HU189997B - Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives - Google Patents

Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU189997B
HU189997B HU82376A HU37682A HU189997B HU 189997 B HU189997 B HU 189997B HU 82376 A HU82376 A HU 82376A HU 37682 A HU37682 A HU 37682A HU 189997 B HU189997 B HU 189997B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
methyl
quinazoline
Prior art date
Application number
HU82376A
Other languages
English (en)
Inventor
William E Kreighbaum
William T Comer
Original Assignee
Bristol-Myers Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Co,Us filed Critical Bristol-Myers Co,Us
Publication of HU189997B publication Critical patent/HU189997B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a 6- vagy 7-helyzetben o.xiranil-metoxi-esoporttal szubsztituált kinazolin-származékok előállítására. Elsősorban a 4-etil-6-metoxi-7-(oxiranil-metoxi)kinazolin és ennek 4-etil-7-metoxi-6<oxiranil-metoxi)-kinazolin izomeije állatokban daganat-gátló hatással rendelkezik.
A szakirodalomban található oxirán szubsztituensekkel rendelkező citosztatikus hatású vegyületek szerkezetileg eltérnek a jelen leírásban szereplő vegyületektől.
A 29 765 Derwent számú 1967. szeptember 29én közzétett 67/3220 számú Dél-Afrika-i szabadalmi leírás szerint az 5,5-dimetil-l ,3-di-(oxiranil-metil)-imidazolidin-2,4-dion daganatgátló anyagként használható.
A 46 879 W/28 Derwent számú, 1975. március 27én nyilvánosságra hozott 5 0030 89 23 számú japán szabadalmi bejelentés szerint az 5-fluor-l-(oxiranil-metil)-2,4-(lH,3H)-pirimidin-dion karcinogén-ellenes hatással rendelkezik.
A 88 859 X/48 Derwent számú, 1976. november
3-án nyilvánosságra került 844 136 számú belga szabadalmi leírás szerint az 5-fluor-2-(oxiranil-metoxi)-4•oxopirimidin feltételezhetően alacsony toxicitású tumor-gátló anyag.
A jelen anyagokhoz kémiai szerkezete alapján nem tartozó kinazolin vegyületekről is közölték, hogy daganat-gátló aktivitással rendelkeznek. Ezek például a következők:
A 773 818 számú belga szabadalmi leírás szerint egyes kinazolin-diuretánok, mint például a 3-metil-ó-(metoxi-karbonil-amino)-2-[3-(metoxi-karbonil-amino)-fenil]-kinazolin4(3H)-on hatásosak a L1217 egér leukémia ellen.
A 3 455 920 számú amerikai szabadalmi leírás szerint a 6-nitro-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4-on in vivő citotoxikus hatással rendelkezik a Walker 256 daganattal szemben, egérben.
A Chemical Abstracts Formula Index-ben (1980 éfv.) CnHioNjOj összegképletnél számos hivatkozás található, de egy olyan vegyületre sem hivatkoznak, amelyben a (2-oxiranil)-metoxi-csoport a kinazolin gyűrűhöz csatlakozik. Az ennek a képletnek megfelelő, szerkezetileg legközelebb álló vegyület a 3[(2-oxiranil)-metil]-l ,4-dihidro-(4H)kinazoÍin4-on, mely a találmány szerinti vegyületektől szerkezetileg számos, lényeges szempontból különbözik.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű kinazolin vegyületek előálítására.
Az (1) általános képletben az R6 és R7 csoportok közül az egyik oxiranil-nretil-csoport, és a másik metilcsoport, és R4 1-5 szénatomos alkilcsoport.
A 3. és 4. példában leírt (1) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése etilcsoport és R6 és R7 közül az egyik oxiranil-metil-csoport, a másik pedig metilcsoport, intermedierként használhatók a 4 314 943 számú amerikai szabadalmi leírásban szereplő, magas vérnyomás-ellenes szerek előállításánál. Ezek a vegyületek ezenkívül antitrimbogén, vérnyomáscsökkentő, vastagbél-, valamint simaizom-ernyesztő hatással is rendelkeznek. Ez utóbbi hasonlít a hörgőtágító anyagok által kifejtett hatásra. A 4. példában szereplő vegyület gátolja patkányban a bőr passzív túlérzékenységi reakcióját, tehát allergiaellenes hatású.
A találmány szerinti kinazolin-vegyületek daganatgátló hatássalrendelkeznek, a rákellenes hatóanyagok vizsgálatára legmegfelelőbbnek talált transzplantált állati daganatokkal szemben. Ilyen tumor például a P388 aszcítesz tumor, valamint az L1210 leukémia, amelyeket általánosan alkalmaznak első szűrés céljára, valamint a B16 melanoma és Lewis tüdő karcinoma, melyeket a második szűrésnél alkalmaznak. A szűrési módszerek összefoglalását — az alkalmazott, átültetett állati daganatok felsorolásával együtt — William T. Brander közölte a Cancer and Chemotherapy, 1,221-227 (1980) cikkében.
A vizsgálati módszer lényege az, hogy a vizsgálati állatokat az egységesített daganat inokulummal intraperitoneális injekció segítségével beoltjuk, majd a vizsgált anyagot az állatoknak intraperitoneálisan adagoljuk.
A különböző dózist kapott csoportoknál meghatározzuk a közepes túlélési időt. Az eredményeket ezután T/C százalékban fejezzük ki, amely a kezelt állatokra vonatkozó közepes túlélési idő osztva a kezeletlen állatok közepes túlélési idejével és szorozva 100-zal. Bármely vegyület, melyre T/C értéke nagyobb 125-nél, jelentős tumor-ellenes hatással rendelkezik. Különböző adagolási tervet állíthatunk össze, például egyetlen adag az első napon, három adag külön az 1,5. és 9. napon beoltás után, napi adagolás egy időtartam során, például 9 napig, vagy más, alkalmas adagolási módszerek. A következő eredményeket kaptuk a 3. illetve 4. példa szerinti vegyületekkel, melyeket dimetil-szulfoxid és nátrium-klorid vagy vizes hidroxipropil-cellulóz elegyében szuszpendálva adtunk be:
-2189.997
I, Táblázat
3. példa vegyülete P 388 leukémia
Kezelés menete Dózis ÁTI napok
1. nap 150 TOX
100 14,5
50 13,0
25 Π.5
1,5, 9. nap 100 17,0
50 13,5
25 12,0
12,5 10,0
1—9 nap 25 15,0
12,5 13,0
6,25 11,0
3,13 9,5
sóoldat 10,0
Hatás ATI Átlagos súlyváltozás Túlélők a 6. napon
TOX TOX 0/6
145 -1,1 6/6
130 +0,3 6/6
115 +1,2 6/6
170 -2,3 6/6
135 -0,4 5/6
120 +0,6 6/6
100 *1,3 6/6
150 -0,7 6/6
130 . +0,5 6/6
110 +0,9 6/6
95 *2,1 6/6
- +2,6 10/10
II, Táblázat
4. példa vegyülete P 388 leukémia
Kezelés Dózis ÁTI Hatás Átlagos Túlélők a
menete napok ATI súly változás g 5. napon
l.nap 100 TOX TOX -3,7 2/4
50 12,5 139 -3,0 4/4
25 12,0 133 -2,3 4/4
12,5 11,0 122 -1,1 4/4
Tumor oltóanyag: 106 í.p. beültetett aszcitesz sejt
Kísérleti állat: CDFi +° egér
TOX: < 4/6 eleven egér az 5. napon
ATI: átlagos túlélési idő
III, Táblázat
3. példa vegyülete L 1210 leukémia
Kezelés menete Dózis ÁTI napok Hatás ATI Átlagos súly változás g Túlélők az 5. napon
1. nap 120 11,0 183 -3,7 6/6
80 10,5 175 -2,3 6/6
40 9,0 150 -0,9 5/6
20 8,0 133 -1,0 5/6
1,5,9. nap 120 9,5 158 -3,4 4/6
80 9,0 150 -1,0 5/5
40 7,0 117 +0,2 5/6
20 8,0 133 +0,2 5/6
1 —9 nap 60 9,0 150 -3,2 6/6
40 10,0 167 -2,8 6/6
20 9,5 158 -1,1 6/6
10 8,5 142 -0,8 6/6
sóoldat 6,0 - 4,4 10/10
Tumor oltóanyag: 106 i.p . beültetett aszcitesz sejt
Kísérleti állat :CDF, pegér
ÁTI: átlagos túlélési idő 60
-3189.997
IV, Táblázat
3. példa vegyülete: Β 16 melanóma
Kezelés menete Dózis ÁTI napok Hatás VTI Átlagos súlyváltozás g Túlélők a 10. napon
1,5,9. nap 120 TOX TOX -3,5 5/10
80 41,0 178 -1,7 9/10 (2)x
40 35,0 152 -0,2 10/10
20 29,5 128 -0,3 10/10
1—9 nap 60 30,0 130 -2,4 10/10
40 36,5 159 -2,1 10/10 (3)x
20 36,0 156 -1,8 10/10
10 31,0 135 -1,0 10/10
sóoldat 23,0 *2,3 10/10
x Boncolásnál vizuális megfigyelés alapján dag mat-mentes
Tumor oltóanyag: 0,5 ml i.p. bevitt 10% szuszpenzió Kísérleti állat: BDFX p egér TOX: < 7/10 eleven egér a 10. napon ÁTI: átlagos túlélési idő
V. Táblázat
3. példa vegyülete: Lewis tüdő carcinoma
Kezelés menete Dózis ÁTI napok Hatáo ÁTI Átlagos súly változás g Túlélők a 10. nap
1,5,9. nap 80 >60,0 >400 -0,8 10/10 (6)x
60 >60,0 >400 -0,5 10/10 (6)x
40 20,0 133 -0,5 10/10 (4)x
1—9 nap 60 19,0 127 -2,0 8/10 (3)x
40 >o0,0 >-400 -1,4 10/10 (7)x
20 20,0 133 -0,5 10/10 (3)x
sóoldat 15,0 - -0,4 10/10
x Daganat-mentes
Tumor oltóanyag: 10® daganat brei sejt, i. p.
Kísérleti állat: BDFj p egér
TOX: < 7/10 eleven egér a 10. napon
ÁTI: átlagos túlélési idő
A találmány szerinti vegyületeket a (II) általános képietű termékből állítjuk elő, amelyben R2 3 és R4 jelentése a fenti, Ra és Rb közül az egyik hidrogénatom és a másik metilcsoport. A (II) általános képietű vegyületet epiklórhidrinne! vagy epibrómhidrinnel 55 reagáltatjuk bázis jelenlétében.
A reakció során inért szerves folyékony közeget használunk 25-150 °C közötti hőmérsékleten. Megfelelő bázis a nátrium- és kálium-hidroxid,-alkoxjdok és -karbonátok. Megfelelő inért szerves folyadék az etanol, propanol, butanol, dibutil-éter, tetrahidro-fu- 60 rán, benzol, toluol, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, etilénglikol, dimetil-éter, etilénglikol-monometil-éter, hexametil-foszforamid és más alkanolok, éterek és szénhdirogének. Előnyösen olyan oldószert használunk, amelyben a reagáló anyagok oldódnak. Néhány esetben 18-korona-6 korona-éterek katalizátorként való használata előnyös. Előnyösen finoman elporított kálium-karbonátot használunk bázisként dimetil-szulfoxidban és epibrómhidrin reagenst körülbelül 25 °C hőmérsékleten, amint azt a 3. példa ismerteti.
-4A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állítjuk elő, például olyan (II) általános képletű vegyületek katalitikus debenzilezésével, amelyekben R ,és R° egyike benzilcsoport, Ez utóbbit a megfelelő (III) általános képletű alkil-fenonokból állítjuk elő, ahol‘Rcés Ra egyike benzilcsoport, és a másika metil-csoport.
Azokat a (111) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rc jelentése benzilcsoport és Ra jelentése metilcsoport, 2-metoxi-fenolból állítjuk elő, a fenolt klórecetsav-észterré alakítva, majd ezt R4CO2H képletű savval polifoszforsav jelenlétében acilezve, A klórecetsav-észtert hidrolizálva kapjuk a megfelelő l-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-fenont, majd ez utóbbit benzilezve kapjuk a (III) általános képletű vegyülete, két, amelyekben Rc jelentése benzilcsoport és Ra jelentése metilcsoport. Ezt a reakciót a 2. példa szemlélteti.
Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol Rc jelentése metilcsoport és Ra jelentése benzilcsoport, 2-metoxi-fenolnak R4CO2H általános képletű karbonsavval történő acilezésével állítjuk elő a fentieknek megfelelő módon, majd a megfelelő
3-metoxi-4-hidroxi-fenont benzilezve kapjuk az olyan (III) általános képletű vegyületek közül azt, amelyben Rc jelentése metilcsoport és Ra jelentése benzilcsoport.
A (III) általános képletű intermediert a (II) általános képletű vegyületté a kinolinok szintézisénél elfogadott, általánosan ismert módszerekkel, például a 3 248 292 számú amerikai szabadalmi leírás,szerint alakítjuk át. Az utolsó lépés az Rc vagy Ra benzílcsoport eltávolítása a (III) általános képletű vegyületből, és így a megfelelő hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (H) általános képletű kiindulási anyagok előállítására, ahol Ra jelentése metilcsoport, Rö jelentése hidrogénatom, úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben Ra és Rb mindegyike metilcsoport, koncentrált vizes hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk a visszafolyatás hőmérsékletén, amint azt az 1. példában közöljük.
1. példa
4-Étil-6-metoxi-kinazolin-7-ol
100 g (p,46 mól) 4-etil-,6,7-dimetoxi-kinazolin (op. 146—148 °C) 250 ml 48 százalékos hidrogén-bromidos oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mely idő elteltével vékonyréteg-kromatográfiávaf (9:1 kloroform-metanol, szilikagél) csak nyomai találhatók a kiindulási anyagnak. A keveréket 25 ’Cra hűljük, majd pH = 7 értékre semlegesítjük tömény ammónium-hidroxid-oldattal. A szuszpenziót ι egy éjszakán át 5 °C-o(n tartjuk, az így kivált szürkészöld csapadékot szűrőn összegyűjtjük, majd először egy éjszakán át levegő, majd vákuum szárítószekrényben 50 ’C-on 7,8.104 Pa nyomáson 18 órán át szárítjuk. A kapott 70 g, 210-215 ’C olvadáspontú szilárd, száraz anyagot metilalkohol-izopröpil-éter elegyből átkristályosiiva 42 g (43 százalék) port kapunk, melynek olvadáspontja 221—224 ’C (nem korrigált). A terméket az infravörös elnyelési spektrum alapján azonosítottuk.
2. példa
4-Etil-7-metoxi-kinazolin-6-ol
2-meloxi-fenolt klór-acetil-kloriddal reagáltatva észterezünk, így 75 százalékos kitermeléssel 2-metóxi-fenol-klór-acetátot kapunk. Olvadáspont: 60—61 ’C. Ezt az anyagot polifoszforsav jelenlétében propionsawal acilezve 2-metoxi-5-propionil-fenil-klór-acetátot nyerünk 75 százalékos kitermeléssel. Olvadáspont: 77-79,5 ’C. Ezt az észtert nátrium-acetáttal metanolban hidrolizálva kapunk 90 százalékos kitermeléssel 1 -(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-l -propanont. Olvadáspont: 91—92 ’C. Az utóbbi terméket acetonban benzil-kloriddal kezelve benzilezzük kálium-karbonát jelenlétében, és így kapunk 96 százalékos kitermeléssel l-(3-benziloxi-4-metoxí-feniI)-l -propanont. Olvadáspont: 83—85 ’C. Az utóbbi terméket 1:3 arányú salétromsav-ecetsav eleggyel 18—20 ’C-on nitrálva 65 százalékos kitermeléssel l-(2-nitro-4-metoxi-5-benziloxi-fenil)-l -propanont kapunk. Ezt az anyagot hangyasavval és formamiddal kezelve cikiizáljuk, Így kapunk 6-benziloxi-4-etíl-7-metoxi-kinolint. Kitermelés 80 százalék, olvadáspont 132-134 ’C. Az anyagot katalitikusán hidrogénezve a benzilcsoportot eltávolítjuk, és Így kapunk 85 százalékos kitermeléssel 4-etil-7-metoxi-kinolin-6-olt. Olvadáspont: 200—202 °C.
3. példa
7-(OxiranU-metoxi)-4-etil-6-metoxi-kinazolín 6,2 g (0,03 mól) 4-etil-6-metoxi-kinazolm-7-olt tartalmazó, 70 ml dimetil-szulfoxidban finoman elporított, vízmentes kálium-karbonát szuszpenziót 25 ’C-on 15 percig keverünk. 10,3 g (0,075 mól) eplbrómhidrint adunk egy adagban az elegyhez, majd a keveréket 800 ml vízre öntjük, és kétszer 200—200 ml etil-acetáttal és kétszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, majd 100 ’C-on, 100 mbar nyomáson bepárolva kapunk 13,5 g nyers, sárga, szilárd anyagot, és ezt etilacetátból átkristályosítva 4,75 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 120—121 ’C (körr). A szén, hidrogén és nitrogén elem-analízis megerősítette a Cj 4 H2 e N2 O3 összegképletet.
4. példa
6-(0xiranil-metoxi)-4-etil-7-metoxÍ-kinazolin 4-etil-7-metoxi-kÍnazolin-6-olt a 3. példában leüt módon kezelünk, és így 67 százalékos kitermeléssel nyerjük etil-acetátból való átkristályosítás után, a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 120-122 ’C. Az elemanalízis megerősíti a C14tl16N2O3 összegképletet.

Claims (3)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R® és R7 közül az egyik jelentése oxiranil-metil-csoport, és a másik metilcsoport és R4 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fenti, és Ra és R^ közül az egyik hidrogénatom, és a másik metilcsoport,-25—150 °C' hőmérsékleten epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk bázis jelenlétében, inért, szerves oldószerben, majd kinyeijük az (I) általános képletű vegyületet.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-6-metoxi-7-(oxiranil-metoxi)-kinazolin előállítására, azzal jellemezve, hogy4-etil-6-metoxi-kinazolin-7-5189.997
-ólból indulunk ki.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-7-metoxi-6-foxiranil-metoxi)-kinazolin előállítására, azzal jellemezve ,
HU82376A 1981-03-06 1982-02-08 Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives HU189997B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/241,317 US4343940A (en) 1979-02-13 1981-03-06 Anti-tumor quinazoline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189997B true HU189997B (en) 1986-08-28

Family

ID=22910195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82376A HU189997B (en) 1981-03-06 1982-02-08 Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4343940A (hu)
JP (1) JPS57158780A (hu)
KR (1) KR880001852B1 (hu)
AR (1) AR231138A1 (hu)
AT (1) AT380476B (hu)
AU (1) AU556099B2 (hu)
BE (1) BE891936A (hu)
CA (1) CA1163995A (hu)
CH (1) CH647776A5 (hu)
CY (1) CY1371A (hu)
DE (1) DE3203770C2 (hu)
DK (1) DK159442C (hu)
ES (1) ES509434A0 (hu)
FI (1) FI71559C (hu)
FR (1) FR2501207B1 (hu)
GB (1) GB2094295B (hu)
GR (1) GR75903B (hu)
HK (1) HK4588A (hu)
HU (1) HU189997B (hu)
IE (1) IE52385B1 (hu)
IL (1) IL64875A0 (hu)
IT (1) IT1154272B (hu)
KE (1) KE3715A (hu)
LU (1) LU83903A1 (hu)
NL (1) NL8200473A (hu)
NZ (1) NZ199576A (hu)
PH (1) PH18529A (hu)
PT (1) PT74394B (hu)
SE (1) SE461732B (hu)
SG (1) SG30787G (hu)
YU (1) YU42031B (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131365A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-24 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit
US4963554A (en) * 1990-02-14 1990-10-16 Ortho Pharmaceutical Corporation 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US5030635A (en) * 1990-02-14 1991-07-09 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
US5804396A (en) * 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
TW321649B (hu) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
US5837524A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polynucleotide products
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
AU7340096A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) * 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0948604B1 (en) * 1996-12-11 2004-07-21 Sugen, Inc. Screening methods for compounds binding to the Pyk2 polypeptide
US6818440B2 (en) * 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) * 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
EP1049786A2 (en) * 1998-01-21 2000-11-08 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
JP2002522009A (ja) 1998-04-14 2002-07-23 スージェン・インコーポレーテッド Ｓｔｅ−２０関連蛋白質キナーゼ
IL139641A0 (en) 1998-05-28 2002-02-10 Parker Hughes Inst Quinazolines for treating brain tumor
US6800649B1 (en) * 1998-06-30 2004-10-05 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using JAK-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
US6861442B1 (en) 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
US20030162223A1 (en) * 1999-10-22 2003-08-28 Lowery David E. Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US7364866B2 (en) * 1999-10-22 2008-04-29 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
AU783082B2 (en) * 1999-10-22 2005-09-22 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
PT1244647E (pt) * 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
US20030082534A1 (en) * 1999-11-16 2003-05-01 Peter Lind Novel G protein-coupled receptors
CA2388865A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel g protein-coupled receptors
EP1265925A2 (en) * 2000-02-23 2002-12-18 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY G protein-coupled receptors
BR0109828A (pt) * 2000-04-07 2002-12-17 Astrazeneca Ab Composto, processo para a prepapação do mesmo ou de um sal deste, composição farmacêutica, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento
US20050069976A1 (en) * 2001-02-14 2005-03-31 Peter Lind Protein-coupled receptor
US8450302B2 (en) * 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US20050239852A1 (en) 2002-08-02 2005-10-27 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
BRPI0415467A (pt) * 2003-10-23 2006-12-19 Ab Science compostos de 2-aminoariloxazol para o tratamento de doenças
WO2006106437A2 (en) 2005-04-04 2006-10-12 Ab Science Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
MX2009003673A (es) 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
WO2008066755A2 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
WO2008066498A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Agency For Science, Technology And Research Cancer-related protein kinases
RU2013144571A (ru) 2011-03-04 2015-04-10 Ньюджен Терапьютикс, Инк. Алинзамещенные хиназолины и способы их применения

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3298291A (en) * 1965-12-28 1967-01-17 Jack D Layton Paver screed assembly
US3455920A (en) * 1967-01-13 1969-07-15 Squibb & Sons Inc 2,3-dihydro-5 and 6-substituted-2-phenyl-4(1h)-quinazolinones
US3637693A (en) * 1968-07-12 1972-01-25 Du Pont Hydroxyarylquinazolines and their use as uv-absorbers
DE2050092C3 (de) 1970-10-13 1980-04-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2162327C3 (de) * 1970-12-23 1975-09-18 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Oihydro-2(1 H)-chinazolinonen
US4080455A (en) * 1975-12-16 1978-03-21 Taisho Pharmaceutical Company Limited 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions
JPS6011032B2 (ja) 1975-12-16 1985-03-22 大鵬薬品工業株式会社 ２―置換―５―フルオルピリミジン―４―オン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3203770A1 (de) 1982-11-11
AR231138A1 (es) 1984-09-28
YU42031B (en) 1988-04-30
CH647776A5 (de) 1985-02-15
IL64875A0 (en) 1982-03-31
JPS57158780A (en) 1982-09-30
PH18529A (en) 1985-08-02
GB2094295B (en) 1984-09-12
ES8304095A1 (es) 1983-02-16
SG30787G (en) 1988-09-16
US4343940A (en) 1982-08-10
PT74394A (en) 1982-03-01
AU556099B2 (en) 1986-10-23
ATA39582A (de) 1985-10-15
FR2501207B1 (fr) 1985-12-06
DK159442C (da) 1991-03-18
NZ199576A (en) 1986-05-09
JPH0337552B2 (hu) 1991-06-05
BE891936A (fr) 1982-07-28
ES509434A0 (es) 1983-02-16
KE3715A (en) 1987-04-16
GB2094295A (en) 1982-09-15
DE3203770C2 (de) 1993-11-04
IE820163L (en) 1982-09-06
SE8200526L (sv) 1982-09-07
YU25682A (en) 1985-03-20
CA1163995A (en) 1984-03-20
LU83903A1 (fr) 1982-09-13
DK159442B (da) 1990-10-15
IE52385B1 (en) 1987-10-14
FI71559B (fi) 1986-10-10
FI71559C (fi) 1987-01-19
FI820399L (fi) 1982-09-07
IT8247713A0 (it) 1982-02-03
GR75903B (hu) 1984-08-02
NL8200473A (nl) 1982-10-01
FR2501207A1 (fr) 1982-09-10
AU7998182A (en) 1982-09-09
HK4588A (en) 1988-01-29
IT1154272B (it) 1987-01-21
DK50482A (da) 1982-09-07
PT74394B (en) 1984-10-22
CY1371A (en) 1987-08-07
SE461732B (sv) 1990-03-19
KR830009050A (ko) 1983-12-17
AT380476B (de) 1986-05-26
KR880001852B1 (ko) 1988-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189997B (en) Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives
KR100246154B1 (ko) 수용성 캠프토테신 유도체
US4894456A (en) Synthesis of camptothecin and analogs thereof
HU198940B (en) Process for producing neopodophyllotoxin derivatives
GB2173195A (en) Pharmaceutical compositions
FR2801310A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
FI67546C (fi) Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat
CA2162761C (en) Antineoplastic cyclolignan derivatives
SU795469A3 (ru) Способ получени производныхуРАцилА
US4536504A (en) Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use
KR101042103B1 (ko) 도미노 알돌형 반응 및 6π―전자고리화 반응을 이용한 피라노스틸벤 화합물의 합성방법
Dianhar et al. The Effect of Various Phenolics in p-TsOH-catalyzed Solvent-free Microwave-assisted Synthesis of 4-Methyl Coumarin Derivatives
USRE41366E1 (en) Total synthesis of galanthamine, analogues and derivatives thereof
El-Hiti A Convenient Synthesis of 1, 2-Dihydro-1, 2, 4-triazolo (3, 2-b) quinazolin-9 (1H)-ones and Their 1, 2, 4-Triazolo Derivatives.
JPH0480027B2 (hu)
Wang et al. An improved synthesis of reduced 9-arylacridine-1, 8-diones from 3-amino-5, 5-dimethylcyclohex-2-enone, arylaldehydes and 1, 3-dicarbonyl compounds in aqueous medium
Reisch et al. Natural product chemistry. Part 160. Synthesis of 8‐, 9‐, 10‐and 11‐methylacronycines to improve the cytostatic activity of acronycine
Shaker et al. 5-Aminouracil as a building block in heterocyclic synthesis, part II. One-pot synthesis of pyrido [3, 2-d: 6, 5-dʹ] dipyrimidines under microwave irradiation without catalyst
Al-Hamdany et al. SYNTHESIS AND SPECTRAL CHARACTERIZATION OF BIS (SUB-PYRROLIDINYL) DIONES
Glushkov et al. 1-R-3, 3-dialkyl-6, 7-ethylenedioxy-3, 4-dihydroisoquinolines
AU749692B2 (en) Antineoplastic cyclolignan derivatives
Singh Synthesis and Biological Activity of 2-Methyl-3-(Substituted Thiocarbamido/Carbamido)-4 (3H) Quinazolones
WO2003068778A1 (en) A process for the preparation of 10-hydroxy-9-n,n-dimethylaminomethyl-5-(2&#39;-fluoroethoxy)-20(s)-camptothecin hydrochloride
HU184576B (en) Process for preparing 14,15-dihydro-d-nor-eburnamenine derivatives
JPS62174072A (ja) ４−（６−ホルミル−１，３−ジオキサン−４−イル）−２，６−ピペリジンジオン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee