Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, zasadowo podstawionych pirydazyn i ich sold addycyjnych z kwasaimi, wykazujacych cenne wlasciwosci fiarmakologicizne.Te nowe, farmakologicznie czynne substancje sa 5 objejte ogólnym wzorem 1, w którym R1, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja aitoim wodoru, fluo¬ ru, chloru, bromu, grupe hydroksylowa, nilbrowa,. trójtfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1—8 ato¬ mach wegla, roidnik alkoksyaUkiilowy o 2—6 a/to- 10 mach wegla-, rodnik aflkenylowy o co najwyzej 6 aitomaoh wegla, rodnik alkinylowy o co najwyzej 6 atomach wegla., roidhik cykloalkilowy o 5—8 ato¬ mach wegla w pierscieniu, rodnik cykloalkenyIo¬ wy o 5^8 atomacih wegla w piersdieniu, rodnik fe- 15 nyilowy, grupe alkoksylowa o 1—8 atomach wegla, gruipe hydrofcsyalkoksylowa o 2—6 atomach wegla, gruipe alkofcsyalkoksylowa o lacznie co najwyzej 8 atoniach wegla, alkenylokisylowa o co najwyzej 6 atoniach wejgla, giruipe alkinyiLo4csylowa o co maj^ 20 wyzej 6 atomach wejgla, gruipe cykloalkoksylowa o* 5—.8 atomach wejgla. w pierscieniu, grupe benzylo- ksylowa, grupe fenetoksylowa, grupe alkanodlowa o li—6 atornaah wejgila,. grupe acyloaminowa o co najwyzej 11 atomach wegla w rodniku acylowym, 25 gruipe hNlHjQ04R,9, przy czym R9 stanowi girupie morfolinowa, piperydynowa lub 1-pirolridynynowa, albo oznaczaja grupe uireidowa, grupe ureidowa jedhopodsitawi/ona w po'lozeniu-3 rodnikiem cyklo- alkilowym o 5^G atomadh wejgla, grupe ureidowa *• jedno- lub dwupadisltawiona w polozeniu-3 rodni¬ kiem alkilowym o 1—6 atomach weg[la i/lufo rodL nikdem alkenylowymi o 3<—6 atomach wegla, R4 oznacza1 atom wodoru lub nózlszy rodnik aMlowy, a W oznacza atom wodoru, chloru lub brorruL Zwiazki o lOgólnym wzorze 1 wykazuijia w bocz¬ nym lancuchu alkanolioaminy asytnieitrycizny atom wegla, stad tez moga wystepowac w postaciach ra- cemiciznych lub optycznie czynnych. W, ramach wynalazku nalezy pod okresleniem zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 rozumiec moziliwe sitereoizomery, zwiazki oipityazn)ie czynne i ich mieszaniny, zwlasiz- cza racematy.Wispornndane symbole R1, R2 i R8 maja zwla&zeza nastepujace znaczenie: rodnik alkilowy o 1—8, ko¬ rzystnie 1'—4 atomach wegla, np. rodinck metylo¬ wy, etylowy, propylowy, izopropylowy, nrbuitylo- wy, izoibuityliowy, III-rz.4uitylowy, II-rLrbuity^owy, nHpeotylowy, izopentylowy, neopenltylowy, m-cnz.- -pentylowy, n-hekisylowy, iizoheksyflowy, n4ififpty- lowy, n-okltylowy; rodnik alkenylowy o co najwy¬ zej 6 atenach -wegla, korzystnie o 3 lufo 4 atoniacih wejgla, np. rodnik winylolwy, alldUowy, l-p(rapeny- lowy, izoipropenylowy, metyloallilowy, krotylowy, ^npentenylowy, 2Hheksenyilowy; rodnik ajkonylowy o do- najwyzej 6, korzystnie o 3 lub 4, atomach wegla, np. rodnik propagilowy, rodnik cykloalki- lowy o 5^-8, korzystnie o 5 lub 6, atomach wegla. w pierscieniu, np. rodnik cyklopenitylowy i cyklo^ heksylowy; rodnik cykloalkenylowy o 6-^8, ko- 136 127136 127 rzyisfaiie o 5 lufo 6, atomach wegla w pdeirscieniu, np. rodnik cyklopenitenylowy; grupa alkokisylowa o ll-ft !ftaxnaic^hv weijI3, np. grupa etoksylowa, prcptofeyiiowa, bultoksylowa, dzopropo- ksylowa, dzoJhctayaokisyljDwa, n-^okftyloksylowa., pen- tyLoi^lwwalT^gru^b ^yffcloalkoksylowa o '5*—® ato- i^^^iy^^^l cyfcloalkilowej, np. grupa cyklopenityloksylowa i- cykloheksyloksylowa; grupa, alkenyloksylowa o co najwyzej 6, korzysitnie o 3 luib 4„ aitomach wejgla, np. grupa alliloksylowa, me- tyloalliloksylowa, krotyloksylowa, 2-heksenyloksy- lowa.; grupa aOkinyloksylowa o co najwyzej 6, korzystnie o 3 lufo 4, atomach wegla, np. gru¬ pa propargiloksylowai;. grupa. aiUkanoilowa o 1—6 atomach wegla, np. grupa formylowa, aceftyiowa, propionylowa, buttyrylowa, izobutyrylowa, walery- lowa, izowalerylowa, piwaloilowa; grupa alkoksy- aOkoitosylowia o lapznfce- co najwyzej8 altanach we¬ gla-, przy czym grupa atikoklsyalkoksylowa wykazu¬ je wzór R^OhR^O, gdzie R5 oznacza rodnik alkile- nowy o 2—.7 atomach wejgla, R6 oznacza rodnik ail¬ kilowy o 1—6 atomach wegla, a rodniki R5 i/lub R6 o 3 luib wiejcej altanach . wejg!a moga byc roz¬ galezione, a odpowiednimi grupami ailkoksyalko- ksyilowymi sa np.: grupa 2-etokisyetoksylowa, 3-rnie- toksynn^opoksylowa, 2nmetoikisy^ipropofcsyilowa., 4-metoksy-nnbutoksylowa; 3-etoksy-n-propoksylo- wa, 2-eitoksyHn^o|otosyflowia-, i^etoksynn-ibutoksy- lowa, 3-etoksyHn-JWoft^yJawia, 2^e4*oksyHn-fou lowa, 2,2ndwumeityloHa-etoiksyeitoklsyiowai, 3nyin-pro- poksy/^HpropoWsylowa, 2n1n-propoksy/'-nHpropoks'y- lowa, 3H/feopropotey/HnHpropoksytlowa, 2-/'izopropo- ksy/-ainpropoksylawa, 2-/nHpropoksy/^tokisylowa, 2- n/izopropoksyiZ-etokteylowa, 4^1n-propoksy/Hn!-ibuto- ksylowa, 3-fo-propGksy/nnr^tok^^ 2-/n-fouito- ksyi/^oksylowa, 2H/!IllHrzHbultolk&y/-eitoifcsy'lo(wa, 2t-f /II-irz.4mitcteiy/-eto!kisylowa, 3-/n-foutoksy-/-n-1pro!po- ksylowa, 2n/n^uitokisy/-in-ipropok!siylloiwa, 3-t/iizoibU!- toksy/-n^propofcsylowa, 3^/IJ-rz.Hbutoksy/-n-propo- ksylowa, Sn/IIlHrz.Hbuitok&yi/Hnipropoklsylowa, 3m/1-II- -rz.4uitoCcsiy/Hniprppoiksylowa, 4-/nnbuitokisyi/HnHbu- toksylowa, 3Hln-lbutoksy/-niHbut^^ 2n/h-ibuto- ksy/n4uitoksylowa, 4-(/iizoibutoksy/-n^buitolklsyloiwa, 3Vizobu -foutoksylowa, 2,2-diwumetylona-/nHbuitoksy/'-e1;okis'y- 1-owa, 2^-foutdksyv'HlHmetyloe'^ 2Htóibuto- ksy-2-metyloetoksylowa, 5-metoksy-n-pentyloksy- lowa, 4-meltoksyHnHperityloksylo(wa, anmieitoltósy-n- -ipentyloksylowa, 5-etoksy-nHpeniyloksylowa, 4reto- ksy-n^pentyloksylowa, 3^okisy-n^penityloksylowa, 5-Zniprapoksy/HnHpentyloksylowa, 5-j/lizopropoksylo- wa/-n-peotyloksylowa, 6nmeltctoy-n-foeteyloksylo- wa, 5-metoksy-n-heksyloksylowa, 6-etoksy-n-heksy- loksylowa, 7-metoksy,n,heptyloksylowa; rodnik al- koksyalkilowy, przy czym rodnik £lkokisyadkilowy wykazuje wzór R^O^R7-, gdzie R9 oznacza rodnik alkilowy, R7 oznacza, rodnik aikilenowy, a rodni¬ ki R8 ii/lufo R7 o wiecej riiz 3 aitomach wegla mo¬ ga byc rozgalezione, taki jak rodnik metoksymety- lowy, etoksymetylowy, n-propoksymetylowy, iizo- propoiksymetylowy, n^bu^oksymetylowy, n-penty- loksynietylowy, BHmetofcsyetylowy, 2-etoksyetylowy, 2-n^propoksyetylowy, 2-izopropoksyetylowy, 2-n- -foutoksyeitylowy, 3-metoksyHn-propyilenowy, 3-eto- ksy-nnpropyilowy, 3^-propoksy-n-propylowy, 2-rnie- 10 15 25 40 45 50 55 60 65 toksy-2-metylloetylowy, 2-etoksy-il-metyloetylowy, 2-n-jpropoksy^2-meiyloetylowy, 2nizoprópokisy-il-me¬ tyloetylowy, 4-metoksy-nHbuityilowy, 4-eitoksy-n-bu¬ tylowy, 5Mmeltoksy-n-pentylowy; grupa hydroksy- aMowa o 2—6 aitomach wejgla, np. grupa 2-hydro- ksyetoksylowa, 3Hhydroksy-nnpropoksjylowa, 4-hy- droksy-n-ibutokaylowa, 3-hydro'ksy-n^uitpksylowia, 5-hydrokisy-nHpentyloksyflowa., 4-hydfcofcsy-nHheks»y- loksyilowia, 2-hydroksy-n^ek!s!yloksy1ilqW'a, 2nhydro- ksfynnHpropoksylowa; grupa fenafllMoksyTlowa, np. grupa feneitylokgylowa, zwlaszciza. grupa bemzylok-sy- lbwa; gru(pa ureidawaiKubgnupaureidowajednopod1- stawdohawpotozeniiu-i3rodindkJiem cyfclpalkailJowym o 5 lufo G at-omaich wejgla iliulb grujpa ureiiidiowa' jedno- lulb dwupodteitawiiona w ipolozeniui-3^ ródAilkiem al^ kilowym o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 aitomach wejgla, luib rodnikiem aOkenylówym o 3— 6 a(tomach wejgla, a odpowiiednima grupami ureido- wymi sa np.: gruipa. ureidowa, 3l-metyloureidowa, S-etylloureidowa, 3ipropyloureid)awa, 3-izopropylo- ureidowa, 3-ail'liloureidowa, a^cyklopentyloureidowa, 3-cykloheksylouTeidowai, 3,3-dtwumetyloureddowa lufo 3,13-dwiuetyloureidowia; albo gruipa o wzorze ^NH^OO-R9, gdzie R9 sltamowi grupe morfolinowa, piperydynowa luib ai-pirolidynowia.Aitom chlorowca moze oznaczac np. atom flu¬ oru, chloru lufo bromu., "W przypadku acyloaminowej' grupy R1 i/liufo R* iiUufo R9 nalezy pod ipojieciem acyl rozumiec wy¬ wodzacy sie z aromaltycznego, aromatyczno-alifa¬ tycznego lufo alifatycznego kwaku karbofcsylowego, aryloailkilopodlsitawiony lufo ailkiilopodstawiony rod¬ nik karbonylowy o co. najwyzej 11 atomach we¬ gla. Odpowiednimi grupami acyfloaimdnowymi sa np. grupa acetaminowai, propionyloaminowa, buty- ryloaminowa, benzoiloaminowa, a- i ^-naftailoa- minowa, fenyloacetyloamiinowai, korzystnie grupa acetamidowa i benzoiloaminowa.Symbol R4 moze obok atomu wodoru oznaczac zwlaszcza rodnik ailkilowy o 1—4 atomach wegla, przykladowo rodnik metylowy, etylowy n-propyIo¬ wy, izopropylowy, n-tbuitylowy lufo izobuitylowy.Korzysltnyimi sa zazwyczaj te zwiazki o ogól¬ nym wziorize 1 liiifo ich sole addycyjne z kwasami, w których wzorach symbol R4 stanowi, atom wo¬ doru albo tylko jeden z symboli R1. R9 lub R9 ma inne znaczenie niiz altom wodoru, albo R1, R2 lufo R9 silanowi grupe hydroksylowa, alkoksyalkoksy- lowa, alkoiksylowa, alkoksyalkilowa lub hydroksy- alkoksylowa albo atom chlorowca. Szczególnie ko¬ rzystnymi sa takie zwiazki, które wykazuja dwie luib wiecej z poprzednio omówionych korzystnych cech, a wiec w których symbol R4 oznacza a.tom wodoru, jeden z symboli R1, R2 lub R9 oznacza gru¬ pe hydroksylowa, alkoksyaikoksylowa, alkokisylo¬ wa, aOkoksyailkilowa lub hydlrofcsyallfcoksiylowa lufo atom chlorowca, a oba pozostale z tych siymfooli oznaczaja atomy wodoru. Jako symbole R1, R* i R9 zazwyczaj korzystnymi sa takie rodniki, które nie zawieraijia oenltrów asymetrii.Do tworzenia soli addycyjnych ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 odpowiednie sa kwasy nieor¬ ganiczne i organiczne. Odpowiednimi kwasami sa np. chlorowodór, bromowodór, kwas naiftalenodwu,- sulfomowy-1,5, kwas- fosforowy, azotowy, siarko-5 136 127 6 wy/ szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, sali¬ cylowy, benzoesowy, mrówkowy, prcpionowy, pi- walinowy, dwuetylooctowy, malenowy, bursztyno¬ wy, piimelinowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, suilfaimdinowy, fenylopropionowy, glukonowy, astoor- 5 bkiowy, izonikotynowy, metanosfulfonowy, p-^tolu- enosuflfoniowy, cytrynowy lufo adypinowy. Korzyst¬ nymi sa farmakologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami. Te sole add'ycyjlne z kwasami mozna jak zazwyczaj otrzyimywaic droga polaczenia' io skladników, celowo w odpowiednim rozcienczal¬ niku liulb dyspergatorze, 'Sposób wytwarzania nowycfli zwiazków nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole ma¬ ja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wyna- *5 lazfcu na it,ym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5. w którym Z oznacza grupe o wzorze 9 lub grupe o wzorze 10, a Hal oznacza altom chlorowca, zwlasz¬ cza- atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcja ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, przy czym R1, & R2, R1, R4 d W majja wyzej podane znaczenie, zais Y oznaczai aitom wodoru lub rodnik ods-zczepial- ny hydrogenolitycznie, i od powstalego zwiazku odszczepdai sie droga hydrogenolizy rodnik Y, a otrzymany zwiazek ewentuaHnle podldaje sie re- * akcji z kwasem, otrzymujac sól addycyjna z kwa¬ sem.Lniczne rodniki' odlszczepiaflne hydrogenoHtycziiie sa juz od dawna znane i okazaly sie zwlaszcza bardzo przydatne w dziedzinie syntezy peptydów. M Bardzo pouczajace publikacje i przeglady zostaly opublikowane przez-R. A. Boissannas,a i G. Preit- ner'a w Helvetica Oimica Acta, tom 3S, sforona 8TO5 (1963) i przez R. A. Boissonna^a w Adyencels m Otrganilc Ghemisltry (tom 3, strona 150 i mastejpne 35 (1S63) wraz z llcsnymi odsylaczami do literatury zródlowej.Hydrogenolitycznie odszezepialnyimi rodnikami zwlaszcza sa nip. w pierscieniu fenylowym pod¬ stawiony rodindkiem meitylowy, i grupa meJtoksylo- *° wa, chlorem lub grupa fenyloazowa rodnik ben¬ zylowy.Zamiast jednorodnego zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 5 mozna równiez stosowac mieszanine zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2 i tak samo w pierscie- 45 niu fenylowym podstawionego zwiazku o ogólnym, wzorze 3, przy czym ^we wzorze Z symbol Hal oznacza atom clhilorowca, zwlaszcza atom chloru lub ibromu.j iReakcje zwiazków o ^ogólnych wzorach 4 15 50 zwykle prowadzi' sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka lub dyspergatora, w którym skladniki reakr cyjne rozpuszcza sie lub sporzadza z nich za¬ wiesine. Takimi rozpufszczalnifcaimi lub dytsperga- torami sa np. woda, weglowodory aromatyczne, 55 takie jak benzen, toluen lub ksylen, ketony, takie jak aceton lub metyloetyloketon, chlorowcowane * weglowodory, taMe jak chloroform, czterochlorek wejgla, dhJlorobenzen lufo chlorek metylenu, etery,. takie jak czterowodorofiiLran i dioksan, sui/fotien- 60 ki, takde jak suifotlenek dwumetylowy, trzecio¬ rzedowe amidy kwasowe, takie jak dwumetylo- formamiid lufo NHmetyloipirolidon. Jako rozpuszczal¬ niki stosuje sie 'zwlaszcza rozpus.zczaflniki polarne, . takie jak alkohole. Odpowiednimi alkoholami sa 65 np. metanol, etanol, izopropanol, III-rz,-butanol, itp. Korzystnymi sa alkohole o 1—4 atomach we¬ gla. Reakcje te prowaidzi sie w temperaturze od 2K)ftC do temperatury wrzenia rozpuszczalnika lub dyspergatora pod chlodnica zwrotna, Reatocje te czesto prowadzi sie w temperaturze 00—,10Q°C.Celowym moze byc stosowanie suihstratu o ogól^ nym wzorze 4 w lOHkrotnym lub ewentualnie je¬ szcze wyzszym molowym nadmiarze „ i/lub dodar- wamiie sklaidinika reakcyjnego o ogólnym wzorze 2 i 3 w postaci rozpuszczonej lufo w postaci zawicl- siny do rozpuszczonego lufo w stanie zawiesiny przeprowadzonego skladnika reakcyjnego o ogól¬ nym wzorze 4. Stosunek molowy miedzy zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 2 wzglednie 3 ai zwiaz¬ kiem o wzorze 4 moze zatem wynosic od 1:1 do 1 :ilX lufo ewentualnie jeszcze wiecej. W przypad-. ku obecnosci zwiazku o ogólnym wzorze 3 moz¬ na reakcje te przeprowadzac równiez wobec sto¬ sowania srodków wiazacych kwas, takricfa jak po¬ taz, soda, trójetyloamina itp. Bez srodków wia¬ zacych kwas otrzymuije sie wtedy zwykle chlo¬ rowcowodorki zwiazków 'o ogólnym wzorze 1, gdy Y stanowi" atom wodoru. iReakcja* zwiazków epoksydowych lub chlorow- cohydryn ze zwiazkami, zawierajacymi glrupy ami¬ nowe, cmaiz warunki, w jakich celowo prowadzi sie- te reakcje, sa znane. £lbiorcze zestawienie po¬ dano w publikacj,i Houlben<-Weyra, 4 wydanie /100&/, tom XVI; strony 24k—,7(4 oraz 314^-326.Podczas reakcji zwiazków o ogólnym wzorze 4 i 5 w przypadku, gdy we wzorze ogólnym 4 sym¬ bol Y oznacza rodnik odtezczepdalny hydrogenoli¬ tycznie, np. rodnik benzylowy lufc karboberizo- ksylowy, otrzymuje sie naijpierw zwiazki o ogól¬ nym wzorze /la, w którym Y stenowi rodnik och szczepialny hydrogenolitycznie. Chloroweowodorki zwiazków o ogólnym- wzorze la- otrzymuije sie w przypadku stosowania* zwiazków o ogólnym wzorze 3 i w (przypadku nieobecnosci srodków wiazacych kwas. Przeprowadzenie zwiazków o o- gólnym wzorze la lub ich chlorowcowodorków w zwiazki o ogólnym wzorze 1 nastepuje na dro¬ dze hydrogenoHtycznego odszczeipienia rodnika Y w znany sposób. W tym celu zwiazek o ogólnym wzorze, La wzglednie jako. chloroweowodorek roz¬ puszcza sie lulb z niego sporzadza sie zawiesine w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aflka- nol, eter lub weglowodór, np. etanol, dioksan, ksy¬ len irtp-, i w obecnosci odpowiedniego kataliza¬ tora, takiego jak pallad1 na nosniku weglowym, traktuje sie wodorem w temperaturze J2tf*Cl d«L temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Po odsaczeniu pod zmnietj- szonym cisnieniem katalizatora mozna wyodrebnic zwiazek o ogólnym wzorze 1. Hydrogenolityczne odszczepienie rodnika Y zachodzi przewaznie juz w temperaturze pokojowej i/20flC/.Wytwarzanie substrattów o ogólnym wzorze- 4 moze nastepowac na< drodze reakcji zwiajzków o ogólnym wzorze % w którym W ma wyzej po¬ dane znaczenie, a T oznacza atom chloru lulb bromu, ze zwiazkiem o ogólnym Wzorze 7, . przy czym X oznacza hydrolitycznie odsizczepialny rod¬ nik grupy zaibezpieczajajcej lub rodnik Y /tj. 'atom136 127 8 wodoru kito rodnik odszczepialny hydrogenolitycz- nie/. Rodnikiem odJszczepiaanym hydrontycznie jest n(p. rodnik acetylowy lufo inny rodnik acylowy, tj. rodnik otrzymany przez oderwanie grupy OH od alifatycznego, arornatycznego lub aralifatycz- 5 nego kwasu karboksylowego. Rodnikiem odszcze- piamyim hydrogenolitycznle jeist, jak juz wspom¬ niano, np. rodnik benzylowy lub karfoobenzoksy- lowy. Reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 6 ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7 przeprowadza sie 10 zwykle w srodiowiisku odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, w którym skladniki reakcyjne rozpuszcza sdC- lufo sporzadza z nich zawiesine, zwlaszcza w taflrim jak benzen, toluen, ksylen, chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, eter ety- 15 Iowy, dictóan, czterowodorofuran, sulfotflenek dwu- metylowy, aceton, metyfloetyloketon, dfwiumetylofor- mamidi, N-metylopirólidon iitip. Stosunek molowy miedzy zwiazkiem o ogólnym wzorze 6 i 7 moze wynosic od1 1:1 do 1:1K i ewentualnie jeszcze ,wie- 20 cej. Reakcje te mozfna prowadzic w temperatu¬ rze p.okoj©wej, a$o mozna j-a- przyspieszyc przoz stosowanie ciepla, np. przez ogrzewanie db tam-' peratuiry 80^-UJl0i°IC..Jesfili - w reakcji zwiadu o ogólnym wzorze 6 25 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7 symbol X oz¬ nacza atom wodoru, to celowo zwiazek o ogól¬ nym wzorze 7 stosuje sie w nadmiarze, a w nie¬ których przypadkach stosuje sie go takze jako rozpuszczalnik. Jesli w reakcji zwiazku' o ogól- 30 hym wzorze 6 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7 symbol Y oznacza hydrolitycznde lub hydrogenor- Mycznle. odszczepialna grupe zabezpieczajaca i sto¬ suje sie oba skladniki reakcyjne w ilosciach rów¬ noleglych, to reakcje te cellowo prowadJzd sie w 3» obecnosci srodków wiazacych kwas, takich jak potaz, sodla, trójetyloamina it|p.Jezeli w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 6 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7 symbol X sta¬ nowi' grupe zabezpieczajaca, to wówczas najpierw 40 powstaje zwiazek o ogólnym wzorze 8, z które¬ go na dirodze odiszczepienia grupy zabezpieczajacej X znanymi metodami, np. droga hydroMzy, gdy X oznacza rodnik acylowy, albo droga hydrogeno- lizy, gdy X oznacza rodnik odszczepiadny hydro- 45 genolitycznie, otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza- atom wodoru. iSutetraty o ogólnym wzorze 6 sa albo znane, albo mozna je wytwarzac w znany sposób. I tak suibstraty o wzorze 6, w którym W i T stanowia 6< atomy chloru" lub bromu, mozna latwo wytwarzac z pochodnych hydrazyny o ogólnym wzorze 1)1 na drodze reakcji z kwasem mufcochlorowym, muko- ~ bramowym lub z odpowiednim chloro-fotromb-zwiaz- kdem [iporownaj Kaitriitzky, Boudton, AdVances, in 55 Heterocycyflic Chemisitry /l«a&/, to. 9, strony 235^- -H2QiG]. Rrzabieg takiej reakcji z kwaisem muko- chllorowym podano w schemacie przedstawionym na rysunku.Sulbfstraty o wzorze 6, w którym W oznacza 60 atom wodoru mozna wytwarzac np. z~ 4,5Mdlwuibro- mopifrydazynoivu-*2 np. wedlug . schematu reakcja przedstawionego iw publikacji R. Elderfield'a pt.„Heterocyclic Compounds" /1i9©7i/, tom . 6, stro¬ na100. 65 Zwiazki o ogólnym wzorze 2 i a mozna wy¬ twarzac w znany sposób, np. na drodze reakcji odpowiedniego fenolu z epcchlorohydryna.Optycznie iczynne oidimdany - alkilenodlwiuam^n O' ogólnym wzorze 1 mozna otrzymywac na drodze rozdzielania odjpowdedniclh racemkznych alkilleno- dwuamin o ogólnym wzorze 1 za pomoca znanych metod, np. w ten sposiób, ze racemat zwiazku o ogólnym' wzorze 1 poddaje slie reakcji z optycz¬ nie czynnym kwaisem, po czym tak otrzymana diastereoizomeryczna mieszanline soli poddlaje Sie frakcjonowanej krystalizacji z odpowiedniego roz- cienczalniika lub rozpuszczalnika, takiego^ jak me¬ tanol, i ostatecznie optycznie czynna alkillenodwu- aimime. za pomoca zasady uwailnda sie z so'li. Opty¬ cznie czynne zwiajzkd o ogólnym wzorze 1 mozna równiez otrzymywac w ten sposób, ze 'w reakcji stosuje sie optycznie czynnef Isublsltraty o wzo¬ rze 3. Te optycznie czynne substraty otrzymuje sie w znany sposób z optycznie nieczynnych zwiaz¬ ków o wzorach 3 droga rozszczepiania racematu.INowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwalsami wykazuja cenne wlasciwo¬ sci fiarmakologiiczne. Zwiasizcza wykazuja one bar¬ dzo wazne dzialanie jff-adrenalityczne, które poza tym jest kardioselektywne, tzn. zwiazki te wy¬ kazuja wyzszy Istoplen specyficznosci przy bloko¬ waniu sercowych ^-receptorów niz obwodowych /f-receptorów, np. ^-receptorów miesni oskrzelo¬ wych. Nadto niektóre z nich wykazuja sdilne dzia¬ lanie a-litycizne, przeciw niemiarowoscd i obniza¬ jace tetnicze cisnienie krwi. Sa one przeto odpo¬ wiednie nip ... do leczenia i profilaktyki w dole¬ gliwosciach serca i chorobach serca, takich jak Angina pedtardis i niemiarowosc serca-, ponadto do leczenia nadcisnienia, ©dy nawet u wrazliijwych pacjentów nie powoduija naruszania pluc. iNIowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 pod wzgle¬ dem dzialania farmakologicznego nieoczekiwanie przewyzszaja bardjzo wyraznie zwiazki o podob¬ nej strukturze, znane z olgloszeniowego opisu Re¬ publiki Federalnej Niemiec BE-OS nr 2819 G2&.Ludziom mozna zatem podawac nowe pirydlazy- ny pojedynczo, wzajemnie zmieszane lub w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja jako skladnik czynny skuteczna dawke co najmniej jednej nowej' pirydazyny lub jej soli addycyjnej z kwasem obok .znanych, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych nosników i saitotamcj-i po¬ mocniczych.Odlpowiediniimi nosnikami sa np. woda, oleje roslinne, sjtarobie, zelatyny, laktoza, stearynian magnezu, wolski, wazeliny itp. Jako substancje pomocnicze mozna stosowac hp. zwilzacze, srodki roizkruszajace, srodki konserwujace itp.Te preparaty farmaceultyczne moga wystepowac np. w positaci tabletek, kapsulek, wodnych lufo odeis-tych roztworów lub zawiesin, emulsji, daja¬ cych sie wstrzykiwac wodnych luib Oleistych roz¬ tworów lub zawiesin, dysjpergowalnych proszków lub mieszanin aerozolowych. Te preparaty far¬ maceutyczne moga obok nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 zawierac równiez jedna lub wiecej innych fainmiakologicznie czynnych substancji, np. substancji uspakajajacych, takich jak luminal,136 127 10 10 13 meproblamat lufo chloropromazyna, benzodiazepino- wych substancji kogiacydh, takich jak Diaizepaim lufo Ghllordiazepa-Kyd1, sufoistaincji roizszerizajacych naczynia, takich jak trójazotan gliceryny, cztero- azotan pentaerytrylu lub Oarfoochroimen, suiblsltan- 9ji moczopednych,^ takich jak Ohlccothiiaziid, sufo- stancji wzmacniajacych serce,, takich jak prepa¬ raty z Diiigitallils, substancji p.odlcLsnieniiowych, ta¬ kich jak alkaloidy rauwolfiii (iuib Guanetlhiidiin, srodków rozszerzajacych oskirzeHa i syimpatykonik- metycznych, takich jak Jsoprenalin Gsciprenailin, adrenalina luib efedryna, a-adreneirgicznych srod<- ków blokujacych, takich jak Phentolamin, srod¬ ków stabilizuijajcych przegrode serca /przeciw niie- miarowosci/, takich jak OhMdin, i katecholoaimin, takich jak noradrenalina. fMotna teclhniiczna wyzszosc zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku, np. nowe1- go zwiazku o wzorze 1/7, w porównaniu z typo¬ wym przedstawicielem znanych produktów han¬ dlowych o tyim isamyim taerunku dzialania i o po¬ dobnej strukturze chemicznej, a mianowicie Meto- proTolem o wzorze 34, wynika z omówionych ni¬ zej danych porównawczych, oznaczonych liczibamd porzadkowymi 112. 1. Dzialanie1 na uklad kirazenfiia uspionego psa.Iljl. Blokada receptorów^., U psa uspionego pentobarbiltalem wstrzykniety dozylnie nowy zwiazek za pomoca dawki skutecz¬ nej" EDflo równeij 0,0108 mgi/kg powlsitrzymuje wzrost * kurczliwosci i czestosci uderzen serca, wywolany izoprenalllina, naitomiaist dla. MetoproloFu wartosc" odpowiednia wynosi 0',14 mg/kg,. Zlwliazek wytwo- rzony sposobem wedlug wynalazku jest zatem na sercu okolo 40-lkiroftniie skuteczniejlsfcy niz Meta- 35 prolol /i Ul-krotnie silniejszy niz Bropramolol/.Z porównania zahlaimowania sercowych recepto¬ rów-^ z zahamowaniem receptorów-yff naczyn krwio¬ nosnych, czyli BD50 /serce/ : BD5o /naczynia/, kltó- ry to iloraz uznaje sie za miaire kardioselektyw- nosci, w,ynika dla nowego zwiazku stosunek 1:716, a dla MetoproloPu stosunek 1:118. Zwiaizek wytwo¬ rzony sposobem wedlug wynalazku jest zatem znacznie bardziej kaaldioselekitywnym. 1.2. HemodynamikJa.Hemodynamiczny profili dzialania nowego zwiaz- 15 40 45 ku na psie uspionym penitafoarbiitalem charakte¬ ryzuje isie wyraznymi spadkiem cisnienia tejtaifc- czego krwi /równym — 35 mm Hg przy dozylnej dawce 0,06 mg/kg, cto MetoprodoFu równym — 5 .mim Hg/, lewofcomorowego krancowo rozkurczo¬ nego Cisnienia, /LVfEDP równymi — 2 mim Hig, dla MefooproloFu -l-0 mm Hg/ i ogóilnego oporu obwodowego /TPR równym —1191 dyn.s.cm—5, dla MetoiproloTu —11015 dyniom-5/, przy czym temu dzialaniu nowego zwiazku nie towarzyszy zmniej*- szenie kurczOiwosicii serca, które w przypadku Me- toproloPu jest zwlaszcza przy wyzszych dawkach wyraznieobecne. - Obnizenie kurczliiwoscli i wydolhiosoi serca unika sie w przypadku nowego zwiazku wskutek umiar¬ kowanej symjpialtykomiimeitycznej aktywnosci we¬ wnetrznej /ISA/, która wynosi okolo l/3< tafciej aktywnosci Pindoiloiru< Niowy zwiazek, wyitworzony sposobem wedlug\ wynalazku, roa przeto korzystniejszy hemodyna¬ miczny profil dzialania niz Metoprolol, poniewaz po pierwsze dzieki obnizeniu ogólnego oporu ob¬ wodowego /TPR/ zmniejsza on obciazenie wtórne serca, a po drugie równiez zmniejsza- obciazenie wstepne serca, nie wywoluje negatywnego dzia- lalnia inotropowego. 2. Dzialanie na neankowo-lhipertonicznym psie w czuwaniu.Metoproloil w dawce 3,0 mgi/kg doustnie nie wykazuje praktycznie zadnego wyraznego dziala¬ nia obnizajacego cisnienie tetnicze u nerkowo-hli- pertomicznegio psa w czuwaniu /spadek cisnieraia skuirCzu JbI)s ¦*= ^G nim Hg, spadek cisnienia rozkurczu AED& = .^3 mm Hg/, natomiast nowy zwiazek juz w dawce 0J2 mg/kg doustnie zmniej^ sza stourazowe tejtniicze cisnienie Jnrwi o —28 mm- HSg a rozkurczowe o —d(5 mm Hg., Na drodze analogiiaznych badan, przeprowadzce njrch dla dallszych zwiazków wytworzonych ape* Bobem wedlug wynalaizKu i dla znanego z oglo¬ szeniowego opisu Republiki Federaflnej Niemiec P!KXS ikt 2810 6I29, pod' wzgledem struktury che¬ micznej1 porówdiywalnego zwiazku o wzorze 35, z$* brane wyniki, które jiako dane dzialania farma¬ kologicznego zestawiono w podlanych nizej tafofla- cach T i 2.Tabela 1 R1 2-OC4H9 Ra R» R4 X Kiardio- Bilokada selektyw- receptorów-.^ nosc i ED5d ED50 serca im©/ke ED^o na- czynia Dawka mg/kg/4p[mbar] . TPtR Dawka tdyn cml sec* J 1 2^01 H Hi hCH3 Cl 2 0^5 i.d. 0,003) W, 3 V W 4 0,ÓO i.v. * ^2,7 a o,oa 7 —«L19I1 H H H Cl 0,00181 lv. 0,0$ iv. " -Hl$ Qfi^ —$3fl v &02-ai 136 127 11 12 c.d. tabeli 1 2^0C4H9 1 H H -CH3 Ol 2 0,007' i.v. 3 11- ' 30 4 0,05 i.v. 5 ^2 6 .0,05 7 ^620, H H H Br 0,0000 Lv. 0,0023 Lv. m II 127 2-OC2H5 H H Metoprolol Zwiazek znany z DE-OS 2819 6129 H H H H Hi H' H - H H Br Br H 0,QKm Lv. 0^0009 ii.v.. 0,0(019) Lv. - 0,31 i.d. 0;14i Lv. ' ogoo9» l 20 111 743 li 4 ii 19 0^05 ifi Lv. ^5,33 +12,7 0 0,051 '0,015 —as6i 0) Tabele 21 R1 2-C1 H R« R* R* X Gisnienae tetnicze 'krwi Dawlkai nig/kg A lAPJ Pd [mibair] ISA H H -CH3 Cl 0,2 p.io. -^2N —2i0 H H* H H 0i,O4' Lv., 0^01 Lv, ^33J3i ^26,7 ^20 —2(0 Objasnienia (tablicy: Lid.Lv. p.o.BD wewmajbrzdwunasitnicizo dozylnie douistmiie dawka skuteczna. 3 Powstrzy¬ mywanie niemilaro- w^sci k^strefan- tyeznej + 2-OC4H9 2-OC4H9 2m01 2-OC^H5 H H H H H H H H, H Hl H H -CH3 H H H Cl Cl Br Br Br ii p.O.Oi,l' p.o.OgOtl Lv. 0,010/1 Lv. 0,5 Lv. <0,OI25 Lv. 0,0t6l4 Lv. ^32 —i33,3< —Oto -^40 ^53,3 ^40 ^26,7 ^20) ^5,7 —66,7 ^33i,3 —40 H- +¦ Meitoprolol Zwiajzek znany z DE-OlS 28191029 0,0i0il Lv. < 3,0 4,0 Lv.. -^33,3 0 0 —26,7 0 0 — 0 0 0 0 W tablicy 2 podane wartosci sympatykornime- tycznej aktywnosci wewnetrznej /ISA/ sa rela¬ tywne wzgledem PindololFu, przyjetego za wizo- rzec.Te wartosci farmakologiczne wlskaizuija, ze no¬ we zwliajzkii, wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku, w porównaniu z najblizszymi znanymi 60 65 zwiazkami wykazuja znacznie bardziej wywazony zakres dzialania. Obok skutecznosci odnosnie blo¬ kady receptorów-^!, polepszonej o co najmniej lOKWo w porównaniu ze skutecznoscia zwiazków znanych z ogloszeniowego oplisal RepuMIki Fede¬ ralnej Niemiec DE-OS nr 2819 629, sa to: korzy¬ stne dzialanie ostro oibninajace cisnienie tetnictze13 136127 14 krwi, i zwlaszcza bardzo wywazona sympatykomi- metyczna aktywnosc wewnetrzna /ISAi/, która z jednej strony ograniczal Obnizenie kurczliiwpscd ser¬ ca, ale z drugliej sltrony nie prowadzi jeszcze do wzrostu czestosci uderzen sercai, totez stosowanie nowych zwiazków, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku, nalezy uznac zia szczególnie ko¬ rzystne.Dailsza zaleta zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest ich lepsiza tolerancja przez, tkanki niz w przy|padku zwiazków zwlaszcza zna¬ nych z ogloszeniowego opdlsu Repulblki Federal¬ nej Niemiec DE-OS nir 2811916129. Dzieki temu np. w przypadku aplikowania dozylnego unika sie w dalekiej mierze objawów podrazniania miej¬ scowego.|Ze wzgledu na omówione korzystne polaczenie wlasciwosci farmakologicznych sa nowe zwiazki szczególnie odpowiednie" do leczenia i zapobiegania zawalowi miesnia sercowego.Doroslym podaje sie dawke dzienna 5—#0 mg W postaci dawki pojedynczej lufo w postaci po- dzMonej na 2—9 dawki pojedyncze.¦Korzystnie podaje sie lek doustnie lufo dozyi- mie.Podane nizej przyklady objasniaja ^ bHzej sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze !.Przyklad I. 3,® g eteru 2^6f4rójlmetylafeny- lowoglicydowego o wzorze 12 razem z 7 g N-lben^ zylo-N^ia-ibait^o^^eto^HcMoropiryidazylo^J-etylle- nodwuaminy o wzorze 131 ogrzewa sde w 8K ml etanolu w ciagu 1 godziny w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi, a roztwór zaiteza sie pod próznia. Pozostalosc roz¬ puszczal sie bez oczyszczania w 1*20 ml dioksanu, po czym uwodornia za pomoca H2' w obecnosci katalizatora palladowego na nosniku weglowym w temperaturze pokojowej. Nastejpnde odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zaiteza sie pod próznda, a pozostalosc przekrysftalizowuije sie w etanolu1, dtrzymiujac z wydajnoscia równa 6fiJ% wydajnosci teoretycznej N-[3^^f4',6'ntrójmetylofeno- ksyi/-2^ydroklsypropylo]-N- [ftJbutytto-3-keto-4-chlo- ropfiiryd'aizylJo-5}-elty(lenodwaianTtilne o wzorze 14 i o temperaturze topnienia 1^7^10, Analiza elementarna wykazuje: C22H33CIN4O3 C H Cl N O obliczono: 60<5 7,6! 8,1 12,8 11,0 znaleziono: 60,2 7,4 8,3 12,7 111,3.Jako substrat stosowana N-benzylo-N'-t2-butylO- ^-keto^4nctoiloropkydazyio^]-e^ mo¬ zna .otrzymywac na drodze reakcji 2^buityio-4,5i- dwucM'orQpirydazynonu-3 z benzyloetylenodWuami- na w obecnosci 1 mola potazu w srodowisku! wrza¬ cego toluenu..•Przyklad II. 2 g N-{4^Moro-3-ketopirydazylo- -V®/]-etyleno-dwuaminy o wzlorze 16 i 1,05 g eteru o-chflorofenylowogllcydowego o wzorze 16 miesza .sde w 20 ml bezwodnego etanolu najpierw w tem¬ peraturze pokojowej Iw ciajgu 24 godzin, a nastep- nie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4!0 godzin. Calosc nastejpnde chlodzi sie, a wytracony osad odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozositalosc na1 sajczku ponow¬ nie przeteysitalizowiuje slie z etanolu, otrzyimijac 10 15 2$ 35 40 45 50 55 60 65 3jl g /~78,3ty© wydajnosci teoretycznej/ N-[$- -dWorofenoksyi/-a4iydroksyi^^ ^etopkydazylos/l5i/]-etyienod^ o wzorze 17 i o temperaturze topnienia li70—*17l2fDiC^ . i Analiza elementarna jsulblstancjd wykazuje: CjgHisPlsIN^Oj C H Cl N O Obliczono: 418,20 4,86 UOyOfl 15,(11 12,86 znaleziono: 4ft,d 4,8 19,2 15,5 12,8.' ^Stosowana w noniejiszyni przykladzie N^[4-cliloro- ^3^etopirydazylo«/5j/]-etylenodwuiamdne wytwarzac mozna w sposób omówiony nizej.Do roztworu 41010 g etylenodwuaminy w 100 vmi absolutnego etanolu dodaje sie HI g 4,5-dlwuchloro- pkydazynanuH/31/ i mieszanine te ogrzewa sie w autoklawie w ciagu 12 godzin w temperaturze 120°C.Po ochlodzeniu otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrytsiMizowuje sie z ukladu etanal/woda, otrzymujac 9 g/^T&fP/o wy- dajnosci teoretycznej/ tej substancji.IPrzyklad III. 4,i5 g l^/2,4J,6-tróólmetylofenoksyl/,- -3Hchloro;propanoluJ2. o wzorze 18 razem z 7,6 g N- ^pnmetokisylbenizyW^ rydazylo-e^-etyllenodlwaiamtiniy o wzorze IB i 2,7 g weglanu potasowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chatocbiica zwrotna w srodowisku 80 ml etanolu w ciagu 1 godziny. Nastejpnde mieszanine te chlodzi sie i roztwór ten zat<|za isie pod próz¬ nia. Pozostalosc trzykrotnie przemywa sie porcja¬ mi po 2K ml zimnej wody,, po czym suis-zy pod próznia i nie oczyszczajac rozpuszcza iw 120 ml dioksanu, po czym poddaje uwodornianiu w tem¬ peraturze pokojowej za pomoca wodoru w obec¬ nosci katalizatora palladowego na nosniku z wegUa drzewnego. Nastepnie mieszanine te saczy sde pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza sie pod próznia, a pozostalosc przekrystalizowuije sde z etanolu.Z wydajnosciia równa 7P/o wydaijnosci teoretycz¬ nej otrzymuje sde N-[3^^6Mrójmetyiofenoksy/-2i- -hiydroksyipropylo]HN^/2Mbutylo-3-keto^ daizylo^-^ylenodwuamine o wzorze 14i i o tem¬ peraturze topnienia 197^.Analiza elementarna substancji wykazuje: C H Cl N O objaczono: 7 60$ 7,6 8,1 12,8 . 1X1fi znaleziono: 610,3 7£ 8,3 12,6 11A Przyklad) IV. 2 g Nn/l4HC^oro-3Mkeitcipirydazy»- lo-6^-etylenodWuaminy o wzorze 15, 2,34 g lw/o- ^chlorofenylo/-3Hdhloropropanolu-2 o wzorze BO* i 0,72 g etanolatnu sodowego miesza sie w 20 ml bezwodnego etanolu, poczatkowo w temperaturze pokojowej wciagu 214 godzin, a nastepnie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica (zwrotna w ciagu dalszych 40 godzin. Nastepnie' calosc chlodzi sie, a osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc na saczku przemywa sie dwukrotnie porcjami po 10 ml wody, odsacza ponownie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy, po czym prze- krystafizuje sie osad z etanolu, otrzymujac 2,9 g /73^/o wydajnosci teoretj-czneji/ N-^r^OHchllorofeaio- , ksy/na^hyckoksypropyiol^N^^^hlbro-S-keitopir^^136 127 15 zylo-5/-etylenodwuaminy o wzorze 17 i o tempe¬ raturze ftopnieinia 1(711—17l2i°iC.Analiza eHem-emitariiia suiblstainejl wykazuje: CltfH18Ca2(N403. c h ca n* o obliczano: 4a,24 4,86 19,02 15,0(1 12,#& znaleziono: 48,4 4,9 19fi 15,2 12,6.* Analogicznie jak w przykladach I—IV wytwah rza s zwiazki o. wzorze 1, w którym syimlboile R1, R2, r« i R4 omówiono w poszczególnych rubrykach tej tablicy, a W oznacza altom chloru.Tabl&ca 8J Ri R* R8 R4 Tern|pe- ratuira topnie¬ nia: 4-OC4H9 2-OC2H5 H H -CH* 02flC H H Hi Hi8l50C chloro¬ wodorek 2-OC2H5 4-OGHa 4-OC^Hn 2-OH3 H 4-OC4H9 3-OCH3 3-OCH3 2-OGHj Wzór 21 2-OCH2^OH- =iCH2 Wzór 212 2-OCHs H H H H H H H 4-OCH3 3-OCH3 H H H (6-OCH3 H H H H H H H 5-OCH3 4-OCH3 H O H H -C^H* H H H H H H -CH* -C^H7 H -CH* -C2H5 H 83°C 213°C chloro¬ wodorek 223aC chloro¬ wodorek a28°€ chloro- /wodorek 198°C chloro¬ wodorek 2H0°C chloro¬ wodorek 21i3°IC •chloro¬ wodorek m° 199^C chloro¬ wodorek S24°C chloro¬ wodorek 1111°iC liO^C 2H8°C chloro¬ wodorek 4-NH-CO-CH3 H H -C3H7 107°C chloro¬ wodorek 16 iciag dallszy tablicy 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 1 2-0-CH2- =GH 4-NH-CO-NH2 Wzór 23 Wzór 24 4 Wzór 28 2-COCH3 2-CH2-0!C2H5 4-NH-CONH- -C2H* Wzór 26 4^NH^OOhNH- -CH2-CH =CHj 2-ca 2-OH3 2-GH3 H^OC^Hg- -OC^ 4-OCH2-CH2- -OH 4-C^Ha 2-OCHjj 3-OF3 4-OH 2-01 Wzór 27 4-NO2 2-C1 4-.Br Wzór 2)8 a = H Hl B HI HJ H H e Hi H] Hi QhO\ 4-CH3 6-CH3 Hi H Hi 4-CH2- =CH2 H H) H-O H H Hna H e 31 H H H H H H H H H H H H H H 0 H ¦H H H H H H H.H Hi H (4 -CH* H H -C2H5 H -€#19 H -CHj, B H -C3H7 -C*H7 -CHa e -C^H.$ -CH3 ^Cft -CHS H -C2H5 H -CaHs e CK, -C2B$ e 5' m°e ai3°c 6a°c aii9°c chloro¬ wodorek ilfli7°C 71°C ,1®3°C chloro¬ wodorek 2'lil^C chloro¬ wodorek 217°C chloro¬ wodorek 1'10°C 23.1°c ohiloro- wodorek HOllPC 74^C I9i80C chloro¬ wodorek 2m°c chloro¬ wodorek 89°C hob^c 107°C zw°c cMoro- wod'orek 12l20C 199ÓC chloro¬ wodorek 20I4^C chloro¬ wodorek H7°C 87°C 220°C chiloro- wodorek 1«6°C chlloro- wodorek 65 2-CH3 4-N02 Hi H 1U2°C17 136 127 ciag dalszy tablicy 3 18 Tablica 4 1 3-CH3 2-ch2<:= 2-CIH3 2-OH3 2-.CHs 2-OGH3 2-01 =VH 4-NH-OO^NH- -CHt 4-NH-CO^NH- -CHS 4-NH-OO-NH- -C6H13 4-NH-CO-iNH- -CH2-OH=CH- -CH8 Wz6r 2© Wzór 30 Wzór 30 Wzóir 30' 4-C'li 4-01) 4-C]| Wzór 31 a 4-Cl H\ 3-(CH3 •lHCHa G-lCH3 4nCa 4^ca 2^QH3 H e H H , 2-OH3 JH 3 Hj Hi 6-CIH3 5^a 4^N02 5-Nl02 5-iOCHa H H H H H H H H wzór 3(2 H wzór 38 2-CH3 e 2-Cl Wzór 83 H 4 -C4P9 -'C2fH5 r^H7 CH3 H H H CH8 H H H H H H -C2H$ -CH3 H H H 5! mspe ichloro- wodorek 74°C ¦iai.°c iaa°c chloro¬ wodorek 208°C chloro¬ wodorek 1TO°C chloro¬ wodorek 17^C chloro¬ wodorek 210°€ cMor-o- wodorek 22&°C dhil^oaro- wodorek 20BPC chlor0- -wodorek 2lH0*C chloro¬ wodorek lfll°C chloro¬ wodorek li9t2°C chloro¬ wodorek 17I9°C chloro¬ wodorek M6°C chlor0- wodarek H820C chloro- wodorek 1<90°C chloro¬ wodorek 2tt'lPC chfraro- wodorek 1.8f6°C chloro¬ wodorek 10 15 20 Podobnie mozna wytwarzac zestawione w po¬ danej* nizej tablicy 4 nowe zwiazki o wzorze 1, w którym wszylstkie syimboUe maja znaczenie po¬ dane w tej tabdócy., 30 35 40 45 50 51 60 65 1R1 4-OC4H9 2-OCHa-.-OH=CH2 Wzór 24 l2-0-CH2- -C = CH 3<5H8 2-0 3-OCH3 2-OC2H5 2^C1 3-CH^O 2-OC2H5 2-O-CH2- -CH =OH2 R* H H H H 4-CH3 H H H H H 4^C1 4-O.OHs R* H H H H H H H H H H H H R* H H H H CH3 H H H H H H H W Br Br Br Br Br Br Br Br H H H H Tempera- tuTa top- nieniia: 2!21°C chlo¬ rowodorek l'66^C-HCa 20«°C-HCL 1«3°C-HC1 W°C - 139°C aeapc 2l0i0°C-HO 143°C 149°C im*c 134°C Zaa lirze zerni i al paitentowe 1. Sjposób wytwarzania nowych, zasadowo pod¬ stawionych plrydaizyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R* i R*l3&iezaileznie od sleibie oznacza¬ ja atom wodoru, tfiluoru, chloru, bromu, grupe hy¬ droksylowa, nitrowa, tirójfluorometyflowa, rodnik alkilowy o V—S atomach weglla, rodnik ailkoksyal- kilowy o 2^6 atomach wegla, rodnik allkenylowy o co najwyzej' 6 atomach wegfla, rodnik allkinylo- wy to co najwyzej 6 atoaoch wegla, rodhtik cyklo- ailkillowy o 5i—8 atomach wegla w pierscieniu, rodt- nik cykloalkenylowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, rodnik fenylowy, grupe alkoksylowa o 1—8 atomach wegla, grupe hydroksyalkoksylowa o 2—6 atomach wegla, gru|pe- alkoksyalkoksylowa o lacznlie co najwyzej 8 atomach weglla, alkenylo- ksylowa o co naijiwyzej 6 atomach wegla, gru|pe alkinylokisylowa o co najwyzej 6 atomacih wegla, giruipe cyfcloailkokisylowa o ®-h8 atomach wegla w pierscienliu, grupe benzyloksylowa, grupe feneto- ksyllowa, gruipe ajkanoiillowa o V—6 atomach wegla, grupe acyloaminowa o ca najwyzej 11 atomach wegla w rodniku acylowym, grupe -NH-CO1R9, * przy ozym 1R9 stanowi grupe morfoliinowa, pipery- dynowa lub li-p.'iriOliidynylowa, albo oznaczaja gru¬ pe ureidowa, gruipe ureidowa jednoipodisitawdiona w powozeniu-Q rodnikiem cykloa!lkiill:owym o 5^—6 ato¬ mach wejgla, glriuipe ureidowa jedho- lub dwufpod- stawiiona w polozeniu^ rodlniilkiiem alkilowym o 1—6 atomach wegla i/lulb roidnlkiem alkenylowym o 3»—6 atomach wejgila, R4 oznacza altom wodoru lub nizszy roidtnik alkilowy, a W oznacza atom chloru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze 9 luib grupe o wzorze 10, a Hal oznacza laJtom chdorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, przy136 127 19 20 czym R1, R2,, R8, R4 i W maja wyzej podane zna- czeniie, zas Y oznacza aitom wodoru lub rodnik od1- szczepiialny- hydrogenolitycznie, i od powstalego zwiadu odisizczepia sie droga hydirogenolizy rodnik Y, a otrzymany zwiazek ewem(tualDnie poddaje sde reakcji z kwasem, otrzymujac sól addycyjna z kwasem. ' 2. Sipoisób (wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie sulbsforat o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom chloru w polozeniu^, R2 oznacza atom wod'oru oraz R8 oznaciza atom wodoru, oraz sulbsforalt o wzorze 4, w którym- R4 oznacza atom wodoru. 3'. Siposób wytwarzania nowycih, zasadowo podi- stawionyclh pirydazyn o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1, R2 i R8 niezaleznie od siebie oznacizaja atom wodoru, fluoru, ichloru, bromu, grupe hydro¬ ksylowa, nijtirowa, trójifluoromeltylowa, rodnik alki¬ lowy o l1—8 atomach wegla, rodnik adkoksyalfcilo- wy o 2—€ atomajoh wegla, rodnik alkenylowy o co najwyzej 6 atomach wejgla, rodnik alkinylowy o co najwyzej 6 atomach wejgla, rodnik cyfcloalki- lowy o 5^8 aitomach wegfla w pierscieniu, rodnik cykdoalkenylowy o 5—8 atomach wejgla w tpierr soiendu, rodnik fenylowy, griuipe alfeoksylowa o 1— 8 atomach wegla, grupe hyckoksyalkotosylawa o 2—6 atomach wejgla, grupe alkoksyadkoksylowa o lacznie co najwyzej 8 aitomach wejgla^ grupe aL- kenyldksylowa o co najwyzej 6 atomach weglai, grupe ailkinyloksyilowa o co najwyzej 6 atomach wegla, grupe cykloalkoksyttawa o 5^8 atomach 10 15 29 wegla w pierscieniu, grupe (benzyloksylowa, glrupe fenetoksylowa, grupe alkonoiilowa o 1—6 atomach wegla, grujpe acyloaminowa o co najwyzej 1H ato¬ mach wegla w rodniku acyilowyim, gruipe ^NH-CO- -R9, przy czyim R9 stanowi grupe morfolinowa., pi- perydynowa lufo l-ipirolidynowa, alibo oznaczaja gruipe ulreiidowa, gruipe uireidowa jednopodstawio- na w polozeniu-3 rodnikiem cykloalkilowym o 5—6 atomach wejgla, giruipe uireidblwa jedno- lub diwu- podstawioma w polozeniu-3 rodnikiem alkilowym o 1—(6 atomach weiglla i/lub rodnikiem afl.ken.ylo- wym o 3— 6 atomach wejgla, R4 o'znacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, a W oznacza atom wodoru, lufo Ibromu, oraz ich soli addycyj- nych zakwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze 9 lub glrupe o wzonze 110, a flal ozna¬ cza atom chlorowca, poddaje siie reakcji ze zwiaiz- kiem o ogólnym wzorze 4, przy czym R1, R2, Rs, R4 i W_ maja wyzej podane znaczenie,, zas Y oznacza atom wodoru lub rodnik od&zczeipialhy hyidrogenolitycznie, i od powstalego zwiazku vd- szczepda sie droga hydrogenolizy rodnik Y, a otrzy¬ many zwiazek ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem, oitrzymuijac sól addycyjna z kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje siie substrat o wzorze 5, w którym R1 ozna¬ cza atom chloru w polozeiniu-2, R2 oznacza atom wodoru oraz R8 oznacza atom wodoru, i stasuje sie sulbstrat o wzorze 4, w którym R4 oznacz,a atom wodoru.O-0-CHjr CH-CHa-NH-CH2- CH^NH-CJ Ri OH Itflór f N-R4 N 0 R2XI WV^N-R4 ^^0-CH2-CH-CH2- rsJ-CHg CH2-NH-l4 R1 Wiór la ^0-CH2-CH-CH2 VH k ° Wzór Z 0-CH2CH-CH2-Hal R1 OH136 127 w^Vr< HN-CHrCH2-NH ^N i 2 v ' h/zor 4 Vo-CHz-Z T/^N d1 h/zor 6 h/zor 5 H2N-CH2-CH2-NH-X wzór 7 R«-tXW N-^NH-CH2-CH2-NH-X h/zor 8 CH-CH2 -CH-CH 2-Hal . 0H . wzór $ wzór fOC/. 102M N^N-HN^HO-HO-^H O ' HO HO e ? ^-HN^HO-HO-HN-HO-H^-HO-OO^HO J x10 €H0 £/ J-02M f^^pHN -'H0-H3-HN-H0-Q V0-NY^D o 'H0 'HO^-HO-HO-O-C^-^O ..€H0 11 UOZM lO^M __ 13V0H0 zHN )0-\N"^ lO^OOOH HN-d 0 LZl 9£TOd JOZM HO 10 ]3-Vl3-H3-H3-0-{3 gf. JOZ» „ f)Ji?HN-H3-H3-HN-H3-^0cH3 o 10 0/ JOZM HO eH3 13-H3-H3fH3-0^hcH3 ^rHN-2H3JH3-HN-3H3-H3-H3-0"O A 13 O 91 *ozm 5H3-H3-H3-0hQ 221 9£I136 127 2-<3 2-0 2~<^ *zor 21 "zor 22 uzor 23 A-NH-CO-hTb CH3 A-C^CH CH WZOr24 \ - • -3 3 NZOT 25 a-nh-co-nh^h) a-o-ch2-Q mor 26 «*°r 27 2-/m) uzor 28 3-CH-C0-NH- uzor 29 A-C^H) A-0- mor 30 nzoy 31 wzór 32 5-0- hjzor 33 H3C-C-CHrCH2-^Q-0-CHrCH-CH2-NH-CH(CH3)2 OH uzor 34 q (n)C4H9-0\OCH-CH-CH-NH-CH-CH-NH^NX0 OH ^H3 wzór 35 DN-3, zam. 283/87 Cena 130 zl PL