivý účinek na akutní snížení krevního tlaku a zejména mají velmi vyváženou vlastní sympatomimetickou aktivitu (ISA), která jednak brání poklesu kontraktility, na druhé straně však ještě nevede k nežádoucímu vzrůstu srdeční frekvence, kteréžto vlastnosti činí použití sloučenin podle vynálezu zvláště výhodným.
Další výhodou sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu, zejména ve srovnání se sloučeninami známými z DOS číslo 2 819 629, e jejich lepší snášitelnost tkání. Tím se dá například při intravenózní aplikaci velkou měrou zabránit·-místnímu podráždění.
Na základě shora uvedených výhodných kombinovaných účinků jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodné k léčení a k profylaxi infarktu myokardu.
Denní dávka pro dospělé pacienty se pohybuje v rozmezích od 5 do 30 mg jako jednotlivá dávka, nebo může být tato dávka rozdělena také na 2 až 3 dílčí dávky.
Aplikace sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu se provádějí výhodně perorálně nebo intravenózně.

Claims (10)

1. Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů obecného vzorce I
PREDMET
VYNALEZU v němž
R1, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, chlór, brom, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, skupinu — NH—CO—R9, kde
R9 znamená morfolimoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu, dále znamenají ureidoskupinu, ureidoskupinu, která je v poloze 3 monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
W znamená vodík, chlór nebo brom, jakož i jejich edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI v němž
R4 a W mají shora uvedené významy a T znamená chlór nebo brom, působí sloučeninou obecného vzorce IX
W-O-CH^CH-CH^NH-C^C^N^ 1 OH (ix)
R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, a získaná sloučenina se popřípadě převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž pouze jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 má jiný, v bodě 1 definovaný význam, než vodík.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R4 znamená vodík a T a W mají významy uvedené v bodě 1.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 znamená fluor, chlór nebo brom a oba zbývající znamenají vodík.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R1 znamená 2-chlór, R2 znamená vodík a R3 znamená vodík, a sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R4 znamená vodík a T a W mají význam uvedený v bodě 1.
6. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R1, R2, R3 a R4 mají významy uvedené v bodě 1, W znamená chlór, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI, v němž R4 a W mají shora uvedené významy a T znamená chlór, působí sloučeninou obecného vzorce IX, v němž R1, R2 a R3 mají shora uvedené významy, a získaná sloučenina se popřípadě převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž pouze jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 má jiný význam než vodík, přičemž význam tohoto symbolu je uveden v bodě 1.
8. Způsob podle bodů 6 a 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce VI, v- němž R4 znamená vodík a T a W mají význam uvedený v bodě 6.
9. Způsob podle bodů 6 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 znamená fluor, chlór nebo brom a oba zbývající znamenají vodík.
10. Způsob podle bodů 6 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IX, v němž R1 znamená 2-chlór, R2 znamená vodík a R3 znamená vodík, a sloučeniny obecného vzorce VI, v němž R4 znamená vodík a T a W mají významy uvedené v bodě 6.
CS826947A 1980-12-22 1982-09-29 Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů CS236683B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS826947A CS236683B2 (cs) 1980-12-22 1982-09-29 Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803048487 DE3048487A1 (de) 1980-12-22 1980-12-22 Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
CS819455A CS236665B2 (en) 1980-12-22 1981-12-17 Manufacturing process of basic substituted pyridazines
CS826947A CS236683B2 (cs) 1980-12-22 1982-09-29 Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236683B2 true CS236683B2 (cs) 1985-05-15

Family

ID=25746645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826947A CS236683B2 (cs) 1980-12-22 1982-09-29 Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS236683B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6403586B1 (en) Pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5063227A (en) Quinazoline-substituted pyridazinone derivatives having cardiotonic activity
PL206627B1 (pl) Pochodna chinazoliny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
DK159442B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazoliner
DE3934436A1 (de) 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0054132A1 (de) Neue Pyrimidinone, ihre Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Stoffen
EP4140998B1 (en) Substituted pyridazinone compound and use thereof
EP0327800B1 (de) 6-Phenyldihydro-3(2H)-pyridazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0640595B1 (en) Substituted tertiary amino compound or salt thereof
DD211344A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-(acylaminoaryl)-pyridazinonderivaten
CA2179939A1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US4216314A (en) N-Aryloxypropyl-N&#39;-dioxopyrimidyl-α,ω-alkylenediamines
RU2024517C1 (ru) Способ получения пиперазинилалкил-3(2h)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей
CS236665B2 (en) Manufacturing process of basic substituted pyridazines
US3994898A (en) 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
CA1228069A (en) 6-(4-aminophenyl)3-(2h) pyridazinone compounds
CS236683B2 (cs) Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů
NO810870L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av pyrimidylkinazoliner
CS214841B2 (en) Method of making the tetrahydrochinolines
EP0419286A2 (en) Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease
CS244653B2 (en) Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives
US4632924A (en) 5-(4-substituted)phenyl-2-pyrazinones
HUT57768A (en) Process for producing new 6-substituted purine derivatives and pharmaceuticql compositions comprising same as active ingredient
SK131193A3 (en) Heterocyclic compounds with antiasthmatic/antialergic, antiinflammatic positive inotropic and blood pressure lowering effect
KR840001094B1 (ko) 테트라하이드로 퀴놀린 유도체의 제조방법