DE10116303B4 - Vefahren zur Herstellung N-überbrückter Heterobicyclen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung N-überbrückter Heterobicyclen, bei dem die Verbindung (I) Φ(R₁)-AH-N=CH-R₂ wo
– Φ einen substituierten oder nichtsubstituierten stickstoffhaltigen Heterocyclus,
– R₁ einen oder mehrere organische Substituenten an Φ,
– A = N, CH oder C-alkyl, C-aryl oder C-heterocylisch und
– R₂ einen substituierten oder nicht substituierten Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- oder verbrückenden Rest darstellt,
mit Hilfe von zweiwertigen Kupferionen zu den N-überbrückten Heterobicyclen oxidiert wird, wobei
die zweiwertigen Kupferionen in situ durch Luft oder ein anderes sauerstoffhaltiges Gas regeneriert werden.

Description

• Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-überbrückter Heterobicyclen gemäß dem ersten Patentanspruch.
• Aus J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1999, Seite 659, ist die oxidative Cyclisierung des Di(2-pyridyl)methyl-2-hydroxyben aldimins innerhalb der Koordinationssphäre des Vanadiums bekannt. Als Ergebnis der oxidativen Cyclisierung wurde ein Vanadium-Komplex erhalten, der nicht mehr weiterverarbeitet wurde.
• Aus Chem. Commun. 1998, 1635–1636 ist die oxidative Cyclisierung des Polypyridins Bis[bis(2-pyridyl)methyl]amin (BDPMA) mit Hilfe von Fe(III)-Ionen bekannt.
• Die Druckschrift Tetrahedron Letters 1970, 21, 1841–1844 befaßt sich mit der Synthese von Triazolen durch oxidative Cyclisierung in Gegenwart von Bleitetraacetat.
• Die DD 209820 B offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-substuierten 1,2,3-2H-Triazol-5-carbonsäuren. Ausgehend von alpha-Hydrazono-betaiminopropinsäurenitrilderivaten werden in Gegenwart von Cu(II)-Salzen die entsprechenden Triazole erzeugt.
• Aus Comprehensive Heterocyclic Chemistry II Bd. 8, S. 272, Pergamon Press 1996 ist ein Verfahren zur Herstellung eines N-überbrückten Heterobicyclus bekannt, bei dem ein 1-aminomethyl-substituierter Heterocyclus mit einer Verbindung, die ein Kohlenstoffatom enthält, umgesetzt wird. Hierfür sind sehr drastische Bedingungen, insbesondere hohe Temperaturen und starke wasserentziehende Mittel wie Phosphortrichlorid erforderlich. Dies hat zur Folge, dass Ausbeute und Selektivität im allgemeinen gering sind und funktionelle Gruppen häufig nicht toleriert werden. Weiterhin wird in dieser Druckschrift die Herstellung N-überbrückter Heterocyclen mit Hilfe von Ethylacetimidat-Hydrochlorid beschrieben. Bei der letztgenannten Umsetzung handelt es sich um eine Säure-Base-Reaktion, bei der ein Alkohol oder Wasser abgespalten wird. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht einerseits darin, dass Ethylacetimidat-Hydrochlorid nicht kommerziell erhältlich ist und eigens hergestellt werden muss; andererseits wird bei dieser Umsetzung Salzsäure frei, die beispielsweise durch Neutralisieren und Abtrennen des entstehenden Salzes entfernt werden muss.
• Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren anzugeben, mit dessen Hilfe sich N-überbrückte Heterocyclen auf einfache Weise und unter milden Bedingungen herstellen lassen. Die Umsetzung der Edukte soll mit leicht zugänglichen Reaktionspartnern erfolgen.
• Die Erfindung wird durch das im ersten Patentanspruch beschriebene Verfahren gelöst. In den weiteren Patentansprüchen werden bevorzugte Ausgestaltungen des Verfahrens vorgeschlagen.
• Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der N-überbrückten Heterocyclen durch eine Oxidation, bei der Kupfer(II)-Ionen als Oxidationsmittel eingesetzt werden. Die Reaktion kann durch folgendes Reaktionsschema beschrieben werden:

  
• Dabei bedeutet A: N, CH, C-alkyl, C-aryl oder C-heterocyclisch.
• Der Fünfring, der in den Patentansprüchen als Φ bezeichnet wird, kann Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Imidazolin, Pyrazolin oder deren Derivate darstellen.
• R₁ steht für einen oder mehrere organische Reste als Substituenten am Heterocyclus.
• R₂ steht für Aryl, Heteroaryl, Alkyl oder eine Verbrückung, wobei diese Gruppen ggf. noch mit funktionellen Gruppen wie OH, NHacyl, NO₂, Cl, Br, OMe, CN, COOMe etc. substituiert sein können.
• Die Herstellung von N-überbrückten Heterobicyclen durch kupferassistierte Oxidation hat gegenüber den bekannten Reaktionen eine Reihe von Vorteilen:
  Die in guten Ausbeuten gebildeten Heterobicyclen lassen sich leicht aus der Koordinationssphäre des Kupfers freisetzen. Alle funktionellen Gruppen werden toleriert. Als Ausgangsstoffe können die Azomethine oder Hydrazone oder sogar deren Vorläufer, heterocyclische Methylamine oder Hydrazine und die entsprechenden Aldehyde, direkt eingesetzt werden.
• Ein besonders wichtiger Vorteil des Verfahrens ist, dass Kupfer(II)-Ionen, die nach der Oxidation in reduziertem Zustand vorliegen, in situ durch Einleiten von Luft oder einem anderen sauerstoffhaltigen und/oder oxidierend wirkenden Gas neu gebildet werden können. Bei dieser Verfahrensführung fungieren Kupfer(II)-Ionen als Katalysator und werden durch die Oxidation nicht verbraucht.
• Die Erfindung wird im folgenden anhand von Versuchsbeispielen näher erläutert:
• 3-(2-Hydroxy-methoxy)-1-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridin
• 6 mmol (1,92 g) des Aldimins aus 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd und 2-Pyridylbenzylamin, 0,6mmol (0,08 g) Kupfer (II)chlorid und 0,06 mmol (0,024 g) Natriumhydroxid werden in 50 ml heißem Methanol gelöst. Durch die heiße Lösung leitet man 5 Stunden einen trockenen Luftstrom. Anschließend wird die Mischung eingeengt und 50 ml Wasser, 10 g Ammoniumchlorid und 10 g Natriumchlorid zugegeben. Der Heterocyclus wird durch Chloroform extrahiert und mittels Flash-Chromatographie gereinigt. Ausbeute 1,3 g (68%).
• 3-(1-Methylimidazo-2-yl)-1-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-imidazo[1,5-a]imidazol
• 3,3 mmol (0,97 g) des Aldimins aus Di-(1-methylimidazo-2-yl)-methylamin und 2-Hydroxybenzaldehyd werden in 30 ml heißem Ethanol gelöst und mit je 0,3 mmol Kupfer(II)-chlorid und Natriumhydroxid versetzt. Durch die heiße Lösung wird eine Stunde ein trockener Luftstrom geleitet. Anschließend wird auf die Hälfte des Volumens eingeengt und auf 0 °C abgekühlt. Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt und aus DMSO/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,62 g (62%).
• 3-Methyl-1-(4-chlophenyl)-imidazo[1,5-a]pyrazin
• Eine Lösung von je 10,5 mmol 4-Chlorbenzaldehyd (1,48 g) und 2-(2-Aminoethyl)-pyrazin (1,43 g) in 20 ml Methanol werden bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nun gibt man 21 mmol (2,82 g) Kupfer(II)chlorid in 20ml Methanol hinzu und erwärmt unter Rühren auf 40°C. Im Verlauf von 30 min werden dann 21 mmol (2,13 g) Triethylamin zugetropft. Nach weiteren 15 minütigen Rühren bei 50 °C wird abgekühlt und eine Lösung aus 20 g Kaliumthiocyanat, 0,5 g Essigsäure und 10 g Natriumchlorid in 150 ml Wasser hinzugefügt. Der ausgefallene Feststoff wird mit Ethylacetat extrahiert.
• Das aus dem Extrakt erhaltene Rohprodukt kann durch Säulenchromatografie (Al2O3, basisch, Ethylacetat). Ausbeute 1,38 g (54%).
• 3-(Pyridin-2-yl)-1-(tert-butyl)-imidazo[1,5-a]pyridin
• Zu einer Lösung von 7,5 mmol Pivalaldehyd in 10 ml Ethanol tropft man bei 0°C eine Lösung von 7,5 mmol Di-(pyridin-2-yl)-methylamin in 10 ml Ethanol. Nach einstündigem Rühren wird der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt 10 ml absolutes DMF zugegeben. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 15 mmol Kupfer(II)chlorid in 30 ml absolutem DMF zugetropft. Nach vollendeter Zugabe wird auf 90 °C langsam erwärmt und bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das DMF im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 60 ml Wasser, 10 g EDTA und 10 g Ammoniumacetat versetzt. Nach 30 minütigem Rühren wird mehrfach mit Chloroform extrahiert. Das aus dem Extrakt gewonnene Rohprodukt wird durch Flaschromatographie (basisches Al2O3, Ethylacetat gereinigt. Ausbeute 1,1 g (58%).
• 3-(4-Chlorphenyl)[1,2,4]triarolo[4,3-a]phthalazin
• 12 mmol (1,68 g) 4-Chlorbenzaldehyd und 12 mmol 1-Hydrazinophthalazin werden in 30 ml Methanol 30 Minuten gekocht. Nun werden 24 mmol (3,23 g) Kupfer(II)chlorid, gelöst in 50 ml Methanol, zugefügt und die Mischung eine Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 g Kaliumthiocyanat, 5 g Natriumchlorid und 5 g Ammoniumacetat versetzt. Nach kurzem Aufkochen läßt man Abkühlen und saugt den gelben Niederschlag ab. Dieser wird mit 100 ml 3%iger Salzsäure aufgekocht und heiß filtriert. Aus dem Filtrat scheidet sich beim Abkühlen das Produkt rein ab. Ausbeute 2,3 g (67%).

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung N-überbrückter Heterobicyclen, bei dem die Verbindung (I) Φ(R₁)-AH-N=CH-R₂ wo – Φ einen substituierten oder nichtsubstituierten stickstoffhaltigen Heterocyclus, – R₁ einen oder mehrere organische Substituenten an Φ, – A = N, CH oder C-alkyl, C-aryl oder C-heterocylisch und – R₂ einen substituierten oder nicht substituierten Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl- oder verbrückenden Rest darstellt, mit Hilfe von zweiwertigen Kupferionen zu den N-überbrückten Heterobicyclen oxidiert wird, wobei die zweiwertigen Kupferionen in situ durch Luft oder ein anderes sauerstoffhaltiges Gas regeneriert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Φ ein Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Imidazolin oder Pyrazolin darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Verbindung (I) in situ hergestellt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die in situ Herstellung der Verbindung (I) mit einem heterocyclischen Methylamin oder Hydrazin und einem aromatischen, aliphatischen oder heterocyclischen Aldehyd erfolgt.