LU83903A1 - Quinazolines antitumorales - Google Patents

Description

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Quinazolines antitumorales.

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La présente invention concerne des composés carbonés hétérocycliques de la série des quinazolines qui portent des substituants contenant un radical oxyrane.

Des composés cytostatiques connus portant un radical -oxyrane qui sont à envisager comme représentatifs sont énumérés ci-après. Aucun de ces composés ne présente avec ceux de 1'invention une relation de structure suggérant -- Λ le système dit Farmdoc Accession Numbers de la Société The Derwent Publications, Ltd., Londres WCIX 8RP Angleterre.

La 5,5-diméthyl-l,3-di(oxyranylméthyl)imidazolidine- 2,4-dione est utile comme agent antitumoral (Derwent n° 29.765, brevet Sud-Africain 67/3220 publié le 29 septembre 1967 ) .

La 5 -f luoro-1- ( oxyranylméthyl )-2,4-( 1H_, 3_H_) pyrimi-dinedione a un effet anticarcinogène (Derwent n° 46879 W/28, document japonais 5 0030 890 23 publié le 27 mars 1975).

La 5-fluoro-2-(oxyranylméthoxy)-4-oxopyrimidine est présentée comme étant un agent antitumeur peu toxique (brevet belge n° 844^136.publié le 3 novembre 1976 Derwent n° 88859 X/48).

Certaines quinazolines dont la structure est sans relation avec celle des composés de l'invention ont été mentionnées comme ayant une activité antitumorale.

Des illustrations en sont données ci-après.

Suivant le brevet belge n° 773.818 (Derwent n° 25523Y) publié le 12 avril 1972, les quinazolone-diuréthanes, comme la 3-méthyl-6-(méthoxycarbonylamino)—2—[3—(méthoxycarbonyl-amino)phényl]quinazoline-4(3H)-one, sont efficaces contre la leucémie L1210 de la souris, voir pages 1, 7, 8, 9, 10, et 21.

Suivant le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.455.920 du 15 juillet 1969 (Derwent n° 38866), la tv 6-nitro-2-phényl-l,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4-one manifeste un effet cytotoxique in vivo contre le carcinome 256 de Walker chez la souris.

» La formule moléculaire cixH]_oN2°2 corresPondant au cycle de quinazoline portant le radical (2-oxyranyliméthoxy^ qui est reprise dans la table des formules de Chemical zoline n'est mentionné. Le composé le plus étroitement apparenté de cette formule moléculaire qui est mentionné est la 3-[(2-oxyranyl)méthyl]-!,4-dihydro-(4H)-quinazoline-4-one dont la structure diffère par un certain nombre de particularités importantes de celle des composés de l'invention.

La présente invention a pour objet Les quinazolines de la formule de structure suivante: R4 I T N 1

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Dans la formule I, au moins un d’entre R et R est un radical oxyranylméthyle et l'autre est un radical méthyle ou un second radical oxyranylméthyle. R^ et sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, phényle, phényle substitués, phénylalkyle comptant jusqu'à 8 atomes de carbone et phénylalkyle substitués comptant jusqu'à 8 atomes de carbone en plus de ceux des substituants. Les substituants des radicaux phényle substitués et phénylalkyle substitués sont portés par le cycle et peuvent être présentés au nombre de un ou deux.

Ils sont choisis parmi les atomes d'halogène notamment de chlore, de brome, d'iode et de fluor et les radicaux méthyle m et méthoxy.

Les composés de formule I décrits ici sous les titres Procédé 3 et Procédé 4, à savoir-.les composés dans la formule desquels R^ est un atome d'hydrogène, R^ est un radical éthyle π et l'un d'entre R® et R est un radical oxyranylméthyle tandis que l'autre est un radical méthyle/sont d'utiles intermédiaires r' (13 février 1979). Ces composés ont également un effet anti-thrombogène/hypotenseur, iléorelaxant et relaxant des muscles lisses, ce dernier effet étant semblable à celui exercé par les bronchodilatateurs. Le composé repris sous le titre Procédé 4 inhibe la réaction d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, ce qui suggère un pouvoir anti-all'ergique.

Les quinazolines faisant l'objet de l'invention ont une activité antitumorale à l'égard des tumeurs animales transplantées d'utilité reconnue pour la sélection des médicaments anticancéreux. Les tumeurs contre lesquelles les composés de l'invention sont actifs sont notamment la tumeur d'ascite P388 et la leucémie L1210,qui sont d'usage fréquent pour la sélection préliminaire, et le mélanome B16 et le carcinome pulmonaire de Lewis utilisés pour la sélection secondaire. Une revue des techniques de sélection avec énumération des tumeurs animales transplantées qu'on met en oeuvre a été publiée par William T. Bradner dans Cancer and Chemotherapy, volume 1, pages 221-227 (1980).

De manière générale, le procédé de sélection consiste à administrer un inoculum tumoral normalisé,par injection intrapéritonéale,, aux animaux d'épreuve réunis en groupes et auxquels différentes doses du composé sous examen * sont administrées par injection .intrapéritonéale, puis à déterminer le temps de survie médian en jours dans les différents groupes. Les résultats sont alors exprimés par le quotient T/E en pourcent, qui est le rapport du temps de survie médian (TSM) dans le groupe des animaux traités au temps de feurvie médian des animaux étalons non traités, multiplié par 100. Tout composé conduisant à T/E ±125 pourcent est considéré comme ayant une activité antitumorale significa- % jours 1, 5 et 9 après l'inoculation ( d 1, 5 et 9), une dose quotidienne pendant une durée telle que neuf jours (qd 1 —> 9), suivant les besoins. Les résultats ci-après sont ceux relevés sur les composés des Procédés 3 et 4 qui sont administrés à l'état de suspension dans de la solution physiologique salée et du diméthylsulfoxyde ou de 1'hydroxypropylméthyl-cellulose aqueuse.

Composé du Procédé 3 Leucémie P388_

Posologie Dose, IP TSM TSM Changement Survivants mg/kg/inj jours effec- moyen de au jour 6 tif poids, g _ _ _ T/E % _ _ d 1 150 TOX TOX TOX 0/6 •Ί00 14,5 145 -1,1 6/6 50 13,0 130 +0,3 6/6 25 11,5 115 +1,2 6/6 d 1, 5&9 100 17,0 170 -2,3 6/6 50 13,5 135 -0,4 5/6 25 12,0 120 +0,6 6/6 12.5 10,0 100 +1,3 6/6 qd 1 —> 9 25 15,0 150 -0,7 6/6 12.5 13,0 130 +0,5 6,6 6,25 11,0 110 +0,9 6/6 3,13 9,5 95 +2,1 6/6 solution physiolo- 10,0 - +2,6 10/10 qique

Inoculum tumoral : 10^ cellules d'ascite en implant intrapéritonéal - Hôte : souris femelle CDF^ TOX : <4/6 des souris vivantes au jour 6 m

Composé du Procédé 4

Leucémie P388_

Posologie Dose, IP TSM TSM Changement Survivants mg/kg jours effec- moyen de au jour 5 tif poids, g (30) _ _ _ T/E % _ _ <3 1 100 TOX TOX -3,7 2/4 50 12,5 139 -3,0 4/4 25 12,0 133 -2,3 4/4 12,5 11,0 122 -1,1 4/4

Inoculum tumoral: 10^ cellules d'ascite en implant intrapéritonéal Hôte : souris femelle CDF^ TOX <4/6 ou 3/4 souris vivantes au jour 5 ^ ^ Composé du Procédé 3

Leucémie L12IQ_

Posologie Dose, IP TSM TSM Changement Survivants mg/kg/jour jours effec- moyen de au jour 5 tif . poids, g _ __ _ T/E % _ _ d 1 120 11,0 183 -3,7 6/6 80 10,5 175 -2,3 6/6 40 9,0 150 -0,9 5/6 20 8,0 133 -1,0 5/6 d 1, 5&9 120 9,5 158 -3,4 4/6 80 9,0 150 -1,0 5/5 40 7,0 117 +0,2 5/6 20 8,0 133 +0,2 5/6 qd 1 -* 9 60 9,0 150 -3,2 6/6 40 10,0 167 -2,8 6/6 20 9,5 158 -1,1 6/6 10 8,5 142 -0,8 6/6 solution physiolo- 6,0 - +1,4 10/10 gique

Inoculum tumoral : 106 cellules d'ascite en implant intrapéritonéal Hôte : souris femelle CDF^ m

Composé du Procédé 3 mélanome B16_

Posologie Dose, IP TSM TSM Changement Survivants mg/kg/inj jours effec- moyen de au jour 10(60) tif poids, g _ _ _ T/E % _ _ d1,5&9 120 TOX TOX -3,5 5/10 80 41,0 178 -1,7 9/10 (2)* 40 35,0 152 -0,2 10/10 20 29,5 128 -0,3 10/10 qdl—> 9 60 30,0 130 -2,4 10/10 40 36,5 159 -2,1 10/10 (3)* 20 36,0 156 -1,8 10/10 10 31,0 135 -1,0 10/10 solution physiolo- 23,0 - +2,3 10/10 gique * Exempts de tumeur à l'autopsie comme l'indique l'examen visuel

Inoculum tumoral : 0,5 ml de dispersion à 10%, intrapéritonéal Hôte : souris femelle BDF^ TOX : <7/10 souris vivantes au jour 10

Composé du Procédé 3 carcinome pulmonaire _de Lewis_

Posologie Dose, IP TSM TSM Changement Survivants mg/kg/inj jours effec- moyen de au jour 10(60) tif poids, g _ _ _ T/E % _ _ d 1,5&9 80 >60,0 >400 -0,8 10/10 (6)* 60 >60,0 >400 -0,5 10/10 (6)* 40 20,0 133 -0,5 10/10 (4)* qd 1—> 9 60 19,0 127 -2,0 8/10 (3)* 40 >60,0 >400 -1,4 10/10 (7)* 20 20,0 133 -0,5 10/10 (3)* solution physiolo- 15,0 - -0,4 10/10 gique * Exempts de tumeur 6 •Inoculum tumoral : 10 cellules tumorales en dispersion, intrapéritonéal Hôte : souris femelle BDF^ TOX : <7/10 souris vivantes au jour 10 -- η Λ

Les composés de l'invention peuvent être préparés 2 par réaction d'un composé intermédiaire de formule II, où R et R4 sont tels que défini ci-dessus et l'un d'entre Ra et R*5 est un atome d'hydrogène tandis que l'autre d'entre Ra et Rd est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, avec l'épichlorhydrine ou 1'épibromhydrine, en présence d'une base.

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Un milieu de réaction organique liquide inerte est utilisé à une température d'environ 25 a 150°C. Des bases appropriées sont notamment les hydroxydes, alcoolates et carbonates de sodium et de potassium. Des milieux de réaction organiques liquides inertes appropriés sont notamment l'éthanol, le propanol, le butane!, 1'éther dibutylique, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diméthyliq.ue d ' éthylèneglycol, l'éther monométhylique d1 éthylèneglycol, 1'hexaméthylphosphoramide et d'autres alca-nols, éthers et hydrocarbures. Un milieu de réaction dans lequel les réactifs sont solubles est préféré. Il est parfois avantageux d'utiliser comme catalyseur un éther-couronne comme le 18-couronne-6. Dans le cas préféré, la réaction est exécutée avec du carbonate de potassium en poudre fine .comme base dans du diméthylsulfoxyde comme milieu de réaction au moyen d'épibromhydrine à une température de réaction d'environ 25°C, comme décrit dans le Procédé 3 ci-après.

V

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que du composé correspondant de formule II ou l'un d'entre Ra et R*5 est un radical benzyle. Ce dernier composé est obtenu à partir de 1'alkylphénone correspondante de formule III où l'un d'entre R et R est un radical benzyle et l'autre est un radical méthyle ou benzyle.

R4

III

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Les^composés de formule III où R est un radical benzyle et Ra est un radical méthyle sont préparés à partir

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du 2-méthoxyphénol par conversion de celui-ci en son ester chloroacétique, par acylation de ce dernier à l'aide d'un acide de formule R^C^H en présence d'acide polyphosphori-que, par hydrolyse de l'ester chloroacétique en la l-(3-hydroxy- 4-méthoxyphényl)phénone correspondante et par benzylation de cette dernière en le composé désiré de formule III où R est un radical benzyle et R est un radical méthyle. Cette réaction est illustrée au Procédé 2 ci-après.

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Les intermédiaires de formule III où R est un radical méthyle et Ru est un radical benzyle sont obtenus par acylation du 2-méthoxyphénol au moyen d'un acide carboxy-lique de formule R^CC^H comme décrit ci-dessus, puis par benzylation de la 3-méthoxy-4-hydroxyphénone correspondante en le composé recherché de formule III où R est un radical Trcéthyle et Ra est un radical benzyle.

Les intermédiaires de formule III sont convertis en les intermédiaires de formule II de manière classique pour '- 1966. Le dernier stade consiste dans l'élimination du radical benzyle Rc ou K du composé de formule III avec formation du composé hydroxylé correspondant de formule II.

Suivant une autre voie de synthèse des intermédiaires de formule II où Ra est un radical méthyle et R*3 est un ci b atome d'hydrogène ou bien Ra et R° sont tous deux des atomes d'hydrogène, le composé correspondant où R et R sont chacun un radical méthyle est hydrolysé par 1'acide bromhydrique aqueux concentré à la température de reflux comme illustré aux Procédés 1 et 5.

Dans les procédés ci-après, les températures sont en degrés Celsius. Les points de fusion sont les valeurs corrigées suivant le procédé de la pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique lorsque la chose est indiquée (corr.). Les abréviations utilisées sont MeOH (méthanol), DMSO (diméthylsulfo-xyde), i-PrOH (isopropanol), EtOH abs. (éthanol absolu),

EtOAc (acétate d'éthyle), EtOH (éthanol à 95%), ΕΪ£θ (éther diéthylique), THF (tétrahydrofuranne), 'MEC (2-butanone), i-PrOAc (acétate d'isopropyle), i-P^O (éther diisopropylique), AcOH (acide acétique), CCM (chromatographie en couche mince) et d (décomposition). Les autres abréviations ont leur sens traditionnel.

Procédé 1. 4-Ethyl-6-méthoxyquinazoline-7-ol

On soumet une solution de 100 g (0,46 mole) de

4-éthyl-6,7-diméthoxyquinazoline (n° d'enregistrement CAS 4015-32-1, P.F. 146-148°) dans 250 ml d'acide bromhydrique à 48% au chauffage au reflux pendant 3,5 heures au terme desquelles seule une trace du composé de départ est retrouvée en CCL (9:1 CHCl^-MeOH; silice). On refroidit le mélange à 25° et on le neutralise (pH 7) au moyen de NH^OH

'- pité gris — vert brut et on le sèche d'abord jusqu1 au lendemain à l'air, puis à l'étuve à vide à 50°/60 mm Hg pendant 18 heures. On recristallise le solide sec (70 g, 210-215°) dans le système Me0H-(i-Pr)20 pour obtenir 42 g (43%) d'une poudre jaune verdâtre P.F.221-224° (non corrigé). L'examen du spectre infrarouge confirme l'identité du produit.

Procédé 2. 4-Ethyl-7-méthoxyquinazoline-6-ol.

On estérifie du 2-méthoxyphénol par réaction avec le chlorure de chloroacétyle pour obtenir^ avec un rendement de 75%, le chloroacétate de 2-méthoxyphényle, P.F. 60-61,5°.

On acyle ce composé par l'acide propionique en présence d'acide polyphosphorique pour obtenir avec un rendement de 75%, le chloroacétate de 2-méthoxy-5-propionylphényle, P.F. 77-79,5°C. On hydrolyse l'ester au moyen d'acétate de sodium dans le méthanol pour obtenir, avec un rendement de 90%, la l-(3-hydroxy-4-méthoxyphényl)-l-propanone, P.F. 91-92°.

Par benzylation de cette dernière dans l’acétone au moyen de chlorure de benzyle en présence de carbonate de potassium, on obtient, avec un rendement de 96%, la l-(3-benzyloxy-4-méthoxyphényl)-l-propanone, P.F. 83-85°. On nitre ce dernier composé au moyen d'un mélange 1:3 acide nitrique/acide acétique à 18-20° pour obtenir^ avec un rendement de 65%, la l-(2-nitro-4-méthoxy-5-benzyloxyphényl)-1-propanone, P.F.

120,5-123°. Par réduction du composé au moyen d'hydrate d'hydrazine et de nickel de Raney, on obtient la l-(2-amino- 4-méthoxy-5-benzyloxyphényl)-1-propanone. On cyclise cette dernière au moyen d'acide formique et de formamide pour obtenir •avec un rendement de 80%, la 6-benzyloxy-4-éthyl-7-méthoxy-quinoléine, P.F.132-134°. Par hydrogénation catalytique de ce dernier composé, on en provoque la débenzylation pour — ^ t

Procédé 3. 7-(Oxyranylméthoxy)-4-éthyl-6-méthoxyquina- zoline

On agite à 25° pendant 15 minutes une suspension de carbonate de potassium anhydre en poudre fine dans 70 ml de DMSO contenant 6,2 g '(0,03 mole) de 4-éthyl-6-méthoxyquinazor-line-7-ol. On ajoute en une fois de 11épibromhydrine (10,3 g, 0,075 mole) et on poursuit l'agitation à 25° pendant 24 heures au terme desquelles on verse le mélange dans 800 ml d'eau et on l'extrait deux fois avec 200 ml d'EtOAc et deux fois avec 100 ml de Ci^C^. On sèche les couches organiques combinées (carbonate de sodium anhydre), on les filtre et on évapore le filtrat à 100°/60 mm Hg pour obtenir 13,5 g d'un solide jaune brut qu'on recristallise dans l'EtOAc pour obtenir 4,75 g de l'intermédiaire pur, P.F. 120,0-121,0° (corrigé). L'analyse élémentaire du carbone, de l'hydrogène et de l'azote-confirme la formule 0Ί/ΗΊ,Ν„0ο.

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Procédé 4. 6-(Oxyranylméthoxy)-4-éthyl-7-méthoxyqui- nazoline

Par réaction du 4-éthyl-7-méthoxyquinazoline-6-ol comme décrit dans le procédé 3,^ on obtient, avec un rendement de 67%, le composé recherché P.F.120,0-122,0° après recristallisation dans EtOAc. L'analyse élémentaire du carbone, ’ de l'hydrogène et de l'azote confirme la formule c^4H;l6N2^3 *

Procédé 5. 4-Ethyl-6,7-quinazolinediol

On chauffe de la 4-éthyl-6,7-diméthoxyquinazoline dissoute dans 150 ml de HBr à 48% au reflux pendant 4 heures, puis on refroidit le mélange à la température ambiante et on le neutralise jusqu'à pH 7 avec de 1'hydroxyde d'ammonium concentré. On refroidit la suspension jusqu'au lendemain, puis on recueille le précipité par filtration et on le sèche — ^ tionnée de 19 g du solide brut dans le système MeOH-EtOH Abs. (4:1), puis deux recristallisations dans le système MeOH-dioxanne (4:1) et une quatrième recristallisation dans le système MeOH-H20 en laissant le méthanol s'évaporer de la solution bouillante -jusqu'à début de cristallisation.

Le diol est un solide cristallin jaune, P.F. 277,0-278,0® (décomposition, corrigé ) obtenu en quantité de 4,2 g.

L'analyse élémentaire du carbone, de l'hydrogène et de l'azote confirme la formule cioH10N2°2*

Procédé 6. 6,7-D.i(oxyranylméthoxy)-4-éthylquinazoline

On fait réagir le 4-éthyl-6,7-^quinazolinediol avec « 1'épibromhydrine en présence de carbonate de potassium dans le DMSO suivant la technique du Procédé 3 pour obtenir le composé recherché.

Les 6,7-diméthoxyquinazolines reprises au tableau ci-après sont obtenues suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n® 3.248.292. Elles se prêtent à la conversion suivant les Procédés 1 et 3 en les produits de formule I où R2 et R4 ont les significations indiquées au tableau, R est un radical méthyle et R est un radical oxyranylméthyle. Les points de fusion corrigés et solvants de recristallisation des quinazolines de départ sont indiqués .

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Claims (3)

1. Composé de formule 1: R4 JL 1 J_R2 r70^X^N^- f\ Π 1 où l'un d'entre R et R est un radical oxyranylméthyle et 2 l'autre est un radical méthyle ou oxyranylméthyle,et R et R4 sont indépendamment choisis parmi les atomes d'hydrogène et radicaux alkyle comptant 1 à 5 atomes de carbone , phényle, phényle substitués, phénylalkyle comptant jusqu'à 8 atomes de carbone, phénylalkyle substitués comptant jusqu'à 8 atomes de carbone en plus de ceux des substituants, les radicaux phényle substitués et phénylalkyle substitués portant ' sur le cycle un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux méthyle et méthoxy.

2. Composé suivant la revendication 1 qui est la 4-éthyl-6-méthoxy-7-(oxyranylméthoxy)quinazoline.

3. Composé suivant la revendication 1 qui est la 4-éthyl-7-méthoxy-6-(oxyranylméthoxy)quinazoline.