DE3203770C2 - Chinazolinverbindungen mit antitumorwirkung, ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents

Chinazolinverbindungen mit antitumorwirkung, ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

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Description

Die Erfindung betrifft Chinazolinverbindungen mit Oxiransubstituenten, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die in der nachstehenden Aufstellung genannten Verbindungen des Standes der Technik sind repräsentative Vertreter von cytostatisch wirkenden Verbindungen mit einem Oxiransubstituenten. Keine dieser Verbindungen ist strukturell so mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt, daß man die cytostatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hätte erwarten können. Zur Ermittlung des Standes der Technik wurden die Derwent Publications, Ltd., London WC1X 8RP England, Farmdoc Accession Numbers herangezogen.
5,5-Dimethyl-1,3-di(oxiranylmethyl)imidazolidin-2,4-dion, beschrieben in der am 29. September 1967 veröffentlichten Süd-Afrikanischen Patentanmeldung 67/3220 ist ein brauchbares Antitumormittel (Derwent Nr. 29, 765).
Die am 27. März 1975 veröffentlichte Japanische Patentanmeldung 5 0030 890 beschreibt 5-Fluor-1-(oxiranylmethyl)- 2,4-(1H, 3H)pyrimidindion mit antikarzinogener Wirkung (Derwent Nr. 46 879 W/28).
5-Fluor-2-(oxiranylmethoxy)-4-oxopyrimidin, beschrieben in der am 3. November 1976 veröffentlichten Belgischen Anmeldung 844 136 wird Antitumorwirkung in Verbindung mit niedriger Toxizität zugeschrieben (Derwent Nr. 88 859 X/48).
Den folgenden, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell nicht verwandten Chinazolinverbindungen wird Antitumorwirkung zugeschrieben:
Chinazolondiurethane, wie 3-Methyl-6-(methoxycarbonylamino)- 2-[3-(methoxycarbonylamino)phenyl]chinazolin-4(3H)- on werden in der am 12. April 1972 veröffentlichten Belgischen Anmeldung 773 818, Seiten 1, 7 bis 10 und 21, als wirksam gegen L1210 Leukämie bei Mäusen beschrieben (Derwent Nr. 25 523Y).
6-Nitro-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4-on, beschrieben in US-Patentschrift 3 455 920, zeigt in vivo zytotoxische Wirkung gegen Walker 256 Karzinom bei Mäusen.
Im Formelverzeichnis der Chemical Abstracts sind unter der Summenformel C₁₁H₁₀N₂O₂ zahlreiche Verbindungen genannt, die einen mit einer (2-Oxiranyl)methylgruppe substituierten Chinazolinring betreffen, es existiert jedoch keine Verbindung, bei der die (2-Oxiranyl)methoxygruppe an den Chinazolinring gebunden ist. Die den erfindungsgemäßen Verbindungen am nächsten kommende Verbindung ist 3-[(2-Oxiranyl)methyl]- 1,4-dihydro-(4H)-chinazolin-4-on, deren Struktur sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich unterscheidet.
Gegenstand der vorliegeden Erfindung sind Chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel I:
worin wenigstens einer der Reste
R⁶ und R⁷ eine Oxiranylmethylgruppe und der andere eine Methyl- oder eine zweite Oxiranylmethylgruppe ist.
R² und R⁴ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen.
Die Herstellung derjenigen Verbindung der Formel I, worin R² ein Wasserstoffatom, R⁴ eine Äthylgruppe, R⁶ eine Oxiranylmethylgruppe und R⁷ eine Methylgruppe bedeuten, ist in Beispiel 4 beschrieben.
Diese Verbindung hemmt die passive kutane Anaphylaxie bei Ratten, so daß eine antiallergische Wirkung anzunehmen ist.
Die erfindungsgemäßen Chinazolinverbindungen zeigen Antitumoraktivität gegen transplantierte tierische Tumore, deren Nützlichkeit beim Screening von Antikrebsmitteln erwiesen ist. Die Tumore, gegen die die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, umfassen sowohl aszitische Tumore P388 und L1210 Leukämie, die häufig für das Primärscreening verwendet werden, als auch B16 Melanom und Lewis Lung Karzinom, die häufig für das Sekundärscreening verwendet werden. Ein Übersichtsartikel über das Vorgehen beim Screening mit einer Aufzählung der verwendeten transplantierten tierischen Tumore wurde in Cancer and Chemotherapy, Vol. 1, Seiten 221-227 (1980) von William T. Bradner, veröffentlicht.
Im allgemeinen besteht das Screening darin, daß man standardisiertes Tumorimpfmaterial den Versuchstieren intraperitoneal verabreicht, wobei die Versuchstiere in Gruppen eingeteilt sind und dabei jeder Gruppe verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindung intraperitoneal injiziert werden. Man bestimmt dann die mittlere Überlebenszeit der einzelnen Gruppen in Tagen. Die Ergebnisse werden in T/C-% angegeben. Diese Prozentangabe errechnet sich aus dem mit 100 multiplizierten Verhältnis der mittleren Überlebenszeit einer Gruppe behandelter Tiere zu der mittleren Überlebenszeit unbehandelter Kontrolltiere. Bedeutende Antitumoraktivität liegt dann vor, wenn eine Verbindung ein T/C-%- Verhältnis 125 aufweist. Man kann verschiedene Dosierungsschemata wie eine Einzeldosis am Tag 1 (d.1), drei Einzeldosen an Tagen 1, 5 und 9 nach Verabreichung des Impfmaterials (d.1, 5 und 9), eine tägliche Dosis über einen Zeitraum von beispielsweise neun Tagen (qd.1→9) oder andere geeignete Schemata verwenden. Die nachstehenden Ergebnisse wurden mit den Verbindungen der Beispiele 3 und 4 der vorliegenden Anmeldung erhalten, die in DMSO/Kochsalzlösung oder wäßriger Hydroxypropylcellulose suspendiert, verabreicht wurden.
7-(Oxiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin
P388 Leukämie
6-(Oxiranylmethoxy)-4-äthyl-7-methoxychinazolin
P388 Leukämie
7-(Oxiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin
P388 Leukämie
7-(Oxiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin
B16 Melanom
7-(Oxiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxychinazolin
Lewis Lung Karcinom
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II:
worin
R₂ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
einer der Reste
Ra und Rb ein Wasserstoffatom
und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in Gegenwart einer Base.
Diese Reaktion wird unter Verwendung eines unter den Reaktionsbedingungen inerten, flüssigen organischen Reaktionsmediums bei einer Temperatur von ungefähr 25°C bis ungefähr 150°C durchgeführt. Geeignete Basen umfassen Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumalkoxide und Natrium- und Kaliumcarbonate. Zu geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten flüssigen organischen Reaktionsmedien zählen Äthanol, Propanol, Butanol, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglycoldimethyläther, Äthylenglycolmonomethyläther, Hexamethylphosphorsäuretriamid und andere Alkanole, Äther und Kohlenwasserstoffe. Bevorzugte Reaktionsmedien sind solche, in denen die Reaktanten löslich sind. Die Verwendung eines Kronenäthers, wie 18-Krone-6, als Katalysator ist manchmal vorteilhaft. Vorzugsweise verwendet man fein vermahlenes Kaliumcarbonat als Base in Dimethylsulfoxid als Reaktionsmedium und Epibromhydrin als Ausgangsverbindung, wobei die Reaktion wie im Beispiel 3 beschrieben, bei einer Temperatur von ungefähr 25°C durchgeführt wird.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch katalytische Debenzylierung der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin einer oder beide Reste Ra und Rb eine Benzylgruppe bedeuten. Diese benzylierten Verbindungen werden, ausgehend von den entsprechenden Alkylphenonen der allgemeinen Formel III:
hergestellt, worin einer der Reste Rc und Rd eine Benzylgruppe und der andere eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Rc eine Benzylgruppe und Rd eine Methylgruppe bedeuten, werden hergestellt, indem man 2-Methoxyphenol in den Chloressigsäureester überführt, diesen mit einer Säure der allgemeinen Formel R⁴CO₂H in Gegenwart von Polyphosphorsäure acyliert und den Chloressigsäureester hydrolysiert, wobei man das entsprechende 1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)phenon erhält. Benzylierung dieser Verbindung ergibt die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III, worin Rc eine Benzylgruppe und Rd eine Methylgruppe bedeuten. Diese Reaktionsfolge ist im Beispiel 2 beschrieben.
Diejenigen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, worin Rc eine Methylgruppe und Rd eine Benzylgruppe bedeuten, werden durch Acylierung von 2-Methoxyphenol mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R⁴CO₂H in der oben beschriebenen Weise und durch anschließende Benzylierung des entsprechenden 3-Methoxy-4-hydroxyphenones hergestellt.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III werden mittels für die Synthese von Chinolinen herkömmlichen Verfahren, wie in der US-PS 3 248 292 beschrieben, in die Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt. Der letzte Schritt ist in Abspaltung der in Formel III durch Rc und Rd dargestellten Benzylgruppe, wobei man die entsprechenden Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II erhält. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, worin Ra eine Methylgruppe und Rb ein Wasserstoffatom bedeuten oder Ra und Rb jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, besteht darin, daß man, wie in den Beispielen 1 und 5 der vorliegenden Anmeldung ausgeführt, die entsprechende Verbindung, worin Ra und Rb jeweils eine Methylgruppe bedeuten, mit konzentrierter, wäßriger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß hydrolysiert.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Trägern und Zusatzstoffen, enthalten.
Soweit angegeben (korr.), sind in den nachfolgenden Beispielen die Schmelzpunkte nach der U.S.P.-Vorschrift korrigiert.
Beispiel 1 Herstellung von 4-Äthyl-6-methoxychinazolin-7-ol.-
Man erhitzt eine Lösung von 100 g (0,46 mol) 4-Äthyl- 6,7-dimethoxychinazolin (CAS Registriernummer 4015-32-1, Schmp. 146°-148°C) in 250 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 3,5 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit läßt sich mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (9 : 1 Chloroform/Methanol; Kieselgel) nur noch eine Spur des Ausgangsmaterials nachweisen. Man kühlt die Mischung auf 25°C und neutralisiert (pH 7) mit konzentriertem Ammoniumhydroxid. Nach Kühlen dieser Suspension über Nacht (5°C) wurde der rohe, graugrüne Niederschlag auf einem Filter gesammelt und zuerst über Nacht an Luft und dann 18 Stunden in einem Vakuumtrockenschrank bei 50°C/60 mm getrocknet. Der getrocknete Feststoff (70 g, Schmp. 210-215°C) wurde aus Methanol/Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man 42 g (43%) eines Pulvers (chartreuse) vom Schmelzpunkt 221-224°C (nicht korr.) erhält. Die Verbindung wurde mit Hilfe des IR-Spektrums identifiziert.
Beispiel 2 Herstellung von 4-Äthyl-7-methoxychinazolin-6-ol.-
Man verestert 2-Methoxyphenol mit Chloracetylchlorid und erhält in 75%iger Ausbeute 2-Methoxyphenolchloracetat vom Schmp. 60-61,5°C. Diese Verbindung wird mit Propionsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure acyliert, wobei man in 75%iger Ausbeute 2-Methoxy-5-propionyl- phenylchloracetat vom Schmp. 77-79,5°C erhält. Dieser Ester wird mit Natriumacetat in Methanol in einer Ausbeute von 90% zu 1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-1-propanon vom Schmp. 91-92°C hydrolysiert. Benzylierung dieser Verbindung durch Behandlung mit Benzylchlorid und Kaliumcarbonat in Aceton ergibt 1-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)- 1-propanon in einer Ausbeute von 96% und vom Schmp. 83-85°C. Diese Verbindung wird dann mit 1 : 3 Salpetersäure/ Essigsäure bei 18-20°C nitriert. Man erhält in einer Ausbeute von 65% 1-(2-Nitro-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl)- 1-propanon vom Schmp. 120,5-123°C. Reduktion dieser Verbindung mit Hydrazinhydrat und Raneynickel liefert 1-(2-Amino-4-methoxy-5-benzyloxyphenyl)-1-propanon. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit Ameisensäure und Formamid in 80%iger Ausbeute zu 6-Benzyloxy- 4-Äthyl-7-methoxychinolin vom Schmp. 132-134°C cyclisiert. Durch katalytische Hydrierung erfolgt eine Debenzylierung dieser Verbindung, so daß man 4-Äthyl-7-methoxy- chinolin-6-ol vom Schmp. 200-202°C in 85%iger Ausbeute erhält.
Beispiel 3 Herstellung 7-(Oxiranylmethoxy)-4-äthyl-6-methoxy- chinazolin
Eine Suspension von fein gepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat in 70 ml DMSO, das 6,2 g (0,03 mol) 4-Äthyl-6- methoxychinazolin-7-ol enthält, wurde 15 Minuten bei 25°C gerührt. Man gibt auf einmal 10,3 g Epibromhydrin (0,075 mol) zu und rührt die Mischung weitere 24 Stunden bei 25°C. Danach gießt man die Reaktionsmischung auf 800 ml Wasser und extrahiert 2mal mit 200 ml Essigester und 2mal mit 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (wasserfreies Natriumcarbonat), filtriert und das Lösungsmittel bei 100°C/60 mm abgezogen, wobei man 13,5 g eines gelben Feststoffes erhält. Umkristallisation des Rohproduktes aus Essigester ergibt 4,75 g der reinen Titelverbindung vom Schmp. 120,0-121,0°C (korr.). Die Werte der Elementaranalyse für C, H und N entsprechen der Summenformel C₁₄H₁₆N₂O₃.
Beispiel 4 Herstellung von 6-(Oxiranylmethoxy-4-äthyl-7-methoxychinazolin
Man behandelt 4-Äthyl-7-methoxychinazolin-6-ol gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren und erhält dann die Titelverbindung in 67%iger Ausbeute, die nach Umkristallisation aus Essigester einen Schmelzpunkt von 120,0-122,0°C aufweist.
Die Werte der Elementaranalyse für C, H und N entsprechen der Summenformel C₁₄H₁₆N₂O₃.
Beispiel 5 Herstellung von 4-Äthyl-6,7-Chinazolindiol
Man erhitzt eine Lösung von 4-Äthyl-6,7-dimethoxychinazolin in 150 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 4 Stunden unter Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab und neutralisiert mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf pH 7. Man kühlt die Suspension über Nacht, sammelt den Niederschlag auf einem Filter und trocknet über Nacht an der Luft und dann 18 Stunden in einem Vakuumtrockenschrank bei 50°C/60 mm. Man isoliert das Diol dann durch fraktionierte Kristallisation von 19 g Rohprodukt, indem man zuerst aus Methanol/absolutem Äthanol (4 : 1) dann 2mal aus Methanol/Dioxan (4 : 1) und ein viertes Mal aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei man das Methanol aus der siedenden Lösung bis zum Beginn der Kristallisation abdampfen läßt. Man erhält das Diol als gelben kristallinen Feststoff vom Schmelzpunkt 277,0-278,0°C (Zersetzung, korr.) in einer Ausbeute von 4,2 g. Die Werte der Elementaranalyse für C, H und N entsprechen der Summenformel C₁₀H₁₀N₂O₂.
Beispiel 6 Herstellung von 6,7-Di(oxiranylmethoxy)-4-äthylchinazolin
Beim Behandeln von 4-Äthyl-6,7-chinazolindiol mit Epibromhydrin, gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMSO als Reaktionsmedium erhält man die gewünschte Titelverbindung.

Claims (6)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I: worin einer der Reste
R⁶ und R⁷ für Oxiranylmethyl und der andere für Methyl oder Oxiranylmethyl steht und
R² und R⁴ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen.
2. 4-Ethyl-6-methoxy-7-(oxiranylmethoxy)chinazolin.
3. 4-Ethyl-7-methoxy-6-(oxiranylmethoxy)chinazolin.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin R² und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, einer der Reste Ra und Rb ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in Gegenwart einer Base in einem inerten, flüssigen, organischen Medium bei 25- 150°C umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man gepulvertes Kaliumcarbonat als Base, Dimethylsulfoxid als Reaktionsmedium und Epibromhydrin verwendet.
6. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Trägern und Zusatzstoffen.
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