<EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1>
paration et à des compositions antitumeur contenant les dérivés en tant que composés efficaces.
<EMI ID=3.1>
l'invention sont des composés nouveaux représentés par la formule
<EMI ID=4.1>
ou R est un alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée conter.ant 4 à 18 atomes de carbone, un alcényle à chaîne droite ou à
<EMI ID=5.1>
de <3> à 10 atomes de carbone, un aryle ou un aralcoyle.
Depuis l'époque où Heidelberger et autres ont constaté
<EMI ID=6.1>
tées, comme décrit, par exemple, dans "Cancer Research", vol. 18,
<EMI ID=7.1>
tumeur pour des buts cliniques. Toutefois, en raison de la
haute toxicité, l'administration continue du S-fluoro-uracile provoque des effets secondaires tels que la perte d'appétit,
la stomatite, des nausées, des vomissements et d'autres désordres
<EMI ID=8.1>
désordres similaires du sang, des désordres du foie et des reins, etc,
<EMI ID=9.1>
deresse a effectué des recherches poussées et a découvert que
<EMI ID=10.1>
La présente invention a été établie en se basant sur cette découverte nouvelle.
Les dérivés de la 5-fluoropyrimidin-4-one, répondant à la formule (1) sont obtenus, par exemple, en faisant réagir
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
avec un alcoolate ou phénolate répondant à la formule ROM, où R a la définition donnée ci-dessus et M est un métal alcalin, pour préparer la 5-fluoropyrimidine 2,4-disubstituée dont la formule est
<EMI ID=13.1>
où R a la définition mentionnée ci-dessus, puis en hydrolysant
<EMI ID=14.1>
la formule
<EMI ID=15.1>
avec un alcoolate ou phénolate, dont la formule est ROM, où R et M ont les définitions données ci-dessus.
<EMI ID=16.1>
matière première dans la présente invention, est déjà bien connue, car elle est décrite, par exemple, dans le périodique "Collection of Czechoslovak Chemical Communications", vol. 30, page 1900, 1965, etc.
<EMI ID=17.1>
autre matière première de la présente invention, est également un composé connu et est citée, par exemple, dans le périodique "Journal of Médicinal Chemistry", vol. 8, page 253, 1965, etc.
L'alcoolate ou le phénolate de la formule ROM, utilisé dans la présente invention, est aussi un composé connu où
le métal alcalin représenté par M est, par exemple, du sodium ou
<EMI ID=18.1>
réagir un alcool ou un phénol, répondant à la formule ROH, avec un composé métallique alcalin, à savoir le sodium métallique,
<EMI ID=19.1>
sium ou autres. Pour cette réaction, l'alcool ou le phénol, est solide, est de préférence utilisé à l'état dissous dans de l'éther éthylique absolu, du dioxanne, du benzène ou autres. De préférence, la réaction est réalisée par chauffage lorsque
la, vitesse réactionnelle est petite. Des exemples des groupes
<EMI ID=20.1>
à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, contenant 4 à 18 atomes
de carbone, notamment le butyle, l'isobutyle, le pentyle, l'hexyle, l'octyle, le décyle, l'hexadécyle, l'octadécyle, etc.; des groupes alcényles à chaîne droite ou ramifiée, contenant <2> à 18 atomes de carbone, à savoir le vinyle, l'allyle, le
<EMI ID=21.1>
3 à 10 atomes de carbone et représentés par
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
des groupes aryles tels que le phényle, le tolyle, le xylyle, etc.; des groupes aralcoyles , notamment le benzyle, le phénéthyle, le phénylpropyle, etc.
-1
<EMI ID=24.1>
est mise à réagir avec un composé représenté par ROM, où R et M ont les définitions données ci-dessus. La réaction a lieu de préférence dans un solvant absolu non protonique, à savoir le benzène, le toluène, le dioxanne ou autres. L'alcool ou le
<EMI ID=25.1>
peut être utilisé comme solvant. De préférence, le composé ROM s'emploie en une dose d'environ 2 à 3 fois la quantité molaire du dérivé de pyrimidine (2) ou (4). La réaction est réalisée ordinairement à une température d'environ 50 à 300[deg.]C.
Lorsqu'elle est utilisée comme matière première, la
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<2>,4-dichloro-S-fluoropyrimidine (2) comme matière première procure tout d'abord un produit intermédiaire, c'est-à-dire la
<EMI ID=28.1>
lysée pour donner le composé désiré (1). Le produit intermédiaire (3) peut être hydrolysé après avoir été isolé ou non. Le produit intermédiaire (3) est séparé du mélange réactionnel par un procédé classique tel que l'extraction, la distillation
<EMI ID=29.1>
lyse lorsqu'il est contenu dans le mélange réactionnel, il est préférable d'éliminer par distillation le solvant du mélange avant l'hydrolyse. La réaction d'hydrolyse peut se faire selon
<EMI ID=30.1>
ou le mélange réactionnel est mis en suspension ou dissous dans de l'eau ou dans un solvant hydromiscible, tel que du méthanol, de l'éthanol, du dioxanne ou autres. Une substance basique, par exemple, un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, est ensuite ajoutée à la suspension ou à la solution et le mélange est chauffé ordinairement à une température d'environ 50 à 150[deg.]C, si bien que seul le substituant à la position 4 de la 5-fluoropyrimidine-2,4-disubstituée (<3>) est sélectivement hydrolysé pour donner le dérivé de
<EMI ID=31.1>
graphie en couche mince.
Le composé de la présente invention, préparé par l'un ou ?.'autre des procédés précités, est aisément séparable par un procédé classique pour le récupérer. Par exemple, le mélange résultant de la réaction est distillé pour éliminer le solvant, de l'acide chlorhydrique dilué est ajouté au résidu pour régler
<EMI ID=32.1>
lène, du chloroforme ou autres. L'extrait est concentré et le concentré est purifié par un procédé classique, tel qu'une recristallisation ou chromatographie sur colonne, de sorte que le composé de l'invention est aisément obtenu.
La composition antitumeur de l'invention contient une dose pharmacologiquement efficace du présent dérivé de la
<EMI ID=33.1>
La composition antitumeur de l'invention peut être formulée sous la forme de diverses préparations pharmaceutiques pour varier les voies d'administration. Des comprimés, des gélules, des gélules tendres, des granules, des granules à action prolongée, de fines particules et des sirops sont disponibles pour l'administration par voie buccale. Les préparations non
<EMI ID=34.1>
toires, etc. Des onguents sont disponibles pour l'administration locale. Dans le but de faciliter la formulation, la stabilité au stockage et l'efficacité, la composition peut de préférence être utilisée sous la forme de gélules, de gélules tendres, de granules, de granules à action prolongée, de fines particules et de suppositoires.
Les excipients utiles pour la fabrication des préparations par voie buccale, à savoir les comprimés, les capsules, les granules, les granules à action prolongée, les fines particules, les sirops, etc., sont, par exemple, le lactose, le sucrose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, la cellulose cristalline, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la glycérine, l'alginate de sodium, la gomme arabique, etc. Des exemples de matières d'enrobage pour les granules à
<EMI ID=35.1>
duit de "The Dow Chemical Co.", Etats-Unis d'Amérique),
l' "Eudragit" (marque de fabrique, produit de "Rohm & Haas Co.", Etats-Unis d'Amérique), etc. Des exemples d'excipients pour les gélules tendres sont les huiles et graisses comestibles
<EMI ID=36.1>
l'huile de sésame, l'huile de graines de colza, l'huile de triglycérides à chaîne moyenne, etc. Au besoin, un agent tensio-actif, un agent de mise en suspension, du bioxyde de silicone et autres, peuvent être utilisés pour la préparation des gélules.
La dose de composé efficace entrant dans les préparations par voie buccale peut de préférence être de 200 à 500 mg
<EMI ID=37.1>
des suppositoires sont, par exemple, le beurre de cacao, le "Witepsol-W3S" (graisse, marque de fabrique, produit de
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
de composé efficace par pièce. La dose journalière de ces préparations par voie buccale, suppositoires, etc., pour l'administration systématique, peut sans inconvénient être de
800 à 1500 mg, calculé en composé efficace.
Des exemples de supports appropriés aux onguents pour l'administration locale sont la paraffine liquide, l'alcool cétylique, la vaseline blanche, le squalane, la lanoline hydra- tée, le cholestérol, l'alcool stéarylique et autres matières grasses ou huileuses, De préférence, la dose du composé effi-
<EMI ID=40.1>
On donne ci-dessous des exemples de la préparation
des dérivés de la 5-fluoropyrimidin-4-one, des exemples de la préparation des compositions antitumeur contenant les dérivés
en tant que composés efficaces et les résultats obtenus en expérimentant les compositions antitumeur quant à la toxicité aiguë et à l'activité pharmacologique.
EXEMPLE 1.
Une quantité de 9,8 g de potassium métallique est dissoute dans 300 ml de n-butano/absolu, puis 16,7 g de 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est agité à 60-70[deg.]C pendant 5 heures. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation, 50 ml d'eau sont ajoutés au résidu et le mélange est extrait avec 300 ml de toluène. La couche de toluène est lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le concentré est distillé à pression réduite pour
<EMI ID=41.1>
Hg.
<EMI ID=42.1>
EXEMPLE 2.
Une quantité de 5,8 g de sodium métallique est dissoute
<EMI ID=43.1>
fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation, 350 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 2 N sont ajoutés au résidu et le mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures sous agitation. Le mélange réaetionnel résultant est refroidi et extrait deux fois avec 100 ml d'éther pour Éliminer les substances solubles
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
taux par précipitation. Le produit est recristallisé dans de
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 3 ,
Une quantité de 36,3 g de n-hexadécanol est dissoute dans 200 ml d'éther absolu, puis 3,3 g de sodium métallique sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux jusqu'à ce que le sodium soit complètement dissous. Ensuite, 8,5 g
<EMI ID=48.1>
et: le mélange est chauffé au reflux pendant trois heures. Le mélange réactionnel résultant est lavé avec une petite quantité d'eau et la couche éthérée est concentrée pour séparer par précipitation les cristaux qui sont recristallisés dans de l'éthanol
<EMI ID=49.1>
cristalline blanche; rendement 63,1 %; point de fusion 62-630C.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
fluoropyrirnidine est dissoute dans un mélange de 5 ml de solu-tion aqueuse d'hydroxyde de potassium 2 N et de 25 ml d'éthanol, puis la solution est chauffée au reflux pendant heures. L'éthanol est éliminé par distillation du mélange réactionnel
<EMI ID=52.1>
les substances solubles dans l'éther. De l'acide chlorhydrique dilué est ajouté à la masse restante pour régler le pH à 4-5 et pour séparer par précipitation les cristaux qui sont reeris-
<EMI ID=53.1>
point de fusion 97-98[deg.]C.
<EMI ID=54.1>
EXEMPLE 4.
Une quantité de 5,8 g de sodium métallique est dissoute dans un mélange de 100 ml d'alcool benzylique et de 200 ml de toluène, puis 16,7 g de 2,4-dichloro-S-fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel résultant est lavé à
l'eau, séché et distillé sous pression réduite, pour donner
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
EXEMPLE S.
Une quantité de 6,9 g de sodium métallique est ajoutée
à un mélange de 28 g de phénol et de 200 ml de toluène, puis la , solution résultante est chauffée au reflux pendant 1 heure sous agitation. Ensuite, 16,7 g de 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine sont ajoutés à la solution et le mélange est chauffé au reflux pendant quatre heures. Le mélange réactionnel résultant est traité subséquemment de la même façon qu'à l'exemple 2 pour donner 17,3 g de 2-phénoxy-5-fluoropyrimidin-4-one cristalline
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
EXEMPLE 6.
Une quantité de 5,8 g de sodium métallique est dissoute
<EMI ID=59.1>
pour provoquer la réaction. Le solvant est séparé par distillation du mélange réactionnel, 50 ml d'eau sont ajoutés au résidu et le pH du mélange est réglé à 4-5 pour séparer par précipitation les cristaux qui sont recristallisés dans de l'éthanol pour donner 17,1 g de 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4one cristalline blanche; rendement 91,9%; point de fusion 127-
129[deg.]C.
<EMI ID=60.1>
EXEMPLE 7.
300 ml de butanol secondaire absolu, 5,8 g de sodium
<EMI ID=61.1>
sont traités la même façon qu'à l'exemple 6 pour obtenir
des cristaux qui sont ensuite recristallisés dans un mélange eau-éthanol pour donner 17,0 g de 2-sec-butoxy-S-fluoropyrimidin-4-one cristalline blanche; rendement 91,4%; point de fusion
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
EXEMPLES 8 A 11.
Le même procédé que celui de l'exemple 6 est répété, sauf que du n-pentanol, n-hexanol, n-décanol et n-hexadécanol sont utilisés comme alcools pour obtenir les composés désirés correspondants. Les propriétés et rendements des composés sont donnés ci-dessous.
<EMI ID=64.1>
point de fusion 117-118[deg.]C; rendement 90,3%
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
point de fusion 100-101[deg.]Ci rendement 84.3%
<EMI ID=69.1>
2-n-hexadécyloxy-5 -f luoropyrinidin-u -one
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
EXEMPLE 12.
23,1 g de 3,7-diméthyl-2,6-octadién-l-ol et 3,4 g de sodium métallique sont ajoutés à 200 ml de toluène absolu, puis
<EMI ID=72.1>
est chauffé au reflux pendant 8 heures. Le solvant est séparé par distillation du mélange réactionnel résultant, 30 ml d'eau sont ajoutés au résidu et le pH du mélange est réglé à 4-5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le mélange résultant est extrait avec 200 ml de chloroforme et l'extrait est concentré. La purification du résidu par chromatographie sur colonne à
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
EXEMPLE 13.
100 ml d'alcool benzylique et 7,2 g d'hydrure de sodium sont ajoutés à 100 ml de toluène absolu, puis le mélange est chauffé au reflux pendant une heure. Ensuite, 14,9 g de
<EMI ID=75.1>
Le mélange réactionnel est ensuite traité de la même façon qu'à l'exemple 6 pour donner 17,2 g de 2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin- <EMI ID=76.1>
146-147[deg.]C.
<EMI ID=77.1>
EXEMPLE 14.
Une quantité de 11,7 g de potassium métallique est ajoutée à 200 ml de toluène absolu, puis un mélange de 28 g de phénol et de 100 ml de toluène absolu est encore ajouté goutte à goutte pour dissoudre le potassium. Ensuite, 14,9 g de 2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-one sont ajoutés à la solution
et le mélange est agité à 100[deg.]C pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est traité de la même façon qu'à l'exemple 6 pour donner 13,2 g de 2-phénoxy-5-fluoropyrimidin-4-one cristalline blanche; rendement 64,1%; point de fusion 224-2250C.
<EMI ID=78.1>
EXEMPLE 15.
40 g d'alcool tétrahydrofurfurylique et 7,2 g d'hydrure de sodium sont ajoutés à 200 ml de toluène absolu, puis le
<EMI ID=79.1>
mélange réactionnel résultant est traité de la même façon qu'à l'exemple 6 pour donner 15,4 g de 2-tétrahydrofurfuryloxy-5fluoropyrimidin-4-one cristalline blanche; rendement 72,0%; point de fusion 89-9L[deg.]C.
<EMI ID=80.1>
Des exemples de préparation de compositions antitumeur conformes à l'invention, sont donnés ci-dessous. EXEMPLE DE PREPARATION 1.
<EMI ID=81.1>
agités énergiquement pour préparer un mélange uniforme auquel
50 g de lactose et 100 g de cellulose cristalline sont encore ajoutés, puis l'ensemble est agité. 200 g de 2-n-butoxy-Sfluoropyrimidin-4-one finement divisée sont ensuite versés dans le mélange résultant pour obtenir une préparation pulvérulente. La préparation est conditionnée en gélules contenant chacune
400 mg de préparation pulvérulente.
EXEMPLE DE PREPARATION 2.
3 g de stéarate de magnésium, 10 g de carboxyméthyl-
<EMI ID=82.1>
pour obtenir un mélange uniforme auquel 250 g de 2-benzyloxy-S-
<EMI ID=83.1>
mélange est transformé en boudins dans une machine à boudiner,
<EMI ID=84.1>
les granules sont séparés au moyen d'un tamis n[deg.] 30, les tamis étant ceux spécifiés par la Pharmacopée japonaise. Une quantité de 3 g de stéarate de magnésium est ajoutée aux granules restant sur le tamis et le mélange est transformé en comprimés
<EMI ID=85.1>
revêtus de sucre ou d'un film.
EXEMPLE DE PREPARATION 3.
4 kg de 2-n-butoxy-S-fluoropyrimidin-4-one finement divisée, 3 kg d'amidon de mais, 1,5 kg de lactose et 1,4 kg de sucre blanc sont introduits dans un appareil enrobeur et sont mélanges intimement pendant 15 minutes. Une solution de 200 g de carboxyméthylcellulose dans 15 litres de méthanol à 30% est appliquée par pulvérisation enrobante sur la poudre fluide en
<EMI ID=86.1>
dium, par 990 g de poudre. La masse résultante est séchée
et tamisée pour obtenir des fines particules contenant 400 mg de 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4-one par gramme de particules. EXEMPLE DE PREPARATION 4.
Une quantité de 2 kg de 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4one finement divisée est mélangée uniformément avec 3 kg de triglycéride d'acide gras à chaîne moyenne, puis le mélange est enfermé dans des gélules tendres contenant chacune 200 mg de
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE DE PREPARATION 5.
<EMI ID=88.1>
500 ml d'une solution alcoolique à 10% d'hydroxypropylcellulose sont ajoutés au mélange et le mélange humide est granulé. Les granules sont séchés et tamisés. Les granules sont introduits dans un appareil enrobeur et une solution d'Ethocel à 10%
(marque de fabrique, produit de "The Dow Chemical Co.", EtatsUnis d'Amérique), dans un mélange de chlorure de méthylène et de n-hexane (rapport pondéral 1/1), est pulvérisée sur les granules en une quantité de 100 g, calculé en Ethocel, par 900 g de granules, pour obtenir des granules à action prolongée. Lorsque la préparation granulaire est soumise à l'essai de dissolution, on constate qu'elle libère la 2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-one pendant une période de 18 heures.
EXEMPLE DE PREPARATION 6.
Une quantité de 1400 g de Witepsol-W35 (marque de fabri-
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1> sont ajoutés en petites parties à la masse fondue pour obtenir un mélange uniforme par agitation. Le mélange est ensuite
<EMI ID=91.1>
chacun d'une quantité spécifiée. Les récipients passent par
<EMI ID=92.1>
tenus. L'ouverture de chaque récipient est scellée pour préparer des suppositoires.
EXEMPLE DE PREPARATION 7.
100 g de paraffine liquide, 50 g d'alcool cétylique et
797 g de vaseline sont fondus à une température de 80[deg.]C, puis
<EMI ID=93.1>
finement divisée sont ajoutés au mélange fondu tout en agitant
<EMI ID=94.1>
température ambiante, puis,lorsqu'il est solidifié à la dureté appropriée, le mélange est versé dans un récipient pour préparer un onguent.
Les composés de la pré�ente invention sont expérimentés quant à la toxicité aiguë et à l'effet antitumeur selon les procédés ci-après.
Toxicité aiguë.
Le composé de la présente invention est administré
des souris par la voie buccale et les souris sont contrôlées trois jours, 1 semaine, 2 semaines et 3 semaines plus tard quant
<EMI ID=95.1>
méthode de Litch.�field et Wilcoxon. Les résultats sont donnés au tableau 1 ci-dessous, où sont repris également les résultats obtenus de la même façon que ci-dessus en utilisant du 5-fluorouracile dans un but de comparaison.
Tableau 1.
<EMI ID=96.1>
Effet antitumeur.
Des cellules de carcinome d'Ehrlich ou de sarcome 180
<EMI ID=97.1>
cutanée à une souris. 24 heures après la transplantation et pendant une période subséquente, le composé de la présente invention est administré par la voie buccale à l'animal d'essai une fois par jour pendant 7 jours consécutifs. Au dixième jour de la transplantation, le poids de la tumeur de l'animal d'essai est mesuré pour déterminer le pourcentage d'inhibition que l'on peut atteindre avec le composé, par rapport au poids de la tumeur du groupe témoin. Les résultats sont donnés au tableau 2 ci-dessous, o� sont repris également les résultats obtenus de
la même façon que ci-dessus en utilisant du 5-fluoro-uracile dans un but de comparaison.
Tableau 2.
<EMI ID=98.1>
REVENDICATIONS.
1.- Dérivé de la 5-fluoropyrimidin-4-one, représenté par la formule
<EMI ID=99.1>
où R est un alcoyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée comprenant 4 à 18 atomes de carbone, un alcényle à chaîne droite ou
<EMI ID=100.1>
de 3 à 10 atomes de carbone, un aryle ou un aralcoyle.
2.- Dérivé de la 5-fluoropyrimidin-4-one suivant la
<EMI ID = 1.1> <EMI ID = 2.1>
paration and anti-tumor compositions containing the derivatives as effective compounds.
<EMI ID = 3.1>
the invention are novel compounds represented by the formula
<EMI ID = 4.1>
or R is straight chain or branched chain alkyl having 4 to 18 carbon atoms, straight chain or straight chain alkenyl
<EMI ID = 5.1>
from <3> to 10 carbon atoms, an aryl or an aralkyl.
Since the time when Heidelberger and others found
<EMI ID = 6.1>
tees, as described, for example, in "Cancer Research", vol. 18,
<EMI ID = 7.1>
tumor for clinical purposes. However, due to the
high toxicity, continuous administration of S-fluoro-uracil causes side effects such as loss of appetite,
stomatitis, nausea, vomiting and other disorders
<EMI ID = 8.1>
similar disorders of the blood, disorders of the liver and kidneys, etc,
<EMI ID = 9.1>
deresse carried out extensive research and discovered that
<EMI ID = 10.1>
The present invention has been established based on this new finding.
The derivatives of 5-fluoropyrimidin-4-one, corresponding to formula (1) are obtained, for example, by reacting
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
with an alcoholate or phenolate corresponding to the formula ROM, where R has the definition given above and M is an alkali metal, to prepare 2,4-disubstituted 5-fluoropyrimidine whose formula is
<EMI ID = 13.1>
where R has the definition mentioned above, then hydrolyzing
<EMI ID = 14.1>
the formula
<EMI ID = 15.1>
with an alcoholate or phenolate, the formula of which is ROM, where R and M have the definitions given above.
<EMI ID = 16.1>
raw material in the present invention is already well known, as it is described, for example, in the periodical "Collection of Czechoslovak Chemical Communications", vol. 30, page 1900, 1965, etc.
<EMI ID = 17.1>
Another raw material of the present invention, is also a known compound and is cited, for example, in the periodical "Journal of Medicinal Chemistry", vol. 8, page 253, 1965, etc.
The alcoholate or phenolate of the formula ROM, used in the present invention, is also a known compound where
the alkali metal represented by M is, for example, sodium or
<EMI ID = 18.1>
reacting an alcohol or a phenol, corresponding to the formula ROH, with an alkali metal compound, namely metallic sodium,
<EMI ID = 19.1>
sium or others. For this reaction, the alcohol or the phenol, which is solid, is preferably used in the dissolved state in absolute ethyl ether, dioxane, benzene or the like. Preferably, the reaction is carried out by heating when
the reaction rate is small. Examples of groups
<EMI ID = 20.1>
straight chain or branched chain, containing 4 to 18 atoms
of carbon, in particular butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, hexadecyl, octadecyl, etc .; straight or branched chain alkenyl groups containing <2> to 18 carbon atoms, namely vinyl, allyl,
<EMI ID = 21.1>
3 to 10 carbon atoms and represented by
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
aryl groups such as phenyl, tolyl, xylyl, etc .; aralkyl groups, especially benzyl, phenethyl, phenylpropyl, etc.
-1
<EMI ID = 24.1>
is reacted with a compound represented by ROM, where R and M have the definitions given above. The reaction preferably takes place in an absolute non-proton solvent, namely benzene, toluene, dioxane or the like. Alcohol or
<EMI ID = 25.1>
can be used as a solvent. Preferably, the ROM compound is employed in a dose of about 2 to 3 times the molar amount of the pyrimidine derivative (2) or (4). The reaction is carried out ordinarily at a temperature of about 50 to 300 [deg.] C.
When used as a raw material,
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<2>, 4-dichloro-S-fluoropyrimidine (2) as a raw material firstly provides an intermediate product, i.e.
<EMI ID = 28.1>
lysed to give the desired compound (1). The intermediate product (3) can be hydrolyzed after having been isolated or not. The intermediate product (3) is separated from the reaction mixture by a conventional method such as extraction, distillation
<EMI ID = 29.1>
lysis when it is contained in the reaction mixture, it is preferable to distill off the solvent from the mixture before hydrolysis. The hydrolysis reaction can be carried out according to
<EMI ID = 30.1>
or the reaction mixture is suspended or dissolved in water or in a water-soluble solvent, such as methanol, ethanol, dioxane or the like. A basic substance, for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, is then added to the suspension or solution and the mixture is usually heated to a temperature of about 50 to 150 [deg.] C, so that only the substituent at the 4-position of 5-fluoropyrimidine-2,4-disubstituted (<3>) is selectively hydrolyzed to give the derivative of
<EMI ID = 31.1>
thin layer spelling.
The compound of the present invention, prepared by either of the above methods, is easily separable by a conventional method to recover it. For example, the mixture resulting from the reaction is distilled to remove the solvent, dilute hydrochloric acid is added to the residue to settle
<EMI ID = 32.1>
lene, chloroform or others. The extract is concentrated and the concentrate is purified by a conventional method, such as recrystallization or column chromatography, so that the compound of the invention is easily obtained.
The anti-tumor composition of the invention contains a pharmacologically effective dose of the present derivative of the
<EMI ID = 33.1>
The anti-tumor composition of the invention can be formulated in the form of various pharmaceutical preparations to vary the routes of administration. Tablets, capsules, soft capsules, granules, long-acting granules, fine particles and syrups are available for oral administration. Preparations not
<EMI ID = 34.1>
roofs, etc. Ointments are available for local administration. For the purpose of facilitating formulation, storage stability and efficacy, the composition may preferably be used in the form of capsules, soft capsules, granules, long-acting granules, fine particles and suppositories.
The excipients useful for the manufacture of oral preparations, namely tablets, capsules, granules, long-acting granules, fine particles, syrups, etc., are, for example, lactose, sucrose, starch, talc, magnesium stearate, crystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, etc. Examples of coating materials for granules with
<EMI ID = 35.1>
from "The Dow Chemical Co.", United States of America),
"Eudragit" (trademark, product of "Rohm & Haas Co.", United States of America), etc. Examples of excipients for soft capsules are edible oils and fats
<EMI ID = 36.1>
sesame oil, rapeseed oil, medium chain triglyceride oil, etc. If necessary, a surfactant, a suspending agent, silicone dioxide and the like can be used for the preparation of the capsules.
The dose of effective compound entering into oral preparations may preferably be 200 to 500 mg.
<EMI ID = 37.1>
suppositories are, for example, cocoa butter, "Witepsol-W3S" (fat, trademark, product of
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
of effective compound per part. The daily dose of these oral preparations, suppositories, etc., for systematic administration, may without inconvenience be
800 to 1500 mg, calculated as an effective compound.
Examples of suitable carriers of ointments for topical administration are liquid paraffin, cetyl alcohol, white petrolatum, squalane, hydrated lanolin, cholesterol, stearyl alcohol and other fatty or oily materials. preferably, the dose of the effective compound
<EMI ID = 40.1>
Examples of the preparation are given below
derivatives of 5-fluoropyrimidin-4-one, examples of the preparation of anti-tumor compositions containing the derivatives
as effective compounds and the results obtained by testing the anti-tumor compositions for acute toxicity and pharmacological activity.
EXAMPLE 1.
A quantity of 9.8 g of metallic potassium is dissolved in 300 ml of n-butano / absolute, then 16.7 g of 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine are added to the solution and the mixture is stirred at 60- 70 [deg.] C for 5 hours. After the reaction, the solvent is removed by distillation, 50 ml of water is added to the residue and the mixture is extracted with 300 ml of toluene. The toluene layer is washed with water, dried and concentrated. The concentrate is distilled at reduced pressure to
<EMI ID = 41.1>
Hg.
<EMI ID = 42.1>
EXAMPLE 2.
An amount of 5.8 g of metallic sodium is dissolved
<EMI ID = 43.1>
fluoropyrimidine are added to the solution and the mixture is heated under reflux for 3 hours. After the reaction, the solvent is removed by distillation, 350 ml of 2N aqueous potassium hydroxide solution are added to the residue and the mixture is heated under reflux for 10 hours with stirring. The resulting reaction mixture is cooled and extracted twice with 100 ml of ether to remove soluble substances.
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
precipitation rate. The product is recrystallized from
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
EXAMPLE 3,
36.3 g of n-hexadecanol is dissolved in 200 ml of absolute ether, then 3.3 g of metallic sodium is added to the solution and the mixture is heated under reflux until the sodium is completely dissolved. Then 8.5 g
<EMI ID = 48.1>
and: the mixture is heated at reflux for three hours. The resulting reaction mixture is washed with a small amount of water and the ethereal layer is concentrated to precipitate out the crystals which are recrystallized from ethanol.
<EMI ID = 49.1>
white crystalline; yield 63.1%; melting point 62-630C.
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
fluoropyrirnidine is dissolved in a mixture of 5 ml of aqueous solution of 2N potassium hydroxide and 25 ml of ethanol, then the solution is heated under reflux for hours. Ethanol is removed by distillation from the reaction mixture
<EMI ID = 52.1>
substances soluble in ether. Dilute hydrochloric acid is added to the remaining mass to adjust the pH to 4-5 and to precipitate out the crystals which are reeris-
<EMI ID = 53.1>
melting point 97-98 [deg.] C.
<EMI ID = 54.1>
EXAMPLE 4.
An amount of 5.8 g of metallic sodium is dissolved in a mixture of 100 ml of benzyl alcohol and 200 ml of toluene, then 16.7 g of 2,4-dichloro-S-fluoropyrimidine are added to the solution and the mixture is heated at reflux for 4 hours. The resulting reaction mixture is washed with
water, dried and distilled under reduced pressure, to give
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
EXAMPLE S.
A quantity of 6.9 g of metallic sodium is added
to a mixture of 28 g of phenol and 200 ml of toluene, then the resulting solution is heated under reflux for 1 hour with stirring. Then 16.7 g of 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine is added to the solution and the mixture is heated under reflux for four hours. The resulting reaction mixture is subsequently treated in the same manner as in Example 2 to give 17.3 g of crystalline 2-phenoxy-5-fluoropyrimidin-4-one.
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
EXAMPLE 6.
An amount of 5.8 g of metallic sodium is dissolved
<EMI ID = 59.1>
to cause the reaction. The solvent is distilled off from the reaction mixture, 50 ml of water are added to the residue and the pH of the mixture is adjusted to 4-5 to precipitate the crystals which are recrystallized from ethanol to give 17.1 g. white crystalline 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4one; yield 91.9%; melting point 127-
129 [deg.] C.
<EMI ID = 60.1>
EXAMPLE 7.
300 ml of absolute secondary butanol, 5.8 g of sodium
<EMI ID = 61.1>
are treated the same way as in Example 6 to obtain
crystals which are then recrystallized from a water-ethanol mixture to give 17.0 g of white crystalline 2-sec-butoxy-S-fluoropyrimidin-4-one; yield 91.4%; Fusion point
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
EXAMPLES 8 TO 11.
The same process as that of Example 6 is repeated except that n-pentanol, n-hexanol, n-decanol and n-hexadecanol are used as alcohols to obtain the corresponding desired compounds. The properties and yields of the compounds are given below.
<EMI ID = 64.1>
melting point 117-118 [deg.] C; efficiency 90.3%
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
melting point 100-101 [deg.] Ci yield 84.3%
<EMI ID = 69.1>
2-n-hexadecyloxy-5 -f luoropyrinidin-u -one
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
EXAMPLE 12.
23.1 g of 3,7-dimethyl-2,6-octadien-1-ol and 3.4 g of metallic sodium are added to 200 ml of absolute toluene, then
<EMI ID = 72.1>
is heated at reflux for 8 hours. The solvent was distilled off from the resulting reaction mixture, 30 ml of water was added to the residue and the pH of the mixture was adjusted to 4-5 with dilute hydrochloric acid. The resulting mixture is extracted with 200 ml of chloroform and the extract is concentrated. Purification of the residue by chromatography on a
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
EXAMPLE 13.
100 ml of benzyl alcohol and 7.2 g of sodium hydride are added to 100 ml of absolute toluene, then the mixture is heated under reflux for one hour. Then 14.9 g of
<EMI ID = 75.1>
The reaction mixture is then treated in the same way as in Example 6 to give 17.2 g of 2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin- <EMI ID = 76.1>
146-147 [deg.] C.
<EMI ID = 77.1>
EXAMPLE 14.
An amount of 11.7 g of metallic potassium is added to 200 ml of absolute toluene, then a mixture of 28 g of phenol and 100 ml of absolute toluene is further added dropwise to dissolve the potassium. Then 14.9 g of 2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-one is added to the solution
and the mixture is stirred at 100 [deg.] C for 8 hours. The reaction mixture is treated in the same manner as in Example 6 to give 13.2 g of white crystalline 2-phenoxy-5-fluoropyrimidin-4-one; yield 64.1%; mp 224-2250C.
<EMI ID = 78.1>
EXAMPLE 15.
40 g of tetrahydrofurfuryl alcohol and 7.2 g of sodium hydride are added to 200 ml of absolute toluene, then the
<EMI ID = 79.1>
The resulting reaction mixture is treated in the same manner as in Example 6 to give 15.4 g of white crystalline 2-tetrahydrofurfuryloxy-5fluoropyrimidin-4-one; yield 72.0%; melting point 89-9L [deg.] C.
<EMI ID = 80.1>
Examples of preparation of anti-tumor compositions in accordance with the invention are given below. EXAMPLE OF PREPARATION 1.
<EMI ID = 81.1>
vigorously stirred to prepare a uniform mixture in which
50 g of lactose and 100 g of crystalline cellulose are further added, then the whole is stirred. 200 g of finely divided 2-n-butoxy-Sfluoropyrimidin-4-one are then poured into the resulting mixture to obtain a powdery preparation. The preparation is packaged in capsules each containing
400 mg of powdered preparation.
EXAMPLE OF PREPARATION 2.
3 g of magnesium stearate, 10 g of carboxymethyl-
<EMI ID = 82.1>
to obtain a uniform mixture in which 250 g of 2-benzyloxy-S-
<EMI ID = 83.1>
mixture is transformed into sausages in a sausage machine,
<EMI ID = 84.1>
the granules are separated by means of a n [deg.] 30 sieve, the sieves being those specified by the Japanese Pharmacopoeia. A quantity of 3 g of magnesium stearate is added to the granules remaining on the sieve and the mixture is made into tablets.
<EMI ID = 85.1>
coated with sugar or film.
EXAMPLE OF PREPARATION 3.
4 kg of finely divided 2-n-butoxy-S-fluoropyrimidin-4-one, 3 kg of corn starch, 1.5 kg of lactose and 1.4 kg of white sugar are introduced into a coating apparatus and are mixed intimately for 15 minutes. A solution of 200 g of carboxymethylcellulose in 15 liters of 30% methanol is applied by coating spray on the fluid powder in
<EMI ID = 86.1>
dium, per 990 g of powder. The resulting mass is dried
and sieved to obtain fine particles containing 400 mg of 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4-one per gram of particles. EXAMPLE OF PREPARATION 4.
A quantity of 2 kg of finely divided 2-n-butoxy-5-fluoropyrimidin-4one is mixed evenly with 3 kg of medium chain fatty acid triglyceride, then the mixture is sealed in soft capsules each containing 200 mg of
<EMI ID = 87.1>
PREPARATION EXAMPLE 5.
<EMI ID = 88.1>
500 ml of a 10% alcoholic hydroxypropylcellulose solution are added to the mixture and the wet mixture is granulated. The granules are dried and sieved. The granules are introduced into a coating apparatus and a 10% Ethocel solution
(trade mark, product of "The Dow Chemical Co.", United States of America), in a mixture of methylene chloride and n-hexane (weight ratio 1/1), is sprayed onto the granules in an amount of 100 g, calculated as Ethocel, per 900 g of granules, to obtain long-acting granules. When the granular preparation is subjected to the dissolution test, it is found to release 2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-one over a period of 18 hours.
EXAMPLE OF PREPARATION 6.
A quantity of 1400 g of Witepsol-W35 (brand name)
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1> are added in small parts to the melt to obtain a uniform mixture by stirring. The mixture is then
<EMI ID = 91.1>
each of a specified amount. The receptacles pass through
<EMI ID = 92.1>
required. The opening of each container is sealed to prepare suppositories.
PREPARATION EXAMPLE 7.
100 g of liquid paraffin, 50 g of cetyl alcohol and
797 g of petroleum jelly are melted at a temperature of 80 [deg.] C, then
<EMI ID = 93.1>
finely divided are added to the melted mixture while stirring
<EMI ID = 94.1>
room temperature, then, when solidified to the appropriate hardness, the mixture is poured into a container to prepare an ointment.
The compounds of the present invention are tested for acute toxicity and anti-tumor effect according to the methods below.
Acute toxicity.
The compound of the present invention is administered
mice by the oral route and the mice are checked three days, 1 week, 2 weeks and 3 weeks later for
<EMI ID = 95.1>
method of Litch. � field and Wilcoxon. The results are given in Table 1 below, which also shows the results obtained in the same way as above using 5-fluorouracil for the purpose of comparison.
Table 1.
<EMI ID = 96.1>
Anti-tumor effect.
Ehrlich carcinoma or sarcoma 180 cells
<EMI ID = 97.1>
skin in a mouse. 24 hours after transplantation and for a subsequent period, the compound of the present invention is administered orally to the test animal once daily for 7 consecutive days. On the tenth day of transplantation, the tumor weight of the test animal is measured to determine the percent inhibition achievable with the compound, relative to the tumor weight of the control group. The results are given in Table 2 below, o � the results obtained from
the same as above using 5-fluoro-uracil for comparison.
Table 2.
<EMI ID = 98.1>
CLAIMS.
1.- A derivative of 5-fluoropyrimidin-4-one, represented by the formula
<EMI ID = 99.1>
where R is straight chain or branched chain alkyl having 4 to 18 carbon atoms, straight chain alkenyl or
<EMI ID = 100.1>
from 3 to 10 carbon atoms, an aryl or an aralkyl.
2.- Derivative of 5-fluoropyrimidin-4-one according to the