CN115850237A - 一种吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吲哚衍生物的合成方法，该方法避免了柱层析纯化的步骤，合成工艺更简单，目标产物的收率高，纯度好，更适合工业化生产。
Description
本申请为申请日为2019年07月24日、申请号为CN201980047176.3、发明名称为一种喹啉衍生物的合成方法的发明专利申请的分案申请。
本申请要求于2018年07月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201810824213.4中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种制备喹啉衍生物，例如安罗替尼的方法。
背景技术
安罗替尼能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重功效，于2018年5月9日在中国获批上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌。
CN107771078A公开了以4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉为起始物料合成安罗替尼的方法。
CN101809012A公开了如下的制备安罗替尼或其类似物及中间体的方法，其中实施例2的制备方法如路线(1)所述，实施例9的制备方法如路线(2)所示。
路线(1)
路线(2)
CN102159078A公开了以7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉为起始物料，制备得到4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-羟基喹啉。该路线需经四步反应，收率不高，杂质较多，倒数第二步进行反应时会生成羟胺杂质，且较难除去，不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种式V化合物的制备方法，其包括：
(1)在还原剂的存在下，式Ⅲ化合物转变为式Ⅳ化合物，
(2)式Ⅳ化合物转变为式Ⅴ化合物，
其中R1独立地为H或者羟基保护基，所述的羟基保护基可为第五版《有机合成中的保护基》(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,5th Edition)中的羟基保护基，例如可以形成醚、硅醚、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、亚膦酸酯、磺酸酯等对苯环上的羟基进行保护，可以列举的实例包括但不限于甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-三甲基硅乙氧基甲基、甲基巯甲基、叠氮甲基、氰基甲基、苯基巯甲基、2,2-二氯-1,1-二氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、叔丁基二甲基硅乙基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环丙基甲基、异丙基、叔丁基、环己基、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、叔丁基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苄氧羰基、苄基、2,4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲基氨基)羰基苄基。在一些实施方案中，式Ⅲ化合物中，R1为苄氧羰基、苄基、2,4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二氯苄基或4-(二甲基氨基)羰基苄基。
R2和R3各自独立地为C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、苄基、被取代的苄基、C1-6烷基C(O)-、取代的C1-6烷基C(O)-，可以列举的实例包括但不限于甲基、异丙基、乙基、2,2,2-三氯乙基、苄基、2-硝基苄基、乙酰基；或者R2、R3和相连的原子一起形成五元、六元环或者七元环，其中所述的五元、六元环或者七元环的环原子中，有两个或者三个环原子为氧原子，其余环原子为碳原子，所述的环碳原子上的氢可被取代；在一些实施方案中，R2、R3和相连的原子一起形成如下的结构。
在步骤(1)的一些实施方案中，式Ⅲ化合物的硝基被还原为氨基的同时，也可脱除苯环上羟基的保护基，即此时式Ⅳ化合物的R1为H。
在步骤(1)的一些实施方案中，式Ⅲ化合物的硝基被还原为氨基时，苯环上取代基R1保持不变。
在步骤(1)的一些实施方案中，将苯环上的硝基还原为氨基时，不会对R2和R3取代基产生影响。
步骤(1)中，所述的还原剂为本领域人员公知的可将苯环上的硝基还原为氨基的还原剂，可按照本领域公知的方法选择常规溶剂进行。可以列举的反应条件包括：以硫化物(硫化物、硫氢化物、多硫化物)和含氧硫化物(包括连二亚硫酸钠(保险粉)、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)为还原剂，在氨水或者氢氧化钠的存在下反应；以氧化铂、铂、Pd(例如5％的钯碳或者10％的钯碳、氢氧化钯、氧化钯、醋酸钯、氯化钯)、Ni为催化剂，以氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂的存在下进行反应，溶剂可为甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF等；以铝汞齐为还原剂，溶剂例如为乙醚、甲醇；以金属的氢化盐(例如四氢铝锂(LAH)、硼氢化钠)为还原剂在溶剂(例如四氢呋喃)存在下反应；或者以Zn为还原剂和氢氧化钠存在下反应；以铁(例如铁粉)为还原剂和氯化铵的存在下反应；或者以SnCl2为还原剂，在溶剂(例如乙醇)的存在下反应。
在一些实施方案中，金属为催化剂(例如Ranney镍、钯碳或者铂为催化剂)，氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂进行反应；在一些实施方案中，钯碳为催化剂；在一个特定的实施方案中，甲酸铵为还原剂。
步骤(1)中，还原剂与式Ⅲ化合物的摩尔比或质量比可在本领域技术人员公知的范围内进行选择，在一些实施方案中，甲酸铵和式Ⅲ化合物的质量比是2～4:1，优选为3:1。
在一些实施方案中，步骤(1)中溶剂为醇类、卤代烷(例如氯代烷)、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF中的一种或多种，醇类溶剂包括甲醇、乙醇，卤代烷包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
步骤(2)中，可按照本领域公知的方法，例如第五版《有机合成中的保护基》(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,5th Edition)中脱除缩酮保护基的方法进行。在一些实施方案中，步骤(2)在酸性条件下反应；所述的酸包括无机酸和有机酸，无机酸包括但不限于硫酸、盐酸、氢溴酸，有机酸包括但不限于三氟乙酸、对甲苯磺酸、LiBF4、甲酸、乙酸、三氯乙酸、草酸、邻苯二甲酸；在一些实施方案中，所述的酸为盐酸。溶剂包括但不限于醇类、卤代烷(例如氯代烷)、四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMSO、水中的一种或多种，醇类包括但不限于甲醇、乙醇，卤代烷包括但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式V-1化合物的制备方法，其包括：
(1)在还原剂的存在下，式Ⅲ-1化合物转变为式Ⅳ-1化合物，
(2)式Ⅳ-1化合物转变为式Ⅴ-1化合物，
其中R独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CON(C1-6烷基)2；n为1或者2；在一些实施方案中，苯环上的羟基保护基为苄基、2,4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二氯苄基或4-(二甲基氨基)羰基苄基。
R2和R3各自独立地为C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、苄基、被取代的苄基、C1-6烷基C(O)-、取代的C1-6烷基C(O)-，可以列举的实例包括但不限于甲基、异丙基、乙基、2,2,2-三氯乙基、苄基、2-硝基苄基、乙酰基；或者R2、R3和相连的原子一起形成五元、六元环或者七元环，其中所述的五元、六元环或者七元环的环原子中，有两个或者三个环原子为氧原子，其余环原子为碳原子，所述的环碳原子上的氢可被取代；在一些实施方案中，R2、R3和相连的原子一起形成如下的结构。
其中，步骤(1)中，所述的还原剂为本领域人员公知的可将苯环上的硝基还原为氨基的还原剂，可按照本领域公知的方法、选择常规溶剂进行。在本发明的一些实施方案中，将苯环上的硝基还原为氨基时，不会对R2和R3取代基产生影响。可以列举的反应条件包括：以硫化物(硫化物、硫氢化物、多硫化物)和含氧硫化物包括连二亚硫酸钠(保险粉)、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠为还原剂，在氨水或者氢氧化钠的存在下反应；以氧化铂、铂、Pd(例如5％的钯碳或者10％的钯碳、氢氧化钯、氧化钯、醋酸钯、氯化钯)、Ni为催化剂，以氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂的存在下进行反应，溶剂可为甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF等；以铝汞齐为还原剂，溶剂例如为乙醚、甲醇；以金属的氢化盐(例如四氢铝锂(LAH)、硼氢化钠)为还原剂在溶剂(例如四氢呋喃)存在下反应；或者以Zn为还原剂和氢氧化钠存在下反应；以铁(例如铁粉)为还原剂和氯化铵的存在下反应；或者以SnCl2为还原剂，在溶剂(例如乙醇)的存在下反应。
在一些实施方案中，金属为催化剂(例如Ranney镍、钯碳或者铂为催化剂)，氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂进行反应；在一些实施方案中，钯碳为催化剂；在一个特定的实施方案中，甲酸铵为还原剂。步骤(1)中，还原剂与式Ⅲ化合物的摩尔比或者质量比可在本领域技术人员公知的范围内进行选择，在一些实施方案中，甲酸铵和式Ⅲ化合物的质量比是2～4:1，优选为3:1。在一些实施方案中，步骤(1)中溶剂为醇类、卤代烷(例如氯代烷)、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF中的一种或多种，醇类溶剂包括甲醇、乙醇，卤代烷包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
步骤(2)中，可按照本领域公知的方法，例如第五版《有机合成中的保护基》(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis,5th Edition)中脱除缩酮保护基的方法进行。在一些实施方案中，步骤(2)在酸性条件下反应；所述的酸包括无机酸和有机酸，无机酸包括但不限于硫酸、盐酸、氢溴酸，有机酸包括但不限于三氟乙酸、对甲苯磺酸、LiBF4、甲酸、乙酸、三氯乙酸、草酸、邻苯二甲酸；在一些实施方案中，所述的酸为盐酸。溶剂包括但不限于醇类、卤代烷(例如氯代烷)、四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMSO、水中的一种或多种，醇类包括但不限于甲醇、乙醇，卤代烷包括但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种式V-1化合物的制备方法，其包括：
(1)在还原剂的存在下，式Ⅲ-2化合物转变为式Ⅳ-2化合物，
(2)式Ⅳ-2化合物转变为式Ⅴ-1化合物，
其中，步骤(1)中，所述的还原剂为本领域人员公知的可将苯环上的硝基还原为氨基的还原剂，可按照本领域公知的方法、选择常规溶剂进行。可以列举的反应条件包括：以硫化物(硫化物、硫氢化物、多硫化物)和含氧硫化物包括连二亚硫酸钠(保险粉)、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠为还原剂，在氨水或者氢氧化钠的存在下反应；以氧化铂、铂、Pd(例如5％的钯碳或者10％的钯碳、氢氧化钯、氧化钯、醋酸钯、氯化钯)、Ni为催化剂，以氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂的存在下进行反应，溶剂可为甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF等；以铝汞齐为还原剂，溶剂例如为乙醚、甲醇；以金属的氢化盐(例如四氢铝锂(LAH)、硼氢化钠)为还原剂在溶剂(例如四氢呋喃)存在下反应；或者以Zn为还原剂和氢氧化钠存在下反应；以铁(例如铁粉)为还原剂和氯化铵的存在下反应；或者以SnCl2为还原剂，在溶剂(例如乙醇)的存在下反应。
在一些实施方案中，金属为催化剂(例如Ranney镍、钯碳或者铂为催化剂)，氢气或甲酸铵或甲酸为还原剂进行反应；在一些实施方案中，钯碳为催化剂；在一个特定的实施方案中，甲酸铵为还原剂。步骤(1)中，还原剂与式Ⅲ化合物的摩尔比或者质量比可在本领域技术人员公知的范围内进行选择，在一些实施方案中，甲酸铵和式Ⅲ化合物的质量比是2～4:1，优选为3:1。在一些实施方案中，步骤(1)中溶剂为醇类、卤代烷(例如氯代烷)、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF中的一种或多种，醇类溶剂包括甲醇、乙醇，卤代烷包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
步骤(2)中，可按照本领域公知的方法，例如第五版《有机合成中的保护基》(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,5th Edition)中脱除缩酮保护基的方法进行。在一些实施方案中，步骤(2)在酸性条件下反应；所述的酸包括无机酸和有机酸，无机酸包括但不限于硫酸、盐酸、氢溴酸，有机酸包括但不限于三氟乙酸、对甲苯磺酸、LiBF4、甲酸、乙酸、三氯乙酸、草酸、邻苯二甲酸；在一些实施方案中，所述的酸为盐酸。溶剂包括但不限于醇类、卤代烷(例如氯代烷)、四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMSO、水中的一种或多种，醇类包括但不限于甲醇、乙醇，卤代烷包括但不限于二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿。
另一方面，本发明还提供了一种式Ⅲ-3化合物的制备方法，包括：在溶剂和碱的存在下，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物反应，所述的碱包括但不限于无机碱和有机碱，在一些实施方案中，所述的碱为有机碱，在一些实施方案中，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，在一些实施方案中，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺；在一些实施方案中，式Ⅰ与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0：1.0～1.5，在一个特定的实施方案中，式Ⅰ与式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0：1.1。
其中R4为羟基保护基，所述的羟基保护基可为第五版《有机合成中的保护基》(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,5th Edition)中的羟基保护基，例如可以形成醚、硅醚、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、亚膦酸酯、磺酸酯等对苯环上的羟基进行保护，可以列举的实例包括但不限于甲基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-三甲基硅乙氧基甲基、甲基巯甲基、叠氮甲基、氰基甲基、苯基巯甲基、2,2-二氯-1,1-二氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、叔丁基二甲基硅乙基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰甲基、4-溴苯甲酰甲基、环丙基甲基、异丙基、叔丁基、环己基、邻硝基苄基、2,6-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、叔丁基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、苄氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苄氧羰基、苄基、2,4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二氯苄基、4-(二甲基氨基)羰基苄基。
在一些实施方案中，R4为苄氧羰基、苄基、2,4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二氯苄基或4-(二甲基氨基)羰基苄基。
R2和R3各自独立地为C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、苄基、被取代的苄基、C1-6烷基C(O)-、取代的C1-6烷基C(O)-，可以列举的实例包括但不限于甲基、异丙基、乙基、2,2,2-三氯乙基、苄基、2-硝基苄基、乙酰基；或者R2、R3和相连的原子一起形成五元、六元环或者七元环，其中所述的五元、六元环或者七元环的环原子中，有两个或者三个环原子为氧原子，其余环原子为碳原子，所述的环碳原子上的氢可被取代；在一些实施方案中，R2、R3和相连的原子一起形成如下的结构。
在一个特定的实施方案中，R4为苄基，R2、R3和相连的原子一起形成
在一些实施方案中，所述的溶剂为氯苯，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺；在一些实施方案中，可使用2,6-二甲基吡啶作为溶剂和碱，在100℃～150℃下反应。
再一方面，本申请了还提供了安罗替尼或其药学上可接受盐的制备方法，包括：式Ⅴ化合物进一步转变为安罗替尼，其中R1为氢或者羟基保护基，其中羟基保护基的定义与上面的相同，当R1不为氢时，可按照本领域公知的方法先脱除保护基再参与反应。
再一方面，本申请还提供了式Ⅳ化合物，以及式Ⅳ化合物作为中间体在制备式V化合物或安罗替尼或其药学上可接受盐中的用途；在一个特定的实施方案中，还提供了式Ⅳ-1、式Ⅳ-2化合物，以及式Ⅳ-1、式Ⅳ-2化合物作为中间体在制备式V-1化合物或安罗替尼或其药学上可接受盐中的用途。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。
“TMS”是指三甲基硅基。
“Ph”是指苯基。
“Bn”是指苄基。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。所述的取代基包括但不限于烷氧基、氰基、羧基、苯基、卤素、羟基、卤代烷基、硝基、三甲基硅基、三甲基硅基烷基。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
本申请提供的制备方法，通过先将硝基转变为氨基，再环合为吲哚环；不仅避免了吲哚环N上羟胺副产物的生成，而且避免了柱层析纯化的步骤，合成工艺更简单，目标产物的收率高，纯度好，更适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
搅拌下于200L电加热反应罐中加入140.0kg氯苯、9.0kg 7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉、8.5kg 2-氟-3-((2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-4-硝基苯酚和7.8kg N,N-二异丙基乙胺，升温，加热温度控制在135±5℃搅拌反应48小时后取样，TLC跟踪监控至反应终点(7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹啉小于5％)。
反应结束后，减压浓缩至料液体积为50～100L，转移至200L搪玻璃反应罐中继续减压浓缩至无液体流出。浓缩结束后加入72.0kg无水乙醇，升温，料液温度控制在75～80℃搅拌5小时，缓慢降温至0～10℃搅拌2小时。甩滤至无液体流出。滤饼用18.0kg无水乙醇淋洗，甩滤至无液体流出，收集滤饼，鼓风干燥4小时，得目标产物式Ⅲ-2化合物，纯度为99.1％。
ESI:521.17([M+H]+)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)(ppm):δ＝8.54(d,J＝5.0MHz,1H)；7.89(dd,J＝5.0MHz,J＝1.0MHz,1H)；7.58-7.52(m,5H)；7.44(dt,J＝8.0MHz,J＝1.5MHz,2H)；7.37(t,J＝7.5MHz,1H)；6.61(d,J＝5.0MHz,1H)；5.33(s,2H)；3.96(s,3H)；3.81-3.79(m,2H)；3.46(t,J＝2.0MHz,4H)；1.29(s,3H)。
实施例2式Ⅳ-2化合物的制备
搅拌下于500L搪玻璃反应罐中加入25kg二氯甲烷和1.0kg式Ⅲ-2化合物，真空氮气置换5次，加入0.3kg 10％钯碳，真空氮气置换5次，升温至30～40℃，氮气保护下加入3.0kg甲酸铵，料液温度控制在30～40℃搅拌反应2小时后取样，TLC跟踪监控至反应终点(反应原料及中间态斑点基本消失)。
反应结束后，转移至装有1.6kg无水甲醇、10.6kg二氯甲烷的1000L搪玻璃反应罐中，搅拌30分钟，压滤至无液体流出。滤液转移至300L搪玻璃反应罐中减压浓缩。浓缩至干后用13.6kg纯化水分两次打浆，每次打浆1小时，甩滤至无液体流出，收集滤饼。
搅拌下于300L搪玻璃反应罐中加入4.0kg无水甲醇和上步所得滤饼，升温，料液温度控制在60～70℃搅拌4小时，降温，料液温度控制在0～10℃搅拌2小时。甩滤至无液体流出，滤饼用0.8kg无水甲醇淋洗，甩滤至无液体流出，得式Ⅳ-2化合物，纯度为99.4％。
ESI:401.15([M+H]+)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)(ppm):δ＝10.06(s,1H)；8.39(d,J＝5.0MHz,1H)；7.52(s,1H)；7.28(s,1H)；7.01(t,J＝9.0MHz,1H)；6.60(d,J＝9.0MHz,1H)；6.28(d,J＝5.0MHz,1H)；5.22(s,2H)；3.96(s,3H)；3.89-3.80(m,4H)；2.91(s,2H)；1.30(s,3H)。
实施例3式Ⅴ-1化合物的制备：
搅拌下于300L搪玻璃反应罐中加入12.0kg无水甲醇、1.0kg式Ⅳ-2化合物和0.4L盐酸溶液，升温，料液温度控制在60～70℃反应6小时后取样，TLC跟踪监控至反应终点(式Ⅳ-2化合物斑点基本消失)。反应结束后，降温至20℃以下，用氨水调节料液pH至8～9。调节结束后，转移至500L搪玻璃反应罐中，加入30.0kg纯化水，料液温度控制在0～10℃搅拌2小时。甩滤至无液体流出，滤饼用1.0kg纯化水淋洗，甩滤至无液体流出，收集滤饼，鼓风干燥得式Ⅴ-1化合物，纯度为99.5％。
ESI:339.11([M+H]+)。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)(ppm):δ＝11.40(s,1H)；10.10(s,1H)；8.37(d,J＝5.0MHz,1H)；7.59(s,1H)；7.30(s,1H)；7.22(d,J＝9.0MHz,1H)；6.99(t,J＝8.0MHz,1H)；6.28-6.26(m,2H)；3.98(s,3H)；2.43(s,3H)。
Claims (10)
1.一种式V-1化合物的制备方法，包括：
(1)在还原剂的存在下，式Ⅲ-1化合物转变为式Ⅳ-1化合物，
(2)式Ⅳ-1化合物转变为式Ⅴ-1化合物，
其中R独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-CON(C1-6烷基)2；n为1或者2；R2和R3各自独立地为C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、苄基、被取代的苄基、C1-6烷基C(O)-、取代的C1-6烷基C(O)-；或者R2、R3和相连的原子一起形成五元、六元环或者七元环，其中所述的五元、六元环或者七元环的环原子中，有两个或者三个环原子为氧原子，其余环原子为碳原子，所述的环碳原子上的氢可被取代。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中R2和R3各自独立地为甲基、异丙基、乙基、2,2,2-三氯乙基、苄基、2-硝基苄基、乙酰基；或者R2、R3和相连的原子一起形成如下的结构，
3.如权利要求1所述的制备方法，其中式V-1化合物的制备方法，包括：
(1)在还原剂的存在下，式Ⅲ-2化合物转变为式Ⅳ-2化合物，
(2)式Ⅳ-2化合物转变为式Ⅴ-1化合物，
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中还原剂选自硫化物、含氧硫化物、氢气、甲酸铵、甲酸、金属的氢化盐、Zn、铁和SnCl2。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中步骤(2)在酸性条件下反应。
6.式IV-1化合物，
其中，R2和R3各自独立地为C1-6烷基、被取代的C1-6烷基、苄基、被取代的苄基、C1-6烷基C(O)-、取代的C1-6烷基C(O)-；或者R2、R3和相连的原子一起形成五元、六元环或者七元环，其中所述的五元、六元环或者七元环的环原子中，有两个或者三个环原子为氧原子，其余环原子为碳原子，所述的环碳原子上的氢可被取代。
7.权利要求6所述的化合物，其中R2和R3各自独立地为甲基、异丙基、乙基、2,2,2-三氯乙基、苄基、2-硝基苄基、乙酰基；或者R2、R3和相连的原子一起形成如下的结构，
8.权利要求6的化合物，其具有式IV-2的结构，
9.权利要求6-8任一项所述的化合物在制备式V-1的化合物中的用途，
10.权利要求6-8任一项所述的化合物在制备安罗替尼或其药学上可接受盐中的用途。
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