DE1795150A1 - 2-Niederalkyl-2,3-Dihydrothieno[3,2-c]chinoline und pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze davon - Google Patents
2-Niederalkyl-2,3-Dihydrothieno[3,2-c]chinoline und pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze davonInfo
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Description
Shionogi & Co., Ltd., Osaka, Japan
2-Niederalkyl~2¥3~Mhydrothienoi3,2-eJchinoline und
pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze davon
Die Erfindung besieht sich auf am Bensolring substituierte 2-Niederalky 1-2 t3~dihydrothj.eno(3,2-c3 chinoline und pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze davOri sowie auf die
Herstellung solcher Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind am Benzolring substituierte
2~Niederalkyl-2,3-dihydrothieno/*3,2-el-chinoline der allgemeinen Formel
M)
ORIGINAL INSPECTED
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und deren pharmazeutisch annehmbare nichttoxloche
worin R ein Woaeeretoffatom oder eine niedere Alkvlgruppe
(Euer Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl* Ptntyl) und
X ein Ha löge na t on («um Beispiel Chlor, Brom, Jod) oder eine
»iedere Alkoxygruppe (zum Beispiel Methoxy, Xthoxy, Propoxy,
Butoxy) bedeutet. 2-iiethyl~2,3-dihydrothienof3,2-c]-chinolin
wurde bereite hergestellt und hat sich als pharmaseutiachee
MIttel mit antipyreti3cher und analgetiocher ¥irkimg geeignet erwiesen. Die erfindungsgesäBen 2-Hiederalltyl-2,3-*5ihydrothienob,2 cjohinoline (I) weisen is Vergleich su dieser bekannten Verbindung einen Substituenten an ihrem Benaolring auf.
überraschenderweise wurde nun gefunden, defl die Verbindungen
der Formel I aufgezeichnete antipyretische, enalgetische und
Gntlinflamoatorieohe Aktivität bei geringer foxisltät aufweisen
und deai oben genennten 2-Methyl-2,3-dihydrothieno/^, 2-cJohi no-Hn besondere durch ine hohe analgetieche Aktivität und geringe Toxieität Überlegen sind. Earner ist die antiinflaematorische Aktivität der Verbindungen (I) in Vergleich se Phenylbutazon, einen la Hendel erhältliehen Und hiiufig verwendeten
antiinflammatociBchon Mittel» ganr ausgeMtichnet.
Die am Benaolring aubatituierten 2-Niedaralltfl-2t3-dihydrothieno-[3 t2-c] chinoline der Formel I können nach verschiedenen
Methoden hergestellt werden« die nachstehend dargestellt sind:
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CH2-OH-CH-R
(III)
,0H2-CH-CH2-R
CH2-CH^CH-R
CH2CH-CH^R
(VI)
(V)
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Darin bedeutet X1 ein Halogenatom (sum Beispiel Chlor, Brom,
' Jod), und R und X sind wie oben definiert«
Beispiele für die erfindungegeaäfien Verbindungen der Formel I
sind 2-Methyl-6-ohlor-2t 3-dihydrothieno£3>
2-c]-chinolin, 2»Butyl-6-brom-2,3-dinydro~2,3-dibydrotHeniof3,2-cJchinölinβ
2-Methyl-7-ohlor-2,3-dihydrotltenof3,2-o] chinolin«, 2-Äthyl-7-broa-2,3-dihydrothleno[3,2-o]chinolin, 2-Propyl-7-iodo-2,3-
dihydrothienof3♦2-ohinölin,2«Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothienop 12-o] chinolin, 2-Methyl-8-bro»-2,3-dihydrothienof3 ρ 2^cJ -ohinolin * 2-Propyl-8-brom-2,3-dlhydrothieno/3♦2~oJ chinolin,
2-l8obutyl-8-iod-2,3<-dihydrothienof3,2-c]chinolin, 2-Methyl-7-methoxy-2,3~dihydrothieno(*3,2-c] chinolin, 2-Ieoprppyl-7-ät.hoxy-2,3-dihydrothieno J31 2-qJ ohinolin, 2-Butyl-7-propoxy-2,3-dihydrothieno [3»2-c]-ohinolin» 2-Methyl-8-methoxy-2,3-dihydro1;hieno-[3,2-c] -chinolin, 2-ithyl-8-äthoxy-2,3-dihydrothieno fo, 2-c] ohinolin und 2-l8obutyl-8-propoxy-2,3-dihydrothieno |3f2-c] chinolin.
Einige Methoden zur Herstellung der erfindungegemäöeη Verbindungen der Formel I werden in folgenden genauer erläutert
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(i) Herstellung aua substituierten 4~A!lyl~oder 4-(I-Nieder alkyl-allyD-thiochinolinen
(II):
Substituierte 4-A31yl · oder 4*(1'Niederalkyl~allyl)'thiocnino~
line (II) werden durch Ringachluß in subatituierlie 2 Niederalkyl--2p3"Clihydrothieno^3c2'c^
ahinolin· (I), die gewünschten
Verbindungen, übergeführt=. Eb wird angenommen, daß dieser Ringschluß
über ein entsprechendes 3-AlIyI- oder 3-{3-NiederaIkyl"
allyl)'^-niercaptoch.inoliR (V) Terläuft, das durch Wanderung des
AllylsubstAtuentent der an das Schwefelatom der Verbindung (II)
gabunden i8ts in die OrthoeirelluKg, d«.h. in Stellung 3» ent·
ateht. Bei dieser Umsetzung kann jedoch die Zwiechenverbindung
(V) wegen ihrer starken Neigung zur Bildung des !ihlophenringa
gewöhnlich nicht Isoliert weiden* Zur !Durchführung der Ringschlußreaktlon
wird aaa substituierte 4-AlIyI- oder 4-(1-Hieder«
alkyl-allyl)-thiochinolin (II) auf eine Temperatur von etwa
50 - 3000C, vorzugeweiae von etwa 200 - 2500C8 erwärmt. Zwar fcann
die Umsetzung ohne jedes Reaktionelösungeinittel durchgeführt
werden, man kenn jedoch ein inertes Lösungsmittel mit einem
hohen Siedepunkt, zum Beispiel Diphenyläther, Nitrobenzol;
Naphthalin, Methylnaphthalin, Dinethylanilin, Chinolin oder
Collidin
Das oubtitulgrte 4-AiJyI- oder 4-(t Huederalkyl-allyD-thio-chinoi'm
(Ii)} der Ausgangsstoff che&et Uwaeteung, kann
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ORIGINAL INSPECTED
beispielsweise sub einem entsprechenden 4-~Mercaptochinolin>
durch Umsetzung mit einem Allylhalogenid oder einea 1-Niederalkyl-allylhalogenid in einem niederen Alkenol, das ein
Alkolialkoxyd enthält,untere Brwärisen hergestellt werden.
Ea sei darauf hingewiesen, daß zur Vereinfachung die 4-Eydroiy-
oder f-Merwaptochinolinderivate als Enolverbindungen augegeben äind und daß auf Ate Angabe ihrer-tautomereη Porman
verzichtet wurde»
(2) Herstellung aus substituierten 3"AlIyI- oder (3-Hieder«
alkyl"allyl)-4-hydroxychinolinen (III):
chinoline (III) können in die gewünschten substituierten
2-Niedöralkyl-2f3-dihydrotUeno/*3f2-c]ahinoline (I) Übergeführt werden. Die Uoeetsung erfolgt durch Erwärmen der Verbindung der Formel III mit Phoephorpentaeulfld als Mittel zur
Einführung von Mercaptogruppen, vorzugsweise in einem geeigneten inerten Löeungeeittel, sun Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, Decahydronaphthalin, Haphthaün, Pyridin, Collidin, Chinolin
oder Dioxan. Geeignet sind Reaktionstemperaturen Im Bereich von etwa 50 - 3000C, forjsugeweise von etwa 100 - 2000C. Es'wird
angenommen, daß die Umsetzung über die Verbindung (V) verläuft, -diese kann jedoch gewöhnlich mis den gleichen Gründen, wie sie
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oben genannt wurden, nicht isoliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 3- Allyl-
oder 3~{3-Hiederalkyl~allyl)-4--hydroxychinolinE(III) können
beispielsweise aua ^-Hydroxychinolin hergestellt werden, indem man dieses mit einem entsprechenden /llylhalogenid
behandelt und das erhaltene 4-Allyl-oder 4~(1-Niederalkyl~
allyl)-oxychinolAn unter Erwärmen der sogenannten ortho-Claieen-Umlagerung unterwirft.
(3) Herateilung aus substituierten 3-Allyl- oder 3(3-Niederalkyl-allyl)~4-halogenchinolinen (it)χ
Substituierte 3-Allyl- oder 3-(3-Niederalkyl-allyl)-4-halogenochinoline (IY) können ebenfalle in die gewünschten eubstituierten 2-Kiederallcyl-2»3-äihydrotheniof3f2-c3ohinoline (I) durch
Erwärmen in Gegenwart weihes Mercaptogruppen einführenden Mittels, zum Beispiel thioharnstoff oder eines Alkalihydrogen-BUlflds (zum Beispiel Natriurahydrogensulfid, Kaliumhydrogen»
sulfid)* auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 30O0C
übergeführt werden. Sie Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden und vorzugsweise wird ein
ec'lehes Lösungsmittel mit hofcem Sisöepunki; verwendet- zum
Siiiepiel Allylalkohol, Athylengiycol, Propylcnglycol, Nit^o-
\enzol, Xylol, Naphthnlin^ Mftth^ltiaphthalin, Birnethy 1 anaIiη,
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Ohinolin oder Ccllidin. Venn die Oraaetsung bsi niederer temperatur, sub Beispiel bei 50 * 10O0C durchgeführt wird, kann eich
neben der gewünschten Verbindung (I) eine beträchtliche Menge der intermediären Meroaptoverbindung (?) bilden. Die Zwischen-▼crbindung (T) läßt sieh jedoch leicht durch weiteres Brwär-■en in die gewünschte Verbindung (X) Überfuhren.
Me Her«teilung erfolgt also dann in swel Stufen, d.h- sunäohst
wird die Verbindung (TT) durch Ttasetsung alt eine« Mercaptogruppen einfahrenden Mittel unter rerhältniemäßig Bilden
Bedingungen hergestellt. Die so erhaltene Zwlachenverbindung
C?) wird dann der Ringeohlußreaktion unterworfen. Se ist in
diese« lill beroreugt, die erste Stufe der Reaktion bei einer
feaperatur τοη etwa 0 bis 5O°C, insbesondere bei Zimeerteeperatur (etwa 200O)« in einen geeigneten inerten Lösungen!ttel,
sub Beispiel eine» niederen Alkenol («um Beispiel Methanol, Äthanol), einem niederen aliphatischen Keton (sum Beispiel
Acetonf Nethyläthylketon)· Pyridin oder Picolin durohsufUhren· In der »weiten 8tufe wird die Zwisohenrerblndung (T)
auf eine feaperatur i· Bereich von etwa 100 - 3OO°C, rormugewelse τοη etwa 150 - 25O0C, praktisch in der gleichen Welse
wie bei der Herstellungsweise (1) erwärnt, d.h. die Verwendung
eines HeaktionalSaungsmittela und/oder Katalysators kann be-Tcrsugt weiden·
BAD ORtGINAt 20981 1/1725
Die als Ausgangsstoffe verwendeten substituierten 3~Aliyl··-
oder 3-(3-N.te<leralkyl-allyl)-4-halogenohinoline (IV)
können beispielsweise durch Erwärmen einer entsprechenden 4-Hydroxyyerbindung (III) mit Phosphorchlorid hergestellt
werden.
(4) Herstellung aus substituierten 3-{2-Halogenopropyl)~
oder 3~(2 -Halogeno~3"nlederalkyl-propyl)~4~halogeno~
chinolinen (VI):
Substituierte 3~(2-Hologenpropyl)-o4.er 3-(2-Halogeno-3-niederalfcylpropyl)~4-halogenochinoline
(VI) können in die ge~ wünöchten substituierten 2~Niederalkyl~2t3-dihydro thienof3,2-ö]
chinoline (I) übergeführt werden. Die Reaktion wird
durch Erwärmen der Verblnduag der Formel VI in einen inerten
Lösungsmittel in Gegenwart einee Mercaptogruppen einführenden
Hittele, zum Beispiel Thioharnstoff oder einee Alkalihyärogensulfide
(zum Beispiel N6triumhydrogensulfidf K&liumhydrogenöulfid)j
auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 300 C
durchgeführt» Beispiele für das Ksaktionslösungsmittel oind
Waaser, Methnnol, Äthanol, Prcpanol, Butanole AthylenglycoX,
und J>ropylenglycola
209811/1725 bad ORIGINAL
Ausgangsstoffe, nämlich d:o substituierten 3-(2·-Halogene«
pr.opyi)- oder 3~(?~Haloßono»3~nl6deraltyl~propyl)"4--'halogenr.:-
chinoline ΐ'Υΐ) können beiapi ο3 eweiee aus einem erttu
2-(H«PhenyXaiainoiithylidt3n)» 4 ~niederalkyl~Y«butyrolacton
durch Umsetzung mit Pho^horo^yhalogenid hergestellt w
Bei einigen der oben beschriebenen RingeehluSreaktionen kann
Gin Katalysator, beispielsweise eine Lewisuäure («um Beispiel Zinköhlorid, 3oytrii'luorid, Bortrichlorid', Aluminiumohlarid) Halogenwasserstoff, Basigeäure oder Pyridinhydro-Chlorid zur Erhöhung der Ausbeute und/oder Verminderung der
Re akt:Ions temper a tür verwendet werden.
Die 80 erhaltenen 2-Niederalkyl-2,3-dibyd*othieno£3»2-c]~
chinoline (I), die gewöhnlich flüearlge Substanzen oder feste
Substanzen mit Verhältnismäßig niederem Schmelzpunkt sind, B können in ihre Säureactditionesalsse Übergeführt werden, bei-,
apielav/eise durch Behandlung m3t ei.ier Säure wie Chlorwaeeerstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure « Rhodanwasserstoffsäure, Kohlensäure, Eseigsäure, Propionsäure, Oxal«
uäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernst.einetture, Salicylsäure,
Benzoesäure oder Palmiiinsäure in einen geeigneten Lösungswittel wie Waecer, Methanol. Äthanol, Benzol oder Toluol«
diese WeJse wsrc'jn Csi e Kydioihlor.ide, Hydrobromide, Hydro-*
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1 ; 8 ο 1 s u
η -
s Sulfate, Ki trete, Phosphate« !'hi ο cyanate, '■■;■■■.? I.mx %*
As eis te,· Propionate, Oxalate, Citrate, Tartrate^ c.afdnuie,
Sslycilate, Benzoate und Palmitste erholten.
Dia ata Ben^olring substituierten 2-iM6deralkyl-2,"* -■;- i-.yarccnlsii%5f5t2»öjuhino*;in«
der Fcraiel I und ihre nichtΐ ^xJ sehen
ϊ€· ίίΐηά sie anti p^re tischt" ν >>n;i':getische und anti' »u'.·-<!;r:r;,;-toflEche
Mittel vcrtci !.kai t, AI^ i>ei spiele dafiip -" i -ίπΐ
-ίΐ-ί>€ TOK »vet typißcner: Prcviuktea Xine.h dieser Έ>
■·'L■A-.iü-,:,
.> V;i.l.ich 2~:fetfcyi--6-i-!.\:;o:.-- ;'%3»^i hyirothAenofi, 2-c] - ■:. -·' r-c i i η
fi^rochlorxd unö 2-Kf thvj -7-».<itho>y-2»3-dihydrot}iiä:-;ii.r? r Γ c^
iroohlorliä in der i^lßendöi! Tabelle im vi'-i^'-h =
ir bxfesnnten Ver"l}li;uuiu; ohr;·', rucjtituent «ήι Ben?, r-
Γ *i
Aus cer Tabelle ibt au ftrpehen, αεΠ sich die e^fίη^·::·]^:.^,τ ^
Verbindungen vor allem durch eine höhere analgetjscbe /k
■fivitut ur;d eine geringere Tcx1 zität nln die iiekawtiP Vf?vbindung
auszeichne η,
209811/1725 ^^,,
rheraacologjgche Eigenschaften typischer 2-Hi<aerallcyl-»2<3-l)ihydrothieno/'3.2-o?chinyi:ifnac
durch orale Verabreichung bestimmt
|
Pharaaeologische Eigen
schaft Te εt~7erbindung |
Toxicität 1^
(LD50J mg/kg) |
Antipyretiache '
Activität (0C) |
Analgetieche *'
"■'. Activität (ED50; ag/kg) |
|
2-HethyX-8-ehlor~2,3-dihydrothieno-
f3,2-c] chinolinhydrochloric ♦ |
1000 | -4,57 | :. ■■■:· 77 |
|
ο ' \ ··■
CO cB2~Methyl-?HBethoxy-2,3-dibydrothitno- -* [3,2 -3 7chinolin-hydrochlorid * |
1000 | -3?O3 | 97 |
| _^.—————————L-— ..' -" 2? ?-?retfeyl-2,3-dihydrothieno-/3,2-cJ- JJ ohinoliniiyireahlürid |
639 | -5,57 | 113 |
1) Toxicitftt wurde »n KÄusen oral beetimmt
2) Antipyretiaohe Aotivität iet ale Depreeeion der Körpertemperatur τοπ
EtxiseB "bei oraler Terabreichang eimer Doeie von 250 ffig/Kg Teetrerbinduttg aoxegeben. .
3) Analgetieche Activität ward« oral bei' HSneen durch X&hibienaBg
ÜT durch 2-Phenyl-1,4-beneochinon verursachten Krämpfe bestimmt β
Die Bit einem Sternchen bezeichneten Verbindungen sind erflndungagemäße Produkte.
CO
cn
cn ο
Die erfindungsgemäfien Verbindungen «eigen ferner eine ausgeprägte antlinfÜemaatorlsche Aktivität. Wenn beispielsweise
die inhibierende Wirkung gegen das durch Carrageenin, ein
phlogistisches liittel, erzeugte Oede» an Ratten durch orale
Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg der ^festverbindung
geprüft wird, zeigt 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno -pr2-cJehinolinhydrochlorid eine Inhibierung von 6097 #*
während Phenylbutazon, ein im Handel erhältliches und häufig verwendetes antiinflammatoriechee Mittel, bei dem gleichen
Test nur eine Inhibierung von 44,3 5* aufweist.
Sie anderen substituierten 2-Hiederalkyl-2,3-dihydrothieno-
£3,2-eJchinoline und ihre nichttonischen Säureadditionsealze
nach dieser Erfindung «eigen ebenfalls ähnlich hervorragende pharnakologische Eigenschaften. Die Verbindungen der Formel I
und ihre pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze sind deshalb als antipyretieche, analytische und antiinflammatorische
Mittel mit geringer Toxifcität vorteilhaft, die in Form von ·
Doeierungseinheiten mit geeigneten pharmazeutischen Trägern an
Menschen besonder· zur Erleichterung von Fieber, Schmerzen und/oder Entzündungen verabreicht werden können. Die Verabreichung erfolgt vorteilhafterweise oral in Form von wie üblich hergestellten Tabletten oder dergleichen. Jede Taüßtte
oder eine andere an sich bekannte Zubereitungsform kann beispielsweise 50 bis 200 mg einer aktiven Verbindung nach dieser
Erfindung enthalten, und die Behandlung wird in Abständen, die* beispielsweise durch den behandelnden /.rzt vorgeschrieben wurden,
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- 14 - ·
fortgesetzt, bis eine Erleichterung ersielt wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Gewichtateile stehen zu Volumenteilen ia gleichen Verhältnis wie Gramm zu Milliliter. Die Abkürzungen habeu die
Übliche Bedeutung.
Bei spiel 1
S-CH2-CH-CH2
(a) 8,0 Qewichtateile 4-AllylthlOr6~ohlorchliiollii werden
1 Stunde auf 2100C erwärmt. Die erhaltene Miechung wird an
Aluminiumoxyd Chromatographiert, und das Produkt wird mit
Benzol eluiert und ,durch Umkristallisieren aus Fetroläther
weiter gereinigt. Man erhält 5,8 Gewichtateile 2~Hethyl-8-chlor~2f2?dlhydrothieno£3,2--cJchinolin als fabrlose Priesen
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Tom P, 57,5 bis 58,5 C. Anal. Ber» fttr C12H10NSCl:
C 61,15; H 4,25; H 5,94; Gef.i C 61,28; H 4,26; N 6,19.
Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Säulen, die nach Umkristallisieren atie Äthanol bei 210 - 2110C schmelzen. Anal.
Bcr. fü* C12H1QHSCI^HCIi G 52,92; H 4,04; N 5,15; Cef»:
C 53,17; H 4,12; N 5,10.
' Eine Lösung von 10,0 Gewichtsteilen 4~Aliylthio-6-ohlorchinolin
in 30 Volumenteilen Dimethylanilin wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen von Dimethylanilin
unter vermindertem Druck wird der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiertο Nach ELuieren des restlichen
Dimethylanilina mit einer Mischung von Benzol und Petroläther
wird das -Produkt mit Benzol eluiert und durch Umkristallisieren aus Petroläther weiter gereinigt, wodurch man
8p4 OewichtBteil· 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrottteno[3,2-cl·
chinolin erhält, das mit der authentischen Probe nach (a)
identisch 1st.
B e i 8 ρ i e 1 2
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Eine Lösung von 2,2 Gewichteteilen 3-Allyl«4-hydroxy-6-chlorchinolin und 2,2 Gewichteteilen gepulvertem Phosphorpentasulfid in 25 Yolumenteilen Dioxan wird 12 Stunden unter
RUokfluß erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsraischung
mit 20 ?S-iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft·
Der Rückstand wird an Aluminiumoxyd chromatographiert, und das Produkt wird mit Benzol eluiert und durch Umkristallisieren
aua Betroläther weiter gereinigt. Man erhält 0,7 Gewichtateile 2~Methyl~e-ohlor~2f3~dihydrothienof3,2-o^Qhinolinp das
mit der authentischen Probe identisch ist.
B e i e ρ i.e 1
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(a) 2,0 Gewichtsteil· 3~Allyl~4~raercapto~6-ehlorohir:olin
werden 30 Minuten auf 2100C erwärmt. Die erhaltene Mischung
wird an Aluminiumoxyd Chromatographiert, und dae Produkt
wird mit Benzol eluiert und durch Uffikrie ta Hi eieren aue Petrol ät her weiter gereinigt. Man erählt 1,6 Gewichtateile
2~Hethyl-8~ohlor~2,3-dihydrothienof3f2~cJ chinoline das mit der
authentischen Probe identisch ist.
(to) Eine Lösung von 1,0 Gewichtßteilen üJ-AllylHh-aercapto-öchlor-chinolin io 5 Volumenteilen Bioethylanlinin wird 30 Mir·
nuten unter Rückfluß erwärmt« Nach Entfernung von Dimethylani-Hi wird der RUoketand an Aluminiu^oxyd chromatographiert, und
das Produkt wird mit Beneol elulert und durch ümkrietalliaieren aue Petrolather weiter gereinigt. Man erhält 0,8 Gewichteteile 2-Methyl-8~chioiv2,t-dihydrothienof3,2-c^ ohinolin,
daa mit der authentieohen Probe Identisch iet.
Be i β ρ 1 fl 4
CH2-CH-CH2
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Eine Lösung von 2,1 Gewiehtstellen 3-chinolin und 0,8 Gewichteteilen !Thioharnstoff in 20 Volumen-.
teilen Äthanol-wird eine Stunde unter Rückfluß er war rat. Dfech
Entfernung von Äthanol unter vermindertem Druok wird der RUekstand mit Wasser ^ersdatp nit Natriumhydroxydlösung
gemacht und mit Chloroform extrahiert· Der Extrakt wird alt Wasser gewaschen««über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und eingedampft» Durch cUromotographischö Reinigung und anschließendes UckrlBtallieieren aus Petroläther erhält man
0,6 öewichtsteil· 3-Methyl-8-chlor-»2,5-dihydrothienof5f
ohlnolln das mit der authentischen Probe Identisch ist.
Aus der wässrigen Schicht der Xtherextraktion erhält man
3-Allyl-4~nercapto-6-chlorchinDlin,das nach der in Beispiel
beschriebenen Methode in 2-Methyl-8-chlor-2,3-dihydrothieno
[3,2-c\-chinolin übergeführt werden kann.
'■*" Beispiel 5
ei
BAD ORIGINAL
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(a) Sine Lösung τοπ 1O9O Gewichteteilen 3-(2-Chlorpropyl)-4,6-dichlorohlnolin und 3*0 Gewiohteteilen Thioharnstoff in
100 Volumenteilen Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt« Haoh Entfernung von Äthanol unter vermindertem Druck
wird der Rückstand mit Wasser vereetct, »it Natriumhydroxydlusung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen» über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit
Aluminiumoxyd chromatogrqhiert, und das *rodukt wird mit Benzol
eluiert und durch Umkristallisieren au» Petroläther weiter ge»
reinigt. Man erhält 8,1 fcvidhteteile 2-Methyl~8-ohlor-2,3-dihydrothieno [3 »2*>o1 OhInOlIn9 das mit der authentischen Probe
identisch ist.
(0) Bine LÖBung von 1,2 Gewichteteilen Vatriumhydrogenaulfid
in 30 Volumenteilen Äthanol wird mit 2,5 Gewiohtateilen 3-(2-Chlorpropyl)-4,6-<Sichlorohinolin Teraetst. Me Mischung wird
1 Stunde unter RUokfluß erwärmt und dann In ähnlicher Welse
wie bei der oben beschriebenen Arbeitswelse (o) aufgearbeitet.
Man erhält 2,0 Gewichteteil«2-Methyl-8-ohlor-2t5-dihydrothiechinoline das mit der authentischen Probe identisch
1st.
Zn gleicher Welse wie In den oben beschriebenen Beispielen
können andere substituierte 2-Viederalkyl-2,3-dihydrothicno^,>c]ohinoline hergestellt werden. Einige
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Beispiele dafür oind:
?-Methyl-6-chlor~2,3-dihydro th.teno fj, 2-c] chi nolin s - .
Freie Bases P. 74,5-75 C Hydrochlorid: P,158-16O0C,
2-"Methyl-7-chlor-2,3-dihydrothieno(3,2-c]chinoltn; -
Freie Base: F, 70-710C
«ydrochlorid: P. 180-182°ü.
2~Methyl-7-iRethoxy-'a,3-dihydrothienof3,2~43]cbinolin: *
Preie B3se: P. 64-65°C Tartratt F,
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SAß ORIGINAl.
2- Ms thy 1-8- rue thoxy-ί? ,3-dinydr« fchi eno £$ 12-cj ehinolin:
Freie flaee? F. 91*5 - 92 C
Hydrochlorid; £· 243-2*3»50C
Auagangsstoffe zur Herstellung der oben btfsehrieienen
können beispielsweise folgende Verbindungen verweridot
werben: 4'Allylthto β chlorohinolin, 3-^tXyl-4-hyd!iOxy-8-ehlorobinoiin,
3-Allyl~4-'aercDpto^»chi(>JCHftfiinoIiö? 3-/1IyI
4~Allylthio-T-
lin, 3-{2~Cblorpropyl)-4,7-aichlorofainolint 4-a*thoxychiiriLin,
3-Allyl-4 hydroxy~-7-«e-thoatyehinolin, 3-Allyl
ins 3*
chincliru 3*(2-Chli»rpropy3 )-4"Chlor-7-«ethoxychinolin, 4-
chincliru 3*(2-Chli»rpropy3 )-4"Chlor-7-«ethoxychinolin, 4-
3 -Allyl-A-mercapto■ 6-me*hoxyob«.nolin, J^
chinolin und 3-(2-Gfelorp.cojiyl) -4-rihli>r~6~ffiethoxychinolln
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Claims (1)
- P -r- t a η t a η 3 ό r U c h <?1» Y'etMnduHgffn der Formeλ:GH2-Rworin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und X ein Halog«netom oder eine niedere /.lfcoxygruppe bedeutet, und deren pnarmaeeutiBch annehmbare nichttoxiecheSalae.2» Verbindung nach Anspruch 1, lämlich adihydrothieao/3ί2"o]chinoljn.Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Methyl-T-chlor-2,3 dihydrothi ene Γ5«2-c] chinolin..BAD ORIGINAL209811/1725Verbindung noch Anspruch 1, näalich 2 Ι·ι et hy Jt-8-chi or-2,3-diliydrothieüc [ 3 ,2-c] ehrlnol i η <·5ο Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-il[ethyl-'7-raetho^y dihydrothieno [3 12-o] chinolin.a Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Methyl-6-taethojcj 2 j,3-dihydrothieno [3,2^c]OhI nolin.von7. Verfahren zur Heretellung/aul*8tituierten 2«NIe3er~ alky2-2f5-dihydrothieno[3»2- c]chinolinem und deren pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derOH2-CH-CH-RSH■■;«■V1 Xoder·I CHo-CK, * Si209811/1725BAD ORIGINAL.- 24 -worin H ein Waaaefstofiatoia oder eine niedere Alkylgruppe» X ein Halogenated oder eine niedere Alkoirygruppe und X* ein Ralogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart Ftiosphorpenta3ulfid, Thioharnstoff cder Alfcalihydrogensulfid als Mercaptogruppen einfUhrcjnölGm Mittel auf eine !Eeinperstur iro-Bercich von 50 ~ 3000C erwärmt, eine Verbindung der FormelCH9-Hworin R und X wie oben definiert sind, gewinnt und gegebenenfalls diese Verbindung in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch annehmbare» nicht toxisches Salz Überführt.8- Verfahren nach Anspruch 7t dadurch gekennzeichnet, daß man das Erwärmen in einem inerten organischen oder anorganischen Lösungsmittel durchführt«BAD ORIGfNAL 209811/17259* Verfahren nach Ansps-vie'i T cder 8r dadurch geK«nnzeichnetf 4aß man 4le Ausgangsstoff eine Verbindung der Formelyesrwe«cle"i;v v/orin R ain Vfoeserstoffatoiri oder sine niedere Aik,ylgruppe und X ein Halogenatoni oder eine niedere Alkoxygyappe bedeutet und die üms<itjsung in AbwesersheJt eines Mercaptogruppen einführenden Mittels durchführt.10.« Verfahren auch Anspruch 7 oder 8, dadurch gaKennzcichnet, daS asu Hla Ausgange«Joff eine Verbindung dar PormelOH* vorin B ein Wasser st of ft» torn' od«r fine n.i«3ere A Iky !gruppe und X ein Kal.ogenatbm oder aine niedere
gruppe btdeutet und die Umsetzung in Gegenwart von Phoe*j>horpentaeulficl als Hercaptofeiuppen einführendem Mittel durchführt.Verfahren nach Anspruch 7 oder 8f dadurch gekennzeichnet, daß nan als Ausgangsetoff eine Verbindung der FormelX». j CH2- CH*CH" ßx-4- ij. 1^VVerwende 11 worin K ein Wasserstoff at oa> oder eine niedere Alkylgruppc, X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe und X* ein Halogenatom bedeutet, und die Uneetaung in Gegenwart veη Thioharnstoff oder AlkäU.hydrogenaulfld ale Hejcaptogruppen einführendem Mittel durchfühlt·12. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet,, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der For«·!BAD ORIGINAL209811/1725- 21 -SK•verwendet, worin H ein Weeserstoffatom oder eine niedere /ilfcylgruppe und X ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, und die Urneetaung in Abwesenheit eines Mercaptogruppen einfuhrenden Mittel» durchführt,13* Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennseichnat, daß man »la Ausgangsstoff eine Verbindung der Foreelrerwendet» worin R ein Wasseretoffetoa oder eine niedere Alkylgruppe«, X ein Halogenatom oder eine »ledere Alkojygruppe und Xf ein Halogenatora bedeutet, u»d die Uaaetzung in Gegenwart von Thioharnstoff oder Alkellhydrogensulfid ale ttercaptogruppe einführendem Mittel durchführte,209811/1725 IAD OTlGlNAL
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