DK159442B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazoliner - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazoliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK159442B DK159442B DK050482A DK50482A DK159442B DK 159442 B DK159442 B DK 159442B DK 050482 A DK050482 A DK 050482A DK 50482 A DK50482 A DK 50482A DK 159442 B DK159442 B DK 159442B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- process according
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i
DK 159442 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazoliner med den i krav l's indledning angivne formel I. Disse forbindelser har nyttig cytostatisk virkning.
5 I det følgende omtales repræsentative kendte cytostatiske forbin delser, som bærer oxiransubstituenten. Ingen af disse er strukturelt beslægtede med forbindelserne med formel I på en sådan måde, at disses antitumorvirkning kunne forudses af fagmanden. The Derwent Publications,
Ltd., London WC1X 8RP, England, Farmdoc accessionsnumre med hensyn til 10 sammendrag af de anførte patentskrifter anvendes til referenceformål.
Derwent nr. 29765, Sydafrika nr. 67/3220, publiceret 29. september 1967 anfører, at 5,5-dimethyl-l,3-di(oxiranylmethyl)imidazolidin-2,4-dion er nyttig som et antitumormiddel.
Derwent nr. 46879 W/28, Japan nr. 5 0030 890 23, publiceret den 27.
15 marts 1975 angiver, at 5-fluor-l-(oxiranylmethyl)-2,4-(lH,3H)pyrimidin-dion har anti carcinogen aktivitet.
Belgisk patentskrift nr. 844.136 publiceret den 3. november 1976 (Derwent nr. 88859 X/48) angiver, at 5-fluor-2-(oxiranylmethoxy)-4-oxo-pyrimidin er et antitumormiddel med lav toxicitet.
20 I det følgende er beskrevet quinazolinforbindelser, som ligeledes besidder antitumoraktivitet.
Belgisk patentskrift nr. 773.818 (Derwent nr. 25523Y) publiceret den 12. april 1972 angiver, at quinazolondiurethaner såsom 3-methyl-6-(methoxycarbonylamino)-2-[3-(methoxycarbonylamino)phenyl]quinazolin-25 4(3H)-on er effektive mod museleukæmi L1210, siderne 1, 7, 8, 9, 10 og 21.
USA-patentskrift nr.· 3.455.920 patenteret den 15. juli 1969 (Derwent nr. 38866) angiver, at 6-nitro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-4-on udviser cytotoxisk aktivitet in vivo over for Walker 256 30 carcinoma i mus.
Talrige angivelser findes i Chemical Abstracts formel indeks under molekyl formi en CjjHjgNgOg, som svarer til den med (2-oxiranyl)-methoxy-gruppen substituerede quinazolinring, men ingen forbindelse findes anført, som har en (2-oxiranyl)methoxy-gruppe bundet til quinazolinringen.
35 Den nærmest beslægtede forbindelse med denne formel, som er rapporteret, er 3-[(2-oxiranyl)methyl]-l,4-dihydro-(4H)-quinazolin-4-on, som er mellemprodukt for forbindelser med coccidiostatisk eller anthelmintisk aktivitet, se Baker et al., J.Org. Chem., bind 17, s. 35, 1952. Denne
DK 159442 B
2 forbindelses struktur afviger i et antal signifikante henseender fra de foreliggende forbindelser.
Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved en anal ogi -fremgangsmåde 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazolin med følgende struktur-5 formel ch2CH3
rV
1 (ϊ> 10 6 7 hvori den ene af R og R betegner oxiranylmethyl, og den anden er methyl eller en anden oxiranylmethyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel (I), som er beskrevet i eksempel 3 og 4 6 7 15 nedenfor, nemlig de, hvori den ene af R og R er oxiranylmethyl, mens den anden er methyl, har anvendelighed som mellemprodukter til fremstilling af anti hypertensive midler, som beskrevet i USA-patentskrift nr.
4.314.943 udstedt den 9. februar 1982. Forbindelserne med formel I har antithrombogenisk, hypo-tensiv, ileal-relaxerende og glatmuskulatur-20 relaxerende aktivitet, sidstnævnte svarende til den, som udvises af bronchodilatoriske midler. Forbindelsen ifølge eksempel 4 hæmmer den passive kutane anaphylaxis-reaktion i rotten, hvilket antyder antialler-gisk aktivitet.
Forbindelserne med formel I har antitumor-aktivitet over for trans-25 planterede animalske tumorer som benyttes til screening af anticancermidler. Tumorerne, over for hvilke de foreliggende forbindelser er aktive, omfatter de ascitiske tumorer P388 og L1210 leukæmi, som i vid udstrækning anvendes til primær screening, samt B16 melanoma og Lewis lungecarcinoma, der anvendes til sekundær screening. En oversigt over 30 screeningsstrategien med en opremsning af de anvendte transplanterede animalske tumorer er publiceret af William T. Bradner i Cancer and Chemotherapy, bind 1, p. 221-227 (1980).
I almindelighed involverer screeningmetoden administrering af et standardiseret tumor-inoculum ved intraperitoneal injektion til test-35 dyrene arrangeret i grupper, hvortil forskellige doser testforbindelse administreres ved intraperitoneal injektion, og gennemsnitlige overlevelsestider i dage bestemmes for de forskellige grupper. Resultaterne udtrykkes dernæst som procent T/C, som er forholdet mellem middel
DK 159442 B
3 overlevelsestiden (MST) for gruppen af behandlede dyr og MST for de ubehandlede kontroldyr multipliceret med 100. Enhver forbindelse, som udviser en procentuel T/C < 125, antages at have signifikant anti-tumor-aktivitet. Forskellige doseringsskemaer kan anvendes såsom en enkelt 5 dosis på dag 1 (d.l), tre doser individuelt på dag 1, 5 og 9 efter podning (d.l, 5 og 9), daglig dosering over et tidsrum såsom i 9 dage (qd.l-»9), eller andre, som kan være egnede. De følgende resultater opnåedes med forbindelserne ifølge eksempel 3 og 4 nedenfor, som administreredes suspenderet i DMSO/saltvand eller vandig hydroxypropyl-10 cellulose.
Forbindelse ifølge eksempel 3 P388 leukæmi
DK 159442 B
4
Behandlings- Dosis, IP MST Virkning Gennem- Over- 5 skema mg/kg/inj. dage MST snit levere %T/C vægtfor- dag 6 andring i gram 10 d.l 150 TOX TOX TOX 0/6 100 14,5 145 -1,0 6/6 50 13,0 130 +0,3 6/6 25 11,5 115 +1,2 6/6 15 d.l, 5&9 100 17,0 170 -2,3 6/6 50 13,5 135 -0,4 5/6 25 12,0 120 +0,6 6/6 12.5 10,0 100 +1,3 6/6 20 qd 1-9 25 15,0 150 -0,7 6/6 12.5 13,0 130 +0,5 6/6 6,25 11,0 110 +0,9 6/6 3,13 9,5 95 +2,1 6/6 25 saltvand 10,0 - +2,6 10/10
C
Tumor-inoculum: 10 ascites-celler implanteret i.p.
Vært: CDFj hunmus.
TOX (= toksisk): < 4/6 mus i live på dag 6 30
Forbindelse ifølge eksempel 4 P388 leukæmi
DK 159442 B
5 5 Behandlings- Dosis, IP MST Virkning Gennem- Overskema mg/kg/inj. dage MST snit levere %T/C vægtfor- dag 5(30) andring i gram 10 ...........-.......................................-....................
d.l 100 TOX TOX -3,7 2/4 50 12,5 139 -3,0 4/4 25 12,0 133 -2,3 4/4 12,5 11,0 122 -1,1 4/4 15
Tumor-inoculum: 10® ascites-celler implanteret i.p.
Vært: CDFj hunmus.
20 TOX (= toksisk): < 4/6 eller 3/4 mus i live på dag 5
Forbindelse ifølge eksempel 3 L1210 leukæmi
DK 159442 B
6 5 Behandlings- Dosis, IP MST Virkning Gennem- Overskema mg/kg/inj. dage MST snit levere %T/C vægtfor- dag 5 andring i gram 10 ----------------- ------------------------------------------------— d.l 120 Tl,0 183 -3,7 6/6 80 ~H),5 175 -2,3 6/6 40 9,0 150 -0,9 5/6 20 8,0 133 -1,0 5/6 15 d.l, 5&9 120 9,5 158 -3,4 4/6 80 9,0 150 -1,0 5/5 40 7,0 117 +0,2 5/6 20 8,0 133 +0,2 5/6 20 qd 1-9 60 9,0 150 -3,2 6/6 40 10,0 167 -2,8 6/6 20 9,5 158 -1,1 6/6 10 8,5 142 -0,8 6/6 25 saltvand 6,0 - +1,4 10/10
C
Tumor-inoculum: 10 ascites-celler implanteret i.p.
Vært: CDFj hunmus.
30 \
DK 159442 B
7
Forbindelse ifølge eksempel 3 B16 Melanoma 5 Behandlings- Dosis, IP MST Virkning Gennem- Overskema mg/kg/inj. dage MST snit levere %T/C vægtfor- dag 10(60) andring i gram 10 .......................................................................- d.l, 5&9 120 TOX TOX -3,5 5/10 80 41,0 178 -1,7 9/10 (2)1 40 35,0 152 -0,2 10/10 20 29,5 128 -0,3 10/10 15 qd 1+9 60 30,0 130 -2,4 10/10 40 36,5 159 -2,1 10/10 (3)1 20 36,0 156 -1,8 10/10 10 31,0 135 -1,0 10/10 20 saltvand 23,0 - +2,3 10/10
Tumor-fri ved autopsi, bestemt ved visuel inspektion Tumor-inoculum: 0,5 ml af en 10% brei, i.p.
Vært: BDFj hunmus.
25 TOX (= toksisk): < 7/10 mus i live på dag 10
DK 159442B
8
Forbindelse ifølge eksempel 3 _......
Lewis lungecarcinoma 5 Behandlings- Dosis, IP MST Virkning Gennem- Overskema mg/kg/inj. dage MST snit levere %T/C vægtfor- dag 10(60) andring i gram io -.....-......-----.....—-...............................-.............
d.l, 5&9 80 >60,0 >400 -0,8 10/10 (6)* 60 >60,0 >400 -0,5 10/10 (6)* 40 20,0 133 -0,5 10/10 (4)* 15 qd 1-9 60 19,0 127 -2,0 8/10 (3)* 40 >60,0 >400 -1,4 10/10 (7)* 20 20,0 133 -0,5 10/10 (3)* saltvand 15,0 - -0,4 10/10 20 * Tumor-fri.
Tumor-inoculum: 10® tumor brei-celler, i.p.
Vært: BDFj hunmus.
TOX (= toksisk): < 7/10 mus i live på dag 10 25 Forbindelserne med formel I fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man omsætter en forbindelse med formel (II), rJ-° 30 I II 1 (II)
Rb-0 N ^ hvori den ene af Ra og betegner hydrogen, og den anden af Ra og R^ betegner hydrogen eller methyl, med épichlorhydrin eller epibromhydrin i 35
„ · DK 159442 B
nærværelse af en base.
Reaktionen gennemføres i et reaktionsinert organisk flydende reaktionsmedium ved en temperatur fra 25°C indtil 150°C. Egnede baser omfatter natrium- og kaliumhydroxider, -alkoxider og -carbonater. Egnede 5 reaktionsinerte flydende organiske medier omfatter ethanol, propanol, butanol, dibutylether, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dimethylsulf-oxid, dimethyl formamid, dimethylacetamid, ethylenglycol, dimethyl ether, ethylenglycolmonomethyl ether, hexamethylphosphoramid samt andre alkanoler, ethere og carbonhydrider. Et reaktionsmedium, hvori reak-10 tanterne er opløselige, foretrækkes. Anvendelse af en crown-ether- -katalysator såsom 18-crown-6 er undertiden fordelagtig. Det foretrukne system anvender finpul veri seret kaliumcarbonat som base i dimethyl sulf-oxid som reaktionsmedium med epibromhydrin som reaktant ved en reaktionstemperatur på 25°C som beskrevet i eksempel 3 nedenfor.
15 Mellemprodukterne med formel (II) fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved katalytisk débenzylering af den tilsvarende forbinde!- 3 b se, hvori den ene eller begge af R og R er en benzyl gruppe. Sidstnævnte forbindelse fremstilles ud fra de tilsvarende alkylphenoner med formel (III), 20 „ GHoCH-, c n «23 I i (ΙΙΙ) nd R-0 25 c d hvori den ene af R og R er benzyl, og den anden er methyl eller benzyl.
c d 30 De forbindelser med formel (III), hvori R er benzyl, og R er methyl, fremstilles ud fra 2-methoxyphenol ved omdannelse deraf til chloracetatesteren, acylering deraf med en syre med formel i nærværelse af polyphosphorsyre, hydrolyse af chloracetatesteren til dannelse af den tilsvarende l-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-l-propanon og 35 benzylering af sidstnævnte forbindelse til dannelse af de tilsvarende c d forbindelser med formel (III), hvori R er benzyl, og R er methyl.
Dette er belyst i eksempel 2 nedenfor.
c dl
Mellemprodukterne med formel (III), hvori R er methyl, og R er
DK 159442 B
10 benzyl, fremstilles ved acylering af 2-methoxyphenol med en carboxylsyre med formlen CHjCHgCOgH på den ovenfor omtalte måde efterfulgt af benzylering af den tilsvarende 3-methoxy-4-hydroxyphenon til dannelse af c d forbindelsen med formel (III), hvori R er methyl, og R er benzyl.
5 Mellemprodukterne med formel (III) omdannes til sådanne med formel (II) ved hjælp af konventionelle midler til syntese af quinazoliner såsom belyst i USA-patentskrift nr. 3.248.292 af 26. april 1966. Det c d sidste trin er fjernelse af benzyl gruppen repræsenteret ved R eller R i formel (III) til dannelse af den tilsvarende hydroxyl forbi ndel se med 10 formel (II).
En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af mellemprodukterne med formel (II), hvori Ra er methyl, og Rb er hydrogen, eller Ra og Rb begge er hydrogenatomer, består i hydrolyse af den tilsvarende forbin- a h delse, hvori R og R begge er methyl, med koncentreret vandig hydrogen-15 bromidsyre ved tilbagesvalingstemperaturen som belyst i eksempel 1 og 5 nedenfor.
I de følgende eksempler er temperaturer udtrykt i grader Celcius (°C). Smeltepunkter er korrigerede værdier ifølge USP-metoden, hvor angivet (korr.). De anvendte forkortelser er MeOH (methanol), DMSO 20 (dimethyl sul foxid), -PrOH (isopropanol), abs. EtOH (absolut ethanol),
EtOAc (ethylacetat), EtOH (95% ethanol), EtgO (diethylether), THF (tetrahydrofuran), MEK (2-butanon), i-PrOAc (isopropylacetat), i-PrgO (di-isopropylether), AcOH (eddikesyre), TLC (tyndt!agskromatografi), d (dekomponering). Andre forkortelser har konventionelle etablerede 25 betydninger.
Eksempel 1 4-Ethyl-6-methoxyquinazolin-7-ol
En opløsning af 100 g (0,46 mol) 4-ethyl-6,7-dimethoxyquinazolin 30 (CAS-registrering nr. 4015-32-1, smp. 146-148°) i 250 ml 48% hydrogen-bromidsyre til bagesvaledes i 3,5 time, på hvilket tidspunkt kun et spor af dette udgangsmateriale var påviseligt ved TLC (9:1 CHClg-MeOH; siliciumoxid). Blandingen afkøledes til 25° og neutraliseredes (pH 7) med kone. NH^OH. Efter afkøling af suspensionen natten over (5°) 35 opsamledes det rå grågrønne bundfald på et filter og tørredes -- først natten over i luft og dernæst i en vakuum-ovn ved 50°/60 mm i 18 timer.
Det tørre faststof (70 g, smp. 210-215°) omkrystalliseredes fra MeOH-(i-Pr)gO til opnåelse af 42 g (43%) chartreusefarvet pulver, smp. 221-224° DK 159442 B n (ukorr.)* Produktets identitet bekræftedes ved undersøgelse af IR-spektret.
Eksempel 2 5 4-Ethyl-7-methoxyquinazolin-6-ol 2-Methoxyphenol esterificeredes ved omsætning med chloracethyl-chlorid til dannelse af et 75%-udbytte af 2-methoxyphenolchloracetat, smp. 60-61,5°. Dette materiale acyleredes med propionsyre i nærværelse af polyphosphorsyre til dannelse af 2-methoxy-5-propionylphenylchlor-10 acetat i 75% udbytte, smp. 77-79,5°C. Denne ester hydrolyseredes med natriumacetat i methanol til opnåelse af l-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)- 1-propanon, smp. 91-92°, udbytte 90%. Benzylering af sidstnævnte ved behandling i acetone med benzylchlorid og kaliumcarbonat gav l-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-l-propanon, smp. 83-85°, udbytte 96%.
15 Sidstnævnte nitreredes dernæst ved behandling med 1:3 salpetersyre/-eddikesyre ved 18-20° til opnåelse af l-(2-nitro-4-methoxy-5-benzyl-oxyphenyl)-l-propanon, smp. 120,5-123°, udbytte 65%. Reduktion af dette materiale med hydrazinhydrat og Raney-nikkel gav l-(2-amino-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl)-l-propanon. Sidstnævnte ringsluttedes ved behandling 20 med myresyre og formamid til opnåelse af 6-benzyloxy-4-ethyl-7- methoxyquinazolin, udbytte 80%, smp. 132-134°. Katalytisk hydrogenering af sidstnævnte resulterede i debenzylering til opnåelse af 4-ethyl-7-methoxyquinazolin-6-ol i 85% udbytte, smp. 200-202°.
25 Eksempel 3 7-(Oxiran.ylmethoxy)-4-ethyl-6-methox,yquinazolin
En suspension af finpul veri seret vandfri KgCO^ i 70 ml DMSO indeholdende 6,2 g (0,03 mol) 4-ethyl-6-methoxyquinazolin-7-ol omrørtes ved 25° i 15 minutter. Epibromhydrin (10,3 g, 0,075 mol) tilsattes i 30 én portion, og omrøring fortsattes i 24 timer ved 25°, hvorefter blandingen hældtes i 800 ml H20 og ekstraheredes to gange med 200 ml EtOAc og to gange med 100 ml CHgClg - De forenede organiske lag tørredes (vandfri NagCOg), filtreredes og afdampedes ved 100°/60 mm til opnåelse af 13,5 g af et råt gult fast stof, som omkrystalli seredes fra EtOAc til 35 opnåelse af 4,75 g af titel forbindel sen, smp. 120,0-121,0° (korr.).
Grundstofanalyse for C, H og N bekræftede formlen C14H16N2°3*
DK 159442 B
12
Eksempel 4 6-(Oxiranylmethoxy)-4-ethyl-7-methoxyquinazolin 4-Ethyl-7-methoxyquinazolin-6-ol behandledes som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af titel forbindel sen, udbytte 67%, smp. 120,0-122,0® 5 efter omkrystallisation fra EtOAc. Grundstofanalyse for C, H og N bekræftede formlen C14H16N2°3·
Eksempel 5 4-Eth.yl-6,7-quinazolindiol 10 En opløsning af 4-ethyl-6,7-dimethoxyquinazolin i 150 ml 48% HBr til bagesvaledes i 4 timer og afkøledes dernæst til stuetemperatur og neutraliseredes til pH 7 med kone. ammoniumhydroxid. Supensionen køledes natten over, og bundfaldet opsamledes derefter på et filter og lufttørredes natten over og dernæst i en vakuumovn ved 50®/60 15 mm i 18 timer. Diolen fraskiltes dernæst ved fraktioneret krystallisation af 19 g af det rå faststof under anvendelse af først MeOH-abs.EtOH (4:1) og dernæst to omkrystallisationer fra MeOH-dioxan (4:1) og en fjerde krystallisation fra MeOH-HgO, idet man lod methanolen afdampe fra den kogende opløsning, indtil krystallisation begyndte.
20 Diolen var et gult krystallinsk fast stof, udbytte 4,2 g, smp.
277,0-278,0° (dek., korr.). Grundstofanalyse for carbon, hydrogen og nitrogen svarede til formlen Cj0^10^2*
Den i den følgende tabel anførte 6,7-dimethoxyquinazolin er blevet 25 fremstillet ved hjælp af den i USA-patentskrift nr. 3.248.292 beskrevne fremgangsmåde. Den er egnet til omdannelse i henhold til fremgangsmåderne ifølge eksempel 1 og 3 til produkterne med formel (I), hvori 6 7 R er methyl, og R er oxiranylmethyl. Det korrigerede smeltepunkt og omkrystallisationsopløsningsmidlet for quinazolin-udgangsmaterialet er 30 angivet.
DK 159442 B
13 6,7-Dimethoxyquinazoliner CH2CH3
5 CH-CL
ch3o/^/^n\n ^ 10
Nr. Smp. Opløsningsmiddel Molekylformel 1 146-148 acetonitril ^12^14^2^2 15
Claims (7)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af en 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazolin med den almene formel (I) 5 ,0¾0¾ Λγ>'~γΛ, \ ,.co / 10 6 7 hvori den ene af R og R betegner oxiranylmethyl, og den anden er methyl eller oxiranylmethyl, KENDETEGNET ved, AT man ved en temperatur på 25°C til 150°C omsætter en forbindelse med formel (II) 15 CH0CHt »;'-0 i2 3 I i (ii> 20 βι>-ο^%^νΝ^ ah ah hvori den ene af Ra og R° betegner hydrogen, og den anden af Ra og R° betegner hydrogen eller methyl, med epichlorhydrin eller epibromhydrin i 25 nærværelse af en base og et reaktionsinert organisk flydende medium, hvorefter forbindelsen med formel (I) udvindes.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den fremstillede forbindelse er 7-(oxiranylmethoxy)-4-ethyl-6-methoxyquinazolin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den fremsti11e-30 de forbindelse er 6-(oxiranylmethoxy)-4-ethyl-7-methoxyquinazolin.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT basen er pulveri seret kali umcarbonat.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 4, KENDETEGNET ved, at reaktionsmediet er dimethyl sulfoxid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 4 og 5, KENDETEGNET ved, at for bindelsen (II) omsættes med epibromhydrin.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 4-6, KENDETEGNET ved, at reaktionstemperaturen er 25°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24131781 | 1981-03-06 | ||
| US06/241,317 US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1981-03-06 | Anti-tumor quinazoline compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK50482A DK50482A (da) | 1982-09-07 |
| DK159442B true DK159442B (da) | 1990-10-15 |
| DK159442C DK159442C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=22910195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK050482A DK159442C (da) | 1981-03-06 | 1982-02-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazoliner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4343940A (da) |
| JP (1) | JPS57158780A (da) |
| KR (1) | KR880001852B1 (da) |
| AR (1) | AR231138A1 (da) |
| AT (1) | AT380476B (da) |
| AU (1) | AU556099B2 (da) |
| BE (1) | BE891936A (da) |
| CA (1) | CA1163995A (da) |
| CH (1) | CH647776A5 (da) |
| CY (1) | CY1371A (da) |
| DE (1) | DE3203770C2 (da) |
| DK (1) | DK159442C (da) |
| ES (1) | ES509434A0 (da) |
| FI (1) | FI71559C (da) |
| FR (1) | FR2501207B1 (da) |
| GB (1) | GB2094295B (da) |
| GR (1) | GR75903B (da) |
| HK (1) | HK4588A (da) |
| HU (1) | HU189997B (da) |
| IE (1) | IE52385B1 (da) |
| IL (1) | IL64875A0 (da) |
| IT (1) | IT1154272B (da) |
| KE (1) | KE3715A (da) |
| LU (1) | LU83903A1 (da) |
| NL (1) | NL8200473A (da) |
| NZ (1) | NZ199576A (da) |
| PH (1) | PH18529A (da) |
| PT (1) | PT74394B (da) |
| SE (1) | SE461732B (da) |
| SG (1) | SG30787G (da) |
| YU (1) | YU42031B (da) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3131365A1 (de) * | 1981-08-07 | 1983-02-24 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit |
| US5030635A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides |
| US4963554A (en) * | 1990-02-14 | 1990-10-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides |
| US6645969B1 (en) * | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| EP0634169B1 (en) * | 1993-06-29 | 2000-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis |
| KR100225721B1 (ko) * | 1994-02-23 | 1999-10-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도 |
| US5804396A (en) * | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
| TW321649B (da) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5837524A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polynucleotide products |
| US5837815A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polypeptide products |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| DE69613367T2 (de) * | 1995-04-27 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | Chinazolin derivate |
| GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
| GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| JPH11507052A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-22 | スージェン・インコーポレーテッド | キナゾリンおよび医薬組成物 |
| EP0860433B1 (en) * | 1995-11-07 | 2002-07-03 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US7119174B2 (en) * | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| BR9707495A (pt) | 1996-02-13 | 1999-07-27 | Zeneca Ltd | Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
| GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| JP4464466B2 (ja) | 1996-03-05 | 2010-05-19 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | ４―アニリノキナゾリン誘導体 |
| GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| PT948604E (pt) * | 1996-12-11 | 2004-10-29 | Univ New York Medical Ct | Produtos e metodos relacionados com pyk2 |
| US6818440B2 (en) * | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
| US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
| US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
| US7115710B2 (en) * | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
| US6388063B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
| WO1999037787A2 (en) * | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
| CA2369172A1 (en) * | 1998-04-14 | 1999-10-21 | Sugen, Inc. | Ste20-related protein kinases |
| CA2333392A1 (en) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
| US6800649B1 (en) * | 1998-06-30 | 2004-10-05 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using JAK-3 inhibitors |
| IL141434A0 (en) * | 1998-08-21 | 2002-03-10 | Parker Hughes Inst | Quinazoline derivatives |
| US6861442B1 (en) | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
| US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
| US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
| US20030162223A1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-08-28 | Lowery David E. | Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
| JP2003512838A (ja) * | 1999-10-22 | 2003-04-08 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ショウジョウバエｇタンパク質結合レセプター、核酸、およびそれに関連する方法。 |
| US7364866B2 (en) * | 1999-10-22 | 2008-04-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
| EP1676845B1 (en) | 1999-11-05 | 2008-06-11 | AstraZeneca AB | New quinazoline derivatives |
| US20030082534A1 (en) * | 1999-11-16 | 2003-05-01 | Peter Lind | Novel G protein-coupled receptors |
| WO2001036473A2 (en) * | 1999-11-16 | 2001-05-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Human g protein-coupled receptors |
| US20030003451A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-01-02 | Gabriel Vogeli | Novel G protein-coupled receptors |
| EP1274692B1 (en) * | 2000-04-07 | 2006-08-02 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds |
| US20050069976A1 (en) * | 2001-02-14 | 2005-03-31 | Peter Lind | Protein-coupled receptor |
| US8450302B2 (en) * | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| MXPA05001277A (es) | 2002-08-02 | 2005-10-06 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su uso como inhibidores del c-kit. |
| CA2542909C (en) * | 2003-10-23 | 2012-07-10 | Ab Science | 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2603826C (en) | 2005-04-04 | 2013-03-12 | Ab Science | Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
| US8246966B2 (en) * | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
| EP2079739A2 (en) | 2006-10-04 | 2009-07-22 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
| WO2008066755A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-06-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents |
| JP2010511382A (ja) * | 2006-12-01 | 2010-04-15 | エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ | 癌関連タンパク質キナーゼ |
| SG193291A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-10-30 | Newgen Therapeutics Inc | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3298291A (en) * | 1965-12-28 | 1967-01-17 | Jack D Layton | Paver screed assembly |
| US3455920A (en) * | 1967-01-13 | 1969-07-15 | Squibb & Sons Inc | 2,3-dihydro-5 and 6-substituted-2-phenyl-4(1h)-quinazolinones |
| US3637693A (en) * | 1968-07-12 | 1972-01-25 | Du Pont | Hydroxyarylquinazolines and their use as uv-absorbers |
| DE2050092C3 (de) | 1970-10-13 | 1980-04-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
| DE2162327C3 (de) * | 1970-12-23 | 1975-09-18 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Oihydro-2(1 H)-chinazolinonen |
| US4080455A (en) * | 1975-12-16 | 1978-03-21 | Taisho Pharmaceutical Company Limited | 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions |
| JPS6011032B2 (ja) | 1975-12-16 | 1985-03-22 | 大鵬薬品工業株式会社 | ２―置換―５―フルオルピリミジン―４―オン誘導体の製造法 |
-
1981
- 1981-03-06 US US06/241,317 patent/US4343940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-25 PH PH26788A patent/PH18529A/en unknown
- 1982-01-26 IL IL64875A patent/IL64875A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-26 IE IE163/82A patent/IE52385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 NZ NZ199576A patent/NZ199576A/en unknown
- 1982-01-28 GR GR67142A patent/GR75903B/el unknown
- 1982-01-28 LU LU83903A patent/LU83903A1/fr unknown
- 1982-01-28 BE BE0/207169A patent/BE891936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 AU AU79981/82A patent/AU556099B2/en not_active Ceased
- 1982-01-29 SE SE8200526A patent/SE461732B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 CY CY137182A patent/CY1371A/en unknown
- 1982-02-02 GB GB8202948A patent/GB2094295B/en not_active Expired
- 1982-02-03 IT IT47713/82A patent/IT1154272B/it active
- 1982-02-03 AT AT0039582A patent/AT380476B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 CA CA000395526A patent/CA1163995A/en not_active Expired
- 1982-02-04 DE DE3203770A patent/DE3203770C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-05 PT PT74394A patent/PT74394B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 DK DK050482A patent/DK159442C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 YU YU256/82A patent/YU42031B/xx unknown
- 1982-02-08 FR FR8201979A patent/FR2501207B1/fr not_active Expired
- 1982-02-08 FI FI820399A patent/FI71559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 ES ES509434A patent/ES509434A0/es active Granted
- 1982-02-08 CH CH764/82A patent/CH647776A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 NL NL8200473A patent/NL8200473A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-08 HU HU82376A patent/HU189997B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 AR AR288365A patent/AR231138A1/es active
- 1982-02-09 JP JP57018307A patent/JPS57158780A/ja active Granted
- 1982-02-09 KR KR8200576A patent/KR880001852B1/ko not_active Expired
-
1987
- 1987-03-27 SG SG307/87A patent/SG30787G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3715A patent/KE3715A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK45/88A patent/HK4588A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159442B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6,7-substitueret-4-ethyl-quinazoliner | |
| Chern et al. | Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents | |
| US4696931A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2001273062B2 (en) | Substituted-triazolopyrimidines as anticancer agents | |
| KR102666414B1 (ko) | 아닐린 피리미딘 유도체 및 그의 용도 | |
| JPH0219112B2 (da) | ||
| CA2771675A1 (en) | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors | |
| TOMINAGA et al. | Studies on positive inotropic agents. I. Synthesis of 3, 4-dihydro-6-[4-(3, 4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2 (1H)-quinolinone and related compounds | |
| EP0482804A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2173195A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA1173033A (en) | Process of preparing basically substituted pyridazines and their use | |
| HU196188B (en) | Process for preparing new quinazolindione-derivatives and medical compounds containing them | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs of the benzene maleimide photoadduct, mitindomide, as potential antitumor agents. 2 | |
| AU597083B2 (en) | 4-nitrogen substituted isoquinolinol compounds having cardiotonic, phosphodiesterase fraction III inhibiting properties and/or renal vasodilating properties | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| EP0138490B1 (en) | 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones | |
| Davoodnia et al. | Synthesis of novel benzimidazo [1, 2-c][1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinazoline derivatives | |
| CN101619063B (zh) | 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备 | |
| CN112469711A (zh) | 一种喹啉衍生物的合成方法 | |
| US2807616A (en) | Oxazolopyrimidines and method of preparing same | |
| Glushkov et al. | 1-R-3, 3-dialkyl-6, 7-ethylenedioxy-3, 4-dihydroisoquinolines | |
| KR20250071612A (ko) | A1 아데노신 수용체 길항제로서의 1,3,5-트리아진 유도체 | |
| CN117886832A (zh) | 一种苯并噁嗪-2-硫酮并苯并咪唑类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| JP2023120513A (ja) | 縮合多環式化合物の調製方法 | |
| CS201042B2 (cs) | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |