JP2003518098A - ウイルス感染の治療に用いるキノロン化合物 - Google Patents

ウイルス感染の治療に用いるキノロン化合物

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JP2003518098A JP2001547061A JP2001547061A JP2003518098A JP 2003518098 A JP2003518098 A JP 2003518098A JP 2001547061 A JP2001547061 A JP 2001547061A JP 2001547061 A JP2001547061 A JP 2001547061A JP 2003518098 A JP2003518098 A JP 2003518098A
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フリーマン，ゲオルグ，アンドリュー
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Abstract

(57)【要約】 本発明はキノロン化合物およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明はキノロン化合物および医療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） レトロウイルスは、複製のためにまずそれらのゲノムのRNAをDNAへ「逆転写」
(「転写」とは通常DNAからのRNAの合成をいう)しなければならないRNAウイルス
のサブグループをなす。DNAの形になると、ウイルスゲノムが宿主細胞ゲノムに
組み込まれ、複製を目的として宿主細胞の転写／翻訳機構を利用することが可能
となる。一度組み込まれると、ウイルスDNAは宿主のDNAとは事実上見分けがつか
なくなり、このようにしてウイルスはその細胞の寿命を持続する。
【０００３】 レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス(HIV)はAIDS(後天性免疫不
全症候群)患者またはしばしばAIDSに先行する徴候を有する患者から再現性よく
単離されている。AIDSは致命的な日和見感染を受けやすくする免疫抑制または免
疫傷害性の疾病である。特徴的にはAIDSはT細胞、特にCD4表面マーカーを有する
ヘルパー誘導サブセットの進行性の消耗を伴う。HIVは細胞変性性のものであっ
て、CD4マーカーを有するT細胞に優先的に感染して破壊すると考えられ、今では
HIVがAIDSの病原体であると一般に認識されている。AIDS関連症候群(ARC)、進行
性汎発リンパ節疾患(PGL)、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑、AIDS性痴呆症候群
のようなAIDS関連神経症、多発性硬化症、または熱帯性不全対麻痺などの臨床症
状、また、無症候性患者におけるかかる症状を含む抗HIV抗体陽性およびHIV陽性
状態もまた、適当な抗ウイルス療法によって治療され得る症状である。
【０００４】 ますます深刻になる国際的な健康上の問題の病原体として認識されているもう
1つのRNAウイルスとして非A型、非B型肝炎ウイルスがある。長期輸血後の非A型
、非B型肝炎の少なくとも80%の症例が現在C型肝炎であるとされているウイルス
によるものであることが分かっており、このウイルスはおそらく、B型肝炎に関
して血液製剤がスクリーニングされた臨床状況で輸血後肝炎の事実上全ての症例
を占める。急性C型肝炎感染の症例のおよそ半分は何ヶ月か経つと自然に消散す
るが、残りのものは慢性化し、全てではないが多くの場合でかかる慢性活性肝炎
の症例は硬変および肝細胞癌腫の可能性をもたらす。C型肝炎ウイルスゲノムの
構造は解明されており、このウイルスはフラビウイルスと類似性を持つ一本鎖RN
Aウイルスとして同定されている。
【０００５】 Rutaceae科の植物からのキノロン類似体の単離および合成が記載されている(I
ndian J. Chemistry 22B, 617-618, 198); Acta Pharmaceutica Sinica 20(4),
277-282, 1985; Tetrahedron 45(3), 757-762, 1989; Liebigs Ann. Chem. 355-
358, 1993; Natural Product Letters 3(3), 177-182, 1993;およびTetrahedron
40(18), 3431-3436, 1984)。
【０００６】 種々のハロゲン化4-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノンの合成はJ. Heterocyclic C
hem. 25, 857-862, 1988; Montash. Chem. 123, 617-636, 1992;およびKhim. Ge
terotsikl. Soedin. 2, 204-7, 1995に記載され、また、4-ヒドロキシ-2-キノリ
ノンのアルキル化はMontash. Chem. 99, 1943-1949, 1968;およびMontash. Chem
. 99, 1950-1957, 1968に記載されている。
【０００７】 4-ヒドロキシ-2-キノロンはN-メチル-D-アスパラギン酸結合部位で結合可能な
選択的アンタゴニストとして有用であることが示されている。これらの化合物は
中枢神経系疾患の治療用の薬剤として可能性がある(欧州特許出願公開第481676A
1号, European Journal of Pharmacology, Molecular Pharmacology Section 29
0, 221-226, 1995およびBioorganic and Medicinal Chemistry Letters 3(2), 2
99-304, 1993)。
【０００８】 3-アシル-2-キノロン誘導体は農業において有用であること、ならびに抗炎症
薬となる可能性があることが示されている(日本特許出願公開第JP02152966 A2号
; 国際公開第92/17452号; 日本特許第0146192号;独国特許第4138820号;およびKh
im. Geterotsikl. Soedin. 10, 1397-1399, 1994)。
【０００９】 今般、ある種のキノロン化合物がウイルス感染症、特にレトロウイルス感染症
、特にHIVの治療に有用であることが分かった。
【００１０】 （発明の概要） 本発明は、式(Ia)
【化４】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいC1-8アルキルであり； R6は水素；ハロゲン；C1-8アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；またはOR 10 （ここで、R10はC1-8アルキルまたはトリフルオロメチルである）であり； R7は水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
ある）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
ルである）であり； ただし、R6およびR7はともに水素ではあり得ず、さらに、R1がHであり、R2がO
であり、R3がC1-8アルキルであり、R4がOR11（ここで、R11はC1-8アルキルであ
る）であり、R5がHであり、R6がHまたはOR10（ここで、R10はC1-8アルキルであ
る）であり、R7がH、C1-8アルキル、またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルであ
る）であるとき、R8はHまたはOR16（ここで、R16はHまたはC1-8アルキルである
）ではあり得ない｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１１】 本発明はまた、式(Ib)
【化５】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいC1-8アルキルであり； R7は水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
ある）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
ルである）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１２】 本発明はまた、式(Ic)
【化６】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいC1-8アルキルであり； R6は水素；ハロゲン；C1-8アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；またはOR 10 （ここで、R10はC1-8アルキルまたはトリフルオロメチルである）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
ルである）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１３】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式(Ia)
【化７】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいC1-8アルキルであり； R6は水素；ハロゲン；C1-8アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；またはOR 10 （ここで、R10はC1-8アルキルまたはトリフルオロメチルである）であり； R7は水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
ある）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
ルである）であり； ただし、R6およびR7はともに水素ではあり得ず、さらに、R1がHであり、R2がO
であり、R3がC1-8アルキルであり、R4がOR11（ここで、R11はC1-8アルキルであ
る）であり、R5がHであり、R6がHまたはOR10（ここで、R10はC1-8アルキルであ
る）であり、R7がH、C1-8アルキル、またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルであ
る）であるとき、R8はHまたはOR16（ここで、R16はHまたはC1-8アルキルである
）ではあり得ない｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１４】 本発明はまた、式(Ib)
【化８】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいC1-8アルキルであり； R7は水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
ある）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
ルである）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１５】 本発明はまた、式(Ic)
【化９】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいC1-8アルキルであり； R6は水素；ハロゲン；C1-8アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；またはOR 10 （ここで、R10はC1-8アルキルまたはトリフルオロメチルである）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
ルである）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００１６】 「アルキル」とは、示された数の炭素原子を含む、あるいは数が示されていな
い場合には、好ましくは1〜約10個、さらに好ましくは1〜約8個の炭素原子を含
む、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例としては
、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘ
キシルなどが挙げられる。
【００１７】 「アルケニル」とは、単独または他の用語と組み合わせて、少なくとも1個の
炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。アルケニル基
の例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペ
ニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなど
が挙げられる。
【００１８】 「アルキニル」とは、鎖のいずれかの安定した位置に存在し得る1以上の炭素-
炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖いずれかの構造の炭化水素基をいい、例
えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどがある。
【００１９】 「アリール」とは、所望によりC1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、ニトロ、
ハロゲン(例えば、クロロ)、アミノ、カルボン酸および水酸基から選択される1
以上の置換基で置換されていてもよい、示された数の炭素原子、好ましくは6〜1
4個の炭素原子、さらに好ましくは6〜10個の炭素原子を含む炭素環式芳香族基(
フェニルまたはナフチルなど)をいう。アリール基の例としては、限定されるも
のではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フ
ルオレニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００２０】 「複素環」とは、単独または他の用語と組み合わせて、飽和または不飽和いず
れかの、単環の場合は所望によりベンゾ縮合していてもよい、安定した3〜7員の
単環式複素環または8〜11員の二環式複素環をさす。各複素環は1以上の炭素原子
と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子からな
る。本明細書において「窒素および硫黄ヘテロ原子」とは、酸化型の窒素および
硫黄、ならびに第四級型の塩基窒素のいずれをも含む。ヘテロシクリル基は環内
炭素またはヘテロ原子のいずれで結合していてもよく、その結果、安定した構造
が形成される。好ましい複素環としては、5〜7員の単環式複素環および8〜10員
の二環式複素環がある。かかる基の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイ
ル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、
インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、
ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジ
ニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリ
ル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモ
ルホリニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル
、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキサゾリル、イ
ソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベ
ンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ス
ルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
【００２１】 好ましい複素環としては、イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。
【００２２】 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００２３】 本明細書において「医薬上許容される誘導体」とは、医薬上許容される塩、エ
ステル、エステルの塩、またはレシピエントに投与した際に本発明の化合物また
はその阻害活性のある代謝産物もしくは残留物を(直接的または間接的に)供し得
る本発明の化合物のその他の誘導体を意味する。特に好適な誘導体およびプロド
ラッグとしては、かかる化合物を哺乳類に投与した際に本発明の化合物のバイオ
アベラビリティーを高める(例えば、経口投与した化合物を血中により容易に吸
収できるようにすることによる)、または親種よりも生体コンパートメント(例え
ば、脳やリンパ系)に対する親化合物の送達を高めるようなものである。
【００２４】 以下、式(Ia)、（Ib）および(Ic)の化合物、ならびにそれらの医薬上許容され
る誘導体を本発明の化合物と呼ぶ。
【００２５】 文献に記載のキノロン誘導体の多くはN-1位で置換されており、キノロンのベ
ンゼノイド部分に置換基は存在しない。本発明の化合物はいくつかの点で新規で
ある。本発明者らは、有効な抗HIV活性が認められるには、キノロンのN-1位が置
換されていてはならない(すなわち、R1は水素である)ことを見出した。特に有利
な本発明の化合物は、キノロン環系のベンゼノイド部分が置換されているもの、
すなわち-R6と-R7が同時に水素ではないものである。発明者らはさらにC-3位が
アルキルまたは分枝アルキルで置換されている場合に高いウイルス活性が生じる
ことを見出した。また発明者らは、抗HIV活性が認められるには、キノロン系の4
位が-OR11、-SR12、S(O)2R12または-NR13R14で置換されていることが必要である
ことを見出した。
【００２６】 上記の置換パターンの同時的組合せにより、文献に記載の2-キノロンに比べて
驚くべき抗ウイルス活性を有する化合物が得られる。
【００２７】 本発明は、式(Ia)において、 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4が、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 6-14 アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複
素環アルキル；複素環アルキニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリ
ールアルキニル；C3-6シクロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり； R5が水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいC1-8アルキルであり； R6がハロゲン；シアノ；トリフルオロメチルであり； R7が水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
ある）であり； R8が水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
ルである）である、 化合物、またはその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２８】 本発明の好ましい態様は、式(Ia)において、 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3が所望によりC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4が、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6- 14 アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素
環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C3-6シクロアルキルアルキニルで
ある）；またはSR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり； R5、R7およびR8が水素であり； R6がハロゲンである、 化合物、またはその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００２９】 本発明の他の好ましい態様では、式(Ia)において、 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3が所望によりC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4がOR11（ここで、R11はC6-14アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6 シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；ま
たはC3-6シクロアルキルアルキニルである）であり； R5、R7およびR8が水素であり； R6がハロゲンである、 化合物、またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３０】 本発明の好ましい態様は、式(Ib)において、 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4がOR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル
；C6-14アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル
；複素環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C3-6シクロアルキルアルキ
ニルである）；またはSR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり
； R5、R7およびR8が水素である、 化合物、またはその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００３１】 本発明の好ましい態様は、式(Ic)において、 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4がOR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル
；C6-14アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル
；複素環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C3-6シクロアルキルアルキ
ニルである）；またはSR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり
； R5が水素であり； R6がハロゲンであり； R8が水素である、 化合物、またはその医薬上許容される誘導体を特徴とする。
【００３２】 本発明は、 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノ
ン； 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロブチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-メチル-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-メトキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-6-トリフルオロメトキシ-2(1H)-キノ
リノン； 4-シクロペンチルオキシ-2-オキソ-3-プロピル-1,2-ジヒドロ-6-キノリンカル
ボニトリル； 6-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-シクロブチルメトキシ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-エチル-2(1H)-キノリノン； 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-イソブチル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリンチオン
； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルファニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルフィニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロブチルメトキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 3-sec-ブチル-4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリンチオ
ン； 6-クロロ-4-(イソブチルアミノ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-エトキシ-2(1H)-キノリノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-3-エトキシ-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-プロピル-2(1H)-キノリ
ノン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-(イソプロピル)-2(1H)
-キノリノン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノ
リノン； 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(3-メチル-1-ペンチニル)オキシ]-2(1H)-キノ
リノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン； 4-シクロブチルメトキシ-3-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン； 3-sec-ブチル-4-シクロブチルメトキシ[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン； 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(3-メチル-2-ブテニル)オキシ]-2(1H)-キノリ
ノン； 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-2(1H)-キノ
リノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-5-ニトロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノ
ン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリ
ノン； 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-イソプロピル-2(1H)-キ
ノリノン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソブチル-2(1H)-キ
ノリノン； 4-{[(E)-2-シクロプロピルエテニル]オキシ}-6-フルオロ-3-イソプロピル-3,4
-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン； 4-シクロブチルメトキシ-6-フルオロ-3-メチル-2(1H)-キノリノン からなる群より選択される化合物、およびその医薬上許容される誘導体を特徴と
する。
【００３３】 本発明の好ましい化合物は、 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-プロピル-2(1H)-キノリ
ノン(実施例35)、 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノ
リノン(実施例37)、 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリ
ノン(実施例45)、 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-イソプロピル-2(1H)-キ
ノリノン(実施例46)、 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソブチル-2(1H)-キ
ノリノン(実施例47)、 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-
キノリノン(実施例36)、 およびその医薬上許容される誘導体である。
【００３４】 本発明の好ましいエステルとしては、(1)エステル基のカルボン酸部分の非カ
ルボニル成分が直鎖または分枝鎖アルキル(例えば、メチル、n-プロピル、t-ブ
チル、またはn-ブチル)、シクロアルキル、アルコキシアルキル(例えば、メトキ
シメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、
フェノキシメチル)、アリール(例えば、所望により例えばハロゲン、C1-4アルキ
ルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよいフェニル)、またはアミノから
選択されるカルボン酸エステル；(2)アルキルまたはアラルキルスルホニル(例え
ば、メタンスルホニル)などのスルホン酸エステル；(3)アミノ酸エステル(例え
ば、L-バリルまたはL-イソロイシル)；および(4)ホスホン酸エステルが挙げられ
る。かかるエステルの場合、特に断りのない限り、示されたいずれのアルキル成
分も有利には1〜18個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子、さらに特には1〜4個
の炭素原子を含む。かかるエステルに存在するシクロアルキル成分はいずれも有
利には3〜6個の炭素原子を含む。かかるエステルに存在するアリール成分はいず
れも有利にはフェニル基を含んでなる。上記化合物のいずれかについて言及され
たことは、その生理学上許容される塩についての言及も含む。
【００３５】 本発明の化合物の生理学上許容される塩の例としては、アルカリ金属(例えば
、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよ
びNX4 +(ここで、XはC1-4アルキルである)などの適当な塩基から誘導される塩が
挙げられる。
【００３６】 水素原子またはアミノ基の生理学上許容される塩としては、酢酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、およびコハク酸などの有機カル
ボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp-ト
ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびス
ルファミン酸などの無機酸の塩が挙げられる。水酸基を有する本発明の化合物の
生理学上許容される塩としては、該化合物の陰イオンとNa+、NH4 +およびNX4 +(こ
こで、XはC1-4アルキル基である)などの好適な陽イオンを組み合わせたものが挙
げられる。
【００３７】 治療用としては本発明の化合物の塩は生理学上許容されるものであり、すなわ
ちそれらは生理学上許容される酸または塩基から誘導された塩である。しかし生
理学上許容されるものではない酸または塩基の塩もまた、例えば生理学上許容さ
れる化合物の製造または精製において使用が見出せる。生理学上許容される酸ま
たは塩基から誘導されたかどうかに関わらず全ての塩が本発明の範囲内にある。
【００３８】 本発明はさらに、式(Ia)、（Ib）および(Ic)の化合物を含んでなる本発明の化
合物の製造方法を含む。
【００３９】 本発明に含まれる新規な化合物は以下に示されるスキームI〜VIに従って製造
される。これらのスキームに従って製造できる化合物はこれらのスキームに含ま
れる化合物、または例示のためこれらのスキームで用いたいずれの特定の置換基
にも限定されるものではない。本発明に含まれる実施例は特定の化合物に対する
下記スキームの適用を具体的に示すものである。
【００４０】 下記スキームIは、一般式(Ia)において、R1、R5、R7およびR8は水素であり、R 6 はハロゲンであり、R2は酸素または硫黄であり、R3は所望によりC1-8アルキル
またはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり、R4は-O
R11(ここで、R11はC6-14アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロア
ルキルアルキル、または複素環アルキルである)である化合物を合成するための
一般経路である。スキームIに示されているように、4置換アニリン(1)(これは市
販されているか、または当業者には容易に製造できる）を、過剰量の置換マロン
酸エステルで処理する。このマロン酸エステルは市販されているか、または当業
者には容易に製造できる。この反応は、ジフェニルエーテルのような高沸点の非
プロトン性溶媒中で、高温、好ましくは250℃にて24時間行われる。次ぎに、得
られたキノロン生成物(2)を、極性溶媒中、高温で、塩基の存在下にて好適な脱
離基を含むアルキル化剤と反応させる。アルキル化剤は、中間体キノロン(2)の
水酸基をアルキル化するのに十分な反応性を有するものとするためには、アルキ
ル化剤は臭素、ヨウ素、パラ-トルエンメタンスルホン酸エステル、またはトリ
フルオロメタンスルホン酸エステルなどの脱離基を含んでいなければならない。
塩基は無機、好ましくは炭酸カリウム、または有機、例えばジイソプロピルエチ
ルアミン、好ましくはトリエチルアミンのいずれかであってよい。高沸点の極性
非プロトン性溶媒が好ましく、例えばN,N-ジメチルホルムアミドがある。アルキ
ル化反応には高温が必要であり、例えば100℃である。
【００４１】 あるいは、中間体キノロン(2)を、水酸基の脱プロトン化が起こるような強塩
基と反応させた後、好適なアルキル化剤と反応させてもよい。例えば式Iのキノ
ロンを例えば強塩基である水素化ナトリウムと反応させた後、アルキル化剤、例
えば臭化アルキルと反応させればよい。これらの反応は好ましくは、室温から12
0℃の温度範囲、好ましくは50〜100℃でN,N-ジメチルホルムアミドのような極性
非プロトン性溶媒中で行う。
【００４２】 一般式(Ia)において、R2が硫黄であり、R1、R5、R7およびR8が水素であり、R6 がハロゲンであり、R3が所望によりC1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置
換されていてもよいC1-8アルキルであり、かつ、R4が-OR11(ここで、R11はC6-14 アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルアルキル、または
複素環アルキルである)であるキノロンは、式(Ia)において、R2が酸素であり、R 1 、R5、R7およびR8が水素であり、R6がハロゲンであり、R3が所望によりC1-8ア
ルキルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり、
かつ、R4が-OR11(ここで、R11はC6-14アリールアルキル、C3-6シクロアルキル、
C3-6シクロアルキルアルキル、または複素環アルキルである)であるキノロンか
ら、高沸点の非プロトン性溶媒中、高温にて好適な硫化剤と反応させることによ
り製造することができる。例えばキノロン中間体(3)の反応は、トルエンなどの
溶媒中、高温、例えば100℃で、約1時間、Lawesson試薬(2,4-ビス[4-メトキシフ
ェニル]-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド)と反応させればよ
い。
【００４３】
【化１０】スキームI
【００４４】 スキームIIに示されているように、R1、R5、R7およびR8が水素であり、R2が酸
素であり、R4が-SR12(ここで、R12はC3-6シクロアルキルである)であり、かつ、
R3およびR6が上記定義に同じである式(Ia)のキノロンは(2)のようなキノロンか
ら製造することができる。(2)のようなキノロンを好適な脱水／臭素化剤と反応
させた後、酸触媒の存在下、高温で水と反応させることで、(6)のような4-ブロ
モキノロンが得られる。ブロモキノロン(6)を、極性、非プロトン性溶媒中、周
囲温度でスルフィド塩と反応させると、(7)のような4-チオキノロンが得られる
。(7)のような4-チオキノロンを、好適な溶媒中、好適な酸化剤の存在下で酸化
すると、化合物(8)のように4位にスルホキシドを含む(7)のようなキノロンが得
られる。
【００４５】
【化１１】スキームII
【００４６】 例えば、R4が水素であり、かつ、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8が上記定義
に同じである化合物(Ia)の反応では、150℃で18時間、三臭化リンなどの脱水／
臭素化剤と反応させて二臭化物(5)が得られる。次ぎにこの二臭化物を、酢酸の
存在下、125℃で12〜15時間水と反応させると、化合物(6)のような4-ブロモキノ
ロンが得られる。この4-ブロモキノロン(6)を、N,N-ジメチルホルムアミド中で
シクロヘキシルチオールナトリウムなどの好適なアルキルチオ化合物の塩と反応
させると、対応する4-アルキルチオエーテル誘導体(7)が得られる。対象とする
このアルキルチオ塩は、当業者ならば、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムと
反応させることで対応するチオールから容易に製造することができる。対象とす
るこのチオールは市販されているか、または当業者に公知の方法により容易に得
ることができる。4-アルキルチオエーテル(7)の酸化は、好適な酸化剤、例えば
メタクロロ過安息香酸と反応させることで容易に行うことができ、所望の4-アル
キルスルホキシド誘導体(8)が得られる。
【００４７】 スキームIIIに示されているように、R4が-NR13R14(ここで、R13およびR14は上
記定義に同じである)であり、かつ、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8が上記定
義に同じである式(Ia)の化合物は、R4が水素、臭素である式(Ia)の化合物から、
極性、非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で高温にて好適な第一級または第二級
アミンと反応させると反応させることで製造することができる。
【００４８】
【化１２】スキームIII
【００４９】 例えば、(6)のような4-ブロモキノロンを、エタノール中で第一級または第二 級アミンと140℃にて反応させて対応する4-アミノキノロンを得ることができる
。対象とする第一級または第二級アミンは市販されているか、または当業者に容
易に利用できる。
【００５０】 スキームIVで示されているように、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8が上記定
義に同じであり、かつ、R3が-OR11(ここで、R11は上記定義に同じである)である
式(Ia)の化合物は、(10)のような適切なアントラニル酸誘導体から製造すること
ができる。高沸点溶媒中、触媒量の酸の存在下で高温にて酸(10)をアルコールと
反応させると、対応するエステル(11)が得られる。次ぎにこのエステルを、非プ
ロトン性溶媒中、適当な塩基の存在下でエトキシ酢酸の酸塩化物と反応させると
、対応するアミド(12)が得られる。次ぎにこのアミド(12)を、アミド(12)を環化
し得る過剰量の強塩基と反応させると、所望のキノロン(13)が得られる。この反
応は、非プロトン性溶媒中で低温にて最適に行える。キノロン(13)の4-水酸基の
アルキル化は、スキームIに関して述べた好適なアルキル化剤を用いて行い、所
望のキノロン(14)を得ることができる。
【００５１】
【化１３】スキームIV
【００５２】 例えば、トルエンなどの高沸点溶媒中、酸触媒、例えば硫酸の存在下で高温に
て2-アミノ-5-フルオロ安息香酸をエチルアルコールなどのアルコールと反応さ
せると、対応するエチルエステル(11)が得られる。対象とするアントラニル酸は
市販品を容易に入手できるか、または当業者により容易に製造され得る。ジクロ
ロメタンなどの非プロトン性溶媒中、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存
在下で、エステル(11)をエトキシ酢酸から誘導した酸塩化物と反応させると、所
望のアミド(12)が得られる。エトキシ酢酸の酸塩化物は、当業者ならば、市販の
酸と塩化チオニルなどの塩素化剤とを反応させた後、蒸留により酸塩化物を精製
することで容易に製造することができる。低温、好ましくは-78〜0℃にて非プロ
トン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でアミド(12)を少なくとも3倍過剰量
のビス(トリメチルシリル)アミドカリウムなどの強塩基と反応させると、所望の
キノロン(13)が得られる。最後に、50℃にてN、N-ジメチルホルムアミドなどの極
性、非プロトン性溶媒中で強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下でキノロン
(13)をブロモメチルシクロブタンなどの好適なアルキル化剤と反応させると、所
望のキノロン(14)が得られる。
【００５３】 スキームVに示されているように、R1、R2、R3、R5、R7およびR8が上記定義に
同じであり、かつ、R4が-OR11(ここで、R11は上記定義に同じである)である式(I
b)の化合物は、IsmailおよびWibberley, JCS, 1967, p 2613の方法により製造さ
れる4-アミノニコチン酸エチル(15)から製造することができる。塩基の存在下、
非プロトン性溶媒中で(15)を好適な酸塩化物と反応させると、対応するアミド(1
6)が得られる。対象とする酸塩化物は市販品を入手できるか、または当業者によ
り容易に製造することができる。(16)の環化は、非プロトン性溶媒中で強塩基と
反応させることで行い、(17)が得られる。次ぎにこのキノロン(17)をスキームI
で同様の化合物に関して記載したようにアルキル化すると、所望の生成物(18)が
得られる。
【００５４】
【化１４】スキームV
【００５５】 スキームVIに示されているように、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8が上記定
義に同じであり、かつ、R4が-OR11(ここで、R11はC3-6シクロアルキルアルキニ
ルである)である式(Ia)の化合物は、(2)のような好適なキノロンで開始して製造
することができる。極性、非プロトン性溶媒中、強塩基の存在下で高温にてキノ
ロン(2)を1-ブロモ-2,2,2-トリフルオロエタンと反応させると、所望の2,2,2-ト
リフルオロエトキシ誘導体(19)が得られる。このアミド(19)の保護は、極性、非
プロトン性溶媒中にて塩基の存在下で塩化パラメトキシベンジルまたは塩化tert
-ブチルジメチルシリルなどの種々の基を用いて行うことができ、保護キノロン(
20)が得られる。次ぎに、非プロトン性溶媒中で低温にて(20)を過剰量のアルキ
ルリチウム試薬と反応させることで所望のアルキルアルキニル基を導入して中間
体(21)を得る。
【００５６】
【化１５】スキームVI
【００５７】 適当なアルキルリチウム試薬は市販されているか、または当業者により容易に
製造することができる。最後に、保護基を、穏和な条件下で特定の基を除去でき
ることが分かっている試薬を用いてキノロン(21)から除去でき、所望のキノロン
(22)が高収率で得られる。
【００５８】 例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中、水酸化ナトリウムの存在下で150℃に
てキノロン(2)を1-ブロモ-2,2,2-トリフルオロエタンと反応させて、2,2,2-トリ
フルオロエトキシ誘導体(19)を得た。(19)の脱保護は、トリエチルアミンの存在
下、N,N-ジメチルホルムアミド中で周囲温度にて塩化tert-ブチルジメチルシリ
ルと反応させることで行い、シリル誘導体(20)を得た。エーテル中で、(20)を、
臭化クロロプロピルをリチウムワイヤと反応させることで予め形成したシクロプ
ロピルリチウム、およびsec-ブチルリチウムと-78℃にて反応させた後、室温ま
で温めてアルキン(21)を得た。(21)の脱保護は、メタノールおよびテトラヒドロ
フランの混合物中で室温にて20〜30分間Dowex 50酸性樹脂と反応させることで行
い、所望のキノロン生成物(22)を得た。
【００５９】 スキームVIIに示すように、R4が-OR11(ここで、R11はC2-6アルケニルである)
であり、かつ、R1、R2、R3、R5、R6、R7およびR8が上記定義に同じである式(Ia)
の化合物はスキームVIに示す中間体21などの化合物から製造することができる。
非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度にて保護キノロン21
を水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物試薬と反応させた後、反応混
合物を酸で処理すると、24のような化合物が得られる。
【００６０】
【化１６】スキームVII
【００６１】 例えば、室温下、テトラヒドロフラン中で30分間、中間体(21)を水素化リチウ ムアルミニウムと反応させて中間体(23)を得た。次ぎに中間体(23)のtert-ブチ
ルジメチルシリル保護基を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物中で
Dowex 50酸性樹脂を用いて弱酸性条件下で室温にて開裂させて所望のアルケン生
成物(24)を得た。
【００６２】 本発明のある態様では、医療、特にレトロウイルス感染の治療に用いる本発明
の化合物が提供される。
【００６３】 本発明に従って治療または予防され得るレトロウイルス感染の例としては、ヒ
ト免疫不全ウイルス(HIV)、HIV-1、HIV-2およびヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)
、例えばHTLV-IまたはHTLV-II感染などのヒトレトロウイルス感染が挙げられる
。本発明の化合物はAIDSならびにAIDS関連症候群(ARC)、進行性全身リンパ節腫
脹(PGL)、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑、AIDS性痴呆症候群のようなAIDS関連
神経症、多発性硬化症、または熱帯性不全対麻痺などの関連の臨床症状、抗HIV
抗体陽性およびHIV陽性状態の治療に特に有効ウイルスである。
【００６４】 本発明の化合物はヒトレトロウイルスにより引き起こされる、またはヒトレト
ロウイルスに関連するヒトにおける無症候性感染または疾病の治療に特に適用で
きる。
【００６５】 本発明のもう1つの態様は、上記感染または症状のいずれかを治療する薬剤の
製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００６６】 本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の投与による、ウイルス感染、特に
HIV感染の治療方法に関する。上記感染または症状はいずれも本発明の化合物で
治療され得る。
【００６７】 本発明の化合物は上記感染または症状の治療のためのその他の治療薬と併用し
てもよい。その他の治療薬としては、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、
ジドブジンまたはアバカビル、2’,3’-ジデオキシシチジン、2’,3’-ジデオキ
シアデノシン、2’,3’-ジデオキシイノシン、3’-デオキシ-2’,3’-ジデヒド
ロチミジン(d4T)；(1α,2β,3α)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル
]グアニン[(-)BHCG, SQ-34514]；オキセタノシン-G(3,4-ビス-(ヒドロキシメチ
ル)-2-オキセタノシル)グアニン)；非環式ヌクレオシド(例えば、アシクロビル
、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル)；非
環式ヌクレオシドホスホナート (例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-
メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、PMEA、PMPA；ヒドロキシウレアなどのリボ
ヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル
、アンプレナビル、サンキナビルなどのプロテアーゼ阻害剤；ラミブジン、cis-
1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン(FT
C)、リバビリン、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニ
ン(H2G)、ジオキソランG、L-FMAUなどのオキサチオランヌクレオシド類似体；7-
クロロ-5-(2-ピリル)-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-(H)-オン(Ro5-3335)、7-クロ
ロ-1,3-ジヒドロ-5-(1H-ピロール-2-イル)-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-アミン(
Ro24-7429)などのtat阻害剤；α-インターフェロンなどのインターフェロン；プ
ロベンシドなどの腎排泄阻害剤；ジピリダモールなどのヌクレオシド輸送阻害剤
；ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α-トリ
コサンチン、ホスホノ蟻酸、ならびにインターロイキンIIまたはチモシン、顆粒
球マクロファージコロニー刺激因子、エリトロポエチン、可溶性CD4およびその
遺伝子操作誘導体などの免疫調節物質；またはネビラピン(BI-RG-587)、ロビリ
ド(α-APA)およびデラブリジン(BHAP)、トロビルジン、MKC-442、L737126、およ
びホスホノ蟻酸、およびエファビルネズ(efavirnez)(DMP-266)などの1,4-ジヒド
ロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オンNNRTI、および(2S)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ
-2-エチル-3-オキソ-1(2H)-キノキサリンカルボン酸イソプロピル(HBY1293)など
のキノキサリンNNRTIのような非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)といった
、ウイルス感染または関連の症状の治療に有効な薬剤を挙げてよい。かかる組合
せ治療の成分化合物は個別の製剤として、もしくは組み合わせた製剤として同時
に投与してもよいし、または異なる時点で、例えば複合作用が達成されるように
逐次投与してもよい。
【００６８】 本発明の組合せ治療は、式(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)の化合物の少なくとも1種
の化合物またはその薬学的に許容される誘導体および少なくとも１種の薬学的に
活性なその他の成分の投与を含む。活性成分および薬学的に活性な薬剤は同じま
たは異なる医薬製剤で同時に投与してもよいし、あるいはいずれかの順で逐次投
与してもよい。所望の複合治療効果を達成するには、活性成分および薬学的に活
性な薬剤の量、ならびに投与の相対的なタイミングを選択する。好ましくは組合
せ治療は本発明の化合物のうちの１種と本明細書中で上記の薬剤のうちの1種と
の投与を含む。
【００６９】 本発明の化合物は、本明細書では活性成分とも称するが、経口、直腸、経鼻、
局所(口内および舌下を含む)、膣内および非経口(皮下、筋肉内、静脈内および
皮内を含む)を含む任意の好適な経路により治療を目的として投与され得る。好
ましい経路はレシピエントの症状および年齢、感染の性質および選択された活性
成分により異なると考えられる。
【００７０】 活性成分の必要量は治療される症状の重篤度、レシピエントの特徴をはじめと
するいくつかの因子によって異なり、最終的には主治医または獣医の裁量にある
。しかしながら一般に、これらの用途および指示の各々について、式(Ia)、(Ib)
または(Ic)の化合物の好適な有効量は0.01〜200mg/レシピエント体重kg/日の範
囲、有利には1〜10mg/体重kg/日の範囲であろう。
【００７１】 所望の用量は1日のうちに適切な間隔で投与される1回、2回、3回または4回あ
るいはそれ以上の部分用量として提供するのが好ましい。これらの部分用量は、
例えば単位投与形あたり約25〜2000mg、好ましくは約25、50、150、200または25
0mgの活性成分を含有する単位投与形で投与してもよい。
【００７２】 活性成分は単独で投与することもできるが、医薬組成物として提供するのが好
ましい。本発明のさらなる態様は、式(Ia)、(Ib)もしくは(Ic)の化合物、または
その薬学的に許容される誘導体およびその薬学的に許容される担体を含んでなる
医薬組成物に関する。
【００７３】 本発明の組成物は少なくとも1種の上記活性成分を、その医薬上許容される1種
以上の担体および所望によりその他の治療薬とともに含んでなる。各担体はその
組成物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという意味に置
いて「許容できる」ものでなければならない。組成物としては経口、直腸、経鼻
、局所(口内および舌下を含む)、膣内および非経口(皮下、筋肉内、および皮内
を含む)の投与に好適なものが挙げられる。
【００７４】 これらの組成物は便宜には、製薬分野で周知の方法のいずれかによって製造さ
れた単位投与形で提供され得る。かかる方法には活性成分を１種以上の補助成分
からなる担体と会合させる工程を含む。一般に、これらの組成物は活性成分を液
体担体もしくは微粉固体担体、またはその双方と均一かつ緊密に会合させた後、
必要であるならばその生成物を成形することにより製造する。
【００７５】 経口投与に好適な本発明の組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカ
プセル剤、カシェ剤、顆粒サシェ(sachet)剤もしくは錠剤(内服、分散またはチ
ュワブル錠など)などの個別単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性液体
もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油液体エマルジョ
ンまたは油中水液体エマルジョンとして提供してもよい。活性成分はまた、ボー
ラス剤、舐剤またはパスタ剤として提供してもよい。
【００７６】 錠剤は場合により1種以上の補助成分とともに打錠または成形することで製造
すればよい。打錠錠剤は場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界
面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動形態の活性成分を
好適な機械で打錠することで製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせ
た粉末化合物の混合物を好適な機械で成型することで製造できる。錠剤は場合に
よりコーティングまたは刻み目を入れてもよく、中に含まれる活性成分の徐放性
または制御された放出製を得るためのいずれの調剤を行ってもよい。
【００７７】 口腔内の局所投与に好適な組成物としては、着香された基剤、通常はスクロー
スおよびアラビアガムまたはトラガカントガムに活性成分を含むトローチ剤、ゼ
ラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基
剤に活性成分を含む錠剤、ならびに好適な液体担体に活性成分を含むうがい薬が
挙げられる。
【００７８】 直腸投与用組成物は例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤
とともに坐剤として提供すればよい。
【００７９】 膣内投与に好適な組成物は有効成分の他、当技術分野で適切であることが知ら
れている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォ
ームまたはスプレー製剤として提供すればよい。
【００８０】 非経口投与に好適な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに沈
殿防止剤および増粘剤を含んでもよい調剤用水性および非水性滅菌懸濁液とする
溶質を含み得る水性および非水性等張滅菌注射液が挙げられる。該組成物は単位
用量または複用量密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供してもよいし
、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射水を加えるだけでよい凍結乾燥状態で保
存してもよい。調合される注射溶液および懸濁液は先に記載したような滅菌散剤
、顆粒剤および錠剤から処方してよい。
【００８１】 本活性成分はまた、ミクロメーターサイズまたはナノメーターサイズの粒径の
活性成分を含んでなる組成物で提供してもよい。
【００８２】 好適な単位投与組成物は1日用量、または単位1日部分用量(本明細書に上記)、
もしくはそれを分割した適切な量の活性成分を含有するものである。
【００８３】 特に上記した成分の他、本発明の組成物は対象とする製剤のタイプを勘案して
当技術分野で通常のその他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に好適な組成
物は香味剤または味覚マスキング剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【００８４】 本発明のさらなる態様は、ウイルス感染患者の治療に用いるキットに関する。
これらのキットは式(I)の化合物の1以上の経口用量を含み、1種以上の他の治療
薬剤を含んでもよい。例としては、本発明のキットは、式(Ia)、(Ib)または(Ic)
の化合物を含有する1以上の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ(ge
lcap)剤または液体製剤、および上記の範囲内の投与量で式(Ia)、(Ib)または(Ic
)の化合物を含有する1以上の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤
または液体製剤を含み得る。これらのキットにはその薬剤の併用投与に関する投
与説明書を挿入してもよい。
【００８５】 以下の実施例は単に例示を意図したものであって、本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。
【００８６】実施例1 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 4-クロロアニリン(10g, 80mmol)およびプロピルマロン酸ジエチル(16mL, 80mm
ol)をフェニルエーテル(100mL)中で合せ、一晩加熱還流した。反応物を50℃まで
冷却した。沈殿が生じ、濾過により回収した。生成物をヘキサンで洗浄し、さら
に精製せずに用いた。収率84%。MS (ES+): m/z 238.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6)
δ 11.3 (bs, 1H, OH)、10.0 (bs, 1H, NH)、7.82 (s, 1H, ArH)、7.44 (d, 1H
, ArH)、7.21 (d, 1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複 (overlapping with DMSO))、
1.40 (m, 2H, CH2)、0.86 (t, 3H, CH3)。
【００８７】B. 6-クロロ-4-(クロロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン(2.50g, 10.5mmol)、臭
化シクロヘキシル(2.6mL, 21mmol)、炭酸カリウム(1.6g, 46mmol)、およびトリ
エチルアミン(1.05mL, 14mmol)をDMF(Aldrich, Sure Seal, 50mL)中で合し、165
℃の油浴中で36時間加熱した。反応物を氷水(200mL)に注いだ。生成物を酢酸エ
チル(1容量)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。粗生成物を、
ヘキサン/酢酸エチル(3:1, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した。収率1%が得られた。MS (ES+): m/z 320.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.62 (s, 1H, ArH)、7.49 (d, 1H, ArH)、7.28 (d, 1
H, ArH)、3.95 (m, 1H, CH)、1.95 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 2H, CH2)、1.50 (m
, 2H, CH2)、1.28-1.20 (m, 10H, アルキル)。
【００８８】実施例2 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン(0.50g, 2.1mmol)を無
水DMF(7mL)に溶解した。水素化ナトリウム(60%油分散, 0.088g, 2.2mmol)を加え
、反応物を室温で10分間攪拌した。臭化シクロブチルメチル(1.1mL, 11mol)を加
えた。反応物を50℃の油浴中で42時間加熱した。反応物を氷水50mLに注いだ。生
成物を酢酸エチル(1容量)で抽出した。この酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去して固体を得た。生成物を酢酸エチル
から再結晶させ、収率27%で白色の固体を得た。MS (APCI-): m/z 304.0 (M-H); 1 H NMR (CDCl3) δ 12.0 (bs, 1H, NH)、7.67 (s, 1H, ArH)、7.40 (d, 1H, ArH
)、7.26 (d, 1H, ArH)、3.97 (d, 2H, OCH2)、2.88 (m, 1H, CH)、2.66 (m, 2H,
アルキル)、2.22 (m, 2H, アルキル)、1.95 (m, 4H, アルキル)、1.65 (m, 2H,
CH2)、1.01 (t, 3H, CH3)。
【００８９】実施例3 6-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を100℃の油浴中で2時間加熱したこと以外は、実施例
2で用いた方法により、6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノンか
ら製造した。粗生成物を上記のように単離した。生成物を、ヘキサン/酢酸エチ
ル(2:1, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラム)に付した
後、酢酸エチルから再結晶させることで精製した。収率30%が得られた。MS (APC
I-): m/z 290.0 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.67 (s, 1H
, ArH)、7.50 (d, 1H, ArH)、7.30 (d, 1H, ArH)、3.84 (d, 2H, OCH2)、2.5 (m
, DMSOと重複)、1.50 (m, 2H, アルキル)、1.30 (m, 1H, alkyl)、0.91 (t, 3H,
CH3)、0.6 (m, 2H, アルキル)、0.5 (m, 2H, アルキル)。
【００９０】実施例4 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を100℃の油浴中で32時間加熱したこと以外は、実施
例2で用いたものと同じ方法により、6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-
キノリノンから製造した。粗生成物を上記のように単離した。生成物を、ヘキサ
ン/酢酸エチル(2:1, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラ
ム)により精製した。収率20%が得られた。MS (ES+): m/z 306.0 (M+1); 1H NMR
(DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.56 (s, 1H, ArH)、7.49 (d, 1H, ArH)、7.
28 (d, 1H, ArH)、4.70 (m, 1H, OCH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.80 (m, 6H, ア
ルキル)、1.60 (m, 2H, CH2s)、1.50 (m, 2H, CH2)、0.88 (t, 3H, CH3)。
【００９１】実施例5 6-クロロ-4-(シクロヘキシルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を50℃の油浴中で9時間加熱した後、75℃の油浴中で4
時間加熱したこと以外は、実施例2で用いたものと同じ方法により、6-クロロ-4-
ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。粗生成物を上記のよう
に単離した。生成物を、クロロホルム/メタノール(97:3, v/v)で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラム)により精製した。収率10%が得られた。MS
(ES+): m/z 334.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.61 (s,
1H, ArH)、7.53 (d, 1H, ArH)、7.34 (d, 1H, ArH)、3.80 (m, 2H, OCH2)、2.5
(m, DMSOと重複)、2.0-0.9 (m, 17H, アルキル)。
【００９２】実施例6 6-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を60℃の油浴中で8時間加熱した後、100℃の油浴中で
7時間加熱したこと以外は、実施例2で用いた方法により、6-クロロ-4-ヒドロキ
シ-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。粗生成物を上記のように単離し
た。生成物を、クロロホルム/メタノール(97:3, v/v)で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィー(4x7cmカラム)により精製した。収率7%が得られた。MS (ES+): m
/z 324.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.84 (s, 1H, ArH)
、7.65 (d, 1H, ArH)、7.32 (d, 1H, ArH)、5.31 (m, 1H, CH)、4.0 (m, 6H, OC
H2)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.5 (m, 2H, CH2)、0.95 (t, 3H, CH3)。
【００９３】実施例7 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を50℃の油浴中で4時間加熱したこと以外は、実施例2
で用いたものと同じ方法により、6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キ
ノリノンから製造した。粗生成物を上記のように単離した。生成物を、クロロホ
ルム/メタノール(97:3, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7カラ
ム)により精製した。収率5%が得られた。MS (ES+): m/z 328.0 (M+1); 1H NMR (
DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.55-7.28 (m, 8H, ArH)、5.04 (s, 2H, CH2)
、2.5 (m, DMSOと重複)、1.44 (m, 2H, CH2)、0.83 (t, 3H, CH3)。
【００９４】実施例8 6-クロロ-4-(シクロブチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を70℃の油浴中で7時間加熱したこと以外は、実施例2
で用いた方法により、6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノンか
ら製造した。水素化ナトリウム(0.04g)を加え、反応物を120℃の油浴中で24時間
加熱した。粗生成物を上記のように単離した。生成物を酢酸エチルから再結晶さ
せることで精製し、収率27%を得た。MS (ES+): m/z 292.0 (M+1); 1H NMR (DMSO
-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.56 (s, 1H, ArH)、7.53 (d, 1H, ArH)、7.32 (d
, 1H, ArH)、4.46 (m, 1H, OCH)、2.5 (m, DMSOと重複)、2.3 (m, 3H, アルキル
)、1.7 (m, 1H, alkyl)、1.50 (m, 4H, CH2)、0.95 (t, 3H, CH3)。
【００９５】実施例9 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン A. 6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で用いた方法により、4-クロロアニリンおよびマロ
ン酸ジエチルイソプロピルから製造した。MS (ES+): m/z 238.0 (M+H); 1H NMR
(DMSO-d6) δ 11.3 (bs, 1H, OH)、10.0 (bs, 1H, NH)、7.87 (s, 1H, ArH)、7.
44 (d, 1H, ArH)、7.22 (d, 1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.22 (m, 6H, CH 3 )。
【００９６】B. 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-イ
ソプロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。MS (ES+): m/z 320.0 (M+1); 1H N
MR (DMSO-d6) δ 11.6 (bs, 1H, NH)、7.59 (s, 1H, ArH)、7.46 (d, 1H, ArH)
、7.25 (d, 1H, ArH)、3.95 (m, 1H, CH)、1.95 (m, 2H, CH2)、1.70 (m, 2H, C
H2)、1.50 (m, 3H, CH2)、1.28-1.20 (m, 10H, アルキル)。
【００９７】実施例10 4-シクロペンチルオキシ-6-メチル-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 4-ヒドロキシ-6-メチル-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、p-トルイジンから収率75%で製
造した。MS (ES+): m/z 218.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.3 (bs, 1H, OH)
、9.8 (bs, 1H, NH)、7.62 (s, 1H, ArH)、7.21 (d, 1H, ArH)、7.09 (d, 1H, A
rH)、2.5 (m, DMSOと重複)、2.31 (s, 3H, CH3)、1.40 (m, 2H, CH2)、0.86 (t,
2H, CH3)。
【００９８】4-シクロペンチルオキシ-6-メチル-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を2時間加熱し、2回目の水素化ナトリウム(0.025, 0.
50当量)を再び加えたこと以外は、実施例2で用いた方法により、4-ヒドロキシ-6
-メチル-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。反応物を一晩加熱した。
水素化ナトリウム(0.025, 0.50当量)を再び加え、さらに4時間、60℃で加熱を続
けた。生成物を上記のように単離した。最終の精製はクロロホルム/メタノール(
98:2, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって行った。収率2%を
得た。MS (ES+): m/z 286.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.5 (bs, 1H, NH)、
7.41 (s, 1H, ArH)、7.24 (d, 1H, ArH)、7.15 (d, 1H, ArH)、4.70 (m, 1H, OC
H)、2.5 (m, DMSOと重複)、2.32 (s, 3H, CH3)、1.9-1.2 (m, 12H, CH2s)、0.88
(t, 3H, CH3)。
【００９９】実施例11 4-シクロペンチルオキシ-6-メトキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、4-メトキシアニリンから収率7
2%で製造した。MS (ES+): m/z 234.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (bs, 1
H, OH)、9.9 (bs, 1H, NH)、7.38 (s, 1H, ArH)、7.19 (d, 1H, ArH)、7.1 (d,
1H, ArH)、3, 80 (s, 3H, OCH3)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.40 (m, 2H, CH2)、0
.92 (t, 2H, CH3)。
【０１００】B. 4-シクロペンチルオキシ-6-メトキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、反応物を100℃の油浴中で計24時間加熱したこと以外は、実
施例10で用いた方法により、4-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-プロピル-2(1H)-キノ
リノンから製造した。収率16%が得られた。MS (ES+): m/z 302.0 (M+1); 1H NMR
(DMSO-d6) δ 11.5 (bs, 1H, NH)、7.20 (s, 1H, ArH)、7.10 (d, 1H, ArH)、7
.06 (d, 1H, ArH)、4.70 (m, 1H, OCH)、3.75 (s, 3H, OCH3)、2.5 (m, DMSOと
重複)、1.80 (m, 6H, CH2s)、1.60 (m, 2H, CH2s)、1.50 (m, 2H, CH2)、0.88 (
t, 3H, CH3)。
【０１０１】実施例12 4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-6-トリフルオロメトキシ-2(1H)-キノリ
ノン A. 4-ヒドロキシ-3-プロピル-6-トリフルオロメトキシ-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、4-(トリフルオロメトキシ)ア
ニリンから収率40%で製造した。MS (ES+): m/z 288.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6)
δ 11.5 (bs, 1H, OH)、10.3 (bs, 1H, NH)、7.8 (s, 1H, ArH)、7.5 (d, 1H,
ArH)、7.3 (d, 1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.40 (m, 2H, CH2)、0.92 (t,
2H, CH3)。
【０１０２】B. 4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-6-トリフルオロメトキシ-2(1H)-キノ リノン 標題の化合物は、実施例10で示した方法により、4-ヒドロキシ-3-プロピル-6-
トリフルオロメトキシ-2(1H)-キノリノンから製造した。収率9%が得られた。MS
(ES+): m/z 356.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.50 (s,
1H, ArH)、7.46 (d, 1H, ArH)、7.34 (d, 1H, ArH)、4.68 (m, 1H, OCH)、2.5 (
m, DMSOと重複)、1.80 (m, 6H, CH2s)、1.60 (m, 2H, CH2s)、1.50 (m, 2H, CH2 )、0.88 (t, 3H, CH3)。
【０１０３】実施例13 4-シクロペンチルオキシ-2-オキソ-3-プロピル-1,2-ジヒドロ-6-キノリンカルボ ニトリル A. 4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-プロピル-1,2-ジヒドロ-6-キノリンカルボニトリ
ル 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、4-アミノベンゾニトリルから
収率77%で製造した。MS (ES+): m/z 229.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (
bs, 1H, OH)、10.5 (bs, 1H, NH)、8.23 (s, 1H, ArH)、7.77 (d, 1H, ArH)、7.
33 (d, 1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.4 (m, 2H, CH2)、0.87 (t, 2H, CH3 )。
【０１０４】B. 4-シクロペンチルオキシ-2-オキソ-3-プロピル-1,2-ジヒドロ-6-キノリンカ
ルボニトリル 標題の化合物は、実施例10で示した方法により、4-ヒドロキシ-2-オキソ-3-プ
ロピル-1,2-ジヒドロ-6-キノリンカルボニトリルから製造した。収率15%が得ら
れた。MS (APCH-): m/z 295.0 (M-1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.0 (bs, 1H, NH)
、8.00 (s, 1H, ArH)、7.82 (d, 1H, ArH)、7.37 (d, 1H, ArH)、4.74 (m, 1H,
OCH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.80 (m, 6H, CH2s)、1.60 (m, 2H, CH2s)、1.50
(m, 2H, CH2)、0.88 (t, 3H, CH3)。
【０１０５】実施例14 6-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、4-ブロモアニリンから収率58%
で製造した。MS (ES+): m/z 284.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.4 (bs, 1H,
OH)、10.2 (bs, 1H, NH)、7.95 (s, 1H, ArH)、7.54 (d, 1H, ArH)、7.15 (d,
1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.40 (m, 2H, CH2)、0.86 (t, 2H, CH3)。
【０１０６】B. 6-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例10で示した方法により、6-ブロモ-4-ヒドロキシ-3-プ
ロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率7%が得られた。MS (ES+): m/z 352
.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.70 (s, 1H, ArH)、7.60
(d, 1H, ArH)、7.21 (d, 1H, ArH)、4.69 (m, 1H, OCH)、2.5 (m, DMSOと重複)
、1.80 (m, 6H, アルキル)、1.60 (m, 2H, CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)、0.88 (t,
3H, CH3)。
【０１０７】実施例15 4-シクロペンチルオキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、アニリンから収率73%で製造し
た。MS (ES+): m/z 204.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (bs, 1H, OH)、9.
94 (bs, 1H, NH)、7.82 (d, 1H, ArH)、7.39 (t, 1H, ArH)、7.19 (d, 1H, ArH)
、7.09 (t, 1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.40 (m, 2H, CH2)、0.86 (t, 2H
, CH3)。
【０１０８】B. シクロペンチルオキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例10で用いた方法により、4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(
1H)-キノリノンから製造した。収率9%が得られた。MS (ES+): m/z 272.0 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (bs, 1H, NH)、7.64 (d, 1H, ArH)、7.42 (t, 1H,
ArH)、7.25 (d, 1H, ArH)、7.15 (t, 1H, ArH)、4.70 (s, 1H, OCH)、2.5 (m, D
MSOと重複)、1.80 (m, 6H, アルキル)、1.60 (m, 2H, CH2)、1.50 (m, 2H, CH2)
、0.88 (t, 3H, CH3)。
【０１０９】実施例16 6-クロロ-4-シクロブチルメトキシ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例10で用いた方法により、6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-イ
ソプロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率22%が得られた。MS (EI+): m/
z 305.0 (M+); 1H NMR (CDCl3) δ 12.5 (bs, 1H, NH)、7.70 (s, 1H, ArH)、7.
40 (d, 1H, ArH)、7.30 (d, 1H, ArH)、3.94 (d, 2H, OCH2)、3.45 (m, 1H, CH)
、2.91 (m, 1H, CH)、2.22 (m, 2H, アルキル)、1.99 (m, 4H, アルキル)、1.45
(d, 6H, CH3)。
【０１１０】実施例17 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-エチル-2(1H)-キノリノン A. 6-クロロ-3-エチル-4-ヒドロキシル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、4-クロロアニリンおよびマロ
ン酸ジエチルエチルから収率69%で製造した。MS (ES+): m/z 224.0 (M+1); 1H N
MR (DMSO-d6) δ 11.4 (bs, 1H, OH)、10.2 (bs, 1H, NH)、7.82 (s, 1H, ArH)
、7.44 (d, 1H, ArH)、7.21 (d, 1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複)、0.97 (t, 2H
, CH3)。
【０１１１】B. 6- クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-エチル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例10で示した方法により、6-クロロ-3-エチル-4-ヒドロ
キシル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率12%が得られた。MS (ES+): m/z 29
2.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.62 (s, 1H, ArH)、7.5
(d, 1H, ArH)、7.33 (d, 1H, ArH)、4.8 (m, 1H, OCH)、2.5 (m, DMSOと重複)
、1.9 (m, 6H, アルキル)、1.60 (m, 2H, CH2s)、1.12 (t, 3H, CH3)。
【０１１２】実施例18 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリノン A. 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-ヒドロキシル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、4-クロロアニリンおよびマロ
ン酸ジエチルsec-ブチルから収率35%で製造した。MS (ES+): m/z 252.0 (M+H); 1 H NMR (DMSO-d6) δ 11.3 (bs, 1H, OH)、10.0 (bs, 1H, NH)、7.87 (s, 1H, A
rH)、7.44 (d, 1H, ArH)、7.22 (d, 1H, ArH)、3.12 (m, 1H, CH)、1.87 (m, 1H
, CH)、1.6 (m, 1H, CH)、1.2 (d, 3H, CH3)、0.7 (m, 3H, CH3)。
【０１１３】B. 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例10で用いた方法により、3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-
ヒドロキシル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率2%が得られた。MS (ES+): m
/z 320.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (bs, 1H, NH)、7.56 (s, 1H, ArH)
、7.49 (d, 1H, ArH)、7.28 (d, 1H, ArH)、4.60 (m, 1H, OCH)、3.0 (m, 1H, C
H)、1.80 (m, 8H, CH2)、1.60 (m, 2H, CH2)、1.25 (d, 3H, CH3)、0.73 (t, 3H
, CH3)。
【０１１４】実施例19 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-イソブチル-2(1H)-キノリノン A. 6-クロロ-4-ヒドロキシル-3-イソブチル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で示した方法により、4-クロロアニリンおよびマロ
ン酸ジエチルイソブチルから製造した。反応時間は3日とした。収率51%が得られ
た。MS (ES+): m/z 252.0 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.4 (bs, 1H, OH)、10
.1 (bs, 1H, NH)、7.83 (s, 1H, ArH)、7.44 (d, 1H, ArH)、7.22 (d, 1H, ArH)
、2.5 (m, DMSOと重複)、1.86 (m, 1H, CH)、0.82 (m, 6H, CH3)。
【０１１５】B. 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-イソブチル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例10で用いた方法により、6-クロロ-4-ヒドロキシル-3-
イソブチル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率13%が得られた。MS (ES+): m/
z 320.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.4 (bs, 1H, NH)、7.70 (s, 1H, ArH)、7
.35 (d, 1H, ArH)、7.15 (d, 1H, ArH)、4.73 (m, 1H, OCH)、2.60 (d, 2H, CH2 )、2.08-1.54 (m, 9H, アルキル)、0.90 (t, 6H, CH3)。
【０１１６】実施例20 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン(0.025g,
0.078mmol)およびローソンの試薬(0.038g, 0.094mmol)をトルエン(5mL)中で合し
、100℃の油浴中で2時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、生成物を、ヘキサン
/酢酸エチル(9:1, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラム)
により単離した。収率19%が得られた。MS (APCI-): m/z 334.0 (M-1); 1H NMR (
DMSO-d6) δ 13.6 (bs, 1H, NH)、7.78 (s, 1H, ArH)、7.67 (s, 2H, ArH)、3.9
5 (m, 1H, CH)、4.17, (m, 1H, CH)、2.92 (m, 2H, CH2)、2.0-0.9 (m, 15H, ア
ルキル)。
【０１１７】実施例21 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン 標題の化合物は、実施例20で示した方法により、6-クロロ-4-(シクロブチルメ
トキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。生成物を、クロロホルム/
メタノール(97:3, v/v, 2回)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7cmカ
ラム)により単離した。収率8%が得られた。MS (ES+): m/z 322.0 (M+1); 1H NMR
(DMSO-d6) δ 13.6 (bs, 1H, NH)、7.67 (s, 1H, ArH)、7.62 (s, 2H, ArH)、4
.00 (d, 2H, OCH2)、2.83 (t, 3H, アルキル)、2.1 (m, 2H, アルキル)、1.9 (m
, 4H, alkyl)、1.55 (m, 2H, アルキル)、0.90 (t, 3H, CH3)。
【０１１８】実施例22 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリンチオン 標題の化合物は、実施例20で示した方法により、3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-
(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリノンから製造した。反応物を23時間加熱
した。生成物を、クロロホルム/メタノール(97:3, v/v)で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィー(4x7cmカラム)、次いで、ヘキサン/酢酸エチル(9:1, v/v)で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラム)により単離した。収率4%が
得られた。MS (ES+): m/z 336.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.4 (bs, 1H, N
H)、7.68 (s, 1H, ArH)、7.61 (d, 2H, ArH)、4.72 (m, 1H, OCH)、2.2-0.7 (m,
アルキル)。
【０１１９】実施例23 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルファニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 2,4-ジブロモ-6-クロロ-3-プロピルキノリン 6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン(1.0g, 4.2mmol)および
三臭化リン(12mL)を合し、150℃の油浴中で一晩加熱還流した。反応物を氷水(50
0mL)に注ぎ、生成物を沈殿させた。濾過により固体を回収し、生成物をエタノー
ルから再結晶させて収率40%を得た。MS (ES+): m/z 364.0 (M+1); 1H NMR (DMSO
-d6) δ 8.09 (s, 1H, ArH)、8.00 (d, 1H, ArH)、7.83 (d, 1H, ArH)、3.05 (m
, 2H, CH2)、1.60 (m, 2H, CH2)、1.00 (t, 3H, CH3)。
【０１２０】B. 6-クロロ-4-ブロモ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 2,4-ジブロモ-6-クロロ-3-プロピルキノリン(0.55g, 1.5mmol)を酢酸および水
(80mL, 2:1, v/v)の溶液中で22時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却した。
生成物を濾過により回収し、収率67%を得た。MS (ES+): m/z 302.0 (M+1); 1H N
MR (DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H, NH)、7.76 (s, 1H, ArH)、7.55 (d, 1H, ArH)
、7.31 (d, 1H, ArH)、2.71 (t, 2H, CH2)、1.51 (m, 2H, CH2)、0.93 (t, 3H,
CH3)。
【０１２１】C. 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルファニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン シクロヘキシルメルカプタン(0.98mL, 8.0mmol)をDMF(5mL)に溶解し、溶液を0
℃まで冷却した。水素化ナトリウム(0.16g, 4.0mmol)を加え、反応物を45分間攪
拌した。6-クロロ-4-ブロモ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン(0.3g, 1mmol)をDMF(
5mL)に溶解し、上記の溶液に加えた。反応物を窒素雰囲気下、140℃で20時間加
熱した。反応物を室温まで冷却した。沈殿を濾過し、真空下で濾液から溶媒を除
去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水を数滴加えた。生成物が沈殿し、濾過に
より回収した。酢酸エチルから再結晶させることで濾液から2回目の生成物を得
たところ、総収率62%が得られた。MS (ES+): m/z 336.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3)
δ 10.9 (bs, 1H, NH)、8.21 (s, 1H, ArH)、7.41 (d, 1H, ArH)、7.20 (d, 1H
, ArH)、3.05 (m, 2H, CH2)、3.0 (m, 1H, SCH)、1.9 (m, 2H, CH2)、1.78 (m,
2H, CH2)、1.57 (m, 2H, CH2)、1.25 (m, 6H, CH2)、1.05 (t, 3H, CH3)。
【０１２２】実施例24 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルフィニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルファニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン(0.
08g, 0.24mmol)をiPrOH(10mL)に溶解した。3-クロロ過安息香酸(0.16g, 0.53mmo
l)をiPrOH(5mL)に溶解させて加え、反応物を室温で1時間攪拌した。反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で
iPrOHの容量を減らし、生成物を結晶化して収率60%を得た。MS (ES+): m/z 352.
0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.3 (bs, 1H, NH)、8.8 (bs, 1H, ArH)、7.57
(d, 1H, ArH)、7.37 (d, 1H, ArH)、2.8-0.94 (m, アルキル)。
【０１２３】実施例25 4-シクロペンチルオキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 6-フルオロ-4-ヒドロキシル-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1の方法により、4-フルオロアニリンから製造した。
収率56%が得られた。MS (ES+): m/z 222.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.3 (
bs, 1H, OH)、10.0 (bs, 1H, NH)、7.87 (d, 1H, ArH)、7.42 (dd, 1H, ArH)、7
.22 (d, 1H, ArH)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.40 (m, 2H, CH2)、0.86 (t, 3H, C
H3)。
【０１２４】B. 4-シクロペンチルオキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、油浴温度が50℃であったこと以外は、実施例8で用いた方法
により、6-フルオロ-4-ヒドロキシル-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造し
た。収率22%が得られた。MS (ES+): m/z 290.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11
.7 (bs, 1H, NH)、7.32 (m, 3H, ArH)、4.70 (m, 1H, OCH)、2.5 (m, DMSOと重
複)、1.80 (m, 6H, アルキル)、1.60 (m, 2H, CH2s)、1.50 (m, 2H, CH2)、0.88
(t, 3H, CH3)。
【０１２５】実施例26 4-シクロブチルメトキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、油浴温度が60℃であったこと以外は、実施例8で用いた方法
により、6-フルオロ-4-ヒドロキシル-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造し
た。収率40%が得られた。MS (ES+): m/z 290.0 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11
.8 (bs, 1H, NH)、7.32 (m, 3H, ArH)、4.00 (d, 2H, OCH2)、2.86 (m, 1H, CH)
、2.14 (m, 2H, アルキル)、1.95 (m, 4H, アルキル)、1.65 (m, 2H, CH2)、0.9
5 (t, 3H, CH3)。
【０１２６】実施例27 3-sec-ブチル-4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン A. 3-sec-ブチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1で用いた方法により、4-クロロアニリン(10g, 80mmo
l)およびマロン酸ジエチルsec-ブチルから製造した。反応時間は5日とした。MS
(ES+): m/z 236.0 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.2 (bs, 1H, OH)、9.95 (bs,
1H, NH)、7.60 (d, 1H, ArH)、7.31-7.20 (m, 2H, ArH)、3.13 (m, 1H, CH)、1
.9 (m, 1H, CH)、1.6 (m, 1H, CH)、1.2 (d, 3H, CH3)、0.7 (m, 3H, CH3)。
【０１２７】B. 3-sec-ブチル-4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例26で用いた方法により、3-sec-ブチル-6-フルオロ-4-
ヒドロキシル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率35%が得られた。MS (ES+):
m/z 304.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (bs, 1H, NH)、7.37 (m, 3H, ArH
)、3.92 (d, 2H, OCH2)、3, 08 (m, 1H)、2.87 (m, 1H)、2.1 (m, 2H, アルキル
)、1.9 (m, 4H, alkyl)、1.31 (d, 3H, CH3)、1.7 (m, 1H)、0.80 (t, 3H, CH3)
。
【０１２８】実施例28 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン A. 6-フルオロ-4-ヒドロキシル-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例1の方法により、4-フルオロアニリン(10g, 80mmol)お
よびマロン酸ジエチルイソプロピルから製造した。反応時間は5日とした。収率4
0%が得られた。MS (ES+): m/z 222.0 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.9 (bs, 1
H, OH)、10.1 (bs, 1H, NH)、7.7 (d, 1H, ArH)、7.4-7.20 (m, 2H, ArH)、3.3
(m, DOHと重複)、1.29 (d, 6H, CH3)。
【０１２９】B. 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例26で用いた方法により、6-フルオロ-4-ヒドロキシル-
3-イソプロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率2%が得られた。MS (EI+):
m/z 305.0 (M+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (bs, 1H, NH)、7.4-7.3 (m, 3H,
ArH)、3.94 (d, 2H, OCH2)、2.9 (m, 1H, CH)、2.1 (m, 2H, アルキル)、1.93 (
m, 4H, アルキル)、1.93 (d, 6H, CH3)。
【０１３０】実施例29 4-シクロペンチルオキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン 標題の化合物は、実施例20の方法により、4-シクロペンチルオキシ-6-フルオ
ロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率30%が得られた。MS (ES+):
m/z 306.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (bs, 1H, NH)、7.66 (m, 1H, Ar
H)、7.5-7.4 (m, 2H, ArH)、4.78 (m, 1H, OCH)、2.86 (m, 2H)、1.80 (m, 6H,
アルキル)、1.60 (m, 4H, CH2s)、0.88 (t, 3H, CH3)。
【０１３１】実施例30 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン 標題の化合物は、実施例20で用いた方法により、4-(シクロブチルメトキシ)-6
-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率33%が得られた。MS
(ES+): m/z 306.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (bs, 1H, NH)、7.66 (m,
1H, ArH)、7.53-7.42 (m, 2H, ArH)、4.0 (d, 2H, OCH2)、2.84 (m, 2H)、2.2-
1.8 (m, 6H, アルキル)、1.60 (m, 3H, CH2)、0.88 (t, 3H, CH3)。
【０１３２】実施例31 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリンチオン 標題の化合物は、実施例20で用いた方法により、4-(シクロブチルメトキシ)-6
-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。収率6%が得られた
。MS (ES+): m/z 306.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.6 (bs, 1H, NH)、7.66
(m, 1H, ArH)、7.50 (m, 1H, ArH)、7.37 (d, 1H, ArH)、4.05 (m, 1H, CH)、3
.97 (d, 2H, OCH2)、2.91 (m, 1H, CH)、2.1 (m, 2H, アルキル)、1.9 (m, 4H,
CH2)、1.3 (t, 6H, CH3)。
【０１３３】実施例32 6-クロロ-4-(イソブチルアミノ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 2,4-ジブロモ-6-クロロ-3-プロピルキノリン(0.037g, 0.12mmol)をエタノール
(2mL)およびイソブチルアミン(1mL)中に溶解し、150℃の油浴中で14日間加熱し
た。真空下で溶媒を除去した。生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:2, v/v)で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラム)により単離した。MS (ES+):
m/z 293.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 11.8 (bs, 1H, NH)、7.71 (s, 1H, ArH)
、7.35 (d, 1H, ArH)、7.18 (d, 1H, ArH)、3.86 (m, 1H, NH)、3.12 (t, 2H, C
H2)、2.65 (m, 2H, CH2)、1.9 (m, 1H, CH)、1.6 (m, 2H, CH2)、0.95 (t, 9H,
CH3)。
【０１３４】実施例33 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-エトキシ-2(1H)-キノリノン A. 塩化エトキシアセチル エトキシ酢酸(10g, 96mmol)を塩化チオニル(11g, 92mmol)に加え、70℃の油浴
中で1時間加熱した。190℃の油浴から135℃で蒸留することで精製した生成物は
さらなる使用に好適なものであった。
【０１３５】B. 5-クロロ-2-[(2-エトキシアセチル)アミノ]安息香酸メチル 2-アミノ-5-クロロ安息香酸メチル(1.0g, 5.4mmol)をジクロロメタン(10mL)に
溶解した。塩化エトキシアセチル(1.0g, 8.1mmol)、次いでTEA(2.2mL, 16mmol)
を加えた。反応物を室温で5分間攪拌した。水を加え、混合物を分液漏斗に移し
た。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄した(2回)。真空下で溶媒を除去し、
生成物を、クロロホルム/メタノール(98:2, V/V-500mL次いで95:5, 300mL)で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x15cmカラム)により単離した。収率55%
が得られた。MS (ES+): m/z 272.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 11.1 (bs, 1H, N
H)、8.78 (d, 1H, ArH)、8.01 (s, 1H, ArH)、7.49 (d, 1H, ArH)、4.1 (s, 2H,
CH2)、3.95 (s, 3H, OCH3)、3.65 (m, 2H, CH2)、1.38 (m, 3H, CH3)。
【０１３６】C. 6-クロロ-3-エトキシ-4-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン 5-クロロ-2-[(2-エトキシアセチル)アミノ]安息香酸メチル(0.20g, 0.74mmol)
をトルエン中で沸騰させて水を除去した。真空下で過剰なトルエンを除去した。
残渣をTHF(8mL)にとり、-78℃に冷却した。ビス(トリメチルシリル)カリウムア
ミド(0.5Mトルエン溶液4.4mL、2.2mmol)を5分間にわたって加えた。反応物を5分
間攪拌し、0℃浴に移した。反応物を30分間攪拌した後、室温まで温め、一晩攪
拌した。反応物を氷水(15mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL)で抽出した。真空下で溶
媒を除去し、生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4, v/v)で溶出するシリカゲル(
10g)による濾過で単離した。収率22%が得られた。MS (ES+): m/z 240.0 (M+1); 1 H NMR (CDCl3) δ 11.6 (bs, 1H, NH)、10.6 (bs, 1H, OH)、7.68 (s, 1H, ArH
)、7.42 (d, 1H, ArH)、7.22 (d, 1H, ArH)、4.04 (q, 2H, OCH2)、1.22 (t, 2H
, CH3)。
【０１３７】D. 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-エトキシ-2(1H)-キノリン 標題の化合物は、60℃の油浴を用いたこと以外は、実施例8の方法により、6-
クロロ-3-エトキシ-4-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノンから製造した。反応時間は4
8時間とした。生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィー(4x7cmカラム)により単離した。収率11%が得られた。MS (ES+):
m/z 308.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 10.4 (bs, 1H, NH)、7.8 (s, 1H, ArH)、
7.36 (d, 1H, ArH)、7.14 (d, 1H, ArH)、4.42 (d, 2H, OCH2)、4.2 (q, 2H, OC
H2)、2.81 (m, 1H, CH)、2.2-1.2 (m, アルキル)、0.87 (m, 2H)。
【０１３８】実施例34 4-(シクロブチルメトキシ)-6-エトキシ-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン A. 2-アミノ-5-フルオロ安息香酸エチル 2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(1.0g, 6.4mmol)をエタノール(15mL)およびトル
エン(10mL)に溶解した。濃H2SO4数滴を加えた。反応物をディーンスタークトラ
ップで一晩還流した。反応物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。生成
物を、クロロホルム/メタノール(98:2, V/V-500mL次いで95:5, 500mL)で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィー(4x15cmカラム)により単離し、収率50%が得ら
れた。MS (ES+): m/z 184.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H, ArH)、7.
03 (m, 1H, ArH)、6.61 (dd, 1H, ArH)、5.6 (bs, 2H, NH2)、4.33 (q, 2H, CH2 )、1.40 (t, 3H, CH3)。
【０１３９】B. 4-(シクロブチルメトキシ)-6-エトキシ-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン 標題の化合物は、実施例33の工程IからIVにより、2-アミノ-5-フルオロ安息香
酸エチルから製造した。MS (ES+): m/z 292.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 11.1
(bs, 1H, NH)、7.52 (d, 1H, ArH)、7.24 (m, 1H, ArH)、7.15 (m, 1H, ArH)、4
.42 (d, 2H, OCH2)、4.2 (q, 2H, OCH2)、2.81 (m, 1H, CH)、2.2-1.2 (m, アル
キル)、0.87 (m, 2H)。
【０１４０】実施例35 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-プロピル-2(1H)-キノリノ
ン A. 6-クロロ-3-プロピル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2(1H)-キノリノン 6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン(1.5g, 6.3mmol)をDMF(
12mL)に溶解し、室温下で5分間、水素化ナトリウム(60%油分散0.55g, 13mmol, 2
.1当量)で処理した。2-ブロモ-1,1,1-トリフルオロエタン(1.8mL, 19.8mmol)を
加え、反応物を150℃の油浴中で48時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、氷水(
70mL)に注いだ。得られた沈殿を濾過により回収した。生成物を、酢酸エチル/ヘ
キサン(3:7, v/v)で溶出するシリカゲル(50g)で濾過することで単離した。真空
下で溶媒を除去し、残渣をエチルエーテルでスラリーとし、生成物を収率25%で
得た。MS (ES-): m/z 318.0 (M-1); 1H NMR (CDCl3) δ 11.4 (bs, 1H, NH)、7.
70 (s, 1H, ArH)、7.45 (d, 1H, ArH)、7.26 (d, 1H, ArH)、4.35 (q, 2H, CH2)
、2.66 (m, 2H, CH2)、1.66 (m, 2H, CH2)、1.01 (t, 3H, CH3)。
【０１４１】B. 6-クロロ-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-プロピル-4-キノリニル2,2,2- トリフルオロエチルエーテル 6-クロロ-3-プロピル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2(1H)-キノリノン(0.
26g, 0.80mmol)をDMF(3mL)に溶解した。酸化銀(I)(0.20g, 0.86mmol)、次いで、
塩化4-メトキシベンジル(0.135mL, 1.0mmol)を加えた。反応物を100℃の油浴中
で一晩加熱した。油浴温度を1時間、145℃に上げた。酸化銀(I)(0.1g, 0.4mmol)
および塩化4-メトキシベンジル(0.050mL, 0.37mmol)を加え、油浴温度を110℃に
調節し、反応物を4時間加熱した。酸化銀(I)(0.1g, 0.4mmol)および塩化4-メト
キシベンジル(0.050mL, 0.37mmol)を再び加え、反応物を145℃の油浴中でさらに
1.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水(25mL)に注ぎ
、得られた沈殿を濾過により回収した。生成物を、正味のクロロホルムで溶出す
るシリカゲル(40g)で濾過することで単離した。この生成物は白色の固体として
収率47%で回収した。GCMS (EI): m/z 439 (M+)、1ピーク。
【０１４２】C. 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-2-[(4-メトキシベンジル) オキシ]-3-プロピルキノリン 6-クロロ-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-プロピル-4-キノリニル2,2,2-
トリフルオロエチルエーテル(0.14g, 0.33mmol)をエーテル(5mL)に溶解し、-78
℃まで冷却した。エーテル(10mL)中、0℃浴にて1.5時間、臭化シクロプロピル(0
.93mL, 12mmol)とリチウムワイヤ(0.16g, 23mmol)を反応させることでシクロプ
ロピルリチウム溶液を製造した。シクロプロピルリチウム溶液(4.0mL, 2.3mmol)
を-78℃で加え、反応物を一晩室温まで温めた。この反応物を飽和塩化アンモニ
ウムで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒
を除去した。生成物を、クロロホルム/c-ヘキサン(1:4, v/v)で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラム)により精製した。収率32%が得られた。GC
MS (CI+): m/z 439.0 (M + NH4); 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H, ArH)、7.78
(d, 1H, ArH)、7.55 (d, 1H, ArH)、7.43 (d, 2H, ArH)、6.91 (d, 2H, ArH)、
5.47 (s, 2H, CH2)、3.82 (s, 3H, OCH3)、2.84 (m, 2H, CH2)、1.60 (m, 2H, C
H2)、1.15 (m, 1H, CH)、0.97 (t, 3H, CH3)、0.65 (m, 2H, CH2)、0.55 (m, 2H
, CH2)。
【０１４３】D. 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-プロピル-2(1H)-キノリ ノン 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-2-[(4-メトキシベンジル)
オキシ]-3-プロピルキノリン(0.04g, 0.1mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し
た。硝酸アンモニウムセリウム(IV)(0.055g, 0.10mmol)を水(10mL)に溶解し、上
記の溶液に加えた。すぐに沈殿が生じた。アセトニトリル(20mL)を硝酸アンモニ
ウムセリウム(IV)(0.005g, 0.01mmol)とともに加えた。沈殿を濾過により回収し
、生成物であることを確認した。収率20%が得られた。MS (ES+): m/z 302.0 (M
+ 1); 1H NMR (CDCl3) δ 11.9 (bs, 1H, NH)、7.90 (s, 1H, ArH)、7.69 (d, 1
H, ArH)、7.45 (d, 1H, ArH)、2.81 (m, 2H, CH2)、1.67 (m, 2H, CH2)、1.2 (m
, 1H, CH)、1.0 (m, 3H, CH3)、0.65 (m, 2H, CH2)、0.55 (m, 2H, CH2)。
【０１４４】実施例36 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-(イソプロピル)-2(1H)-
キノリノン A. 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2(1H)-キノリ ノン 標題の化合物は、実施例35の方法により、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-イソプ
ロピル-2(1H)-キノリノンから製造した。MS (ES+): m/z 304.0 (M + 1); 1H NMR
(CDCl3) δ 12.6 (bs, 1H, NH)、7.42-7.35 (m, 2H, ArH)、7.28-7.23 (m, 1H,
ArH)、4.31 (q, 2H, CH2)、3.4 (m, 1H, CH)、1.4 (d, 6H, CH3)。
【０１４５】B. 2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-6-フルオロ-3-イソプロピル-4-(2, 2,2-トリフルオロエトキシ)キノリン 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2(1H)-キノリ
ノン(0.92g, 3.0mmol)をDMF(30mL)に溶解した。塩化t-ブチルジメチルシリル(0.
95g, 6.0mmol)、次いで、トリエチルアミン(1.6mL, 10.5mmol)を加えた。反応物
を室温で2.5時間攪拌した。この混合物を氷水(250mL)に注いだ。生成物をエーテ
ルで抽出した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒
を除去し、生成物を収率80%で得た。MS (CI+): m/z 418.0 (M + 1); 1H NMR (CD
Cl3) δ 7.70 (dd, 1H, ArH)、7.48 (dd, 1H, ArH)、7.32 (dd, 1H, ArH)、4.33
(q, 2H, CH2,)、3.55 (m, 1H, CH)、1.4 (d, 6H, CH3)、1.06 (s, 9H, Si-t-Bu
)、0.43 (s, 6H, Si-CH3)。
【０１４６】C. 2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オ キシ]-6-フルオロ-3-イソプロピルキノリン 標題の化合物は、実施例35で用いた方法により、2-[tert-ブチル(ジメチル)シ
リル]オキシ-6-フルオロ-3-イソプロピル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)キノ
リンから製造した。GCMS (CI+): m/z 400.0 (M+1)。
【０１４７】D. 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-(イソプロピル)-2)1H )-キノリノン 2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-6-フルオロ-4-[(2-シクロプロピル
エチニル)オキシ]-3-イソプロピルキノリン(0.30g, 0.75mmol)を酢酸エチル/ア
セトニトリル(10mL, 1:1, v/v)に溶解した。フッ化t-ブチルアンモニウム水和物
(0.20g, 1.1mmol)を加えた。反応物を室温で5分間攪拌した。飽和塩化ナトリウ
ム溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。生成物を、酢酸エチル/ヘキサ
ン(1:2, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(4x7cmカラム)により単
離した。最終の精製は、メタノール/水(3:2, v/v)で溶出するC18(Water’s Symm
etry C18カラム, 19x150mm)でのクロマトグラフィーにより行い、収率20%を得た
。MS (ES+): m/z 286.0 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 11.6 (bs, 1H, NH)、7.61
(d, 1H, ArH)、7.58-7.22 (m, 2H, ArH)、3.60 (m, 1H, CH)、1.4 (d, 6H, CH3 )、1.15 (m, 1H, CH)、0.68 (m, 2H, CH2)、0.56 (m, 2H, CH2)。
【０１４８】実施例37 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリ
ノン 標題の化合物は、実施例36と同様に、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-プロピル-2
(1H)-キノリノンから製造した。MS (ES+): m/z 286.0 (M + 1); 1H NMR (CDCl3)
δ 10.9 (bs, 1H, NH)、7.59 (d, 1H, ArH)、7.25 (m, 2H, ArH)、2, 78 (m, 2
H, CH2)、1.66 (m, 2H, CH2)、1.19 (m, 1H, CH)、1.04 (t, 3H, CH3)、0.68 (m
, 2H, CH2)、0.56 (m, 2H, CH2)。
【０１４９】実施例38 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(3-メチル-1-ペンチニル)オキシ]-2(1H)-キノリ ノン 標題の化合物は、工程Cでsec-ブチルリチウムを用いたこと以外は、実施例36
の一連の工程により、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリ
ノンから製造した。MS (ES+): m/z 302.0 (M + 1); 1H NMR (CDCl3) δ 12.1 (b
s, 1H, NH)、7.68 (d, 1H, ArH)、7.38-7.26 (m, 2H, ArH)、3.68 (m, 1H, CH)
、2.33 (m, 1H)、1.4 (m, 8H)、1.12 (m, 3H, CH3)、0.92 (m, 3H, CH3)。
【０１５０】実施例39 4-(シクロブチルメトキシ)-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン A. 3-エチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン 攪拌子、添加漏斗および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコにマロン酸ジ
エチルエーテル(5.0mL, 5.0g, 27mmol)を加えた。無水エタノール(50mL)に水酸
化カリウム(1.8g, 32mmol)を溶解した溶液を添加漏斗から滴下し、反応物を室温
で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗固体をジエチルエーテル(3
0mL)で洗浄し、再び減圧下で濃縮して2-(エトキシカルボニル)酪酸カリウム(1.0
g, 95%)を白色の固体として得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で用
いた。攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコ中の2-(エトキシカ
ルボニル)酪酸カリウム(1.0g, 5.0mmol)に、塩化メチレン(15mL)を加えた。塩化
オキサリル(0.44mL, 0.64g, 5.0mmol)をシリンジで滴下した後、触媒としてN,N-
ジメチルホルムアミド(1滴)をピペットで加えた。反応混合物を室温で18時間攪
拌した。完了したと判断されたところで、混合物を減圧下で濃縮して2-(クロロ
カルボニル)酪酸エチル(0.95g, >100%)を橙色のオイルとして得た。この生成物
をさらに精製せずに次の工程に用いた。攪拌子、添加漏斗および必要に応じて窒
素を入れた丸底フラスコで、4-フルオロアニリン(1.9mL, 2.2g, 20mmol)を塩化
メチレン(100mL)に溶かし、トリエチルアミン(10mL, 7.3g, 73mmol)を加えた。
塩化メチレン(50mL)に溶解した2-(クロロカルボニル)酪酸エチル(5.1g, 29mmol)
を添加漏斗から滴下し、混合物を室温で攪拌した。完了したと判断されたところ
で、反応混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2-[(4-フルオロアニリノ)カルボニ
ル]酪酸エチル(4.0g, 80%)を結晶性固体として得た。この生成物をさらに精製せ
ずに次の工程で用いた。
【０１５１】 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコで、2-[(4-フルオロアニ
リノ)カルボニル]酪酸3エチル(3.8g, 15mmol)をPPMA(70mL, Heterocycles, Vol.
43, No.1, 1996)に溶解し、170℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却した
後、氷上に注ぎ、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。粗生成物を0.5N水酸化ナ
トリウムに溶解し、トルエンで抽出し、濃塩酸でPh〜3に酸性化した。得られた
白色の沈殿を濾過して乾燥させ、3-エチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2(1H)-キ
ノリノン(1.3g, 43%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
11.37 (s, 1H)、7.62 (d, 1H)、7.32 (m, 2H)、2.58 (q, 2H)、1.02 (t, 3H)。
【０１５２】B. 4-(シクロブチルメトキシ)-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコ中の水素化ナトリウム(
油中60%分散物35mg, 0.87mmol)に無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加えた
。無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に3-エチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2(
1H)-キノリノン(0.15g, 0.72mmol)を溶解した溶液を滴下し、その後、(ブロモメ
チル)シクロブタン(0.10g, 0.07mL, 0.65mmol)を滴下し、反応物を室温で48時間
攪拌した。水を滴下して反応混合物の反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、黄色の
オイルを得た。粗生成物を、塩化メチレンで溶出するシリカゲルパッドで濾過し
、濾液を真空濃縮した。この固体をジエチルエーテルで洗浄して濾過し、生成物
(20mg, 10%)を白色の固体として得た。MS (ES) 274 (M-H)-。1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H)、7.37 (m, 3H)、4.00 (d, 2H)、2.88 (m, 1H)、2.5
8 (q, 2H)、2.15 (m, 2H)、1.95 (m, 4H)、1.02 (t, 3H)。
【０１５３】実施例40 4-シクロブチルメトキシ-3-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン A. 4-[(3-メチルブタノイル)アミノ]ニコチン酸エチル 4-アミノニコチン酸エチル(Ismail and Wibberley, JCS, 1967, p2613の方法
により製造できる)(0.42g, 2.5mmol)をTHF(Aldrich, Sure Seal, 5mL)およびエ
ーテル(2mL)に溶解した。窒素雰囲気下とした。トリエチルアミン(0.35mL, 2.5m
mol)を加え、反応物を0℃まで冷却した。塩化イソバレリル(0.31mL, 2.5mmol)を
加えた。反応物を4時間攪拌した。水(10mL)を加え、生成物をクロロホルムで抽
出した(3回)。合した有機画分をもう一度、水(1回)およびブライン(1回)で洗浄
し、MgSO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、生成物をさらに精製せずに用
いた。収率99%が得られた。MS (ES+): m/z 251.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ
10.6 (bs, 1H, NH)、9.0 (s, 1H, ArH)、8.6 (d, 1H, ArH)、8.35 (d, 1H, ArH)
、4.4 (q, 2H, OCH2)、2.20 (d, 2H, CH2)、2.1 (m, 1H, CH)、1.4 (t, 2H, CH3 )、0.99 (d, 6H, CH3)。
【０１５４】B. 4-ヒドロキシ-3-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン 4-[(3-メチルブタノイル)アミノ]ニコチン酸エチル(0.050g, 0.19mmol)をTHF(
2mL)に溶解し、-78℃まで冷却した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.
5Mトルエン溶液1.1mL, 0.57mmol)を数分間にわたって滴下した。反応物を氷浴中
に置き、一晩室温まで温めた。反応物を氷水(10mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た(2回)。水相のpHを1N HCl溶液を加えることで3まで酸性化した。生成物が沈殿
し、濾過により回収し、収率73%であった。MS (ES+): m/z 223.0 (M+1); 1H NMR
(DMSO-d6) δ 12.4 (bs, 1H, NH)、9.26 (s, 1H, ArH)、8.6 (d, 1H, ArH)、7.
50 (d, 1H, ArH)、3.3 (m, DOHと重複, CH)、1.29 (d, 6H, CH3)。
【０１５５】C. 4-シクロブチルメトキシ-3-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン 標題の化合物は、実施例4に示した方法により、4-ヒドロキシ-3-イソプロピル
[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オンから製造した。MS (ES+): m/z 273.0 (M+1); 1H
NMR (CDCl3) δ 10.7 (bs, 1H, NH)、8.98 (s, 1H, ArH)、8.51 (d, 1H, ArH)、
7.26 (d, 1H, ArH)、4.01 (d, 2H, OCH2)、3.46 (m, 1H, CH)、2.91 (m, 1H, CH
)、2.22 (m, 2H, アルキル)、1.99 (m, 4H, アルキル)、1.45 (d, 6H, CH3)。
【０１５６】実施例41 3-sec-ブチル-4-シクロブチルメトキシ[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン A. 4-[(3-メチルペンタノイル)アミノ]ニコチン酸エチル は、実施例40に示した
方法により、4-アミノニコチン酸エチルおよび塩化3-メチルペンタノイルから製
造した。MS (ES+): m/z 265.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 11.2 (bs, 1H, NH)、
9.14 (s, 1H, ArH)、8.57 (d, 1H, ArH)、8.65 (d, 1H, ArH)、4.4 (m, 2H)、2.
44 (m, 2H)、2.2 (m, 2H)、2.05-1.8 (m, 2H)、1.4 (m, 4H)、1.2 (m, 2H)、1-0
.94 (t, 4H)。
【０１５７】B. 3-sec-ブチル-4-ヒドロキシ-[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン は、実施例40に
示した方法により、4-[(3-メチルペンタノイル)アミノ]ニコチン酸エチルから製
造した。MS (ES+): m/z 219.0 (M+1); 1H NMR (CDCl3) δ 12.3 (bs, 1H, NH)、
9.23 (s, 1H, ArH)、8.52 (d, 1H, ArH)、7.45 (d, 1H, ArH)、3.1 (m, 1H)、1.
8 (m, 1H)、1.6 (m, 1H)、1.2 (m, 3H)、0.75 (m, 3H)。
【０１５８】C. 3-sec-シクロブチルメトキシ[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン 標題の化合物は、実施例40に示した方法により、3-sec-ブチル-4-ヒドロキシ-
[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オンから製造した。MS (ES+): m/z 287.0 (M+1); 1H
NMR (CDCl3) δ 10.7 (bs, 1H, NH)、8.98 (s, 1H, ArH)、8.51 (d, 1H, ArH)、
7.26 (d, 1H, ArH)、4.00 (d, 2H, OCH2)、3.15 (m, 1H, CH)、2.88 (m, 1H, CH
)、2.2-0.8 (m, アルキル)。
【０１５９】実施例42 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(3-メチル-2-ブテニル)オキシ]-2(1H)-キノリノ ン 標題の化合物は、室温で1時間攪拌した後に反応を完了させたこと以外は、実
施例2に示した方法により、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-2(1H)-キ
ノリノンおよび4-ブロモ-2-メチル-2-ブテンから製造した。MS (ES+): m/z 290.
0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.6 (bs, 1H, NH)、7.34-7.29 (m, 3H, ArH)、
5.56 (t, 1H, CH)、4.42 (d, 2H, OCH2)、1.73 (s, 3H, CH3)、1.60 (s, 3H, CH 3 )、1.25 (d, 6H, CH3)。
【０１６０】実施例43 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-2(1H)-キノリ ノン 標題の化合物は、120℃の油浴中で1時間加熱した後に反応を完了させたこと以
外は、実施例2に示した方法により、6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-イソプロピル-
2(1H)-キノリノンおよび3-ブロモ-2-メチル-2-プロペンから製造した。MS (ES+)
: m/z 276.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.7 (bs, 1H, NH)、7.40-7.17 (m,
3H, ArH)、5.24 (s, 1H, CH)、5.08 (s, 1H, CH)、4.42 (s, 2H, OCH2)、3.47 (
m, 1H, CH)、1.92 (s, 3H, CH3)、1.43 (d, 6H, CH3)。
【０１６１】実施例44 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-5-ニトロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン A. 2-[(4-フルオロ-3-ニトロアニリノ)カルボニル]ペンタン酸エチル 4-フルオロ-5-ニトロアニリン(1.93g, 12.4mmmol)およびプロピルマロン酸ジ
エチル(5.0g, 25mmol)の混合物を4時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し
、溶出剤として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムを通した。生成物1.5g(3
9%)を黄色の固体として回収した。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.7 (bs, 1H)、8.47-8
.5 (m, 1H)、7.81-7.85 (m, 1H)、7.53 (t, 1H)、4.0-4.2 (m, 2H)、3.45 (t, 1
H)、1.7-1.8 (m, 2H)、1.2-1.4 (m, 2H)、1.14 (t, 3H)、0.86 (t, 3H)。
【０１６２】B. 6-フルオロ4-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン 水(20mL)に2-[(4-フルオロ-3-ニトロアニリノ)カルボニル]ペンタン酸エチル(
1.5g, 4.8mmol)および炭酸ナトリウム(1.0g, 9.6mmol)を混合した混合物を1時間
、加熱還流した。反応混合物を冷却し、2N HClで酸性化した。沈殿が生じ、濾過
により回収し、水で繰り返し洗浄した。乾燥後、1.24gの黄色の固体が得られた
。この固体をポリリン酸(20mL)と混合し、120℃で4時間加熱した。反応混合物を
冷却し、2N HCl(20mL)を加えた。沈殿が生じ、これを回収して乾燥させた。生成
物(0.94g)が淡黄色の固体として収率74%で得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.8
(s, 1H)、11.0 (br s, 1H)、7.72 (t, 1H)、7.48 (dd, 1H)、2.5 (m, DMSOと重
複)、1.4-1.5 (m, 2H)、0.92 (t, 3H)。
【０１６３】4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-5-ニトロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン DMF(10mL)に水素化ナトリウム(油中50%分散物0.25g, 5.3mmol)を加えた攪拌懸
濁液に0.94gの6-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-プロピル-2(1H)-キノリン
を少量ずつ加えた。10分間攪拌した後、臭化シクロブチルメチル(0.47mL, 4.2mm
ol)を加えた。反応混合物を24時間攪拌した。次に混合物を濃縮し、シリカゲル
でドライパックした。塩化メチレン中5%メタノールを用いるフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにより、0.16g(14%)の生成物を桃色の固体として得た。1H NMR
(DMSO-d6) δ 12.23 (br s, 1H)、7.75 (t, 1H)、7.54 (dd, 1H)、3.8 (d, 2H)
、2.6-2.8 (m, 1H)、2.5 (m, DMSOと重複)、1.8-2.2 (m, 6H)、1.5-1.7 (m, 2H)
、0.95 (t, 3H)。
【０１６４】実施例45 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリノ
ン 攪拌子および必要に応じて窒素を入れた丸底フラスコで、2-{[tert-ブチル(ジ
メチル)シリル]オキシ}-3-エチル-6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)
キノリン(0.2g, 0.5mmol)(実施例36のように3-エチル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ
-2(1H)-キノリノンから製造)を無水ジエチルエーテル(6mL)に溶解し、ドライア
イス/アセトン浴で-78℃まで冷却した。シクロプロピルリチウム(0.50Mエーテル
溶液3.5mL, 1.76mmol)を滴下し、混合物を-78℃で1時間攪拌した後、室温まで温
めた。完了したと判断されたところで、反応混合物を飽和塩化アンモニオウムで
反応を停止し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減
圧下で濃縮した。残った残渣をTHFに溶解し、この混合物に酸性樹脂(BioRad, AG 50W-X4, 200-400メッシュ, 水素型)を加えた。脱保護が完了したと判断された
ところで、反応物を濾過し、真空濃縮した。粗物質を3:1ヘキサン/酢酸エチルで
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として生成物18g
、収量10%を得た。MS (ES) 270 (M-H)-。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H)、
7.41 (m, 3H)、2.68 (q, 2H)、1.25 (m, 1H)、1.15 (t, 3H)、0.76 (m, 2H)、0.
55 (m, 2H)。
【０１６５】実施例46 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-イソプロピル-2(1H)-キノ
リノン 2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-6-クロロ-3-イソプロピル-4-(2,2,2
-トリフルオロエトキシ)キノリン(108mg, 0.25mmol)を6-クロロ-3-イソプロピル
-2(1H)-キノリノン(実施例9の工程A)から製造し、実施例36の工程B、CおよびDに
上述されるように処理して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー
(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して標題の化合物(10mg, 9%)を白色の固体
として得た。MS (ES-) 300 (M-H)-。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.47 (s, 1H
)、7.92 (d, 1H)、7.47 (m, 1H)、7.33 (d, 1H)、3.64 (m, 1H)、1.45 (d, 6H)
、1.18 (m, 1H)、0.71 (m, 2H)、0.59 (m, 2H)。
【０１６６】実施例47 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソブチル-2(1H)-キノ
リノン A. 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-イソブチル-2(1H)-キノロン 標題の化合物は、Caiら(J. Med. Chem. 1996, 39, 3248-3255)の方法に従って
製造した。すなわち、4-フルオロアニリン(15.87g, 143mmol)およびイソブチル
マロン酸ジエチル(71.06g, 329mmol)を180℃まで加熱した。このエタノール生成
物をディーンスタークトラップで回収した(〜5ml)。6時間後、溶液を室温まで冷
却すると沈殿が生じた。混合物をメタノール(80ml)、水(400ml)および炭酸ナト
リウム(52g)と合し、１時間加熱還流した。不完全な加水分解が見られた。混合
物を2N HClで中和して濾過した。得られた固体を2N LiOH(200ml)およびTHF(200m
l)で、48時間攪拌しながら処理した。真空下でTHFを除去すると沈殿が見られた
。この固体を濾過し、濾液を濃塩酸でpH1まで酸性化し、得られた固体を濾過し
た。この固体を140℃で3時間、ポリリン酸(300ml)で処理した後、室温まで冷却
した。HCl水溶液(1N, 400ml)を加え、4時間攪拌した。20%NaOHでpHを4に調整し
た。得られた固体を濾過し、一晩真空乾燥させ、標題の化合物(21g, 62%)を得た
。MS (ES-) 234 (M-H)-。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.30 (s, 1H)、7.58
(q, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.22 (m, 1H)、2.43 (d, 2H)、1.87 (m, 1H)、0.83 (d
, 6H)。
【０１６７】B. 6-クロロ-3-イソブチル-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2(1H)-キノロン 6-クロロ-4-ヒドロキシ-3-イソブチル-2(1H)-キノロン(5g, 21mmol)を実施例3
6の工程Aに記載のようにアルキル化して標題の化合物(634g, 9.5%)を白色の粉末
として得た。MS (ES+) 318 (M+H)+。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.30 (m, 3H)
、4.36 (q, 2H)、2.61 (d, 2H)、2.13 (m, 1H)、0.97 (d, 6H)。
【０１６８】C. 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソブチル-2(1H)-キ ノリノン 6-クロロ-3-イソブチル-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2(1H)-キノロンを実
施例36の工程Bに記載のように保護し、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ
-6-フルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3-イソブチルキノリノンを得た。
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン, 中性アルミナ
)により精製してオイルを得、これは同定しなかった。この生成物を実施例36の
工程Cに記載のように処理してシリル保護されたシクロプロピル-アルキニルエー
テルを製造した。脱保護の後(実施例45参照)、粗生成物を得た。生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して標題の化合物
(17mg, 10%)を白色の固体として得た。MS (ES+) 300 (M+H)+。1H NMR (CDCl3, 4
00 MHz) δ 12.45 (s, 1H)、7.65 (dd, 1H)、7.40 (dd, 1H)、7.29 (m, 1H)、2.
76 (d, 2H)、2.13 (quint, 1H)、1.18 (m, 1H)、1.00 (d, 6H)、0.71 (m, 2H)、
0.59 (m, 2H)。
【０１６９】実施例48 4-{[(E)-2-シクロプロピルエテニル]オキシ}-6-フルオロ-3-イソプロピル-3,4-
ジヒドロ-2(1H)-キノリノン 2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オ
キシ]-6-フルオロ-3-イソプロピルキノリン(0.1g, 0.25mmol, 実施例36の工程C
参照)をTHF(2mL, Aldrich Sureseal)に溶解した。水素化リチウムアルミニウム(
0.375μL, 0.375mmol, 1.5当量, 1M THF溶液)を室温で加えた。30分後、水0.25m
Lを加えて反応を停止した。混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去した。生成物
を酢酸エチル/ヘキサン(5:95, v/v)で溶出する中性アルミナでのクロマトグラフ
ィーにより単離した。シリル保護基を実施例45のように除去した。生成物を、酢
酸エチル/ヘキサン(1:4, v/v)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製した。生成物は収率20%で得られた。MS (ES+): m/z 288.0 (M + 1); 1H NMR
(CDCl3) δ 12.8 (bs, 1H, NH)、7.4 (m, 2H, ArH)、7.2 (m, 1H, ArH)、6.5 (
d, 1H, アルケン-H)、4.7 (dd, 1H, アルケン-H)、3.4 (m, 1H, CH)、1.4 (d, 6
H, CH3)、1.15 (m, 1H, CH)、0.68 (m, 2H, CH2)、0.56 (m, 2H, CH2)。
【０１７０】実施例49 4-クロロブチルメトキシ-6-フルオロ-3-メチル-2(1H)-キノリノン A. 6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-メチル-2(1H)-キノリノン は、4-フルオロアニリ
ン(71.6mmol, 7.95g)およびマロン酸メチルジエチル(164mmol, 28.54g)から出発
し、実施例47で用いた手順に従って製造し、9.8gの生成物(71%)を白色の固体と
して得た。MS (ES+): m/z 194, (M+l),1H NMR (d6-DMSO) δ 11.38 (s, 1H)、10
.19 (s, 1H)、7.55 (dd, 1H, J=2.9, 9.9 Hz)、7.39-7.22 (m, 2H)、2.04 (d,.5
H, J=1.8 Hz)、1.96 (s, 2.5H)。
【０１７１】B. 4-シクロブチルメトキシ-6-フルオロ-3-メチル-2(1H)-キノリノン は、油浴温
度が70℃とし、反応時間を24時間としたこと以外は、実施例2で用いた方法によ
り6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3-メチル-2(1H)-キノリノンから製造した。生成物
をCHCl3/MeOH(95/5)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
収率9%が得られた。MS (ES+): m/z 262.0 (M+1); 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.3 (b
s, 1H, NH)、7.44-7.41 (m, 2H, ArH)、7.24-7.19 (m, 1H, ArH)、4.01 (d, 2H,
OCH2)、2.9 (m, 1H, CH)、2.2 (m, 5H, アルキル)、2.0 (m, 4H, アルキル)。
【０１７２】実施例50 抗HIV活性 本発明の化合物を、Averett, D.R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276
によって記載された方法に従い、MT4細胞で抗HIV活性について試験したところ、
0.005〜2μMの範囲のIC50を持つことが分かった(表１)。
【０１７３】
【表１】 活性範囲：A(IC50=0.005〜0.1μM)；B(IC50=0.1〜0.5μM)；C(IC50=0.5〜2μM)
【０１７４】実施例51：錠剤製剤 以下の製剤A、BおよびCは成分をポビドン溶液で湿式造粒した後、ステアリン
酸マグネシウムを加えて打錠することで製造する。
【０１７５】製剤A mg/錠剤 有効成分 250 ラクトースB.P. 210 ポビドンB.P. 15 グリコール酸ナトリウムデンプン 20 ステアリン酸マグネシウム 5 500
【０１７６】製剤B mg/錠剤 有効成分 250 ラクトースB.P. 150 アビセルPH 101 60 ポビドンB.P. 15 グリコール酸ナトリウムデンプン 20 ステアリン酸マグネシウム 5 500
【０１７７】製剤C mg/錠剤 有効成分 250 ラクトースB.P. 200 デンプン 50 ポビドン 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359
【０１７８】 以下の製剤DおよびEは混合した成分を直接打錠することで製造する。製剤Eの
ラクトースは直接打錠型のものである(Dairy Crest-“Zeparox”)。
【０１７９】製剤D mg/錠剤 有効成分 250 予めゼラチン化したデンプンNF15 150 400
【０１８０】製剤E mg/錠剤 有効成分 250 ラクトースB.P. 150 アビセル 100 500
【０１８１】製剤F(徐放性製剤) この製剤は、成分をポビドン溶液で湿式造粒した後、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて打錠することで製造する。
【０１８２】 mg/錠剤 有効成分 500 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 (Methocel K4M Premium) ラクトースB.P. 53 ポビドンB.P. 28 ステアリン酸マグネシウム 7 700 薬剤の放出は約6〜8時間にわたって起こり、12時間後に完了する。
【０１８３】実施例52：カプセル製剤 製剤A カプセル製剤は、上記実施例51の製剤Dの成分を混合し、二つ割り硬ゼラチン
カプセルに充填することで製造する。製剤B(下記)も同様にして製造する。
【０１８４】製剤B mg/カプセル 有効成分 250 ラクトースB.P. 143 グリコール酸ナトリウムデンプン 25 ステアリン酸マグネシウム 2 420
【０１８５】製剤C mg/カプセル 有効成分 250 マクロゲル4000B.P. 350 600 製剤Cのカプセルは、マクロゲル4000B.P.を融解し、融解物中に有効成分を分
散させ、その融解物を二つ割り硬カプセルに充填することで製造する。
【０１８６】製剤D mg/カプセル 有効成分 250 レシチン 100 落花生油 100 450 製剤Dのカプセルは、レシチンおよび落花生油に有効成分を分散させ、その分
散物を弾性軟ゼラチンカプセルに充填することで製造する。
【０１８７】製剤E mg/カプセル 有効成分 150.0 ビタミンE TPGS 400.0 ポリエチレングリコール400 NF 200.5 プロピレングリコールUSP 39.5
【０１８８】 4kgのビタミンE TPGS(Eastman Chemical Co.より入手)を液化するまで50℃で
加熱した。液化したビタミンE TPGSに、2.005kgのポリエチレングリコール400(P
EG400)(低アルデヒド、<10ppm、Union CarbideまたはDow Chemical Co.より入手
)を50℃に加熱して加え、均質な溶液が得られるまで混合した。得られた溶液を6
5℃まで加熱した。1.5kgの有効成分をこのビタミンE TPGSとPEG400の液化溶液に
溶解した。0.395gのプロピレングリコールを室温で加え、均質な溶液が得られる
まで混合した。この溶液を28〜35℃まで冷却した。次に溶液を脱気した。この混
合物を好ましくは28〜35℃で、カプセル充填機を用いて12型楕円乳白色軟ゼラチ
ンカプセルに、揮発成分を含まない化合物150mgに相当する充填量でカプセル封
入した。このカプセル殻を3〜6%の一定充填水分、硬度7〜10ニュートンとなるま
で乾燥させ、適当な容器に入れた。
【０１８９】製剤F(徐放性カプセル) 以下の徐放性カプセル製剤は、成分a、bおよびcを押出成型機を用いて押し出
した後、その押出成型品を球状化して乾燥させることで製造する。次に、この乾
燥ペレットを徐放性膜(d)でコーティングし、二つ割り硬ゼラチンカプセルに充
填する。 mg/カプセル (a)有効成分 250 (b)微晶質セルロース 125 (c)ラクトースB.P. 125 (d)エチルセルロース 13 513
【０１９０】実施例53：注射製剤 製剤A mg 有効成分 200 塩酸溶液0.1Mまたは 水酸化ナトリウム溶液0.1M 適量でpH4.0〜7.0とする 滅菌水 適量で10mlとする
【０１９１】 有効成分を大部分の水(35〜40℃)に溶解し、適宜塩酸または水酸化ナトリウム
でpHを4.0〜7.0の間に調整する。次にこのバッチを水で規定量とし、滅菌マイク
ロポアフィルターで10ml容の滅菌アンバーガラスバイアル(1型)へ濾過し、滅菌
封止材およびオーバーシールで封止する。
【０１９２】製剤B 有効成分 125mg 滅菌パイロジェンを含まないpH7の滅菌リン酸バッファー 適量で25mlとする
【０１９３】実施例54：筋肉注射剤 有効成分 200mg ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール75 1.45g 注射水 適量で3.00mlとする
【０１９４】 有効成分をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを加えて溶
解し、水を3mlまで加える。次に、この混合物を滅菌マイクロポアフィルターで
濾過し、3ml容の滅菌アンバーガラスバイアル(1型)中へ封入した。
【０１９５】実施例55：シロップ剤 有効成分 250mg ソルビトール溶液 1.50g グリセロール 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g 香料、ピーチ17.42.3169 0.0125ml 純水 適量で5.00mlとする
【０１９６】 有効成分をグリセロールおよび大部分の純水の混合物に溶解する。次に、この
溶液に安息香酸ナトリウム水溶液を加えた後、ソルビトール溶液、および最後に
香料を加える。純粋で規定量とし、よく混合する。
【０１９７】実施例56：坐剤 mg/坐剤カプセル 有効成分 250 ハードファットB.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770 2020
【０１９８】 1/5のWitepsol H15を最高45℃で蒸気ジャケットパン内で融解する。有効成分
を200μmの篩にかけて溶融基剤に加え、剪断ヘッドを備えたSilversonを用いて
滑らかな分散系が得られるまで混合する。混合物を45℃に維持し、その懸濁物に
残りのWitepsol H15を加え、均質な混合物が得られるように攪拌する。全懸濁物
を250μMステンレス鋼スクリーンに通し、攪拌を続けながら45℃まで冷却する。
温度38〜40℃で、2.02gの混合物を適当な2mlプラスチック型に充填する。この坐
剤を室温まで冷却する。
【０１９９】実施例57：ペッサリー mg/坐剤カプセル 有効成分 250 無水デキストロース 380 ジャガイモデンプン 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000
【０２００】 上記の成分をそのまま混合する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4375 Ａ６１Ｋ 31/4375 31/4704 31/4704 31/4706 31/4706 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/18 31/18 Ｃ０７Ｄ 215/36 Ｃ０７Ｄ 215/36 215/42 215/42 405/12 405/12 471/04 １１３ 471/04 １１３ // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンドリューズ，クラレンス，ウエブスタ ー，ＩＩＩ アメリカ合衆国 27709 ノースカロライ ナ州，リサーチ トライアングル パー ク，ピー．オー．ボックス 13398，ファ イブ ムーア ドライブ，グラクソスミス クライン (72)発明者 フリーマン，ゲオルグ，アンドリュー アメリカ合衆国 27709 ノースカロライ ナ州，リサーチ トライアングル パー ク，ピー．オー．ボックス 13398，ファ イブ ムーア ドライブ，グラクソスミス クライン (72)発明者 ホプキンズ，アンドリュー，リー アメリカ合衆国 27709 ノースカロライ ナ州，リサーチ トライアングル パー ク，ピー．オー．ボックス 13398，ファ イブ ムーア ドライブ，グラクソスミス クライン Ｆターム(参考） 4C031 EA11 EA17 HA10 LA03 4C063 AA01 BB08 CC81 DD14 EE01 4C065 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK02 LL04 PP01 4C076 AA01 AA11 AA22 AA36 AA53 AA94 BB01 BB11 BB15 BB30 CC35 DD41 DD67 EE16 EE30 EE31 EE42 4C086 BC28 CB09 GA02 GA07 MA01 MA04 MA10 MA23 MA35 MA37 MA52 MA56 MA66 NA14 ZB33 ZC55

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ia) 【化１】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
    置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
    で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
    キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
    ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
    またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
    されていてもよいC1-8アルキルであり； R6は水素；ハロゲン；C1-8アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；またはOR 10 （ここで、R10はC1-8アルキルまたはトリフルオロメチルである）であり； R7は水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
    ；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
    ある）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
    はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
    ルである）であり； ただし、R6およびR7はともに水素ではあり得ず、さらに、R1がHであり、R2がO
    であり、R3がC1-8アルキルであり、R4がOR11（ここで、R11はC1-8アルキルであ
    る）であり、R5がHであり、R6がHまたはOR10（ここで、R10はC1-8アルキルであ
    る）であり、R7がH、C1-8アルキル、またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルであ
    る）であるとき、R8はHまたはOR16（ここで、R16はHまたはC1-8アルキルである
    ）ではあり得ない｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  2. 【請求項２】 式(Ib) 【化２】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
    置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
    で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
    キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
    ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
    またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
    されていてもよいC1-8アルキルであり； R7は水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
    ；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
    ある）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
    はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
    ルである）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  3. 【請求項３】 式(Ic) 【化３】 ｛式中、R1は水素であり； R2は酸素または硫黄であり； R3はトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
    置換されていてもよいC1-8アルキル；またはOR15（ここで、R15はC1-8アルキル
    で置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R4は、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 1-8 アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6-14アリールアルキル；C3 -6 シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；複素環アル
    キニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリールアルキニル；C3-6シク
    ロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）； S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または NR13R14（ここで、R13およびR14は同一であっても異なっていてもよく、水素
    またはC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルである）であり； R5は水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
    されていてもよいC1-8アルキルであり； R6は水素；ハロゲン；C1-8アルキル；シアノ；トリフルオロメチル；またはOR 10 （ここで、R10はC1-8アルキルまたはトリフルオロメチルである）であり； R8は水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
    はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
    ルである）である｝ で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  4. 【請求項４】 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がトリフルオロメチル；シアノ；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで
    置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4が、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC2-8アルケニル；C 6-14 アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複
    素環アルキル；複素環アルキニル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C6-14アリ
    ールアルキニル；C3-6シクロアルキルアルキニルである）； SR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）；または S(O)R12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり； R5が水素；ニトロ；ハロゲン；C1-8アルキルまたはトリフルオロメチルで置換
    されていてもよいC1-8アルキルであり； R6が水素；シアノ；トリフルオロメチルであり； R7が水素；C1-8アルキル；ハロゲン；C6-14アリール；C1-8アルキルアリール
    ；C2-8アルキニル；ヘテロアリール；またはOR9（ここで、R9はC1-8アルキルで
    ある）であり； R8が水素；ハロゲン；シアノ；ニトロ；またはOR16（ここで、R16は水素また
    はC1-8アルキルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいC1-8アルキ
    ルである）である、 請求項１に記載の式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  5. 【請求項５】 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4が、 OR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル；C6- 14 アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル；複素
    環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C3-6シクロアルキルアルキニルで
    ある）；またはSR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり； R5、R7およびR8が水素であり； R6がハロゲンである、 請求項１に記載の式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  6. 【請求項６】 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4がOR11（ここで、R11はC6-14アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6 シクロアルキルアルキル；複素環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；ま
    たはC3-6シクロアルキルアルキニルである）であり； R5、R7およびR8が水素であり； R6がハロゲンである、 請求項１に記載の式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  7. 【請求項７】 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4がOR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル
    ；C6-14アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル
    ；複素環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C3-6シクロアルキルアルキ
    ニルである）；またはSR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり
    ； R5、R7およびR8が水素である、 請求項２に記載の式(Ib)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  8. 【請求項８】 R1が水素であり； R2が酸素であり； R3がC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキルであり； R4がOR11（ここで、R11はC1-8アルキルで置換されていてもよいC1-8アルキル
    ；C6-14アリールアルキル；C3-6シクロアルキル；C3-6シクロアルキルアルキル
    ；複素環アルキル；C3-6シクロアルキルアルケニル；C3-6シクロアルキルアルキ
    ニルである）；またはSR12（ここで、R12はC3-6シクロアルキルである）であり
    ； R5が水素であり； R6がハロゲンであり； R8が水素である、 請求項３に記載の式(Ic)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
  9. 【請求項９】 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノ
    ン； 4-ベンジルオキシ-6-クロロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロブチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-メチル-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-メトキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-6-トリフルオロメトキシ-2(1H)-キノ
    リノン； 4-シクロペンチルオキシ-2-オキソ-3-プロピル-1,2-ジヒドロ-6-キノリンカル
    ボニトリル； 6-ブロモ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-シクロブチルメトキシ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-エチル-2(1H)-キノリノン； 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-3-イソブチル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルオキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 3-(sec-ブチル)-6-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-2(1H)-キノリンチオン
    ； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルファニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロヘキシルスルフィニル)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロブチルメトキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 3-sec-ブチル-4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリノン； 4-シクロペンチルオキシ-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノリンチオン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-キノリンチオ
    ン； 6-クロロ-4-(イソブチルアミノ)-3-プロピル-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)-3-エトキシ-2(1H)-キノリノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-3-エトキシ-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン； 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-プロピル-2(1H)-キノリ
    ノン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-(イソプロピル)-2(1H)
    -キノリノン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノ
    リノン； 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(3-メチル-1-ペンチニル)オキシ]-2(1H)-キノ
    リノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリノン； 4-シクロブチルメトキシ-3-イソプロピル[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン； 3-sec-ブチル-4-シクロブチルメトキシ[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン； 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(3-メチル-2-ブテニル)オキシ]-2(1H)-キノリ
    ノン； 6-フルオロ-3-イソプロピル-4-[(2-メチル-2-プロペニル)オキシ]-2(1H)-キノ
    リノン； 4-(シクロブチルメトキシ)-6-フルオロ-5-ニトロ-3-プロピル-2(1H)-キノリノ
    ン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリ
    ノン； 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-イソプロピル-2(1H)-キ
    ノリノン； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソブチル-2(1H)-キ
    ノリノン； 4-{[(E)-2-シクロプロピルエテニル]オキシ}-6-フルオロ-3-イソプロピル-3,4
    -ジヒドロ-2(1H)-キノリノン； 4-シクロブチルメトキシ-6-フルオロ-3-メチル-2(1H)-キノリノン からなる群より選択される化合物、およびその医薬上許容される誘導体。
  10. 【請求項１０】 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-プロ
    ピル-2(1H)-キノリノン(実施例35)； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-プロピル-2(1H)-キノ
    リノン(実施例37)； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-エチル-6-フルオロ-2(1H)-キノリ
    ノン(実施例45)； 6-クロロ-4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-3-イソプロピル-2(1H)-キ
    ノリノン(実施例46)； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソブチル-2(1H)-キ
    ノリノン(実施例47)； 4-[(2-シクロプロピルエチニル)オキシ]-6-フルオロ-3-イソプロピル-2(1H)-
    キノリノン(実施例36) からなる群より選択される化合物、およびその医薬上許容される誘導体。
  11. 【請求項１１】 医薬上許容される誘導体が塩またはエステルである、請求
    項１〜１０のいずれか1項に記載の式(Ia)、（Ib）または(Ic)の化合物。
  12. 【請求項１２】 抗ウイルス治療に有効な量の、請求項１〜１０のいずれか
    1項に記載の式(Ia)、（Ib）もしくは(Ic)の化合物、またはその医薬上許容され
    る誘導体をヒトに投与することを含んでなる、ヒトにおけるウイルス感染の治療
    方法。
  13. 【請求項１３】 ウイルスがヒト免疫不全ウイルスである、請求項１２に記
    載の方法。
  14. 【請求項１４】 有効な抗ウイルス量の、請求項１〜１０のいずれか1項に
    記載の式(Ia)、（Ib）または(Ic)の化合物、またはその医薬上許容される誘導体
    をその医薬上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 式(Ia)、（Ib）または(Ic)の化合物以外の抗ウイルス剤を
    さらに含んでなる、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 錠剤またはカプセル剤の形態の請求項１４または１５に記
    載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 溶液、懸濁液、またはシロップの形態の請求項１４または
    １５に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 医療に用いるための請求項１〜１０のいずれか1項に記載
    の式(Ia)、（Ib）または(Ic)の化合物。
  19. 【請求項１９】 ウイルス感染症の治療または予防用薬剤の製造における、
    請求項１〜１０のいずれか1項に記載の式(Ia)、（Ib）または(Ic)の化合物の使
    用。
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