KR880001852B1 - 항종양 퀴나졸린 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

항종양 퀴나졸린 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항종양 퀴나졸린 화합물 및 그의 제조방법
본 발명은 옥시란을 지닌 치환기를 함유한 퀴나졸린계 화합물에 관한 것으로서 1979년 2월 13일의 011,819의 개발로서 공정 1,2,3 및 4는 상기 출원의 공정 35,36,37 및 38과 동일하다.
다음은 옥시란치환물을 지니는 종전에 공지된 세포성색전성 화합물의 대표물이다. 이러한 것은 구조적으로 전혀 상관성이 없다. Derwant 출판사, 런던 WC 1×8RP 영국, Farmdoc 일련번호의 특허번호를 참고로 한다.
Derwant 029,765, 1967년 9월 20일 출판된 남아프리카 67/3220의 5,5-디메틸-1,3-디(옥시라닐메틸)이미다졸리딘-2,4-디온은 항종양제로 유용하다.
Derwnat 46879 W/28, 일본 5003089023, 1975년 3월 27일 출판의 5-플루오로-1-(옥시라닐메틸)-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온은 항발암활성을 지닌다.
1976년 11월 3일 출판 벨기에 844136(Derwant 88859×148)5-플루오로-2-(옥시라닐메톡시)-4-옥소피리미딘은 낮은 독성의 항종양제이다.
본 발명과는 다른 퀴나졸린 화합물은 항종양 활성을 지닌것으로 보고되었다.
벨기에 773,818(Derwant 25523 Y), 1972년 4월 12일 출판 3-메틸-6-(메톡시카르보닐아미노)-2-[3(메톡시카르보닐아미노)페닐]퀴나졸린-4(3H)-온과 같은 퀴나졸린 디우레탄은 생쥐 L1210 백혈병에 효과적이다.
1967년 7월 15일 특허된 미합중국 특허 제3,455,920호(Derwant 38866), 60니트로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-4-온은 생쥐에서 Walker 256암종에 대하여 생체내 실험에서 세포독성을 보인다.
(2-옥시라닐)메톡시기로 치환된 퀴나졸릴환에 대응하는 C11H10N2O2이 화학요람에 나타나는데, 퀴나졸린환에 부착된(2-옥시라닐)메톡시기를 지닌 것은 전혀 언급이 없다. 이 화합물은 3-[(2-옥시라널)메틸]-1,4-디히드로-4(H)-퀴나졸린-4-온으로서 구조상 본 화합물과 다르다.
본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ)로 나타난다.
Figure kpo00001
R6와 R7은 옥시라닐메틸기이며 다른 것은 메틸 혹은 두번째 옥시라닐메틸기이다. R2와 R4는 각각 수소, 1-5탄소원자의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 8탄소원자까지의 페닐알킬, 8탄소원자까지 치환체로 치환된 페닐알킬이다. 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬기의 치환체는 환에 부착되며 그중의 하나 혹은 둘이다. 즉 염소, 브롬, 요오드, 및 불소, 메틸, 혹은 메톡시기에서 선택한다.
R2가 수소, R4가 에틸이며 R6와 R7중 하나는 옥시라닐 메틸이고 다른 것은 메틸인 공정 3과 4의 화합물(I)은 011,819의 서술된 대로 항고혈잡제의 제조시에 중간체로 유용하다. 이 화합물은 항트롬보겐, 저혈압일레알리랙선트, 및 자율근 이완활성을 지닌다. 공정 4의 화합물은 항 알레르기 활성을 보이는 쥐에서 피동적 피부 아낙필리스 반응을 저해하였다.
본 발명의 퀴나졸린 화합물은 항암제의 분리시 이식된 동물육종에 대한 항육종 활성을 지녔다. 본 화합물이 활성이 있는 육종은 복수육종(Ascitic)P388과 L1210(초기 스크리닝에 광범위하게 사용됨) 및 B16멜라노마와 루이스렁 카르시노마(이차 스크리닝에 사용됨)를 포괄한다. 이식된 동물육종의 증식으로 하는 스크리닝법은 암과 화학요법 1정 1권, p.221-227(1980), 월리암 퍼.브래드너에 출간되어 있다.
일반적으로 스크리닝법은 복강내에 다양한 양의 화합물을 주입한 여러 그룹의 실험동물에 복강내 주입으로 표준 육종 접종물을 주입하여 그 그룹의 중간 생존일을 측정하는 것이다. 결과는 처리된 동물의 중간생존시간대 무처리 동물의 중간 생존시간에 100을 곱한 비율로서 T/C퍼센트로 나타낸다. 복용량은 1일에 일회(d,1)접종후 1,5 및 9일 각 3회(d.1, 5 및 9), 9일간의 시간에 매일 복용(qd, 1→9)다른 적당한 방법을 사용한다. 다음 결과는 DMSO/염수 혹은 히드록시프로필셀룰로스 수용액에 현탁 복용시킨것으로 공정 3 및 4의 화합물로 산출된 것이다.
공정 3의 화합물
388 백혈병
Figure kpo00002
육종접종물 : 106복수 세포를 피하이식
숙 주 : CDF1생쥐
TOX : 6일간 생존한 것이 4/6>
공정 4의 화합물
P388백혈병
Figure kpo00003
육종접종물 : 106복수 세포를 피하이식
숙 주 : CDF1생쥐
TOX : 5일간 생존한 것 4/6 혹은 3/4>
공정 3의 화합물
L1210 백혈병
Figure kpo00004
육종접종물 : 106복수 세포 피하이식
숙 주 : CDF1생쥐
공정 3의 화합물
Bl6 멜라노마
Figure kpo00005
* 육안에 의한 해부시 육종이 없음
육종접종물 : 10% brei, 0.5ml, 피하
숙 주 : BDF1생쥐
: d.10에서 생존한 것 7/10>
공정 3의 화합물
루이스 렁 카르시노마
Figure kpo00006
* 육종없음
육종접종물 : 106육종 brei 세포, 피하
숙 주 : BDF1생쥐
: d.10에서 생존한 것 7/10>
본 발명의 화합물은 R2와 R4가 상기한 대로이고, Ra와 Rb중의 하나는 수소이며 Ra및 Rb중의 다른 것은 수소, 혹은 메틸인 구조식(Ⅱ)의 중간체와 에피클로로히드린 흑은 에피브로모히드린과 염기에서 반응시켜서 제조한다.
Figure kpo00007
불활성 유기 반응용매를 25℃에서 150℃까지의 온도에서 사용한다. 알맞는 염기는 수산화나트륨 및 칼륨, 알콕시드 및 탄산염이다. 유기용매는 에탄올, 프로판올, 부탄올, 디부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 헥사메틸 포스포라미드, 및 알카놀, 에테르 및 탄화수소류이다. 반응물이 용해할 수 있는 반응미디엄이 우선한다. 18-크라운-6과 같은 촉매로 유용하다. 반응 미디엄으로서 디메틸설폭시드의 기초재와 같은 세분된 탄산칼륨을 공정3에 서술된 대로 약 25℃의 온도로 반응물로서 에피브로모히드린과 반응시키는 것이 더 양호하다.
구조식(Ⅱ)의 중간체는 R8과 Rb중의 하나 혹은 둘이 벤질기인 구조식(Ⅱ)의 대응 화합물의 촉매적 탈벤질화로 제조한다. 후자는 Rc와
Figure kpo00008
이며 나머지는 메틸 혹은 벤질은 구조식(Ⅲ)의 알킬페논에서 제조한다.
Figure kpo00009
Rc가 벤질이며 Rd는 메틸인 구조식(Ⅲ)의 재료는 2-메톡시페놀을 클로로아세테이트 에스테르로 전화시키고, 폴리포스포릭산의 존재하에 R4CO2H의 산으로 아실화시키고 클로로아세테이트를 가수분해시켜서 1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)페논을 산출하여 이것을 벤질화하면 당 화합물이 제조된다 .
Rc가 메틸이며 Rd가 벤질인 구조식(Ⅲ)의 중간체는 상기의 형태와 같이 2-메톡시페놀과 R4CO2H의 카르복실산의 아실화와 더불어 30메톡시-4-히드록시페논을 벤질화하여 제조한다.
구조식(Ⅲ)의 중간체는 미합중국 특허 제3,248,292호에 서술된 대로 퀴놀린 합성법에 의하여 구조식(Ⅱ)의 화합물로 전화된다. 최종 단계는 Rc혹은 Rd으로 나타낸 벤질기의 제거로 구조식(Ⅱ)의 히드록실 화합물을 제조하는 것이다.
Ra가 메틸이며 R6는 수소, 혹은 Ra와 R6가 각기 수소인 구조식(Ⅱ)의 중간체 제조법은 Ra와 Rb가 각기 메틸인 화합물을 진한 취화수소산과 공정 1과 5에 서술된 대로 환류온도로 가수분해 하는 것이다.
다음 공정에서 온도는 센티그래이드이며, 융점은 USP에 따른다. 사용된 약어는 MeOH(메탄올), DMSO(디메틸설폭시드), i-PrOH(이소프로판올), abs, EtOH(순수에탄올) EtOAc(에틸아세테이트) EtOH(95%에탄올), Et2O(디에틸에테르), THF(테트라히드로푸란), MEK(2-부탄온), i-PrOAc(이소프로필아세테이트), i-Pr2O(디이소프로필에테르), AcOH(아세틱산), TLC(박층크로마토그라피), d.(분해)이다.
공정1,4-에틸-6-메톡시퀴나졸린-7올 250m1의 48% 취화수소산에서 100g의 4-에틸-6,7-디메톡시 퀴나졸린(0.46몰)용액을 3,5시간 TLC(9 : 1삼염화메탄-메틸알콜 : 실리카)로 소량의 초기물질이 나타나도록 환류하였다. 25℃냉각하고 진한 수산화암모늄으로 pH 7이 되게 하였다. 하룻밤 냉각후(5°), 침전을 필터로 수집 건조‥‥‥공기중과 진공오븐 50°/60mm 1시간 행하였다. 건조고체(70g, 융점 210-215°)를 메탄올-(디이소프로필에테르에서 재결정화 하면 42g의 (43%)분말, 융점 221-224°(비분해)가 산출되었다. IR스펙트럼으로 생산물을 판독하였다.
공정 2,4-메틸 -7-메톡시 퀴나졸린 -6-올
2-메톡시페놀을 염화클로로아세틸과 반응시키면 75%의 2-메톡시페놀클로로아세테이트, 융점 60-61.5°가 산출되었다. 폴리포스포릭산에서 프로피온산으로 아실화하면 2-메톡시-5-프로피오닐페틸 클로로아세 테이트 75%산출 융점 77-79.5°가 산출되었다. 메탄올에서 소디움 아세테이트로 가수분해하면 1-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로판온, 융점 91-92°, 산출 90%가 산출되었다. 이를 아세톤에서 염화벤질과 탄산칼륨으로 벤질화하면 1-(13-벤질옥시-4-메톡시페닐)-1-프로판온, 융점 83-85°가 산출되었다. 산출 96%, 이를 18-20℃에서 1 : 3질산/식초산으로 처리하여 질산염으로 하였다. 히드라진 히드래이트와 라레이닉켈로 환원하면 1-(2-아미노-4-메톡시-5-벤질옥시페닐)-1-프로판온이 산출되었다. 이를 포름산과 포름아이드로 환형화하면 6-벤질옥시-4-에틸-7-메톡시퀴놀린, 융점 132-134℃가 산출되었다. 80% 촉매로 수산화하면 탈벤질화되어서 4-에틸-7-에틸-7-메톡시퀴놀린-6-올, 융점 200-202°가 산출되었다. 85%
공정 3. 7-(옥시라닐메톡시 )-4-에틸-6-메톡시퀴나졸린.
6.2g의 4-에틸-6-메톡시퀴나졸린-7-올(0.03몰)을 지닌 70m1 DMSO의 무수 탄산칼륨의 현탁액을 25˚로 15분간 교반하였다. 에피브로모히드린(10.3g, 0.075몰)을 한번에 가하고 24시간 25°로 계속 교반하고,이후 800ml물에 가하여 200메틸아세테이트로 이회 100m1 이염화메탄으로 이회 추출하였다. 유기층을 건조(무구 탄산나트륨), 필터 및 증류(100°/60mm)하면 13.5g의 메틸아세테이트에서 재결정물이 산출되는데 4.75g의 중간체이다. 융점 120.0-121.9°(분해), 구조식은 C14H16N2O3임.
공정 4.6-(옥시라닐메톡시)-4-에틸-7-메톡시퀴나졸린.
4-에틸-7-메톡시퀴나졸린-6-올을 공정 3과 같이 처리하고, 에틸아세테이트에서 재결정화하면 융점 120.0-122.0°산출 56%의 당 화합물이 제조되었다. 구조식은 C14H16N2O3임.
공정 5.4-에틸-6,7-퀴나졸린디올
150m1의 48% 취화수소의 4-에틸-6,7-디메톡시퀴나졸린 용액을 4시간 환류하고 실온으로 냉각하고 pH7로 중성화 하였다. 하룻밤 냉각하고 필터로 침전을 수집하고 하룻밤 공기건조 및 진공오븐건조 하였다. 50°/60mm, 16시간, 디올을 MeOH-Abs.EtOH(4 : 1)을 사용하여 19g의 고체의 부분 결정화 및 MeOH-디옥산(4 : 1)로 이회 재결정화 및 MeOH-H2O에서 사차 결정화하고 메탄올이 용액에서 증발하도록 하여서 분리하였다. 디올은 황색결정임. 4.2g, 융점 277.0-278.0(분해) 구조식은 C10H10N2O2임.
공정 6. 6,7-디 (옥시라닐메톡시)-4-에틸퀴나졸린
4-에틸-6,7-퀴나졸린디올은 공정 3과 같이 DMSO에서 탄산칼륨의 존재하에 에피브로모 히드린으로 처리하면 산출되었다. 하기표의 6,7-디메톡시퀴나졸린은 미합중국 특허 3,248,292호에 따라서 제조하였다. 이것은 R2와 R4가 표와 같고, R6은 메틸이고 R7은 옥시라닐메틸인 구조식(Ⅰ)의 생산물로 전화시키는 공정1과 3의 방법에 알맞는 것이다. 융점과 퀴나졸린 초기물질용 재결정 용매는 다음과 같다.
6,7-디메톡시퀴나졸린
Figure kpo00010
Figure kpo00011

Claims (6)

  1. 하기식(Ⅱ)의 화합물을 염기존재하에 에피클로로히드린 또는 에피브로모히드린과 반응시켜 하기식(Ⅰ)의 퀴나졸린 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서 R6와 R7중 하나는 옥시라닐메틸이고 나머지 하나는 메틸 또는 옥시라닐페닐이며, R2와 R4는 수소, 1-5탄소수의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 8탄소수 이하의 페닐알킬, 치환체와 유리된 8탄소수 이하의 치환된 페닐알킬인데, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은 할로겐, 메틸, 또는 메톡시기로부터 각기 선택된기가 부착된 하나 또는 두개의 환을 지니며, Ra와 Rb중 하나는 수소이며, 나머지 하나는 수소 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기식(Ⅰ)의 화합물은 4-에틸-6-메톡시-7-(옥시라닐-메톡시)퀴나졸린인것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기식(Ⅰ) 화합물은 4-에틸-7-메톡시-6-(옥시라닐-메톡시)퀴나졸린인것을 특징으로 하는 방법.
  4. 하기식(Ⅰ)의 화합물
    Figure kpo00013
    상기식에서 R6와 R7중 하나는 옥시라닐메틸이고 나머지 하나는 메틸 또는 옥시라닐페닐이며, R2와 R4는 수소, 1-5탄소수의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 8탄소수 이하의 페닐알킬, 치환체와 유리된 8탄소수이하의 치환된 페닐알킬인데, 여기서 치환된 페닐 및 치환된 페닐알킬은 할로겐, 메틸, 또는 메톡시기로부터 각기 선택된기가 부착된 하나 또는 두개의 환을 지닌다.
  5. 제4항에 있어서, 4-에틸-6-메톡시-7-(옥시라닐-메톡시)퀴나졸린 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 4-에틸-7-메톡시-6-(옥시라닐-메톡시)퀴나졸린 화합물.
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