CS236665B2 - Manufacturing process of basic substituted pyridazines - Google Patents
Manufacturing process of basic substituted pyridazines Download PDFInfo
- Publication number
- CS236665B2 CS236665B2 CS819455A CS945581A CS236665B2 CS 236665 B2 CS236665 B2 CS 236665B2 CS 819455 A CS819455 A CS 819455A CS 945581 A CS945581 A CS 945581A CS 236665 B2 CS236665 B2 CS 236665B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- compounds
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 morpholino, piperidino Chemical group 0.000 claims abstract description 95
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMPJJDKJQOCKMM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethylamino)-5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound NCCNC=1C=NNC(=O)C=1Cl RMPJJDKJQOCKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWABVCZFXKHSU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[[3-(2-chlorophenoxy)-2-hydroxypropyl]amino]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1OCC(O)CNCCNC=1C=NNC(=O)C=1Cl UUWABVCZFXKHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NCNYEGJDGNOYJX-NSCUHMNNSA-N (e)-2,3-dibromo-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\Br)=C(/Br)C=O NCNYEGJDGNOYJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- LUMLZKVIXLWTCI-NSCUHMNNSA-N (e)-2,3-dichloro-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\Cl)=C(/Cl)C=O LUMLZKVIXLWTCI-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- LGSCYMXXUTYLEU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,4,6-trimethylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC(C)=C(OCC(O)CCl)C(C)=C1 LGSCYMXXUTYLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWIOXTISYYXHED-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(2,4-dimethylphenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(OCC(O)CCl)C(C)=C1 MWIOXTISYYXHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZRSBOXEHUPRW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4,5-dichloropyridazin-3-one Chemical compound CCCCN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O USZRSBOXEHUPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006227 2-n-butoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGLQURQNVJVJNB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-1h-pyridazin-6-one Chemical compound BrC=1C=NNC(=O)C=1Br AGLQURQNVJVJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZYIPHDLHTEMU-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)CC(CN(CCN)C1=CC(NN=C1)=O)O Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC(CN(CCN)C1=CC(NN=C1)=O)O TZZYIPHDLHTEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 206010062119 Sympathomimetic effect Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000036586 afterload Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PKDBSOOYVOEUQR-UHFFFAOYSA-N mucobromic acid Natural products OC1OC(=O)C(Br)=C1Br PKDBSOOYVOEUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKLKBFCSHJIRI-UHFFFAOYSA-N mucochloric acid Natural products OC1OC(=O)C(Cl)=C1Cl ZAKLKBFCSHJIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N n'-benzylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCC1=CC=CC=C1 ACYBVNYNIZTUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby farmakologicky cenných bazicky substituovaných pyridazinů obecného vzorce I
OH f/J v němž
R1, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, chlor, brom, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, benzyloxyskupinu, fe nethyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, skupinu —NH—CO—R9, kde
R9 znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou . skupinu, . dále znamenají ureidoskupinu, ureidoskupÍT nu, která je v poloze 3 monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 .až · 6 atomy . uhlíku nebo ureidoskupinu, která je v poloze · 3 monosubst· tuována nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se · 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
W znamená vodík, chlor nebo brom, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I mají v al4 kanolaminovém postranním řetězci asymetrický atom uhlíku a mohou tudíž existivat v racemických a opticky aktivních formách.
' V rámci předloženého vynálezu se sloučeninami obecného vzorce I rozumí také možné stereoisomery a opticky aktivní slouče- niny a jejich směsi, zejména racemát.
Substituenty uvedené pro symboly R1, R2 a R3 mají vedle vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, nitroskupiny, trífluormethylové skupiny a fenylové skupiny zejména následující významy:
alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terc.butylová skupina, sek.butylová skupina, n-pentylová skupina, terc.pentylová skupina, n-hexylová skupina, isohexylová skupina, n-heptylová skupina a n-oktylová skupina;
alkenylová skupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například vinylová skupina, allylová skupina, 1-propenylová skupina, isoipropenylová skupina, methallylová skupina, krotylová skupina, 2-pentenylová skupina, 2-hexenylová skupina;
alkinylová skupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propargylová skupina;
cykloalkylová skupina s 5 až 8 členy v kruhu, výhodně s 5 nebo 6 atomy uhlíku v kruhu, například cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina;
cykloalkenylová skupina s 5 až 8 členy v kruhu, výhodně s 5 nebo 6 atomy uhlíku v kruhu, například cyklopentenylová skupina;
alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku, například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, isopropoxyskupina, isohexyloxyskupina, n-heptyloxyskupina, n-oktyloxyskupina, pentyloxyskupina;
cykloalkoxyskupina s 5 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, výhodně cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina;
alkenyloxyskupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například allyloxyskupina, methallyloxyskupina, krotyloxyskupina, 2-hexenyloxyskupina;
alkinyloxyskupina s až 6 atomy uhlíku, výhodně se 3 nebo 4 atomy uhlíku, například propargyloxyskupina;
alkanoylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupinu, isobutyrylová skupina, valerylová skupina, isovalerylová skupina, pivaloylová skupina;
alkoxyalkoxyskupina s celkem až 8 atomy uhlíku, přičemž alkoxyalkoxylová část odpovídá vzorci R6O—R5O a R5 znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a zbytky R5 nebo/a R6 se 3 a více atomy uhlíku mohou být také rozvětveny.
Jako příklady vhodných alkoxyalkoxyskupin lze uvést;
2-methoxyethoxyskupinu,
2- ethoxyethoxyskupinu,
3- methoxy-n-propoxyskupinu,
2- methoxy-n-propoxyskupipu,
4- methoxy-n-butoxyskupipu,
3- ethoxy-n-propoxyskupinu,
2- ethoxy-n-propoxyskupinu,
4- ethoxy-n-butoxyskupiPu,
3- ethoxy-n-butoxyskupinu,
2- ethoxy-n-butoxyskupinu,
2,2- dimethyl-2-ethoxyethoxyskupinu,
3- (n-pr opoxy) -n-pr opoxyskupinu,
2- (n-pr opoxy) -n-pr opoxyskupinu,
3- (isopropoxy) -n-pr opoxyskupinu,
2- [ isooroooxx) -n-proppoχskkUinPi
2- (n-ppoppox) ethexyskkuinPi
2- (ispoopopxy) ethoxyskupinu,
4- (n-propox1/) -n-butoxyskupipu,
3- (n-proppχy)-n-butoxyskupmu,
2- (n-butooyj e thepχskuuinp,
2- thepχskkpinp,
2- (ΐerc.Uutpχy) ethpyyskupinu,
3- (n-butoxy) -p-proooxyskupinu,
2- (n-butoxy) -n-proooxyskupinu,
3- (isobutoxy j -n-poopoxyskupinu,
3-(sek.uutpχy)-n-orpooxyskupinu,
3- (tercAbutoxy) -n-poopoxyskupinu,
4- (n-butoxy ]n-butoxyskuoinu,
3- (n-butoxy j -n-butoxyskupinu,
2- (n-butoxy J -n-butoxyskupipu,
4- (isobutpyy) -n-Uutpχyskupinu,
3- (ispbutpχy) -n-butoxyskupinu,
2- (sek.bbtooχ) -n-butooyskkpinPi
2,2- dimethyl-2- (n-butoxy) ethoxyskupipu,
2- (n-butooyj - l-meΐheletheoχskkuinp,
2- (ispbptpχy) -2-methylethoyyskupinu,
5- methoxy-n-peptyloxyskupinu,
4- methoyy-n-pentyloxyskupinu,
3- methoyy-n-pentyloxyskupinu,
5- ethpχy-n-pentyloxyskupinp,
4- ethoxy-n-pentylpyyskuoinu,
3- ethoxy-n-pentyloyyskupinu,
5- (n^^oKy) -p-pentyloxyskupinu,
5- (ispprpopχy) -n-pentyloyyskupmu,
6- methoxy-p-hexyloxyskupinu,
5- methoyy-n-hexyloxyskupinu,
4- methoxy-n-hexyloyyskupinu,
6- ethoyy-n-hexyloxyskupinu, e-ethpχp-n-hexolpχyskppinp,
7- methoxy-n-heptylpχyskupinu;
alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž al^x-ya^^á skupina odpovídá vzorci R8O—R7— a R8 znamená alkylovou skupinu a R7 znamená alkylenovou skupinu, přičemž zbytky R8 nebo/a R7, pokud obsahují více než 3 atomy uhlíku, mohou být také rozvětveny, jako například:
metιhpχymethylpvá skupina, ethoxymethylová skupina, n-propoxymethylová skupina, isooropoxymethylová skupina,
23*66 65 n-butoxymethylová skupina, n-pentyloxymethylová skupina,
2-methoxyethylová skupina,
2-ethoxyethylová skupina,
2-n-propoxyethylová skupina,
2-isopropoxyethylová skupina,
2- n-butoxyethylová skupina,
3- methoxy-n-propylová skupina,
3-ethoxy-n-propylová skupina,
3- n-propoxy-n-propyIová skupina,
2-methyloxy-2-methylethylová skupina,
2-ethoxy-l-methylethylová skupina ,
2-n-propoxy-2-methylethylová skupina,
2-lsopropoxy-l-methylethylová skupina,
4- methoxy-n-butylová skupina,
4- ethoxyn-butylová skupina,
5- methoxy-n-pentylová skupina;
hydroxyalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, například
2- hydroxyethoxyskupina,
3- hydroxy-n-propoxyskuipina,
4- hydroxy-n-butoxyskupina,
3- hydroxy-n-butoxyskupina,
5- hydroxy-n-pentyloxyskupina,
4- hydroxy-n-hexyloxysikupina,
2-hydroxy-n-hexyloxyskupina,
2- hydroxy-n-propoxyskupina;
fenalkyloxyskupina, například fenethyloxyskupina, zejména však benzyloxyskupina;
ureidoskupina nebo ureidoskupina, která je substituována .v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou s 5 nebo 6 atomy uhlíku, přičemž u alkylových nebo/a alikenylavých skupin jakožto substituentů je možná také disubstituce. Jako příklady vhodných ureidoskupin lze uvést: ureidoskuipinu,
3- methylureidoskupinu,
3-ethylureidoskupinu,
3-propylureidoskupinu,
3-isopropylureidoskuplnu,
3-allylureidoskupinu,
3-cyklopentylureidoskuplnu,
3-cyklohexylureidoskupinu,
3.3- dimethylureidosikupinu,
3.3- diethylureidoskupinu;
Jako halogen přichází v úvahu například fluor, chlor nebo brom;
dále nutno uvést skupinu —NH—CO—R9, přičemž R9 znamená morfolinosikupinu, plperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu.
U acylaminoskupiny ve významu symbolu R1 nebo/a R2 nebo/a R3 se výrazem „acyl“ rozumí aryl-, arylalkyl- nebo alkylsubstituovaný karbonylový zbytek s až 11 atomy uhlíku, který se odvozuje od aromatické, aromaticko-alifatické nebo alifatické karboxylové kyseliny. Vhodnými acylaminoskupinami jsou například acetaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, benzoylaminoskupina, a- a (3-naftoyIaminoskupina, fenylacetalaminoskuplna, výhodně acetaminoskupina a benzoylaminoskupina.
Substituent R4 může vedle atomu vodíku znamenat zejména alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uihlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu a isobutylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, ve kterých R4 znamená vodík nebo ve kterých pouze jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 má jiný význam než vodík nebo R1, R2 nebo R3 znamenají hydroxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu nebo halogen.
Zvláště výhodné jsou takové sloučeniny, které mají dvě nebo více ze shora uvedených výhodných vlastností, tj. takové sloučeniny, ve kterých R4 znamená vodík a jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 znamená hydroxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkoxyalkcxyskupinu, alkoxyskupinu nebo hydroxyalkoxyskupinu nebo halogen a oba další znamenají vodík. Pro symboly R1, R2 a R3 jsou obvykle výhodné takové zbytky, které nsobsahují žádná centra asymetrie.
Pro přípravu adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou vhodné anorganické a organické kyseliny. Vhodnými kyselinami jsou například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, 1,5-naftalendisulfonová kyselina, fosforečná kyselina, dusičná kyselina, sírová kyselina, šťavelová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, octová kyselina, salicylová kyselina, benzoová kyselina, mravenčí kyselina, propionová kyselina, pivalová kyselina, diethyloctová kyselina, malonová kyselina, jantarová kyselina, pimelová kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, jablečná kyselina, sulfamová kyselina, fenylpropionová kyselina, glukonová kyselina, asikorbová kyselina, isonikotinová kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, citrónová kyselina nebo adipová kyselina. Výhodné jsou farmaceuticky použitelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami. Adiční soli s kyselinami se získají obvyklým způsobem smísením složek, účelně ve vhodném ředidle, popřípadě v dispergačním prostředku.
Za účelem výroby sloučenin obecného vzorce I se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
R1 {VI v němž
236565
R1, R2 -a R3 mají shora uvedené významy,
Z znamená skupinu —CH—CH2 nebo \/
O —CH—CHz— Hal
OH přičemž Hal znamená atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce IV
N—к N (IV) v němž
R4 a W mají shora uvedené významy a
Y znamená vodík nebo hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek, a ze získané sloučeniny se potom hydrogenolýzou odštěpí přítomný hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek a získaná sloučenina se popřípadě převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
Četné hydrogenolyticky odštěpitelné zbytky jsou již dlouhou dobu známé a velmi dobře slouží například v oblasti syntézy peptidů. Velmi instruktivní práce a přehledy zveřejnili zejména R. A. Boissonnas a G. Preitner, Helvetica Chimica Acta, sv. 36, str. 875 (1953) a R. A. Boissonnas, Advances in Organic Chemistry sv·. 3, str. 159 a další (1963) s četnými odkazy na původní literaturu.
Jako příklady hydrogenolyticky -odštěpitelných zbytků lze uvést zejména ve fenylovém jádře methylovou skupinou, methoxyskupinou, chlorem nebo fenylazoskupinou substituovanou benzylovou skupinu.
Místo jednotné sloučeniny obecného vzorce V je možno používat také směs sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obec-
přičemž sloučenina obecného vzorce III je ve fenylovém jádře substituována stejnými substituenty jako sloučenina obecného vzorce II, a
RX, R2 a R3 mají shora uvedené významy a
Hal znamená atom halogenu, zejména chloru nebo bromu.
Reakce sloučenin obecných vzorců IV a V se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo dispergačním prostředku, ve kterém se reakční -složky rozpouštějí, popřípadě suspendují. Takovými rozpouštědly nebo dispergačními prostředky jsou například voda, aromatické uhlovodíky, jako například benzen, toluen, xylen; ketony, jako například aceton, methylethylketon; halogenované uhlovodíky, jako například chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen, methylenchlorid, ethery, jako například tetrahydrofuran a dioxan; sulfoxidy, jako například dimethylsulfoxid; terciární amidy kyseliny, jako například dimethylformamid a N-methylpyrrolidon. .
Jako rozpouštědla se používají zejména polární rozpouštědla, jako například alkoholy. Vhodnými alkoholy jsou například methanol, ethanol, isopropanol, terč.butanol atd. Výhodné jsou alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku. Reakce se provádí při teplotách od 20 °C až do teploty varu použitého rozpouštědla nebo dispergačního prostředku pod zpětným chladičem. Reakce probíhá často při teplotách od 60 do- 100 °C.
Může být účelné používat výchozí sloučeninu obecného vzorce IV v až desetinásobku nebo popřípadě v ještě vyšším molárním nadbytku nebo/a přidávat reakční složky obecného vzorce II a III v rozpuštěném nebo suspendovaném stavu k rozpuštěné popřípadě k suspendované reakční složce obecného vzorce IV.
Mol&mí poměr mezi sloučeninami obecného vzorce II popřípadě III a IV může tudíž činit 1:1 až 1:10 a popřípadě ještě více. Za přítomnosti slouočeniny obecného vzorce III lze reakci provádět také v přítomnosti činidel vázajících kyselinu, jako uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaminu a podobně.
Bez činidel vázajících kyselinu - se pak získávají obvykle hydrohalogenidy v případě, že Y = vodík, sloučenin obecného vzorce I.
Reakce epoxidů popřípadě halogenhydrinů se sloučeninami, které obsahují aminoskupiny a podmínky, za kterých se tato reakce účelně provádí, jsou -o sobě známé. Souborné údaje se nachází v publikaci Houben-Weyl, 4. vydání (1965), sv. XI/1, str. 24 až 74, jakož i 314 až 324.
Při reakci sloučenin obecného vzorce IV a V se získají v případě, že v obecném vzorci IV znamená Y hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek, například benzylový zbytek, nejprve sloučeniny obecného vzorce Ia
v němž
Ri, R2, R3, R4 a W mají shora uvedené významy a
Y znamená hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek. *
Hydrohalogenidy sloučenin obecného _ vzorce Ia se získají při použití sloučenin obecného vzorce III a v nepřítomnosti činidel vázajících kyseliny. Převedení sloučenin obecného vzorce Ia popřípadě jejich hydrohalogenidů na sloučeniny obecného vzorce I se provádí hydrogenolytickým odštěpením zbytku Y podle obvyklých postupů. Přitom se sloučenina obecného vzorce Ia popřípadě její hydrohalogenidy rozpustí nebo suspendují ve vhodném rozpouštědle, jako například v alkanolu, etheru nebo uhlovodíku, jako ethanolu, dioxanu, toluenu, xylenu atd., a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako například paládia na uhlí se při teplotách od teploty místnosti (20 °C) až do teploty varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem působí vodíkem. Po odfiltrování katalyzátoru je možno izolovat sloučeninu obecného vzorce I. Hydrogenolytické odštěpení zbytku Y se provádí většinou již při teplotě místnosti (20 °C).
Výchozí látky obecného vzorce IV lze vyrábět reakcí sloučenin obecného vzorce VI
(VI) v němž
R4 a W mají shora uvedený význam, a
T znamená chlor nebo brom, se sloučeninou obecného vzorce VII
H2N—CH2—CH2—NH—X (VII) v němž
X znamená hydrolyticky odštěpitelný zbytek chránicí skupiny nebo zbytek Y (= vodík nebo hydrogenolyttcky odštěpitelný zbytek].
Hydrolyticky odštěpitelným zbytkem je například acetylový zbytek nebo jiný acylový zbytek, tj. zbytek odvozující se od alifatické, aromatické nebo aralifatické karboxylové kyseliny odštěpením hydroxylové skupiny.
Hydrogenolyticky odštěpitelným zbytkem je, jak již bylo uvedeno, například benzylový zbytek nebo benzoxykarbonylový zbytek.
Reakce sloučenin obecného vzorce VI se sloučeninami obecného vzorce VII se provádí obvykle ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru, ve kterém jsou reakční složky rozpuštěny nebo suspendovány, jako například v benzenu, toluenu, xylenu, chloroformu, methylenchloridu, tetrachlormethanu, diethyletheru, dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, acetonu, methylethylketonu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu atd. Molární poměr mezi sloučeninami obecných vzorců VI a VII může činit 1:1 až 1:10 a popřípadě ještě více. Reakce se může. provádět při teplotě místnosti nebo se může urychlit použitím tepla nebo se použitím tepla může ukončit, například zahříváním na teplotu od 80 do 110 °C.
Znamená-li při reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII symbol X vodík, pak se sloučenina obecného vzorce VII používá účelně v nadbytku, v některých případech také jako rozpouštědlo. Znamená-li při reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII symbol X hydrolyticky nebo hydrogenolyticky odštěpitelnou chránicí skupinu a používají-li se obě reakční složky v ekvimolárním množství, pak se reakce provádí účelně v přítomnosti činidel vázajících kyselinu, jako například uhličitanu draselného, uhličitanu sodného, triethylaminu atd.
Znamená-li při reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII symbol X chránicí skupinu, pak vznikne nejprve sloučenina obecného vzorce VIII 'C.
R4, X a W mají shora uvedené významy, ze které se odštěpením chránící skupiny X obvyklými metodami, například když X znamená acylovou skupinu, hydrolýzou nebo když X znamená hydrogenolyticky odštěpitelnou skupinu, hydrogenolýzou, získá sloučenina obecného vzorce IV, v němž Y znamená vodík.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI jsou zčásti známé nebo se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak se dají vyrábět výchozí látky, v nichž W a T znamenají chlor nebo brom, snadno z derivátů hydrazinu reakcí s mukodhlorovou kyselinou, mukobromovou kyselinou nebo s odpovídajícím chlor-brom-derivátem (srov. Katritzky, Boulton, Advances in Heterocyklic Chemistry (1968, sv. 9, str. 235 až 236). Na příkladu mukochlorové kyseliny lze průběh reakce ilustrovat následujícím reakčním schématem:
Výchozí sloučeniny vzorce VI, v němž W znamená vodík, se mohou vyrábět například podle reakčního schématu uvedeného v publikaci R. Elderfielda, Heterocyclic Compounds (1957), sv. 6, str. 130 za použití 4,5-díbrompy.ridazin-3-onu jako výchozí látky.
Sloučeniny obecných vzorců II а III se mohou vyrábět podle známých metod, například reakcí příslušného fenolu s epidhlorhydrinem.
Opticky aktivní formy alkylendiaminů obecného vzorce I se mohou získávat dělením odpovídajících racemických alkylendiaminů obecného vzorce I obvyklými metodami, například tím, že se na racemát sloučeniny obecného vzorce I působí opticky aiktivní kyselinou, načež se provede frakční krystalizace takto získané diasteireomerní směsi solí z vhodného ředidla nebo rozpouštědla, jako například z ethanolu, a konečně se ze soli uvolní pomocí báze opticky aktivní alkylendiamin. Opticky aktivní sloučeniny obecné ho vzorce I se mohou získat také tím, že se používají opticky aktivní výchozí sloučeniny vzorce III. Tyto opticky aktivní výchozí sloučeniny se získají známým způsobem štěpením racemátu z opticky inaktivních sloučenin vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, které se vyrábějí postupem podle vynálezu, mají cenné farmaceutické vlastnosti. Zejména mají silně výrazný /З-adrenalytický účinek, který je navíc kardioselektivní, tzn., že sloučeniny mají vyšší stupeň specifity při blokování kardiálních β-receptorů než periferních /3-receptorů, například /З-receptorů brortchiálního svalu. Kromě toho mají tyto sloučeniny zčásti silné α-lytické účinky, antiarytmické účinky a mají schopnost snižovat krevní tlak. Hodí se tudíž například к léčení nebo к profylaxi srdečních potíží a srdečních chorob, jako angíny srdeční (Angina pectoris) a srdečních arytmií, dále к léčení vysokého krevního tlaku, aniž by přitom u citlivých pacientů byly napadány plíce.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu mají co do svého farmaceutického účinku překvapujícím způsobem zřetelnou převahu nad sloučeninami, které jsou známé z DOS 28 19 629, a které mají podobnou strukturu.
Pyridaziny vyráběné postupem podle vynálezu se mohou tudíž aplikovat lidem samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, které jako účinnou složku obsahují účinnou dávku alespoň jedného pyridazinu podle vynálezu nebo jeho adiční soli s kyselinou vedle obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných látek a přísad.
Vhodnými nosnými látkami jsou například: voda, rostlinné oleje, škrob, želatina, laktóza, horečnatá sůl kyseliny stearové, vosky, vaselina atd. Jako přísady se mohou používat například smáčedla, prostředky umožňující rozpad, konzervační prostředky atd.
Farmaceutické přípravky mohou být například ve formě tablet, kapslí, vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, emulzí, injekčně aplikovatelných vodných nebo olejovitých roztoků nebo suspenzí, dispergovatelných prášků nebo aerosolových směsí. Farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin obecného vzorce I obsahovat také ještě jednu nebo několik dalších farmaceuticky účinných látek, například uklidňující prostředky, jako například Luminal, Meprobamat, Chlorpromazin a benzodiazepinová sedativa, jako například Diazepam nebo Chlordiazepoxid; vasodilatátory, jako například glycerintrinitrát, pentaeryťhrittetranitrat a Carbochromy; diuretika, jako například Chlorothiazid; prostředky к tonisaci srdce, jako například digitalové přípravky; hypotensiva, jako například alkaloidy z rauwolfie a Guanethidin; bronchodilatátory a sympatomimetické prostředky, jako napři13
236663 klad Isoprenalin, Osciprenalin, adrenalin a efedrin; α-adrenergní blokátory, jako například Phentolamin; prostředky stabilizující srdeční membránu (antiarytmika), jako například Chinidin a katecholaminy, jako noradrenalin.
Výrobu sloučenin obecného vzorce I blíže objasňují následující příklady:
Příklad 1 se společně se 7 g N-benzyl-N‘-[2-butyl-3-oxo-4-chlor-5-pyridazyl ] ethylendiaminu vzorce
3,8 g 2‘,4‘,6*-trimethylfenylglycidetheru vzorce
zahřívá 1 hodinu v 80 ml ethanolu к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a roztok se zahustí ve vakuu.
Zbytek se bez čištění rozpustí ve 120 ml dioxanu a potom se provádí hydrogenace vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí při teplotě místnosti.
Potom se směs zfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Takto se získá N-[3-(2‘,4‘,6‘-trimethylfenoxy ] -2-hydroxypropyl ] -N-[ 2-butyl-3-oxo-4-chlor-5-pyridazyl]ethylendiamin vzorce
CH.
CH2
O-CHfC H- CH^NH-CH^CH^NH '3 °H
Teplota tání: 137 °C.
Analýza: pro C22H33CIN4O3 vypočteno:
60,5 % C, 7,6 % H, 8,1 % Cl, 12,8 % N, 11,0 % O;
Ιθζθϋο *
60.2 % C, 7,4 % H, 8,3 % Cl, 12,7 % N,
11.3 % O.
Výtěžek: 68 % teorie.
N-benzyl-N‘- [ 2-butyl-3-oxo-4-chlor-5- pyridazyljethylendiamin, který se používá jako výchozí látka, se může získat reakcí 2-butyl-4,5-dichlorpyridazin-3-onu s benzylethylendiaminem v přítomnosti 1 mol uhličitanu draselného ve vroucím toluenu.
Příklad 2 g N-[4-chlor-3-oxopyridaz-5-yl] ethylendiaminu vzorce ci JL
HjN-CHg CH^NH— a 1,95 g o-chlorfenylglycidetheru vzorce
0-CH^CH-CH2 se míchá ve 20 ml bezvodého ethanolu nejdříve 24 hodin při teplotě místnosti a potom ještě 40 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí a vyloučená sraženina se odfiltruje. Zbytek na filtru se znovu překrystaluje z ethanolu. Získá se 3,1 g (asi 78,3 % teorie) N-[3-(o-chlorf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -N‘- [ 4-chlor-3-oxopyridaz-5-yl]ethylendiaminu vzorce
О-СНлСН2I
CH^NH-CH^CI-^NH
Oti o teplotě tání 170 až 172 °C.
Analýza: pro C15H18CI2N4O3 vypočteno:
48,24 % C, 4,86 % H, 19,02 °/o Cl, 15,01 % N, 12,86 o/o O;
ΤΊ O 1 070Π Π *
48,3 ’ % C, 4,8 % H, 19,2 % Cl,
15,5 % N, 12,6 °/o O.
N- [ 4-chlor-3-oxopyr idaz-5-yl ] ethylendiamin, který se používá ve shora uvedeném příkladu jako výchozí látka, se vyrobí 'následujícím způsobem:
К roztoku 400 g ethylendiaminu ve 100 ml absolutního ethanolu se přidá 11 g 4,5-dichlorpyridazin-3-onu a směs se zahřívá v autoklávu 12 hodin na 120 °C.
Po ochlazení se získaný roztok odpaří к suchu a zbytek se ipřekrystaluje ze směsi ethanolu a vody.
Výtěžek: 9 g (asi 71,6 0/0 teorie).
Příklad 3
4,5 g l-(2,4,6-trimethylfenoxy)-3-chlorpropan-2-olu vzorce
se zahřívá společně s 7,6 g N-(p-methoxybenzyl) -N‘- [ 2-butyl- 3-oxo-4-chlorpyridaz-5-yl] ethylendiaminu vzorce
a 2,7 g uhličitanu draselného к varu pod zpětným chladičem v 80 ml ethanolu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom ochladí a roztok se zahustí ve vakuu. Zbytek se digeruje 3krát vždy s 20 ml studené vody, vysuší se ve vakuu a bez čištění se rozpustí ve 120 ml dioxanu a potom se hydrogenuje při teplotě místnosti vodíkem v přítomnosti paládia na aktivním uhlí. Směs se potom odsaje na filtru, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Získá se N-[3-(2*,4‘,6‘-trimethylfenoxy)-2-hydroxyipropyl]-N‘-[2-butyl-3-oxo-4-chlorpyridaz-5-yl ] ethylendiamin vzorce
Teplota tání: 137 °C.
Analýza: pro C22H33CIN4O3 vypočteno:
60,5 % C, 7,6 % H, 8,1 % Cl, 12,8 % N, 11,0'% O;
nalezeno:
60,3 % C, 7,5 % H, 8,3 % Cl, 12,6 % N, 11,2 0/0 O.
Výtěžek: 71 °/o teorie.
Příklad 4 g N-[4-chlor-3-oxopyridaz-5-yl]ethylendiaminu vzorce
236865
H^N-CH^ CH^NH—k^N а 2,34 g l-(o-chlorfenyl)-3-chlorpropan-2-olu vzorce
a 0,72 g ethoxidu sodného se míchá ve 20 mililitrech bezvodého ethanolu, na začátku po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a potom za varu pod zpětným chladičem dalších 40 hodin. Potom se reakční směs ochladí a sraženina se odfiltruje za odsávání. Zbytek na filtru se dvakrát digeruje vždy s 10 ml vody, odsaje se a vysuší se. Potom se překrystaluje z ethanolu.
Získá se 2,9 g (tj. asi 73,2 % teorie) N-(3-(o-chlorfenoxy )-2-hydroxypropyl] -N‘- [ 4-chlor-3-oxopyridaz-5-yl ] ethylendiaminu . vzorce
o teplotě tání 171 až 172 °C.
Analýza: pro C15H18CI2N4O5 vypočteno:
48,24 % C, 4,86 % H, 19, 02 0/0 Cl,
15,01 % N, 12,86 0/0 O;
mo] Ο7ΟΤΊΩ·
48,4 % C, 4,9 % H, 19,0 % Cl,
15,2 % N, 12,6 % O.
Příklad 5
4,4 g 4-n-butoxyfenylglycidetheru vzorce
C,rHs-O-0-O-CHžCH-CH2 o
a 5,6 g N-[3-oxo-4-brompyridaz-5-yl] ethylendiaminu vzorce se zahřívá v 80 ml ethanolu 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a rozpouštědlo se odpaří .ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Přikapáním alkoholického chlorovodíku к vysušenému ethylacetátovému roztoku se ve formě hydrochloridu vysráží reakční produkt. Získaná sraženina se odsaje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a dvakrát se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek:
7,0 g (tj. asi 71 % teorie) N-[3-(4-butoxyf enoxy) -2-hydr oxypr opyl ] -N‘- [ 3-oxo-4-brompyridaz-5-yl ] ethylendiaminhydrochloridu vzorce
23GG65
Teplota tání: 221 °C.
Analýza: pro CigHzsNiOíCIBr vypočteno:
46.4 % C, 5,74 % H, 11,4 °/o N, 13,02 % O,
23.5 % celkového halogenu;
nalezeno*
46.5 %’ C, 5,70 % H, 11,5 °/o N, 12,2 % O,
23,4 celkového halogenu.
Příklad 6
4,3 g l-(2,4-dlmethylfenoxy)-3-chlorpropan-2-olu vzorce cw3
OH
5,9 g N-(2-methyl-3-oxo-4-brompyridaz-5-yljethylendiaminu vzorce Sí\VCH3
42.N~CH2CHgNH^^N
2,1 g uhličitanu draselného a 100 ml ethanolu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 35 až 40 °C, potom se směs během jedné hodiny zahřeje na teplotu varu a poté se vaří ještě 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka zfiltruje, potom se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou a vysuší se síranem hořečnatým (bezvodým). Přikapáním alkoholického roztoku chlorovodíkové kyseliny к vysušenému ethylacetátovému roztoku se vysráží reakční produkt ve formě hydrochloridu. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a dvakrát se překrystaluje z ethanolu.
Získaný hydrochlorid se roztírá v moždíři s 25 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a digeruje se 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se suspenze zfiltruje, promyje se vodou (destilovanou) do neutrální reakce a zbytek na filtru se vysuší.
Získá se 5,3 g (asi 57 % teorie) N-[3-(2,4-dimethylf enoxy) -2-hydroxypropyl J -N‘- [ 2-methyl-3-oxo-4‘-brompyridaz-5-yl ] ethylendiaminu vzorce *>
236565 leplota tání: 87 °C.
Analýza: pro CieH25N4O3Br vypočteno:
50.8 % C, 5,9 % H, 13,2 % N, 11,3 % O,
18.8 °/o Br;
nalezeno*
51,0 % C, 6,0 % H, 13,0 % N, 11,1 % O,
18,5 % Br.
Příklad 7
3,0 g fenylglycidetheru vzorce ^_0-CH2-CH-CH2 a 3,7 g N-[3-oxopyridaz-5-yl] ethylendiaminu vzorce
se zahřívá v 80 ml ethanolu 1 hodinu к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým.
Přikapáním alkoholického roztoku chlorovodíkové kyseliny к vysušenému ethylacetátovému roztoku se reakční produkt vyloučí ve formě hydrochloridu. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a dvakrát se překrystaluje z ethanolu.
Získaný hydrochlorid se roztírá v moždíři s 25 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a digeruje se 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se suspenze zfiltruje, promyje se destilovanou vodou do neutrální reakce a zbytek na filtru se vysuší.
Získá se 3,7 g [tj. asi 61 % teorie) N-[3-fenoxy-2-hydroxypropyl ] -N‘- [ 3-oxopyridaz-5-yl] ethylendiaminu vzorce
o teplotě tání 151 až 153 °C.
Analýza: pro C15H20N4O3 vypočteno:
59,2 % C, 6,6 % H, 18,4 0/0 N, 15,8 % O; nďlczěno*
59,5 ’%C, 6,7 % H, 18,1 % N, 15,5 % O.
N- [ 3-oxopyridaz-5-yl ] ethylendiamin, který se používá při tomto postupu jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
g N-[3-oxo-4-chlorpyridaz-5-yl] ethylendiaminu se rozpustí ve 400 ml methanolu, к roztoku se přidá 1,5 g paládia na uhlí (10%) a provádí se hydrogenace při teplotě místnosti v třepací aparatuře působením vodíku za atmosférického tlaku. Když již nedochází к další spotřebě vodíku, přidá se к reakční směsi tolik vody, až se reakční produkt zcela rozpustí. Potom se od reakční směsi odfiltruje katalyzátor a čirý filtrát se dále zahustí. Získaný pevný produkt se znovu odfiltruje a překrystaluje se ze směsi ethanolu a vody 50 : 50.
Výtěžek:
11,4 g (tj. asi 75 % teorie) N-[3-oxo-4-chlorpyridaz-5-yl ] ethylendiamin-hydroohloridu.
Teplota tání: 335 °C.
Volnou bázi lze z hydrochloridu získat reakcí se zředěným roztokem uhličitanu sodného při teplotě místnosti.
Příklad 8
4,6 g 4-chlor-2-ethoxyfenylglycidetheru vzorce
Cl O-ChtCH-CH?
°Vs
3 6 '6 6 5 a 3,7 g N-[3-oxopyridaY;-5-yl]ethylendiaminu
se zahřívá v 80 ml ethanolu 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 · ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje vodou a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Přikapáním alkoholického · roztoku chlorovodíkovf'kyseliny k vysušenému ethylacetátoVému roztoku se reakční produkt vyloučí ve formě hydrochloridu.
Získaná sraženina se odfiltruje, promyje se malým množstvím ethylacetátu a dvakrát se překrystaluje z ethanolu. Získaný hydrochlorid se roztírá v moždíři s 25 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a digeruje se 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se suspenze zfiitruje, zbytek na filtru se promyje vodou do neutrální reakce a potom se zbytek na filtru vysuší.
Získá se 4,8 g (tj. asi 65 o/o teorie) N-[3-(4-chlor-2-ethoxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-N‘- [ 3-oxopyridaz-5-yl ] ethylendiaminu vzorce
o teplotě tání 168 °C.
Analýza: pro C17H23N4O3CI vypočteno:
55,63 % C, 6,32 % H, 15,27 % N,
13,09 % O, 9,68 0/0 Cl;
nalezeno:
55,7 % C, 6,4 % H, 15,2 % N, 13,0 · 0/0 o, 9,5 % Cl.
Odpovídajícím způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 8 se vyrobí sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce:
| Rl | R2 | R3 | R< | teplota tání |
| 4-OC4H9 | H | H | —CH3 | 92 °C |
| 2-OC2H5 | H | H | H | 185 °C hydrochlorid |
| 2-OC2H5 | H | H | —C2H5 | 83 °C |
| 4-OCH3 | H | H | H | 213 °C hydrochlorid |
| 4-OC5H.11 | H | H | H | 223 °C hydrochlorid |
| 2-CH3 | H | H | H | 228 °C hydrochlorid |
| H | H | H | H | 198 °C hydrochlorid |
| 4-OC4H9 | H | H | H | 210 °C hydrochlorid |
| 3-OCH3 | H | H | H | 213 °C hydrochlorid |
| 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCHs | —CH3 | 69 °C |
| 2-OCH3 | 3-OCH3 | 4-OCHs | -C3H7 | 199 °C hydrochlorid |
236G6S
| Rl | R2 | R3 | R4 | teplota tání |
| 2^O | H | H | > H | 224 °C hydrochlorid |
| 2-OCH2—CH = CH2 | H | H | —СНз | 111 °C |
| H | H | —C2H5 | 109 °C | |
| 2-OCH3 | 6-OCH3 | H | H | 218 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-NH—СО—СНз | H | H | —C3H7 | 197 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 2-0—CH2—CsCH | H | H | —СНз | 12.1 °C |
| 4-NH—CO—NH2 | H | H | H | 113 °C |
| 2-<5 | H | H | H | 68 °C |
| 4 -NH~CO'N^y | H | H | -C2H5 | 219 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-CH2—0—СНз | H | H | H | 117 °C |
| СНз | ||||
| / | ||||
| 4-C—СНз | H | H | -C4H9 | 71 °C |
| \ | ||||
| СНз | ||||
| 2-CO—СНз | H | H | H | 193 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 2-СНг—OC2H5 | H | H | —СНз | 211 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-NH—CO—NH—C2H5 | H | H | H | 217 °C |
| hydrochlorid | ||||
| k-NH-CO-NH—(jďy | H | H | H | 119 °C |
| 4—NH—CO—NH—CH2—CH = | CH2 H | H | —C3H7 | 231 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 2-C1 | 6-C1 | H | -C3H7 | 101 °C |
| 2-СНз | 4-CH3 | H | —СНз | 74 °C |
| 2-СНз | 6-CH3 | H | H | 198 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-OC2H4—OC2H5 | H | H | —C2H5 | 206 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-OCH2—CH2—OH | H | H | —СНз | 89 °C |
| 4-C2H5 | H | H | —C2H5 | 102 °C |
| 2-ОСНз | 4-CH2—CH = CH? | H | —СНз | 107 °C |
| 3-CF3 | H | H | Η | 216 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-OH | H | H | -СгН5 | 122 °C |
| 2-C1 | H-Cl | H | Η | 199 °C |
| hydrochlorid | ||||
| H | H | -С2Нз | 204 °C hydrochlorid | |
| 4-NO2 | H | H | Η | 57 °C |
| 2-C1 | 4-C1 | H | —СНз | 87 QC |
| 4-Br | H | H | —С2Н5 | 223 °C |
| L | hydrochlorid | |||
| 2-(H) | H | H | Η | 196 °C |
| * \_1/ | hydrochlorid | |||
| 2-СНз | 4-NO2 | H | Η | 112 °C |
* e
| R1 | R2 | R3 | R4 | . teplota tání |
| 3-СНз | 4-Cl | H | —C4H9 | 208 °C |
| < | hydrochlorid | |||
| 2-CH2—C=CH · | H | H | —C2H5 | 74 °C |
| 2-CHs | 3-CH3 | 5-CH3 ·· | —C3H7 | . 121 °C |
| 2-CH3 | 4-CHs | 5-C1 | CH3 | 182 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 2-CH3 | 6-CH3 | 4-NO2 | H | 208 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 2-OCH3 | 4-Cl | 5-NOž | H | 178 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 2-C1 | 4-Cl | 5-OCH3 | H | 172 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-NH—CO—NH—CH3 | 2-CH3 | H | CH3 | 210 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-NH—CO-NH—CH5 | H | H | H | 225 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4-NH—CO—NH—C6H13 | H | H | H | 202 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 4—NH—CO—NH—CH2—CH = CH—CH3 | H | H | H | 210 °C |
| hydrochlorid | ||||
| 3~NH“ CO-NH— | H | H | H | 191 °C hydrochlorid |
| 4-O-~^ | H | H | H | 192 °C hydrochlorid |
| 4-0— | 2-CH3 | H | H | 179 °C hydrochlorid |
| 4-0— 4-Cl | H 3'óOO0 | H H | —C2H5 —CH3 | 166 °C hydrochlorid 182 °C hydrochlorid |
| 4-Cl | 500-0 | 2-C1 | H | 198 °C hydrochlorid |
| 4-Cl 4-00-0] | 2-CH3 H | 5Ο“ζ^0 H | H H | 211 °C hydrochlorid 186 °C hydrochlorid |
л
Д
R3
| R1 | R2 | R3 | R4 | W | teplota tání |
| 4-OCiHg | H | H | H | Br | 221 °C |
| hydrocíhlorid | |||||
| 2-O—CH?—CH = CH2 | H | H | H | Br | 166 °C — HC1 |
| 4-NH-CO-Nb \ / | H | H | H | Br | 208 °C — HC1 |
| 2-O—CH2—C=CH | H | H ‘ | H | Br | 188 °C — HC1 |
| 2-CH3 | 4 - CH3 | H | CH3 | Br | 87 °C |
| 2-C1 | H | H | H | Br | 159 °C |
| 3-OCH3 | H | H | H | Br | 162 °C |
| 2-OC2H5 | H | H | H | Br | 200 °C — HC1 |
| 2-C1 | H | H | H | H | 143 °C |
| 3-CH3O | H | H | H | H | 149 °C |
| 2-OC2H5 | 4-C1 | H | H | H | 168 °C |
| 2-O-CH2—CH = CH2 | 4-OCH3 | H | H | H | 154 °C 198 °C |
| 2-F | H | H | H | Cl | hydrooliilorid |
| 212 °C | |||||
| 4-F | H | H | —CH3 | Br | hydrochlorid |
| 4-о-сн^сн^-^ | H | H | H | Cl | 231 °C hydrochlorid |
| H | H | H | H | 195 °C hydrochlorid | |
| 4-NH—CO—N(C2H5)2 | H | H | H | Cl | 280 °C |
| ί-ΝΗ-СО-Н^У /—1 | hydrochlorid | ||||
| H | H | H | Cl | 276 °C hydrochlorid | |
| 4-NH-CO-0^j | H | H | H | Cl | 275 °C |
| hydrochlorid | |||||
| 3-OH | 4-OH | H | H | Cl | 188 °C |
| Podstatná technická převaha | sloučenin vy- | tj. Metoprololem, | je patrná | z následujících |
farmakologických srovnávacích testů.
ráběných postupem podle vynálezu ve srovnání s typickým zástupcem známých produktů běžných na trhu se stejným typem účinku a s podobnou chemickou strukturou,
Vzorce srovnávaných sloučenin
1. Sloučenina podle vynáleeu
íf4N-H
О-С^СИ-CH-NH-CH^CH-NHdl^k
OH
2. Metoprolol
1. Účinek na krevní oběh narkotizovanáho psa
1.1 Blokáda /3-receptorů
Na psu narkotizovaném pentobarbitalem potlačuje sloučenina podle vynálezu vzestup kontraktility a vzestup srdeční frekvence podmíněný isoprenalinem pomocí EDso 0,003 mg/kg i. v., zatímco odpovídající hodnota pro Metoprolol činí 0,14 mg/kg. Sloučenina podle vynálezu je tudíž na srdce asi čtyřicetkrát účinnější než Metoprolol (a jedenáctkrát silnější než Propanolol).
Srovnání potlačení kardiálních ,/J-receptorů s potlačením /S-receptorů krevních cév ED50 (srdce) ku EDso (céva), na které lze pohlížet jako na míru kardloselektivity, skýtá pro sloučeninu podle vynálezu poměr 1: 76 a pro Metoprolol 1:18. Sloučenina podle vynálezu působí tudíž zřetelně kardioselektivněji.
1.2 Hemodynamika
Hemodynamický účinek sloučeniny podle vynálezu na psa narkotizovaného pentobarbitalem je charakterizován zřetelným poklesem krevnínho tlaku (—4665,5 Pa při 0,05 mg/kg i. v., Metoprolol —666,5 Pa), poklesem tlaku v levé komoře diastoly (LVEDP —266,6 Pa, Metoprolol +266,6 Pa) a poklesem celkového periferního odporu (TPR —1191 dyn. s. cm-5, Metoprolol —135 dyn. s. cm-5), aniž by byl doprovázen zmenšením kontraktility srdce, které se u Metoprololu zvláště ve vyšších dávkách výrazně vyskytuje.
Poklesu kontraktility a srdečního výkonu se zabraňuje v případě sloučeniny podle vynálezu vlastním mírným sympatomimetickým účinkem (ISA), ikterý představuje asi 1/3 hodnoty Pindololu.
Sloučenina podle vynálezu má tudíž příznivější hemodynamický účinek než Metoprolol, váhledem к tomu, že přes pokles hodnoty TRP snižuje jednak následné zatížení a na straně druhé také předběžné zatížení srdce, aniž by působila negativním inotropním účinkem.
2. Účinek na bdícího psa s renální hypertonií
Metoprolol v dávce 3,0 mg/kg p. o. nemá prakticky žádnou schopnost akutně snížit krevní tlak u bdícího psa s renální hypertonií (Δ BDS —800 Pa, A BDd —400 Pa), zatímco sloučenina podle vynálezu již v dávce 0,2 mg/lkg p. o. snižuje systolický krevní tlak o —3733 Pa a diastolický krevní tlak o —2000 Pa.
Zkoušením, které bylo prováděno analogickým způsobem, se získají pro další sloučeniny podle vynálezu a pro strukturně srovnatelnou sloučeninu vzorce
známou z DOS 2819629 hodnoty farmakologických účinků, které jsou patrny z následující tabulky:
co
Д X3 cd H
Dávika mg/kg Krevní tlak ISA Potlačení
A Ps Δ Pd k-strofanti[Pa] [Pa] nových arytmií см rH 00 tH 00 rH 00 O O
| о о о | О О О О О О О | о о о | о о о | о со | ||||
| о ts о со | О Ьх о со | N ωο | ||||||
| со | со | о | ||||||
| СМ | ’Ф см | см | со | 00 | ’Ф | см | см | см |
| о | о | о | о о | о | о | о | о | о | о | |
| о | о | 00 | о о | о | о | 00 | 00 | Ьч | оо | |
| 00 | со | О о | о | о | 00 | со | со | 00 | ||
| 00 | ю | 00 | СМ ”Ф | о гН | ’ф | U0 | 00 | см | СО о | о |
| о о 6 > > > > > > | > > | > |
| CU ji, си ._J .X | .X и |
| rH Щ ’Ф | ’ф | ||||
| НО СМ СО | гЧ | о | |||
| CQ | гН (Э ο^ιη о О | <э | о | со со | со |
| О* | гН О* θ' □ о ο θ' | сГ | сГ | θ' со | *ф |
X ΧΪΪΚΪ к
| >ф д | |
| 'СО | N |
| § СП | 'О д |
| 2 03 | ω |
| > | |
| N ~ CD | с « t-l |
| CO rH | Л Ч-» |
| .5 00 | > д |
&
X
236865 (14 Q Ы >
'л 'So s cd >
'co Ό cd CU
| Ю oo r-1 | o | |
| 1 | * |
| CD | o | o |
| 00 | o | |
| CM | r-i | CM |
oo oo ю ιοю oo
CDCD
CM o +
| LO | LO | LO |
| o | o | o |
| CD~ | cT | o |
ID
CD CD.
θ' чф
| Ό Ό | > | > | > | > | > | > | > | TJ > > |
| •D ’D | »R-1 | •rD | .+ | •r-H | .+ | rD | .+ |
| 00 | 00 | co | CD | CT) | со | ||||
| oo | bs | o | CM | M* | O | CD | CD | ||
| LO O | O | o | o | o | CD | CD | CD | Mi | О |
| O CD | O | o | o | o | O | CD | O | 00 1-4 | О |
| CD θ' | θ' | CD | cT | θ' | CD~ | o* | θ' | θ' θ' | θ' |
CD ř-l PQ
Ph сч γ-Ч
| to X | ||
| X | X | о |
| оз X TJt | 03 X 431 | ||
| <_4 | о | CD | |
| ω | о | О | о |
| см | см | см | см |
| t-t CQ | ¢3 | X |
| X | X | X |
XXX
XXX
O l CM
ϋθ о Q
Ν 'cd s 'Ctí cd a •ř-< tí
CD >CJ
O
23S665
Hodnoty vlastní sympatomimetické aktivity (ISA) uváděné ve shora uvedené tabulce jsou udávány jako relativní к Pindololu, který slouží jako standard.
Farmakologické hodnoty ukazují, že sloučeniny podle vynálezu se oproti nejblíže srovnatelným známým sloučeninám vyznačují obzvláště vyváženým spektrem účinku. Kromě zlepšené účinnosti týkající se blokády jSi-receptorů, která je oproti sloučeninám známým z DOS 2 819 629 vyšší nejméně o 100 °/o, mají tyto sloučeniny příznivý účinek na akutní snížení krevního tlaku a zejména mají velmi vyváženou vlastní sympatomimetickou aktivitu (ISA), která jednak brání poklesu kontraktility, na druhé straně však ještě nevede к nežádoucímu vzrůstu srdeční frekvence, kteréžto vlastnosti činí použití sloučenin podle vynálezu zvláště výhodným. Další výhodou sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu, zejména ve srovnání se sloučeninami známými z DOS 2 819 629, je jejich lepší snášitelnost tkání. Tím se dá například při intravenózní aplikaci velkou měrou zabránit místnímu podráždění.
Na základě shora uvedených výhodných kombinovaných účinků jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodné к léčení а к profylaxi infarktu myokardu.
Denní dávka pro dospělé pacienty se pohybuje iv rozmezích od 5 do 30 mg jako jednotlivá dávka nebo může být tato dávika rozdělena také na 2 až 3 dílčí dávky.
Aplikace sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu se provádí výhodně perorálně nebo intravenózně.
Claims (10)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů obecného vzorce I v němžRi, R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě vodík, fluor, dhlor, brom, hydroxyskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy Uhlíku, alkenylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloivou skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v· kruhu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku v kruhu, fenylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s celkem až 8 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu s 5 až 8 atomy ulhlíku v kruhu, benzyloxyskupinu, fenethyloxyskupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylaminoskupinu s až 11 atomy uhlíku v acylovém zbytku, skupinu —NH—CO—R9, ve kteréR9 znamená morfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo l-pyrrolidinylovou skupinu, dále znamenají ureidoskupinu, ureidoskupinu, která je v poloze 3 monosubstituována cykloalkylovou skupinou s 5 až 6 atomy uhlíku nebo ureidoskupinu, která je v poloze 3 mono- nebo disubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo/a alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku,R4 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aW znamená vodík, chlor nebo brom, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V v němžR1, R2 a R3 mají shora uvedené významy a Z znamená skupinu vzorce —CH—CHz nebo \/ O —CH—CH2—HalOH .236653 přičemžHal znamená atom halogenu, působí slousloučeninou obecného vzorce IV v němžR4 a W mají shora uvedený význam aY znamená vodík nebo hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek, a ze vzniklé sloučeniny se hydrogenolýzou odštěpí hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek Y a popřípadě se získaná sloučenina působením kyseliny převede na adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž pouze jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 má jiný, v bodě 1 uvedený, význam než vodík a Z má význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v němž - R4 znamená vodík a Y a W mají význam uvedený v bodě 1.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž jeden ze substituentů R1, R2 nebo; R3 znamená fluor, chlor nebo brom a oba zbývající znamenají vodík a Z má význam uvedený v bodě 1.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž R1 znamená 2-chlor, R2 znamená vodík a R3 znamená vodík a Z má význam uvedený v bodě 1, a sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R4 znamená vodík a Y a'W mají význam uvedený v bodě 1.
- 6. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v bodě 1 a W znamená chlor, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V, v němž R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a Z má význam uvedený v bodě 1, působí sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R4 a W mají shora uvedený význam a Y má význam uvedený v bodě 1, a ze vzniklé sloučeniny se hydrogenolýzou odštěpí hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek Y a popřípadě se získaná sloučenina převede působením kyseliny na adiční sůl s kyselinou.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž pouze jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 má jiný, v bodě 6 uvedený význam, než vodík a Z má význam uvedený v bodě 6.
- 8. Způsob podle bodů 6 a 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce IV, v ' němž R4 znamená vodík a Y a W mají význam uvedený v bodě 6.
- 9. Způsob podle bodů 6 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, v němž jeden ze substituentů R1, R2 nebo R3 znamená fluor, chlor nebo brom a oba -zbývající znamenají vodík a Z má význam uvedený v bodě 6.
- 10. Způsob podle bodů 6 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny -obecného vzorce V, v němž R1 znamená 2-chlor, R2 znamená vodík a R3 znamená vodík a Z má význam uvedený v bodě 6, a sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R4 znamená vodík a Y a W mají význam uvedený v bodě 6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS826947A CS236683B2 (cs) | 1980-12-22 | 1982-09-29 | Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803048487 DE3048487A1 (de) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236665B2 true CS236665B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6119960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS819455A CS236665B2 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-17 | Manufacturing process of basic substituted pyridazines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4532239A (cs) |
| EP (1) | EP0054946B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57128677A (cs) |
| KR (1) | KR880002233B1 (cs) |
| AT (1) | ATE8991T1 (cs) |
| AU (1) | AU544386B2 (cs) |
| CA (1) | CA1173033A (cs) |
| CS (1) | CS236665B2 (cs) |
| DD (1) | DD202013A5 (cs) |
| DE (2) | DE3048487A1 (cs) |
| DK (1) | DK149810C (cs) |
| ES (3) | ES8304941A1 (cs) |
| FI (1) | FI73418C (cs) |
| GR (1) | GR81382B (cs) |
| HK (1) | HK51485A (cs) |
| IE (1) | IE51985B1 (cs) |
| IL (1) | IL64605A (cs) |
| NO (1) | NO814182L (cs) |
| NZ (1) | NZ198919A (cs) |
| PH (1) | PH17529A (cs) |
| PL (3) | PL136127B1 (cs) |
| PT (1) | PT74185B (cs) |
| RO (3) | RO88201B (cs) |
| SG (1) | SG7585G (cs) |
| SU (2) | SU1170970A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA818806B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH0641454B2 (ja) * | 1985-02-27 | 1994-06-01 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| EP0201765B1 (en) * | 1985-04-27 | 1991-09-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
| JPS61282194A (ja) * | 1985-06-06 | 1986-12-12 | Yukio Nakamura | ジエツト推進式舟艇の推進軸とその製造法 |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
| US5221674A (en) * | 1989-06-19 | 1993-06-22 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives |
| NZ234087A (en) * | 1989-06-19 | 1991-08-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| CA2334220A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-16 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of a 3(2h)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative |
| CN101730692A (zh) * | 2007-03-15 | 2010-06-09 | 先灵公司 | 用作葡聚糖合成酶抑制剂的哒嗪酮衍生物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE741762A (cs) * | 1968-11-18 | 1970-05-19 | ||
| GB1421999A (en) * | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| GB1488330A (en) * | 1973-12-19 | 1977-10-12 | Smith Kline French Lab | Dihydropyridazinones |
| US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
| CH591448A5 (cs) * | 1974-05-14 | 1977-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| LU77339A1 (cs) * | 1977-05-16 | 1979-01-19 | ||
| DD146749A3 (de) * | 1977-12-01 | 1981-03-04 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-22 DE DE19803048487 patent/DE3048487A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-11-10 NZ NZ198919A patent/NZ198919A/xx unknown
- 1981-12-07 CA CA000391595A patent/CA1173033A/en not_active Expired
- 1981-12-08 DK DK542881A patent/DK149810C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 FI FI813941A patent/FI73418C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 NO NO814182A patent/NO814182L/no unknown
- 1981-12-17 DD DD81235901A patent/DD202013A5/de unknown
- 1981-12-17 CS CS819455A patent/CS236665B2/cs unknown
- 1981-12-18 PL PL1981234312A patent/PL136127B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238537A patent/PL137150B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238538A patent/PL137106B1/pl unknown
- 1981-12-19 EP EP81110620A patent/EP0054946B1/de not_active Expired
- 1981-12-19 DE DE8181110620T patent/DE3165595D1/de not_active Expired
- 1981-12-19 AT AT81110620T patent/ATE8991T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 IE IE3014/81A patent/IE51985B1/en unknown
- 1981-12-21 RO RO113112A patent/RO88201B/ro unknown
- 1981-12-21 PH PH26659A patent/PH17529A/en unknown
- 1981-12-21 KR KR1019810005043A patent/KR880002233B1/ko not_active Expired
- 1981-12-21 RO RO113111A patent/RO88190B/ro unknown
- 1981-12-21 RO RO106060A patent/RO84277B/ro unknown
- 1981-12-21 SU SU813367148A patent/SU1170970A3/ru active
- 1981-12-21 ZA ZA818806A patent/ZA818806B/xx unknown
- 1981-12-21 JP JP56205363A patent/JPS57128677A/ja active Pending
- 1981-12-21 AU AU78704/81A patent/AU544386B2/en not_active Ceased
- 1981-12-21 GR GR66860A patent/GR81382B/el unknown
- 1981-12-21 IL IL64605A patent/IL64605A/xx unknown
- 1981-12-22 ES ES508274A patent/ES8304941A1/es not_active Expired
- 1981-12-22 PT PT74185A patent/PT74185B/pt unknown
-
1982
- 1982-08-20 SU SU823478901A patent/SU1151204A3/ru active
- 1982-12-13 ES ES518139A patent/ES8308859A1/es not_active Expired
- 1982-12-13 ES ES518138A patent/ES8400096A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-12-20 US US06/563,538 patent/US4532239A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-26 SG SG75/85A patent/SG7585G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK514/85A patent/HK51485A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI69066C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkylenaminopropaner samt deras fysiologiskt laempliga syraadditionssalter | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| SK627790A3 (en) | Derivative of 2-aminothiazole or 2-aminooxazole and 5-amino- -1,2,4-oxadiazole or 5-amino-1,2,4-oxathiazole, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| CS236665B2 (en) | Manufacturing process of basic substituted pyridazines | |
| GB1583428A (en) | Alkylenediamine derivatives | |
| DD211344A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-(acylaminoaryl)-pyridazinonderivaten | |
| EP0615970A1 (en) | Benzene, pyridine and pyrimidine derivative | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| JP2001525399A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性作動薬 | |
| CA2588949A1 (en) | Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure | |
| NO178968B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminopyrimidin-karboksamidderivater | |
| US4598077A (en) | Amidine derivatives and cardiotonic compositions | |
| FI69835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ndolyl-tertiaerbutylaminopropanolderivat | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| US4088764A (en) | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
| DE2323354A1 (de) | Derivate des 1-phenoxy-3-amino-propan2-ols und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4353904A (en) | Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolylphenols, and therapeutic agents containing these compounds | |
| CS214841B2 (en) | Method of making the tetrahydrochinolines | |
| EP0419286A2 (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease | |
| US4066768A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
| DE2458744A1 (de) | Derivate des l-phenoxy-3-amino-propan- 2-ols und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CS236683B2 (cs) | Způsob výroby bazicky substituovaných pyridazinů | |
| US4018778A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propane-2-ol and process for their production | |
| CS203006B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů alkylendiaminu | |
| RU2157808C2 (ru) | Замещенные 6-r-1,3,4-тиадиазин-2-амины и их фармацевтическая композиция |