<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1>
paration et à des compositions antitumeur contenant les dérivés en tant que composés efficaces.
<EMI ID=3.1>
l'invention sont des composés nouveaux représentés par la formule
<EMI ID=4.1>
ou R est un alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée conter.ant 4 à 18 atomes de carbone, un alcényle à chaîne droite ou à
<EMI ID=5.1>
de <3> à 10 atomes de carbone, un aryle ou un aralcoyle.
Depuis l'époque où Heidelberger et autres ont constaté
<EMI ID=6.1>
tées, comme décrit, par exemple, dans "Cancer Research", vol. 18,
<EMI ID=7.1>
tumeur pour des buts cliniques. Toutefois, en raison de la
haute toxicité, l'administration continue du S-fluoro-uracile provoque des effets secondaires tels que la perte d'appétit,
la stomatite, des nausées, des vomissements et d'autres désordres
<EMI ID=8.1>
désordres similaires du sang, des désordres du foie et des reins, etc,
<EMI ID=9.1>
deresse a effectué des recherches poussées et a découvert que
<EMI ID=10.1>
La présente invention a été établie en se basant sur cette découverte nouvelle.
Les dérivés de la 5-fluoropyrimidin-4-one, répondant à la formule (1) sont obtenus, par exemple, en faisant réagir
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<EMI ID=12.1>
avec un alcoolate ou phénolate répondant à la formule ROM, où R a la définition donnée ci-dessus et M est un métal alcalin, pour préparer la 5-fluoropyrimidine 2,4-disubstituée dont la formule est
<EMI ID=13.1>
où R a la définition mentionnée ci-dessus, puis en hydrolysant
<EMI ID=14.1>
la formule
<EMI ID=15.1>
avec un alcoolate ou phénolate, dont la formule est ROM, où R et M ont les définitions données ci-dessus.
<EMI ID=16.1>
matière première dans la présente invention, est déjà bien connue, car elle est décrite, par exemple, dans le périodique "Collection of Czechoslovak Chemical Communications", vol. 30, page 1900, 1965, etc.
<EMI ID=17.1>
autre matière première de la présente invention, est également un composé connu et est citée, par exemple, dans le périodique "Journal of Médicinal Chemistry", vol. 8, page 253, 1965, etc.
L'alcoolate ou le phénolate de la formule ROM, utilisé dans la présente invention, est aussi un composé connu où
le métal alcalin représenté par M est, par exemple, du sodium ou
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réagir un alcool ou un phénol, répondant à la formule ROH, avec un composé métallique alcalin, à savoir le sodium métallique,
<EMI ID=19.1>
sium ou autres. Pour cette réaction, l'alcool ou le phénol, est solide, est de préférence utilisé à l'état dissous dans de l'éther éthylique absolu, du dioxanne, du benzène ou autres. De préférence, la réaction est réalisée par chauffage lorsque
la, vitesse réactionnelle est petite. Des exemples des groupes
<EMI ID=20.1>
à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, contenant 4 à 18 atomes
de carbone, notamment le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, l'octyle, le décyle, l'hexadécyle, l'octadécyle, etc.; des groupes alcényles à chaîne droite ou ramifiée, contenant <2> à 18 atomes de carbone, à savoir le vinyle, l'allyle, le
<EMI ID=21.1>
3 à 10 atomes de carbone et représentés par
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
des groupes aryles tels que le phényle, le tolyle, le xylyle, etc.; des groupes aralcoyles , notamment le benzyle, le phénéthyle, le phénylpropyle, etc.
-1
<EMI ID=24.1>
est mise à réagir avec un composé représenté par ROM, où R et M ont les définitions données ci-dessus. La réaction a lieu de préférence dans un solvant absolu non protonique, à savoir le benzène, le toluène, le dioxanne ou autres. L'alcool ou le
<EMI ID=25.1>
peut être utilisé comme solvant. De préférence, le composé ROM s'emploie en une dose d'environ 2 à 3 fois la quantité molaire du dérivé de pyrimidine (2) ou (4). La réaction est réalisée ordinairement à une température d'environ 50 à 300[deg.]C.
Lorsqu'elle est utilisée comme matière première, la
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<EMI ID=27.1>
<2>,4-dichloro-S-fluoropyrimidine (2) comme matière première procure tout d'abord un produit intermédiaire, c'est-à-dire la
<EMI ID=28.1>
lysée pour donner le composé désiré (1). Le produit intermédiaire (3) peut être hydrolysé après avoir été isolé ou non. Le produit intermédiaire (3) est séparé du mélange réactionnel par un procédé classique tel que l'extraction, la distillation
<EMI ID=29.1>
lyse lorsqu'il est contenu dans le mélange réactionnel, il est préférable d'éliminer par distillation le solvant du mélange avant l'hydrolyse. La réaction d'hydrolyse peut se faire selon
<EMI ID=30.1>
ou le mélange réactionnel est mis en suspension ou dissous dans de l'eau ou dans un solvant hydromiscible, tel que du méthanol, de l'éthanol, du dioxanne ou autres. Une substance basique, par exemple, un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, est ensuite ajoutée à la suspension ou à la solution et le mélange est chauffé ordinairement à une température d'environ 50 à 150[deg.]C, si bien que seul le substituant à la position 4 de la 5-fluoropyrimidine-2,4-disubstituée (<3>) est sélectivement hydrolysé pour donner le dérivé de
<EMI ID=31.1>
graphie en couche mince.
Le composé de la présente invention, préparé par l'un ou ?.'autre des procédés précités, est aisément séparable par un procédé classique pour le récupérer. Par exemple, le mélange résultant de la réaction est distillé pour éliminer le solvant, de l'acide chlorhydrique dilué est ajouté au résidu pour régler
<EMI ID=32.1>
lène, du chloroforme ou autres. L'extrait est concentré et le concentré est purifié par un procédé classique, tel qu'une recristallisation ou chromatographie sur colonne, de sorte que le composé de l'invention est aisément obtenu.
La composition antitumeur de l'invention contient une dose pharmacologiquement efficace du présent dérivé de la
<EMI ID=33.1>
La composition antitumeur de l'invention peut être formulée sous la forme de diverses préparations pharmaceutiques pour varier les voies d'administration. Des comprimés, des gélules, des gélules tendres, des granules, des granules à action prolongée, de fines particules et des sirops sont disponibles pour l'administration par voie buccale. Les préparations non
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toires, etc. Des onguents sont disponibles pour l'administration locale. Dans le but de faciliter la formulation, la stabilité au stockage et l'efficacité, la composition peut de préférence être utilisée sous la forme de gélules, de gélules tendres, de granules, de granules à action prolongée, de fines particules et de suppositoires.
Les excipients utiles pour la fabrication des préparations par voie buccale, à savoir les comprimés, les capsules, les granules, les granules à action prolongée, les fines particules, les sirops, etc., sont, par exemple, le lactose, le sucrose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, la cellulose cristalline, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la glycérine, l'alginate de sodium, la gomme arabique, etc. Des exemples de matières d'enrobage pour les granules à
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duit de "The Dow Chemical Co.", Etats-Unis d'Amérique),
l' "Eudragit" (marque de fabrique, produit de "Rohm & Haas Co.", Etats-Unis d'Amérique), etc. Des exemples d'excipients pour les gélules tendres sont les huiles et graisses comestibles
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l'huile de sésame, l'huile de graines de colza, l'huile de triglycérides à chaîne moyenne, etc. Au besoin, un agent tensio-actif, un agent de mise en suspension, du bioxyde de silicone et autres, peuvent être utilisés pour la préparation des gélules.
La dose de composé efficace entrant dans les préparations par voie buccale peut de préférence être de 200 à 500 mg
<EMI ID=37.1>
des suppositoires sont, par exemple, le beurre de cacao, le "Witepsol-W3S" (graisse, marque de fabrique, produit de
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de composé efficace par pièce. La dose journalière de ces préparations par voie buccale, suppositoires, etc., pour l'administration systématique, peut sans inconvénient être de
800 à 1500 mg, calculé en composé efficace.
Des exemples de supports appropriés aux onguents pour l'administration locale sont la paraffine liquide, l'alcool cétylique, la vaseline blanche, le squalane, la lanoline hydra- tée, le cholestérol, l'alcool stéarylique et autres matières grasses ou huileuses, De préférence, la dose du composé effi-
<EMI ID=40.1>
On donne ci-dessous des exemples de la préparation
des dérivés de la 5-fluoropyrimidin-4-one, des exemples de la préparation des compositions antitumeur contenant les dérivés
en tant que composés efficaces et les résultats obtenus en expérimentant les compositions antitumeur quant à la toxicité aiguë et à l'activité pharmacologique.
EXEMPLE 1.
Une quantité de 9,8 g de potassium métallique est dissoute dans 300 ml de n-butano/absolu, puis 16,7 g de 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est agité à 60-70[deg.]C pendant 5 heures. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation, 50 ml d'eau sont ajoutés au résidu et le mélange est extrait avec 300 ml de toluène. La couche de toluène est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le concentré est distillé à pression réduite pour
<EMI ID=41.1>
Hg.
<EMI ID=42.1>
EXEMPLE 2.
Une quantité de 5,8 g de sodium métallique est dissoute
<EMI ID=43.1>
fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation, 350 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 2 N sont ajoutés au résidu et le mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures sous agitation. Le mélange réaetionnel résultant est refroidi et extrait deux fois avec 100 ml d'éther pour Éliminer les substances solubles
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
taux par précipitation. Le produit est recristallisé dans de
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<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 3 ,
Une quantité de 36,3 g de n-hexadécanol est dissoute dans 200 ml d'éther absolu, puis 3,3 g de sodium métallique sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux jusqu'à ce que le sodium soit complètement dissous. Ensuite, 8,5 g
<EMI ID=48.1>
et: le mélange est chauffé au reflux pendant trois heures. Le mélange réactionnel résultant est lavé avec une petite quantité d'eau et la couche éthérée est concentrée pour séparer par précipitation les cristaux qui sont recristallisés dans de l'éthanol
<EMI ID=49.1>
cristalline blanche; rendement 63,1 %; point de fusion 62-630C.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
fluoropyrirnidine est dissoute dans un mélange de 5 ml de solu-tion aqueuse d'hydroxyde de potassium 2 N et de 25 ml d'éthanol, puis la solution est chauffée au reflux pendant heures. L'éthanol est éliminé par distillation du mélange réactionnel
<EMI ID=52.1>
les substances solubles dans l'éther. De l'acide chlorhydrique dilué est ajouté à la masse restante pour régler le pH à 4-5 et pour séparer par précipitation les cristaux qui sont reeris-
<EMI ID=53.1>
point de fusion 97-98[deg.]C.
<EMI ID=54.1>
EXEMPLE 4.
Une quantité de 5,8 g de sodium métallique est dissoute dans un mélange de 100 ml d'alcool benzylique et de 200 ml de toluène, puis 16,7 g de 2,4-dichloro-S-fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel résultant est lavé à
l'eau, séché et distillé sous pression réduite, pour donner
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
EXEMPLE S.
Une quantité de 6,9 g de sodium métallique est ajoutée
à un mélange de 28 g de phénol et de 200 ml de toluène, puis la , solution résultante est chauffée au reflux pendant 1 heure sous agitation. Ensuite, 16,7 g de 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux pendant quatre heures. Le mélange réactionnel résultant est traité subséquemment de la même façon qu'à l'exemple 2 pour donner 17,3 g de 2-phénoxy-5-fluoropyrimidin-4-one cristalline
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
EXEMPLE 6.
Une quantité de 5,8 g de sodium métallique est dissoute
<EMI ID=59.1>
pour provoquer la réaction. Le solvant est séparé par distillation du mélange réactionnel, 50 ml d'eau sont ajoutés au résidu et le pH du mélange est réglé à 4-5 pour séparer par précipitation les cristaux qui sont recristallisés dans de l'éthanol pour donner 17,1 g de 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4one cristalline blanche; rendement 91,9%; point de fusion 127-
129[deg.]C.
<EMI ID=60.1>
EXEMPLE 7.
300 ml de butanol secondaire absolu, 5,8 g de sodium
<EMI ID=61.1>
sont traités la même façon qu'à l'exemple 6 pour obtenir
des cristaux qui sont ensuite recristallisés dans un mélange eau-éthanol pour donner 17,0 g de 2-sec-butoxy-S-fluoropyrimidin-4-one cristalline blanche; rendement 91,4%; point de fusion
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
EXEMPLES 8 A 11.
Le même procédé que celui de l'exemple 6 est répété, sauf que du n-pentanol, n-hexanol, n-décanol et n-hexadécanol sont utilisés comme alcools pour obtenir les composés désirés correspondants. Les propriétés et rendements des composés sont donnés ci-dessous.
<EMI ID=64.1>
point de fusion 117-118[deg.]C; rendement 90,3%
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
point de fusion 100-101[deg.]Ci rendement 84.3%
<EMI ID=69.1>
2-n-hexadécyloxy-5 -f luoropyrinidin-u -one
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
EXEMPLE 12.
23,1 g de 3,7-diméthyl-2,6-octadién-l-ol et 3,4 g de sodium métallique sont ajoutés à 200 ml de toluène absolu, puis
<EMI ID=72.1>
est chauffé au reflux pendant 8 heures. Le solvant est séparé par distillation du mélange réactionnel résultant, 30 ml d'eau sont ajoutés au résidu et le pH du mélange est réglé à 4-5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le mélange résultant est extrait avec 200 ml de chloroforme et l'extrait est concentré. La purification du résidu par chromatographie sur colonne à
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
EXEMPLE 13.
100 ml d'alcool benzylique et 7,2 g d'hydrure de sodium sont ajoutés à 100 ml de toluène absolu, puis le mélange est chauffé au reflux pendant une heure. Ensuite, 14,9 g de
<EMI ID=75.1>
Le mélange réactionnel est ensuite traité de la même façon qu'à l'exemple 6 pour donner 17,2 g de 2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin- <EMI ID=76.1>
146-147[deg.]C.
<EMI ID=77.1>
EXEMPLE 14.
Une quantité de 11,7 g de potassium métallique est ajoutée à 200 ml de toluène absolu, puis un mélange de 28 g de phénol et de 100 ml de toluène absolu est encore ajouté goutte à goutte pour dissoudre le potassium. Ensuite, 14,9 g de 2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-one sont ajoutés à la solution
et le mélange est agité à 100[deg.]C pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est traité de la même façon qu'à l'exemple 6 pour donner 13,2 g de 2-phénoxy-5-fluoropyrimidin-4-one cristalline blanche; rendement 64,1%; point de fusion 224-2250C.
<EMI ID=78.1>
EXEMPLE 15.
40 g d'alcool tétrahydrofurfurylique et 7,2 g d'hydrure de sodium sont ajoutés à 200 ml de toluène absolu, puis le
<EMI ID=79.1>
mélange réactionnel résultant est traité de la même façon qu'à l'exemple 6 pour donner 15,4 g de 2-tétrahydrofurfuryloxy-5fluoropyrimidin-4-one cristalline blanche; rendement 72,0%; point de fusion 89-9L[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
Des exemples de préparation de compositions antitumeur conformes à l'invention, sont donnés ci-dessous. EXEMPLE DE PREPARATION 1.
<EMI ID=81.1>
agités énergiquement pour préparer un mélange uniforme auquel
50 g de lactose et 100 g de cellulose cristalline sont encore ajoutés, puis l'ensemble est agité. 200 g de 2-n-butoxy-Sfluoropyrimidin-4-one finement divisée sont ensuite versés dans le mélange résultant pour obtenir une préparation pulvérulente. La préparation est conditionnée en gélules contenant chacune
400 mg de préparation pulvérulente.
EXEMPLE DE PREPARATION 2.
3 g de stéarate de magnésium, 10 g de carboxyméthyl-
<EMI ID=82.1>
pour obtenir un mélange uniforme auquel 250 g de 2-benzyloxy-S-
<EMI ID=83.1>
mélange est transformé en boudins dans une machine à boudiner,
<EMI ID=84.1>
les granules sont séparés au moyen d'un tamis n[deg.] 30, les tamis étant ceux spécifiés par la Pharmacopée japonaise. Une quantité de 3 g de stéarate de magnésium est ajoutée aux granules restant sur le tamis et le mélange est transformé en comprimés
<EMI ID=85.1>
revêtus de sucre ou d'un film.
EXEMPLE DE PREPARATION 3.
4 kg de 2-n-butoxy-S-fluoropyrimidin-4-one finement divisée, 3 kg d'amidon de mais, 1,5 kg de lactose et 1,4 kg de sucre blanc sont introduits dans un appareil enrobeur et sont mélanges intimement pendant 15 minutes. Une solution de 200 g de carboxyméthylcellulose dans 15 litres de méthanol à 30% est appliquée par pulvérisation enrobante sur la poudre fluide en
<EMI ID=86.1>
dium, par 990 g de poudre. La masse résultante est séchée
et tamisée pour obtenir des fines particules contenant 400 mg de 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4-one par gramme de particules. EXEMPLE DE PREPARATION 4.
Une quantité de 2 kg de 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4one finement divisée est mélangée uniformément avec 3 kg de triglycéride d'acide gras à chaîne moyenne, puis le mélange est enfermé dans des gélules tendres contenant chacune 200 mg de
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE DE PREPARATION 5.
<EMI ID=88.1>
500 ml d'une solution alcoolique à 10% d'hydroxypropylcellulose sont ajoutés au mélange et le mélange humide est granulé. Les granules sont séchés et tamisés. Les granules sont introduits dans un appareil enrobeur et une solution d'Ethocel à 10%
(marque de fabrique, produit de "The Dow Chemical Co.", EtatsUnis d'Amérique), dans un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane (rapport pondéral 1/1), est pulvérisée sur les granules en une quantité de 100 g, calculé en Ethocel, par 900 g de granules, pour obtenir des granules à action prolongée. Lorsque la préparation granulaire est soumise à l'essai de dissolution, on constate qu'elle libère la 2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-one pendant une période de 18 heures.
EXEMPLE DE PREPARATION 6.
Une quantité de 1400 g de Witepsol-W35 (marque de fabri-
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1> sont ajoutés en petites parties à la masse fondue pour obtenir un mélange uniforme par agitation. Le mélange est ensuite
<EMI ID=91.1>
chacun d'une quantité spécifiée. Les récipients passent par
<EMI ID=92.1>
tenus. L'ouverture de chaque récipient est scellée pour préparer des suppositoires.
EXEMPLE DE PREPARATION 7.
100 g de paraffine liquide, 50 g d'alcool cétylique et
797 g de vaseline sont fondus à une température de 80[deg.]C, puis
<EMI ID=93.1>
finement divisée sont ajoutés au mélange fondu tout en agitant
<EMI ID=94.1>
température ambiante, puis,lorsqu'il est solidifié à la dureté appropriée, le mélange est versé dans un récipient pour préparer un onguent.
Les composés de la pré�ente invention sont expérimentés quant à la toxicité aiguë et à l'effet antitumeur selon les procédés ci-après.
Toxicité aiguë.
Le composé de la présente invention est administré
des souris par la voie buccale et les souris sont contrôlées trois jours, 1 semaine, 2 semaines et 3 semaines plus tard quant
<EMI ID=95.1>
méthode de Litch.�field et Wilcoxon. Les résultats sont donnés au tableau 1 ci-dessous, où sont repris également les résultats obtenus de la même façon que ci-dessus en utilisant du 5-fluorouracile dans un but de comparaison.
Tableau 1.
<EMI ID=96.1>
Effet antitumeur.
Des cellules de carcinome d'Ehrlich ou de sarcome 180
<EMI ID=97.1>
cutanée à une souris. 24 heures après la transplantation et pendant une période subséquente, le composé de la présente invention est administré par la voie buccale à l'animal d'essai une fois par jour pendant 7 jours consécutifs. Au dixième jour de la transplantation, le poids de la tumeur de l'animal d'essai est mesuré pour déterminer le pourcentage d'inhibition que l'on peut atteindre avec le composé, par rapport au poids de la tumeur du groupe témoin. Les résultats sont donnés au tableau 2 ci-dessous, o� sont repris également les résultats obtenus de
la même façon que ci-dessus en utilisant du 5-fluoro-uracile dans un but de comparaison.
Tableau 2.
<EMI ID=98.1>
REVENDICATIONS.
1.- Dérivé de la 5-fluoropyrimidin-4-one, représenté par la formule
<EMI ID=99.1>
où R est un alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée comprenant 4 à 18 atomes de carbone, un alcényle à chaîne droite ou
<EMI ID=100.1>
de 3 à 10 atomes de carbone, un aryle ou un aralcoyle.
2.- Dérivé de la 5-fluoropyrimidin-4-one suivant la