PL115063B1 - Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazine Download PDFInfo
- Publication number
- PL115063B1 PL115063B1 PL1978208409A PL20840978A PL115063B1 PL 115063 B1 PL115063 B1 PL 115063B1 PL 1978208409 A PL1978208409 A PL 1978208409A PL 20840978 A PL20840978 A PL 20840978A PL 115063 B1 PL115063 B1 PL 115063B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pyridazine
- pyrazolyl
- alkyl
- radical
- Prior art date
Links
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- -1 hydroxyalkyl radical Chemical class 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OVXSFTFBSBIDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridazin-3-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)N=N1 FXYQRYGWWZKUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMGRDLNEHMAXLW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-6-chloropyridazine Chemical compound CC1=C(Br)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 CMGRDLNEHMAXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylpyridazine Chemical class C1=CC=NN1C1=CC=CN=N1 SKXBTBMQHHPISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 ZQSOSVVIIRGJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical group [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJSQOIVZKGPED-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-3,5-dimethylpyrazol-4-amine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=NN1C1=CC=C(NN)N=N1 DOJSQOIVZKGPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDJAMIJIKVWHH-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]-1-methylhydrazine Chemical compound N1=NC(N(N)C)=CC=C1N1C(C)=CC(C)=N1 RRDJAMIJIKVWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPFSAXBVHBYLO-UHFFFAOYSA-N 1h-diazonine Chemical class C=1C=CC=NNC=CC=1 XDPFSAXBVHBYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazinyl]ethanol Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NNCCO)N=N1 LJEYARRIFIKDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBNIMHZSVRXBO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,4,5-trimethylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C(C)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 HCBNIMHZSVRXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dicyclopropylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C2CC2)=CC(C2CC2)=N1 QSWNDQWMSOPDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWPATJTWJSXDI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 QWWPATJTWJSXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)N=N1 OUOOTLVDZIAQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGCXEGXSYPWMJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-dimethyl-4-propan-2-ylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound ClC=1N=NC(=CC=1)N1N=C(C(=C1C)C(C)C)C BLGCXEGXSYPWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJKSQWERGVUAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(3,5-diphenylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C=CC=CC=2)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UHJKSQWERGVUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(5-chloro-3-methylpyrazol-1-yl)pyridazine Chemical compound N1=C(C)C=C(Cl)N1C1=CC=C(Cl)N=N1 OLKAKOLMLGTPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 3-iminobutanenitrile Chemical compound CC(=N)CC#N CSIFGMFVGDBOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXSKLCIEINDCRR-UHFFFAOYSA-N CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=NN=C1Cl Chemical compound CC1=C(Cl)C(C)=NN1C1=CC=NN=C1Cl CXSKLCIEINDCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N [6-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=CC=C(NN)N=N1 PJHKOSYTSUNMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJCGPVWEOYLHP-UHFFFAOYSA-N [6-(4-nitropyrazol-1-yl)pyridazin-3-yl]hydrazine Chemical compound N1=NC(NN)=CC=C1N1N=CC([N+]([O-])=O)=C1 ODJCGPVWEOYLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108010006855 prostaglandin isomerases Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pirazolilo) pirydazyny oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków.Jak wiadomo, jednym z najniebezpieczniejszych stanów nadcisnienia jest tzw. nadcisnienie nerko¬ we, wynikajace z niewydolnosci nerek. Charakte¬ ryzuje sie ono zwezeniem naczyn krwionosnych nerki oraz, wedlug najnowszych badan, zmniejsze¬ niem zawartosci prostaglandyn w scianach naczyn krwionosnych nerki (Circ. Res. 36—37, Suppl. I, str. 68 i 81, 1975), majacym scisly zwiazek z pro¬ cesem zwezenia naczyn krwionosnych nerki.Stwierdzono, ze nowe 3-(l-pirazolilo)pirydazyny o wzorze 1 wykazuja znaczna czynnosc obnizania cisnienia krwi i w znacznym stopniu inhibituja en¬ zymy regulujace katabolizm prostaglandyn (dehy¬ drogenaze prostaglandynowa i izomeraze prosta- glandyny A), powodujac w ten sposób wzrost en- dogenicznego poziomu prostaglandyn.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-(l-pirazolilo)-pirydazyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci_6alkilowy, Ca-^hydroksyalkilowy, C3_6cykloalkilowy lub feny- lowy, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik Ci_«alkilowy lub C^hydroksyalki- lowy, grupe nitrowa lub grupe o wzorze -NR5R6, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik Ci_4 alkilowy lub Ca_4 hydroksyalkilowy, Rs oznacza atom wodoru, ip 15 30 25 rodnik Cs-e alkilowy, Ca—i hydroksyalkilowy, C$-% cykloalkilowy lub fenylowy, atom chloru lub grupe wodorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, rodnik Ci_4 alkilowy, Cj_4 hydroksyalkilowy lub Ci_^4 alkoksykarbonylowy, grupe o wzorze -NRBRN, w którym RB i R" sa takie same lub róz¬ ne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci_s alki¬ lowy, C*_4 hydroksyalkilowy, Cs-e cykloalkilowy, fenylowy lub benzylowy lub -NRBR*° oznacza pier¬ scien morfolinowy, piperydynowy lub piperaiyno- wy oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.W zwiazkach o wzorze 1 korzystnie R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, etylowy, izopro¬ pylowy lub cyklopropylowy, R2 atom wodoru lub chloru lub grupe nitrowa lub aminowa, R8 rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy lub cyklopropy¬ lowy lub grupe aminowa, a R4 grupe hydrazyno* wa, morfolinowa lub dwu(hydroksyetylo}aminowa.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na reakcji zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym R1, Ra i R3 maja wyzej podane znaczenie z hydrazyna o wzorze NHR7 -NHRB, w którym H7 i R8 maja wyzej podane znaczenia lub amina o wzorze NHR9R10, w którym R* i R1B maja wyzej podane znaczenia i, jezeli to jest pozadane, tak otrzymana wolna zasade o wzorze 1 przepro¬ wadza sie w dopuszczalna w farmacje addycyjna 115063115063 a i sól z kwasem lub otrzymana addycyjna sól z kwa¬ sem przeprowadza w wolna zasade.Przeksztalcenia zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 1 korzystnie dokonuje sie dzialajac na po¬ chodna chlorowa zwiazku o wzorze 2 nadmiarem hydrazyny o wzorze NHR7 -NHR8 lub nadmiarem aminy o wzorze NHR9R10, w obecnosci lub nieo¬ becnosci rozpuszczalnika, korzystnie w 50 do 1S0°C. ... 2 ,, , Korzystnymi "rozpuszczalnikami sa ciecze17 polar¬ ne, jak nizsze alkohole alifatyczne, dwumetylofor- mamid lub dwumetylosulfotlenek.Odpowiednim materialem wyjsciowym do syn¬ tezy zwiazków o wzorze 2 jest 3-chloro-6-pirydazy- nylohydrazyna. Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, rodnik Ci_6 alkilowy lub rodnik C2-4 hydroksyalkilowy, a R3 ma znaczenie inne niz atom chloru lub grupa metoksylowa mozna otrzymac dzialajac na 3-chloro-6-pirydazynylohy- drazyne 2-R2-propanodionem-l,3 lub (3-ketoestrem lub |3-keto(lub imino)nitrylem, w obecnosci lub nie¬ obecnosci rozpuszczalnika. Korzystnymi rozpusz¬ czalnikami s% nizsze alkohole alifatyczne, a korzy¬ stna temperatura reakcji 510 do 100°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, mozna wytwarzac dzia¬ lajac na zwiazki o wzorze 2, w których R2 oznacza atom wodoru, odpowiednim chlorowcem lub czyn¬ nikiem chlorowcujacym, np. chlorkiem sulfurylu, korzystnie w 50 do 150°C. Odpowiednimi w tej re¬ akcji rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglo¬ wodory, np. chloroform lub czterochlorek wegla.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe nitrowa mozna wytwarza- nitrujac zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R* oznacza atom wodoru, korzy¬ stnie ,za pomoca kwasu azotowego lub mieszaniny kwasu azotowego i octowego, w 0 do 50°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza gru- pa aminowa, mozna wytwarzac odszczepiajac rod¬ nik ftaloilowy z odpowiednich zwiazków ftalimi- dowych. Odszczepienia dokonuje sie za pomoca hy¬ drazyny, korzystnie w nizszym alkoholu alifatycz¬ nym, w temperaturze ponizej punktu wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej.Zwiazki ó wzorze 2,_ w którym R2 Oznacza atom fluoru, mozna otrzymywac w reakcji Sandmeyera, np; dzialajace lluoroboranem amonu na sól dwu- azoninowa, otrzymana przez dwuazowanie odpowie¬ dniego zwiazku aminowego i poddajac otrzymany fluoroboran termicznemu rozkladowi do pochodnej fluorowej.Zwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom chloru, mozna wytwarzac dzialajac na zwiazek o Wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe wodorotle¬ nowa, czynnikiem chlorujacym, np. tlenochlorkiem fosforu, pieciochlorkiem fosforu lub ich mieszani¬ na, korzystnie w 3.0 do 120°C, w pewnych przy¬ padkach w obecnosci czynnika wiazacego kwas, np. trzeciorzedowej aminy, jak dwumetyloanilina.- IZwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza gru¬ pe - metoksylowa, mozna otrzymywac przez mety- lowanie zwiazków o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, czynnikiem metyluja- cym, np. jodkiem metylu lub siarczanem metylu, korzystnie w-10-do rQ0°C,.w polarnym rozpuszczal¬ niku, jak dwumetyloformamid lub dwumetylosulfo¬ tlenek.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza gru¬ pe o wzorze -NR7-NHR8, a kazdy z symboli R7 i R8 oznacza grupe Ci_4 alkoksykarbonylowa mozna o- trzymywac równiez dzialajac na hydrazyne o wzo¬ rze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza grupe hydrazynowa, odpo¬ wiednim chloromrówczanem alkilu lub pirowegla- nem dwuetylu, w 0 do 120°C, stosujac jako rozpu¬ szczalnik chlorowcowany weglowodór, np. dwuchlo- rometan Lub pirydyne, która spelnia równoczesnie, role czynnika wiazacego kwas.Dogodnym sposobem wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami jest naste¬ pujacy: zasade o wzorze 1 rozpuszcza sie np. w me¬ tanolu, etanolu, izopropanolu lub eterze, a do roz¬ tworu wkrapla, przy oziebianiu, roztworu odpowie¬ dniego kwasu nieorganicznego w metanolu, etano¬ lu lub eterze lub roztwór odpowiedniego kwasu organicznego w metanolu, etanolu, izopropanolu, eterze lub acetonie. Wytracony produkt mozna od¬ saczyc i, jezeli to jest pozadane, przekrystalizowaC.Odpowiednim kwasem nieorganicznym jest kwa* solny, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, * odpowiednim kwasem organiczny kwas winowy, maleinowy, fumarowy, metanosulfonowy, etanosui- fonowy, 4-toluenosulfonowy.Czynnosc obnizania cisnienia krwi przez zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zano u kotów obu plci, wagi 2 do 4 kg, narkoty¬ zowanych dootrzewnowa dawka 30 mg/kg Pento- barbitalu (kwasu 5-etylo-5-)l-metylo-butylo(barbi- turowego), wedlug L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurament of Blood Pressure, Year Boojc Medical Publishers, Chicago, 1970. Badane substancje podawano w dawkach 5 2,5 i 1 mg/kg, a jako standard stosowano chlorowodorek 1-hydra- zynoftalazyny. Wykazywana przez kilka zwiazków czynnosc obnizania cisnienia krwi zestawiono w ta¬ beli I.Czynnosc obnizania cisnienia krwi substancji tt przykladu XLIV badano równiez na samorzutnie Tabela I Nr przykladu xixv x^vi 3?xr;x pqxi xpi!xiy XL XLIV Hydralazy- na (chloro-, wodorek 1- -hydrazyno ftalazyny) Obrazenie cisnienia krwi dawka 1 mg/kg % -30 -40 -40 -15 -20 -30 -40 -40 Toksycznosc estru; u myszy doustnie LD50 mg/kg 200 100 — 150 100 200 200 200 200 W 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 115063 6 nadcisnieniowych szczurach rasy Wistar-Okamoto (Arzneim.-forsch. 6, 222 (1956)): skurczowe cisnie¬ nie krwi mierzono w tetnicy ogonowej, po poda¬ niu doustnym. Substancja z przykladu XLIV przy podaniu doustnym wykazala taka sama skutecz¬ nosc i trwalosc efektu jak Hydralazyna w tej sa¬ mej dawce.Przewaga substancji z przykladu XLIV naci Hy¬ dralazyna polega na wyjatkowo niskiej toksyczno¬ sci i niewywolywaniu przyspieszenia pracy serca.Dalsza zaleta substancji z przykladu XLIV, zwla¬ szcza w przypadku nadcisnienia nerkowego, jest efekt inhibitowania katabolizmu prostaglandyn.Wykazywany przez zwiazki otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku efekt inhibitowania izome- razy prostaglandyny A (PGAI) mierzono sposobem Jonesa i wspólpr. (Biochim. Biophys. Acta 280, 558, 1972) na preparacie PGAI z osocza krwi swini, na¬ tomiast efekt inhibitowania dehydrogenazy prosta- glandynowej (PGDH) oznaczano sposobem Marra- ziego i Matschinksy'ego (Prostaglandins 1, 373, 1972) na preparacie PGDH z pluca swini. Gzynnosc in¬ hibitowania PGAI i PGDH przez kilka substancji zestawiono w tabeli II. - Tabela II Nr przykladu XVII XIX XXII xxv XXXI xxxrv xxxv XLIV Hydralazyna Estron Kwas trójjodo- tyrooctowy I50 przy stezeniu, milimol PGDH a#& (0 ••¦ o 1 10 0 0,11 - 0 0 1— 0,01 0,005i | PGAI W 0,13 0,02-0 ' 0,025 10,000 0 0,080 0,070 0,09 — - 1 I50 , wskaznik inhibitowania, jest stezeniem sub¬ stancji inhibitujacym w 50% czynnosc odpowied¬ niego enzymu.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5-dwu- cyklopropylo-1-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 5,8 g (0,04 mola) 3-chloro-6-pirydazy- nylohydrazyny, 6,08 g (0,04 mola) 1,3-dwucyklopro- pylopropanodionu-1,3 i 00 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pod zmniejszonym cisnieniem od¬ pedza etanol, a pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanolu. Wydajnosc: 8,15 g (78%), temperatura topnienia: 102—105°C.Tym samym sposobem wytwarza sie zwiazki ze¬ stawione w tabeli III.Przyklad VIII. Wytwarzanie 3-chloro-(3,5- -dwumetylo-4-chloro-l-pirazolilo)pirydazyny.Do 10,43 g (0,05 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwumety- lo-l-pirazolilo)pirydazyny w 100 ml eteru wkrapla sie w 0°C, przy mieszaniu, 13,5 g chlorku sulfury- lu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w 0°C, w ciagu godziny pozostawia w spoczynku w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 2 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 5 oziebieniu wytracone krysztaly odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Wydajnosc: 7,85 g (64,5%), temperatura topnienia: 140^142°C.Tabela III Nr J przy- kladu U III1 ' IV V 1 W 'VII Chemiczna nazwa zwiazku 3-chloro-6-{3,5- -dwufenylo-1-pi razolilo)piryda- zyna 3-chloro-6-(3,5f- -dwuetylo-1-pi- razolilo)piryda- zyna 3-chloro-6-(3,4,5- -trójmetylo-1-pi- razolilo)piryda- zyna 3-chloro-6-<3,5- -dwumetylo-4- -etylo-1-pirazo- lilo^pirydazyna 3-chloro-6-(3,5- -dwumetylo-4- -izopropylo-1- -pirazolilo)-piry- dazyna 3-chloro-6-(3,5- -dwumetylo-4r -ftalimido-1-pi- razolilo)-piryda- zyna Tempe¬ ratura topnienia, .. °C 190—2 103—4 138—141 84—5 l6(8r-70 222—4 Wydaj¬ nosc * % 67,5 51 • 63 56 46,5-. r\ 46 ? = wydajnosc preparatywna - Przyklad IX. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5- 45 -dwumetylo-4-bromo-l-pirazolilo)pirydazyny. 2,09 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-l-pi- razolilo)pirydazyny, 21 ml czterochlorku wegla, i 1,96 g (0,011 mola) N-bromosukcynimidu utrzy¬ muje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod 50 chlodnica zwrotna, przy mieszaniu. Po oziebieniu odsacza sie osad, przemywa czterochlorkiem wegla i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 1,44 g (50,5%), temperatura topnienia: 143—145°C.Przyklad X. 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-4-ni- 55 tro-l^pirazolilo)pirydazyna.Do mieszaniny 230 ml stezonego kwasu siarko¬ wego i 230 ml 100% kwasu azotowego dodaje sie por¬ cjami 26 g 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo) pirydazyny, przy mieszaniu, utrzymujac tempera- 60 ture Oi—5°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, wylewa mieszani¬ ne reakcyjna do 1 litra wody i pozostawia na noc w lodówce. Wytracone krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy. Wydajnosc: 26,7 g (84,5%), tem- w peratura topnienia: 164—167°C.115063 T * Przyklad XI. Wytwarzanie 3-chlaro-6-(4-ni- tro-l-pirazolilo)pirydazyny.Postepuje sie jak opisano w przykladzie X, sto¬ sujac jako material wyjsciowy 3,6 g (0,02 mola) 3- -chloro-6-(l-pixazolilopirydazyny. Wydajnosc: 4,05 g ($0%), temperatura topnienia: 1.69—172°C.Przyklad XII. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5- -dwuetylo-4-nitro-l-pirazolilo)pirydazyny.Postepuje sie jak opisano w przykladzie X, sto- ,*irjac jako material Wyjsciowy"2,37 g (0,01 mola) ^-^^^^-(SjS-dwuetylo-l-pirazoliloJpirydazyny.Wydajnosc: 1,95 g (55%), temperatura topnienia: B3^85°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5- dwumetylo-4-amino-1-pirazolilo)pirydazy ny.Mieszanine 3,54 g (0r01 mola) 3-ehloro-6-(3,5-dwu- met54o-4-ftalimido-i-pirazolilo)pirydazyny, 40 ml etanolu i 1,08 g (0,01 mola) 98% wodzianu hydra¬ zyny utrzymuje -sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wy¬ lewa od. 100 ml wody. Po oziebieniu wytracone kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa woda, rozciera z 10 ml goracego etanolu, odsacza i suszy. Wydajnosc: 1,8 g (81%), temperatura topnienia: 165—168°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3- *metylo-5-amino-l-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 14,5 g (0,1 mola) 3-chloro-6-pirydazy- liylo)hydrazyny, 8,5 g (0,1 mola) 3-iminobutyroni- trylu i 150 mi etanolu utrzymuje sie w ciagu 9 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu odsacza sie wytracone krysztaly, prze¬ mywa etajnolem i suszy. Wydajnosc: 15,6 g (74,0%), temperatura topnienia: 148^-150°C. Temperatura Itopnfcitta chlorowodorku: 157—15#°C.Przyklad XV. Wytwarzanie 3-chioro-6-(3-me- tylo-5-chloró-l-pirazolilo)pirydazyny.Do mieszaniny 12,6 g (0,04 mola) 3-chloro-6-(3- -metylo^-hydroksy-l-pirazolilojpirydazyny i 48 ml tlenochkrku fosforu wkrapla sie przy mieszaniu w 0°C, w ciagu 0,5 godziny, 7,28 g (0,04 mola) dwu- metyloaniliny. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie nadmiar tle¬ nochlorku fosforu, a pozostalosc wylewa do wody i pozostawia w spoczynku w ciagu nocy. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy.Wydajnosc: 10*5 g (93%), temperatura topnienia 123—120°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 3-benzyloaixiino- ^-(^5-dwucyklopropylo-i-pirazoJilo)pirydazyny.Mieszanine 7,82 £ (Q,C3 mola) 3-chloro-6-(3,5^dwu- cykloprojiylo-l-jpirazolilo)pirydazyny (otrzymanej wedlug przykladu I) i 7,1 g (0,066 mola) benzylo- aminy ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w 150°C Po oziebieniu mieszanine rozciera sie z woda, osad od¬ sacza i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 4,45 g (44,7%), temperatura topnienia: 138—140°C.Chlorowodorek otrzymuje sie wysycajac gazowym chlorowodorem zawiesine zasady w eterze. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy.Wydajnosc: 4,4 g, temperatura topnienia: 178 do 181°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie wolne zasa¬ dy i chlorowodorki zestawione w tabeli IV.Tabela IV ^r plrzy- - kladu XVII XVIII xlix Lxx xxi XXII XXIII XXIV 1 Chemiczna nazwa zwiazku 3-benzyloamino- -6-(3,5-dwume-i tylo-lrpirazolilo) -pirydazyna 3-Abis-(hydroksy- etylo)ammoV6- -(3,5(-dwumetylo- -l-pirazolilo)-pi- -rydazyna 3-dwumetyloami- no-.6-{3,5-dwu- metylo-1-pirazo- lilo)pirydazyna 3-cyklopropylo- amino-6-(3,5- -dwunaetylo-l- -pirazolilo)piry- dazyna 3-benzylnaraino- -6-(3,5-dwufeny- lo-1-pirazolilo) pirydazyna 3-/bis-(hydroksy- etylo)amino-6- -(3,5-dwumetyla- -4-nitro-l-pira- zolilo)pirydazyna 3-moTfolino-6^ -(3,5-dwumetylo- -4-nitro-l-pira- zolilo)pirydazyna 3-morfolino-4H3- -metylo-5-amino- -l-pirazplilo)pi- rydazyna 1 Tempe¬ ratura topnienia, ^C i7ia—4** 92,5 ^lSM^l** 1711—5i •2.04,—5 171^—4 ,184—5 1191—3 Wydaj¬ nosc* 174^5 , \94 '* ] PM \40 m 76 55 * = wydajnosc preparatywna 45 ** ** chlorowodorek Przyklad XXV. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6- -(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 34,2 g 3-chloro-»6-(3,5-dwumetylo-l- 50 -pirazolilo)pirydazyny, 100 ml 7l2% wodzianu hy¬ drazyny i 200 ml dioksanu miesza sie w 90—95°C w ciagu 14 godzin, nastepnie wylewa do 1 litra wo- ' dy, ekstrahuje. trzema 150 ml porcjami chlorofor¬ mu, a polaczone ekstrakty chloroformowe suszy nad 55 siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizpwuje sie z izopropanolu. Wydajnosc: 27 g (80%), temperatura topnienia: 142<—143°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w tabeli V. 60 Przyklad XLII. Wytwarzanie 3-(l-metylohy- drazyno)-6-(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo)pirydazyny Mieszanine 4,17 g (0,02 mola) ;3-chloro-6-(3j5-dwu- metylo-l-.pirazolilo)pirydazyny, 42 ml etanolu i 2,3 g (0,5 mola) metylohydrazyny utrzymuje sie w cia- ** gu 9 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwro-115063 10 Nr przykladu 1 XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx 1 xxxi XXXII XXXIII XXXIV x^xxv XXXVI Tabela Chemiczna nazwa zwiazku . 2 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- cyklopropylo- -1-pirazolilo) pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- fenylo-1-pi- razolilo)piry- dazyna 3-hydrazyno- -6-(l-pirazoli- -lo)pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5^dwu- etylo-1-pira- zolilo)piryda- zyna 3-hydrazyno- -^-(3,5-dwu- izopropylo-1- pirazolilo)pi- rydazyna 3-hydrazyno- 6-(3A.5-trój- metylo-1-pi- razolilo)pi- rydazyna 3-hydrazyno- -6i-(3,5-dwu- metylo-4-ety- lo-1-pirazoli- lo)pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- metylo-4-izp- propylo-1-pi- razolilo)piry- dazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- metylo-4-chlo- ro-li-pirazo- lilo)pirydazy- na 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- metylo-4-bro- mo-1-pirazo- lilo)piryda- zyna 3-hydrazyno- -6-(4-nitro-l- -pirazolilo)pi- rydazyna V TJempey- ra\tura topnienia, °C 3 ; H25—7 175—8** 2,23—5 188—190 128—1:29 155^15,7** alej 115,2'—4. #37^-9** U8f—121 212^215** H05—7 US5—8,** 1J95—7 184—7 21ft—J2i21** 308^210 Wydaj¬ nosc* ¦ 4 ' 56,5 ,719,5 56,5 37,5 013,0 58,5 52!,5 88,5 00,0 \L5 20 25 30 35 40 50 55 60 1 l XXXVII XXXVIII XXXIX x;l XLI 2 3-hydrazyno- -6-(3,5 dwu- metylo-4-ni- tro-1-pirazo- lilo)piryda- zyna 3-hydrazyno- -6-{3,5-dwu- etylo-4-nitro- -1-pirazylo) pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3-metylo- -5-chloro-1*- -pirazolilo) pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(5-amino- -l-pirazolilo pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3-metylo- -5-amino-l- -pirazolilo) pirydazyna 3 240^2 21:3—5** l#8e-L50 ; 197—a 150—3 208^2,10 ,V^ 4 ;';;' •81,0 - l8,0, ;; 49,5 40,0 J 04,0 * = wydajnosc preparatywna ** = chlorowodorek tna, a po oziebieniu wylewa do 100 ml wody. Roz¬ twór ekstrahuje sie 3X50 ml chloroformu, a pola¬ czone fazy organiczne suszy nad siarczanem magne¬ zu. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika przekrystalizowuje sie z mieszaniny 3: 1 izopropa- nolu i eteru naftowego. Wydajnosc: 1,9 g (44,5%), temperatura topnienia: 93—94°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie 3-(2-hydroksy- etylohydrazyno)-6-(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo)pi- rydazyny Mieszanine 2,00 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwu- metylo-l-pirazolilo)pirydazyny, 30 ml etanolu i 1,52 g (0,02 mola) hydroksyetylohydrazyny przereagowu- je sie i przerabia jak opisano w przykladzie XLII.Wydajnosc: 0,3 g (10,5%), temperatura topnienia chlo¬ rowodorku: 302^305°C.Przyklad XLIV. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6- -(3,5-dwumetylo-4-amino-l-pirazolilo)pirydazyny 2,54 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-4- -amino-l-pirazolilo)pirydazyny (sporzadzonej wed¬ lug przykladu XIII) miesza sie w ciagu 3 godzin, w 95°C, z 10 ml 98% wódziami hydrazyny, a na¬ stepnie wylewa mieszanine do wody. Otrzymany roztwór wielokrotnie ekstrahuje sie chloroformem, faze organiczna suszy i odparowuje, a pozostalosc zadaje etanolowym roztworem chlorowodoru. Wy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa chloroformem i eterem i suszy. Wydajnosc: 1,33 g (45,5%). Tem¬ peratura topnienia dwuchlorowodorku: 259—261°C.Przyklad XLV. Wytwarzanie 3-(2-IIIrz.buto- ksykarbonylo-l-hydrazyno)-6-(3,5-dwumetylo-4-ni- tro-l-pirazolilo)pirydazyny Mieszanine 2,29 g (9 mmoli) 3-chloro-6-(3,5-dwu- metylo-4-nitro-l-pirazolilo)pirydazyny (sporzadzo¬ nej wedlug przykladu X) i 2,64 g (20 mmoli) Illrz.115063 11 12 butoksykarbonylohydrazyny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w 130°C. Po oziebieniu mieszanine rozciera sie z 25 ml wody, przesacza, a odsaczony produkt przekrystalizowuje z 40 ml etanolu.Wydajnosc: 1,95 g (59%), temperatura topnienia: 196—198°C.Przyklad XLVI. Wytwarzanie 3-(2,-(etoksy- karbonylo)-l-hydrazyno]-6-(3,5-dwumetylo-l-pira- zolilo)-pirydazyny.Mieszanine 2,09 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwu* metylo-l*plra2olllo)^pirydazyny i 2,1 g (20 mmoli) etoksykarbonylohydrazydu utrzymuje sie w tempe¬ raturze 125—130°C w czasie 2 godzin. Po schlodze¬ niu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie przy miesza¬ niu 25 ml wody. Osad odsacza sie, przemywa wo¬ da i przekrystalizowuje z alkoholu. Wydajnosc: 1,5 g, co stanowi 54,3%, temperatura topnienia: 168—170°C.Przyklad XLVII. Wytwarzanie 3-morfolino- -6-(3,5-dwumetylo-4-bromo-l-pirazolilo)^pirydazy- ny.Mieszanine 2,88 g (10 mmoli) 3-chloro-6-(3,5-dwu- metylo-4-bromo-l-pirazolilo)-pirydazyny (przyklad IX) i 1,92 g (22 mmole) morfoliny utrzymuje sie w temperaturze 130°C w czasie 90 minut. Po schlo¬ dzeniu produkt przekrystalizowuje sie z 85% al¬ koholu. Wydajnosc: 2,25 g, co stanowi 57%, tempe¬ ratura topnienia: 176—178°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pi- *azolilo)pirydazyny o wzorze 1, w którym R1 ozna- uo l* 30 25 30 cza atom wodoru lub rodnik Ci_« alkilowy, C»_4 hydroksyalkilowy, Cj_ wy, R* oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik Ci_e alkilowy lub C2_« hydroksyal¬ kilowy, grupe nitrowa lub grupe o wzorze -NRBR8, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik Ci_i alkilowy lub C^ hydroksyalkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-e alkilowy, Cj_4 hydroksyalkilowy, Ca-« cykloalkilowy lub fenylowy, atom chloru lub gru¬ pe wodorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik Ci_4 alkilowy, C2-4 hydroksyalki¬ lowy lub Ci_4 alkoksykarbonylowy, grupe o wzo¬ rze -NR9R10, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci_* alkilowy, C2--4 hydroksyalkilowy, C3_6 cykloalkilo¬ wy, fenylowy lub benzylowy, lub -NR9R10, ozna¬ cza pierscien morfolinowy, piperydynowy lub pipe- razynowy oraz dopuszczalnych w farmacji addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R1, Rl i R3 maja wyzej podane znaczenie dziala sie hy¬ drazyna o wzorze NHR7-NHR8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia lub amina o wzo¬ rze NHR9R10, w którym R9 i R10 maja wyzej po¬ dane znaczenia i jezeli to jest pozadane, tak otrzy¬ mana wolna zasade o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól z kwa¬ sem lub otrzymana addycyjna sól z kwasem prze¬ prowadza w wolna zasade. rWr2 WZ0R WZÓR 2 ZGK 0316/1110/82 — 90 szt.Cena zl 100,— PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych3. -(l-pi- *azolilo)pirydazyny o wzorze 1, w którym R1 ozna- uo l* 30 25 30 cza atom wodoru lub rodnik Ci_« alkilowy, C»_4 hydroksyalkilowy, Cj_ wy, R* oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik Ci_e alkilowy lub C2_« hydroksyal¬ kilowy, grupe nitrowa lub grupe o wzorze -NRBR8, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik Ci_i alkilowy lub C^ hydroksyalkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-e alkilowy, Cj_4 hydroksyalkilowy, Ca-« cykloalkilowy lub fenylowy, atom chloru lub gru¬ pe wodorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik Ci_4 alkilowy, C2-4 hydroksyalki¬ lowy lub Ci_4 alkoksykarbonylowy, grupe o wzo¬ rze -NR9R10, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci_* alkilowy, C2--4 hydroksyalkilowy, C3_6 cykloalkilo¬ wy, fenylowy lub benzylowy, lub -NR9R10, ozna¬ cza pierscien morfolinowy, piperydynowy lub pipe- razynowy oraz dopuszczalnych w farmacji addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R1, Rl i R3 maja wyzej podane znaczenie dziala sie hy¬ drazyna o wzorze NHR7-NHR8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia lub amina o wzo¬ rze NHR9R10, w którym R9 i R10 maja wyzej po¬ dane znaczenia i jezeli to jest pozadane, tak otrzy¬ mana wolna zasade o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól z kwa¬ sem lub otrzymana addycyjna sól z kwasem prze¬ prowadza w wolna zasade. rWr2 WZ0R WZÓR 2 ZGK 0316/1110/82 — 90 szt. Cena zl 100,— PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77GO1381A HU176100B (en) | 1977-10-25 | 1977-10-25 | Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL208409A1 PL208409A1 (pl) | 1980-02-25 |
PL115063B1 true PL115063B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=10996838
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978208409A PL115063B1 (en) | 1977-10-25 | 1978-07-14 | Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazine |
PL1978218031A PL118799B1 (en) | 1977-10-25 | 1978-07-14 | Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazineiridazina |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978218031A PL118799B1 (en) | 1977-10-25 | 1978-07-14 | Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazineiridazina |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4224325A (pl) |
JP (1) | JPS5461187A (pl) |
AT (1) | AT359076B (pl) |
AU (1) | AU525814B2 (pl) |
BE (1) | BE868987A (pl) |
CA (1) | CA1090337A (pl) |
CH (1) | CH637951A5 (pl) |
CS (1) | CS217964B2 (pl) |
DD (1) | DD139848A5 (pl) |
DE (1) | DE2831072A1 (pl) |
DK (1) | DK317678A (pl) |
ES (1) | ES471779A1 (pl) |
FI (1) | FI63397C (pl) |
FR (1) | FR2407211A1 (pl) |
GB (1) | GB2007644B (pl) |
HU (1) | HU176100B (pl) |
IL (1) | IL55120A (pl) |
IT (1) | IT1097156B (pl) |
NL (1) | NL7807572A (pl) |
NO (1) | NO149354C (pl) |
PL (2) | PL115063B1 (pl) |
SE (1) | SE437988B (pl) |
SU (3) | SU847920A3 (pl) |
YU (1) | YU169878A (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4302456A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
US4302457A (en) * | 1977-04-13 | 1981-11-24 | The Upjohn Company | Process for therapeutic treatment |
DE2935359A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine |
US4304775A (en) * | 1979-12-13 | 1981-12-08 | Sterling Drug Inc. | 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof |
US4503056A (en) * | 1982-03-02 | 1985-03-05 | Abbott Laboratories | 1-(Pyridazinyl)pyrazoline derivatives |
US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1220428B (de) | 1960-03-25 | 1966-07-07 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von 2-Pyrazolyl-(1')-pyrimidinderivaten und deren Salzen |
JPS5831347B2 (ja) * | 1975-09-05 | 1983-07-05 | 中外製薬株式会社 | ピラゾリルピリダジンユウドウタイノ セイホウ |
HU175471B (hu) * | 1977-06-13 | 1980-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 3-skobka-1-pirazolil-skobka zakryta-piridazina |
-
1977
- 1977-10-25 HU HU77GO1381A patent/HU176100B/hu unknown
-
1978
- 1978-07-11 CS CS784648A patent/CS217964B2/cs unknown
- 1978-07-11 US US05/923,623 patent/US4224325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 IL IL55120A patent/IL55120A/xx unknown
- 1978-07-13 SE SE7807822A patent/SE437988B/sv unknown
- 1978-07-13 AT AT509278A patent/AT359076B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FI FI782237A patent/FI63397C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 FR FR7820938A patent/FR2407211A1/fr active Granted
- 1978-07-13 AU AU37997/78A patent/AU525814B2/en not_active Expired
- 1978-07-14 PL PL1978208409A patent/PL115063B1/pl unknown
- 1978-07-14 CA CA307,397A patent/CA1090337A/en not_active Expired
- 1978-07-14 IT IT25681/78A patent/IT1097156B/it active
- 1978-07-14 PL PL1978218031A patent/PL118799B1/pl unknown
- 1978-07-14 DD DD78206732A patent/DD139848A5/de unknown
- 1978-07-14 CH CH764178A patent/CH637951A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DK DK317678A patent/DK317678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 NL NL7807572A patent/NL7807572A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-14 NO NO782446A patent/NO149354C/no unknown
- 1978-07-14 BE BE189273A patent/BE868987A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 DE DE19782831072 patent/DE2831072A1/de not_active Withdrawn
- 1978-07-14 GB GB7829820A patent/GB2007644B/en not_active Expired
- 1978-07-14 SU SU782639448A patent/SU847920A3/ru active
- 1978-07-14 YU YU01698/78A patent/YU169878A/xx unknown
- 1978-07-15 ES ES471779A patent/ES471779A1/es not_active Expired
- 1978-07-15 JP JP8569878A patent/JPS5461187A/ja active Granted
-
1979
- 1979-08-23 SU SU792804755A patent/SU856385A3/ru active
- 1979-08-23 SU SU792803900A patent/SU845786A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0164593B1 (en) | Anti-inflammatory phthalazinones | |
CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
CA1115272A (en) | 4-amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8- naphthyridine derivatives | |
PL145325B1 (en) | Method of obtaining novel quinolones | |
PL111252B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolylo/-pyridazine | |
GB2068961A (en) | Quinazoline derivatives | |
FI93956B (fi) | Menetelmä uusien piperatsinyylialkyyli-3(2H)-pyridatsinonien valmistamiseksi | |
PL115063B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 3-/1-pyrazolyl/pyridazine | |
CS405291A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy | |
CA1130283A (en) | Theophylline derivatives and process for the preparation of the same | |
US4585773A (en) | Isoindolinyl-alkyl-piperazines | |
CZ288966B6 (cs) | Způsob výroby N-substituovaných 3-hydroxypyrazolů | |
FI57587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat | |
Steiner et al. | Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives | |
EP0163240A2 (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds | |
HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
PL88788B1 (en) | Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses[gb1477302a] | |
CA1209994A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
GB1563888A (en) | Pyrimidine derivatives | |
PL130655B1 (en) | Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine | |
US4329457A (en) | Process for the preparation of 6-(substituted amino)-3-pyridazinylhydrazines and their salts | |
Morjan et al. | Reaction of nitrilimines with 2-aminopicoline, 3-amino-1, 2, 4-triazole, 5-aminotetrazole and 2-aminopyrimidine | |
HU197001B (en) | Process for producing new pyrazine derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
CA1043783A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives | |
Uff et al. | Studies concerning pyrrolo [2, 1‐a] phthalazines and related compounds |