JPS58192872A - 含窒素化合物、その製法および該化合物を含有する、降圧作用を有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発８Ａｄ含ｆ７ｉ素化合物、より詳細には降圧作用を
有する新規ヒドラジノピリダジン′＃ｓ導体に関する。

本発明によれば式： 〔式中ム＃−１ｏ−原子数２〜６のアル中しン基を表わ
し、Ｒけ水素を表わし、かつＲは水嵩またはＯ−原子数
２〜６のアルコキシカルにル基またけ〇−原子数８〜１
２のアラルコ中シカルＩニル基を表わし、またはｌ　と
Ｒ”　ｆｌ　−緒になって〇−原子数２〜６のアル中す
デン眉、〇−原子数７〜１２のアラルキリデン基、〇−
１ｆｔ千ｅ４〜１０のアルコキシカルｄニルアルキリデ
ン基またはＯ−原子数９（Ｉ５のアラルコキシカルメニ
ルアルキリデン基を責わ（、、、ＲｎおよびＲは同じか
またＦｉ異なる４のであってよく、それぞれ水素、ハロ
ゲン原子、とドロ中シ、ア之］、ニトロ、トリフルオロ
メチル、カｔ１６までのアルキル、ヒドロキシアルキル
、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキル
チオ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニ
ルオキシまたはアルカノイル基また汀〇−摩子ｅ１２壇
でのアリール、アリールオキシ筐たはジアルキルアミノ
基を表わし、まｆｃａ　Ｒ３とＲ４に−緬になってトリ
メプレン、テトラメチレン、１−オキソテトラメチレン
、プロピレン、ブドー２−エニレンまたはブタ−１，３
−ジエニレン基を形成して御飯するベンゼン環と一緒に
なってそれぞれインダニル、５．６，７．８−テトラヒ
ドロナフチル、５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフチル、インデニル、５．８−ジヒドロナフチル
またはナフチル基を表わし、ＲおよびＲに同じかまたは
異なるものでろってよく、それぞれ水嵩またに〇−原子
数６までのアルキル基を表わし、またはＲ５とＲ６は−
緒ｅこなってブタ−１，３−ジエニレン基を形成してＩ
ｉｌ接するピリダし、かつ又は酸素原子、アミド（−１
１ＨＯＯ−）基、またに式ニーＮＨｏｏ−Ａ１−または
−ＮＨｏｏ−Ａ’−０−の基を表わし、ここでム　け〇
−原子数６までのアルキレン基を表わす〕の化合物また
はその酸付加塩が得られる。

本発明ｅ（よる化合物に少なくとも１個の不斉炭素原子
、すなわちアルカノ−ルア貞ン＠−中の一〇ＨＯＨ−基
の炭素原子を持つこと、したかつてラセミ形および光学
活性形で存在し得ることが認められよう１本発明は降圧
作用ｔ１ｉするう七ミ形化合物および任意の光学活性形
を包含するものと理解すべきでおり、う七電化合物の光
学活性形への分割方法およびこれらの形の化合物の降圧
作用の測定方法は共通の一般的知−である。史ＶＣβ−
アドレナリンａｌｌＴ作用に基づく降圧作用が前記の一
０ＨＯＨ−基の“虐”絶対立体配置を持つ光学活性形に
一般に優勢である。

アル中しン基ムの好適なものは例えばエチレン、トリメ
チレン、１−メチルエチレン、１゜１−ジメチルエチレ
ンまた＃ｉ１．２−ジメチルエチレン基でろる。

アルキレン墨ム１　の好適なものは例えばメチレン筐た
にエチレン基である。

アルコキシカル−ニルまたはアラルコキシヵルメニル基
を表わす場合のＲ２の好適なものは例えばメト午シカル
〆ニル、エトキシ力Ａ、／ニルまた１Ｊペンジルオ午シ
力ルメニル基でおる。

Ｒ１とＲが−緒になって形成するアルキリデン、アラル
キリデン、アルコキシカルｌニルアルキリデンまたはア
ラルコキシカルにルフル中すデン基の好適な例はエチリ
デン、イソプロピリデン、ベンジリデン、■−メチルー
２−ｔ−ブト午シカルメニルエチリデン撞たに１−メチ
ル−２−ペンジルオ午シ力ルメニルエチリデン属でわる
。

ハロゲン原子を表わす場合のＲ３また１−ｔＲ４の好適
なものは例えばフッ素、塩素、臭素または日つ１１ｔ原
子である。

アルキル、ヒドロキシアルキル、シフ四アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シク
ロアルコキシ、アルケニルオキシ、アル午二ルオ中シ筐
たはアルカノイル基を表わす場合のＲ１またはＲ４の好
適なものは例えばメチル、エチル、−−プロピル、ヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシメチル、シクロプロピル
、シクロペンチル、アリル、エチニル、メトキシ、イソ
プロポキシ、メチルチオ、シクロペンチルオキシ、アリ
ルオキシ、プロ／臂ルゼルオキシ、ホル０またはアセチ
ル基であるアリール、アリールオキシまたはジアルキル
アミ７基を表わす場合のＲｓ　　またけＲの好適なもの
は例えばフェニル、フェノ午シまたはジメチルアミ７基
である。

４ アルキル基を表わす場合のＲまたにＲの好適なものはメ
チルまたはエチル基でめる。

本発明の化合物の好適な酸付加塩は無ｍ敏から誘導され
る塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロプロ主ド、ホスフ
ェートまたはスルフェート、または有機酸から餉４され
る塩、例えばオ牛すレート、ラクテート、タルトレート
、アセテート、サリチレート、シトレート、インシェー
ド、β−ナフトニート、アジペートまたは１゜１−メチ
レン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ７トエート）、
または酸性合成棚側からｌＩｈ４される塩、例えばスル
ホネート化ポリスチレン側脂でわる。

本発明の優れた化合′Ｓに、前記の式においてムがエチ
レン基を表わし、ＲおよびＲが共ＶＣ水嵩を表わし、Ｒ
が水嵩、ハロゲン原子またにベンゼン環のオルト位に存
在する、それぞ１Ｏ−ＩｉｉＬ−ｆ−Ｒ３までのアル午
ルまたはアルコキシ基を表わし、かつＲが水嵩を表わし
、Ｒ５およびＲ４ｒま共に水嵩を表わすか、またはＲ５
とＲは−紬になってブ責−１．３−ジェニレン着を衣わ
し、かつＸがｒｌに嵩原子または式ニーＭＨ０００Ｈ２
０−または−ＭＨＯＯＯＨ２−の基を表わす化合物また
はその瞭付ＤＯ壇である。

本ｆ５明の詳細な化合物は実施例に記載するが、これら
の中で置れた化合物は １−（２−トリルオキシ）−３−β−（６−ヒドラシノ
ピリダジンー３−イルオキシ）−エチルγ文ノー２−プ
ロＩ９ノールおよび１−（２−りｐロフェノ中シ）−３
−Ｊ’−（４−ヒドラジノ７タルアジンー１−イルオ午
ジアセトアミド）エチルアミノ−２−プロノ々ノールお
よびこｔ［らの酸付加塩である。

本発明の化合物は化学的に験似の化合物の一造で有用で
あることが知られている任意の化学的方法によってｗ造
してよい。本発明のもう１つの特徴によればＲ１が水素
を表わす場合の本発明の化合物の一法が得られ、該方法
框式；〔式中ム、１％１．Ｒ１、鳳　およびＸは前記の
ものを表わし、ＲおよびＲは同じがまたは異なっており
、それぞれ水素または保鍾基を表わし、かつ２は分＃１
可能な基を表わす〕のピリダジン誘導体と式：　ａ　Ｎ
ＭＨＲ’　［式中Ｒ９は前記で廖義されたような式Ｒの
基またに保―基を表わす〕のヒドラジン栖４体と反応さ
せ、次いでＲ、ＲおよびＲ９の１個以上が保ＩＩＩＩ基
を表わす場合には１個以上の保−基を除去することより
成る。

分ｌ１Ｍ町酢な基２の好適なものに例えばハロゲン原子
、例えば塩素または臭素原子、またはメルカプト基、ま
たはそれぞれ〇−原子数６までのアルコキシまたはアル
キルチオ基、または〇−庫子Ｈ６ｔでのアルカンスルホ
ニル基ｔｉｔ−ｚ〇−原子数ｌｏｆでのアレーンスルホ
ニル基、例えばメタンスルホニルまタハトルエンーシー
スルホニル基である。２は有利に塩素原子またはメルカ
プト基であり、かつ２がメルカプト基でわる場合には出
発物質は部分式： 存在する場合の保−基Ｒ、ＲｆｉたはＲ９Ｆ′ｉ有利に
水嵩添加分解可能な基、例えばα−アリールアル午ル、
α−アリールアルコ中シカカルニルまたけα−アリール
アルコキシメチル基、例え！ｆ−（ンジル、ペンジルオ
中シカルＩニルまたけペンジルオキシメチル基である。

Ｒがアラルコキシ力ルメニル基である壱合該基に実際に
は水素添加分解によって除去可能な基、例えばベンジル
オキシカルＩニル基であると理解すべきである。

水素添加分解可能な保睡基Ｒ％Ｒまたは！ Ｒは例えば接触的水素添加分解、例えば不活性希釈剤ま
たは耐剤、例えばエタノールまたは水性エタノール中で
７臂ラジウム／活性炭の存在で水素添加分解することに
より除去してよい。

この方法Ｆ′ｉ酸性触媒、例えば塩化水素＃または蓚酸
の存在により促４または完了させてよい。

Ｘが＃Ｒ嵩原子または式ニーＭＨＯＯ−ムー〇−基を表
わし、ここでム１　は前記のものを表わす、本発明の方
法の出発物質は式： し、かつｚ’ｒｉｚと同じかまたは異なるものでわっで
よい分＃Ｉ１１可能な基を表わす〕のピリダジン誘導体
と反応させることにより得られる　Ｚ＋は前記の２１こ
関するものから選択してよい。

Ｘが式：　−ＮＨＯＯ−またｉｊ　−ＮＨＯＯ−Ａ’　
−０−ノ基を表わし、ここ工、ム１　が前記のものを表
わす本発明の方法の出発物質に式： 〔式中Ａ、Ｒ，Ｒ％ＲおよびＲは前記 のものを表わす〕の化合物を式： 〔式中ム１、ＲＳ　　％Ｒ６および２け＃記のものを表
わし、かつ２　およびｚ　Ｆｉ同じがまたに異なるもの
でろってよく、それぞれ分離可能な基である〕の化合物
と反応させることにより得られる　ｚ２．またはＺＳ　
はハロゲン原子、例えば塩素原子、または〇−原子数６
までのアルコキシ基、例えばメトキシ基で６ってよい。

ＲおよびＲが−緒になってアルキリデン、アラルキリデ
ン、アルコキシカルノニルアルキリデンまたはアラルコ
午シカルｄニルアル牛すデン基を形成する本発明の化合
物は　ｉｌ　　およびＲが共に水素を表わす場合の本発
明の化合物と好適なアルデヒドまたはナトン、例えばア
セトアルデヒド、ア七トン、ペンズアルデヒＰ、ｔ−ゾ
チル３−オ午ソブチレートまたにベンジル３−オキソゾ
チレートと反応させることにより得られる。

本発明の化合物の光学活性化合物に相応する本発明のラ
セ攬化合物を常法により９鯖することによって得られる
。

この分ｗ］Ｆ′ｉう上々化合物を光学活性酸と反応させ
ることにより実施してよく、こうして得られた塩のジア
ステレオマー混合物を引続き希釈剤またに浴剤、例えば
エタノールから分別結晶し、次いで光学活性化合物を塩
基で処理することにより鳩から９履する。好適な光学活
性＃は例えば（＋）−または（−）−０，０−ジ−ルー
トルオイル飽石酸または（−）−２，３：　４，５−ジ
ー〇−イソプロピリデンー２−ケト−Ｌ−グロン酸であ
る。

分釧工根は塩のジアステレオマー混合物の１度の分別結
晶後に得られた、遊離の塩基形の部分的ＶＣ分割された
化合物を相対的Ｖこ非極性の希釈剤またｒｔｍ剤、例え
ば石油エーテル中で町浴化削、例えば第１アミン、例え
ばアリルアミンで処理することにより促進してもよい。

遊離の塩基形の本発明の化合物は常法で酸と反応させて
その畝付ＩｌＯ＃１に変えても良い。

上述の知く本発明の化合物は降圧作用を有している。こ
れは該化合物がＩ−アドレナリン遮断作用を持つことを
示すことにより示すことができる、それというのもβ−
アドレナリン遮断秦が降圧作用を有すること＃′ｉｍ知
だからである。

あるい＃′ｉ降圧作用げデオ午シコーチコステロンアセ
テートで処理することにより高血圧にされたラットで血
圧を低下させることにより、普たはイヌの端流させた後
足で末梢抵抗を低下させることにより示すことができ、
これらは共に降圧作用の測定で使用するために調−され
た標準試験標本である。

本発明の化合物はヒトを含む溢血動物に、製薬学的に許
容される希釈剤オたは賦形剤と組合せて作用成分として
本発明の化合物またはその酸付加檜少なくと本１檀含有
する製薬組成物の形状でＪ＠用することができる。

好適な組成物は例えば錠剤、カプセル、水性または油性
溶液またけ懸濁剤、エマルジョン、注射可能な水性また
に油性溶液または＠濁峨、分数性粉末、噴きまたにアエ
ロゾル組成物である。

製秦組成物は本発明の化合物に加えて鎮静剤、例工ばフ
エ７ノ臂ルビトン、メプロノ？メート、クロルプロマジ
ンおよびベンゾジアゼピン鯖静削、例えばクロルジアゼ
ポキシｌ−′およびジアゼ・ぐム；皿管拡張剤、例えば
グリセリルトリニトレート、ペンタエリトリトールテト
ラニトレートおよびイソソルビドジニトレート：相尿剤
、例えばクロルチアジド；他の降圧剤、例えばレセルピ
ン、ペタニシンおよびグアネチジン；８膜安定剤、例え
ばキニジン；強心剤、例えばジギタリス飼剤：他のβ−
アドレナリン遮断楽、例えばプロ・櫂ノルオールおよび
アテノルオール；およびα−アドレナリン遮断薬、例え
ばフェントールアミンから一択される桑剤ｌ檎以上を含
有していてよい。

ヒトで高血圧の治療に使用する場合には不発明の化合物
に１日の総経口投与１に２０〜１０００■で、６〜８時
間間−の投与で、またにか服内投装置１〜５０■で投与
することが望ましい潰れた蛇口投与形は作用成分１０〜
１００〜、有利に１０■またに６０■を含有する錠剤ま
たはカプセルでおる。優れた？脈内投与形に作用成分０
．０５〜１ｍ／マ憾、より詳細には作用成分Ｑ、　ｌ　
ｗ　／　ｖ％を含有する、本発明の化合物またはその非
毒性、績付加塩の滅菌水＃！液である。　　・ 次に実施例につき本発明をＴｌｐ！Ｉ１２するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

例１ １−フェノ＋レー３−β−（６−クロロピリダジン−３
−イルオキシ）−エチルアミノ−２−プロ・ｑノール１
．Ｏｌおよび９６襲−ヒドラジノ７−の混合物を攪拌し
、′ｍ禦の雰囲気下で６０℃で牛時間湘熱し、次いで冷
却する。過剰のヒドラジンを減圧下でｉ＆発し、引続き
エタノールとの共那蒸発により除去し、かつ残分を酢酸
エチルと１０％−水性酢酸との混合物と一緒に伽嫌する
。水相を炭酸カルシウムで塩基性にし、次いでクロロホ
ルムで抽出し、かつクロルホルム抽出物を乾燥し、かつ
蒸発乾固する。酢酸エチル中の塩化水素の＃液を酢酸エ
チル中の残分の浴液Ｖこ添加し、かつ混合物を１過する
。

１分をイソプロ・髪ノールから結晶化し、こうして１−
フェノキシ−３−β−（６−ヒドラシノビリダジンー３
−イルオキシ）エチルア主ノー２−プロ／々ノールノヒ
ドロクロリド、融点１８３〜１８５℃（分解）が得られ
る。

出発物質として使用される１−フェノ午シー３−β−（
６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）エチルア叱ノ
ー２−プロ・臂ノールは以下のようにして得られる： フェニルクリシジルエーテル２０ｇと工１／−ルγミン
番０ＩＩＩ／の混合物を９５〜１００℃で３時間Ｄｕ熱
し、冷却し、クロロホルムで希釈し、次いで塩化す）　
ＩＪウム飽和水＃ｉ液で抽出する゛、４ｉ′機相を減圧
下に蒸発乾固し、かつ残分を酢酸エチルから結晶化する
。こうして１−フェノキシ−３−７−ヒド四午ジエチル
アミノ−２−プロ／ｑノール、融点８２〜８４℃が得ら
れる。

鉱油１．２＃中の水禦化ナトＩＪウムの８０％　−分ｉ
５［液をキシレン７０−中の前記の化合物８．昏４Ｉｉ
の攪拌懸１＠液に少量ずつ１６分間で添〃口し、かつ混
合ｖｌＪ會実ｌｌ５ｇ：Ｉｉ湿度で史に１０分間撹拌し
、次いで水浴中で冷却する。３．６−シクロロピリダジ
ン６、　Ｏｌ　を添加し、かつ混合物を水浴温度で３０
分間、次いで実験室温度で３時間攪拌し、びいて酢酸エ
チルで希釈し、かり希水性場化水嵩酸で抽出する。酸性
偵出切を脚鍍カリウムで塩基性にし、かつクロロホルム
で抽出し、かつクロロホルム抽出−を塩化ナトリウム水
ｇ液で洗い、乾燥し、かつｋｋ発に、固する。残分を酢
酸エテルとジエチルエーテルの混合物から結晶比し、こ
うして１−フェノキシ−３−β−（６−クロロピリダジ
ン−３−イルオキシ）−エチルアミノー２−ゾロパノー
ル、ＭＡＩＯ４Ｃ（分Ｍ）が得られる。

削１の方法を２−トリル、２−クロロ７エ二ルよたμノ
ーナフチルグリシジルエーテルｆ７エ二ルグリシジルエ
ーテルの代わりに出発物質として用いて繰返し、次のも
のが得られる二Ｌ−（２１リルオキシ）−３−β−（ｅ
３−ヒドフジノビリダジンー３−イルオ午シ）−エチル
７１　／　−２−プロノ臂ノールジヒドロクロリド、一
点１９３〜Ｌ９５℃（分解）；中間体の１−（２−トリ
ルオキシ）−３−β−ヒト１０キシエチルアミノ−２−
ノロノ々ノール、ｋｉ点７０〜７２℃および１−（２−
）リルオキシ）−３−β−（６−クロロピリダジン−３
−イルオキシ）エチルア識ノー２−ｆ口・ゼノール、融
点８３〜８５Ｃ； Ｌ−（２−クロロフェノキシ）−３−β−（６−ヒドラ
シノピリダジンー３−イルオキシ）−エチルアミノ−２
−プロパノールジヒドロクロリド、融点１６０〜１６２
℃（分解）：中間体の１−（２−クロロフェノ中シ）−
３−β−とドロ中シエチルアｉノー２−プロ／４ノール
、融点９１〜９２℃および１−（２−クロロフェノキシ
）−３−β−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ
）−エチルア之ノー２−ゾロＩｑノール、融点００〜９
３℃：および １−（β−す７チルオキシ）−３−β−（６−ヒドラシ
ノピリグジンー３−イルオキシ）エチルアミノ−２−プ
ロ・臂ノールジヒドロクロリド・二水和物、融点２００
〜２０３℃（分解）：中間体の１−β−ナフチルオ午シ
）−３−β−ヒドロキシエチルγミノー２−ゾロノ櫂ノ
ール、融点８４〜８６℃および１−（β−す７チルオキ
シ）−３−β−（６−クロロピリダジン−３−イルオキ
シ）エチルアミノ−２−プロノゼノール、融点７６〜７
９℃。

例２ １−フェノキシ−３−β−（６−りｑロビリダジン−３
−イルオキシ）−エテルアミノ−２−フロＩ＃ノールヒ
ドロクロＩＪ）’２０＃、ペンＩノルカルバピー）１．
ｏｆおよびキシレン１５−の混合物を偉拝し、１１０℃
で３時間Ｄ０１％し、冷却し、力・つ酢盾エチルと希水
性塩１ヒ水素酸の混合物と一緒ＶＣｋ盪する。水相を分
離し、かつ１過し、かつ（ａ液を吹酸す）　ＩＪウム水
浴液で塩基性Ｖこし、次いで１過する。固体の生成物を
イソゾロ・ｅノールから結晶１ヒし、こうして１−フェ
ノキシ−３−β−Ｃ６−＜２−ペンジルオキシ力ル〆ニ
ルヒドラジノ）−ピリダジン−３−イルオキシ〕エチル
ア建ノー２−グロノ々ノール、融点１１４〜１１６℃（
分解）が得られる。

！Ｉｉ前記の方法を、ベンジルカルバ４−トの代わりに
エチルカル・マゼートを使用して繰返す、１−フエツキ
シー３−β−［６−（２−二ト牛ジカルボニルヒドラジ
ノ）−ピリダジン−３−イルオキシ〕エチルアミノー２
−プロパツール、融点９５〜９８℃ル：得られる。

例３ ＠　２　ｖｃ　１１己載された方法を出発物質として好
適なｌ−１！！侠−フェノキでノー３−β−（６−クロ
ロピリダジニ／−３−イＡオ今シ）エチルア之ノー２−
プロ・にノールを用いて−返し、次表に鋤げる１ヒ台り
が得らｔｌ、る： 出発物質の６−クロロピリタ゛ジンー３−イルオキシ化
合物に例１に記載さｎたようＶＬ　して得られ、かつ次
ｉｉに示すように特徴づけらする−例昏 １−フェノキシ−３−β−（６−（２−ペンジルオキシ
力ル〆ニルヒドラジノ）ピリダジン−３−イルオ午シ〕
エチルア攬ノー２−プロＩ？ノール０．３　＆　、メタ
ノール１５−１水性１１Ｊ−塩化水素臥０．６６−およ
び５％−ノ（ラジウム／粘性Ｊｙ（０，０５＆）＃！ｋ
Ｋの混合物を実軟駆ｍａおよび圧力で水素雰囲気中で１
６時間珈蝋し、改いて４−する。４り住Ｎ−塩化水素！
０．６ｅ５−を両液１ｆＣ添Ｄｔｌ　Ｌ、混合物を蒸発
乾固し、かつ残分τイソプロ・９ノールη為ら結晶化す
る。こうして１−フェノ千シー３−β−（６−ヒＰ５ジ
ノピリダジン−３−イルオキシ）エチルアミノ−２−プ
ロ・９ノ−ルジヒドロクＵリド、融点１８３〜１８５℃
（分−ｊ）が得られる。

前記の方法を例３に記載された好適なペンジルオキシカ
ルメニルヒドラジノ化合物を用いて顧返し、こうして次
表に挙げる化合物が得られる： ★出発物質として相応する２−アリルフェノキシ化合物
を使用、アリル基が反応中に還元されてプロピル基に。

例６ ｌ−（２−クロロフェノキシ）−３−β−（６−メルカ
ブトピリダジンー３−イルオキシアセドア曙ド）エチル
ア考ノー２−プロノ々ノール０、７　Ｎ　、ヒドラジン
水和物１．６８−およびエタノール７−の混合物を窒素
謬囲気下で２時間還流］］ｔｌｉＬ、かつ減圧下に蒸発
乾固する。過剰のヒドラジンをエタノールとの共沸Ｊ！
発により除去し、かつ残分をブタノールと水の混合物と
共に振盪する。上方の相を９喝し、かつ蒸発乾固し、残
分をイソプロパツールとともに優り、かつ混合物を濾過
する。固体の生成吻をエタノールから結晶化し、こうし
て１−（２−クロロフェノキシ）−３−β−（６−とド
ラ、ジノピリダジン−３−イルオキシアセドア濁ド）エ
チルアミノ−２−プロノ々ノール、融点１０８〜１１０
℃（分解）が得られる。

出発物質として使用される１−（２−クロロフェノキシ
）−３−β−（６−メルカブトピリダジンー３−イルオ
キシア七ドア攬ド）エチルアミノ−２−プロ・９ノール
は以下のようにして得られる：エチル−６−ヒドロキシ
ピリダジン−３−イルオキシアセテート１５＆、五億化
リン１６．８Ｎおよび無水テトラヒドロ７ラン３６０−
の混合物を１時間速流加熱し、かつ熱時にＪ＠する。固
体残分を熱テトラヒドロフランで抽出し、かつ合した濾
液と押出物を蒸発乾固する。構分をクロロホルムに溶か
し、混合物を濾過し、かつＩｓＩｇをクロロホルム中で
作成されたシリカゲルクロマトグラフィーカラムに加え
る。カラムをクロロホルム中のエタノールの５ｖ／マ憾
−浴液で溶騙し、かつ浴出液を蒸発乾固する。残分をイ
ソプロパツ−ルから結晶化し−ｃうしてエチル６−メル
カブトピリダジンー３−イルオキシアセテート、融点１
５０〜１５１℃が得られる。

１紀の化合物２．０ν、１−（２−クロロ７工ノ牛シ）
−３−β−ア之ソノエチルアミノ−２−ゾロツクノール
４５＆およびｎ−ブタノール２５−の混合物を窒素′＃
囲気下で９６〜１００℃で昼時間加熱し、次いで水で希
釈し、かつ減圧下に蒸発乾固する。残分を水性輩−塩化
水素酸と酢酸エチルの混合物に溶かし、かつｉｓ相を分
離し、かつ水性舅−塩化水素酸で抽出する０合した抽出
物を乾燥し、かつ蒸発乾固し、かつ残分をエタノールか
ら結晶化する。こうして融点１５４〜１５６℃の１−（
２−クロロフェノ中シ）−３−β−（６−メルカブトピ
リメジンー３−イルオ午ジアセトアミド］−エチルア叱
ノー２−プ０／臂ノールが得られる。

前記の方法を、中間体として１−（２−メトキシフェノ
キシ）−３−β−アミノエテルア建ノー２−プロ・臂ノ
ールを使用して繰返す、こうして１−（２−メトキシフ
ェノキシ）−３−β−（６−とＰラジノピリダジン−３
−イルオキシアセ１ア處ド）エチルアミノ−２−プｅＩ
ノ９ノール、融点１０７〜１１０℃（分解）、中間体の
Ｌ−（２−メトキシフェノキシ）−３−β−（６−メル
カブトピリグジンー３−イルオキシアセ１アｚＰ）−エ
チルアミノ−２−プロＩ９ノール、融点１４７〜１４８
℃が得られる。

両組の方法を中間体として１−（２−トリルオキシ）−
３−β−アミノエチルア之メノー２−グロ々ノールを使
用して繰返す、１−（２−）リルオキシ）−３−Ｉ？−
（６−ヒげラジ７ピリダジンー３−イルーオ午シアセト
アＲド）エチルアミノ−２−プロ・ｑノール、融点１２
０〜１２３℃（分ｗ４）、中間体の１−（２−トリルオ
キシ）−３−β−（６−メルカブトピリダジン＝３−イ
ルオ牟ジアセトアミド）エチルア鷹ノー２−プロ・ｑノ
ール、融点１６０〜１５２℃が得られる。

例６ 例５に記載の方法を出発物質として適当な１−アリール
オキシ−３−β−（４−メルカプト７タルアジンー１−
イルオキシアセ１アミド）エチルア攬ノー２−プロＡノ
ール誘導体を使用して繰返す。こうして次表に記載の化
合物が得られる： 中間体として使用される番−メルカプト７タルアジン＃
ｓ４体は例６と同様の方法により得ることができる。た
だし出発＠質としてエチル−牛−メルカプトフタルアジ
ン−１−イルオ午ジアセテートを使用する。中間体を次
表に挙ｋｆる：エチル番−メルカプトフタルアジン−１
−イルオキシアセテートは以下のようＫして得ることが
できる： エチル番−ヒドロキシ７タルアジンー１−イルオ中シア
七チー）１２＃、三硫化リン１４．４２およびトルエン
２００−の混合物を攪拌し、かつ１０分間還流加熱し、
熱時に濾過し、かつ固体残分を熱トルエンで洗う１合し
た濾液と洗浄液を蒸発乾固し、残分をクロロホルムに浴
かし、かつ混合物を濾過する。

濾液を蒸発乾固し、かつ固体の残分をエーテルで募り、
次いでエタノールから結晶化する。

こうしてエチル番−メルカゾトフタルアジンー１−イル
オキシアセテート、融点１８１〜１８番℃が得られる。

例７ 出発物質として適当な１−アリールオ中シー３−β−（
４−メルカプト７タルアジンーｌ−イルアセトアミド）
エチルアミノ−２−プロパツール縛導体を使用して例６
の方法を繰返す。

仁うして次表に記載の化合物が得られる。

中間体として使用される牛−メルカプト７タルアジン＃
１４体を例６と同様の方法により麹蝋することができる
。ただし出＠特質としてエチル番−メルカプト７タルア
ジン−１−イルアセテートを使用する。中間体を次！！
に記載する：ニブル番−メルカゾトフタルアジン−１−
イルアセテート、融点１６５〜１５８℃（エタノールか
ら結晶化後）は例６に記載の方法によりエチル４−ヒド
ロキシフタルアジン−１・イルアセテートから得られる
。

例６ １−フェノ午シー３−β−（４−メルカプト７タルアジ
ンー１−カルＩキサミド）エチルア文ノー２−デロノ々
ノール１．７ｇ、１００％−ヒドラジン水和物２−およ
びエタノール５０−の混合物を１時間速流加熱し、次い
で蒸発乾固し、かつ残分を水性２Ｍ−塩化水素酸２０−
に溶かす。＃８４喉をエーテルで洗い、塩基性にしてＰ
Ｈ１４にし、次いでクロロホルムで抽出する。抽出物を
水で洗い、乾かし、かつ蒸発乾固し、かつ構分をクロロ
ホルムに貴び洛かす、Ｉ＠液を活性炭で処理し、かつｌ
ｌ１ｌ過し、かつ濾液を過剰のエーテル中の蓚酸の溶液
に癌加する。混合物を６Ｉｉ遇し、かつ固体の残分をイ
ンた１臂ノールで優る、こうして融点９０〜９５℃（カ
ー）の１−フェノキシ−３−β−（４−ヒドラジノフタ
ルアジン−１−カルｄキサ鷹ド）エチルアミノ−２−プ
ロパツールオキサレートが得られる。

出発物質として使用される１−フェノキシ−３−β−（
４−メルカプトフタルアジン−１−カルゼキサミド）エ
チルアミノ−２−プロ／々ノール４．２　Ｎ　、！ｌ：
ｌ：エチルメルヵプト７タルアジン−１−カルＩキシレ
ー）２３＃の緊密な混合物を９６℃で１時間加熱し、冷
却し、粉末にし、かつ水性２Ｍ−塩化水素酸とエーテル
の混合物と一緒に攪拌する。１！ｉ合物をａ過し、かっ
こうして固体残分として融点２３２〜２３６℃の１−フ
ェノキシ−３−β−（４−メルカプト７タルア・ジン−
１−カル〆キサミド）エチルア建ノー２−プロ・９ノー
ルヒドロクロリドが得られ、これＦｉ精製せずに使用さ
れる。

代　理　人　弁理士　　矢　野　絨　趨ｄ。

゛・ｓノ′ ６９１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中Ａは〇−原子数２〜６のアル中しン１を表わし、
   Ｒは水素を表わし、〃・つＲに水素または〇−原子数２
   〜６のアルコキシカルメニル基またＦｉａ−原子１１１
   ８〜１２のアラルコキシカルｉニル基を表わし、またａ
   　Ｒ１およびＲ２は−緒になって〇−原子数２〜６のア
   ルキリデン基、Ｏ−［十数７〜１２のアラルキリデン基
   、〇−原子数４〜１０のアルコキシカルメニルアル中す
   デン基または〇−原子数９〜１６のアラルコキシカルＩ
   ニルアルキリデン基を表わし、ＲおよびＲは同じかまた
   は員なるものであってよく、そｎぞれ本案、ハロゲン原
   子、ヒドロキシ、ア處）、ニトロ、トリフルオロメチル
   、カルバモイルまたはシアノ基、それぞれ〇−原子数６
   までのアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル
   、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アル中ルザオ
   、シクロアルコ中シ、アルケニルオキシ、アルキニルオ
   キシまたはアルカノイル基または〇−原子数１２までの
   アリール、アリールオキシまたはジアルキルア４ ミノ基を表わし、またｒｉＲおよびＲＶｉ−緒になって
   トリメチレン、テトラメチレン、１−オ中ソテトラメテ
   レン、プロピレン、ブドー２−エニレンまたにブタ−１
   ，３−ジエニレン基を形成して隣接するベンゼン環と一
   緒になってそれぞれインダニル、５．６．７．８−テト
   ラヒドロナフチル、６−オキソ−５，６，７，８−テト
   ラヒドロナフチル、インデニル、６．８−ジヒドロナフ
   チルまたにナフチル基を表わし、ＲＥよびＲ１ユ同しか
   またに異なるものであってよく、それぞれ水素または〇
   −原子数６までのアル牛ル基紮表わし、またはＲｓ　お
   よびＲ６は−緒になってブタ−１，３−ジエエレン基を
   形成して−接するピリダジン環と一１１ａＫなって７タ
   ルアジニル基を形成し、かつＸは酸素原子、アミド（−
   ＮＨＯＯ−）基、または式ｓ　−Ｍｕｏｏ−Ａ’　−ｔ
   たは−ＮＨＯＯ−ム１−０−の基を表わし、ここでム１
   は〇−原子数６までのアルキレン基を表わす〕の化合物
   またはその酸付加塩。 ２　ムがエチレン、トリメチレン、１−メチルエチレン
   、１．ｌ−ジメチルエチレンまたａｌ、２−ジメチルエ
   チレンで６ｋ）　；　Ｒ１が水素でおり、かつＲ２が水
   素ｉ九汀メト牛シカルｄニル、エト中シカルｄニルまタ
   ニペンジルオキシカルＩニルであり；またｕ　Ｒ１とＲ
   ２に一緒になってエチリデンまたは１−メチル−２−ペ
   ンジルオＩＩＰレカルＩニルエチリテンを形成し、ＲＳ
   よびＲに同じがまたに異なるものであってよく、それぞ
   れ水素、フッ素、塩素、臭素、冒つ嵩、ヒドロキシ、ア
   ミノ、ニトロ％　　トリフルオロメチル、カルバモイル
   、シアノ、メチル、エチル、鳳−ゾロビル、ヒドロキシ
   メチル、１−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シク
   ロペンチル、アリル、エチニル、メトキシ、インゾロボ
   キシ、メチルチオ、シクロペンチルオキシ、アリルオキ
   シ、プロＩダルイルオキシ、ホル瑠ル、アセチル、フェ
   ニル、フェノキシまたにジメチルアミ／でわりニー！九
   に１３　　とＲ４に−緒になってトリメチレン、テトラ
   メチレン、１−オキソテトラメチレン、プロペニレン、
   シト−２−エニレンまたはブタ−１，３−ジェニレンを
   形成し；かつＸは酸素原子、アミド（−ＮＨＯＯ−）基
   、または弐Ｆ　−ＮＨＯＯ−Ａ’　−ｊたは−ＭＨＯＯ
   −ムー０−の基を表わし、ここでム１　はメチレンまた
   けエチレンを責ゎす、特許請求の範囲ｊｌ１４ＬＪＪ記
   載の化合物。 ３、　ムがエチレンを表わし、Ｒ１およびＲ２が共に水
   嵩であり、Ｒｓ　　が水嵩またはハロゲン原子であるか
   またはベンゼン珈のオルト位にある、それぞれＯ−原子
   数３までのアル中ルま友はアルコ中シを表わし、かつＲ
   ４は水嵩を表わし、Ｒ５およびＲ６は共に水翼を表わし
   ・またはＲ５と３’Ｆｉ−緒になってブタ−１，３−ジ
   エニレン基を形成し、がっＸは酸素原子または式：　−
   ＭＨＯＯＯＨ２０−または・ＭＨＯＯＯＨ，−の基を表
   わす、特許請求の範囲ＪＫ１項記載の化合物。 ４、　　Ａがエチレンであり、翼　が水素であり、Ｒ２
   が水素、エト中シヵルにルを九はベンジルオキシカルノ
   ニルであり、Ｒ３が水嵩、ｍ素、トリフルオロメチル、
   カルバモイル、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル
   、アリルまたはメトキシであり、かつＲ４は水素であり
   、またはＲ１およびＲ’ｔ；Ｉｔ−ＭＫなってブタ−１
   ，３−ジエニレンを形成し、ＲｓおよびＲは共に水素で
   あるかまたは−ｍになって！ター１．３−ジェニレンを
   形成し、かツＸ　ｉｊ−ＭＨｏｏ−１−ＮＨ０００ｄ２
   −またｄ−ＭＨＯＯＯＨ，０−である、特ｆｆｔａ求の
   軛ＩＬ項記載の化合物。 ５８　　化合＃＠１−（２−トリルオキシ）−３−β−
   （６−ヒドラシノピリダジンー３−イルオキシ）−エテ
   ルア虐ノー２−プロＩ臂ノールまたにその酸付加塩であ
   る、特許請求の範白絹１項配畝の化合物。 ６　化＠物１−（２−クロロフェノキシ）−３−＆−（
   ４−ヒドラジノ７タルアジンー１−イルオキシア七ドア
   ミド）エチルアミノ−２−プロ・臂ノールまたはその酸
   付加塩である、特許−求の範１ｕ１１項記載の化合物。 ７、式： （式中Ａ　１１　ａ−原子数２〜６のフルキレン基を表
   わし、Ｒ１に水素を表わし、Ｒ”　ｉＬ水嵩、〇−原子
   数２〜６のアルコ中シカルゼニルまたに〇−原子数６〜
   １２のアラルフ會シカルメニル基を表わし、ＲおよびＲ
   は同じかまたは員なるものであってよく、そ才しぞれ水
   素、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリ
   フルオロメチル、カルノセモイルまたはシアノ基、それ
   ぞれＯ−原子数６１でのアルキル、ヒドロ中シアル中ル
   、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ
   シ、アルキルチオ、シクロアルコ中シ、アルケニルオキ
   シ、アルキルチ中シまたはアルカノイル基またＶｉａ−
   原子数１２までのア１ノール、アリールオキシｔたはジ
   アルキルアミノ基を表わし、またはＲおよびＲ４に−紬
   になってトリメチレン、テトラメチレン、１−オキソテ
   トラメチレン、プ■ピレン、！トー２−エニレンまたは
   ブタ−１，３−／ユニしン基を形成して隣接するペンぜ
   ン環と一一１こなってイれぞれインダニル、５，６，７
   ．８−テトラヒドロナフチル、５−オキソ−５゜６．７
   ．８−テトラヒドロナフチル、インデニル、５．８−リ
   ヒドロナ７チルまたにナフチル五を表わし、ＲおよびＲ
   に同じがま１ｃは異なるものでろってよく、それぞれ水
   嵩またにｏ−１，＠十数６までのアルキシルを表わし、
   筐たはＲｓ　　およびＲ６は−緒１′こなってブタ−１
   ，３−−ジエニレン基會彩成して隣接するビリダノンＩ
   屓と一帖になって７タルアジニル基を形成し、かつＸｒ
   ｓ酸素原子、アミド（−ＭＨｏｏ−）　ａｓ　筐だに式
   ニーＮ１（００−Ａ−またに−ＮＨＯＯ−Ａ’−０−の
   基を表わし、ここでＡ１　　は〇−摩原十数までのアル
   キレン基を表わす〕の化合物またにその畝付ＤＣＪ−を
   製造するための方法Ｖこおいて、式： 〔式中ム、Ｒ％Ｒ１♂　、鳳　およびＸは前記の本のを
   表わし、ＲおよびＲに同じかまたは異なるものであって
   よく、それぞれ水ｆまたは保＃Ｉ基を表わし、かつｚ＃
   ｉ分喝分能可能である〕のピリダジン［１４体を式：Ｈ
   ＮＮＨＲ’　［式中Ｒ９は前記のように定義されま た式Ｒ２の基または保−晶を表わす〕のヒドラジンＷｓ
   ４体と反応させ、次いでＢＹ　、１６およびＲ９の１個
   以上が保睡基１に表わす場合には１個以上の保護基を除
   去し：ＲおよびＲ２が−緒になってアル中すデン、アラ
   ルキリデン、アルコ午シアル中すデンまたにアラルコキ
   シアル中すデンを形成する化合物に、Ｒ１およびＲ２が
   共に水素でおる相応する化合物を好適なアルデヒドまた
   はケトンと反応させることにより得ることができ：化合
   物の光学活性対掌体に相応するラセ磯化合物ｔ−常法に
   より分割することによって得ることができ：かつ遊慝の
   塩基形の化合物を常法により酸と反応させてその畝付加
   塩に変えることを特徴とする、含値嵩化合物の麹法。 ８　作用成分として式： 〔式中ムは〇−原子数２〜６のアルキレン基を表ねす、
   　ａｌ　　に水素を表わし、力・つＲＦｉ水嵩またに〇
   一原子ａ２〜６０アルコ争シカル、１＝ル基または〇−
   原子数８〜１２のアラルフキシ力ルＩニル基を表わし、
   またニＲ１およびＲ２に−緬になって〇−原子数２〜６
   のアルキリデン基、〇−原子数７〜Ｌ２のアラル中すデ
   ン基、〇−厚子十数〜１０のアルコ牛シカルメニルアル
   キ１ノデン基または〇一原子ｅ９〜１６のアラルコキシ
   カルメニルアル中すデン基を表わし　ＢＳ　　およびＲ
   ４は同じかまたは異なるものであってよく、それぞれ水
   嵩、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、トリ
   フルオロメチル、カルバモイルまたはシアノ基、それぞ
   れｏ−Ｂ十数６までのアルキル、ヒドロキシアルキル、
   シクロアル中ル、アルクニル、アルキニル、アルコキシ
   、アルキルチオ、シクロアルコ中シ、アルケニルオキシ
   、アルキニルオキシまたはアルカメイル基またはａ−原
   子数１２までのアリール、アリールオキシまｆｃ＃′ｉ
   ジアルキルアミ７基を表わし、またはＲとＲは−緒にな
   ってトリメチレン、テトラメチレン、１−オキソテトラ
   メチレン、プロピレン、ブドー２−エニレンまたはブタ
   −１，：ｓ−ジエニレン基を形成して瞬接するベンゼン
   環と一緒になってそれぞれインダニル、５，６．７．８
   −テトラヒドロナフチル、５−オキソ−６，６１７，８
   −テトラヒドロナフチル、インデニル、５．６−ジヒド
   ロナフチルまたにナフチル基を表わし、１　およびＲ６
   け同じかまたは異なるものであってよく、それぞれ水翼
   またＶｉｏ−原子数６までのアルキル基を表わし、３−
   ジエニレン基を形成して隣接するピリダジン環と一緒に
   なって７タルアジニル基ヲ形成し、かりＸ１４酸嵩原子
   、ア攬ド（−Ｎａｏｏ−）基、ｔｉａ式：　−ＩＮ）１
   ００−Ａ　−ｔ　＊　ｉ　−ＮＨＯＯ−Ａ’−〇−の基
   を表わし、ここでム　は〇−原子数６までのアル午しン
   基を表わす〕の化合物またにその酸付加塩少なくとも１
   檀およびｍ１ｌｌ薬学的に耐容性の希釈剤または賦形剤
   を含むことを特徴とする、降圧作用を有する製薬組成物
   。 ９　付加的ＶＣａ静剤、血管拡張剤、利硬剤、他の降圧
   剤、６膜安定剤、強心剤、他のβ−アドレナリンｍ断＃
   およびα−アドレナリン遮＃薬から一択される薬剤１檀
   以上を特徴する特許請求の範囲第１積重植の鯛薬組成物
   。