CS196385B2 - Method of producing 2,3-dichloro-1-methoxybenzene - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 196385 (Π) (B2) i (22) Přihlášeno 30 08 77 (21) (PV 5662-77) (32) (31) (33) Právo přednosti od 02 09 78(719795) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 29 06 79 (51) Int. Cl.1 * 3 C 07 C 39/30 ORAO' PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 03 83 '

Abtor vynálezu MENDELSON WILFORD LEE, PHILADELPHIA, WEBB ROBERT LEE, WEST CHESTER (Sp. st. a.)aLAFOREST JACQUELINE SUZANNE, VINCENNES (Francie) (73)

Majitel patentu SMITHKLINE CORPORATION, PHILADELPHIA (Sp. st. a.) (54) Způsob výroby 2,3-dichlor-l-methoxybenzenu 1 Předložený vynález se týká způsobu vý-roby 2,3-dichlor-l-methoxybenzenu.

Je již známo, že lze připravit methoxy-chlorbenzeny reakcí polychlorbenzenů smethoxidem alkalického kovu. Pro tento způ-sob se jako rozpouštědla používají dimethyl-formamid, dimethylacetamid a dimethylsul-foxid. Typickým polychlorbenzenem při tom-to známém způsobu je 1,2,3,4-tetrachlorben-zen, který reakcí s methoxidem alkalickéhokovu poskytuje 2,3,6-trichlor-l-methoxyben-zen, 2,3-dichloranisol lze použít jako mezi-produkt při přípravě farmaceuticky účinnésloučeniny ticrynafenu (viz US patent čís. 3 758 506). Ze známého stavu techniky propřípravu methoxyhalegenbenzenů se dalo o-čekávat, že reakcí 1,2,3-trichlorbenzenu smethoxidem alkalického kovu vznikne spí-še 2,6-dióhloranisol než 2,3-dichloranisol po-žadovaný pro přípravu ticrynafenu. Předmětem předloženého vynálezu je způ-sob přípravy 2,3-dichloranisolu ve vysokýchvýtěžcích reakcí 1,2,3-trichlorbenzenu s me-thoxidem alkalického kovu, který se vyzna-čuje tím, že se jako rozpouštědlo použijerozpouštědlo obsahující alespoň 40 °/o me-thanolu nebo ethanolu a že se reakce popří-padě provádí v přítomnosti měďného kata-lyzátoru.

Nejvýhodnější methoxidy jsou methoxid 2 sodný a draselný J když methoxid littiný lzetéž použít. Pro ilustraci postupu podle před-loženého vynálezu byl použit komerční dos-tupný methoxid sodný.

Bylo dosaženo okolo 2/3 teoretického vý-těžku, tj. 85 až 75 % velmi čistého 2,3-di-chlorisomeru. Zbývající materiál je isomer-ní 2,6-dichloranisol.

Reakce se s výhodou provádí s asi ste-chiometrickým množstvím reakčních složeknebo s výhodou se použije nadbytku metho-xidu. Obvykle se používá asi 10 až 50 %nadbytek methoxidu. Teplota a reakční dobajsou na sobě vzájemně závislé. Napříkladreakce může probíhat při 100 až 120 °C asi16 až 24 hodin, nebo při 175 až 200 °C 1/2hodiny. Proto průměrná rozmezí jsou asi' 100 až 200 °C od 1/2 do 24 hodin. Nejvýhod-nější je teplota 110 až 175 °C, přičemž jedoba reakce 1/4 až 1 hodinu. Postup reakcelze snadno během reakce zjišťovat plyno- vou chromatografií.

Methoxid lze použít v mnoha formách,jako je pevná látka jako taková nebo jakoalkoholický roztok. Methoxid sodný je nej-výhodnější použít jako komerčně dostupný25 % roztok v methanolu.

Rozpouštědlo má pro reakci rozhodující význam. Například při reakci v xylenu při 144 °C po dobu 3 hodiny se získá pouze ne- 196385 196383 3 zreagovaný výchozí materiál, stejně tak, ja-ko při reakci ve formamidu při 100 °C podobu 16 hodin nebo při 160 °C po dobu 3hodin. Nyní bylo nalezeno, že jako rozpou-štědlo musí být použit dimethylformamid(DMF), dimethylacetamid (DMA) nebo di-methylsulfoxid. Avšak okolo 85 až 95 % vý-těžků požadovaného 2,3-dichloranlsolu lzedosáhnout, jestliže rozpouštědlo obsahujealespoň 40 °/o ethanolu nebo s výhodou me-thanolu. Methanol by měl být přítomen v ta-kovém množství, které zaručuje vznik ho-mogenní reakční směsi a lze použít množstvíaž do 65 nebo 75 %. Během reakce metho-xidu s trichlorbenzenem se methanol necháoddestilovat a může být popřípadě nahrazenpodle potřeby. Methanol nebo ethanol byměl být vždy přítomen v takovém množství,aby solvatoval nezreagovaný alkoxid kovu.Protože 2,3-dichlor-l-methoxybenzen lzesnadno čistit frakční destilací, lze jako vý-chozí materiál použít jakýkoliv trichlorben-zen.

Reakční směs se po skončení reakce (pod-le vyhodnocení plynovou chromatografií)zpracuje standardními postupy. Například 4 se směs ochladí a nalije se do nadbytku vo-dy. Organické látky se extrahují do organic-ké kapaliny nemísitelné s vodou, jako je et-her, toluen, benzen nebo xylen. Po promytí,vysušení a odpaření extraktu se produkt i-soluje ze zbytku destilací. Zbylý podíl pro-duktu, který se nevyextrahoval, lze extra-hovat jiným organickým rozpouštědlem, ja-ko je methylenchlorid. Rozpouštědla se re-generují známými způsoby. Následující příklady blíže osvětlují pos-tup podle vynálezu. Všechny teploty jsou u-vedeny ve stupních Celsia. > ' Přikladl

Směs trichlorbenzenu s rozpouštědlem sczahřeje >na 60 °C, během jedné minuty se při-dá pevný methoxid sodný, a teplota olejo-vé lázně se zvýší na 95 až 100 °C na dobu16 hodin. Ochlazená reakční směs se nale-je do 100 ml vody a zředěná směs se opa-kovaně extrahuje etherem a petroletherem.Vysušený extrakt se zahustí a zbytek se tes-tuje plynovou chromatografií s těmito výs-ledky:

Trichlor- benžen g Methoxid sodný g Rozpouštědlo ml Reakční teplota/do- ba °C/h Surový výtěžek ..........% Poměr+isomerů Poznámka 3,62 (20 mm) 1,30 (24 mm) formamid λ 100/16 0 — temná směs,žádný pro-dukt 3,62 1,30 dimethylform-amid, 40 110/16 70 >2,04/1 — 14,5 5,60 dimethylacet-amid, 130 110 až115/16 82 >2,2/1 — 3,62 1,30 směs di-methylsul-foxidu a he- xamethylfosfor- triamidu, 30/15 110/16 65 >1,54/1 3,62 1,30 sulfolan 110/16 65 >1,54/1 — + ) Poměr lsomeru 2,3 ku 2,6 činí podle plyn. chrom. 92 : 8. Příklad 2

Množství látek: 363 g trichlorbenzenu 650 ml methoxidu sodného, běžný 25% roz-tok v methanolu600 ml dimethylacetamiduPostup: 363 g trichlorbenzenu (2 mol) se roz-pustí v 600 ml suchého dimethylacetamidua najednou se přidá 650 ml 25% roztokumethoxidu sodného v methanolu. Roztok seza míchání vyhřeje na 166° za pomaléhooddestilovávání methanolu, roztok se zahří-vá 30 minut na 166°, ochladí se a zředí se objemovým pětinásobkem vody, načež se zře-děná reakční směs extrahuje dvakrát za po-užití vždy 1000 ml toluenu. Roztok v tolue-nu se promyje 1 letrem vody, vysuší se bez-vodým síranem sodným. Toluen se oddesti-luje za sníženého tlaku a frakcionovánímzbytku se isoluje čistý 2,3-dichloranisol, t.v. 140°/3,7 kPat výtěžek 212 g (60 % teorie).Značné množství materiálu zůstává ve vod-ném roztoku dimethylacetamidu; tento po-díl lze získat opakovanou extrakcí do me-thylenchloridu. Příklad3

Podle postupů z výše popsaných příkladů lze dosáhnout těchto výsledků: 5 198385

Rozpouštědlo Formamethoxidp1 ’ Teplota °C Reakční doba Poměrisomerů+ + ) dimethylacetamid pevná 166 30 min. 70 : 30 dimethylacetamid 25 % v metha-nolu 160 6 h 92 : 8 dimethylformamid 25 % v metha-nolu 155 2 h 72 : 28+ + + ) xylen pevná 144 3 h. pouze výchozí látka formami d 25 % v metha-nolu 160 3 h .. · takřka výlučně výchozí látka dimethylformamid pevná 155 lil 70 : 30 + ) používá se bud jako pevný methoxid sodný, nebo jako komerčně dostupný roztokv methanolu, koncentrace 25 %, + + ) poměr isomeru 2,3 k isomeru 2,6 + + + ) obsahuje určitý podíl výchozí látky. Přikládá · V 600 ml dimethylacetamidu se rozpustí363 g (1 mol) 1,2,3-trichlorbenzenu a re-akční směs se zahřeje za míchání na 125°.Potom s$ přidává 500 ml 25% obvykléhoroztoku methoxidu sodného v methanolu ta-kovou rychlostí, že teplota se udržuje v roz-mezí 125 až 130°. Po skončeném přidáváníse teplota reakční směsi udržuje 30 minutna 130°, směs se zředí vodou, a zředěná re-akční směs se extrahuje toluenem. Roztokv toluenu, sé promyje nasyceným vodnýmroztokem chloridu sodného, vysuší se a to-luen se pddeátlltije. Zbytek se frakcionuje,čímž se získá 200 g očekávaného isomeru,tj. 2,3-dichloranisolu o t. v. 140°/3,9 kPa.Vhodným provedením frakcionace je možnozískat i menší-podíl isomerního 2,6-dichior-anisolu. S malým kolísáním výtěžku je možno po-užít jako rozpouštědla dimethylformamid adimethylsulfoxid.

Postup podle vynálezu, to je reakce metho-xidu sodného s 1,2,3-trichlorbenzenem v po-lárním aprotickém rozpouštědle nebo ve smě-si takových rozpouštědel, jako je napříkladdimethalformamid, dimethylether ethylen-glykolu, dimethylether diethyleglykolu, sedá také provádět za přítomnosti katalytic-kých množství mědi ve formě jodidu mědné-ho, bromidu měďného nebo kysličníku měd-ného za teplot v rozmezí 70° až teplota vá-ru použitého rozpouštědla. V dalších příkladech je popisováno totoprovedení postupu podle vynálezu. P ř í k 1 a d 5 V 250 ml bezvodého methanolu se rozpustí12,2 g sodíku, načež se oddestilováním roz-pouštědla isoluje produkt solvatace metho-xidu sodného dvěma ekvivalenty methanolu.Ten se suspenduje v 60 ml dimethyletheruethylenglykolu a suspenze se vlije do 200ml bezvodého dimethylformamidu. Do re-akční směsi se přid,á 80 g trichlorbenzenu a 2 g jodidu měďného, a reakční směs sezahřívá asi na 75° po dobu nejméně 8 hodin.Během této doby je možno přidávat dalšímethoxid sodný k urychlení průběhu reakce.Po ochlazení se reakční směs filtruje a na-lije do 4 objemů nasyceného vodného roz-toku chloridu sodného. Dichloranisol a tri-chlorbenzen se extrahují' do dichlorethanua po vysušení organického roztoku a oddes-tilování rozpouštědel se isoluje ve forměoleje 16 g dichloranisolu, obsahujícího malámnožství trichlorbenzenu.

Se zřetelem na isolování konečného pro-duktu je možno místo vlití reakční směsi pofiltraci do vody oddestilovat rozpouštědlaza sníženého tlaku. Dichloranisol se oddělíod zbylých stop trichlorbenzenu tak, že sezískaný surový olejovitý produkt destilujeza normálního tlaku (t. v. 230°), nebo zasníženého tlaku (t. v. 114° ve vakuu 2,0 kPa),nebo se reakční směs destiluje s vodní pá-rou, přičemž trichlorbenzen destiluje jakoprvý. Tímto způsobem se získá čistý krysta-lický 2,3-dichloranisol, t. t. 33° ve výtěžkunad 85 %. Při této reakci se může rovněž použít me-thoxid sodný, zbavený methanolu zahřívá-ním na teplotu nad 200°. Rovněž je možnopostupovat tak, že se nepřidá k reakční smě-si stechiometrické množství' methoxidu nazačátku provádění reakce, ale tato látka sepřidává několikrát během zahřívání. P ř í k 1 a d 6 0,1 mol methoxidu sodného se připravírozpuštěním 2,3 g sodíku V 50 ml methanolu,do roztoku se vlije 100 ml bezvodého di-methylformamidu, a methanol se rychle od-destiluje za sníženého tlaku. Do reakčnísměsi se potom přidá 5,45 g trichlorbenze-nu a 1 g jodidu měďného, reakční. směs sevyhřeje během 2 hodin na 120°, ochladí se,filtruje, a nalije se do 3 objemů vody. Roz-tok se nasytí například rozpuštěním chloridusodného, načež se vytřepává rozpouštěd-lem nenhsitelným s vodou, jako je ethyl-

Claims (4)

1. ether nebo dichlorethan. Organická fáze sedekantuje a vysuší, načež se rozpouštědlooddestlluje. Získá se tím 5 g olejovitého zbytku, obsahujícího směs 80 % dichloranl-solu a výchozí látku. Směs se čistí postupempopsaným v příkladu 5. PREDMET

   1. Způsob výroby 2,3-dichlor-l-methoxy-benzenu, reakcí 1,2,3-trichlorbenzenu s me-thoixidem alkalického kovu při teplotě 100až 200° po dobu 1/2 hodiny až 24 hodin zapoužití dimethylformamidu, dlmethylaceta-midu nebo dimethylsulfoxidu jako rozpou-štědla, vyznačený tím, že se jako rozpouštěd-la použije rozpouštědlo obsahující alespoň40 % methanolu nebo ethanolu, přičemž sereakce popřípadě provádí v přítomnostiměďného katalyzátoru. VYNALEZU
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že -se použije rozpouštědlo obsahující až do60 % methanolu.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se použije rozpouštědlo obsahující od 50do 75 % methanolu.
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se jako katalyzátoru použije jodidu měď-ného, bromidu měďného nebo kysličníkuměďného. Severografia, n. p., zívod 7, Mošt