SK18492000A3

SK18492000A3 - Spôsob prípravy 3(2h)-pyridazinón-4-substituovaných amino-5-chlórderivátov

Info

Publication number: SK18492000A3
Application number: SK1849-2000A
Authority: SK
Inventors: Nagy Pter Ktay; Gyula Simig; Jzsef Barkczy; Ilona Sztruh�R; L�Szl� Balazs; Imre Dom�N; Zoltn Greff; Zolt�N R�Tkai; P�Ter Seres; Tam�S Karancsi
Original assignee: Egis Gy�Gyszergy�R Rt.
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 2001-06-11
Also published as: NO20006183D0; EP1082309B1; JP2004500314A; US6800758B1; KR20010052598A; EP1082309A1; CN1347407A; CA2334220A1; AU752967B2; NO318781B1; MXPA00012044A; CN1205190C; BR9815967A; HK1046529A1; NO20006183L; DE69831612D1; WO1999064402A1; AU7783498A; ATE304535T1

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka spôsobu prípravy 5-chlór-4-{3-[N-[2-(3,4dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinónu vzorca (I)·

Doterajší stav techniky

Britský patentový spis číslo 2 262 526 poskytuje nové 3(2H)pyridazinón-4-substituované amino-5-halogénderiváty, ktoré majú cenné antiarytmické vlastnosti a zabraňujú ventrikulárnym a aurikulárnym fibriláciám. Vo vyššie uvedenom britskom patentovom spise je opisovaný 5-chlór-4-{3-[N-[2(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinón vzorca (I).

Podľa britského patentového spisu číslo 2 262 526 sa zlúčenina vzorca I pripraví reakciou 4,5-dichlór-3(2H)-pyridazinónu vzorca XI

(XI) s amínom vzorca X

(X)

Nevýhoda spôsobu spočíva v tom, že sa získa zmes požadovanej zlúčeniny vzorca I a jej regioizomér vzorca IA

v takom pomere, že hlavná zložka je neželateľný izomér vzorca IA, zatiaľ čo požadovaná zlúčenina vzorca I je prítomná len ako vedľajší produkt v množstve niekoľko percent. Z takto získanej zmesi sa zlúčenina vzorca I môže separovať a izolovať v čistom stave len drahou a namáhavou stĺpcovou chromatografiou. Ďalšou nevýhodou tohto spôsobu je značný (2,5 - 3 násobný) molárny prebytok drahého aminu vzorca X získaného niekoľkostupňovou reakciou, ktorá činí tento spôsob menej efektívnym.

Zámerom predloženého vynálezu je poskytnúť regioselektívnejší spôsob prípravy 5-chlór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino)-3(2H)-pyridazinónu vzorca I, ktorý nemá známe nevýhody.

Podstata vynálezu

Bolo zistené, že vyššie uvedený zámer môže byť dosiahnutý prípravou 5chlór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino}3(2H)-pyridazinónu vzorca I a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou podľa spôsobu z predloženého vynálezu, ktorý zahŕňa aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, ·· ·· • · · · · • · · ·

kde X	označuje odstupujúcu	skupinu	s N-metyl-homoveratrylamínom
vzorca VI;	CH,	OCH,	(VI)
		^OCH,

alebo a₂) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III,

(III) kde substituent R označuje nižší alkanoyl, aroyl alebo aryl-(nižší alkanoyl), s činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou vzorca VI;

alebo a₃) reakciu 4-(3-hydroxypropylamino)-3,5-dichlór-pyridazínu vzorca IV

(IV) s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III s činidlom majúcim odstupujúcu

a₄) skupinu vzorca X a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca

II so zlúčeninou vzorca VI;

alebo reakciu 3,4,5-trichlórpyridazínu vzorca V

Cl

Cl s 3-amino-l-propanolom, reakciu takto získanej zlúčeniny vzorca IV s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III s činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou vzorca VI;

alebo bi) odstránením skupiny vzorca R (kde R je uvedené vyššie) zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX;

.OCHj

HN (IX)

Cl

OCH, b₂) alebo reakciu zlúčeniny vzorca VIII

Cl.

NH

OCH.

Cl

OCHj (VIII) • ·· ·· · ·· ··· · · · · · · ·· • · e · · · · · • · · ··* · * · «·· ·· ·· ··· ·· ··· s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R a odstránením skupiny vzorca R z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IX;

alebo b₃) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII,

kde X je uvedené vyššie, so zlúčeninou vzorca VI, reakciu takto získanej zlúčeniny vzorca VIII s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R a odstránenie skupiny vzorca R z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IX;

alebo b4) reakciu zlúčeniny vzorca IV s činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou vzorca VI, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R a odstránenie skupiny vzorca R z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX);

a pokiaľ je to nutné, prevedenie takto získanej zlúčeniny vzorca I na jej adičnú soľ s kyselinou.

Podstata vynálezu je v tom, že regioselektivita reakcie môže byť podstatne vylepšená použitím 3,4,5-trichlórpyridazínu vzorca V ako východiskovej látky. Pokiaľ reaguje zlúčenina vzorca V s 3-amino-l-propanolom získa sa približne zmes (1:1) požadovanej zlúčeniny vzorca IV a jej regioizoméru vzorca

IVA

OH (IVA)

Ďalšia výhoda použitia zlúčeniny vzorca V ako východiskovej látky spočíva v tom, že izoméry vzorcov IV a IVA môžu byť rýchlo separované kryštalizáciou, a tým odpadá náročná a drahá stĺpcová chromatografia pri priemyslovom spracovaní. Ďalšia výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že regioizoméry sú oddelené na začiatku syntézy, kde sa tvorí prvý medziprodukt, rovnako ďalšie reakčné kroky a záverečný krok sú prevádzané len s jedným regioizomérom. Týmto spôsobom môže byť požadovaný produkt separovaný z reakčnej zmesi oveľa efektívnejšie a vo vyššej čistote ako v doteraz známych spôsoboch. Zatiaľ nebolo zistené, že regioizoméry vzorcov (IV) a IVA môžu byť separované tak jednoducho, tzv. kryštalizáciou a prevedením na zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III v tak vysokom výťažku.

V prvom kroku variantu a) podľa vynálezu sa 3,4,5-trichlórpyridazín vzorca V nechá reagovať s 3-amino-l-propanolom. Reakcia sa prevádza v organickom rozpúšťadle. Ako reakčné prostredie sa výhodne používajú nižšie alkanoly (napr. metanol, etanol, n-propanol, výhodne etanol) alebo dipolárne aprotické rozpúšťadlá (napr. acetonitril alebo dimetylformamid). Reakcia sa prevádza za prítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu. Na tento účel sa používajú buď anorganické prostriedky viažuce kyselinu (napr. alkalické uhličitany, napr. uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, kyslé alkalické uhličitany, napr. kyslý uhličitan sodný alebo kyslý uhličitan draselný), alebo organické prostriedky viažuce kyselinu (napr. amíny, napr. trietylamín alebo dietylizopropylamín). Podľa výhodného uskutočnenia spôsobu predloženého vynálezu používaný zvyšok 3-amino-l-propanolu ako reaktant, môže slúžiť ako rozpúšťadlo. Reakcia sa môže realizovať pri teplote od 50 °C do 100 °C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi • ·» ·· · ·· · • · · · · · · · 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 : ·: : :

··· ·· ·· ··· ·· ···

Po ukončení reakcie sa reakčná zmes výhodne spracováva odstránením rozpúšťadla a zvyšok sa podrobí reakcii s destilovanou vodou alebo s 5 až 15 % roztokom chloridu sodného. Tým sa môžu oba izoméry ľahko separovať, tzv. precipitát bohatý na nežiaduci izomér vzorca IVA sa izoluje filtráciou z vodného roztoku, ktorý je bohatý na požadovaný izomér vzorca IV. Pokiaľ je to potrebné, môžu sa oba izoméry podrobiť ďalšiemu čisteniu. Izomér vzorca IVA môže byť čistený rekryštalizáciou z alkoholu, zatiaľ čo zlúčenina vzorca IV môže byť čistená extrakciou organickým rozpúšťadlom (napr. etylacetátom alebo halogenovanými uhľovodíkmi, napr. dichlóretánom alebo chloroformom), potom sušením a odparením extraktu a rekryštalizáciou zvyšku z dietyléteru.

V druhom reakčnom kroku variantu a) sa takto získaná zlúčenina vzorca IV nechá reagovať s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R, kde substituent R je nižší alkanoyl (napr. acetyl, propionyl alebo butyryl), aroyl (napr. benzoyl prípadne majúci substituent vybraný zo skupiny zloženej z halogénu, alkoxy skupiny a trifluórmetylu) alebo aryl-(nižší alkanoyl). Výhodne môžu byť pripravené a používané pri syntéze zlúčeniny všeobecného vzorca III obsahujúce acetylovú skupinu miesto skupiny R.

Východisková zlúčenina vzorca IV používaná pre druhý krok syntézy môže byť buď čistená alebo nečistená. Napodiv bolo zistené, že pokiaľ zlúčenina vzorca IV je nečistená, tak zlúčenina všeobecného vzorca III sa získa aspoň v tak vysokej čistote a v dobrom výťažku, ako keď sa vychádza z čistenej zlúčeniny vzorca IV. Pokiaľ sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca III obsahujúca acetyl miesto skupiny R, tak sa zlúčenina vzorca IV nechá reagovať s kyselinou octovou za prítomnosti prebytku octanu sodného. Ako reakčné prostredie sa výhodne používa ľadová kyselina octová a octan sodný sa použije v 2,5 až 3 krát väčšom molárnom prebytku. Reakcia môže prebiehať pri teplote od 80 °C do 120 °C, výhodne pri teplote okolo 100 °C. Reakčná zmes sa môže spracovávať extrakciou prevádzanou organickým rozpúšťadlom (výhodne dichlórmetánom), potom sušením a odparovaním organickej fázy. Produkt sa čistí rekryštalizáciou z alkanolu (výhodne metanolom)

Zlúčenina vzorca III získaná v treťom reakčnom kroku variantu a) sa nechá reagovať s činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X, kde X • ·· ·· · ·· · ··«· ···· ···· • · · ··· · · · ······ · · · a · • · · a a · a * e aaa ·· ·· aaa ae ··· označuje výhodne atóm halogénu (napr. chlór, bróm) alebo alkylsulfonyloxy skupinu (napr. benzénsulfonyloxy skupinu, p-tolylsulfonyloxy skupinu alebo pbrómfenylsulfonyloxy skupinu).

Výhodné je aby reakcia prebiehala cez medziprodukt všeobecného vzorca II, kde X znamená bróm. V tomto prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca III nechá reagovať s vodným roztokom bromovodíka. Výhodné je použiť 48 % vodný roztok bromovodíka. Tým môže byť skupina vzorca R odstránená z amino a hydroxy skupín vo výborných výťažkoch v jedinom reakčnom kroku a získa sa 4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-3(2H)-pyridazinón vzorca II. Reakcia prebieha pri teplote od 80 °C do 110 °C, výhodne pri teplote okolo 98 °C. Reakčná zmes sa ľahko spracováva. Separovaný produkt sa izoluje filtráciou alebo odstreďovaním a prípadne kryštalizáciou z alkoholu. Výhodnejší medziprodukt je zlúčenina všeobecného vzorca II majúca atóm brómu miesto X, pretože atóm brómu ako odstupujúca skupina môže byť ľahko odštiepený.

V ďalšom reakčnom kroku variantu a) sa zlúčenina všeobecného vzorca II nechá reagovať s N-metyl-N-[2-(3,4-dimetylfenyl)-etyl]-amínom (N-metylhomoveratrylamín). Reakcia prebieha v rozpúšťadle za prítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu. Ako reakčné prostredie sa výhodne môžu používať dipolárne aprotické rozpúšťadlá (napr. acetón, acetonitril alebo dimetylformamid). Ako prostriedky viažuce kyselinu môžu byť používané buď anorganické zlúčeniny (napr. alkalické uhličitany, napr. uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo kyslé alkalické uhličitany, napr. kyslý uhličitan sodný alebo kyslý uhličitan draselný) alebo organické zlúčeniny (napr. trietylamín alebo dipropyletylamín). Reakcia prebieha pri teplote od 40 °C do teploty varu reakčnej zmesi. Je tiež možné používať prebytok amínu vzorca VI, ktorý môže slúžiť ako prostriedok viažuci kyselinu.

Reakčná zmes sa môže spracovávať známymi spôsobmi, napr. odparením a naliatím zvyšku do vody, extrahovaním organickým rozpúšťadlom (napr. dichlórmetánom alebo etylacetátom), filtrovaním organického extraktu, sušením a čistením kryštalizáciou • · · · · · · · ···· · · ·· ··· • · · · · · ··

V prvom kroku variantu b) spôsobu podľa vynálezu sa zlúčenina vzorca IV nechá reagovať s činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X. Pokiaľ pripravované zlúčeniny všeobecného vzorca VII obsahujú bróm alebo chlór miesto skupiny X, tak sa zlúčenina vzorca IV nechá reagovať s tionylbromidom alebo oxybromidom fosforečným. Reakcia prebieha pri teplote od -10 °C do 100 °C v inertnom organickom rozpúšťadle. Ako rozpúšťadlo sa môžu použiť halogénované uhľovodíky (napr. dichlórmetán, dichlóretán, chloroform, trichlóretylén, chlórbenzén alebo tetrachlórmetán), dipolárne aprotické rozpúšťadlá (napr. acetonitril) alebo aromatické rozpúšťadlá (napr. benzén alebo toluén). Zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde X znamená bróm, môže byť pripravená zo zlúčenín vzorca IV s vodným bromovodíkom v organických kyselinách (napr. octovej alebo mravčej) pri teplote od 20 °C do 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde X znamená alkylsulfonyloxy skupinu alebo arylsulfonyloxy skupinu, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca IV s príslušným chloridom sulfónovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle za prítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu pri teplote od -20 °C do 60 °C. Ako reakčné prostredie sa môžu použiť halogénované uhľovodíky (napr. trichlórmetán, dichlóretán, chloroform, trichlóretylén, chlórbenzén alebo tetrachlórmetán) alebo aromatické uhľovodíky (napr. benzén alebo toluén). Ako prostriedok viažuci kyselinu môžu byť používané organické bázy (napr. trietylamín alebo pyridín).

V ďalšom reakčnom kroku variantu b) sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca VII nechá reagovať s amínom vzorca VI. Reakcia výhodne prebieha v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle (napr. v acetóne, v acetonitrile, v dimetylformamide) za prítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu. Ako prostriedok viažuci kyselinu sa môžu používať anorganické zlúčeniny (napr. uhličitan draselný alebo kyslý uhličitan draselný) alebo organické zlúčeniny (napr. trietylamín). Prebytok amínu vzorca VI môže tiež slúžiť ako prostriedok viažuci kyselinu. Reakcia prebieha pri teplote od 10 °C do teploty varu reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa môže spracovávať známymi spôsobmi, napr. odstránením rozpúšťadla, naliatím zvyšku po odparení do vody, extrahovaním

s organickým rozpúšťadlom (napr. dichlórmetánom alebo dietylacetátom), filtrovaním a sušením extraktu.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa potom nechá reagovať s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R. Reakcia prebieha vyššie uvedeným spôsobom v spojitosti s premenou zlúčeniny vzorca IV na zlúčeninu vzorca III. Výhodné je pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca IX obsahujúcu acetylovú skupinu miesto skupiny R. Na tento účel je výhodné, aby reakcia zlúčeniny vzorca VIII v ľadovej kyseline octovej za prítomnosti bezvodého octanu sodného aplikovaného v 1 až 5 násobnom molárnom prebytku pri teplote od 40 °C do 140 °C, výhodne od 80 °C do 120 °C.

V poslednom reakčnom kroku variantu b) sa skupina vzorca R odstráni zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX. Reakcia výhodne prebieha v prítomnosti bromovodíkom, výhodne 48 % vodným bromovodíkom.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne konvertuje na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Vytvorenie soli prebieha spôsobmi známymi z doterajšieho stavu techniky kyselinami všeobecne používanými vo farmaceutickom priemysle. Môžu byť používané anorganické kyseliny (napr. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, a pod.) i organické kyseliny (napr. kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina mliečna, kyselina jantárová, a pod.). Je výhodnejšie pripraviť adičnú soľ s kyselinou zlúčeniny vzorca I vytvorenou s kyselinou chlorovodíkovou alebo fumarovou. Zlúčenina vzorca V môže byť pripravená reakciou 4,5-dichlór-3(2H)-pyridazinónu s oxychloridom fosforečným [T. Kuraishi: Pharm. Bull. (Tokyo) 4, 497 (1956)].

Výhody spôsobu podľa predloženého vynálezu v porovnaní s doposiaľ známymi spôsobmi sú nasledujúce:

• reakcia je podstatne regioselektívnejšia než známe spôsoby • požadovaný izomér môže byť separovaný zo získaného regioizoméru jednoduchou kryštalizáciou, čím sa v priemyslovom meradle dá vyhnúť drahej a komplikovanej stĺpcovej chromatografii • · · • regioizoméry sú separované v rannom stupni syntézy, následkom čoho sa v ďalších krokoch postupu používa len jeden regioizomér • reakčné kroky môžu byť sprevádzané vysokými výťažkami (napr. príprava zlúčenín vzorcov II a III) • konečný produkt vzorca I sa získa vo vysokom výťažku a vo vysokom stupni čistoty

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nemajú obmedzujúci charakter.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

4-(3-hydroxypropylamino)-3,5-dichlórpyridazín (IV) a 5-(3-hydroxypropylamino)-3.4-dichlórpyridazín (IVA)

47,93 g (0,261 mol) 3,4,5-trichlórpyridazínu sa rozpustí v etanole a za stáleho miešania sa pridá 49,7 ml 3-amino-l-propanolu (r = 0,982 g/cm³;0,65 mol). Roztok sa privedie do varu, varí sa 30 minút a odoberie sa vzorka pre TLC (eluent: 10:10:0.5 zmes etylacetát : acetón : trietylamín, hodnoty Rf: (XI) =0,90; (IV) =0,48; (IVA) =0,32 kontaminácia o neznámej štruktúre = 0,75). Reakcia obvykle trvá 30 - 60 minút, spotrebuje sa celé množstvo východiskovej zlúčeniny. Reakčná zmes sa potom odparí, 13 g chloridu sa rozpustí v destilovanej vode a takto získaný roztok sa za stáleho miešania pridá do odparenej zmesi. Reakčná zmes sa ponechá stáť v chladničke cez noc pri teplote 5 °C. Separované kryštály sa premyjú 10 - 12 ml studenou destilovanou vodou, precipitát sa suší, čím sa získa 27,7 g (47,7%) surového produktu IV A. Teplota topenia: 150 - 153 °C. Po rekryštalizácii z metanolu sa teplota topenia zvýši na 157 - 158 °C. Fyzikálne vlastnosti budú špecifikované nižšie.

Vodný matičný roztok sa 5 x extrahuje 200 cm³ etylacetátom, suší sa nad horúcim síranom horečnatým, prefiltruje sa na aktívnom uhlí a odparí sa do sucha. Zostávajúci surový produkt je zlúčenina vzorca IV.

Výťažok surového produktu: 28,02 g (48,32 %) obsahuje podľa HPLC analýzy 7 - 8 % (IV A) a 1 - 2 % kontaminácie neznámej štruktúry. Surový produkt sa prečistí rekryštalizáciou zo studeného dietyléteru nasledujúcim spôsobom: pri izbovej teplote sa k olejovému produktu pridá v piatich dávkach 300 ml dietyléteru, vždy sa použije čerstvý éter. Éterový roztok sa vždy vyčíri, éterové roztoky sa zmiešajú, odparia sa na objem 100 ml a separované kryštály sa sfiltrujú. Tak sa získa 15,6 g (26 %) zlúčeniny vzorca IV, Teplota topenia: 65 66 °C. Podľa HPLC analýzy vykonanej po prečistení je IV A < 3,0 % a IV > 97 r

%. Na HPLC boli použité malé množstvá štandardov pripravené stĺpcovou chromatografiou.

HPLC metóda:

Kolóna: Ultrasfer SI 3 mm, 75 cm x 4,6 mm,

Eluent: cyklohexán: etylacetát (1:1).

Prietok: 1,0 ml/min.

Detekcia: ĽV 254 nm.

Dávkovanie: 20 ml (0,8 % riedenie).

Retenčné časy: 5,13 pre zlúčeninu IV a 13,46 minút pre zlúčeninu IVA.

Fyzikálno-chemické vlastnosti 4-(3-hydroxypropylamino)-3.5-dichlórpvridazínu (IV):

Teplota topenia: 65 - 66 °C,

TLC: etylacetát : trietylamín = 20 : 0,5

R_f= 0,36

• · • · · · ··

Analýza vzorca C7H9CI2NO3 (222,08):

Cl

Vypočítané:

37,86%

4,09 %

31,93

18,92 %

Zistené:

37,62%

4,12 %

31,71

18,67 %

IR (KBr) v cm’¹: 3249, 2947, 1591,

1037, 908, 683, 522, 460.

1454,

1390,

1353, 1212, 1177, 1124, 1075, *H NMR (DMSO): δ 8,70 [s, (1H) pyridazín C-6], 6,8 [t, (1H) 4-NH], 4,7 [t, (1H) OH], 3,74 [qa, (2H) N-CH₂], 3,5 [qa, (2H) CH₂-O-], 1,73 [m, (2H) C-CH₂C], ¹³CNMR (DMSO) δ ppm: 150,8, 116,0, 140,1, 114,7 (uhlíkové atómy pyridazínu), (60 C-OH), (43,6 NH-C), (31,9 C-CH₂-C),

Fyzikálno-chemické vlastnosti 5-(3-hydroxyproDylamino)-3.4-dichlórpyridazínu IVA:

Teplota topenia: 157 - 158 °C,

TLC: etylacetát · trietylamín = 20 : 0,5

Rf = 0,16

Analýza vzorca CvHjChNaO (222,08):

C	H	Cl	N
Vypočítané:

37,86% 4,09 %

31,93% 18,92%

• ··

Zistené:

37,68% 4,11% 31,77% 18,73%

IR (KBr) v cm'¹: 3269, 2935, 1568, 1334, 1283, 1224, 1139, 1070, 1043, 861, 830, 795, 661, 540, 514.

^lH NMR (DMSO): δ ppm: 8,73 [s, (1H) pyridazín C-6], 7,59 [t, (1H) 5-NH],

4,66 [t, (1H) OH], 3,4-3,6 [m, (4H) CH₂-X X=heteroatóm], 1,73 [m, (2H) CCH₂C],

Stereoskopická blízkosť NH protónu na pozícii 5 a protónu pyridazínu na pozícii 6 bola dokázaná DNOE experimentom.

^,3CNMR (DMSO) δ ppm: 152,1, 143,7, 137,2, 114,4 (uhlíkové atómy pyridazínu), (58,4 C-OH), (39,9 C-NH), (31,4 C-CH₂-C),

Príklad 2

Príprava 4-N-acetyl-4-N-(3-acetoxy Dropy l)-5-chlór-3(2H)-pyridazinónu III

Spôsob A

Zmes 3 g (13,5 mmol) 4-(3-hydroxypropylamino)-3,5-dichlórpyridazínu IV a 3 g (36,5 mmol) bezvodého octanu sodného sa suspenduje v 30 cm³ ľadovej kyseliny octovej a zmes sa varí 3 hodiny (TLC etylacetát . acetón : trietylamín = 10 : 10 : 0,5). Východisková látka (Rf= 0,48) sa spotrebuje. Reakčná zmes sa potom schladí, pridá sa 100 cm³ destilovanej vody a zmes sa extrahuje 3 x 50 cm³ dichlórmetánom. Organické fázy sa zmiešajú, sušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa pomocou aktívneho uhlia a odparia sa. Surový olejový zvyšok sa rozpustí v 5 cm³ horúceho metanolu. Pri chladení sa začne separovať

4-N-acetyl-4-N-(3-acetoxypropyl)-5-chlór-3(2H)pyridazinón (III). Separované kryštály sa sfiltrujú a premyjú postupne metanolom a éterom.

Výťažok: 2,0 g (51,6 %).

• ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· ······ · · · ······ · · 4 · · • · · ··· ··· ··· ·· ·· ··· ·· e··

Spôsob B

Zmes 28 g (0,12 mol) surovej zlúčeniny vzorca IV a 28 g (0,34 mol) bezvodého octanu sodného sa suspenduje v 280 cm³ ľadovej kyseline octovej. Zmes sa privedie do varu a reakcia prebieha vyššie špecifikovaným spôsobom. Zmes sa potom schladí, acetát sodný sa odfiltruje a premyje ľadovou kyselinou octovou. Matičný roztok sa odparí vo vákuu. Pre kompletné odstránenie kyseliny octovej sa pridá 2x 50 cm³ toluénu a opäť sa roztok odparí. Zvyšok sa potom rozpustí v 100 cm³ destilovanej vody, vodný matičný roztok sa extrahuje 3 x 100 cm³ dichlórmetánom, suší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje sa cez aktívne uhlie a odparí sa. Zvyšný surový produkt (29 - 30 g) sa rozpustí v 1520 cm horúceho metanolu, prečistí sa aktívnym uhlím a za horúca sa sfiltruje. Chladením sa separuje produkt. Ten sa sfiltruje a premyje postupne metanolom a studeným éterom. Výťažok: 16 - 20 g (45-50 %).

Fyzikálne a chemické vlastnosti zlúčeniny vzorca III pripravenej podľa spôsobu A a B boli zistené ako identické.

Fyzikálne a chemické vlastnosti 4-N-acetyl-4-N-(3-acetoxypropvl)-5-chlór3(2H)-pyridazinónu (III):

Teplota topenia: 108 - 110 °C .

TLC: acetonitril : metanol = 9:1

Rf = 0, 75

Analýza vzorca C11H14CIN3O4:

C H

Vypočítané'

45,92 % 4,91%

Cl N

12,32% 14,61%

Zistené:

45,63 %

5,01%

12,36% 14,40% « ·· ·· · ·· ·· · · 9 · ·· 9 9 9 ··· ··· · ·

IR (KBr) v cm’¹. 3400-2800 [pyridazinónový kruh (NH-CO)J, 1729,1676 (amidy), 1593, 1445, 1406, 1362, 1321, 1256, 1205, 1172, 1128, 1099, 1083, 1032, 971, 945, 888, 845, 831, 777, 741, 637, 610, 569, 448, 427.

*H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 12,8 [s, (1H) pyridazinón-NH], 7,97 [s, (1H) pyridazinón C- 6H], 4,12 [t, (2H) J=6,5 Hz, -CH₂O], {3,8 [m, (1H) a 3,7 [m, (1H), -N-CH2], 2,03 [s, (3H), CH₃], 1,97 [s, (3H) CH₃], 1,89 [m, (2H), CCH₂-C], ^,3CNMR (400 MHz, CDCI₃) δ ppm: 171,07, 169,68, ( uhlíkové atómy acetylkarbonylu), 159,87 (CO-pyridazinón), 138,2, 138,4, 139,9 ( uhlíkové atómy pyridazinónového kruhu), 62,0 CH₂-O), 44,2 (CH₂-N), 27,4 (CH₂), 21,7 a 20,9 (uhlíkové atómy CH₃).

Výhoda spôsobu B spočíva v eliminácii straty zlúčeniny počas rekryštalizácie z dietyléteru.

Príklad 3

4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-3(2H)pyridazinón (II)

30,5 g (0,106 mol) 4-N-acetyl-4-N-(3-acetoxypropyl)-5-chlór-3(2H)-pyridazinónu III sa suspenduje v 136 cm³ 48 % vodného roztoku bromovodíka v banke, ktorá by mala byť uzavretá skrutkovým uzáverom Du Pont. Reakčná zmes sa za stáleho miešania udržuje pri teplote medzi 96 °C a 98 °C po dobu 24 hodín [TLC etylacetát : acetón : trietylamin = 10 : 10 : 0,5 (III) Rf= 0,73). Počas tejto doby sa spotrebuje počiatočná zlúčenina. Potom sa reakčná zmes schladí, separované kryštály sa sfiltrujú a premyjú studeným dichlórmetánom. Výťažok: 27,3 g (95 %). Surový produkt sa rekryštalizuje z 100 až 110 cm³izopropanolu. Výťažok: 20,2 g (73 %).

Fyzikálne a chemické vlastnosti 4-(3-bróm-propylamino)-5-chlór-3(2H)pyridazinónu· ♦ · ·· • · · · · • · · ·

Teplota topenia: 116 - 118 °C ,

TLC: etylacetát - acetón - trietylamín = 10:10: 0,5

R_f= 0,73

Analýza vzorca C?H9BrClN304 (266,53):

Cl

Vypočítané:

31,55 %

3,40 %

13,30 %

15,77 %

Zistené:

31,74 %

3,45%

13,15 %

15,70 %

IR (KBr) v cm'¹: 3183, 2800, 2400,

1163, 1107, 1037, 936, 819, 750, 572.

1545,

1423, 1374,

1324, 1269, 1239, 1214, ’H-NMR (DMSO) δ ppm: 12,45 [s, (1H) NH-pyridazín], 7,65 [s, (1H)pyridazin], 6,4 [s, (1H) 4NH], 3,78 [t, (2H), N-CH₂], 3,58 [t, (2H), [qa,(2H), Br-CH₂], 2,13 [qa, (2H), CH₂], ⁱ³CNMR (DMSO) δ ppm: 156,93 (CO-pyridazinón), 139,8, 105,9 (uhlíkové atómy pyridazinónového kruhu), 34,16 (C-NH), 41,88 (C-Br), 31,95 (CH₂).

Príklad 4

5-chlór-4-í3-rN-r2-(3.4-dimetoxyfenyl)etyll-N-metylamino1-proDylamino}-

3(2H)-pyridazinón (I)

Zmes 10,66 g (0,04 mol) 4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-3(2H)-pyridazinónu

II, 10,0 g (0,05 mol) N-metylhomoveratrylamínu VI a 8 g hydrogenuhličitanu draselného sa rozpustí v 80 cm³ acetónu. Reakčná zmes sa refluxuje po dobu 8 • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· • · · • · • · ·· · až 12 hodín. Po reakcii nasleduje TLC (eluent: etylacetát : acetóne : trietylamín = 10 : 10 : 0,5 (II Rf=0,76), (VI Rf=0,14), (I Rf=0,47)).

Zmes sa za horúca sfiltruje, premyje acetónom a matičný roztok sa odparí vo vákuu. Do zvyšku sa pridá 50 cm³ etylacetátu. Prípadná oddelená anorganická zlúčenina sa odfiltruje a filtrát sa znovu odparí. Zvyšok, viskózny olejový produkt (14 až 15 g) sa dvakrát rozmelní v 50 cm³ horúcej vody, aby sa odstránila východisková nezreagovaná zlúčenina vzorca VI. Horúci vodný roztok sa dekantuje. Olejový zvyšok sa rozpustí v metanole a suší sa nad síranom horečnatým. Pridaním malého množstva diizopropyléteru a schladením zmesi sa oddelí biela porézna zlúčenina, čím sa získa 9 g (59,0 %) surového produktu. Teplota topenia: 89 - 90 °C. Po rekryštalizácii z diizopropyléteru 7,0 g (46,0, %) získame požadovanú zlúčeninu.

Fyzikálne a chemické vlastnosti 5-chlór-4-í3-rN-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyllN-metylaminol-propylaminol-3(2H)-pyridazinónu:

Teplota topenia: 90 - 92 °C ,

TLC: etylacetát - acetón - trietylamín = 10:10 : 0,5

Rf= 0,45

Analýza vzorca C18H25CIN4O3 (380,88):

C H Cl N

Vypočítané:

56,76 %

6,62 %

9,31 %

14,71 %

Zistené:

56,46 %

6,68 %

9,26 %

14,85 %

IR (KBr) v cm·': 3290, 3111, 2940, 2860, 2830, 2780, 2700, 1640, 1610, 1570,

1520, 1445, 1350, 1260, 1240, 1140, 1100, 950, 900, 800, 600.

• ·· ·· · ·· ·· · · ···· ··· • · · ··· ·· ’H NMR (200 MHz, CDCI₃) δ ppm : 1,7 [s, (IH) pyridazinón-NH], 7,52 [s, (IH) pyridazinón- CH], 6,75 [m, (3H) Ar-H], 6,62 [t, (IH), NH], 3,84 a 3,86 [s, (6H), CH₃O], 3,85 [m, (2H), propyl-CH₂], 2,72 a 2,65 [m, (4H) etyl-CH₂], 2,56 [m, (2H), propyl-CH₂], 2,33 [s, (3H), NCH₃], 1,80 [m, (2H), propyl-CH₂], ¹³CNMR (200 MHz CDCI3) δ ppm: 157,69 (pyridazinón C3), 148,46, 146,94, 132,64, 120,20, 111,73, 110,93 (CHsO-fenyl- aromatické uhlíkové atómy),

140,41 (pyridazinón C6), 139,85 (pyridazinón C5), 106,8 (pyridazinón C4), 59,43 (Cl-propyl), 55,54 a 55,49 (O-CH₃), 54,83 (C2-etyl), 42,82 (N-CH3), 41,67 (C3-propyl), 32,87 (CH₂-Ar), 27,66 (C2-propyl).

Príklad 5

Príprava východiskovej zlúčeniny

200 g komerčne dostupného 4,5-dichlór-3(2H)-pyridazinónu sa refluxuje v 1 500 cm³ oxychloridu fosforečného po dobu 5 hodín. Potom sa prebytok 0xychloridu fosforečného oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa preleje ľadovou vodou, kryštalický produkt sa sfiltruje a usuší. Výťažok: 200 g (89 %) 3,4,5trichlórpyridazínu. Teplota topenia: 58 - 60 °C.

Claims

1. Spôsob prípravy 5-chlór-4-{3-[N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)-etyl]-N-metylamino]-propylamino}-3(2H)-pyridazinónu vzorca I t

a jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ai) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, (II) kde X označuje odstupujúcu skupinu s N-metyl-homoveratrylamínom vzorca VI;

alebo a₂) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III, (VI) (III) kde substituent R označuje nižší alkanoyl, aroyl alebo aryl-(nižší alkanoyl), s činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou vzorca VI;

alebo a₃) reakciu 4-(3-hydroxypropylamino)-3,5-dichlórpyridazínu vzorca IV s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III s činidlom obsahujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou vzorca VI;

alebo a4) reakciu 3,4,5-trichlórpyridazinu vzorca V (V) s 3-amino-l-propanolom, reakciu takto získanej zlúčeniny vzorca IV s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca III s činidlom obsa22 hujúcim odstupujúcu skupinu vzorca X a reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou vzorca VI;

e··· • ·· · · • ·· · alebo bi) odstránenie skupiny vzorca R (kde R je uvedené vyššie) zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX;

(IX) alebo b₂) reakciu zlúčeniny vzorca VIII s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R a odstránenie skupiny vzorca R z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IX;

alebo b₃) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII, (VII) kde X je uvedené vyššie, so zlúčeninou vzorca VI, reakciu takto získanej zlúčeniny vzorca VIII s činidlom vhodným na zavedenie ··· skupiny vzorca R a odstránenie skupiny vzorca R z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IX;

alebo b4) reakciu zlúčeniny vzorca IV s činidlom obsahujúcim odstupujúcu *

skupinu vzorca X, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného * vzorca VII so zlúčeninou vzorca VI, reakciu takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca VIII s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R a odstránenie skupiny vzorca R z takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca IX;

a pokiaľ je to požadované, prevedenie takto získanej zlúčeniny vzorca I na jej adičnú soľ s kyselinou.

2. Spôsob podľa variantu a3) alebo a4) nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca IV s činidlom vhodným na zavedenie acetylovej skupiny.

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie so zmesou kyseliny octovej a octanu sodného.

•

4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie pri teplote od 80 °C do 110 °C.

5. Spôsob podľa akéhokoľvek z variantu a₂) až a4) nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III s činidlom obsahujúcim atóm halogénu, alkylsulfonyloxy skupinu alebo arylsulfonyloxy skupinu, výhodne atóm chlóru alebo brómu alebo metánsulfony24 • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · · • · · · · · ··· ······ ···· · ··· ··· ··· ··· ·· ·· ·«· ·· ··· loxy skupinu, benzylsulfonyloxy skupinu, p-toluénsuifonyloxy skupinu alebo p-brómfenylsulfonyloxy skupinu.

6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III s bromovodíkom.

7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa prevedenie reak- cie pri teplote od 80 °C do 110 °C.

8. Spôsob podľa variantu a₃) alebo a₄) nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca IV bez čistenia s činidlom vhodným na zavedenie skupiny vzorca R.

9. Spôsob podľa akéhokoľvek z variantu aj až a₄) nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie zlúčeniny vzorcov II a VI v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu.

10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie acetónu, acetonitrilu alebo dimetylformamidu ako rozpúšťadla a alkalického uhličitanu, kyslého alkalického uhličitanu alebo aminu ako prostriedku viažuceho kyselinu, výhodne trietylamín alebo prebytok činidla vzorca VI.

11. Spôsob podľa variantu a₄) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie zlúčeniny vzorca V s 3-amino-l-propanolom • ·· ·· · ·· · ·· · · · · ·· · · ·· • · · ··· ··· ······ ···· · ··· ··· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ··· v nižšom alkohole alebo v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti prostriedku viažuceho kyselinu.

12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa použitie etano- lu, acetonitrilu alebo dimetylformamidu ako rozpúšťadla a alkalického

9 uhličitanu, kyslého alkalického uhličitanu, organického aminu ako prostriedku viažuceho kyselinu, výhodne trietylamín alebo prebytok 3-amino1-propanolu.

13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uskutočnenie reakcie pri teplote od 50 °C do 100 °C.

14. Zlúčenina vzorca IV.

15. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde skupina R znamená nižší alkano- yl, aroyl alebo aryl-(nižší alkanoyl).

16. Zlúčenina všeobecného vzorca III podľa nároku 15, kde substituent R znamená acetyl.

17. Zlúčenina všeobecného vzorca II, kde X znamená odstupujúcu skupinu.

18. Zlúčenina všeobecného vzorca II podľa nároku 17, kde X znamená bróm.