HU189997B - Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives - Google Patents
Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU189997B HU189997B HU82376A HU37682A HU189997B HU 189997 B HU189997 B HU 189997B HU 82376 A HU82376 A HU 82376A HU 37682 A HU37682 A HU 37682A HU 189997 B HU189997 B HU 189997B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- methyl
- quinazoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a 6- vagy 7-helyzetben o.xiranil-metoxi-esoporttal szubsztituált kinazolin-származékok előállítására. Elsősorban a 4-etil-6-metoxi-7-(oxiranil-metoxi)kinazolin és ennek 4-etil-7-metoxi-6<oxiranil-metoxi)-kinazolin izomeije állatokban daganat-gátló hatással rendelkezik.
A szakirodalomban található oxirán szubsztituensekkel rendelkező citosztatikus hatású vegyületek szerkezetileg eltérnek a jelen leírásban szereplő vegyületektől.
A 29 765 Derwent számú 1967. szeptember 29én közzétett 67/3220 számú Dél-Afrika-i szabadalmi leírás szerint az 5,5-dimetil-l ,3-di-(oxiranil-metil)-imidazolidin-2,4-dion daganatgátló anyagként használható.
A 46 879 W/28 Derwent számú, 1975. március 27én nyilvánosságra hozott 5 0030 89 23 számú japán szabadalmi bejelentés szerint az 5-fluor-l-(oxiranil-metil)-2,4-(lH,3H)-pirimidin-dion karcinogén-ellenes hatással rendelkezik.
A 88 859 X/48 Derwent számú, 1976. november
3-án nyilvánosságra került 844 136 számú belga szabadalmi leírás szerint az 5-fluor-2-(oxiranil-metoxi)-4•oxopirimidin feltételezhetően alacsony toxicitású tumor-gátló anyag.
A jelen anyagokhoz kémiai szerkezete alapján nem tartozó kinazolin vegyületekről is közölték, hogy daganat-gátló aktivitással rendelkeznek. Ezek például a következők:
A 773 818 számú belga szabadalmi leírás szerint egyes kinazolin-diuretánok, mint például a 3-metil-ó-(metoxi-karbonil-amino)-2-[3-(metoxi-karbonil-amino)-fenil]-kinazolin4(3H)-on hatásosak a L1217 egér leukémia ellen.
A 3 455 920 számú amerikai szabadalmi leírás szerint a 6-nitro-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-kinazolin-4-on in vivő citotoxikus hatással rendelkezik a Walker 256 daganattal szemben, egérben.
A Chemical Abstracts Formula Index-ben (1980 éfv.) CnHioNjOj összegképletnél számos hivatkozás található, de egy olyan vegyületre sem hivatkoznak, amelyben a (2-oxiranil)-metoxi-csoport a kinazolin gyűrűhöz csatlakozik. Az ennek a képletnek megfelelő, szerkezetileg legközelebb álló vegyület a 3[(2-oxiranil)-metil]-l ,4-dihidro-(4H)kinazoÍin4-on, mely a találmány szerinti vegyületektől szerkezetileg számos, lényeges szempontból különbözik.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű kinazolin vegyületek előálítására.
Az (1) általános képletben az R6 és R7 csoportok közül az egyik oxiranil-nretil-csoport, és a másik metilcsoport, és R4 1-5 szénatomos alkilcsoport.
A 3. és 4. példában leírt (1) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése etilcsoport és R6 és R7 közül az egyik oxiranil-metil-csoport, a másik pedig metilcsoport, intermedierként használhatók a 4 314 943 számú amerikai szabadalmi leírásban szereplő, magas vérnyomás-ellenes szerek előállításánál. Ezek a vegyületek ezenkívül antitrimbogén, vérnyomáscsökkentő, vastagbél-, valamint simaizom-ernyesztő hatással is rendelkeznek. Ez utóbbi hasonlít a hörgőtágító anyagok által kifejtett hatásra. A 4. példában szereplő vegyület gátolja patkányban a bőr passzív túlérzékenységi reakcióját, tehát allergiaellenes hatású.
A találmány szerinti kinazolin-vegyületek daganatgátló hatássalrendelkeznek, a rákellenes hatóanyagok vizsgálatára legmegfelelőbbnek talált transzplantált állati daganatokkal szemben. Ilyen tumor például a P388 aszcítesz tumor, valamint az L1210 leukémia, amelyeket általánosan alkalmaznak első szűrés céljára, valamint a B16 melanoma és Lewis tüdő karcinoma, melyeket a második szűrésnél alkalmaznak. A szűrési módszerek összefoglalását — az alkalmazott, átültetett állati daganatok felsorolásával együtt — William T. Brander közölte a Cancer and Chemotherapy, 1,221-227 (1980) cikkében.
A vizsgálati módszer lényege az, hogy a vizsgálati állatokat az egységesített daganat inokulummal intraperitoneális injekció segítségével beoltjuk, majd a vizsgált anyagot az állatoknak intraperitoneálisan adagoljuk.
A különböző dózist kapott csoportoknál meghatározzuk a közepes túlélési időt. Az eredményeket ezután T/C százalékban fejezzük ki, amely a kezelt állatokra vonatkozó közepes túlélési idő osztva a kezeletlen állatok közepes túlélési idejével és szorozva 100-zal. Bármely vegyület, melyre T/C értéke nagyobb 125-nél, jelentős tumor-ellenes hatással rendelkezik. Különböző adagolási tervet állíthatunk össze, például egyetlen adag az első napon, három adag külön az 1,5. és 9. napon beoltás után, napi adagolás egy időtartam során, például 9 napig, vagy más, alkalmas adagolási módszerek. A következő eredményeket kaptuk a 3. illetve 4. példa szerinti vegyületekkel, melyeket dimetil-szulfoxid és nátrium-klorid vagy vizes hidroxipropil-cellulóz elegyében szuszpendálva adtunk be:
-2189.997
I, Táblázat
3. példa vegyülete P 388 leukémia
Kezelés menete | Dózis | ÁTI napok |
1. nap | 150 | TOX |
100 | 14,5 | |
50 | 13,0 | |
25 | Π.5 | |
1,5, 9. nap | 100 | 17,0 |
50 | 13,5 | |
25 | 12,0 | |
12,5 | 10,0 | |
1—9 nap | 25 | 15,0 |
12,5 | 13,0 | |
6,25 | 11,0 | |
3,13 | 9,5 | |
sóoldat | 10,0 |
Hatás ATI | Átlagos súlyváltozás | Túlélők a 6. napon |
TOX | TOX | 0/6 |
145 | -1,1 | 6/6 |
130 | +0,3 | 6/6 |
115 | +1,2 | 6/6 |
170 | -2,3 | 6/6 |
135 | -0,4 | 5/6 |
120 | +0,6 | 6/6 |
100 | *1,3 | 6/6 |
150 | -0,7 | 6/6 |
130 . | +0,5 | 6/6 |
110 | +0,9 | 6/6 |
95 | *2,1 | 6/6 |
- | +2,6 | 10/10 |
II, Táblázat
4. példa vegyülete P 388 leukémia
Kezelés Dózis | ÁTI | Hatás | Átlagos | Túlélők a |
menete | napok | ATI | súly változás g | 5. napon |
l.nap 100 | TOX | TOX | -3,7 | 2/4 |
50 | 12,5 | 139 | -3,0 | 4/4 |
25 | 12,0 | 133 | -2,3 | 4/4 |
12,5 | 11,0 | 122 | -1,1 | 4/4 |
Tumor oltóanyag: 106 í.p. beültetett aszcitesz sejt | ||||
Kísérleti állat: CDFi +° egér | ||||
TOX: < 4/6 eleven egér az 5. | napon | |||
ATI: átlagos túlélési idő |
III, Táblázat
3. példa vegyülete L 1210 leukémia
Kezelés menete | Dózis | ÁTI napok | Hatás ATI | Átlagos súly változás g | Túlélők az 5. napon |
1. nap | 120 | 11,0 | 183 | -3,7 | 6/6 |
80 | 10,5 | 175 | -2,3 | 6/6 | |
40 | 9,0 | 150 | -0,9 | 5/6 | |
20 | 8,0 | 133 | -1,0 | 5/6 | |
1,5,9. nap | 120 | 9,5 | 158 | -3,4 | 4/6 |
80 | 9,0 | 150 | -1,0 | 5/5 | |
40 | 7,0 | 117 | +0,2 | 5/6 | |
20 | 8,0 | 133 | +0,2 | 5/6 | |
1 —9 nap | 60 | 9,0 | 150 | -3,2 | 6/6 |
40 | 10,0 | 167 | -2,8 | 6/6 | |
20 | 9,5 | 158 | -1,1 | 6/6 | |
10 | 8,5 | 142 | -0,8 | 6/6 | |
sóoldat | 6,0 | - | 4,4 | 10/10 | |
Tumor oltóanyag: 106 i.p | . beültetett aszcitesz sejt | ||||
Kísérleti állat :CDF, pegér | |||||
ÁTI: átlagos túlélési idő | 60 |
-3189.997
IV, Táblázat
3. példa vegyülete: Β 16 melanóma
Kezelés menete | Dózis | ÁTI napok | Hatás VTI | Átlagos súlyváltozás g | Túlélők a 10. napon |
1,5,9. nap | 120 | TOX | TOX | -3,5 | 5/10 |
80 | 41,0 | 178 | -1,7 | 9/10 (2)x | |
40 | 35,0 | 152 | -0,2 | 10/10 | |
20 | 29,5 | 128 | -0,3 | 10/10 | |
1—9 nap | 60 | 30,0 | 130 | -2,4 | 10/10 |
40 | 36,5 | 159 | -2,1 | 10/10 (3)x | |
20 | 36,0 | 156 | -1,8 | 10/10 | |
10 | 31,0 | 135 | -1,0 | 10/10 | |
sóoldat | 23,0 | *2,3 | 10/10 |
x Boncolásnál vizuális megfigyelés alapján dag mat-mentes
Tumor oltóanyag: 0,5 ml i.p. bevitt 10% szuszpenzió Kísérleti állat: BDFX p egér TOX: < 7/10 eleven egér a 10. napon ÁTI: átlagos túlélési idő
V. Táblázat
3. példa vegyülete: Lewis tüdő carcinoma
Kezelés menete | Dózis | ÁTI napok | Hatáo ÁTI | Átlagos súly változás g | Túlélők a 10. nap |
1,5,9. nap | 80 | >60,0 | >400 | -0,8 | 10/10 (6)x |
60 | >60,0 | >400 | -0,5 | 10/10 (6)x | |
40 | 20,0 | 133 | -0,5 | 10/10 (4)x | |
1—9 nap | 60 | 19,0 | 127 | -2,0 | 8/10 (3)x |
40 | >o0,0 | >-400 | -1,4 | 10/10 (7)x | |
20 | 20,0 | 133 | -0,5 | 10/10 (3)x | |
sóoldat | 15,0 | - | -0,4 | 10/10 | |
x Daganat-mentes | |||||
Tumor oltóanyag: 10® daganat brei sejt, i. p. | |||||
Kísérleti állat: BDFj p | egér | ||||
TOX: < 7/10 eleven egér a 10. napon | |||||
ÁTI: átlagos túlélési idő |
A találmány szerinti vegyületeket a (II) általános képietű termékből állítjuk elő, amelyben R2 3 és R4 jelentése a fenti, Ra és Rb közül az egyik hidrogénatom és a másik metilcsoport. A (II) általános képietű vegyületet epiklórhidrinne! vagy epibrómhidrinnel 55 reagáltatjuk bázis jelenlétében.
A reakció során inért szerves folyékony közeget használunk 25-150 °C közötti hőmérsékleten. Megfelelő bázis a nátrium- és kálium-hidroxid,-alkoxjdok és -karbonátok. Megfelelő inért szerves folyadék az etanol, propanol, butanol, dibutil-éter, tetrahidro-fu- 60 rán, benzol, toluol, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, etilénglikol, dimetil-éter, etilénglikol-monometil-éter, hexametil-foszforamid és más alkanolok, éterek és szénhdirogének. Előnyösen olyan oldószert használunk, amelyben a reagáló anyagok oldódnak. Néhány esetben 18-korona-6 korona-éterek katalizátorként való használata előnyös. Előnyösen finoman elporított kálium-karbonátot használunk bázisként dimetil-szulfoxidban és epibrómhidrin reagenst körülbelül 25 °C hőmérsékleten, amint azt a 3. példa ismerteti.
-4A (II) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módon állítjuk elő, például olyan (II) általános képletű vegyületek katalitikus debenzilezésével, amelyekben R ,és R° egyike benzilcsoport, Ez utóbbit a megfelelő (III) általános képletű alkil-fenonokból állítjuk elő, ahol‘Rcés Ra egyike benzilcsoport, és a másika metil-csoport.
Azokat a (111) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rc jelentése benzilcsoport és Ra jelentése metilcsoport, 2-metoxi-fenolból állítjuk elő, a fenolt klórecetsav-észterré alakítva, majd ezt R4CO2H képletű savval polifoszforsav jelenlétében acilezve, A klórecetsav-észtert hidrolizálva kapjuk a megfelelő l-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-fenont, majd ez utóbbit benzilezve kapjuk a (III) általános képletű vegyülete, két, amelyekben Rc jelentése benzilcsoport és Ra jelentése metilcsoport. Ezt a reakciót a 2. példa szemlélteti.
Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol Rc jelentése metilcsoport és Ra jelentése benzilcsoport, 2-metoxi-fenolnak R4CO2H általános képletű karbonsavval történő acilezésével állítjuk elő a fentieknek megfelelő módon, majd a megfelelő
3-metoxi-4-hidroxi-fenont benzilezve kapjuk az olyan (III) általános képletű vegyületek közül azt, amelyben Rc jelentése metilcsoport és Ra jelentése benzilcsoport.
A (III) általános képletű intermediert a (II) általános képletű vegyületté a kinolinok szintézisénél elfogadott, általánosan ismert módszerekkel, például a 3 248 292 számú amerikai szabadalmi leírás,szerint alakítjuk át. Az utolsó lépés az Rc vagy Ra benzílcsoport eltávolítása a (III) általános képletű vegyületből, és így a megfelelő hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (H) általános képletű kiindulási anyagok előállítására, ahol Ra jelentése metilcsoport, Rö jelentése hidrogénatom, úgy is eljárhatunk, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben Ra és Rb mindegyike metilcsoport, koncentrált vizes hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk a visszafolyatás hőmérsékletén, amint azt az 1. példában közöljük.
1. példa
4-Étil-6-metoxi-kinazolin-7-ol
100 g (p,46 mól) 4-etil-,6,7-dimetoxi-kinazolin (op. 146—148 °C) 250 ml 48 százalékos hidrogén-bromidos oldatát 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mely idő elteltével vékonyréteg-kromatográfiávaf (9:1 kloroform-metanol, szilikagél) csak nyomai találhatók a kiindulási anyagnak. A keveréket 25 ’Cra hűljük, majd pH = 7 értékre semlegesítjük tömény ammónium-hidroxid-oldattal. A szuszpenziót ι egy éjszakán át 5 °C-o(n tartjuk, az így kivált szürkészöld csapadékot szűrőn összegyűjtjük, majd először egy éjszakán át levegő, majd vákuum szárítószekrényben 50 ’C-on 7,8.104 Pa nyomáson 18 órán át szárítjuk. A kapott 70 g, 210-215 ’C olvadáspontú szilárd, száraz anyagot metilalkohol-izopröpil-éter elegyből átkristályosiiva 42 g (43 százalék) port kapunk, melynek olvadáspontja 221—224 ’C (nem korrigált). A terméket az infravörös elnyelési spektrum alapján azonosítottuk.
2. példa
4-Etil-7-metoxi-kinazolin-6-ol
2-meloxi-fenolt klór-acetil-kloriddal reagáltatva észterezünk, így 75 százalékos kitermeléssel 2-metóxi-fenol-klór-acetátot kapunk. Olvadáspont: 60—61 ’C. Ezt az anyagot polifoszforsav jelenlétében propionsawal acilezve 2-metoxi-5-propionil-fenil-klór-acetátot nyerünk 75 százalékos kitermeléssel. Olvadáspont: 77-79,5 ’C. Ezt az észtert nátrium-acetáttal metanolban hidrolizálva kapunk 90 százalékos kitermeléssel 1 -(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-l -propanont. Olvadáspont: 91—92 ’C. Az utóbbi terméket acetonban benzil-kloriddal kezelve benzilezzük kálium-karbonát jelenlétében, és így kapunk 96 százalékos kitermeléssel l-(3-benziloxi-4-metoxí-feniI)-l -propanont. Olvadáspont: 83—85 ’C. Az utóbbi terméket 1:3 arányú salétromsav-ecetsav eleggyel 18—20 ’C-on nitrálva 65 százalékos kitermeléssel l-(2-nitro-4-metoxi-5-benziloxi-fenil)-l -propanont kapunk. Ezt az anyagot hangyasavval és formamiddal kezelve cikiizáljuk, Így kapunk 6-benziloxi-4-etíl-7-metoxi-kinolint. Kitermelés 80 százalék, olvadáspont 132-134 ’C. Az anyagot katalitikusán hidrogénezve a benzilcsoportot eltávolítjuk, és Így kapunk 85 százalékos kitermeléssel 4-etil-7-metoxi-kinolin-6-olt. Olvadáspont: 200—202 °C.
3. példa
7-(OxiranU-metoxi)-4-etil-6-metoxi-kinazolín 6,2 g (0,03 mól) 4-etil-6-metoxi-kinazolm-7-olt tartalmazó, 70 ml dimetil-szulfoxidban finoman elporított, vízmentes kálium-karbonát szuszpenziót 25 ’C-on 15 percig keverünk. 10,3 g (0,075 mól) eplbrómhidrint adunk egy adagban az elegyhez, majd a keveréket 800 ml vízre öntjük, és kétszer 200—200 ml etil-acetáttal és kétszer 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, majd 100 ’C-on, 100 mbar nyomáson bepárolva kapunk 13,5 g nyers, sárga, szilárd anyagot, és ezt etilacetátból átkristályosítva 4,75 g tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 120—121 ’C (körr). A szén, hidrogén és nitrogén elem-analízis megerősítette a Cj 4 H2 e N2 O3 összegképletet.
4. példa
6-(0xiranil-metoxi)-4-etil-7-metoxÍ-kinazolin 4-etil-7-metoxi-kÍnazolin-6-olt a 3. példában leüt módon kezelünk, és így 67 százalékos kitermeléssel nyerjük etil-acetátból való átkristályosítás után, a cím szerinti terméket. Olvadáspont: 120-122 ’C. Az elemanalízis megerősíti a C14tl16N2O3 összegképletet.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R® és R7 közül az egyik jelentése oxiranil-metil-csoport, és a másik metilcsoport és R4 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése a fenti, és Ra és R^ közül az egyik hidrogénatom, és a másik metilcsoport,-25—150 °C' hőmérsékleten epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk bázis jelenlétében, inért, szerves oldószerben, majd kinyeijük az (I) általános képletű vegyületet.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-6-metoxi-7-(oxiranil-metoxi)-kinazolin előállítására, azzal jellemezve, hogy4-etil-6-metoxi-kinazolin-7-5189.997
-ólból indulunk ki.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-7-metoxi-6-foxiranil-metoxi)-kinazolin előállítására, azzal jellemezve ,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/241,317 US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1981-03-06 | Anti-tumor quinazoline compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU189997B true HU189997B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=22910195
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU82376A HU189997B (en) | 1981-03-06 | 1982-02-08 | Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4343940A (hu) |
JP (1) | JPS57158780A (hu) |
KR (1) | KR880001852B1 (hu) |
AR (1) | AR231138A1 (hu) |
AT (1) | AT380476B (hu) |
AU (1) | AU556099B2 (hu) |
BE (1) | BE891936A (hu) |
CA (1) | CA1163995A (hu) |
CH (1) | CH647776A5 (hu) |
CY (1) | CY1371A (hu) |
DE (1) | DE3203770C2 (hu) |
DK (1) | DK159442C (hu) |
ES (1) | ES509434A0 (hu) |
FI (1) | FI71559C (hu) |
FR (1) | FR2501207B1 (hu) |
GB (1) | GB2094295B (hu) |
GR (1) | GR75903B (hu) |
HK (1) | HK4588A (hu) |
HU (1) | HU189997B (hu) |
IE (1) | IE52385B1 (hu) |
IL (1) | IL64875A0 (hu) |
IT (1) | IT1154272B (hu) |
KE (1) | KE3715A (hu) |
LU (1) | LU83903A1 (hu) |
NL (1) | NL8200473A (hu) |
NZ (1) | NZ199576A (hu) |
PH (1) | PH18529A (hu) |
PT (1) | PT74394B (hu) |
SE (1) | SE461732B (hu) |
SG (1) | SG30787G (hu) |
YU (1) | YU42031B (hu) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3131365A1 (de) * | 1981-08-07 | 1983-02-24 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit |
US4963554A (en) * | 1990-02-14 | 1990-10-16 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides |
US5030635A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides |
USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) * | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6645969B1 (en) * | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
DE69422450T2 (de) * | 1993-06-29 | 2000-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose |
US5804396A (en) * | 1994-10-12 | 1998-09-08 | Sugen, Inc. | Assay for agents active in proliferative disorders |
TW321649B (hu) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5837815A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polypeptide products |
US5837524A (en) * | 1994-12-15 | 1998-11-17 | Sugen, Inc. | PYK2 related polynucleotide products |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0824525B1 (en) * | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0832073B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-01-16 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
DE69622183D1 (de) * | 1995-11-07 | 2002-08-08 | Kirin Brewery | Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
US7119174B2 (en) * | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
KR19990082463A (ko) | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
CN1116286C (zh) | 1996-03-05 | 2003-07-30 | 曾尼卡有限公司 | 4-苯胺基喹唑啉衍生物 |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE69729954T2 (de) * | 1996-12-11 | 2005-09-08 | Sugen, Inc., San Francisco | Identifizierungsverfahren für Substanzen die an das Pyk2 Polypeptid binden |
US6818440B2 (en) | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
US7115710B2 (en) * | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
US6388063B1 (en) * | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
US6495353B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-12-17 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
JP2002522009A (ja) | 1998-04-14 | 2002-07-23 | スージェン・インコーポレーテッド | Ste−20関連蛋白質キナーゼ |
MXPA00011773A (es) | 1998-05-28 | 2002-06-04 | Parker Hughes Inst | Quinazolinas para tratar tumores en el cerebro. |
US6800649B1 (en) | 1998-06-30 | 2004-10-05 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using JAK-3 inhibitors |
MXPA01001893A (es) | 1998-08-21 | 2002-04-24 | Parker Hughes Inst | Derivados de quinazolina. |
US6861442B1 (en) * | 1998-12-30 | 2005-03-01 | Sugen, Inc. | PYK2 and inflammation |
US6080747A (en) * | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
US6258820B1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
US20030162223A1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-08-28 | Lowery David E. | Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
US7364866B2 (en) * | 1999-10-22 | 2008-04-29 | Pharmacia & Upjohn Company | Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
EP1222273A2 (en) | 1999-10-22 | 2002-07-17 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Drosophila g protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same |
PT1244647E (pt) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de vegf |
EP1237909A2 (en) * | 1999-11-16 | 2002-09-11 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Human g protein-coupled receptors |
US20030082534A1 (en) * | 1999-11-16 | 2003-05-01 | Peter Lind | Novel G protein-coupled receptors |
US20030003451A1 (en) * | 2000-02-23 | 2003-01-02 | Gabriel Vogeli | Novel G protein-coupled receptors |
EP1274692B1 (en) * | 2000-04-07 | 2006-08-02 | AstraZeneca AB | Quinazoline compounds |
US20050069976A1 (en) * | 2001-02-14 | 2005-03-31 | Peter Lind | Protein-coupled receptor |
PT1525200E (pt) * | 2002-08-02 | 2008-01-10 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis para o tratamento de doenças |
US8450302B2 (en) * | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
DK1684750T3 (da) * | 2003-10-23 | 2010-08-09 | Ab Science | 2-aminoaryloxazol-forbindelser som tyrosinkinase-inhibitorer |
CN101217954B (zh) | 2005-04-04 | 2013-07-10 | Ab科学公司 | 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 |
US8246966B2 (en) * | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
EP2079739A2 (en) | 2006-10-04 | 2009-07-22 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
EP2088863A2 (en) * | 2006-11-22 | 2009-08-19 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents |
US20110008347A1 (en) * | 2006-12-01 | 2011-01-13 | Agency For Science ,Technology And Research | Cancer-related protein kinases |
KR20200003933A (ko) | 2011-03-04 | 2020-01-10 | 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3298291A (en) * | 1965-12-28 | 1967-01-17 | Jack D Layton | Paver screed assembly |
US3455920A (en) * | 1967-01-13 | 1969-07-15 | Squibb & Sons Inc | 2,3-dihydro-5 and 6-substituted-2-phenyl-4(1h)-quinazolinones |
US3637693A (en) * | 1968-07-12 | 1972-01-25 | Du Pont | Hydroxyarylquinazolines and their use as uv-absorbers |
DE2050092C3 (de) | 1970-10-13 | 1980-04-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
DE2162327C3 (de) * | 1970-12-23 | 1975-09-18 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Oihydro-2(1 H)-chinazolinonen |
US4080455A (en) * | 1975-12-16 | 1978-03-21 | Taisho Pharmaceutical Company Limited | 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions |
JPS6011032B2 (ja) | 1975-12-16 | 1985-03-22 | 大鵬薬品工業株式会社 | 2―置換―5―フルオルピリミジン―4―オン誘導体の製造法 |
-
1981
- 1981-03-06 US US06/241,317 patent/US4343940A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-01-25 PH PH26788A patent/PH18529A/en unknown
- 1982-01-26 IL IL64875A patent/IL64875A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-26 IE IE163/82A patent/IE52385B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 NZ NZ199576A patent/NZ199576A/en unknown
- 1982-01-28 BE BE0/207169A patent/BE891936A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 LU LU83903A patent/LU83903A1/fr unknown
- 1982-01-28 GR GR67142A patent/GR75903B/el unknown
- 1982-01-29 AU AU79981/82A patent/AU556099B2/en not_active Ceased
- 1982-01-29 SE SE8200526A patent/SE461732B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-02 GB GB8202948A patent/GB2094295B/en not_active Expired
- 1982-02-02 CY CY137182A patent/CY1371A/xx unknown
- 1982-02-03 IT IT47713/82A patent/IT1154272B/it active
- 1982-02-03 AT AT0039582A patent/AT380476B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 DE DE3203770A patent/DE3203770C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-04 CA CA000395526A patent/CA1163995A/en not_active Expired
- 1982-02-05 DK DK050482A patent/DK159442C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-05 YU YU256/82A patent/YU42031B/xx unknown
- 1982-02-05 PT PT74394A patent/PT74394B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 AR AR288365A patent/AR231138A1/es active Active
- 1982-02-08 NL NL8200473A patent/NL8200473A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-08 CH CH764/82A patent/CH647776A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 ES ES509434A patent/ES509434A0/es active Granted
- 1982-02-08 HU HU82376A patent/HU189997B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 FI FI820399A patent/FI71559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-08 FR FR8201979A patent/FR2501207B1/fr not_active Expired
- 1982-02-09 KR KR8200576A patent/KR880001852B1/ko active
- 1982-02-09 JP JP57018307A patent/JPS57158780A/ja active Granted
-
1987
- 1987-03-27 SG SG307/87A patent/SG30787G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3715A patent/KE3715A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK45/88A patent/HK4588A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU189997B (en) | Process for preparing anticarcinogenic quinazoline derivatives | |
KR100246154B1 (ko) | 수용성 캠프토테신 유도체 | |
US4894456A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
HU198940B (en) | Process for producing neopodophyllotoxin derivatives | |
GB2173195A (en) | Pharmaceutical compositions | |
FR2801310A1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT | |
FI67546C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vinkaminderivat | |
CA2162761C (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
SU795469A3 (ru) | Способ получени производныхуРАцилА | |
US4536504A (en) | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use | |
KR101042103B1 (ko) | 도미노 알돌형 반응 및 6π―전자고리화 반응을 이용한 피라노스틸벤 화합물의 합성방법 | |
Dianhar et al. | The Effect of Various Phenolics in p-TsOH-catalyzed Solvent-free Microwave-assisted Synthesis of 4-Methyl Coumarin Derivatives | |
USRE41366E1 (en) | Total synthesis of galanthamine, analogues and derivatives thereof | |
El-Hiti | A Convenient Synthesis of 1, 2-Dihydro-1, 2, 4-triazolo (3, 2-b) quinazolin-9 (1H)-ones and Their 1, 2, 4-Triazolo Derivatives. | |
JPH0480027B2 (hu) | ||
Wang et al. | An improved synthesis of reduced 9-arylacridine-1, 8-diones from 3-amino-5, 5-dimethylcyclohex-2-enone, arylaldehydes and 1, 3-dicarbonyl compounds in aqueous medium | |
Reisch et al. | Natural product chemistry. Part 160. Synthesis of 8‐, 9‐, 10‐and 11‐methylacronycines to improve the cytostatic activity of acronycine | |
Shaker et al. | 5-Aminouracil as a building block in heterocyclic synthesis, part II. One-pot synthesis of pyrido [3, 2-d: 6, 5-dʹ] dipyrimidines under microwave irradiation without catalyst | |
Al-Hamdany et al. | SYNTHESIS AND SPECTRAL CHARACTERIZATION OF BIS (SUB-PYRROLIDINYL) DIONES | |
GB2097396A (en) | 5-fluorouracil derivatives | |
Glushkov et al. | 1-R-3, 3-dialkyl-6, 7-ethylenedioxy-3, 4-dihydroisoquinolines | |
AU749692B2 (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
Rajendra Prasad | A convenient synthesis of functionalised pyrimido [4, 5-a] carbazoles | |
Singh | Synthesis and Biological Activity of 2-Methyl-3-(Substituted Thiocarbamido/Carbamido)-4 (3H) Quinazolones | |
WO2003068778A1 (en) | A process for the preparation of 10-hydroxy-9-n,n-dimethylaminomethyl-5-(2'-fluoroethoxy)-20(s)-camptothecin hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |