JPH0613482B2 - ピリダジン誘導体及びその製法 - Google Patents
ピリダジン誘導体及びその製法Info
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- JPH0613482B2 JPH0613482B2 JP19337385A JP19337385A JPH0613482B2 JP H0613482 B2 JPH0613482 B2 JP H0613482B2 JP 19337385 A JP19337385 A JP 19337385A JP 19337385 A JP19337385 A JP 19337385A JP H0613482 B2 JPH0613482 B2 JP H0613482B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明は優れた強心作用、抗高血圧作用、胃液分泌抑制
作用及び／又は血小板凝集阻害作用を有する新規なピリ
ダジン誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその製
法に関する。
作用及び／又は血小板凝集阻害作用を有する新規なピリ
ダジン誘導体及びその薬理上許容される塩並びにその製
法に関する。
従来、強心作用、抗高血圧作用等を有するピリダジン誘
導体としては、アルコキシフエニル基等で置換されたピ
リダジノン誘導体が知られている（特開昭47-18884号及
び特開昭58-8015号公報）。
導体としては、アルコキシフエニル基等で置換されたピ
リダジノン誘導体が知られている（特開昭47-18884号及
び特開昭58-8015号公報）。
本発明者らは新規なピリダジン誘導体の合成とその薬理
作用について、長年に亘って鋭意検討を行い、フエニル
環上に特異な置換基を有する６−フエニルピリダジン誘
導体が、優れた強心作用、抗高血圧作用、胃液分泌抑制
作用、及び／又は血小板凝集阻害作用を有すること、又
は／及びその作用の持続性も優れていること並びに活性
化合物の合成のための重要中間体であること等を見出し
て本発明を完成するに至った。
作用について、長年に亘って鋭意検討を行い、フエニル
環上に特異な置換基を有する６−フエニルピリダジン誘
導体が、優れた強心作用、抗高血圧作用、胃液分泌抑制
作用、及び／又は血小板凝集阻害作用を有すること、又
は／及びその作用の持続性も優れていること並びに活性
化合物の合成のための重要中間体であること等を見出し
て本発明を完成するに至った。
本発明に係る新規なピリダジン誘導体は、 一般式 又は一般式 を有する。
上記式中、 Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示し、 Ｒ３は、式−Ｑ−Ａ−ＣＯＲ６基〔式中、Ｑは酸素原子
又は硫黄原子を示し、Ａは、アルキレン基を示し、Ｒ６
は、水酸基；低級アルコキシ基；アリールオキシ基；ア
ラルキルオキシ基；式 〔式中、Ｂは、単結合又はイミノ基（−ＮＨ−）を示
し、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって水素原子、アル
キル基、１又は２個の置換基を有するアルキル基（該置
換基は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ア
リールオキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基、モノ若しくはジアリールアミノ基、脂肪族
若しくはアリールアシルアミノ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシ
クリル基、アリール基又はヘテロアリール基を示
す。）、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基
又はヘテロアリール基を示す。あるいは、Ｒ７及びＲ８
はそれらが結合している窒素原子と共同してヘテロシク
リル基を示す。又、Ｒ７及び／又はＲ８に含まれるアミ
ノ基及びイミノ基は、保護されていてもよい。〕；式−
ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ９は、脂肪族アシル基、置
換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロア
リール基又はヘテロシクリル基を示す。）、アリールア
シル基、シンナモイル基又は低級アルコキシカルボニル
基を示す。〕；又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基（式
中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、又はアリール基を示す。）を示す。〕を示し、 Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、アミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、脂肪族アシ
ルアミノ基、脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、ウレイド基、低
級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低級アルキル
チオウレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示し、 Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 点線を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。
ルキル基を示し、 Ｒ３は、式−Ｑ−Ａ−ＣＯＲ６基〔式中、Ｑは酸素原子
又は硫黄原子を示し、Ａは、アルキレン基を示し、Ｒ６
は、水酸基；低級アルコキシ基；アリールオキシ基；ア
ラルキルオキシ基；式 〔式中、Ｂは、単結合又はイミノ基（−ＮＨ−）を示
し、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって水素原子、アル
キル基、１又は２個の置換基を有するアルキル基（該置
換基は、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、ア
リールオキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキ
ルアミノ基、モノ若しくはジアリールアミノ基、脂肪族
若しくはアリールアシルアミノ基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシ
クリル基、アリール基又はヘテロアリール基を示
す。）、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基
又はヘテロアリール基を示す。あるいは、Ｒ７及びＲ８
はそれらが結合している窒素原子と共同してヘテロシク
リル基を示す。又、Ｒ７及び／又はＲ８に含まれるアミ
ノ基及びイミノ基は、保護されていてもよい。〕；式−
ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ９は、脂肪族アシル基、置
換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロア
リール基又はヘテロシクリル基を示す。）、アリールア
シル基、シンナモイル基又は低級アルコキシカルボニル
基を示す。〕；又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基（式
中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル
基、又はアリール基を示す。）を示す。〕を示し、 Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸
基、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、アミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、脂肪族アシ
ルアミノ基、脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、ウレイド基、低
級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低級アルキル
チオウレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示し、 Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 点線を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。
但し、Ｙが酸素原子を示す場合には、Ｒ６は、式 （式中、Ｂは、前述したものと同意義を示し、Ｒ′７及
びＲ′８は、前記Ｒ７及びＲ８と同意義を示すが、それ
らのうち少なくとも１つは、アルケニル基を示す。）、
式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ９基（式中、Ｒ９は、前述したもの
と同意義を示す。）又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基
（式中、Ｒ10は、前述したものと同意義を示す。）を示
す。
びＲ′８は、前記Ｒ７及びＲ８と同意義を示すが、それ
らのうち少なくとも１つは、アルケニル基を示す。）、
式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ９基（式中、Ｒ９は、前述したもの
と同意義を示す。）又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基
（式中、Ｒ10は、前述したものと同意義を示す。）を示
す。
化合物（Ｉ）及び（II）におけるＲ１−Ｒ５に使用され
ている語句の定義及び具体例は次の通りである。
ている語句の定義及び具体例は次の通りである。
低級アルキル基又は低級アルコキシ基等のアルキル部分
はＣ１−Ｃ４のアルキル基を示し、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル基をあげることができ、好適にはメ
チル又はエチル基である。
はＣ１−Ｃ４のアルキル基を示し、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル基をあげることができ、好適にはメ
チル又はエチル基である。
Ａのアルキレン基はＣ１−Ｃ６のアルキレン基を示し、
例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピ
レン、トリメチレン、エチルメチレン、テトラメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基をあげることができ、好適にはメチレン、エ
チレン、トリメチレン又はテトラメチレン基である。
例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピ
レン、トリメチレン、エチルメチレン、テトラメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレン基をあげることができ、好適にはメチレン、エ
チレン、トリメチレン又はテトラメチレン基である。
アリール基又はアリールオキシ基若しくはアリールアシ
ル基等のアリール部分は１乃至３個の置換基を有しても
よいフエニル又はナフチル基を示し、該置換基は、例え
ば低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基又は弗
素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、脂肪族ア
シルアミノ基、アリールアシルアミノ基、又はニトロ基
をあげることができるが、好適には置換されてもよいフ
エニル基で、その置換基はメチル、エチル、メトキシ、
弗素原子又は塩素原子である。
ル基等のアリール部分は１乃至３個の置換基を有しても
よいフエニル又はナフチル基を示し、該置換基は、例え
ば低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基又は弗
素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、脂肪族ア
シルアミノ基、アリールアシルアミノ基、又はニトロ基
をあげることができるが、好適には置換されてもよいフ
エニル基で、その置換基はメチル、エチル、メトキシ、
弗素原子又は塩素原子である。
アラルキルオキシ基のアラルキル部分は、例えばベンジ
ル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ブロムベンジル、ｍ−ク
ロルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フエネチル基を
示す。
ル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ブロムベンジル、ｍ−ク
ロルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フエネチル基を
示す。
Ｒ７，Ｒ８の無置換又は置換されたアルキル基はＣ１−
Ｃ10のアルキル基を示し、例えば、前述のＣ１−Ｃ４の
アルキル基の他に、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、
ｎ−デシルをあげることができ、好適には無置換のアル
キル基の場合はＣ１−Ｃ８のアルキル基であり、置換さ
れたアルキル基の場合はＣ１−Ｃ６のアルキル基であ
る。又、置換されたアルキル基の場合、さらに好適に
は、Ｃ２−Ｃ４のアルキル基である。
Ｃ10のアルキル基を示し、例えば、前述のＣ１−Ｃ４の
アルキル基の他に、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、
ｎ−デシルをあげることができ、好適には無置換のアル
キル基の場合はＣ１−Ｃ８のアルキル基であり、置換さ
れたアルキル基の場合はＣ１−Ｃ６のアルキル基であ
る。又、置換されたアルキル基の場合、さらに好適に
は、Ｃ２−Ｃ４のアルキル基である。
脂肪族アシル基又は脂肪族アシルアミノ基の脂肪族アシ
ル部分は、Ｃ１−Ｃ５の脂肪族アシル基を示し、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリル基をあ
げることができるが、好適にはアセチルである。
ル部分は、Ｃ１−Ｃ５の脂肪族アシル基を示し、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリル基をあ
げることができるが、好適にはアセチルである。
シクロアルキル基はＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基を示
し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基をあげる
ことができ、好適にはＣ５−Ｃ６のシクロアルキル基で
ある。
し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基をあげる
ことができ、好適にはＣ５−Ｃ６のシクロアルキル基で
ある。
ヘテロシクリル基は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子
又は窒素原子を含む３乃至７員環状基を示し、例えば、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、アジリジ
ニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘ
キサヒドロアゼピニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、Ｎ−置換ピラジニル（該置換基は低級アルキル
基、置換されてもよいフエニル、低級アルコキシカルボ
ニル基を示すが、好適にはメチル、エチル、フエニル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基である。）
をあげることができるが、好適には５乃至６員環状基で
ある。なお、Ｒ７及びＲ８がそれらが結合している窒素
原子と共同して示すヘテロシクリル基は上記のヘテロシ
クリル基のうち、少なくとも窒素原子を１個含む基を示
す。
又は窒素原子を含む３乃至７員環状基を示し、例えば、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロチオフリル、テトラヒドロチオピラニル、アジリジ
ニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘ
キサヒドロアゼピニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、Ｎ−置換ピラジニル（該置換基は低級アルキル
基、置換されてもよいフエニル、低級アルコキシカルボ
ニル基を示すが、好適にはメチル、エチル、フエニル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基である。）
をあげることができるが、好適には５乃至６員環状基で
ある。なお、Ｒ７及びＲ８がそれらが結合している窒素
原子と共同して示すヘテロシクリル基は上記のヘテロシ
クリル基のうち、少なくとも窒素原子を１個含む基を示
す。
ヘテロアリール基は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子
又は窒素原子を含む５乃至６員環状芳香基であって、低
級アルキル基で置換されていてもよい基を示し、例え
ば、フリル、チオフリル、１−メチルピロリニル、ピリ
ジル、２−メチルピリジル、３−エチルピリジル、オキ
サゾリジル、チアゾリジル、ピリミジル基をあげること
ができるが、好適には、フリル、チオフリル、ピリジル
基である。
又は窒素原子を含む５乃至６員環状芳香基であって、低
級アルキル基で置換されていてもよい基を示し、例え
ば、フリル、チオフリル、１−メチルピロリニル、ピリ
ジル、２−メチルピリジル、３−エチルピリジル、オキ
サゾリジル、チアゾリジル、ピリミジル基をあげること
ができるが、好適には、フリル、チオフリル、ピリジル
基である。
アルケニル基は、Ｃ３−Ｃ７のアルケニル基を示し、例
えば、アリル、メタアリル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、３−ペンテニル、４−ヘキセニル又は５−ヘプテニ
ル基をあげることができ、好適には、Ｃ３−Ｃ４のアル
ケニル基である。
えば、アリル、メタアリル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、３−ペンテニル、４−ヘキセニル又は５−ヘプテニ
ル基をあげることができ、好適には、Ｃ３−Ｃ４のアル
ケニル基である。
ハロゲノ低級アルキル基としては、例えば、フルオロメ
チル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロ
エチル、４−フルオロブチル基をあげることができ、好
適には、クロルメチル、トリフルオロメチル基である。
チル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロ
エチル、４−フルオロブチル基をあげることができ、好
適には、クロルメチル、トリフルオロメチル基である。
アミノ基又はイミノ基の保護基としては、例えばベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジルのようなアラルキル基又はベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカ
ルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基をあげ
ることができる。
ル、ｐ−メトキシベンジルのようなアラルキル基又はベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカ
ルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基をあげ
ることができる。
本発明の前記一般式(I)及び(II)を有する化合物のう
ち、塩基性を示す化合物は必要に応じて薬理上許容され
る酸付加塩の形にすることができる。そのような酸付加
塩とは塩基性化合物の毒性を増大しない酸との塩を意味
するもので、これらの酸付加塩としては、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び
硫酸のような鉱酸、並びに酢酸、シウ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸のような有機酸
の塩をあげることができる。
ち、塩基性を示す化合物は必要に応じて薬理上許容され
る酸付加塩の形にすることができる。そのような酸付加
塩とは塩基性化合物の毒性を増大しない酸との塩を意味
するもので、これらの酸付加塩としては、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び
硫酸のような鉱酸、並びに酢酸、シウ酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸のような有機酸
の塩をあげることができる。
又、化合物(I)において、Ｙが硫黄原子であり、点線を
含む結合が二重結合である化合物は、互変異性体が存在
し、通常以下に示す平衡混合物で得られる。
含む結合が二重結合である化合物は、互変異性体が存在
し、通常以下に示す平衡混合物で得られる。
化合物(I)及び(II)において、好適には (1)Ｒ１が水素原子である化合物、 (2)Ｑ（Ｒ３における）が酸素原子である化合物、 (3)Ｒ６（Ｒ３における）が、式 〔式中、Ｂは単結合又はイミノ基（−ＮＨ−）を示し、
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、アルキル
基、１又は２個の置換基を有するアルキル基（該置換基
はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基、モノ若しくはジアリールアミノ基、脂肪族若しく
はアリールアシルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル
基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）、アル
ケニル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基を示す。あるいは、Ｒ７及びＲ８はそれらが結
合している窒素原子と共同してヘテロシクリル基を示
す。又、Ｒ７及び／又はＲ８に含まれるアミノ基及びイ
ミノ基は保護されていてもよい。〕； 式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ９は、脂肪族アシル
基、置換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ
テロアリール基又はヘテロシクリル基を示す。）、アリ
ールアシル基、シンナモイル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す。〕又は式−ＮＨＮ＝ＣＨ−Ｒ10基（式
中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
又はアリール基を示す。）である化合物、 (4)Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、水素原子、Ｃ１
−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基である
化合物、 (5)Ｙが、酸素原子である化合物、 (6)Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子又はＣ１−
Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３が式−Ｏ−Ａ−ＣＯＲ６基
〔式中、ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｒ６は、
式 （式中、Ｂは、単結合又はイミノ基を示し、Ｒ′７は、
水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基又はアリール基を示し、Ｒ′８は、アルケニル基を示
す。）、式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ９は、脂肪族
アシル基、置換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル
基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を示
す。）、アリールアシル基、シンナモイル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を示す。〕又は式−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、又はアリール基を示す。）を示す。〕
であり、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、水素原子、
Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で
あり、Ｙが、酸素原子である化合物、 (7)Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子又はＣ１−
Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３が式−Ｏ−Ａ−ＣＯＲ６基
〔式中、ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｒ６は、
式 （式中、Ｂは、単結合又はイミノ基を示し、Ｒ′７は、
水素原子又はアルケニル基を示し、Ｒ′８は、アルケニ
ル基を示す。）、式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ
９は、脂肪族アシル基、置換脂肪族アシル基（該置換基
は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シクロアルキル
基又はアリール基を示す。）又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−
Ｒ10基（式中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ低級
アルキル基、又はアリール基を示す。）を示す。〕であ
り、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が、フエニル基の３
位に置換しているハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル
基であり、Ｙが、酸素原子である化合物 をあげることができる。
Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素原子、アルキル
基、１又は２個の置換基を有するアルキル基（該置換基
はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基、モノ若しくはジアリールアミノ基、脂肪族若しく
はアリールアシルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル
基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）、アル
ケニル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基を示す。あるいは、Ｒ７及びＲ８はそれらが結
合している窒素原子と共同してヘテロシクリル基を示
す。又、Ｒ７及び／又はＲ８に含まれるアミノ基及びイ
ミノ基は保護されていてもよい。〕； 式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ９は、脂肪族アシル
基、置換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ヘ
テロアリール基又はヘテロシクリル基を示す。）、アリ
ールアシル基、シンナモイル基又は低級アルコキシカル
ボニル基を示す。〕又は式−ＮＨＮ＝ＣＨ−Ｒ10基（式
中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
又はアリール基を示す。）である化合物、 (4)Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、水素原子、Ｃ１
−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基である
化合物、 (5)Ｙが、酸素原子である化合物、 (6)Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子又はＣ１−
Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３が式−Ｏ−Ａ−ＣＯＲ６基
〔式中、ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｒ６は、
式 （式中、Ｂは、単結合又はイミノ基を示し、Ｒ′７は、
水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基又はアリール基を示し、Ｒ′８は、アルケニル基を示
す。）、式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ９は、脂肪族
アシル基、置換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル
基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を示
す。）、アリールアシル基、シンナモイル基又は低級ア
ルコキシカルボニル基を示す。〕又は式−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ
低級アルキル基、又はアリール基を示す。）を示す。〕
であり、Ｒ４及びＲ５が同一又は異なって、水素原子、
Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で
あり、Ｙが、酸素原子である化合物、 (7)Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子又はＣ１−
Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３が式−Ｏ−Ａ−ＣＯＲ６基
〔式中、ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基であり、Ｒ６は、
式 （式中、Ｂは、単結合又はイミノ基を示し、Ｒ′７は、
水素原子又はアルケニル基を示し、Ｒ′８は、アルケニ
ル基を示す。）、式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ
９は、脂肪族アシル基、置換脂肪族アシル基（該置換基
は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、シクロアルキル
基又はアリール基を示す。）又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−
Ｒ10基（式中、Ｒ10は、低級アルキル基、ハロゲノ低級
アルキル基、又はアリール基を示す。）を示す。〕であ
り、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が、フエニル基の３
位に置換しているハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル
基であり、Ｙが、酸素原子である化合物 をあげることができる。
本発明によって得られる前記一般式(I)及び(II)を有す
る化合物としては、例えば次表に記載する化合物をあげ
ることができる。
る化合物としては、例えば次表に記載する化合物をあげ
ることができる。
表１及び２に示された化合物(I)及び(II)において点線
を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。
を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。
本発明に係る化合物(I)及び(II)は以下に示す方法に従
って容易に製造することができる。
って容易に製造することができる。
Ａ法 Ｂ法 上記式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｑ，Ａ，
Ｘ，Ｙ及び点線を含む結合は、前述したものと同意義を
示し、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、保護さ
れたアミノ基、保護されたモノ低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、脂肪族アシルアミノ基、脂肪
族アシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド
基、低級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低級ア
ルキルチオウレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し、
Ｒ13は、低級アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラ
ルキルオキシ基を示し、Ｒ′13は、Ｒ13と同様の基又は
水酸基を示す。
Ｘ，Ｙ及び点線を含む結合は、前述したものと同意義を
示し、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、保護さ
れたアミノ基、保護されたモノ低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、脂肪族アシルアミノ基、脂肪
族アシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレイド
基、低級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低級ア
ルキルチオウレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し、
Ｒ13は、低級アルコキシ基、アリールオキシ基又はアラ
ルキルオキシ基を示し、Ｒ′13は、Ｒ13と同様の基又は
水酸基を示す。
Ａ法はピリダジノン化合物を修飾して目的化合物(I)を
製造する方法である。
製造する方法である。
Ａ法第１工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、一般式(III)を有する化合物を
アルカリ金属塩とした後、一般式 Ｘ−Ａ−ＣＯＲ13 (VII) （式中、Ｒ13，Ａ及びＸは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物を反応させることによって達成さ
れる。
工程で、不活性溶剤中、一般式(III)を有する化合物を
アルカリ金属塩とした後、一般式 Ｘ−Ａ−ＣＯＲ13 (VII) （式中、Ｒ13，Ａ及びＸは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物を反応させることによって達成さ
れる。
使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；又はアセトニトリルのようなニト
リル類をあげることができる。
特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類；又はアセトニトリルのようなニト
リル類をあげることができる。
化合物(III)のアルカリ金属塩は、化合物(III)とアルカ
リ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソブチルシク
ロヘキシルアミノリチウム、ジシクロヘキシルアミノリ
チウムのような有機リチウム化合物と、−20℃乃至室温
で、30分間乃至２時間処理することにより製造される。
リ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソブチルシク
ロヘキシルアミノリチウム、ジシクロヘキシルアミノリ
チウムのような有機リチウム化合物と、−20℃乃至室温
で、30分間乃至２時間処理することにより製造される。
化合物(III)のアルカリ金属塩と化合物(VII)との反応
は、該アルカリ金属塩を製造した後、その反応液中で行
われ、反応温度は０℃乃至120℃であり、反応に要する
時間は30分間乃至５時間である。
は、該アルカリ金属塩を製造した後、その反応液中で行
われ、反応温度は０℃乃至120℃であり、反応に要する
時間は30分間乃至５時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製するこ
ともできる。
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製するこ
ともできる。
なお、本工程の原料化合物(III)は公知であるか、ある
いは公知の方法、例えば、ジャーナル。オブ・メデシナ
ル・ケミストリー，17巻，273頁（1974年）〔J.Med.Che
m.,17,273(1974)〕の方法に従って製造される。
いは公知の方法、例えば、ジャーナル。オブ・メデシナ
ル・ケミストリー，17巻，273頁（1974年）〔J.Med.Che
m.,17,273(1974)〕の方法に従って製造される。
第２工程は、所望に応じて行う工程で、化合物(IV)のカ
ルボニル基をチオカルボニル基に変換し、化合物(V)を
製造する工程である。
ルボニル基をチオカルボニル基に変換し、化合物(V)を
製造する工程である。
本反応は、不活性溶剤中、化合物(IV)を硫化剤と反応さ
せることによって行われる。
せることによって行われる。
使用される硫化剤としては、カルボニル基をチオカルボ
ニル基に変換する試薬なら特に制限されないが、好適に
は、五硫化リン又はローソン試薬〔２，４−ビス（４−
メトキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−ホスヘ
タン−２，４−ジスルフイド）をあげることができる。
ニル基に変換する試薬なら特に制限されないが、好適に
は、五硫化リン又はローソン試薬〔２，４−ビス（４−
メトキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−ホスヘ
タン−２，４−ジスルフイド）をあげることができる。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に制
限されないが、好適には、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類又はピリジンのようなヘテ
ロアリール化合物類である。
限されないが、好適には、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類又はピリジンのようなヘテ
ロアリール化合物類である。
反応温度は、室温乃至100℃であり、反応に要する時間
は、30分間乃至５時間である。
は、30分間乃至５時間である。
又、本反応において、化合物(IV)の点線を含む結合が単
結合である化合物を用い、空気中、比較的高温（80℃以
上）で反応させることによって、Ｙが、硫黄原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である化合物を得ること
ができる。
結合である化合物を用い、空気中、比較的高温（80℃以
上）で反応させることによって、Ｙが、硫黄原子であ
り、点線を含む結合が二重結合である化合物を得ること
ができる。
第３工程は、所望に応じて行う工程で、化合物(V)を以
下に示す反応に付し、化合物(I)を製造する工程であ
る。
下に示す反応に付し、化合物(I)を製造する工程であ
る。
本工程の反応は、エステル部分（脂肪族アシルオキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基）を加水分
解する反応、カルボキシ基又は低級アルコキシ、アリー
ルオキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基を置換
されてもよいヒドラジノカルボニル若しくはカルバモイ
ル基に変換する反応、ヒドラジノカルボニル基をアシル
化する反応、ヒドラジノカルボニル基をアルキリデンヒ
ドラジノカルボニル基に変換する反応、ニトロ基をアミ
ノ基に変換する反応、アミノ基をモノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基に変換する反応、アミノ基又はイミノ基
の保護基を除去する反応、カルボキシ基をアルコキシカ
ルボニル基に変換する反応、点線を含む結合が単結合の
場合に、その結合を二重結合に変換する反応及びピリダ
ジノン骨格のカルボニル基をチオカルボニル基に変換す
る反応を含み、これらの反応は適宜、順序を変えて行う
ことができる。
基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基）を加水分
解する反応、カルボキシ基又は低級アルコキシ、アリー
ルオキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基を置換
されてもよいヒドラジノカルボニル若しくはカルバモイ
ル基に変換する反応、ヒドラジノカルボニル基をアシル
化する反応、ヒドラジノカルボニル基をアルキリデンヒ
ドラジノカルボニル基に変換する反応、ニトロ基をアミ
ノ基に変換する反応、アミノ基をモノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基に変換する反応、アミノ基又はイミノ基
の保護基を除去する反応、カルボキシ基をアルコキシカ
ルボニル基に変換する反応、点線を含む結合が単結合の
場合に、その結合を二重結合に変換する反応及びピリダ
ジノン骨格のカルボニル基をチオカルボニル基に変換す
る反応を含み、これらの反応は適宜、順序を変えて行う
ことができる。
エステル部分の加水分解反応は、常法に従って行われ、
例えば、相当する化合物を含水エタノールのような不活
性溶剤中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物と０℃乃至100℃で、10分間乃至
２時間処理することによって行われる。
例えば、相当する化合物を含水エタノールのような不活
性溶剤中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物と０℃乃至100℃で、10分間乃至
２時間処理することによって行われる。
低級アルコキシカルボニル基等を置換されていてもよい
ヒドラジノカルボニル基若しくはカルバモイル基に変換
する反応は、相当する化合物を、付活性溶剤中、一般式 （式中、Ｒ７，Ｒ８及びＢは前述したものと同意義を示
す。） を有するアミン誘導体と反応させることによって達成さ
れる。
ヒドラジノカルボニル基若しくはカルバモイル基に変換
する反応は、相当する化合物を、付活性溶剤中、一般式 （式中、Ｒ７，Ｒ８及びＢは前述したものと同意義を示
す。） を有するアミン誘導体と反応させることによって達成さ
れる。
使用される不活性溶剤としては、前記第１工程で例示し
たものと同様の溶剤又はメタノール、エタノールのよう
なアルコール類をあげることができる。
たものと同様の溶剤又はメタノール、エタノールのよう
なアルコール類をあげることができる。
反応温度は０℃乃至150℃であり、反応に要する時間は3
0分間乃至24時間である。
0分間乃至24時間である。
カルボン酸をアミド化合物に変換する反応は、不活性溶
剤中、脱水剤の存在下で、相当する化合物を化合物(VII
I)と反応させることによって達成される。
剤中、脱水剤の存在下で、相当する化合物を化合物(VII
I)と反応させることによって達成される。
使用される脱水剤としては、例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノジ
エチルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアノリ
ン酸エステル類をあげることができるが、好適にはシア
ノリン酸エステル類である。
カルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノジ
エチルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアノリ
ン酸エステル類をあげることができるが、好適にはシア
ノリン酸エステル類である。
使用される不活性溶剤は、前記第１工程との同様のもの
をあげることができる。
をあげることができる。
又、反応は好適には、塩基の存在下に行われ、使用され
る塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンのような有機アミンをあげること
ができる。
る塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンのような有機アミンをあげること
ができる。
反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間は
２時間乃至24時間である。
２時間乃至24時間である。
又、本工程はカルボン酸をカルボン酸の反応性誘導体に
導いた後、化合物(VIII)と反応させることによっても達
成される。
導いた後、化合物(VIII)と反応させることによっても達
成される。
カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド
のような酸ハライド、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水物
又は相当するカルボン酸のイソブトキシカルボニルエス
テルのような活性エステルをあげることができ、この反
応性誘導体は常法に従って、カルボン酸をチオニリクロ
リド、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、イソブ
トキシカルボニルクロリドのようなハロゲン誘導体と処
理することにより容易に得られる。
のような酸ハライド、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水物
又は相当するカルボン酸のイソブトキシカルボニルエス
テルのような活性エステルをあげることができ、この反
応性誘導体は常法に従って、カルボン酸をチオニリクロ
リド、アセチルクロリド、ピバロイルクロリド、イソブ
トキシカルボニルクロリドのようなハロゲン誘導体と処
理することにより容易に得られる。
反応は、不活性溶剤、例えばベンゼン、ｎ−ヘキサンの
ような炭化水素類又はエーテル、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類中、上記有機アミンの存在下、室温付
近で、30分間乃至３時間、両化合物を接触することによ
って行われる。
ような炭化水素類又はエーテル、テトラヒドロフランの
ようなエーテル類中、上記有機アミンの存在下、室温付
近で、30分間乃至３時間、両化合物を接触することによ
って行われる。
ヒドラジノカルボニル基をアシル化する反応は、付活性
溶剤中、塩基の存在下、相当する化合物を、一般式 Ｒ９−Ｘ (IX) （式中、Ｒ９及びＸは、前述したものと同意義を示
す。） を有するアシルハライドと反応させることによって達成
される。
溶剤中、塩基の存在下、相当する化合物を、一般式 Ｒ９−Ｘ (IX) （式中、Ｒ９及びＸは、前述したものと同意義を示
す。） を有するアシルハライドと反応させることによって達成
される。
使用される塩基としては、例えば、ピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシク
ロ〔４，３，０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有
機アミンをあげることができる。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシク
ロ〔４，３，０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有
機アミンをあげることができる。
使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ベンゼン、トルエン、
キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類をあげるこ
とができる。又、溶剤を兼ねて、上記有機アミンを大過
剰に使用しても、反応は、好適に進行する。
特に制限されないが、好適には、ベンゼン、トルエン、
キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類をあげるこ
とができる。又、溶剤を兼ねて、上記有機アミンを大過
剰に使用しても、反応は、好適に進行する。
反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は、30分間乃至５時間である。
は、30分間乃至５時間である。
ヒドラジノカルボニル化合物をアルキリデンヒドラジノ
カルボニル化合物に変換する反応は、不活性溶剤中、相
当する化合物を、一般式 Ｒ10−ＣＨＯ (X) （式中、Ｒ10は、前述したものと同意義を示す。） を有するアルデヒド体と反応させることによって達成さ
れる。
カルボニル化合物に変換する反応は、不活性溶剤中、相
当する化合物を、一般式 Ｒ10−ＣＨＯ (X) （式中、Ｒ10は、前述したものと同意義を示す。） を有するアルデヒド体と反応させることによって達成さ
れる。
使用される不活性溶剤としては、第一工程で既述したも
のと同様の溶剤をあげることができる。
のと同様の溶剤をあげることができる。
反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は、１時間乃至15時間である。
は、１時間乃至15時間である。
ニトロ基をアミノ基に変換する反応は、不活性溶剤中、
相当する化合物を還元剤と処理すること又は接触還元に
よって達成される。
相当する化合物を還元剤と処理すること又は接触還元に
よって達成される。
使用される還元剤としては、亜鉛、鉄、ニッケル、錫の
ような金属と酢酸、プロピオン酸のような有機カルボン
酸又は塩化第一錫と希塩酸、希硫酸のような希鉱酸をあ
げることができるが、好適には亜鉛−酢酸又は塩化第一
錫−希塩酸である。
ような金属と酢酸、プロピオン酸のような有機カルボン
酸又は塩化第一錫と希塩酸、希硫酸のような希鉱酸をあ
げることができるが、好適には亜鉛−酢酸又は塩化第一
錫−希塩酸である。
又、使用される不活性溶剤としては、水、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、含水アルコール類、
上記有機カルボン酸又は含水有機カルボン酸をあげるこ
とができる。
エタノールのようなアルコール類、含水アルコール類、
上記有機カルボン酸又は含水有機カルボン酸をあげるこ
とができる。
接触還元に使用される触媒としては、例えば酸化白金、
パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケルを
あげることができるが、好適には、パラジウム−炭素で
ある。使用される水素圧は常圧乃至10気圧であり、使用
される不活性溶剤は、上記アルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、上記有機カル
ボン酸類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげるこ
とができる。
パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケルを
あげることができるが、好適には、パラジウム−炭素で
ある。使用される水素圧は常圧乃至10気圧であり、使用
される不活性溶剤は、上記アルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、上記有機カル
ボン酸類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげるこ
とができる。
反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間
は、30分間乃至２時間である。
は、30分間乃至２時間である。
アミノ基をモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基に変換
する反応は、不活性溶剤中、相当する化合物を、一般式 Ｒ14−Ｘ (XI) （式中、Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｒ14は低級
アルキル基を示す。） を有するアルキルハライドと反応させることによって達
成される。
する反応は、不活性溶剤中、相当する化合物を、一般式 Ｒ14−Ｘ (XI) （式中、Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｒ14は低級
アルキル基を示す。） を有するアルキルハライドと反応させることによって達
成される。
反応は塩基の存在下で好適に行われ、使用される塩基と
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩であ
る。
しては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩であ
る。
使用される不活性溶剤としては、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、水又はこれら有機溶剤
と水の混合溶剤をあげることができる。
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、水又はこれら有機溶剤
と水の混合溶剤をあげることができる。
反応温度は、０℃乃至100℃であり、反応に要する時間
は、30分間乃至５時間である。
は、30分間乃至５時間である。
本反応において、ほぼ等量の化合物(XI)を使用すること
によって、モノアルキルアミノ体が優先的に製造され、
過剰量の化合物(XI)を使用することにより、ジアルキル
アミノ体が優先的に製造される。
によって、モノアルキルアミノ体が優先的に製造され、
過剰量の化合物(XI)を使用することにより、ジアルキル
アミノ体が優先的に製造される。
アミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応は、ニト
ロ基をアミノ基に変換する際の接触還元反応と同様に行
われる。
ロ基をアミノ基に変換する際の接触還元反応と同様に行
われる。
カルボキシ基を低級アルコキシカルボニル基に変換する
反応は常法のエステル化反応に従って行われる。例え
ば、相当する化合物をエーテルのような不活性溶剤中、
ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンのような
ジアゾ低級アルカンと室温付近で反応することにより達
成される。
反応は常法のエステル化反応に従って行われる。例え
ば、相当する化合物をエーテルのような不活性溶剤中、
ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンのような
ジアゾ低級アルカンと室温付近で反応することにより達
成される。
又、相当する化合物を脱水剤の存在下、メタノール、エ
タノール、ブタノールのような低級アルコールと反応す
ることによっても達成される。本反応は前記カルボン酸
とアミンとの反応と同様に行われる。
タノール、ブタノールのような低級アルコールと反応す
ることによっても達成される。本反応は前記カルボン酸
とアミンとの反応と同様に行われる。
点線を含む結合が単結合の場合に、この結合を二重結合
に変換する反応は、不活性溶剤中、相当する化合物をハ
ロゲン化した後、脱ハロゲン化水素反応を行うことによ
り達成される。この両反応は同一の反応液中で行われ、
例えば、酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類中、
塩素、臭素等のハロゲン化合物と50℃乃至150℃で５分
間乃至１時間処理することにより達成される。又、水酸
化ナトリウム水溶液のようなアルカリ中、ｍ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸ナトリウム、５−ニトロナフタリン−
１−スルホン酸ナトリウムのようなスルホン酸ナトリウ
ムと、50℃乃至150℃で30分間乃至５時間加熱すること
によっても達成される。
に変換する反応は、不活性溶剤中、相当する化合物をハ
ロゲン化した後、脱ハロゲン化水素反応を行うことによ
り達成される。この両反応は同一の反応液中で行われ、
例えば、酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類中、
塩素、臭素等のハロゲン化合物と50℃乃至150℃で５分
間乃至１時間処理することにより達成される。又、水酸
化ナトリウム水溶液のようなアルカリ中、ｍ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸ナトリウム、５−ニトロナフタリン−
１−スルホン酸ナトリウムのようなスルホン酸ナトリウ
ムと、50℃乃至150℃で30分間乃至５時間加熱すること
によっても達成される。
ピリダジノン骨格のカルボニル基をチオカルボニル基に
変換する反応は、前記第２工程の反応と同様に行われ
る。
変換する反応は、前記第２工程の反応と同様に行われ
る。
上記各反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物をそのま
ま又は溶剤を留去した後、氷水にあけ、所望により中和
し、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾
燥した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに必要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフイー等によって精製することもできる。
反応混合物から採取される。例えば反応混合物をそのま
ま又は溶剤を留去した後、氷水にあけ、所望により中和
し、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾
燥した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。さらに必要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフイー等によって精製することもできる。
Ｂ法は、ピリダジノン化合物を修飾して目的化合物(II)
を製造する方法である。
を製造する方法である。
Ｂ法第４工程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中又は無溶剤で、一般式(IVa)を有
する化合物と、一般式 ＰＯＸ３ (XII) 又はＰＸ５ (XIII) （式中、Ｘは、前述したものと同意義を示す。）を有す
るハロゲン化剤を反応させることにって達成される。
工程で、不活性溶剤中又は無溶剤で、一般式(IVa)を有
する化合物と、一般式 ＰＯＸ３ (XII) 又はＰＸ５ (XIII) （式中、Ｘは、前述したものと同意義を示す。）を有す
るハロゲン化剤を反応させることにって達成される。
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に制
限されなく、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香
族炭化水素類；二硫化炭素；又はジクロロメタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類をあげることが
できるが、好適には無溶剤中で反応を行う。
限されなく、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香
族炭化水素類；二硫化炭素；又はジクロロメタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類をあげることが
できるが、好適には無溶剤中で反応を行う。
反応温度は、０℃乃至50℃であり、反応に要する時間は
30分間乃至５時間である。
30分間乃至５時間である。
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製するこ
ともできる。
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフイー等により精製するこ
ともできる。
第５工程は、所望に応じて行う工程で、化合物(VI)を以
下に示す反応に付し、化合物(II)を製造する工程であ
る。
下に示す反応に付し、化合物(II)を製造する工程であ
る。
本工程の反応は、エステル部分（脂肪族アシルオキシ
基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基）を加水分
解する反応、カルボキシ基又は低級アルコキシ、アリー
ルオキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基を置換
されてもよいヒドラジノカルボニル若しくはカルバモイ
ル基に変換する反応、ヒドラジノカルボニル基をアシル
化する反応、ヒドラジノカルボニル基をアルキリデンヒ
ドラジノカルボニル基に変換する反応、ニトロ基をアミ
ノ基に変換する反応、アミノ基をモノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基に変換する反応、アミノ基又はイミノ基
の保護基を除去する反応、カルボキシ基をアルコキシカ
ルボニル基に変換する反応及び点線を含む結合が単結合
の場合に、その結合を二重結合に変換する反応を含み、
これらの反応は、前記Ａ法第３工程と同様にして適宜、
順序を変えて行うことができる。
基、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基）を加水分
解する反応、カルボキシ基又は低級アルコキシ、アリー
ルオキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基を置換
されてもよいヒドラジノカルボニル若しくはカルバモイ
ル基に変換する反応、ヒドラジノカルボニル基をアシル
化する反応、ヒドラジノカルボニル基をアルキリデンヒ
ドラジノカルボニル基に変換する反応、ニトロ基をアミ
ノ基に変換する反応、アミノ基をモノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基に変換する反応、アミノ基又はイミノ基
の保護基を除去する反応、カルボキシ基をアルコキシカ
ルボニル基に変換する反応及び点線を含む結合が単結合
の場合に、その結合を二重結合に変換する反応を含み、
これらの反応は、前記Ａ法第３工程と同様にして適宜、
順序を変えて行うことができる。
前記一般式(I)及び(II)を有する化合物及びその薬理上
許容される酸付加塩は、優れた強心作用、抗高血圧作用
等を有し、強心症剤、抗高血圧症剤、血栓塞栓性疾患等
の治療剤として極めて有用な化合物である。その投与形
態としては、例えば、ぶどう糖、しよう糖、乳糖、ソル
ビット、澱粉、ポリビニルピロリドン、マンニツト、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、ホ
ウ酸のような担体賦形剤又は希釈剤等と混合して調製さ
れる粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与又
は静脈注射等による非経口投与をあげることができる。
その投与量は、対象疾患、投与方法、症状、年令、体重
等によって異なるが、通常は成人に対して、１日約0.00
1mg乃至50mg／kgであり、１回又は数回に分けて投与す
ることができる。
許容される酸付加塩は、優れた強心作用、抗高血圧作用
等を有し、強心症剤、抗高血圧症剤、血栓塞栓性疾患等
の治療剤として極めて有用な化合物である。その投与形
態としては、例えば、ぶどう糖、しよう糖、乳糖、ソル
ビット、澱粉、ポリビニルピロリドン、マンニツト、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、ホ
ウ酸のような担体賦形剤又は希釈剤等と混合して調製さ
れる粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与又
は静脈注射等による非経口投与をあげることができる。
その投与量は、対象疾患、投与方法、症状、年令、体重
等によって異なるが、通常は成人に対して、１日約0.00
1mg乃至50mg／kgであり、１回又は数回に分けて投与す
ることができる。
次に、実施例及び参考例をあげて、本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例１ ６−〔３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキ
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−
ピリダジン−３−チオン及び６−〔３−クロロ−４−
（エトキシカルボニルメトキシ）フエニル〕−３−メル
カプト−５−メチルピリダジン エステル（参考例５の化合物）9.7ｇに200mlのベンゼン
及び五硫化リン8.00ｇを加え、3,5時間加熱還流する。
冷却後過し沈殿物を更にクロロホルムにて洗い液及
びクロロホルム洗液を合わせ濃縮後、カラムクロマトグ
ラフイーにより精製し、チオン体4.0ｇ及びメルカプト
体1.5ｇを得た。
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−
ピリダジン−３−チオン及び６−〔３−クロロ−４−
（エトキシカルボニルメトキシ）フエニル〕−３−メル
カプト−５−メチルピリダジン エステル（参考例５の化合物）9.7ｇに200mlのベンゼン
及び五硫化リン8.00ｇを加え、3,5時間加熱還流する。
冷却後過し沈殿物を更にクロロホルムにて洗い液及
びクロロホルム洗液を合わせ濃縮後、カラムクロマトグ
ラフイーにより精製し、チオン体4.0ｇ及びメルカプト
体1.5ｇを得た。
チオン体 融点98−99℃ メルカプト体 融点176−178℃ 実施例２ ６−〔３−クロロ−４−（カルボキシメトキシ）フエニ
ル〕−4,5−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン
−３−チオン エステル（実施例１のチオン体）1.02ｇにカセイソーダ
1.2ｇを水20ml、メタノール20mlの混合溶液に溶かした
ものを加え、室温にて２時間撹拌する。その後、溶媒を
除き再び水に溶かした後、濃塩酸にて酸性にすると結晶
が析出する。これを取し、水洗後目的化合物0.73ｇを
得た。
ル〕−4,5−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン
−３−チオン エステル（実施例１のチオン体）1.02ｇにカセイソーダ
1.2ｇを水20ml、メタノール20mlの混合溶液に溶かした
ものを加え、室温にて２時間撹拌する。その後、溶媒を
除き再び水に溶かした後、濃塩酸にて酸性にすると結晶
が析出する。これを取し、水洗後目的化合物0.73ｇを
得た。
融点206−207℃ 実施例３ ６−〔３−クロロ−４−（２−モルホリノエチルカルバ
モイルメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−５−メ
チル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン カルボン酸（実施例２の化合物）0.50ｇ（1.6mmol）を
３mlのジメチルホルムアミドに溶かし撹拌しながらカル
ボニルジイミダゾール0.23ｇを加え室温にて８時間撹拌
する。更に２日間放置すると、沈殿物が析出する。これ
にモルホリノエチルアミン0.23ｇを撹拌しながら加える
と一たん溶け再び沈殿物が析出してくる。そのまま8.5
時間撹拌した。反応液を濃縮後、カラムクロマトグラフ
イーにより精製し、目的化合物0.5ｇを得た。
モイルメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−５−メ
チル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン カルボン酸（実施例２の化合物）0.50ｇ（1.6mmol）を
３mlのジメチルホルムアミドに溶かし撹拌しながらカル
ボニルジイミダゾール0.23ｇを加え室温にて８時間撹拌
する。更に２日間放置すると、沈殿物が析出する。これ
にモルホリノエチルアミン0.23ｇを撹拌しながら加える
と一たん溶け再び沈殿物が析出してくる。そのまま8.5
時間撹拌した。反応液を濃縮後、カラムクロマトグラフ
イーにより精製し、目的化合物0.5ｇを得た。
分解点200−201℃ 実施例４ ６−〔３−クロロ−４−（２−モルホリノエチルカルバ
モイルメトキシ）フエニル〕−３−メルカプト−５−メ
チルピリダジン メタノール７mlにエステル体（実施例１のチオール体）
0.68ｇおよび２−モルホリノエチルアミン0.26ｇを溶解
させ、撹拌下40〜50℃に８時間反応する。反応液を濃縮
してシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝19／１）にて精製後、クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し、目的物0.59ｇを
得た。
モイルメトキシ）フエニル〕−３−メルカプト−５−メ
チルピリダジン メタノール７mlにエステル体（実施例１のチオール体）
0.68ｇおよび２−モルホリノエチルアミン0.26ｇを溶解
させ、撹拌下40〜50℃に８時間反応する。反応液を濃縮
してシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝19／１）にて精製後、クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し、目的物0.59ｇを
得た。
融点205−207℃ 実施例５ ６−〔３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキ
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノン
−３−チオン ジメトキシエタン200mlに、エステル体（参考例１の化
合物）10ｇを溶解させ、ローソン試薬6.5ｇを加え、窒
素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：酢酸エ
チル／ベンゼン＝1/4）で精製し、目的物9.4ｇを得た。
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジノン
−３−チオン ジメトキシエタン200mlに、エステル体（参考例１の化
合物）10ｇを溶解させ、ローソン試薬6.5ｇを加え、窒
素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：酢酸エ
チル／ベンゼン＝1/4）で精製し、目的物9.4ｇを得た。
融点184−186℃ 実施例６ ６−〔３−クロロ−４−（カルボキシメトキシ）フエニ
ル〕−4,5−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリダジノン−３−チ
オン エステル体（実施例５の化合物）3.0ｇをメタノール−
水の混液（４：１）150mlに懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム3.7ｇを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下で、メ
タノールを留去し、水100mlを加え、酢酸エチルで抽出
後、水層を塩酸酸性（pH＝１）とし、析出する結晶を
取し、乾燥して、目的物2.4ｇを得た。
ル〕−4,5−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリダジノン−３−チ
オン エステル体（実施例５の化合物）3.0ｇをメタノール−
水の混液（４：１）150mlに懸濁させ、水酸化ナトリウ
ム3.7ｇを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下で、メ
タノールを留去し、水100mlを加え、酢酸エチルで抽出
後、水層を塩酸酸性（pH＝１）とし、析出する結晶を
取し、乾燥して、目的物2.4ｇを得た。
融点190−192℃ 実施例７ ６−〔３−クロロ−４−（Ｎ−モルホリノカルバモイル
メトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−チオン ジメチルホルムアミド７mlにカルボン酸（実施例６の化
合物）0.5ｇ、Ｎ−アミノモルフオリン0.17ｇおよびト
リエチルアミン0.34ｇを溶解後、シアノジエチルリン酸
0.28ｇを加え、室温で、４時間撹拌後一夜放置する。減
圧下に濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／トリエチアミン＝9/1）に
て精製を行い、クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶
して、目的化合物80mgを得た。
メトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−チオン ジメチルホルムアミド７mlにカルボン酸（実施例６の化
合物）0.5ｇ、Ｎ−アミノモルフオリン0.17ｇおよびト
リエチルアミン0.34ｇを溶解後、シアノジエチルリン酸
0.28ｇを加え、室温で、４時間撹拌後一夜放置する。減
圧下に濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出溶媒：クロロホルム／トリエチアミン＝9/1）に
て精製を行い、クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶
して、目的化合物80mgを得た。
融点247−248℃ 実施例８ ６−〔３−クロロ−４−（３−フエニルプロピオニルヒ
ドラジノカルボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン ヒドラジド体（参考例４の化合物）0.89ｇをピリジン20
mlに溶解し、室温で撹拌しながらβ−フエニルプロピオ
ニルクロライド0.51ｇを滴下する。同温度に３時間反応
後、減圧下にピリジンを留去し、残渣に水を加え析出す
る結晶を取し、水洗し、乾燥後、メタノールより再結
晶して目的化合物を1.2ｇ得た。
ドラジノカルボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン ヒドラジド体（参考例４の化合物）0.89ｇをピリジン20
mlに溶解し、室温で撹拌しながらβ−フエニルプロピオ
ニルクロライド0.51ｇを滴下する。同温度に３時間反応
後、減圧下にピリジンを留去し、残渣に水を加え析出す
る結晶を取し、水洗し、乾燥後、メタノールより再結
晶して目的化合物を1.2ｇ得た。
融点222−223℃ 実施例９ ６−〔３−クロロ−４−（４−クロロブチリル）ヒドラ
ジノカルボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリタジノン ピリジン20mlにヒドラジド体（参考例４の化合物）0.89
ｇを溶解後、氷冷下に４−クロロブチロイルクロリド0.
42ｇを加える。室温に３時間撹拌後、減圧下にピリジン
を留去し、残査に水を加えよくかきまぜ析出せる結晶を
取し、重炭酸ナトリウム水で洗い、ついで水洗乾燥
後、メタノールより再結晶して、目的物1.0ｇを得た。
ジノカルボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリタジノン ピリジン20mlにヒドラジド体（参考例４の化合物）0.89
ｇを溶解後、氷冷下に４−クロロブチロイルクロリド0.
42ｇを加える。室温に３時間撹拌後、減圧下にピリジン
を留去し、残査に水を加えよくかきまぜ析出せる結晶を
取し、重炭酸ナトリウム水で洗い、ついで水洗乾燥
後、メタノールより再結晶して、目的物1.0ｇを得た。
融点204−205℃ 実施例10 ６−〔３−クロロ−４（３−シクロヘキシルプロピオニ
ルヒドラジノカルボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ３−シクロヘキシルプロピオン酸0.47ｇにチオニルクロ
リド４mlを加え100℃で15分間撹拌する。冷却後、ジメ
チルホルムアミド１滴を加え、さらに１時間還流する。
減圧下に反応液を濃縮し、残査にヒドラジド体（参考例
４の化合物）0.89ｇをピリジン20mlに溶解したものを加
え、室温で２時間撹拌する。一夜放置後、減圧下に濃縮
し、残査をジメチルホルムアミド−酢酸エチルより再結
晶して、目的化合物1.0ｇを得た。
ルヒドラジノカルボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ３−シクロヘキシルプロピオン酸0.47ｇにチオニルクロ
リド４mlを加え100℃で15分間撹拌する。冷却後、ジメ
チルホルムアミド１滴を加え、さらに１時間還流する。
減圧下に反応液を濃縮し、残査にヒドラジド体（参考例
４の化合物）0.89ｇをピリジン20mlに溶解したものを加
え、室温で２時間撹拌する。一夜放置後、減圧下に濃縮
し、残査をジメチルホルムアミド−酢酸エチルより再結
晶して、目的化合物1.0ｇを得た。
融点143−145℃ 実施例11 ６−〔３−クロロ−４−（シンナモイルヒドラジノカル
ボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）
ピリダジノン ピリジン20mlにヒドラビド体（参考例４の化合物）0.89
ｇを溶解後氷冷下にシンナモイルクロリド0.50ｇを加え
る。室温で５時間撹拌後、析出結晶を取し、クロロホ
ルムで洗浄し、乾燥後、ジメチルホルムアミド−酢酸エ
チルより再結晶して、目的物1.0ｇを得た。
ボメトキシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）
ピリダジノン ピリジン20mlにヒドラビド体（参考例４の化合物）0.89
ｇを溶解後氷冷下にシンナモイルクロリド0.50ｇを加え
る。室温で５時間撹拌後、析出結晶を取し、クロロホ
ルムで洗浄し、乾燥後、ジメチルホルムアミド−酢酸エ
チルより再結晶して、目的物1.0ｇを得た。
融点264−265℃ 実施例12 ６−〔３−クロロ−４−（４−メトキシフエニルメチレ
ンアミノカルバモイルメトキシ）フエニル〕−4,5−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ヒドラジド（参考例４の化合物）1.00ｇを55mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かし室温にてｐ−アニスアルデヒド
2.3ｇを加え、そのまま８時間撹拌した。その後、溶剤
を除き、残査にクロロホルムを加え析出した結晶を取
し、目的化合物1.28ｇを得た。
ンアミノカルバモイルメトキシ）フエニル〕−4,5−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ヒドラジド（参考例４の化合物）1.00ｇを55mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かし室温にてｐ−アニスアルデヒド
2.3ｇを加え、そのまま８時間撹拌した。その後、溶剤
を除き、残査にクロロホルムを加え析出した結晶を取
し、目的化合物1.28ｇを得た。
融点220−222℃ 実施例13 ６−〔３−クロロ−４−（アリルカルバモイルメトキ
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン ジメチルホルムアミド10mlにカルボン酸（参考例２の化
合物）424mg，アリルアミン85.5mg、およびトリエチル
アミン151.5mgを溶解し、撹拌下にシアノジエチルリン
酸を加え室温に４時間反応する。
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン ジメチルホルムアミド10mlにカルボン酸（参考例２の化
合物）424mg，アリルアミン85.5mg、およびトリエチル
アミン151.5mgを溶解し、撹拌下にシアノジエチルリン
酸を加え室温に４時間反応する。
減圧下に濃縮し、残査に水を加え酢酸エチルで抽出、乾
燥後、酢酸エチルを留去し、得られた粉末を酢酸エチル
より再結して、目的化合物290mgを得た。
燥後、酢酸エチルを留去し、得られた粉末を酢酸エチル
より再結して、目的化合物290mgを得た。
融点145−146℃ 実施例14 ６−（３−クロロ−４−カルボキシメトキシフエニル）
−３−クロロ−５−メチルピリダジン カルボン酸1.0ｇ（参考例８の化合物）及びオキシ塩化
リン６mlの混合物を110℃で１時間撹拌した。冷却後、
反応物を氷水中に注ぎ、アンモニヤ水でアルカリ性とし
後、塩酸で酸性に戻し酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥
後、酢酸エチルを留去して、黄色結晶0.72ｇを得た。
−３−クロロ−５−メチルピリダジン カルボン酸1.0ｇ（参考例８の化合物）及びオキシ塩化
リン６mlの混合物を110℃で１時間撹拌した。冷却後、
反応物を氷水中に注ぎ、アンモニヤ水でアルカリ性とし
後、塩酸で酸性に戻し酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥
後、酢酸エチルを留去して、黄色結晶0.72ｇを得た。
融点155−157℃ 実施例15 ６−〔３−クロロ−４−（２−モルホリノエチルカルバ
モイルメトキシ）フエニル〕−３−クロロ−５−メチル
ピリダジン ジメチルホルムアミド４mlにカルボン酸（実施例14の化
合物）500mg２−モルホリノエチルアミン208mgおよびト
リエチルアミン289mgを溶解する。ついでシアノジエチ
ルリン酸289mgを添加後、室温で１時間撹拌する。
モイルメトキシ）フエニル〕−３−クロロ−５−メチル
ピリダジン ジメチルホルムアミド４mlにカルボン酸（実施例14の化
合物）500mg２−モルホリノエチルアミン208mgおよびト
リエチルアミン289mgを溶解する。ついでシアノジエチ
ルリン酸289mgを添加後、室温で１時間撹拌する。
減圧下で、濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：酢酸エチル／トリエチルアミン＝
20／１）で精製して、目的物290mgを得た。
ラフイー（溶出溶媒：酢酸エチル／トリエチルアミン＝
20／１）で精製して、目的物290mgを得た。
融点118−119℃ 参考例１ ６−〔３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキ
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン (a)２−クロロフエノキシ酢酸エチル ｏ−クロロフエノール51.4ｇ，クロロ酢酸エチル58.8
ｇ，炭酸カリウム55.3ｇ及びアセトン250mlの混合液を
７時間加熱還流する。その後反応液を過し、液を濃
縮後、カラムクロマトグラフイーで精製し、油状目的化
合物69.0ｇを得た。
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン (a)２−クロロフエノキシ酢酸エチル ｏ−クロロフエノール51.4ｇ，クロロ酢酸エチル58.8
ｇ，炭酸カリウム55.3ｇ及びアセトン250mlの混合液を
７時間加熱還流する。その後反応液を過し、液を濃
縮後、カラムクロマトグラフイーで精製し、油状目的化
合物69.0ｇを得た。
(b)４−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３−クロ
ロフエニル）−４−オキソ酪酸 エステル（参考例１(a)の化合物）12.88ｇと無水コハク
酸6.00ｇ及びジクロロメタン70mlを０〜５℃に冷却し塩
化アルミニウム25.2ｇを撹拌しながら加えてゆく（温度
は５℃以下で行う）。次に室温にて３時間撹拌後、１晩
放置した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
を行い、水洗、乾燥後濃縮し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで結晶化し目的化合物を14.3ｇ得た。
ロフエニル）−４−オキソ酪酸 エステル（参考例１(a)の化合物）12.88ｇと無水コハク
酸6.00ｇ及びジクロロメタン70mlを０〜５℃に冷却し塩
化アルミニウム25.2ｇを撹拌しながら加えてゆく（温度
は５℃以下で行う）。次に室温にて３時間撹拌後、１晩
放置した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
を行い、水洗、乾燥後濃縮し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで結晶化し目的化合物を14.3ｇ得た。
融点137−139℃ (c)６−〔３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメト
キシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン カルボン酸（参考料１(b)の化合物）1.58ｇを10mlのエ
タノールに溶かし氷冷下、80％ヒドラジンハイドレート
0.31ｇ（0.005mol）を加え、５分間撹拌した。次に反応
液を３時間加熱還流し反応液に酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンを加えて冷却し、析出した結晶を取し、目的化合物
1.49ｇを得た。
キシ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン カルボン酸（参考料１(b)の化合物）1.58ｇを10mlのエ
タノールに溶かし氷冷下、80％ヒドラジンハイドレート
0.31ｇ（0.005mol）を加え、５分間撹拌した。次に反応
液を３時間加熱還流し反応液に酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンを加えて冷却し、析出した結晶を取し、目的化合物
1.49ｇを得た。
融点129−131℃ 参考例２ ６−〔３−クロロ−４−（カルボキシメトキシ）フエニ
ル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−（３−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシフ
エニル）−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（参考例１の化合物）５ｇ、カセイソーダ2.5ｇを含む5
0％エタノール溶液50mlを80℃で40分間撹拌した後、冷
却し、塩酸で酸性にすると結晶が析出する。含水エタノ
ールから再結晶すると融点214〜216℃を有する白色結晶
として目的化合物3.35ｇが得られた。
ル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−（３−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシフ
エニル）−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（参考例１の化合物）５ｇ、カセイソーダ2.5ｇを含む5
0％エタノール溶液50mlを80℃で40分間撹拌した後、冷
却し、塩酸で酸性にすると結晶が析出する。含水エタノ
ールから再結晶すると融点214〜216℃を有する白色結晶
として目的化合物3.35ｇが得られた。
参考例３ ６−〔３−クロロ−４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン 参考例１(a)において、クロロ酢酸エチルの代りに、ク
ロロ酢酸エチルを用いる他、参考例１と同様にして、目
的化合物を得た。
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン 参考例１(a)において、クロロ酢酸エチルの代りに、ク
ロロ酢酸エチルを用いる他、参考例１と同様にして、目
的化合物を得た。
融点132−134℃ 参考例４ ６−〔３−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニルメトキ
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン メチルエステル体（参考例３の化合物）3.1ｇ、100％ヒ
ドラジンヒドラート0.7ｇ、エタノール90mlの混合液を
4.5時間加熱還流下に撹拌する。冷却後、析出する結晶
を取し、エタノールで洗浄し、乾燥して、目的化合物
2.9ｇを得た。
シ）フエニル〕−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン メチルエステル体（参考例３の化合物）3.1ｇ、100％ヒ
ドラジンヒドラート0.7ｇ、エタノール90mlの混合液を
4.5時間加熱還流下に撹拌する。冷却後、析出する結晶
を取し、エタノールで洗浄し、乾燥して、目的化合物
2.9ｇを得た。
融点210−215℃ 参考例５ ６−〔３−クロロ−４−（エトキシカルボニルメトキ
シ）フエニル〕−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ジメチルホルムアミド100mlに６−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン7.6ｇを溶解後、撹拌下に55
％ナトリウム水素1.4ｇを加え室温で１時間反応する。
ついで温度を５〜６℃迄冷却し、クロロ酢酸エチル3.9
ｇを滴下する。ついで90゜に１時間反応後、減圧下に濃
縮し残査に水を加えて酢酸エチルで抽出する。乾燥後溶
媒を留去し残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混液より
再結晶し、目的物8.75ｇを得た。
シ）フエニル〕−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ジメチルホルムアミド100mlに６−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン7.6ｇを溶解後、撹拌下に55
％ナトリウム水素1.4ｇを加え室温で１時間反応する。
ついで温度を５〜６℃迄冷却し、クロロ酢酸エチル3.9
ｇを滴下する。ついで90゜に１時間反応後、減圧下に濃
縮し残査に水を加えて酢酸エチルで抽出する。乾燥後溶
媒を留去し残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混液より
再結晶し、目的物8.75ｇを得た。
融点142−144℃ 参考例６ ６−（３−クロロ−４−ヒドラジノカルボニルメトキシ
フエニル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン 室温懸濁撹拌下、エステル誘導体（参考例４の化合物）
５ｇのエタノール50ml液に80％ヒドラジンヒドラート１
ｇを滴下後、５時間還流し、冷却下析出した結晶を取
し、水、エタノールの順に洗浄、乾燥して、目的化合物
3.4ｇを得た。
フエニル）−５−メチル−4,5−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン 室温懸濁撹拌下、エステル誘導体（参考例４の化合物）
５ｇのエタノール50ml液に80％ヒドラジンヒドラート１
ｇを滴下後、５時間還流し、冷却下析出した結晶を取
し、水、エタノールの順に洗浄、乾燥して、目的化合物
3.4ｇを得た。
融点215−219℃ 参考例７ ６−〔３−クロロ−４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）フエニル〕−５−メチル−4,5−−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジン クロル酢酸エチルの代りに、クロル酢酸メチルを使用す
る他、参考例５と同様に反応を行い、目的物を得た。
シ）フエニル〕−５−メチル−4,5−−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジン クロル酢酸エチルの代りに、クロル酢酸メチルを使用す
る他、参考例５と同様に反応を行い、目的物を得た。
融点167−168℃ 参考例８ ６−（３−クロロ−４−カルボキシメトキシフエニル）
−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン エステル（参考例７の化合物）２ｇ、ｍ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸ナトリウム0.8ｇ、及び５％水酸化ナトリ
ウム20mlの混液を100℃に１時間撹拌する。冷却後、塩
酸をもちいpH２とし析出する結晶を取し、水洗し、乾
燥して目的物1.8ｇを得た。
−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン エステル（参考例７の化合物）２ｇ、ｍ−ニトロベンゼ
ンスルホン酸ナトリウム0.8ｇ、及び５％水酸化ナトリ
ウム20mlの混液を100℃に１時間撹拌する。冷却後、塩
酸をもちいpH２とし析出する結晶を取し、水洗し、乾
燥して目的物1.8ｇを得た。
融点230−238℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＣＢ 9360−4Ｃ ＡＣＬ 9360−4Ｃ
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 又は、一般式 を有するピリダジン誘導体及びその薬理上許容される
塩。 上記式中、 Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示し、 Ｒ３は、式−Ｑ−Ａ−ＣＯＲ６基［式中、Ｑは、酸素原
子を示し、Ａは、アルキレン基を示し、Ｒ６は、水酸
基；低級アルコキシ基；式 ［式中、Ｂは、単結合又はイミノ基（−ＮＨ−）を示
し、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって水素原子、１又
は２個の置換基を有するアルキル基（該置換基は、ヘテ
ロシクリル基を示す。）又はアルケニル基を示す。ある
いは、Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と
共同してヘテロシクリル基を示す。］； 式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基［式中、Ｒ９は、脂肪族アシル
基、置換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、
アリール基又はシクロアルキル基を示す。）又はシンナ
モイル基を示す。］；又は 式ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、アリール基
を示す。）を示す。］を示し、 Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はハロゲ
ン原子を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示し、 Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を示し、点線を含む結合
は、単結合又は二重結合を示す。 但し、Ｙが酸素原子を示す場合には、Ｒ６は、 式 （式中、Ｂは、前述したものと同意義を示し、Ｒ′７及
びＲ′８は、前記Ｒ７及びＲ８と同意義を示すが、それ
らのうち少なくとも１つはアルケニル基を示す。）、 式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基（式中、Ｒ９は、前述したものと
同意義を示す。）、又は 式ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、前述したも
のと同意義を示す。）を示す。 - 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって水素原子又
は低級アルキル基を示し、 Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって水素原子又はハロゲ
ン原子を示し、 Ｑは、酸素原子を示し、 点線を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。）を有
する化合物をアルカリ金属塩にした後、 一般式 Ｘ−Ａ−ＣＯＲ13 （VII） （式中、Ｒ13は、低級アルコキシ基、アリールオキシ基
又はアラルキルオキシ基を示し、 Ａは、アルキレン基を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示す。） を有する化合物と反応させ、 一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ａ、Ｑ及び点
線を含む結合は、前述したものと同意義を示す。）を有
する化合物を製造し、 所望により、ピリダジノン骨格のカルボニル基をチオカ
ルボニル基に変換する反応；加水分解；化合物（IV）又
はその加水分解生成物（カルボン酸）と、一般式 ［式中、Ｂは、単結合又はイミノ基を示し、Ｒ７及びＲ
８は、同一又は異なって水素原子、１又は２個の置換基
を有するアルキル基（該置換基はヘテロシクリル基を示
す。）又はアルケニル基を示す。あるいは、Ｒ７及びＲ
８は窒素原子と共同してヘテロシクリル基を示す。］ を有する化合物との反応；得られたヒドラジドカルボニ
ル化合物（−ＣＯＮＨＮＨ２基を有する化合物）と、一
般式 Ｒ９−Ｘ （IX） ［式中、Ｘは、前述したものと同意義を示し、Ｒ９は脂
肪族アシル基又は置換脂肪族アシル基（該置換基は、ハ
ロゲン原子、アリール基又はシクロアルキル基を示
す。）又はシンナモイル基を示す。］ を有する化合物又は一般式 Ｒ10−ＣＨＯ （Ｘ） （式中、Ｒ10は、アリール基を示す。） を有する化合物との反応；カルボキシ基を低級アルコキ
シカルボニル基に変換する反応；及び／又は化合物（I
V）の４，５位の単結合を二重結合に変換する反応を適
宜行うことを特徴とする一般式 を有するピリダジン誘導体及びその薬理上許容される塩
の製法。 上記式中、 Ｒ１、Ｒ２及び点線を含む結合は、前述したものと同意
義を示し、 Ｒ３は、式−Ｑ−Ａ−ＣＯＲ６基（式中、Ｑ及びＡは、
前述したものと同意義を示し、Ｒ６は、水酸基、低級ア
ルコキシ基、 式 （式中、Ｒ７、Ｒ８及びＢは、前述したものと同意義を
示す。）、 式−ＮＨＮＨ−Ｒ９基（式中、Ｒ９は、前述したものと
同意義を示す。）又は 式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、前述した
ものと同意義を示す。）を示す。］を示し、 Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子又はハロゲ
ン原子を示し、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を示す。 但し、Ｙが酸素原子を示す場合には、Ｒ６は、式 （式中、Ｂは前述したものと同意義を示し、Ｒ′７及び
Ｒ′８は、前記Ｒ７及びＲ８と同意義を示すが、それら
のうち少なくとも１つは、アルケニル基を示す。）、式
−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ９基（式中、Ｒ９は、前述したものと
同意義を示す。）又は 式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ10基（式中、Ｒ10は、前述した
ものと同意義を示す。）を示す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19337385A JPH0613482B2 (ja) | 1985-09-02 | 1985-09-02 | ピリダジン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19337385A JPH0613482B2 (ja) | 1985-09-02 | 1985-09-02 | ピリダジン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6253972A JPS6253972A (ja) | 1987-03-09 |
| JPH0613482B2 true JPH0613482B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=16306835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19337385A Expired - Lifetime JPH0613482B2 (ja) | 1985-09-02 | 1985-09-02 | ピリダジン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613482B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0613483B2 (ja) * | 1985-11-12 | 1994-02-23 | 三共株式会社 | フエニルピリダジノン誘導体 |
-
1985
- 1985-09-02 JP JP19337385A patent/JPH0613482B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6253972A (ja) | 1987-03-09 |
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