Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania niz¬ szego 2,3-dwuchloro-l-nizszoalkoksybenzenu zwanego 2,3- dwuchloroanizolenu.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 758 506 opisano 2,3-dwuchloroanizol oraz zwiazki jemu pokrewne, które sa waznymi zwiazkami wyjsciowymi przy wytwarzaniu produktów farmaceutycznych, takich jak tiorynafen albo skladników srodków owadobójczych, chwastobójczych lub regulatorów wzrostu roslin.Wiadomo, ze alkoholany metali alkalicznych slabo re¬ aguja z nieaktywowanymi halogenkami arylowymi. Szcze¬ gólnie chlorki daja slaba wydajnosc jesli przy pierscieniu aromatycznym nie ma aktywujacego podstawnika, takiego jak grupy nitrowa w pozycji orto lub para. Niedawna pu¬ blikacja (J.K. Shaw i inni, J. Org. Chem. 41, 732, 1976) takze ujawnila reakcje jedno- i dwuchlorobenzenów z me- tanolanem sodu w szesciometylofosforamidzie jako rozpusz¬ czalniku. Rozpuszczalnik ten wywieral niebezpieczny wplyw jako substancja rakotwórcza i niemógl byc stosowany w przemysle bez specjalnych warunków.Z publikacji „Methoden der Organischen Chemie" Houben-Weyla, wydanej w Stuttgart'cie 1965, tom VI/3, str. 78 znany jest sposób otrzymywania 3,5-dwuchloro-l- etoksybenzenu w wyniku reakcji 1,3,5-trójchlorobenzenu z etanolanem sodu.Jednakze 1,3,5-trójchlorobenzen jest symetryczny i wszys¬ tkie atomy chloru sa aktywne. Natomiast 1,2,3-trójchloro- benzen zawiera trzy nieaktywne atomy chloru. W zwiazku z powyzszym na drodze reakcji analogicznej mozna otrzymac 2,3-dwuchloro-l-alkoksybenzen razem z 2,6-dwuchloro- 10 15 20 30 -1-alkoksybenzenem. Ten ostatni zwiazek jest niepozadany i przeszkadza podczas wytwarzania np. tiorynafenu stano¬ wiacego znany srodek moczopedny.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu wytwarzania 2,3-dwuchloro-l-alkoksybenzenu z wysoka wydajnoscia w stosunku do izomeru 2,6.Obecnie stwierdzono, ze 1,2,3-trójchlorobenzen, zwiazek zawierajacy trzy nieaktywne atomy chloru, reaguje z niz¬ szym alkoholanem metalu alkalicznego w obecnosci szczególnego rozpuszczalnika stanowiacego mieszanine dwumetyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub dwumety- losulfotlenku z co najmniej 40% metanolu lub etanolu, ewentualnie w obecnosci katalizatora miedziawego z wy¬ tworzeniem zadanego nizszego 2,3-dwuchloro-l-alkoksy¬ benzenu.Bardziej korzystnie przebiega reakcja z metanolanem sodu lub potasu. Jednakze mozna stosowac inne alkoholany metalu alkalicznego, takie jak alkoholan litu. Takze, jesli jest to wskazane, moga byc uzyte inne nizsze alkoholany metalu alkalicznego o 1—7 atomach wegla3 np. metanolan, butanolan, propanolan, izopropanolan, fenolan, pentano- lan, izopentanolan, heksanolan.W celach praktycznych, dla zilustrowania wynalazku bedzie uzyty metanolan sodu, jako srodek najbardziej uzyteczny w przemysle.Sposób wedlug wynalazku, to jest reakcje metanolami z 1,2,3-trójchlorobenzenem w polarnym rozpuszczalniku aprotycznym lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak dwumetyloformamid, eter dwumetylowy glikolu ety¬ lenowego, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, pro- 107 727107 727 wadzi sie korzystnie w obecnpsci katalitycznej ilosci miedzi w postaci jodku miedziawefo, bromku miedziawego lub tlenku miedziawego, w temperaturze w zakresie od 70*6 dotemperatury wrzeniastosowanego rozpuszczalnika.Reakcje prowadzi sie stechfometryczna iloscia reagentów korzystniej z nadmiarem alkfholami. Zazwyczaj stosuje sie okolo 10—50% nadmiaru alkoholanu. Temperatura i czas reakcji sa wspólzalezne. Na przyklad reakcja w terapc*atu- rze 100—120°C moze przebiegac w ciagu 16—24 godzin, a w temperaturze 175—20f°C 1/2 godziny. Tak wiec caikjMrtó* zakresy 41* temperatur 100—200<°C *vynoaza. od 1/2 do 24 godzin. Zakres 110—17? °C z fczasem 1/4 $g 1 godziny okazal sie najbarflziej korzystny. Przebieg re¬ akcjimoze byc la^wiefzbadany za pomoca chromatografii gazowej. '"¦'¦' | • Alkoholan moze byc dodany w kazdej postaci, np. jako staly reagent lub w postaci alkoholowego roztworu. Meta- polansodu najdogodniej jest stosowac w postaci dostepnego 25% roztworu w metanolu.Bft7pm7f7i)nik xUa przeprowadzenia reakcji jest warni¬ kiem istotnym. Na przyklad próba przeprowadzenia reakcji wksylenie wtemperaturze 144°C w ciagu 3 godzin daje tylko nie przereagowany zwiazek wyjsciowy, tak jak w próbie reakcji w formamidzie v tempjtia&iisc 100°£ w liaju 16 godzin lub w temperaturze 160°C w ciagu 3 faHrs& Stwierdzono, ze zasadniczym warunkiem reakcji jest uzycie ojjojetgych c^eniicznie rozpuszczalnikowy w których rea¬ genty sa zasadniczo rozpuszczalne lub mieszajace sie i których stala dielektryczna wynosi 20—50. Na przyklad mozna uzyc dwumetyloformamid (DMf^ J&WBPtylP- acetamid (DMA), dwumetylosulfotlenek (DMS) w miejza- ninie z etanolem lub metanolem. * Ta frakcyjna, mozna stosowac jak# pro^t flyyjsfiipwy Wdy trójchlorobenzen. Po stwierdzeniu chromatografia gazowa, ze reakcja jest zakonczona mjieszaninf feajkoyjna przerabia sie 44A fCpJHJ^c typów* sposoby. Na przyklad mieszanine 5 chlodzi s/e ; wjew# 4pWto^ni wody, rozkladajac nadmiar alkoholanu. Substancje organiczna poddaje sie ekstrakcji nie mieszajaca sie ciecza organiczna, taka jafc eter, toluen, benzen lub ksylen. Po pfzemyciu, wysuszeniu i odparowa¬ niu ekstraktu wyodrebnia sie produkt przez destylacje 10 pozostalosci. Pozostaly produjkt, który nie zostal wyekstra¬ howany me£n# W0b4 ?rzez ekstrakcje drugim rozpusz- czajnijciem organicznym, tafcim jak chlorek metylenu.Rozpuszczalniki moga byc odzyskane w znany sposób.Reakcja przebiega wedlug schematy przedstawionego na j0 rysunku.We wzorach wystepujacych na sejbemacie M oznacza metal alkaliczny, korzystnie sód lub potas, a R oznacza nizsza grupe alkilowa o 1—r7 atomach w£g}a lub grupe fenyiowa. 20 Nastepujace pszyklady aaaja aa selu blizsas objasnienia przedmiotu wynalazku. Wszystkie temperatury topnienia sa podane w stopniach {^sjusza.Przyklad I. Mieszanine trójchlorobenzen — roz- pitfzczalndk o&nam* sje 4o iempecpOli^ 60°C i dodaje 21 WSHWiJftUputy staiy metanolan sodu, nastepnie utrzymuje sie laznie olejowa w temperaturze 95—100 °C w ciagu 16 godzin. Oziebiona, mieszanine reakcyjna. w]ewg sie dp 100 ml wody rozkladajac nadmiar alkoholanu. Oziebiona mieszanine poddaje sie ekstrakcji eterem i powtórnie £f &&&& Wf&fWyBb Wysuszony ekstrakt odparowuje sie i pozostalosc ba4a na chromatografie gazowym. Otrzy¬ mane wyniki przedstawiono w tablicy I. blica I Trójchlo- tt) 3^62 3,62 3?62 1 Metanolan 1*30 \ ^4 mm) 1,30 Rozpuszczalnik 1 (ml) formamid OMF40 DHA130 J EtMS/HMPA 30/15 sulfojan Tern. (°C) czas (godz.) 100°/16 110°/16 il0°/115° 16 1|0°/16 | 110°/16 Wydajnosc MlfcpwegP mdvlm 9% 70% 82% 65% 65% Stfsunek itefcwy 2,04/1 1?4/1 M4/1 Uwagi ciemny, brak profjuktu Wydajnosc zadanego izomeru osiaga okolo 2 j%-wydajnosci teoeefyc2mej,eeetanowi65—'?§% bardzo czystegoproduktu. \ substancja jest izomezyczny 2,6-dtaicliloroaaizoi. £ównie| nieiKaekjwanie stwierdzano^ jfce wydajnosc, czyj} #pjunek izomerów ?/3^J/3# mozna smacznje pod- *?&z$ 1 PJrzymac wj#ffl9*6 ?5-r-§5% fydmag izomeru ^^w^c^oroan|zplu; j^tU W mieszaninie reakcyjnej wj^fjnjje fmiP1 Jtyfe kar^rstniej motano! w ilasci co naj- m&jej 49%. Metanol oowinien byc w ilosci cjajacej jedno¬ rodna mieszanine reakcyjna. gwyWe w poczatkowej mie- mm& rC«%Cyja?J SftW*^ n^ejanpju Wynosj go 75% *of3prBtnie^0n^5%.Podczas reakcji pozwala sie aby metanol deHjdwel z nucazaaioy reakoyjaok fctójy eweaUialnie, jesli je** to ywfciaini, oaoze Uy4 uzunelniany, Alkohol musi bys ttale otmmy w daettaseaznoj ilofei w Mu so4wa*aci niapczcrer agowanego fclfapfcolaau ipteulu. iBonicwaa rói»« cWol^lba-T kqAen«g8f «ofa Jn# tUOro toppyaioione przez degtyltró 5P Przyklad II. 363 g (2 mole) £*ojchiofobenzeau Fozpusacza w^00**1 dwumetyloacetamidu i dodano odeazu w -ealosei 650 nil 25% roztworu -metanolami sodu w meta." nolu. Roztwórmieszano -iogrzewano dotemposatury 166 ^C odeWstylewujac powoli metanol. Eoatwór utrzymywano w temperaturze 166 ^C w c4agu 90 minut *), ochlodzono i wlanodo pieoiokrotnej objetosci wody,ToakladajacnadiElia^ atkoholanu, po eaym wyeksteahowano toluenem (^X x 1000 ml.). Ekstrakty toluenowe pnemyto 1 1 wody i wy<- suszono siarczanem aodu. Toluenosunieto przeaoddestyio- wentepoi zmaiejsaonym oiSBrteniem. Aizosfelosc poddano rektyfikaeji 4 otfBymajio oaysty l^^dwuchloFoanizoli tempeietuia ^opoieeia 140«e/2« mm Hg: wydajnosc 212 g (60%). **) ») ehsofoatogF&iU gazowa wyitaaala etoaunek ap- ?^.^toaojma JlpAc pjr^iu^tu po?;o§taje w ^wojj&ej warstwie 4wiime1ylpacetami<}u i moze byc odzyskana przez powtórna ekstrakcje cliibf- Mom lnotylonu.107 727 Przyklad III. Zgodnie z postepowaniem przedsta¬ wionym w powyzszych przykladach otrzymano wyniki przedstawione w tablicy II. cisnieniem (temp. wrzenia 230°C) lub pod zmniejszonym cisnieniem (temp. wrzenia 114°C) albo mieszanine desty¬ luje sie z para wodna, oddestylowujac najpierw trójchloro- TablicaII Rozpuszczalnik Postac metanolami *) Temperatura (°C) Czas Stosunekilosciowy izomerów **) DMA DMA DMF ksylen formamid DMF staly 25% w metanolu 25% w metanolu staly 25% w metanolu staly 166° 160° 155° 144° 160° 155° 30 min. 6godz. 2godz. 3godz. 3godz. lgodz.*) Albo jako staly metanolan sodu albo techniczny 299/t roztwór w metanolu.**) Izomer 2,3-: izomeru 2,6-.**) Zawiera pewna ilosc produktu wyjsciowego. 70:30 92 :8 72 :28 ***) tylko produktwyjsciowy glównie produkt wyjsciowy 70:30 Przyklad IV. Metanolan sodu z przykladu II moze 15 byc zastapiony przez nastepujace alkoholany: metanolan potasu, etanolan litu, feoojan sodu, pentanolan potasu, heptanolan sodu, izopropaaolan sodu, propmnolan potasu i butanolan «e4a* Daja onjs odpowiednie znane 23-dwu- ehloro-l-attMlayi^aa^F, » Przyklad V. 363 g (1 mpl) l,2^trójchlorobenzenu rozpuszczono w- *lJ ogrzano do temperatury 125 °C. Nastepnie dodano 500 ml technicznego 25% roztworu metanolanu sodu w metanolu z taka szybkoscia aby utrzymywac temperature 125—130 °C, 25 Po tym dodaniu utrzymywano temperature 130°C w ciagu 30 minut. Mieszanine rozcienczono woda i wyekstraho¬ wano toluenem. Ekstrakty toluenowe przemyto solanka, wysuszono i usunieto toluen przez oddestylowanie. Pozosta¬ losc rozfrakcjonowano, uzyskujac 200 g zadanego izomeru, 30 2,3-dwuchloroanizolu o temperaturze topnienia 140°C/29 mm Hg. Przez odpowiednie rozfrakcjonowanie mozna równiez otrzymac mniejsza ilosc 2,6-dwuchloroanizolu.Dwumetyloformamid i dwumetylosulfotlenek równiez mo¬ ga byc uzyte, tylko z niewielka zmiana wydajnosci. 35 Przyklad VI. W 250 ml bezwodnego metanolu rozpuszcza sie 12,2 g sodu, a nastepnie wydziela sie rozpusz¬ czalnik w celu wydzielania produktu solwatacji metanolan sodu/2 metanolu. Produkt wprowadza sie do 60 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego i zawiesine wlewa sie 40 do 200 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 80 g trójchlorobenzenu i 2 g jodku miedziawego i utrzymuje w temperaturze okolo 75 °C co najmniej 8 godzin. Podczas tego okresu do miesza¬ niny dodaje sie metanolan sodu. Po ochlodzeniu roztwór 45 saczy sie i wlewa do 4 objetosci wody nasyconej chlorkiem sodu. Dwuchloroanizol i dwuchlorobenzen ekstrahuje sie z mieszaniny dwuchloroetanem. Po osuszeniu roztworu rozpuszczalniki odparowuje sie, otrzymujac 16 g dwuchloro- anizolu w postaci oleju, który zawiera mala ilosc trójchloro- 50 benzenu.W celu wydzielenia produktu koncowego po saczeniu wlewa sie mieszanine reakcyjna; wydziela rozpuszczalnikipod obnizonym cisnieniem. W celu oddzielenia dwuchloroanizolu od pozostalosci trójchloro- M benzenzu, surowy produkt destyluje sie pod zwyklym benzen. Tym sposobem otrzymuje sie czysty, krystaliczny 2,3-dwuchloroanizol o temperaturze topnienia 33 °C z wy¬ dajnoscia ponad 85%.W reakcji tej ewentualnie stosuje sie metanolan sodu desolwatowany przez ogrzewanie w temperaturze powyzej 200 °C. Jest równiez moaKwe-fHe dodawanie- atechiome- trycznej ilosci metanolanu do mieszaniny na poczatku reakcji lecz feUkaJcrotne dodawanie w czasie przeprowa¬ dzania reakcji.Przyklad VII. W 50 ml metanolu rozpuszcza sie 2,3 g sodu,otrzymujac 0,1 mola metanolanu sodu. Nastepnie do roztworu wlewa sie 100 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu i szybko odparowuje metanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5,45 g trójchlorobenzenu oraz 1 g jodku miedzi i utrzymuje w temperaturze do 120°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wlewa do 3 objetosci wody. Roztwór nasyca sie, np. przez dodanie chlorku sodu, po czym kon¬ taktuje sie 2 rpzpujzpalnikiem nie mieszajacym sie z woda, tajum jak eter etylowy lub dwuchloroetan. Faze organiczna dekantuje sie i suszy,po czym odparowujew rozpuszczalniku.Jako pozostalosc otrzymuje sie 5 g oleistej mieszaniny, za¬ wierajacej 80% dwuchloroanizolu i produkt wyjsciowy.Mieszanine te oczyszcza sie w sposób opisany w przykladzie VI.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nizszego 2,3-dwuchloro-l-alko- ksybenzenu, znamienny tym, ze 1,2,3-trójchlorobenzen poddaje sie reakcji z nizszym alkoholanem metalu alkalicz¬ nego w rozpuszczalniku obejmujacym mieszanine dwume¬ tyloformamidu, dwumetyloacetamidu lub dwumetylosul- fotlenku z co najmniej 40% metanolu lub etanolu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci katalizatora miedziowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako katalizator miedziowy stosuje sie jodek, bromek lub tlenek miedziawy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie rozpuszczalnik o zawartosci 50—75% metanolu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie rozpuszczalnik o zawartosci do 60% metanolu.107 727 MOR _CL SCHEMAT LZG Z-d 3, z. 4TT7/14O0/S0, n. 100+20 egz.Cena 45 zl PL