DE60210696T2

DE60210696T2 - Optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE60210696T2
Application number: DE60210696T
Authority: DE
Inventors: Junko Kudo; Norihiko Suita-shi Hirata; Tomoyasu Yoshida
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-20
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2022-02-21
Also published as: EP1236722B1; US6803465B2; EP1236722A1; US20020128275A1; JP2002249487A; DE60210696D1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazin, das gut als Zwischenprodukt für Arzneimittel verwendbar ist, insbesondere beispielsweise als Zwischenprodukt zur Herstellung von Antiallergika, die in JP-A-7-2816 beschrieben ist.
Hintergrund der Erfindung
Ein Verfahren zur optischen Trennung eines optisch aktiven 1-[(substituiertes Phenyl)Phenylmethyl]piperazins, das das Reagieren von racemischem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin mit einer optisch aktiven 2,3-Dihydroxybutandisäure zu einem Salz umfasst, ist in GB 2225321 beschrieben.
JP-A-7-2816 beschreibt ein Verfahren mit den Schritten Durchführung der optischen Trennung durch Reagieren von racemischem (4-Chlorphenyl)phenylmethylamin mit optisch aktiver 2,3-Dihydroxybutandisäure zu einem Salz; Reagieren des Salzes mit N,N-bis(2-Chlorethyl)-4-methylbenzensulfonamid zu 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]piperazin; und Entfernen der 4-Methylbenzensulfonylgruppe von dem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]piperazin, um 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin herzustellen.
Bei dem früheren Verfahren besteht das Problem, dass die Ausbeute der optischen Trennung nur 13 % beträgt. Bei dem letztgenannten Verfahren besteht das Problem, dass es eine Vielzahl von teuren Reagenzien benötigt und langwierig ist.
Kurze Darstellung der Erfindung
Erfindungsgemäß kann optisch aktives 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin mit einer guten Ausbeute effizient unter Verwendung von Verbindungen, die in der Branche ohne weiteres erhältlich sind, hergestellt werden.
Die Erfindung stellt Folgendes zur Verfügung:

1. eine 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1):
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe oder ein Salz davon bezeichnet;
2. eine optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1'):
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder ein Salz davon bezeichnet;
3. eine Zusammensetzung mit: einem optischen Isomer der Formel (1''):
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder ein Salz davon bezeichnet, und einem Enantiomer oder Salz eines Enantiomers in einem optionalen Verhältnis;
4. ein optisches Isomer der vorstehend definierten Formel (1'') oder ein Salz dieses Isomers;
5. ein Verfahren zur Herstellung einer racemischen 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der vorstehend definierten Formel (1), das das Reagieren von 1-[(substituiertes Phenyl)Phenylmethyl]piperazin der Formel (4):
worin X wie vorstehend definiert ist, mit di-tert-Butyldicarbonat der Formel (5): [(CH₃)₃COCO]₂O (5)umfasst;
6. ein Adduktsalz der Formel (3) ist:
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, n eine ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und Z eine optisch aktive Säure der Formel (2) darstellt:
worin L -COCOH oder -SO₃H darstellt, R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils einzeln Folgendes darstellen: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Arylcarbonyloxygruppe, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Hydroxylgruppe, Halogenatom, Arylcarbonyloxygruppe, Carboxygruppe und Arylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann; eine Arylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe und Alkoxygruppe substituiert sein kann; eine Aralkylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Hydroxylgruppe substituiert sein kann; eine Aryloxygruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Hydroxylgruppe substituiert sein kann; eine cyclische Alkyloxygruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Hydroxylgruppe substituiert sein kann; oder eine cyclische Alkylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe und Phenylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, oder R¹ und R³ so verbunden sein können, dass sie Folgendes bilden: eine Alkylengruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe und Phenylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, oder einen Heterocyclus, der mit mindestens einer der Gruppen Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Halogenatom substituiert sein kann;
7. ein Verfahren zur Herstellung des Adduktsalzes der vorstehend definierten Formel (3), das das Reagieren einer Zusammensetzung, die ein optisches Isomer einer 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der vorstehend definierten Formel (1'') und ein Enantiomer davon aufweist, mit einer optisch aktiven Säure der vorstehend definierten Formel (2) umfasst;
8. ein Verfahren zur Herstellung eines Adduktsalzes der Formel 6:
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet, * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt und n eine ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und Y ein Halogenatom, -OSO₃H, -OSO₂CH₃, -OCOCF₃, -OCOCH₃ oder -OCOH darstellt, das das Reagieren eines optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins der vorstehend definierten Formel (1') mit einer Säure der Formel HY, worin Y wie vorstehend definiert ist, umfasst; und
9. ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (7):
worin X und * jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert haben, das das Reagieren einer optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der vorstehend definierten Formel (1') mit einer Säure und wahlweise anschließend mit einer Base umfasst.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung näher beschrieben.
Zunächst wird die Zusammensetzung (nachstehend als „die vorliegende Zusammensetzung" bezeichnet) beschrieben, die ein optisches Isomer der vorstehend definierten Formel (1'') und ein Enantiomer davon in einem optionalen Verhältnis aufweist.
Die vorliegende Zusammensetzung umfasst:

(a) eine racemische 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der vorstehend definierten Formel (1);
(b) eine optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1'):
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet;
(c) eine Zusammensetzung, die ein optisches Isomer der 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der vorstehend definierten Formel (1'') und ein Enantiomer davon aufweist, wobei die Zusammensetzung (a), in der das optische Isomer und ein Enantiomer davon in gleicher Menge vorliegen, und (b), in der das optische Isomer in einer größeren Menge als sein Enantiomer vorliegt, umfasst; und
(d) ein optisches Isomer der vorstehend definierten Formel (1'').

In den Formeln (1), (1') und (1'') sind Beispiele für die C1-C3-Alkylgruppe unter anderem Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und i-Propylgruppe, und Beispiele für die C1-C3-Alkoxygruppe sind unter anderem Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und i-Propoxygruppe.
Nachstehend wird die erfindungsgemäße 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1) beschrieben. Die Verbindung der Formel (1) kann mit einem Verfahren hergestellt werden, das das Reagieren des 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (4) mit di-tert-Butyldicarbonat in Gegenwart einer Base umfasst.
Die Menge des einzusetzenden di-tert-Butyldicarbonats beträgt vorzugsweise 0,5 bis 10 Mol, besser etwa 1 bis 5 Mol, je Mol 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel (4).
Beispiele für die Base sind unter anderem:
anorganische Basen, wie etwa Alkalimetallhydroxide, wie etwa Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
Erdalkalimetallhydroxide, wie etwa Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid,
Alkalimetallcarbonate, wie etwa Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
Alkalimetallhydrogencarbonate, wie etwa Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, und
organische Basen, wie etwa Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, N-Methylpiperazin, N-Methylmorpholin, N-Methylimidazol, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder
ein Gemisch daraus.
Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Mol, besser etwa 0,1 bis 5 Mol, je Mol di-tert-Butyldicarbonat eingesetzt.
Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind unter anderem:
aromatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Toluen, Benzen oder Xylen,
aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie etwa Hexan oder Heptan,
Halogenkohlenwasserstoffe, wie etwa Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, 1-Chlorbutan oder Chlorbenzen,
Ether, wie etwa Diethylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Triethylenglykoldimethylether,
Ketone, wie etwa Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon,
Amide, wie etwa N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid,
Alkohole, wie etwa 1-Propanol, 2-Propanol oder tert-Butanol,
Nitrile, wie etwa Acetonitril, und
Wasser oder
ein Gemisch daraus.
Das Lösungsmittel kann in jeder geeigneten Menge eingesetzt werden, und es wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 100 Masseteile, besser 1 bis 30 Masseteile, je Masseteil 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel (4) eingesetzt.
Die Reaktion wird normalerweise durch Mischen von 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel (4), di-tert-Butyldicarbonat und einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen –50 und 100 °C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 50 °C.
Nach Abschluss der Reaktion kann die gewonnene 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1) in Lösungsform unverändert für die nachfolgende Reaktion verwendet werden. Das Produkt kann jedoch auch beispielsweise unter Verwendung von Wasser und eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels (z. B. ein aliphatisches, aromatisches oder Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel, Ether, t-Butylmethylether, Methylisobutylketon), anschließende Phasentrennung, durch die die Base, die in der organischen Schicht vorliegen kann, entfernt wird, und Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation abgetrennt werden. Das Produkt kann auch durch Kristallisation durch Kühlen in einem Lösungsmittel und anschließende Filtration abgetrennt werden.
Die racemische 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazin-Verbindung der Formel (4):
worin X die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat,
kann beispielsweise nach einem in JP 4-154736 A beschriebenen Verfahren oder einem in JP 61-35189 B beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') kann nach einem Verfahren hergestellt werden, das das Reagieren der racemischen 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1) mit der optisch aktiven Säure der vorstehend definierten Formel (2), um ein optisch aktives Adduktsalz der Formel (3) zu erhalten, und das Reagieren des Salzes (3) mit einer Base umfasst.
Nachstehend werden R¹ bis R³ in der optisch aktiven Säure der vorstehend definierten Formel (2) beschrieben.
Beispiele für das durch die Gruppe R¹ oder R³ dargestellte Halogenatom, das in der optisch aktiven Säure vorhanden sein kann, sind in der vorliegenden Beschreibung unter anderem Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Beispiele für die „Arylgruppe" in den Aryl-, Aryloxy-, Arylcarbonyloxy-, Arylaminocarbonyl- und Aralkylgruppen in R¹ oder R³ sind unter anderem Phenyl- oder Naphthylgruppe.
Beispiele für die lineare oder verzweigte Alkylgruppe sind unter anderem lineare oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppen, wie etwa Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, i-Butyl-, n-Pentyl-, t-Pentyl-, Neopentyl-, s-Pentyl-, i-Pentyl- oder n-Hexylgruppe.
Beispiele für die lineare oder verzweigte Alkoxygruppe sind unter anderem lineare oder verzweigte (C1-C6)-Alkoxygruppen, wie etwa Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n- Butoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, i-Butoxy-, n-Pentyloxy-, t-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, s-Pentyloxy-, i-Pentyloxy- oder n-Hexyloxygruppe.
Beispiele für die Aralkylgruppe sind unter anderem (C7-C12)-Aralkylgruppen, wie etwa Benzyl-, Phenethyl-, Naphthylmethyl- oder Napthylethylgruppe.
Beispiele für die Cycloalkyloxygruppe sind unter anderem (C5-C10)-Cycloalkyloxygruppen, wie etwa Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- oder Methyloxygruppe. Beispiele für die Cycloalkylgruppe sind unter anderem (C5-C7)-Cycloalkylgruppen, wie etwa Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Norcamphanyl(bicyclo[2.2.1]heptylgruppe)gruppe. Beispiele für die Alkylengruppe, die aus R¹ und R³ gebildet werden kann, sind unter anderem (C4-C5)-Alkylengruppen, wie etwa Tetramethylen- oder Pentamethylengruppe.
Ein Beispiel für den Heterocyclus ist unter anderem die Tetrahydrofuranylgruppe. Beispiele für die Alkylgruppe in der Alkyl- oder Alkoxygruppe, die in der Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkyl- oder Alkylengruppe oder dem Heterocyclus vorhanden sein kann, sind unter anderem (C1-C3)-Alkylgruppen, wie etwa Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propylgruppe.
Spezielle Beispiele für die Alkoxygruppe, die in der Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkyl- oder Alkylengruppe oder dem Heterocyclus vorhanden sein kann, sind unter anderem Methoxy-, Ethoxy- und n-Propoxygruppe.
Bei der optisch aktiven Säure der Formel (2) können R¹- bis R³- und L-Gruppen verschiedene Gruppen darstellen, und das mit den vier Gruppen verbundene Kohlenstoffatom kann alternativ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sein und R¹ oder R³ kann eine optisch aktive Gruppe sein.
Spezielle Beispiele für die Säure der Formel (2) sind unter anderem L-Weinsäure, L-O,O'-Dibenzoylweinsäure, (S)-2-Chlorpropionsäure, (S)-2-Phenylpropionsäure, (S)-2-Phenoxypropionsäure, (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, (S)-2,3-Diphenylpropionsäure, L-Mandelsäure, (S)-3-Chlormandelsäure, L-Milchsäure, L-Maleinsäure, (2R,3R)-Tartranilsäure, (S)-2-(4-Chlorphenyl)isovaleriansäure, (1R,3R,4R,5R)-Chinasäure, (S)-2-Benzylbernsteinsäure, (S)-Tetrahydro-2-furancarbonsäure, (1R,2S)-2-Benzamidcyclohexancarbonsäure, (1R,2R,5R)-Menthoxyessigsäure, (1R,3S)-Camphersäure, (1R)-10-Camphorsulfonsäure, (1R)-3-Bromcamphor-8-sulfonsäure und deren optische Isomere.
Die optisch aktive Säure wird mit einem Enantiomer der 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1'') zu Reaktion gebracht, um vorzugsweise ein entstandenes diastereomeres Salz der optisch aktiven Säure auszufällen, das dann mit einem geeigneten Verfahren abgetrennt werden kann.
Die optisch aktive Säure wird normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol, vorzugsweise etwa 0,3 bis 3 Mol, je Mol 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1) eingesetzt.
Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind unter anderem die vorstehend genannten Lösungsmittel. Das Lösungsmittel kann in jeder geeigneten Menge eingesetzt werden, und es wird normalerweise in einer Menge von 0,5 bis 100 Masseteilen, vorzugsweise 1 bis 30 Masseteilen, je Masseteil 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin der Formel (1) eingesetzt.
Die Reaktion wird normalerweise durch Mischen der 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1) mit der Säure der Formel (2) in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise zwischen –50 und 100 °C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 50 °C.
Nach Abschluss der Reaktion kann das gewonnene optisch aktive Adduktsalz der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) nach einem herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Filtration, abgetrennt werden.
In dem Filtrat kann der Antipode der 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1) als Salz mit der optisch aktiven Säure nach der Filtration vorhanden sein, und der Antipode kann beispielsweise durch Destillation des Lösungsmittels abgetrennt werden.
Beispiele für das optisch aktive Adduktsalz der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) sind unter anderem das Mono- oder Di-Adduktsalz der L-Weinsäure, L-O,O'-Dibenzoylweinsäure, (S)-2-Chlorpropionsäure, (S)-2-Phenylpropionsäure, (S)-2-Phenoxypropionsäure, (S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, (S)-2,3-Diphenylpropionsäure, L-Mandelsäure, (S)-3-Chlormandelsäure, L-Milchsäure, L-Maleinsäure, (2R,3R)-Tartranilsäure, (S)-2-(4-Chlorphenyl)isovaleriansäure, (1R,3R,4R,5R)-Chinasäure, (S)-2-Benzylbernsteinsäure, (S)-Tetrahydro-2-furancarbonsäure, (1R,2S)-2-Benzamidcyclohexancarbonsäure, (1R,2R,5R)-Menthoxyessigsäure, (1R,3S)-Camphersäure, (1R)-10-Camphorsulfonsäure, (1R)-3-Bromcamphor-8-sulfonsäure oder deren optische Isomere sowie 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin.
Beispiele für das Adduktsalz sind weiterhin unter anderem Adduktsalze mit einem Chloratom an einer anderen Position an der Phenylgruppe als der Position 4 anstelle des Chloratoms an Position 4 in dem 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin jedes vorgenannten Salzes sowie Adduktsalze mit einer C1-C3-Alkylgruppe oder einer C1-C3-Alkoxygruppe anstelle des Chloratoms an Position 4 an der gleichen oder einer anderen Position der Phenylgruppe des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins in jedem vorgenannten Salz.
Diese können optische Isomere des 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins der Formel (1'') und die optisch aktiven Säuren in einem beliebigen Verhältnis enthalten.
Bevorzugt wird das Salz des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins und der optisch aktiven L-O,O'-Dibenzoylweinsäure.
Die optische Reinheit des optisch aktiven Adduktsalzes der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) kann durch Rekristallisation(en) in einem Lösungsmittel verbessert werden.
Bei der Rekristallisation kann das optisch aktive Adduktsalz der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3), das eine verbesserte optische Reinheit hat, als Kristalle durch Kühlen des Lösungsmittels mit der Verbindung abgetrennt werden, die durch Auflösen in einem Lösungsmittel hergestellt werden kann.
Die Kristallisation kann durch Zugeben eines Lösungsmittels (schlechtes Lösungsmittel), das ein unzureichendes Lösungsvermögen in Bezug auf das optisch aktive Adduktsalz der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) hat, zu dem Reaktionsgemisch oder zu einer Lösung, die die weiter reindarzustellenden Salze enthält, gefördert werden.
Das Lösungsmittel, das zur Rekristallisation des optisch aktiven Adduktsalzes der 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) verwendet werden kann, kann beispielsweise aus einem der vorgenannten Lösungsmittel in Abhängigkeit von dem zu kristallisierenden Salz gewählt werden. Das Lösungsmittel kann in jeder geeigneten Menge eingesetzt werden, aber es wird normalerweise in einer Menge von 0,5 bis 100 Masseteilen, vorzugsweise 1 bis 30 Masseteilen, je Masseteil Adduktsalz des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (3) eingesetzt.
Die Lösung des Adduktsalzes des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (3) wird normalerweise bei einer Temperatur hergestellt, die nicht höher als der Siedepunkt der Lösung ist und normalerweise zwischen 0 und 120 °C, vorzugsweise etwa zwischen 20 und 100 °C, liegt.
Die Lösung, die das Adduktsalz des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (3) enthält, wird zum Ausfällen des gewünschten Adduktsalzes normalerweise bei einer Temperatur gekühlt, die nicht niedriger als der Gefrierpunkt der Lösung ist und normalerweise zwischen –80 und 50 °C, vorzugsweise etwa zwischen –50 und 30 °C, liegt.
Das Lösungsmittel, das ein unzureichendes Lösungsvermögen in Bezug auf das Adduktsalz hat, kann beispielsweise aus Lösungsmitteln mit einer geringeren Polarität, wie etwa aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, die bei der Ausfällungstemperatur in Abhängigkeit von den Kristallen ein unzureichendes Lösungsvermögen für die reindarzustellenden Kristalle haben, gewählt werden. Die Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt und beträgt normalerweise 0,5 bis 100 Masseteile, vorzugsweise 1 bis 30 Masseteile, je Masseteil optisch aktives Adduktsalz des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (3).
Nach der Rekristallisation kann das ausgefällte Adduktsalz des optisch aktiven 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (3) nach einem herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Filtration, problemlos abgetrennt werden.
Diese Rekristallisation kann bei Bedarf zwei- oder mehrmals wiederholt werden.
Das Adduktsalz der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) kann durch Reagieren der Verbindung der Formel (3) mit einer Base problemlos in die optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') umgesetzt werden.
Beispiele für die Base sind unter anderem anorganische Basen, wie etwa Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxide (z. B. Bariumhydroxid oder Calciumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) und Alkalimetallhydrogencarbonate (z. B. Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat), und organische Basen, wie etwa Diethylamin oder Triethylamin.
Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Mol, je Mol optisch aktives Adduktsalz der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) eingesetzt.
Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Ein Beispiel für das Lösungsmittel ist unter anderem das Lösungsmittel, das bei der Reaktion der optisch aktiven Säure mit 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel (3) eingesetzt werden kann. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0,5 bis 100 Masseteilen, vorzugsweise von 1 bis 30 Masseteilen, je Masseteil Adduktsalz des 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (3) eingesetzt werden.
Die Reaktion kann durch Mischen des Adduktsalzes der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (3) mit einer Base und anschließende Phasentrennung unter Verwendung von Wasser und eines nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, wodurch die optisch aktive Säure und die Base, die in der organischen Schicht vorliegen können, entfernt werden.
Die Reaktion wird normalerweise in einem Temperaturbereich von –50 bis 100 °C, vorzugsweise etwa von 0 bis 50 °C, durchgeführt.
Nach Abschluss der Reaktion kann die gewonnene optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') in Lösungsform unverändert für die nachfolgende Reaktion verwendet werden. Das Produkt kann auch durch Destillation des Lösungsmittels abgetrennt werden, oder es kann durch Kristallisation unter Kühlung in einem Lösungsmittel und anschließende Filtration zur Gewinnung des ausgefällten kristallisierten Produkts abgetrennt werden.
Das Entfernen der tert-Butoxycarbonylgruppe der gewonnenen optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') kann problemlos durch Reagieren der Verbindung mit einer Säure erreicht werden, um das optisch aktive 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel (7) oder das Adduktsalz des optisch aktiven 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazins der Formel (6) herzustellen.
Beispiele für die Säure sind unter anderem anorganische Säuren, wie etwa Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie etwa Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure oder Ameisensäure.
Die Säure kann in jeder Menge, beispielsweise in einer katalytischen Menge, eingesetzt werden und wird vorzugsweise in dem Bereich von 0,1 bis 50 Mol, besser 1 bis 30 Mol, je Mol optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') eingesetzt.
Ein Beispiel für das Lösungsmittel, das verwendet werden kann, ist unter anderem das Lösungsmittel, das für die Reaktion der optisch aktiven Säure der Formel (2) mit der 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung verwendet wird. Das Lösungsmittel kann in jeder Menge eingesetzt werden und wird vorzugsweise in dem Bereich von 0,5 bis 100 Masseteilen, besser 1 bis 30 Masseteilen, je Masseteil optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') eingesetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise durch Mischen der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') mit einer Säure in dem Lösungsmittel durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise in dem Bereich von –20 bis 100 °C, vorzugsweise 0 bis 80 °C.
Das ausgefällte Adduktsalz der optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (6) kann nach Abschluss der Reaktion beispielsweise durch Auffangen der ausgefällten Kristalle durch Filtration abgetrennt werden.
Das optisch aktive 1-[(substituiertes Phenyl)phenylmethyl]piperazin der Formel (7) kann durch Zugeben einer Base beispielsweise in Form einer wässrigen basischen Lösung, nachfolgende Extraktion mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, Phasentrennung, durch die die Säure, die vorhanden sein kann, entfernt wird, und anschließendes Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation hergestellt werden. Das Produkt kann durch Kühlen der Lösung mit dem organischen Lösungsmittel kristallisiert oder ausgefällt werden, und die ausgefällten Kristalle können durch Filtration aufgefangen werden.
Beispiele
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen näher beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
100,0 g (348,7 mMol) racemisches 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin, 1000 g Toluen, 98,9 g (453,3 mMol) di-tert-Butyldicarboxylat und 200 g Wasser wurden vermischt, und die Temperatur wurde auf 35 °C erhöht. Zu diesem Gemisch wurden 67,2 g (453,3 mMol) 27-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung tropfenweise über 2 Stunden zugegeben, und dann wurde das Gemisch 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abtrennung der Wasserschicht des erhaltenen Reaktionsgemisches wurde das Gemisch durch Zugeben von 200 g Wasser gereinigt, und dann wurde die Wasserschicht abgetrennt. Nach dem Entfernen von 838 g Lösungsmittel durch Destillation wurden 877 g n-Heptan zugegeben, das Gemisch wurde auf 64 °C erwärmt und anschließend 6,5 Stunden auf 0 °C abgekühlt. Nach 2-stündigem Halten auf dieser Temperatur wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration aufgefangen und wurden mit 270 g eines abgekühlten Gemisches aus n-Heptan und Toluen (10/1, Masse/Masse) gereinigt. Die gewonnenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 118,6 g (306,6 mMol, Ausbeute 87,9 %) racemisches 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin zu erhalten.
Schmelzpunkt: 136,5 – 137,2 °C
¹HNMR (CDCl₃) δ 7,38 – 7,23 (m, 9H), 4,20 (s, 1H), 3,43 – 3,40 (m, 4H), 2,33 – 2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H)
Beispiel 2
Eine Lösung, die durch Auflösen von 40,0 g (103,4 mMol) 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(terf-Butoxycarbonyl)piperazin in 400 g Toluen hergestellt worden war, wurde bei 30 °C mit einer Lösung aus 37,0 g (103,4 mMol) D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure und 25 g Methanol versetzt. Nach Zugabe von 0,02 g (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz als Impfkristall wurden 400 g Toluen 2 Stunden bei dieser Temperatur tropfenweise zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Gemisch 3 Stunden auf 0 °C abgekühlt. Nach 2-stündigem Halten auf dieser Temperatur wurden die entstandenen Kristalle durch Filtration aufgefangen und wurden mit 80 g Toluen gereinigt. Die gewonnenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 40,5 g (36,7 mMol, Ausbeute 35,5 %) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 70,9 % ee.
Beispiel 3
Eine Lösung, die durch Auflösen von 1,50 g (3,88 mMol) 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(fert-Butoxycarbonyl)piperazin in 15,0 g Toluen hergestellt worden war, wurde bei 30 °C mit einer Lösung aus 1,39 g (3,88 mMol) D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure und 0,9 g Methanol versetzt. Nach Zugabe von (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz als Impfkristall wurden 1,50 g Toluen 0,5 Stunden bei dieser Temperatur tropfenweise zugegeben. Nach 3-stündigem Abkühlen auf 0 °C wurden die entstandenen Kristalle durch Filtration aufgefangen und wurden mit Toluen gereinigt. Die gewonnenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 1,34 g (12,1 mMol, Ausbeute 31,3 %) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(terf-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 78,1 % ee.
Beispiel 4
120 g Acetonitril wurden mit 40,0 g (36,2 mMol, optische Reinheit 70,9 % ee) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz versetzt, und das Gemisch wurde zur Auflösung auf 50 °C erwärmt. Nach Abkühlung der Lösung auf 45 °C und Zugabe von (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz als Impfkristall wurde das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und anschließend 8 Stunden auf 0 °C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und wurden mit einem Gemisch aus Toluen und Acetonitril (5/1, Volumen/Volumen) gereinigt. Die gewonnenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 33,7 g (30,5 mMol, Ausbeute 84,3 %) eines sauren Salzes aus (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin und 2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 91,0 % ee.
Beispiel 5
6,12 g Acetonitril wurden mit 2,04 g (1,85 mMol, optische Reinheit 90,6 % ee) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz versetzt, und das Gemisch wurde zur Auflösung auf 50 °C erwärmt. Nach Abkühlung der Lösung auf 45 °C und Zugabe von (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz als Impfkristall wurde das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und anschließend 8 Stunden auf 0 °C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und wurden mit einem Gemisch aus Toluen und Acetonitril (5/1, Volumen/Volumen) gereinigt. Die gewonnenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 1,79 g (1,62 mMol, Ausbeute 87,8 %) eines sauren Salzes aus (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin und 2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 98,2 % ee.
Schmelzpunkt: 136,3 – 137,6 °C
Beispiel 6
1,50 g (1,36 mMol, optische Reinheit 98,2 % ee) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(+)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz wurden in 15 g Toluen suspendiert. 7,8 g (5,44 mMol) 2,8%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurden bei 20 °C zugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abtrennung der Wasserschicht des erhaltenen Reaktionsgemisches wurden nochmals 7,8 g (1,95 mMol) 1-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung bei dieser Temperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach Abtrennung der Wasserschicht wurde das Gemisch durch Zugeben von 7,8 g Wasser gereinigt, und dann wurde die Wasserschicht abgetrennt. Das Lösungsmittel der abgetrennten organischen Schicht wurde destilliert, um 0,474 g (1,22 mMol, Ausbeute 90,0 %) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin als Kristalle zu erhalten. Die optische Reinheit betrug 98,4 % ee.
Schmelzpunkt: 157,1 – 158,5 °C
Optischer Drehwinkel: [α]_D – 7,0° (c = 0,2, Toluen)
Beispiel 7
Eine Lösung, die durch Einleiten von 7,38 g (202,4 mMol) Chlorwasserstoffgas in 43,5 g Ethylacetat hergestellt worden war, wurde mit einer Lösung aus 7,38 g (20,24 mMol, optische Reinheit 99,6 % ee) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin in 146,6 g Toluen 1 Stunde bei 20 °C tropfenweise versetzt. Nach Rühren bei dieser Temperatur wurde das Gemisch 30 Minuten auf 60 °C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Nach Abkühlung auf 20 °C wurden die entstandenen Kristalle durch Filtration aufgefangen und wurden mit Toluen gereinigt. Die gewonnenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 7,29 g (20,27 mMol, quantitative Ausbeute) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazindihydrochlorid zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 99,5 % ee.
Beispiel 8
In eine Lösung aus 0,19 g (0,49 mMol, optische Reinheit 64,8 % ee) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin in 10,0 g Toluen wurden 7,0 g Wasser, 35-%ige Chlorwasserstoffsäure und 1,0 g Methanol gegeben. Das Gemisch wurde auf 60 °C erwärmt und wurde 5 Stunden gerührt. Nach Abtrennung der organischen Schicht des Reaktionsgemisches wurde die Wasserschicht mit 10,0 g Toluen versetzt, und es wurden 2,15 g 27-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, um den pH des Lösungsgemisches auf 12 oder mehr einzustellen. Nach Abtrennung der Wasserschicht wurde die Ölschicht zur Reinigung mit Wasser versetzt, und die Wasserschicht wurde abgetrennt. Das Lösungsmittel der erhaltenen Ölschicht wurde durch Destillation entfernt, um 0,14 g (0,49 mMol, quantitative Ausbeute) (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin als Kristalle zu erhalten. Die optische Reinheit betrug 67,4 % ee.
Beispiel 9
Eine Lösung, die durch Auflösen von 40,0 g (103,4 mMol) 1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin in 400 g Toluen hergestellt worden war, wurde bei 20 °C mit einer Lösung aus 38,9 g (103,4 mMol) L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäuremonohydrat in 23 g Methanol versetzt. Nach Zugabe von 0,02 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz als Impfkristall wurden 400 g Toluen 2 Stunden bei dieser Temperatur tropfenweise zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Gemisch 5 Stunden auf 0 °C abgekühlt und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und wurden mit 80 g Toluen gereinigt, um 66,6 g Kristalle zu erhalten, die (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz und das Lösungsmittel enthielten. Die optische Reinheit des (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(terf-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 70,9 % ee. Die gewonnenen Kristalle wurden ohne Trocknung für die nachfolgende Rekristallisation verwendet.
In 111 g Acetonitril wurden 60,0 g (optische Reinheit 70,9 % ee) Kristalle gegeben, die (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz und das Lösungsmittel enthielten, und das Gemisch wurde zur Auflösung auf 55 °C erwärmt. Nach Abkühlung der Lösung auf 45 °C und Zugabe des (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salzes als Impfkristall wurde das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und anschließend 8 Stunden auf 0 °C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und wurden mit einem Gemisch aus Toluen und Acetonitril (5/1, Volumen/Volumen) gereinigt, um 56,8 g (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz zu erhalten. Die optische Reinheit des (–)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 93,0 % ee. Die gewonnenen Kristalle wurden ohne Trennung für die nachfolgende Rekristallisation verwendet.
In 111 g Acetonitril wurden 54,6 g (optische Reinheit 93,0 % ee) der Kristalle gegeben, die das (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz und das Lösungsmittel enthielten, und das Gemisch wurde zur Auflösung auf 60 °C erwärmt. Nach Abkühlung der Lösung auf 50 °C und Zugabe des (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salzes als Impfkristall wurde das resultierende Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und anschließend 8 Stunden auf 0 °C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und wurden mit einem Gemisch aus Toluen und Acetonitril (5/1, Volumen/Volumen) gereinigt. Die Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 31,0 g (28,1 mMol) (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2L-(-)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz zu erhalten (die Ausbeute aus dem racemischen 1-[(4- Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin betrug 31,3 %). Die optische Reinheit des (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 98,3 % ee.
Schmelzpunkt: 134,6 – 135,7 °C
Beispiel 10
30,0 g (27,2 mMol, optische Reinheit 98,3 % ee) (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz wurden in 150 g Toluen suspendiert. 155,4 g (108,8 mMol) 2,8-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurden bei 20 °C zugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abtrennung der Wasserschicht des Reaktionsgemisches wurden nochmals 155,4 g (38,9 mMol) 1-%ige wässrige Natriumhydroxidlösung bei dieser Temperatur zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach Abtrennung der Wasserschicht wurde das Gemisch durch Zugeben von 155,4 g Wasser gereinigt, und die abgetrennte Wasserschicht wurde entfernt, um 178,2 g einer Lösung zu erhalten, die (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin enthielt. Die optische Reinheit betrug 98,0 % ee. Die erhaltene Lösung wurde direkt für die nachfolgende Reaktion verwendet. Ein Teil des Lösungsmittels wurde aus der Lösung entfernt. Für das erhaltene (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin wurden folgende Werte für die physikalischen Eigenschaften erhalten:
Schmelzpunkt: 155,5 – 156,3 °C
Optischer Drehwinkel: [α]_D + 7,5° (c = 0,2, Toluen)
Eine Lösung, die durch Einleiten von 7,78 g (213,3 mMol) Chlorwasserstoffgas in 45,9 g Ethylacetat hergestellt worden war, wurde mit 176,0 g einer Lösung, die das gewonnene (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin (optische Reinheit 98,0 % ee) enthielt, 1 Stunde bei 20 °C tropfenweise versetzt. Nach Rühren bei dieser Temperatur wurde das Gemisch 30 Minuten auf 60 °C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Nach Abkühlung auf 20 °C wurden die entstandenen Kristalle durch Filtration aufgefangen und wurden mit Toluen gereinigt. Die gewonnenen Kristalle wurden unter reduziertem Druck getrocknet, um 8,51 g (23,7 mMol) (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazindihydrochlorid aus dem (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-2D-(–)-O,O'-Dibenzoylweinsäure-Salz in einer Ausbeute von 88,1 % zu erhalten. Die optische Reinheit des (+)-1-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-4-(terf-Butoxycarbonyl)piperazins in den Kristallen betrug 98,4 % ee.

Claims

4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1):
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe oder ein Salz davon bezeichnet.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine optisch aktive 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') ist:
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder ein Salz davon bezeichnet.
Verbindung nach Anspruch 1 in Form einer Zusammensetzung, die Folgendes aufweist: ein optisches Isomer der Formel (1''):
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder ein Salz davon bezeichnet, und ein Enantiomer oder Salz eines Enantiomers in einem optionalen Verhältnis.
Verbindung nach Anspruch 1, die ein in Anspruch 3 definiertes optisches Isomer der Formel (1'') oder ein Salz dieses Isomers ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die ein Adduktsalz der Formel (3) ist:
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bezeichnet, n eine ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und Z eine optisch aktive Säure der Formel (2) darstellt:
worin L -COOH oder -SO₃H darstellt, R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt, R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils einzeln Folgendes darstellen: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Arylcarbonyloxygruppe, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Hydroxylgruppe, Halogenatom, Arylcarbonyloxygruppe, Carboxygruppe und Arylaminocarbonylgruppe substituiert sein kann; eine Arylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe und Alkoxygruppe substituiert sein kann; eine Aralkylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Hydroxylgruppe substituiert sein kann; eine Aryloxygruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Hydroxylgruppe substituiert sein kann; eine cyclische Alkyloxygruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Hydroxylgruppe substituiert sein kann; oder eine cyclische Alkylgruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe und Phenylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, oder R¹ und R³ so verbunden sein können, dass sie Folgendes bilden: eine Alkylengruppe, die mit mindestens einer der Gruppen Halogenatom, Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Carboxylgruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe und Phenylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, oder einen Heterocyclus, der mit mindestens einer der Gruppen Alkylgruppe, Alkoxygruppe und Halogenatom substituiert sein kann.
Adduktsalz nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure der Formel (2) eine optisch aktive O,O'-Dibenzoylweinsäure ist.
Adduktsalz nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chloratom an Position 4 der Phenylgruppe ist.
Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1 definierten 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1 ), das das Reagieren von 1-[(substituiertes Phenyl)Phenylmethyl]piperazin der Formel (4):
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, mit di-tert-Butyldicarbonat der Formel (5): [(CH₃)₃COCO]₂O (5)umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines in Anspruch 5 definierten optisch aktiven Adduktsalzes der Formel (3), das das Reagieren einer Zusammensetzung, die ein optisches Isomer einer in Anspruch 3 definierten 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1'') und ein Enantiomer dieser Verbindung aufweist, mit einer in Anspruch 5 definierten optisch aktiven Säure der Formel (2) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 9, das weiterhin das Rekristallisieren des Säure-Adduktsalzes des optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins der Formel (3) umfasst.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, das weiterhin das Reagieren eines Adduktsalzes der Formel (3) mit einer Base, um ein in Anspruch 2 definiertes optisch aktives 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin der Formel (1') herzustellen, umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Adduktsalzes der Formel 6:
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet, * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt und n eine ganze Zahl 1 oder 2 darstellt und Y ein Halogenatom, -OSO₃H, -OSO₂CH₃, -OCOCF₃, -OCOCH₃ oder -OCOH darstellt, das das Reagieren eines in Anspruch 2 definierten optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazins der Formel (1') mit einer Säure der Formel HY, worin Y wie vorstehend definiert ist, umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 1-[(substituiertes Phenyl)Phenylmethyl]piperazins der Formel (7):
worin X ein Chloratom, eine C1-C3-Alkylgruppe oder eine C1-C3-Alkoxygruppe bezeichnet und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, das das Reagieren einer in Anspruch 2 definierten optisch aktiven 4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-Verbindung der Formel (1') mit einer Säure und anschließend mit einer Base umfasst.