NL8200473A - Chinazoline verbindingen met anti-tumorwerking. - Google Patents

Chinazoline verbindingen met anti-tumorwerking. Download PDF

Info

Publication number
NL8200473A
NL8200473A NL8200473A NL8200473A NL8200473A NL 8200473 A NL8200473 A NL 8200473A NL 8200473 A NL8200473 A NL 8200473A NL 8200473 A NL8200473 A NL 8200473A NL 8200473 A NL8200473 A NL 8200473A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
formula
methyl
ethyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NL8200473A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8200473A publication Critical patent/NL8200473A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

^ ft * ‘ VO 3066
Chinazoline verbindingen met anti-tumorwerking♦
De uitvinding heeft betrekking op heterocyclische koolstof-verbindingen van de chinazolinereeks (Klasse 544, Subklasse 253) met oxiran-bevattende substituentgroepen.
Thans zal worden gewezen op de representatieve voorbeelden van 5 bekende cytostatische verbindingen die de oxiransubstituent bevatten.
Gemeend wordt, dat geen van deze verbindingen structureel zodanig aan de onderhavige verbindingen verwant is, dat ze deze voor de hand liggend maken. De Derwent Publications, Ltd., London WClX 8KP England, Farmdoc Accession Numbers met betrekking tot de uittreksels van de geciteerde 10 octrooien werden als referenties gebruikt.
’ Derwent No. 29.765, Zuid Afrikaanse octrooipublicatie 67/3220,gepubliceerd op 29 september 1967, vermeldt dat 5,5-dimethyl-l,3-di(oxiran-ylmethyl)imidazolidine-2,4-dion als anti-tumor middel bruikbaar is.
Derwent No. 46879 W/28, Japan 5.0030.890.23, gepubliceerd op 15 27 maart 1975, vermeldt dat 5-fluoro-1- (oxiranylmethyl) -2,4-( 1H_,3H) pyrimidinedion een anti-carcinogene werkzaamheid heeft.
Het Belgische octrooischrift 844.136, gepubliceerd op 3 november 1976 (Derwent No. 88859 X/48) vermeldt dat 5-fluoro-2-(oxiranylmethoxy)- 4-oxopyrimidine een anti-tumor middel met geringe toxiciteit is.
20 Er zijn eveneens structureel niet aan de onderhavige verbindingen / verwante chinazoline verbindingen met anti-tumor werkzaamheid beschreven.
De volgende mogen ter illustratie dienen.
Het Belgische octrooischrift 773.818 (Derwent No. 25523Y), gepubliceerd op 12 april 1972, vermeldt dat chinazolon diurethanen zoals 25 3-methyl-6-(methoxycarbonylamino)-2-[3-(methoxycarbonylamino)fenyl]china- zoline-4(3H)-on werkzaam zijn tegen muizen L1210, leukemie, bladzijden 1, 7, 8, 9, 10 en 21.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.455.920 van 15 juli 1969 (Derwent .
No. 38866), vermeldt dat 6-nitro-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazoline-4-30 on cytotoxische werkzaamheid in vivo tegen het Walker 256 carcinoma in muizen tentoonspreidt.
In de formule-index van Chemical Abstracts verschijnen talloze toegangen onder de molecuulformule j_HioN2°2 correspondeert met de door de (2-oxiranyl)methoxygroep gesubstitueerde chinazolinering, 35 maar de index bevat geen enkele verbinding waarin de (2-oxiranyl)methoxy-groep aan de chinazolinering is gebonden. De meest verwante verbinding . met deze formule die genoemd wordt, is 3-[(2-oxiranyl)methyl]-l,4-di- 8200473 4' Λ -2- hydro-(4Η)-chinazoline-4-on, welke structuur in een aantal significante opzichten van de onderhavige verbindingen verschilt.
De uitvinding heeft betrekking op chinazoline verbindingen met formule I van het formuleblad, waarin tenminste een van de groepen 6 7 5 R en R de oxiranylmethylgroep is en de andere een methyl of een tweede 2 4 oxiranylmethylgroep is, R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, alkyl met 1-5 koolstofatomen, fenyl, gesubstitueerd fenyl, fenylalkyl met ten hoogste 8 koolstofatomen, gesubstitueerd fenylalkyl met, afgezien van de substituenten,ten hoogste 8 koolstof-10 atomen, waarbij de substituenten van de gesubstitueerde fenyl en gesubstitueerde fenylalkylgroepen aan de ring gebonden zijn en er een of twee daarvan aanwezig kunnen zijn. De substituenten worden gekozen uit' halogeen, omvattende chloor, broom, jodium en fluor, methyl of methoxy-groepen.
15 De verbindingen met formule 1 die in de procedures 3 en 4 zullen 2 4
worden beschreven, namelijk de verbindingen waarin R waterstof, R
6 7 ethyl, en een van de groepen R en R oxiranylmethyl en de andere methyl voorstellen, zijn bruikbaar als tussenprodukten voor de bereiding vein anti-hypertensieve middelen, zoals beschreven in de oudere samenhangénde 20 Amerikaanse octrooiaanvrage 011.819. Deze verbindingen hebben ook anti-trombogene, hypotensieve, kronkeldarm-ontspannende,en gladde spieren-ontspannende werkzaamheid, waarbij laatstgenoemde lijkt op de werkzaamheid die door bronchodilatatore middelen wordt tentoongespreid. De verbinding van procedure 4 inhibeert de passieve cutane anaphylaxis reactie 25 in de rat, hetwelk anti-allergie werkzaamheid suggereert.
De direzoline verbindingen volgens de uitvinding hebben antitumor werkzaamheid tegen getransplanteerde dierlijke tumoren waarvan de bruikbaarheid voor het schiften van anti-kanker middelen is vastgesteld. De tumoren, waartegen de onderhavige verbindingen actief zijn, omvatten 30 de ascitische tumoren P388 en L1210 leukemie die op grote schaal gebruikt worden voor een primaire zifting en de B16 melanoma en Lewis Lung carcinoma die in secundaire zifting worden toegepast. Een overzicht van de ziftingsstrategie met een opsomming van de toegepaste getransplanteerde dierlijke tumoren is gepubliceerd door. William T. Bradner in 35 Cancer and Chemotherapy, Vol. 1, bladz. 221 - 227 (1980).'
In het algemeen omvat de ziftingsmethode de toediening van een gestandaardiseerd tumor entmateriaal door intraperitoneale injectie in de proefdieren, die gerangschikt zijn in groepen waaraan verschillende 8200473 k -3- doses van de testverbinding door intraperitoneale injectie worden toegediend, en waarbij mediane overlevingstijden in dagen voor de verschillende groepen werden vastgesteld. De resultaten werden vervolgens uitgedrukt als het percentage T/C, dat de verhouding is van de mediane over-5 levingstijd (MST) voor de groep behandelde dieren tot de MST van de niet behandelde controledieren, vermenigvuldigd met 100. Elke verbinding die een percentage T/C j> 125 vertoont, wordt geacht een significante anti-tumor werkzaamheid te bezitten. Verschillende doseringsschema's kunnen worden gebruikt, zoals een enkelvoudige doses op de eerste dag 10 (d.1), drie individuele doses op de dagen 1, 5 en 9 na de inenting (d.1, 5 en 9), een dagelijkse dosering over een tijdsperiode van bijvoorbeeld 9 dagen (qd.1+9),terwijl ook andere geschikt kunnen zijn. De volgende resultaten werden verkregen met de verbindingen van de procedures 3 en 4 die gesuspendeerd in DMSO/zoutoplossing of waterig hydroxy-15 propylcellulose werden toegediend.
Verbinding van procedure 3 P388 leukemie.
behande- dosis, IP MST effekt gemiddelde aantal over lings- mg/kg/inj dagen MST gewichts- levenden op · schema % T/C verandering, dag 6 20 ________2____ d.1 150 TOX TOX TOX 0/6 100 14,5 145 ' -1,1 6/6 50 13,0 130 +0,3 6/6 25 11,5 115 +1,2 6/6 d.1, 5&9 100 17,0 170 -2,3 6/6 ' 25 50 13,5 135 -0,4 5/6 25 12,0 120 +0,6 6/6 12.5 10,0 100 +1,3 6/6 ·. qd 1-^9 25 15,0 150 -0,7 6/6 12.5 13,0 130 +0,5 6/6 6,25 11,0 110 +0,9 6/6 3,13 9,5 95 +2,1 6/6 30 zoutoplos-:.
sing 10,0 - +2,6 10/10 g tumor entmateriaal: 10 ascites cellen, i.p. geïmplanteerd gastheer : CDP^ muizen 35 TOX : <4/6 muizen levend op dag 6.
8200473 -4- * *
Verbinding van procedure 4 P388 leukemie.
behande- dosis, IP MST effekt gemiddelde aantal overlings- mg/kg dagen MST gewichts- levenden op schema % T/C verandering, dag 5 (30) . _2___ 5 d.1 100 TOX TOX -3,7 2/4 50 12,5 139 -3,0 4/4 25 12,0 133 -2,3 4/4 12,5 11,0 122 -1,1 4/4 g tumor entmateriaal: 10 ascites cellen, i.p. geïmplanteerd gastheer : CDF^ <j> muizen 10 TOX : < 4/6 of 3/4 muizen levend op dag 5.
Verbinding van procedure 3 11210 leukemie.
behande- dosis, IP MST effekt gemiddelde aantal overlings- mg/kg/dag dagen MST gewichts- levenden op schema % T/C verandering dag 5 15 _;_2_— d.1 120 11,0 183 -3,7 6/6 80 10,5 175 -2,3 6/6 40 9,0 150 -0,9 5/6 20 8,0 133 -1,0 5/6 d.1, 5&9 120 9,5 158 -3,4 4/6 „ 80 9,0 150 -1,0 5/5 U 40 7,0 117 +0,2 5/6 20 8,0 133 +0,2 5/6 qd l-»9 60 9,0 150 ' -3,2 6/6 40 10,0 167 -2,8 6/6 20 9,5 158 -1,1 6/6 10 8,5 142 -0,8 6/6 ' + 25 zoutoplos- 6,0 - +1,4 10/10 sing 6 tumor entmateriaal: 10 ascites cellen, i.p. geïmplanteerd gastheer : CDF^ <j> muizen 30 Verbinding van procedure 3 B16 melanoma.. .
behande- dosis, IP MST effekt gemiddelde .aantal overlings- mg/kg/inj dagen MST gewichts- levenden op schema % T/C verandering dag 10(60) _2___ d.1, 5&9 120 TOX TOX -3,5 . 5/10 80 41,0 178 -1,7 9/10 (2) 40 35,0 152 -0,2 10/10 20 29,5 128 -0,3 10/10 8200473 ' -5- * i
Vervolg van verbinding van procedure 3 B16 melanoma.
behande- dosis, IP MST effekt gemiddelde aantal overlings- mg/kg/inj dagen MST gewichts- levenden op schema % T/C verandering dag 10(60) _2___ 5 qd l-*9 60 30,0 130 -2,4 10/10 40 36,5 159 * -2,1 10/10 (3) 20 36,0 156 -1,8 10/10 10 31,0 135 -1,0 10/10 zoutoplossing 23,0 - +2,3 10/10 10 i tumorvrij bij autopsie, vastgesteld door visuele inspectie, tumor entmateriaal: 0,5 ml van een 10 % brei, i.p.
gastheer : BDF^ £ muizen TOX : < 7/10 muizen levend op d.10.
15 Verbinding van procedure 3 Lewis Lung carcinoma.
behande- dosis IP MST effekt gemiddelde aantal overlings- mg/kg/inj dagen MST gewichts- levenden op schema % T/C verandering dag 10 (60) _2_|__ d.l,5&9 80 > 60,0 > 400 ' -0,8 10/10 (6) * 9n 60 >60,0 >400 -0,5 10/10 (6)* U 40 20,0 133 -0,5 10/10 (4) qd l-*9 60 19,0 127 -2,0 8/10 (3) * 40 > 60,0 > 400 -1,4 10/10 (7) * 20 20,0 133 -0,5 10/10 (3) zoutoplos- 25 sing 15,0 - -0,4 10/10 * tumorvrij , 6 tumor entmateriaal: 10 tumor brei cellen i.p. - gastheer : BDF^ o muizën 30 TOX : < 7/10 muizen levend op d.10.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden bereid 2 4
door de reactie van een tussenprodukt met formule II, waarin R en R
a b zoals eerder gedefinieerd zijn, een van R en R waterstof is, en de 3. 1d 35 andere van R en R waterstof of methyl is, met epichlorohydrine of epibromohydrine in tegenwoordigheid van een base.
Een reactie inert, organisch, vloeibaar reactiemedium wordt ge- 8200473 " : - -6- o o bruikt bij een temperatuur van ongeveer 25 C tot aan ongeveer 150 C. Geschikte basen zijn natrium-en kaliumhydroxyden, alkoxyden en carbonaten. Geschikte reactie inerte, vloeibare, organische media zijn ethanol, propanol, butanol, dibutylether, tetrahydrofuran, benzeen, tolueen, 5 dimethylsulfoxyde, dimethylformamide, dimethylacetamide, ethyleenglycol-dimethylether, ethyleenglycolmonomethylether, hexamethylfosforamide, en andere alkanolen, ethers en koolwaterstoffen. Een reactiemedium waarin de reactiecomponenten oplosbaar zijn, heeft de voorkeur. Toepassing van een crownether katalysator zoals 18-crown-6 heeft soms 10 voordelen. Het voorkeursysteem maakt gebruik van fijn verpoederd kalium-carbonaat als base in dimethylsulfoxyde als reactiemedium, met epibromo-hydrine als reactiecomponent bij een reactietemperatuur van ongeveer 25°C, zoals onderstaand beschreven in procedure 3.
De tussenprodukten met formule II worden bereid volgens op zich-15 zelf bekende methoden, bijvoorbeeld door katalytische debenzylering van de overeenkomstige verbinding met formule II waarin een of beide & 3d R en R de benzylgroep voorstelt. Laatstgenoemde verbindingen worden bereid uit de overeenkomstige alkylfenonen met formule III, waarin een c d van de symbolen R en R benzyl is en de andere methyl of benzyl is.
c d 20 De stoffen met formule III waarin R benzyl en R methyl is, worden uit 2-methoxyfenol bereid door omzetting daarvan in de chloro- / 4
acetaatester, acylering daarvan met een zuur met de formule R CQOH
in tegenwoordigheid van polyfosforzuur, hydrolyse van de chloroacetaat- ester om het overeenkomstige l-(3-hydroxy-4-methyoxyfenyl)fenon te 25 verkrijgen, en benzylering daarvan om de overeenkomstige stoffen met c d formule III te verkrijgen waarin R benzyl en R methyl voorstellen.
' Dit wordt onderstaand in procedure 2 toegelicht.
c d
De tussenprodukten met formule III waarin R methyl en R benzyl voorstellen, worden bereid dDor acylering van 2-methoxyfenol met een 4 30 carbonzuur met de formule R COOH op de wijze als boven aangeduid, gevolgd door benzylering van het overeenkomstige 3-methoxy-4-hydroxy- * c d fenon om de verbinding met formule III te vormen waarin R methyl en R benzyl zijn.
De tussenprodukten met formule III worden omgezet indien met 35 formule II met behulp van conventionele middelen voor de synthese van chinolines, zoals geïllustreerd in het Amerikaanse octrooischrift 3.248.292 van 26 april 1966. De laatste trap is verwijdering van de c d benzylgroep, die door R of R in formule III werd voorgesteld, om de 8200473 -7- overeenkomstige hydroxylverbinding met formule II te verkrijgen.
Een alternatieve methode voor het bereiden van de tussenprodukten a b a b met formule II waarin R methyl en R waterstof of R en R elk waterstofatomen voorstellen, deze hydrolyseren van de overeenkomstige 5 verbinding waarin Ra en Rb elk methyl voorstellen, met geconcentreerd waterig hydrobroomzuur bij refluxtemperatuur zoals in de procedures 1 en 5 wordt toegelicht.
In de volgende procedures worden de temperaturen uitgedrukt in °C. Smeltpunten zijn waar aangegeven (corr·.)volgens de U.S.P. methode 10 gecorrigeerde waarden. De gebruikte afkortingen zijn MeOH (methanol), DMSO (dimethylsulfoxyde) , i_-PrOH (isopropanol), abs.EtOH (absolute ethanol), EtOAc (ethylacetaat), EtOH (95 % ethanol), Et^O (diethyl-ether), THF (tetrahydrofuran), MEK (2-butanon), i-PrOAc (isopropylacetaat), i^-P^O (di-isopropylether), AcOH (azijnzuur), TLC (dunnelaagchromatogra-15 fie), d (ontleding). Andere afkortingen hebben conventionele betekenissen.
Procedure 1.
4-ethyl-6-methoxychinazoline-7-ol. ' Eén oplossing van 100 g (0,46 mol) 4-ethyl-6,7-dimethoxychinazo-20 line (CAS registratie No. 4015-32-1, smeltpunt 146 - 148°C) in 250 ml 48 %-ig hydrobroomzuur werd gedurende 3,5 uur onder terugvloeikoeling y gekookt, waarna slechts een spoor van dit uitgangsmateriaal met de laag- . chromatografie kan worden gevonden (9:1 CHCl^-MeOH; silica). Het mengsel werd tot 25°C afgekoeld en met geconcentreerd NH.OH tot een pH 7 geneu-25 traliseerd. Nadat de suspensie gedurende een nacht op 5 C was gekoeld, werd het ruwe grijs-groene neerslag verzameld op een filter en gedroogd-. eerst gedurende een nacht in lucht en daarna gedurende 18 uur in een vacuumoven op 50^0/60 mm. De droog vaste stof (70 g, smeltpunt 210 - 215°Q werd herkristalliseerd uit MeOH-(i-Pr)-waarbij 42 g (43 %) chartreuze 30 poeder werd verkregen met een smeltpunt van 221 - 224°C (niet gecorrigeerd) . De identiteit van het produkt werd door onderzoek van het IR-spectrum bevestigd.
Procedure 2.
4-ethyl-7-methoxychinazoline-6-ol.
35 Men veresterde 2-methoxyfenol door reactie met chloroacetyl- chloride waarbij 2-methoxyfenol chloroacetaat met een smeltpunt van 60 -61,5°C in 75% opbrengst werd verkregen Dit materiaal werd geacyleerd met propionzuur in tegenwoordigheid van polyfosforzuur waarbij 2-methoxy-5- 82 0 0 4 73 ........ ................. .............. .....' -8- propionylfenyl chlooracetaat met een smeltpunt.van 77 - 79,5°C in 75 % opbrengst verkregen. Deze ester werd gehydrolyseerd met natriumacetaat in methanol waarbij l-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-1-propanon met een smeltpunt van 91 - 92°C in een opbrengst van 90 % werd verkregen. Benzyle-5 ring van laatstgenoemde verbinding door behandeling in aceton met benzyl-chloride en kaliumcarbonaat leverde l-(3-benzyloxy-4-methoxyfenyl)-l-propanon met een smeltpunt van 83 - 85°C in een opbrengst van 96 % . Laatstgenoemde verbinding werd vervolgens genitreerd door behandeling met 1:3 salpeterzuur/azijnzuur bij 18 - 20°C waarbij l-(2-nitro-4-metho-10 xy-5-benzyloxyfenyl)-1-propanon met een smeltpunt van 120,5 - 123°C in een opbrengst van 65 % werd verkregen. Reductie van dit materiaal met hydrazine hydraat en Raney-nikkel gaf l-(2-amino-4-methoxy-5-benzyl-oxyfenyl)-1-propanon. Laatstgenoemde verbinding werd gecycliseerd door behandeling met mierezuur en formamide waarbi j 6-benzyloxy-4-ethyk7-metho -15 xy-chinoline met een smeltpunt van 132 - 134°C in een opbrengst van 80 % werd verkregen. Katalytische hydrogenering van laatstgenoemde verbinding resulteerde in debenzylering waarbij 4-ethyl-7-methoxychinoline-6-ol met een smeltpunt van 200 - 202°C in 85 % opbrengst werd verkregen.
Procedure 3.
20 7-(oxiranylmethoxy)-4-ethyl-6-methoxychinazoline.
Een suspensie van fijn verpoederd anhydrisch K2C03 DMSO
dat 6,2 g (0,03 mol) 4-ethyl-6-methoxychinazoline-7-ol bevatte, werd gedurende 15 minuten op 25°C geroerd. Men voegde epibromohydrine (10,3 g, 0,075 mol) in een portie toe en roerde gedurende 24 uur verder 25 bij 25°C, waarna het mengsel in 800 ml H^O werd gegoten en tweemaal met 200 ml EtOAc en tweemaal met 100 ml CH^C^ werd geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (anhydrisch Na^CO^), gefiltreerd en bij 100°C/60 mm verdampt waarbij 13,5 g ruwe gele vase stof werd verkregen die uit EtOAc werd herkristalliseerd onder vorming -30 van 4,75 g van het zuivere tussenprodukt met een smeltpunt van 120,0 -121,0°C (corr.). Elementair analyse voor C, H en N bevestigde de for- C14H16N2°3·
Procedure 4.
6-(oxiranylmethoxy)-4-ethyl-7-methoxychinazoline.
35 Men behandelde 4-ethyl-7-methoxychinazoline-6-ol zoals beschreven in procedure 3, opbrengst 67 %, smeltpunt 120,0 - 122,0°C na herkristal-lisatie uit EtOAc. Elementair analyse voor C, H en N bevestigde de formule C. .H..N„0_.
14 16 2 3 _____________ 8200473 -9- -*·
Procedure 5.
4-ethy1-6,7-chinazolinediol,
Een oplossing van 4-ethyl-6,7-dimethoxychinazoline in 150 ml 48 %-ig HBr werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt en daarna 5 tot kamertemperatuur afgekoeld en met geconcentreerd ammoniumhydroxyde tot een pH 7 geneutraliseerd. De suspensie werd gedurende een nacht gekoeld en het neerslag daarna op een filter verzameld en gedurende een nacht in de lucht en daarna gedurende 18 uur in een vacuum oven bij 50°C/60 mm gedroogd. Het diol werd daarna door fractionèle kristal-10 lisatie van 19 g ruwe vaste stof afgescheiden door eerst MeOH-absolute EtOH (4:1) en daarna twee herkristallisaties uit MeOH-dioxan (4:1) en een vierde kristalliatie uit MeOH-H^O te gebruiken door de methanol te laten verdampen uit de kokende oplossing totdat kristallisatie begon.
Het diol was een gele kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 15 277/0 - 278,Q°C (dec., corr.) en werd verkregen in opbrengst van 4,2 g. Elementair analyses voor koolstof, waterstof en stikstof correspondeerden met de formule ciqh^qN2°2*
Procedure 6.
6,7-di(oxiranylmethoxy)-4-ethylchinazoline. » 20 Wanneer 4-ethyl-6,7-chinazolinediol met epibroomhydrine werd be handeld in tegenwoordigheid van kaliumcarbonaat in DMSO als reactie-medium volgens de methode volgens procedure 3, werd het gewenste produkt verkregen.
De in de volgende tabel vermelde 6,7-dimethoxychinazoïines werden 25 bereid met de werkwijze die beschreven is in het Amerikaanse octrooi- schrift 3.248.292. Ze zijn geschikt voor omzetting volgens de methodes 2 4
van de procedures 1 en 3 in de produkten met formule X waarin R en R
6 7 de in de tabel gegeven betekenissen hebben, R methyl is en R oxiranyl--_ methyl is. De gecorrigeerde smeltpunten en herkristallisatie-oplosmidde-30 len voor de chinazoline-uitgangsmaterialen zijn aangegeven.
82 0 0 4 73 - -......— -— - -10- Φ Ή r-ί 3 ' o cm Η = Ο
Vj · CM
Ο CM CM CM CM CM CM CM CM JE
«WOOOOO OOO cm t—i CM CM CM CM CM CM CM CM i—i g z a a a a a a a o
m p M3 CM CO VO O O CM VO <T
g U jr-i ^CM T-l r-l I—I — CM CM 1—I r-i ’-j n vo "7r **o ""tn "Ίο T-i 7--
il O «—I r-It—It—( t—I t—I r—i r-I iH
«uuuucj. ouu u o4 π , - .5¾ Sj i-l }-) a) a) d) <u « ω ,0 £ -o x: 4J <u & aj — ΓΓί »—* -p-pnj il (0 iH i» r-i .5 Js -η a> <d res ωιβ-Ηφ -η
Tj SP _ .-1 rH i> rH O rH ii 3 2 -u ϊν >* <u >i <u w >, ü 2^-rtc ο.α.ϋί;θ4ϋΉθ4 -h c ·
2 mc2 OOIÖOOKJCO CO
3 K O <0 oc _ 2 -y Q.o.>in3a>iJ-JOi ü (a ’Too, ΟΟ.Λ-ΡΟΛΦΟ O 4-) proa) OCB4J3W4JO-OJ 03 ο, '-'cx: -r-ι -r-i α>Χί -ή aj ea-w ca ,q
H
i u 0 — m-ι u ; °w vo m m —! • σ n m m σι «η ο) Ο- »*ί »“i -s m *\· m · ιΗ Οι CM 00 ιΗ ι—I σ> vo e Η I l r-I Ό co ι i—ι «a·
^ mm r—i in r-f i m rH rH
ι—ι *% *\ l cn ι m *\ ι ι 0' co o rH ι vo r-- r- m n ο σν rH m -vr · σι m iH ~r
3 r-i i—t O' r*H ' Γ-» i—i T—i rH
C
^ -H
Λ
O
>1
X CM CM
0 v #—N
,3 en en r-4 4J — ·—
OJ u „ u -Η Y
g m w m * w m n J.
-h <r =: =: a cm a— 'ö sc ο υ a oo n· __cm __cm _jm _cn _jm __cm _j->
* UUUCJ uuu I
Ό CM _CM _CM CM _CM _CM JjM
c3 ΰ a a . u a cj G
I I 1 I =2 III I
m
CJ
CM
CM ~ a cj cn m cm cn 7 7 T T ” 7 Ϊ T3 7 c j — -μ η -o m ό r- co σ' 82 0 0 4 73 -, -11- cm cm cm
O O O
CM CM CM CM CM CM CM (N N CM CM -3- CM
o O OOOOOOS SS O O
CM CM CM CM CM CM CM CM t—I t—' r—i CM CM
zs zzzzzzu O O S S
00 CM -3“ -y ΜΓ VD \D CO Ut Γ— O' CM CM
. r-l r—I t—I »—I r-i | r-i r-i t—i »-i r-l i—I CM »—* "la· ~U "cm "cm "vo "γί r- "co "r··. "co "σ\ o ·—· i—| i—1 tH r-i r-i r-i rH r-i rH t—I t—I CM r-i
UCJ O O O O O O O OU O O
u 2 . oj jj <u <u <u +) aj <u dj ω a <u
4J tH (0 I—I *r-l tH (0 tH r-i t—I r-l τ—| r-i I
η)*Η(βΉι-Ιι-Ι{θΊ“Ι·Η·Η Ή Ή Ή (0 ,_lJj4J5-iSJSM+JSJ»M!-i U U Sm >. AJ fl) AJ AJ AJ <|) AJ AJ AJ AJ AJ AJ ·Η-
Qj*HütM*Hi-I O *r! ι-i Ή t—I *H C Ή SM
<? c ie c π c m α c c o -c co c +>
p O H O O O Ή O o on O ’ O E O O
Q, AJ >, AJ AJ AJ >, AJ AJ AJ O AJ AJ O AJ -P
•o <u x: ω oj oj s ω ω ω s as <u-p <u flj
B1CJ4JCJCJ04J O OÜAJ CJ U. 3 O U
-H CO 0) CO ffl (0 0) CO tOCOOJ co co Λ β (0 CO CM -S' CO ΙΛ CM CM (1. VO CO CO in
σ> cn r-i -o- r- ιί co sr m co o -c* nO
| tH tH tH ι—ί τ—I i—I r—I rH tH tH tH r-i - m 1 1 I I i I I ! I 1 I » : o eM vocooomin sa· ό vo co m3 ld tH -y r- r»· co -a- tn co vo -a· vo; Οι H tH «H !-i r-i 1—t r-i rH tHr-i'iH r-i
«O
—Γ* TH r-i O co , : o o os Q-l 6 6 l T r, Q «"ó *" g"
O ES o T O O O
• w o CM CM CM CM CM CM
a en co cm Γμ Γ Π a as a a a 0 a a a o o u 00 0 j o ο ο Τ τ s >i 1 11 a n co co -CO co — a a a a us'ussusss so = u
o —I CMCOMTcn O pi CO ' ‘ 0> Ο Ή CM
—t rl <H —i tH r-i !—( r-i tH tH CM. CM CM
8200473

Claims (8)

1. Verbinding met formule I, waarin een van R en R oxiranylmethyl 2 4 en de andere methyl of oxiranylmethyl is, en R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit de groep waterstof, alkyl met 1 tot 5 koolstof atomen, fenyl, gesubstitueerd fenyl, fenylalkyl met ten hoogste 5 8 koolstofatomen, gesubstitueerd fenylalkyl met, afgezien van de substitu- enten, ten hoogste 8 koolstofatomen, waarbij de gesubstitueerde fenyl en gesubstitueerde fenylalkylgroepen een of twee aan de ring gebonden groepen hebben, die onafhankelijk gekozen zijn uit halogeen,methyl of methoxygroepen.
2. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-ethyl-6-methoxy-7- (oxiranylmethoxy)chinazoline.
3. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 4-ethyl-7-methoxy-6-(oxiranylmethoxy)chinazoline.
4. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule I, 15 waarin de symbolen de in conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, door 2 4 een verbinding met formule II, waarin R en R zoals eerder gedefinieerd . a b zijn, éen van R en R waterstof is en de andere waterstof of methyl is, bij een temperatuur tussen 25 en 150°C te laten reageren met epichlorohy-• drine of epibromohydrine in tegenwoordigheid’ van een base en een reac-20 tie inert, organisch vloeibaar reactiemedium en de verbinding met formule I te winnen.
4 -12- CONCIiOS IES: 6 7
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat als base kaliumcarbonaat wordt toegepast.
6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5, met het kenmerk, dat als vloei-25 baar reactiemedium dimethylsulfoxyde wordt toegepast.
7. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 4-6, met het kenmerk, dat als reactiecomponent epibromohydrine wordt toegepast.
8. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 4-7, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van onge- 30 veer 25°C. 82 0 0 4 73 ... .....................................
NL8200473A 1981-03-06 1982-02-08 Chinazoline verbindingen met anti-tumorwerking. NL8200473A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/241,317 US4343940A (en) 1979-02-13 1981-03-06 Anti-tumor quinazoline compounds
US24131781 1981-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8200473A true NL8200473A (nl) 1982-10-01

Family

ID=22910195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8200473A NL8200473A (nl) 1981-03-06 1982-02-08 Chinazoline verbindingen met anti-tumorwerking.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4343940A (nl)
JP (1) JPS57158780A (nl)
KR (1) KR880001852B1 (nl)
AR (1) AR231138A1 (nl)
AT (1) AT380476B (nl)
AU (1) AU556099B2 (nl)
BE (1) BE891936A (nl)
CA (1) CA1163995A (nl)
CH (1) CH647776A5 (nl)
CY (1) CY1371A (nl)
DE (1) DE3203770C2 (nl)
DK (1) DK159442C (nl)
ES (1) ES509434A0 (nl)
FI (1) FI71559C (nl)
FR (1) FR2501207B1 (nl)
GB (1) GB2094295B (nl)
GR (1) GR75903B (nl)
HK (1) HK4588A (nl)
HU (1) HU189997B (nl)
IE (1) IE52385B1 (nl)
IL (1) IL64875A0 (nl)
IT (1) IT1154272B (nl)
KE (1) KE3715A (nl)
LU (1) LU83903A1 (nl)
NL (1) NL8200473A (nl)
NZ (1) NZ199576A (nl)
PH (1) PH18529A (nl)
PT (1) PT74394B (nl)
SE (1) SE461732B (nl)
SG (1) SG30787G (nl)
YU (1) YU42031B (nl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131365A1 (de) * 1981-08-07 1983-02-24 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Neue diglycidyl-substituierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer wirksamkeit
US4963554A (en) * 1990-02-14 1990-10-16 Ortho Pharmaceutical Corporation 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US5030635A (en) * 1990-02-14 1991-07-09 Ortho Pharmaceutical Corporation 6-7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0634169B1 (en) * 1993-06-29 2000-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis
US5804396A (en) * 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
TW321649B (nl) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
US5837524A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polynucleotide products
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
AU7340096A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) * 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0948604B1 (en) * 1996-12-11 2004-07-21 Sugen, Inc. Screening methods for compounds binding to the Pyk2 polypeptide
US6818440B2 (en) * 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) * 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
EP1049786A2 (en) * 1998-01-21 2000-11-08 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
JP2002522009A (ja) 1998-04-14 2002-07-23 スージェン・インコーポレーテッド Ｓｔｅ−２０関連蛋白質キナーゼ
IL139641A0 (en) 1998-05-28 2002-02-10 Parker Hughes Inst Quinazolines for treating brain tumor
US6800649B1 (en) * 1998-06-30 2004-10-05 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using JAK-3 inhibitors
WO2000010981A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
US6861442B1 (en) 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
US6080747A (en) * 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
US20030162223A1 (en) * 1999-10-22 2003-08-28 Lowery David E. Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
US7364866B2 (en) * 1999-10-22 2008-04-29 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
AU783082B2 (en) * 1999-10-22 2005-09-22 Pharmacia & Upjohn Company Drosophila G protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
PT1244647E (pt) * 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
US20030082534A1 (en) * 1999-11-16 2003-05-01 Peter Lind Novel G protein-coupled receptors
CA2388865A1 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Novel g protein-coupled receptors
EP1265925A2 (en) * 2000-02-23 2002-12-18 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY G protein-coupled receptors
BR0109828A (pt) * 2000-04-07 2002-12-17 Astrazeneca Ab Composto, processo para a prepapação do mesmo ou de um sal deste, composição farmacêutica, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento
US20050069976A1 (en) * 2001-02-14 2005-03-31 Peter Lind Protein-coupled receptor
US8450302B2 (en) * 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US20050239852A1 (en) 2002-08-02 2005-10-27 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
BRPI0415467A (pt) * 2003-10-23 2006-12-19 Ab Science compostos de 2-aminoariloxazol para o tratamento de doenças
WO2006106437A2 (en) 2005-04-04 2006-10-12 Ab Science Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
MX2009003673A (es) 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
WO2008066755A2 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
WO2008066498A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Agency For Science, Technology And Research Cancer-related protein kinases
RU2013144571A (ru) 2011-03-04 2015-04-10 Ньюджен Терапьютикс, Инк. Алинзамещенные хиназолины и способы их применения

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3298291A (en) * 1965-12-28 1967-01-17 Jack D Layton Paver screed assembly
US3455920A (en) * 1967-01-13 1969-07-15 Squibb & Sons Inc 2,3-dihydro-5 and 6-substituted-2-phenyl-4(1h)-quinazolinones
US3637693A (en) * 1968-07-12 1972-01-25 Du Pont Hydroxyarylquinazolines and their use as uv-absorbers
DE2050092C3 (de) 1970-10-13 1980-04-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE2162327C3 (de) * 1970-12-23 1975-09-18 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) Verfahren zur Herstellung von 3,4-Oihydro-2(1 H)-chinazolinonen
US4080455A (en) * 1975-12-16 1978-03-21 Taisho Pharmaceutical Company Limited 5-Fluoropyrimidin-4-one compositions
JPS6011032B2 (ja) 1975-12-16 1985-03-22 大鵬薬品工業株式会社 ２―置換―５―フルオルピリミジン―４―オン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DE3203770A1 (de) 1982-11-11
AR231138A1 (es) 1984-09-28
YU42031B (en) 1988-04-30
CH647776A5 (de) 1985-02-15
IL64875A0 (en) 1982-03-31
JPS57158780A (en) 1982-09-30
PH18529A (en) 1985-08-02
GB2094295B (en) 1984-09-12
ES8304095A1 (es) 1983-02-16
SG30787G (en) 1988-09-16
US4343940A (en) 1982-08-10
PT74394A (en) 1982-03-01
AU556099B2 (en) 1986-10-23
ATA39582A (de) 1985-10-15
FR2501207B1 (fr) 1985-12-06
DK159442C (da) 1991-03-18
NZ199576A (en) 1986-05-09
JPH0337552B2 (nl) 1991-06-05
BE891936A (fr) 1982-07-28
ES509434A0 (es) 1983-02-16
KE3715A (en) 1987-04-16
GB2094295A (en) 1982-09-15
DE3203770C2 (de) 1993-11-04
IE820163L (en) 1982-09-06
SE8200526L (sv) 1982-09-07
YU25682A (en) 1985-03-20
CA1163995A (en) 1984-03-20
LU83903A1 (fr) 1982-09-13
DK159442B (da) 1990-10-15
IE52385B1 (en) 1987-10-14
FI71559B (fi) 1986-10-10
FI71559C (fi) 1987-01-19
FI820399L (fi) 1982-09-07
IT8247713A0 (it) 1982-02-03
GR75903B (nl) 1984-08-02
FR2501207A1 (fr) 1982-09-10
HU189997B (en) 1986-08-28
AU7998182A (en) 1982-09-09
HK4588A (en) 1988-01-29
IT1154272B (it) 1987-01-21
DK50482A (da) 1982-09-07
PT74394B (en) 1984-10-22
CY1371A (en) 1987-08-07
SE461732B (sv) 1990-03-19
KR830009050A (ko) 1983-12-17
AT380476B (de) 1986-05-26
KR880001852B1 (ko) 1988-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8200473A (nl) Chinazoline verbindingen met anti-tumorwerking.
Chern et al. Studies on quinazolines. 5. 2, 3-Dihydroimidazo [1, 2-c] quinazoline derivatives: a novel class of potent and selective. alpha. 1-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents
NL8201708A (nl) Nieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazinoverbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep n-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan.
Krowicki et al. Novel DNA groove binding alkylators: design, synthesis, and biological evaluation
EP0197752B1 (en) Pharmaceutical compositions
US4228167A (en) Diuretic and vasodilating tricyclic quinazolines
Patel et al. Synthesis and characterization of some new azetidin-2-ones containing coumarin moiety and their antimicrobial study
US3953457A (en) Agent for the control of plant-pathogenic organisms
JPS58192872A (ja) 含窒素化合物、その製法および該化合物を含有する、降圧作用を有する製薬組成物
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines
KR100209826B1 (ko) 티옥산테논 항종양제
US3947441A (en) Substituted 2-amino-4-(hydroxyamino)-pyrimidines
US4536504A (en) Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use
Varma et al. Synthesis of some 6-bromo-3-[(arylamino) methyl]-and 2-styryl-3-[4'-(carboalkoxy) phenyl]-4 (3H)-quinazolinones
CN114044771B (zh) 具有5-羟基呋喃-2(5h)-酮骨架的化合物及其制备方法
El-Khawaga et al. Studies on Ferrocene Derivatives (VII)./Synthesis of Some New Ferrocenyl Dibromides, Benzofuranes and Indoles
JPH02255687A (ja) 三環式化合物
EP0593285B1 (en) Intermediates, and processes thereto, for the preparation of 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidines
Wang et al. An improved synthesis of reduced 9-arylacridine-1, 8-diones from 3-amino-5, 5-dimethylcyclohex-2-enone, arylaldehydes and 1, 3-dicarbonyl compounds in aqueous medium
SU1439977A1 (ru) Способ получени 1-арил-3-ароил-4,5-дигидро-4,5-пиразолдионов
Glushkov et al. 1-R-3, 3-dialkyl-6, 7-ethylenedioxy-3, 4-dihydroisoquinolines
CN111217821A (zh) 系列二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法
JP2691904B2 (ja) 新規なアゼチジノン誘導体およびそれを含む筋弛緩剤
EP0193944A1 (en) Derivatives of 5-fluorouracil
El-Helby Synthesis and Pharmacological Testing of Some New Derivatives of 2, 4-(1H, 3H)-Quinazolinedione (Part II)

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BV The patent application has lapsed