PL137150B1 - Process for manufacturing novel,basically substituted pyridazines - Google Patents
Process for manufacturing novel,basically substituted pyridazines Download PDFInfo
- Publication number
- PL137150B1 PL137150B1 PL1981238537A PL23853781A PL137150B1 PL 137150 B1 PL137150 B1 PL 137150B1 PL 1981238537 A PL1981238537 A PL 1981238537A PL 23853781 A PL23853781 A PL 23853781A PL 137150 B1 PL137150 B1 PL 137150B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- radical
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 morpholino, piperidino Chemical group 0.000 claims abstract description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 71
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 10
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUMLZKVIXLWTCI-NSCUHMNNSA-N (e)-2,3-dichloro-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\Cl)=C(/Cl)C=O LUMLZKVIXLWTCI-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZAKLKBFCSHJIRI-UHFFFAOYSA-N mucochloric acid Natural products OC1OC(=O)C(Cl)=C1Cl ZAKLKBFCSHJIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NCNYEGJDGNOYJX-NSCUHMNNSA-N (e)-2,3-dibromo-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\Br)=C(/Br)C=O NCNYEGJDGNOYJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006227 2-n-butoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N [CH]1[CH]CC[CH]1 Chemical compound [CH]1[CH]CC[CH]1 MNLVCBKWEVXHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N carbocromen Chemical compound CC1=C(CCN(CC)CC)C(=O)OC2=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C21 KLOIYEQEVSIOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005003 carbocromen Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- PKDBSOOYVOEUQR-UHFFFAOYSA-N mucobromic acid Natural products OC1OC(=O)C(Br)=C1Br PKDBSOOYVOEUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-diene Chemical compound [CH]=C=C DITHIFQMPPCBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940080360 rauwolfia alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no- -wych, zasadowo, podstawionych pirydazyn i ich soli addy¬ cyjnych z kwasami, wykazujacych cenne wlasciwosci far¬ makologiczne. 5 Te nowe, farmakologicznie czynne substancje sa objete ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe hydroksylowa, nitrowa, trójfluorometylowa, rod¬ nik alkilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik alkoksyalki- 10 Iowy o 2—8 atomach wegla, rodnik alkenylowy o co naj¬ wyzej 6 atomach wegla, rodnik alkinylowy o co najwyzej 6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 5—8 stomach wegla w pierscieniu, rodnik cykloalkenylowy o 5—8 ato¬ mach wegla w pierscieniu, rodnik fenylowy, grupe alkoksy- 15 Iowa o 1—8 atomach wegla, grupe hydroksyalkoksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksyalkoksylowa o lacz¬ nie co najwyzej 8 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa o co najwyzej 6 atomach wegla, grupe alkinyloksylowa o co najwyzej 6 atomach wegla*, grupe cykloalkoksylowa o 5—8 20 atomach wegla w pierscieniu, grupe benzyloksylowa, grupe fenetoksylowa, grupe alkenoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe acyloaminowa o co najwyzej 11 atomach wegla w rodniku acylowym, grupe -NH-CO-R9, przy czym R9 stanowi grupe morfolinowa, piperydynowa lub 1-pirolidy- 25 nylowa, albo oznaczaja grupe ureidowa, grupe ureidowa jednopodstawiona w polozeniu -3rodnikiem cykloalkilo- wym o 5—6 atomach wegla, grupe ureidowa jedno- lub dwupodstawiona w polozeniu -3 rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla i/lub rodniki alkenylowym o 3—6 3) atomach wegla. R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, a W oznacza atom wodoru.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja w bocznym lancuchu alkanoloaminy asymetryczny atom wegla, stad tez moga wystepowac w postaciach racemicznych lub optycznie czynnych. W ramach wynalazku nalezy pod okresleniem zwiazki o ogólnym wzorze 1 rozumiec mozli¬ we stereoizomery, zwiazki optycznie czynne i ich miesza¬ niny, zwlaszcza racematy.Wspomniane symbole R1, R2 i R3 maja zwlaszcza nas¬ tepujace znaczenie: rodnik alkilowy o 1—8, korzystnie o 1—4 atomach wgela, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, m- _rz.-butylowy, Il-rz.-butylowy, n-propylowy, izopentylo- wy, neopentylowy, III-rz.pentylowy, n-heksylowy, izo- heksylowy, n-heptylowy, n-oktylowy, rodnik alkenylowy o co najwyzej 6 atomach wegla, korzystnie o 3 lub 4 ato¬ mach wegla, np. rodnik winylowy, allilowy, 1-propenylo- wy, izopropenylowy, metyloallilowy, krotylowy, 2-pen- tenylowy, 2-heksenylowy, rodnik alkinylowy o co najwyzej 6, korzystnie o 3 lub 4 atomach wegla, np. rodnik propar- gilowy; rondik cykloalkilowy o 3—8, korzystnie o 5 lub 6 atomach wegla w pierscieniu, np. rodnik cyklopentylowy i cykloheksylowy; rodnik cykloalkenylowy o 5—8, ko¬ rzystnie o 5 lub 6 atomach wegla w pierscieniu, np. rodnik cyklopentenylowy, grupa alkoksylowa o 1—8 atomach wegla, np. grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa^ butoksylowa, izopropoksylowa, izoheksyloksylowa, n-hep- tyloksylowa, n-oktyloksylowa, pentyloksylowa, grupa cy¬ kloalkoksylowa o 5—8 atomach wegla w czesci cykloalkj- 137 150137 150 4 atomach wegla, lub rodnikiem alkenylowym o 3—6 ato- amch wegla, a odpowiednimi grupami ureidowymi sa np.: grupa ureidowa, 3-metyloureidowa, 3-etyloureidowa, 3- -propyloureidowa, 3-izopropyloureidowa, 3-alliloureidowa 5 3-cyklopentyloureidowa, 3-cykloheksyloureidowa, 3,3-dwu- metyloureidowa lub 3,3-dwuetyloureidowa; albo grupa o wzorze -NH-CO-R9, gdzie R9 stanowi grupe morfoli- nowa, piperydynowa lub 1-pirolidynylowa.Jako atom chlorowca wchodzi w rachube np. atom 10 fluoru, chloru lub bromu. 3 lowej, np. grupa cyklopentyloksylowa i cykloheksyloksylo- wa; grupa alkenyloksylowa o co najwyzej 6, korzystnie o 3 lub 4 atomach wegla, np. grupa alliloksylowa, metylo- alliloksylowa, krotyloksylowa, 2-heksenyloksylowa; gru¬ pa alkinyloksylowa o co najwyzej 6, korzystnie o 3 lub 4 atomach wegla, np. grupa propargiloksylowa; grupa alka- noilowa o 1—6 atomach wegla, np. grupa formylowa* acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, wa- lerylowa, izowalerylowa, piwaloilowa, grupa alkoksyalko- ksylowa o lacznie co najwyzej 8 atomach wegla, przy czym grupa alkoksyalkoksylowa wykazuje wzór R60-R50-, gdzie R5 oznacza rodnik alkilenowy o 2—7 atomach wegla, R6 ozn&cza Ybdnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, a rod¬ niki R5 i/lub R6 o 3 lub wiecej atomach wegla moga byc rozgalezione, a odpowiednimi grupami alkoksyalkoksylo- wymi sa^np. a grupa .2-me"toksyetoksylowa, 2-etoksyetok- sylowa, 3-metoksy-n-propdksylowa, 2-metoksy-n-propok- sylowa, 4-metoksy-n-butoksylowa, 3-etoksy-n-propoksylo- wa, 2-etoksy-n-propoksylowa, 4-etoksy-n-butoksylowa, 3- -etoksy-n-butoksylowa, 2-etoksy-n-butoksylowa, 2,2-dwu- metylo-2 -etoksyetoksylowa, 3 -(n-propoksy)-n-propoksylo- wa, 2-(m-propoksy)-n-propoksylowa, 3-(izopropoksy)-n-pro- poksylowa, 2-(izopropoksylowa, 2-(n-propoksy)-etoksylo- wa, 2-(izopropoksy)-etoksylowa, 4-(n-propoksy)-n-butoksy- lowa, 3-(n-propoksy)-n-butoksylowa, 2-(n-butoksy)-etoksy- lowa, 2-(II-rz.-butoksy)-etoksylowa, 2-(II-rz.-butoksy)-eto- ksylowa, 3-(n-butoksy)-n-propoksylowa, 2-(n-butoksy)-n- -propoksylowa, 3-(izobutoksy)-n-propoksylowa, 3-(II-rz.- -butoksy)-n-propoksylowa, 3-(III-rz.-butoksy)-n-propoksylo- wa, 3-(III-rz.-butoksy)-n-propoksylowa, 4-(n-butoksy)-n-bu- toksylowa, S-fa-butoksyJ-n-butoksylowa, 2-(n-butoksy)-n- -butoksylowa, 4-(izobutoksy)-n-butoksylowa, 3-(izobutoksy)- -n-butoksylowa, 2-(II-rz.-butoksy)-n-butoksylowa, 2,2-dwu- metylo-2 -(n-butoksy)-etoksylowa, 2 -(n-butoksy)-l -metylo- etoksylowa, 2-(izobutoksy)-2-metyloetoksylowa, 5-metoksy- -n-pentyloksylowa, 4-metoksy-n-pentyloksylowa, 3-metoksy- -n-pentyloksylowa, 5-etoksy-n-pentyloksylowa, 4-etoksy-n- -pentyloksylowa, 3-etoksy-n-pentyloksylowa, 5-(n-propoksy)- -n-pentyloksylowa, 5-(izopropoksy)-n-pentyloksylowa, 6-me- toksy-n-heksyloksylowa, 5-metoksy-n-heksyloksylowa, 6-eto- ksy-n-heksyloksylowa, 3-etoksy-n-heksyloksylowa, 7-meto- ksy-n-heptyloksylowa; rodnik alkoksyalkilowy, przy czym rodnik alkoksyalkilowy wykazuje wzór RsO-R7-, gdzie R8 oznacza rodnik alkilowy, R7 oznacza rodnik alkilenowy, a rodnik R8 i/lub R7 o wiecej niz 3 atomach wegla moga byc rozgalezione, taki jak rodnik metoksymetylowy, etoksy- metylowy, n-propoksymetylowy, izopropoksymetylowy, n- -butoksymetylowy, n-pentyloksymetylowy, 2-metoksyetylo- wy, 2-etoksyetylowy, 2-n-propoksyetylowy, 2-izopropoksy- etylowy, 2-n-butoksyetylowy, 3-metoksy-n-propylowy, 3- -etoksy-n-propylowy, 3-n-propoksy-n-propylowy, 2-metok- sy-2-metyloetylowy, 2-etoksy-l-metyloetylowy, 2-n-propoksy- sy-2-metyloetylowy, 2-izopropoksy-l-metyloetylowy, 4-me- toksy-n-butylowy, 4-etoksy-n-butylowy, 5-metoksy-n-pen- tylowy; grupa hydroksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, np. grupa 2-hydroksyetoksylowa, 3-hydrosky-n-propoksy- lowa, 4-hydroksy-n-butoksylowa, 3-hydroksy-n-butoksylo- wa, 5-hydroksy-n-pentyloksylowa, 4-hydroksy-n-heksylo- ksylowa, 2-hydroksy-n-heksyloksylowa, 2-hydroksy-n-pro- poksylowa; grupa fenalkiloksylowa, np. grupa fenetylo- ksylowa, zwlaszcza grupa benzyloksylowa; grupa ureidowa lub grupa ureidowa jednopodstawiona w polozeniu-3 rod¬ nikiem cykloalkilowym o 5 lub 6 atomach wegla lub grupa ureidowa jedno- lub dwupostawiona w polozeniu-3 rod¬ nikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 W przypadku acyloaminowej grupy R1 i/lub R2 i/lub R* nalezy pod pojeciem acyl rozumiec wywodzacy sie z aro¬ matycznego, aromatyczno-alifatycznego lub alifatycznego kwasu karboksylowego, aryloalkilopodstawiony lub alkilo. podstawiony rodnik karbonylowy o co najwyzej U ato¬ mach wegla. Odpowiednimi grupami acyloaminowymi sa np. grupa acetaminowa, propionyloaminowa, butyrylo- aminowa, benzoiloaminowa, a- i /?-naftoiloaminowa, fe- nyloacetyloaminowa, korzystnie grupa acetaminowa i ben¬ zoiloaminowa.Symbol R4 moze obok atomu wodoru oznaczac zwlasz¬ cza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, przykladowo rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy* n-butylowy lub izobutylowy.Korzystnymi sa zazwyczaj te zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami, w których wzorze symbol R4 stanowi atom wodoru albo tylko jeden z symboli R1, R2 lub R3 ma inne znaczenie niz atom wodoru, albo R\ R2 lub R3 stanowi grupe hydroksylowa, alkoksyalkoksylo¬ wa, alkoksylowa, alkoksyalkilowa lub hydroksyalkoksy- lowa albo atom chlorowca. Szczególnie korzystnymi sa takie zwiazki, które wykazuja dwie lub wiecej z poprzednio omówionych korzystnych cech, a wiec w których symbol R4 oznacza atom wodoru, jeden z symboli R1, R2 lub R3 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksy¬ lowa, alkoksyalkilowa lub hydroksyalkoksylowa lub atom chlorowca, a oba pozostale z tych symboli oznaczaja ato¬ my wodoru. Jako symbole R1, R2 i R3 zazwyczaj korzyst¬ nymi sa takie rodniki, które nie zawieraja centrów asymetrii.Do tworzenia soli addycyjnych ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze 1 odpowiednie sa kwasy nieorganiczne i orga¬ niczne. Odpowiednimi kwasami sa np. chlorowodór, bro- mowodór, kwas naftalenodwusulfonowy-l?5, kwas fosfo¬ rowy, azotowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, propiono- wy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, burszty¬ nowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, jablkowy, sul- faminowy, fenylopropionowy, glukonowy, askorbinowy, izonikotynowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cy-; trynowy lub adypinowy. Korzystnymi sa farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Te sole addy¬ cyjne z kwasami mozna jak zazwyczaj otrzymywac droga polaczenia skladników, celowo w odpowiednim rozcien¬ czalniku lub dyspergatorze.Zwiazki o wzorze 1, w którym W oznacza atom wodoru* wytwarza sie z nowych zwiazków o wzorze 1, w którym W oznacza atom chloru lub bromu, droga wymiany stano¬ wiacego symbol W atomu chlorowca na atom wodoru* Selektywna wymiana zwiazanego jako podstawnik W przy pierscieniu pirydazynowym atomu chlorowca zachodzi na prostej drodze w latwej reakcji uwodorniania. Z reguly przy tym traktuje sie wodorem roztwór lub zawiesine sub¬ stancji w rozpuszczalniku lub dyspergatorze w obecnosci katalizatora uwodornienia, np. niklu Rane'y lub subtelnie 20 25 30 35 40 45 50 55 60137 150 5 rozproszonego platynowca na odpowiednim nosniku, ta¬ kiego jak pallad na nosniku weglowym.Szczególnie korzystnymi jako rozpuszczalniki lub dys- pergatory okazaly sie byc nizsze alkanole o 1—4 atomach wegla, woda lub mieszaniny woda/alkanol. W celu wychwy¬ cenia chlorowcowodoru powstajacego podczas uwodor¬ niania prowadzi sie te reakcje w obecnosci zasady, takiej jak trzeciorzedowa amina, MgO, octan metalu alkalicz¬ nego lub wodorotlenek metalu alkalicznego.Przeprowadzenie takich reakcji wymiany na drodze uwo¬ dornienia zostalo juz dokladnie zbadane i opisane, np. w Houben-Weyl, 4 wydanie (1965) tom V/4, storny 773 i nas¬ tepne oraz tom IV lc, strony 364 i nastepne.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym W oznacza atom wodoru, polega wedlug wyna¬ lazku na tym, ze zasadniczo podstawiona pirydazyne o wzorze la, w którym W oznacza atom chloru lub bromu, Y oznacza atom wodoru lub rodnik odszczepialny hydro- genolitycznie, a R1 ,R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, uwodornia sie w srodowisku rozpuszczalnika lub dyspergatora w obecnosci katalizatora uwodorniania za pomoca wodoru na znanej drodze. Podczas uwodorniania tych zwiazków wyzej omówiona, znana droga udaje sie w jednym i tym samym etapie reakcji wymienic na wodór zarówno podstawnik W stanowiacy atom chlorowca jak i hydrogenolitycznie odszczepialny rodnik Y.W celu wytworzenia jako substrat stosowanych zwiaz' kwó o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze 9 lub grupe o wzorze 10, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru lub bromu, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym W oznacza atom chloru lub bromu, a Y oznacza atom wodoru lub rodnik odszczepialny hydrogenolitycz¬ nie, i od powstalego zwiazku odszczepia sie droga hydro- genolizy rodnik Y, a otrzymany zwiazek ewentualnie pod¬ daje sie reakcji z kwasem, otrzymujac sól addycyjna z kwa¬ sem.Liczne rodniki odszczepialne hydrogenolitycznie sa juz od dawna znane i okazaly sie zwlaszcza bardzo przydatne w dziedzinie syntezy peptydów. Bardzo pouczajace publi¬ kacje i przeglady zostaly opublikowane przez R.A. Boisso- nnas'a i C. Preitner'a w Helvetica Cimica Acta, tom 36, strona 875 (1953) i przez RA. Boissonnas'a w Advances in Organie Chemistry tom 3, strona 159 i nastepne (1963) wraz z licznymi odsylaczaim do literatury zródlowej.Hydrogenolitycznie odszczepialnymi rodnikami zwlasz¬ cza sa np. w pierscieniu fenylowym podstawiony rodni¬ kiem metylowym, grupa metoksylowa, chlorem lub grupa fenyloazowa rodnik benzylowy.Zamiast jednorodnego zwiazku o ogólnym wzorze 5 mozna równiez stosowac mieszanine zwiazku o ogólnym wzorze 2 i tak samo w pierscieniu fenylowym podstawio¬ nego zwiazku o ogólnym wzorze 3, przy czym we wzorze 3 symool Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chlo¬ ru lub bromu.Reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 4 i 5 zwykle pro¬ wadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika lub dyspergatora, w którym skladniki reakcyjne rozpuszcza sie lub sporza¬ dza z nich zawiesine. Takimi rozpuszczalnikami lub dys- pergatorami sa np. woda, weglowodory aromatyczne, ta¬ kie jak benzen, toluen lub ksylen, ketony takie jak aceton lub metyloetyloketon, chlorowcowane weglowodory, ta¬ kie jak chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen lub chlorek metylenu, etery, takie jak czterowodorofuran 6 i dioksan, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy, trzeciorzedowe amidy kwasowe, takie jak dwumetyloforma- mid lub N-metylopirolidon.Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza rozpuszczal- 5 niki polarne, takie jak alkohole. Odpowiednimi alkohola¬ mi sa np. metanol, etanol, izopropanol, Ill-rz.-butanol itp. Korzystnymi sa alkohole o 1^4 atomach wegla. Reak¬ cje te prowadzi sie w temperaturze od 20 °C do temperatu¬ ry wrzenia rozpuszczalnika lub dyspergatora pod chlod¬ lo nica zwrotna. Reakcje te czesto prowadzi sie w tempera¬ turze 60—100°C. Celowym moze byc stosowanie substra- tu o ogólnym wzorze 4 w 10-krotnym lub ewentualnie jeszcze wyzszym molowym nadmiarze i/lub dodawanie skladnika reakcyjnego o ogólnym wzorze 2 i 3 w postaci 15 rozpuszczonej lub w postaci zawiesiny do rozpuszczonego lub w stanie zawiesiny przeprowadzonego skladnika reak¬ cyjnego o ogólnym wzorze 4. Stosunek molowy miedzy zwiazkiem o ogólnym wzorze 2 wzglednie 3 a zwiazkiem o wzorze 4 moze zatem wynosic od 1:1 do 1:10 lub ewen- 20 tualnie jeszcze wiecej. W przypadku obecnosci zwiazku o ogólnym wzorze 3 mozna reakcje te przeprowadzac rów* niez wobec stosowania srodków wiazacych kwas, takich jak potas, soda, trójetyloamina itp. Bez srodków wiaza¬ cych kwas otrzymuje sie wtedy zwykle chlorowcowodorki 25 zwiazków o ogólnym wzorze 1, gdy Y stanowi atom wo¬ doru.Reakcja zwiazków epoksydowych lub chlorowcohydryn ze zwiazkami, zawierajacymi grupy aminowe, oraz warun¬ ki, w jakich celowo prowadzi sie te reakcje, sa znane. Zbior- 30 cze zestawienie podano w publikacji Houben-WeyFa, 4 wy¬ danie (1965), tom XI/1, strony 24—74 oraz 314—326.Podczas reakcji zwiazków o ogólnym wzorze 4 i 5 w przypadku, gdy we wzorze ogólnym 4 symbol Y oznacza rodnik odszczepialny hydrogenolitycznie, np. rodnik ben¬ zylowy lub karbobenzoksylowy, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze la, w którym Y stanowi rodnik odszcze¬ pialny hydrogenolitycznie. Chlorowcowodorki zwiazków o ogólnym wzorze la otrzymuje sie w przypadku stoso¬ wania zwiazków o ogólnym wzorze 3 i w przypadku nieo¬ becnosci srodków wiazacych kwas. x Wytwarzanie substratów o ogólnym wzorze 4 moze nastepowac na drodze reakcji zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym W ma wyzej podane znaczenie, a T ozna- 45 cza atom chloru lub bromu, ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 7, przy czym X oznacza hydrolitycznie odszczepialny rodnik grupy zabezpieczajacej lub rodnik Y (tj. atom wo¬ doru lub rodnik odszczepialny hydrogenolitycznie). Rod¬ nikiem odszczepialnym hydrogenolitycznie jest np. rodnik 50 acetylowy lub inny rodnik acylowy, tj. rodnik otrzymany przez oderwanie grupy OH od alifatycznego, aromatycz¬ nego lub aralifatycznego kwasu karboksylowego. Rod¬ nikiem odszczepialnym hydrogenolitycznie jest np. rod¬ nik benzylowy lub karbobenzoksylowy. Reakcje zwiaz- 55 ków o ogólnym wzorze 6 ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7 przeprowadza sie zwykle w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika lub dyspergatora, w którym skladniki reakcyjne rozpuszcza sie lub sporzadza z nich zawiesine, zwlaszcza w takim jak benzen, toluen, ksylen, chloroform, 60 chlorek metylenu, czterochlorek wegla, eter etylowy, diok¬ san, czterowodorofuran, sulfotlenek dwumetylowy, aceton, metyloetyloketo, dwumetyloformamid, N-metylopirolidon itp. Stosunek molowy miedzy zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 6 i 7 moze wynosic od 1:1 do 1:10 i ewentualnie jeszcze 65 wiecej. Reakcje te mozna prowadzic w temperaturze po-137 150 7 kojowej, albo mozna ja przyspieszyc przez stosowanie cie¬ pla, np, przez ogrzewanie do temperatury 80—110°C.Jesli w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 6 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 7 symbol X oznacza atom wodoru, to celowo zwiazek o ogólnym wzorze 7 stosuje sie w nad¬ miarze, a w niektórych przypadkach stosuje sie go takze jako rozpuszczalnik. Jesli w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 6 ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7 symbol Y ozna" cza hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie odsczzepialna grupe zabezpieczajaca i stosuje sie oba skladniki reakcyj¬ ne w ilosciach równomolowych, to reakcje te celowo pro¬ wadzi sie w obecnosci srodków wiazacych kwas, takich jak potaz, soda, trójetyloamina itp.Jezeli w reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 6 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 7 symbol X stanowi grupe za¬ bezpieczajaca, to wówczas najpierw powstaje zwiazek o ogólnym wzorze 8, z którego na drodze odszczepienia grupy zabezpieczajacej X znanymi metodami, np. droga hydrolizy, gdy X oznacza rodnik acylowy, albo droga hy- drogenolizy, gdy X oznacza rodnik odszczepialny hydro¬ genolitycznie, otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza atom wodoru.Substraty o ogólnym wzorze 6 sa albo znane, albo moz¬ na je wytwarzac w znany sposób. I tak substraty o wzorze 6, w którym W i T stanowia atomy chloru lub bromu, mozna latwo wytwarzac z pochodnych hydrazyny o ogólnym wzorze 11 na drodze reakcji z kwasem mukochlorowym, mukobromowym lub z odpowiednim chloro-bromo-zwiaz- kiem [porównaj Katritzky, Boulton, Advances in Hetero- cyclic Chemistry (1968), tom 9, strony 235—1236]. Prze¬ bieg takiej reakcji z kwasem mukochlorowym podano w schemacie przedstawionym na rysunku.Substraty o wzorze 6, w którym W oznacza atom wodoru mozna wytwarzac np. z 4,5-dwubromopirydazynonu-2 np. wedlug schematu reakcji przedstawionego w publi¬ kacji R. ElderfiekTa pt. „Heterocyclic Compounds" (1957), tom 6, strona 130.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 i 3 mozna wytwarzac w zna¬ ny sposób, np. na drodze reakcji odpowiedniego fenolu e epichlorohydryna.Optycznie czynne odmiany alkilenodwuamin o ogól¬ nym wzorze 1 mozna otrzymac na drodze rozdzielania odpowiednich racemicznych alkilenodwuamin o ogólnym wzorze 1 za pomoca znanych metod, np. w ten sposób, ze racemat zwiazku o ogólnym wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem, po czym tak otrzymana diastereoizomeryczna mieszanine soli poddaje sie frakcjo¬ nowanej krystalizacji z odpowiedniego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, takiego jak metanol i ostatecznie op¬ tycznie czynna alkilenodwuamine za pomoca zasady uwal¬ nia sie z soli. Optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna równiez otrzymywac w ten sposób, ze w reakcji stosuje sie optycznie czynne substraty p wzorze 3 lub 9.Te optycznie czynne substraty otrzymuje sie w znany spo¬ sób z optycznie nieczynnych zwiazków o wzorach 3 lub 9 droga rozszczepienia racematu.Nowe zwiazki o ogólnym wzroze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Zwlaszcza wykazuja one bardzo wyrazne dzialanie /?-adre- nalityczne, które poza tym jest kardioselektywne, tzn. zwiaz¬ ki te wykazuja wyzszy stopien specyficznosci przy bloko¬ waniu sercowych ^-receptorów niz obwodowych ^-re¬ ceptorów, np. ^-receptorów miesni oskrzelowych. Nadto niektóre z nich wykazuja silne dzialanie ct-lityczne, prze¬ ciw niemiarówosci i obnizajace tetnicze cisnienie krwi. 8 Sa one przeto odpowiednie np. do leczenia i profilaktyki w dolegliwosciach serca i chorobach serca, takich jak An¬ gina pectories i niemiarówosci serca, ponadto do leczenia nadcisnienia, gdyz nawet u wrazliwych pacjentów nie po- 5 woduja naruszania pluc.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 pod wzgledem dzia¬ lania farmakologicznego nieoczekiwanie przewyzszaja bar¬ dzo wyraznie zwiazki o podobnej strukturze, znane z oglo¬ szeniowego opisu Republiki Federalnej Niemiec DE-OS 10 nr 28 19 629.Ludziom mozna zatem podawac nowe pirydazyny poje¬ dynczo, wzajemnie zmieszane lub w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja jako skladnik czynny skuteczna dawke co najmniej jednej nowej pirydazyny lub 15 jej soli addycyjnej z kwasem obok znanych, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych nosników i substancji pomocni¬ czych.Odpowiednimi nosnikami sa np. woda, oleje roslinne* skrobie, zelatyny, laktoza, stearynian magnezu, woski, 20 wazeliny itp. Jako substancje pomocnicze mozna stosowac np. zwilzacze, srodki rozkruszajace, srodki konserwujace itp.Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac np. w postaci tabletek, kapsulek, wodnych lub oleistych roz¬ tworów lub zawiesin, emulsji, dajacych sie wstrzykiwac 25 wodnych lub oleistych roztworów lub zawiesin, dyspergo- walnych proszków lub mieszanin aerozolowych. Te prepa¬ raty farmaceutyczne moga obok nowych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 zawierac równiez jedna lub wiecej innych farmakologicznie czynnych substancji, np. substancji uspo- 30 kajajacych, takich jak luminal, meprobamat lub chlorpro- mazyna, benzodiazepinowych substancji kojacych, takich jak Diazepam lub Chlordiazepexyd, substancji rozszerza¬ jacych naczynia, takich jak trójazotan gliceryny, czteroazo- tan pentaerytrytu lub Carbochromen, substancji moczo- 35 pednych, takich jak Chlorothiazid, substancji wzmacnia¬ jacych serce, takich jak preparaty z Digitalis, substancji podcisnieniowych, takich jak alkaloidy rauwolfii lub Guene- thidin, srodków rozszerzajacych oskrzela i sympatykomr metycznych, takich jak Isoprenalin, Osciprenalin, adrena- 40 lina lub efedryna, a-adrenergicznych srodków blokujacych, takich jak Phentolamin, srodków stabilizujacych prze¬ grode serca (przeciw niemiarówosci), takich jak Chindin i katecholoamin, takich jak noradrenalina.Istotna techniczna wyzszosc zwiazków wytworzonych 45 sposobem wedlug wynalazku, np. nowego zwiazki o wzorze 13, w porównaniu z typowym przedstawicielem znanych produktów handlowych o tym samym kierunku dzialania i o podobnej strukturze chemicznej, a mianowicie Meto- prololam o wzorze 14, wynika z omówionych nizej danych 50 porównawczych, oznaczonych liczbami porzadkowymi 1 i 2~ 1. Dzialanie na uklad krazenia uspionego psa 1.1. Blokada receptorów-/? U psa uspionego pentobarbitalem wstrzykniety dozyl¬ nie nowy zwiazek za pomoca dawki skutecznej UD50 rów- 55 nej 0,009 mg/kg powstrzymuje wzrost kurczliwosci i czes¬ tosci uderzen serca, wywolany izoprenalina, natomiast dla Metoproloru wartosc odpowiednia wynosi 0,14 mg/kg^ Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku jest zatem na sercu okolo 15-krotnie skuteczniejszy niz Meto- 60 prolol (i 3,5-krotnie silniejszy niz Propranolol). 1.2. Hemodynamika Obnizenie kurczliwosci i wydolnosci serca unika sie w przypadku nowego zwiazku wskutek umiarkowanej sympatykomimetycznej aktywnosci wewnetrznej (fSA),. 65 która wynosi okolo 1/3 takiej aktywnosci PindoloPu.137 150 9 Nowy zwiazek, wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku, ma przeto korzystniejszy hemodynamiczny profil dzia¬ lania niz Metoprolol. 2. Dzialanie na nerkowo-hipertonicznym psie w czuwa¬ niu Metoprolol w dawce 3,0 mg/kg doustnie nie wykazuje praktycznie zadnego wyraznego dzialania obnizajacego cisnienie tetnicze u nerkowo-hipertonicznego psa w czu¬ waniu (spadek cisnienia skurczu A BDS = —6 mm Hg, spadek cisnienia rozkurczu A BDjj =• —3 mm HgX nato¬ miast nowy zwiazek juz w dawce 0,004 mg/kg dozylnie zmniejsza skurczowe tetnicze cisnienie krwi o —25 mm Hg a rozkurczowe o —20 mm Hg.Te wartosci farmakologiczne wskazuja, ze nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, w porównaniu z najblizszymi znanymi zwiazkami wykazuja znacznie bardziej wywazony zakres dzialania. Zwlaszcza sa to: ko¬ rzystne dzialania ostro obnizajace cisnienie tetnicze krwi i bardzo wywazone sympatykomimetyczna aktywnosc 10 15 10 10 Pozostalosc po odparowaniu ugniata sie starannie z 50 ml wody, a otrzymana zawiesine odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac pozostalosc R2 na saczku.Pozostalosc Rt z saczenia ogrzewajac wytrzasa sie z 50 ml etanolu i z zawiesiny tej odsacza sie katalizator. Przesacz alkoholowy odparowuje sie, pozostalosc po odparowaniu laczy sie z pozostaloscia R2 z saczenia i razem przekrysta- lizowuje z wody. Otrzymuje sie 2,0 g (~82% wydajnosci teoretycznej) N-(3-fenoksy-2-hydroksypropylo)-N'-[3-ketopi- rydazyio-(5)}-etylenodwuaminy o wzorze 13 i o tempera¬ turze topnienia 151—153 °C.Analiza elementarna substancji wykazuje: ClsH20N4O3 obliczono: znaleziono: 59,18 59,1 H 6,63 6,2 N 18,41 18,4 15,78 16,0 Analogicznie jak w przykladzie wytwarza sie zestawione w podanej nizej tablicy i zwiazki o wzorze 1, w którym sym- R1 2-C1 3-CH30 2-OC2H5 2-0-CH2-CH=CH2 1 R2 H H 4-C1 4-OCH3 ab li ca R3 H H H H R4 H H H H W H H H H Temperatura topnienia 143 °C 149°C 168°C 134°C wewnetrzna (ISA), która z jednej strony ogranicza obnize, nie kurczliwosci serca, ale z drugiej strony nie prowadzi eszcze do niepozadanego wzrostu czestosci uderzen ser¬ ca, totez stosowanie nowych zwiazków, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, nalezy uznac za szczególnie korzystne.Dalsza zaleta zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku jest ich lepsza tolerancja przez tkanki niz w przypadku zwiazków zwlaszcza znanych z oglosze¬ niowego opisu Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr 2819629. Dzieki temu np. w przypadku aplikowania do¬ zylnego unika sie w dalekiej mierze objawów podraznie¬ nia miejscowego.Ze wzgledu na omówione korzystne polaczenie wlasci¬ wosci farmakologicznych sa nowe zwiazki szczególnie od¬ powiednie do leczenia i zapobiegania zawalowi miesnia sercowego. Doroslym podaje sie dawke dzienna 5—30 mg w postaci dawki pojedynczej lub w postaci podzielonej na 2—3 dawki pojedyncze. JCorzystnie podaje sie lek doustnie lub dozylnie.Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków o wzorze 1.Przyklad. 3,0 g chlorowodorku N-(3-fenoksy-2- -hydroksypropylo)-N'-[4-chloro-3-ketopirydazylo-(5)]-etyle- nodwuaminy o wzorze 12 rozpuszcza sie w 100 ml 5% wagowo lugu sodowego i roztwór ten zadaje sie 0,3 g 10% katalizatora palladowego na nosniku weglowym.Nastepnie uwodornia sie w temperaturze pokojowej w na¬ czyniu kolyskowym pod cisnieniem normalnym za pomoca wodoru, az do ustania wchlaniania wodoru, po czym ca¬ losc pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.Tak otrzymana mieszanine reakcyjna saczy sie, pozos¬ talosc Ri na saczku, zasadniczo skladajaca sie z kataliza¬ tora, zachowuje sie a przesacz odparowuje sie do sucha. 35 40 45 50 15 60 65 bole R1, R2, R3, R4 i W omówiono w poszczególnych ru¬ brykach tej tablicy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowo podstawio¬ nych pirydazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R3 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe hydroksylowa, nitrowa, trójfluoro- metylowa, rodnik alkilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik alkoksyalkilowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkenylo- wyoco najwyzej 6 atomach wegla, rodnik alkinylowy o co najwyzej 6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, rodnik cykloalkenylowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, rodnik fenylowy, gru¬ pe alkoksylowa o 1—8 atomach wegla, grupe hydroksyalka- ksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksyalkoksylowa o lacznie co najwyzej 8 atomach wegla, grupe alkenyloksy- lowa o co najwyzej 6 atomach wegla, grupe alkinylóksylowa o co najwyzej 6 atomach wegla, grupe cykloalkoksylowa o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, grupe benzyloksylowa, grupe fenetoksylowa, grupe alkenoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe acyloaminowa o co najwyzej 11 atomach wegla w rodniku acylowym, grupe -NH-CO-R9, przy czym R9 stanowi grupe morfolinowa, poperydynowa lub 1-pi- rolidynylowa, albo oznaczaja grupe ueridowa, grupe urei- dowa-jednopodstawiona w polozneiu -3 rodnikiem cykloal- kilowym o 5—6 atomach wegla, grupe ureidowa jedno- lub dwupodstawiona w polozeniu-3 rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla i/lub rodniki alkenylowym o 3—6 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, a W oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zasadowo pod¬ stawiona pirydazyne o ogólnym wzorze la, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, W oznacza137 150 11 atom chloru lub bromu, a Y oznacza atom wodoru lub rodnik odszczepialny hydrogenolitycznie, uwodornia sie w znany sposób wodorem w srodowisku rozpuszczalnika lub dyspergatora w obecnosci katalizatora uwodorniania. 12 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze la, w którym R1 oznacza atom chloru w polozeniu-2, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza atom wodoru.Ra 0 O-0-CH2-CH-CH2-NH-CHrCH2- NhX^"R R\ R1 R1 OH wzór 1 w o w $| 0-CH2-CH-CH2-N--CH2- CH2- Wc^k OH Y. h/zor la R1 0-CH2-CH-CH R1 . Nq/ wzór 2 R R3 0-CH2--CH-CH2-Hal R1 . OH wzór 3 HN-CHrCH2-NH Lk hfzcr 4 R2v O-0-CH2-Z wzór 5 uzor £ H2N-CH2-CH2-NH-X wzór ? o n-«\ W N-^vNH-CH2-CHrNH-X wzór 8 ¦CH-CH, V wzór $ -CH-CH2-Hal OH wzór 10137 150 o R-NH H0XVCI R4-N^vcl NHe OHC-^CI " N^ci wzór 11 Schemat CI\NH Q-0-CHt-CH-CHrNH-CHrCH£-NH-Lr5| HCl OH h/zor 12 0 L-NH-^h1' Q-0-CHr CH-CH2-NH -CH.CH,- NH-^v| 0H wzór 13 H8C-0-CHt-CHrO-0-CHrCH-CH2-NH-CH(CH3)2 OH h/zor 14 PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowo podstawio¬ nych pirydazyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R3 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupe hydroksylowa, nitrowa, trójfluoro- metylowa, rodnik alkilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik alkoksyalkilowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkenylo- wyoco najwyzej 6 atomach wegla, rodnik alkinylowy o co najwyzej 6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, rodnik cykloalkenylowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, rodnik fenylowy, gru¬ pe alkoksylowa o 1—8 atomach wegla, grupe hydroksyalka- ksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksyalkoksylowa o lacznie co najwyzej 8 atomach wegla, grupe alkenyloksy- lowa o co najwyzej 6 atomach wegla, grupe alkinylóksylowa o co najwyzej 6 atomach wegla, grupe cykloalkoksylowa o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, grupe benzyloksylowa, grupe fenetoksylowa, grupe alkenoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe acyloaminowa o co najwyzej 11 atomach wegla w rodniku acylowym, grupe -NH-CO-R9, przy czym R9 stanowi grupe morfolinowa, poperydynowa lub 1-pi- rolidynylowa, albo oznaczaja grupe ueridowa, grupe urei- dowa-jednopodstawiona w polozneiu -3 rodnikiem cykloal- kilowym o 5—6 atomach wegla, grupe ureidowa jedno- lub dwupodstawiona w polozeniu-3 rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla i/lub rodniki alkenylowym o 3—6 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, a W oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zasadowo pod¬ stawiona pirydazyne o ogólnym wzorze la, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, W oznacza137 150 11 atom chloru lub bromu, a Y oznacza atom wodoru lub rodnik odszczepialny hydrogenolitycznie, uwodornia sie w znany sposób wodorem w srodowisku rozpuszczalnika lub dyspergatora w obecnosci katalizatora uwodorniania. 12
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze la, w którym R1 oznacza atom chloru w polozeniu-2, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza atom wodoru. Ra 0 O-0-CH2-CH-CH2-NH-CHrCH2- NhX^"R R\ R1 R1 OH wzór 1 w o w $| 0-CH2-CH-CH2-N--CH2- CH2- Wc^k OH Y. h/zor la R1 0-CH2-CH-CH R1 . Nq/ wzór 2 R R3 0-CH2--CH-CH2-Hal R1 . OH wzór 3 HN-CHrCH2-NH Lk hfzcr 4 R2v O-0-CH2-Z wzór 5 uzor £ H2N-CH2-CH2-NH-X wzór ? o n-«\ W N-^vNH-CH2-CHrNH-X wzór 8 ¦CH-CH, V wzór $ -CH-CH2-Hal OH wzór 10137 150 o R-NH H0XVCI R4-N^vcl NHe OHC-^CI " N^ci wzór 11 Schemat CI\NH Q-0-CHt-CH-CHrNH-CHrCH£-NH-Lr5| HCl OH h/zor 12 0 L-NH-^h1' Q-0-CHr CH-CH2-NH -CH.CH,- NH-^v| 0H wzór 13 H8C-0-CHt-CHrO-0-CHrCH-CH2-NH-CH(CH3)2 OH h/zor 14 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803048487 DE3048487A1 (de) | 1980-12-22 | 1980-12-22 | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL238537A1 PL238537A1 (en) | 1983-06-20 |
| PL137150B1 true PL137150B1 (en) | 1986-05-31 |
Family
ID=6119960
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981238537A PL137150B1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-18 | Process for manufacturing novel,basically substituted pyridazines |
| PL1981234312A PL136127B1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-18 | Method of obtaining novel base substitutes of pyridazines |
| PL1981238538A PL137106B1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-18 | Method of obtaining novel base substituted pyridazines |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981234312A PL136127B1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-18 | Method of obtaining novel base substitutes of pyridazines |
| PL1981238538A PL137106B1 (en) | 1980-12-22 | 1981-12-18 | Method of obtaining novel base substituted pyridazines |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4532239A (pl) |
| EP (1) | EP0054946B1 (pl) |
| JP (1) | JPS57128677A (pl) |
| KR (1) | KR880002233B1 (pl) |
| AT (1) | ATE8991T1 (pl) |
| AU (1) | AU544386B2 (pl) |
| CA (1) | CA1173033A (pl) |
| CS (1) | CS236665B2 (pl) |
| DD (1) | DD202013A5 (pl) |
| DE (2) | DE3048487A1 (pl) |
| DK (1) | DK149810C (pl) |
| ES (3) | ES8304941A1 (pl) |
| FI (1) | FI73418C (pl) |
| GR (1) | GR81382B (pl) |
| HK (1) | HK51485A (pl) |
| IE (1) | IE51985B1 (pl) |
| IL (1) | IL64605A (pl) |
| NO (1) | NO814182L (pl) |
| NZ (1) | NZ198919A (pl) |
| PH (1) | PH17529A (pl) |
| PL (3) | PL137150B1 (pl) |
| PT (1) | PT74185B (pl) |
| RO (3) | RO88190B (pl) |
| SG (1) | SG7585G (pl) |
| SU (2) | SU1170970A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA818806B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH0641454B2 (ja) * | 1985-02-27 | 1994-06-01 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| EP0201765B1 (en) * | 1985-04-27 | 1991-09-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
| JPS61282194A (ja) * | 1985-06-06 | 1986-12-12 | Yukio Nakamura | ジエツト推進式舟艇の推進軸とその製造法 |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| DE3902316A1 (de) * | 1989-01-26 | 1990-08-02 | Lentia Gmbh | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel |
| NZ234087A (en) * | 1989-06-19 | 1991-08-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | 2-(3-aryloxy(2-hydroxy-propylamino))-2-methylpropyl- aminophenyl pyridazine derivatives |
| US5221674A (en) * | 1989-06-19 | 1993-06-22 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| SK18492000A3 (sk) | 1998-06-05 | 2001-06-11 | Egis Gy�Gyszergy�R Rt. | Spôsob prípravy 3(2h)-pyridazinón-4-substituovaných amino-5-chlórderivátov |
| CN101730692A (zh) * | 2007-03-15 | 2010-06-09 | 先灵公司 | 用作葡聚糖合成酶抑制剂的哒嗪酮衍生物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES373606A1 (es) * | 1968-11-18 | 1972-06-01 | Pfizer | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados depropanolamina. |
| GB1421999A (en) * | 1973-02-08 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic containing sulphoxides |
| US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
| GB1488330A (en) * | 1973-12-19 | 1977-10-12 | Smith Kline French Lab | Dihydropyridazinones |
| US4088764A (en) * | 1973-12-27 | 1978-05-09 | Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft | Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol |
| CH594626A5 (pl) * | 1974-05-14 | 1978-01-13 | Ciba Geigy Ag | |
| LU77339A1 (pl) * | 1977-05-16 | 1979-01-19 | ||
| DD146749A3 (de) * | 1977-12-01 | 1981-03-04 | Dieter Lehmann | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-22 DE DE19803048487 patent/DE3048487A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-11-10 NZ NZ198919A patent/NZ198919A/xx unknown
- 1981-12-07 CA CA000391595A patent/CA1173033A/en not_active Expired
- 1981-12-08 FI FI813941A patent/FI73418C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-08 NO NO814182A patent/NO814182L/no unknown
- 1981-12-08 DK DK542881A patent/DK149810C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 CS CS819455A patent/CS236665B2/cs unknown
- 1981-12-17 DD DD81235901A patent/DD202013A5/de unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238537A patent/PL137150B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981234312A patent/PL136127B1/pl unknown
- 1981-12-18 PL PL1981238538A patent/PL137106B1/pl unknown
- 1981-12-19 EP EP81110620A patent/EP0054946B1/de not_active Expired
- 1981-12-19 DE DE8181110620T patent/DE3165595D1/de not_active Expired
- 1981-12-19 AT AT81110620T patent/ATE8991T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 IE IE3014/81A patent/IE51985B1/en unknown
- 1981-12-21 RO RO113111A patent/RO88190B/ro unknown
- 1981-12-21 GR GR66860A patent/GR81382B/el unknown
- 1981-12-21 RO RO106060A patent/RO84277B/ro unknown
- 1981-12-21 IL IL64605A patent/IL64605A/xx unknown
- 1981-12-21 ZA ZA818806A patent/ZA818806B/xx unknown
- 1981-12-21 JP JP56205363A patent/JPS57128677A/ja active Pending
- 1981-12-21 KR KR1019810005043A patent/KR880002233B1/ko not_active Expired
- 1981-12-21 AU AU78704/81A patent/AU544386B2/en not_active Ceased
- 1981-12-21 SU SU813367148A patent/SU1170970A3/ru active
- 1981-12-21 RO RO113112A patent/RO88201B/ro unknown
- 1981-12-21 PH PH26659A patent/PH17529A/en unknown
- 1981-12-22 PT PT74185A patent/PT74185B/pt unknown
- 1981-12-22 ES ES508274A patent/ES8304941A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-08-20 SU SU823478901A patent/SU1151204A3/ru active
- 1982-12-13 ES ES518138A patent/ES8400096A1/es not_active Expired
- 1982-12-13 ES ES518139A patent/ES8308859A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-12-20 US US06/563,538 patent/US4532239A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-26 SG SG75/85A patent/SG7585G/en unknown
- 1985-07-04 HK HK514/85A patent/HK51485A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0117403B1 (de) | 6-(Acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinonderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE3934436A1 (de) | 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| PL137150B1 (en) | Process for manufacturing novel,basically substituted pyridazines | |
| JP2002533395A (ja) | 痛みを処置するための（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン誘導体 | |
| NL194966C (nl) | 3(2H)-Pyridazinonderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan; farmaceutische samenstelling. | |
| US4843072A (en) | Antihypertensive pyridazinone aminoisopropanol derivatives | |
| PL113762B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of alkylendiamine | |
| US4598077A (en) | Amidine derivatives and cardiotonic compositions | |
| CA2023026A1 (en) | Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity | |
| CA1228069A (en) | 6-(4-aminophenyl)3-(2h) pyridazinone compounds | |
| EP0145019B1 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| EP2029580B1 (de) | Neue indol-pyrrol-derivate zur behandlung proliferativer und inflammatorischer krankheiten | |
| HU180607B (en) | Process for preparing tetrahydropuinoline derivatives | |
| CA2025967A1 (en) | Pyridone nitriles useful in treating cardiovascular disease | |
| DE3209159A1 (de) | Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung | |
| US5096904A (en) | Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activities | |
| US5204463A (en) | Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities | |
| US6117867A (en) | Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them | |
| EP0133259A2 (en) | Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
| HU187386B (en) | Process for preparing basically substituted pyridazine derivatives | |
| JP2799186B2 (ja) | 光学活性ピリダジノン誘導体 | |
| KR20040104608A (ko) | 피페리디닐-알킬아미노-피리다지논 유도체, 이의 제조방법, 및 이 화합물을 함유하는 약제 조성물 | |
| WO1984004522A1 (fr) | Pyridazinone, son procede de preparation et son utilisation, medicaments contenant de la pyridazinone | |
| WO2001034569A1 (en) | Pancreatitis remedies |