JPH11501905A - レボブピバカインと同類のピペリジンカルボキサニリド麻酔剤の製造に用いるラセミ化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ピペリジン環が所望によりＮ−アルキル化されていてもよい光学的に濃縮されたピペリジン−２−カルボキサニリド化合物は水性媒体中で加熱することによってラセミ化される。但し、該化合物がＮ−アルキル化されている場合には有機補助溶剤を該水性媒体に含有させる。この方法はレボブピバカインを製造するための分割過程において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 レボブピバカインと同類のピペリジンカルボキサニリド麻酔剤 の製造に用いるラセミ化法 発明の分野 この発明は光学的に濃縮されたピペリジン−２−カルボキサニリド類のラセミ 化法に関する。このラセミ化法はレボブピバカインおよび同類のピペリジンカル ボキサニリド麻酔剤の製造に特に適している。 発明の背景 次式１: [式中、Ｒ²は２,６−ジメチルフェニルを示し、Ｒ¹はメチル(メピバカインの場 合)、n-プロピル(Ｓ−鏡像体としてのロピバカインの場合)またはn-ブチル(ブピ バカインの場合)を示す] で示される化合物は局所麻酔剤として広く使用されている。式１においてＲ¹が Ｈである化合物は有用な中間体である。 Ｎ−アルキル−ピペリジン−２−カルボキサニリド類の(Ｓ)−鏡像体が対応す る鏡像体よりも心臓毒性が低くて同等の麻酔能を示すので臨床的用途に対してよ り有用であることが生物学研究によって明らかにされている。このため、式１で 表される化合物を単一の鏡像体として効率的に製造できる方法が要請されている 。常套の分割法を利用する場合には不要な鏡像体が常に５０％まで含まれる。こ のような方法における原子の利用効率を改良するためには、不要な鏡像体をラセ ミ化によって再利用することにより、その後の分割に適した化合物にすることが 望ましい。 フリベルガーらはメピバカインとブピバカインの鏡像体とラセミ体の溶解度と 分配係数に関する研究を報告している[Ａcta．Ｐharm．Ｓuec．、第８巻、第３ ６１頁〜第３６４頁(１９７１年)]。この研究によれば、ラセミブピバカインはp Ｈが６よりも高い条件下においてはその異性体よりも溶解度が高い。試験された 全ての化合物、特にブピバカインはpＨが中性値付近の条件下では低い溶解度を 示す。 フィールらはpＨが１〜６で液温が８０〜１３０℃の希薄水溶液中における光 学的に濃縮されたロピバカインヒドロクロリドのラセミ化について報告している [Ａcta．Ｐharm．Ｓuec．、第２５巻、第１２１頁〜第１３２頁(１９８８年)]。 この場合、pＨを調整するためにＨＣlまたはクエン酸が用いられている。このプ レフォーミュレーション(pre−formulation)の安定性に関する研究の結論によれ ば、ラセミ化反応にはＮ−プロトン化種のヒドロキシルイオンを触媒とするラセ ミ化が含まれる。しかしながら、この研究報文には具体的なラセミ化に関する有 用な記載はなく、また、量産効率の高い商業規模の方法は全く教示されていない 。 発明の概要 この発明は、前記の式１(式中、Ｒ¹はＨ、メチル、n−プロピルまたはn−ブチ ルを示し、Ｒ²は２,６−ジメチルフェニルを示す)で表される化合物を含むピペ リジン−２−カルボキサニリド類が水溶液中が加熱すると迅速にラセミ化する( 但し、Ｒ¹がＨでないときには有機補助溶剤を水溶液中に存在させる)という驚く べき知見に基づくものである。この知見の実用的な利点は、従来技術に比べてよ り高濃度の反応系が使用できるということである。 濃度を３０mg／mlとし、pＨを５よりも高くして、フィールらの報文に記載の 条件を用いるとロピバカインとブピバカインのラセミ化は完全に抑制されるが、 本発明による条件を用いると溶液のpＨの増加と共にラセミ化速度は増大する。 最も効率的なラセミ化反応はpＨが６よりも大きな条件下において溶解度の低下 を伴うことなく進行し、酸の添加は不要である。 発明の詳細な説明 式１においてＲ¹がＨの化合物の場合には、反応は水のみの媒体中で進行する 。この場合、本発明の好ましい態様は光学的に濃縮された２',６'−ジメチルピ ペリジン−２−カルボキサニリド(式１においてＲ¹がＨを示し、Ｒ²が２,６−ジ メチルフェニルを示す化合物)のラセミ化である。 あるいは、式１で示されるＮ−アルキルピペリジン化合物の場合には、反応は 有機補助溶剤、例えばアルコールまたはエチレングリコールのようなポリオール 等の存在下でおこなう。この場合には従来技術の場合に比べてより高濃度の溶液 を用いることができる。この場合の本発明による好ましい態様は、光学的に濃縮 されたブピバカインの水１０％v／v含有エチレングリコール中でのラセミ化であ る。式１で表される化合物が塩の形態であってもラセミ化の効率が低下すること はない。 反応溶液は所望により加熱してもよい。適当な反応条件は反応成分の性状によ って左右されるが、当業者によって容易に選定することができる。 要するに、本発明によればピペリジン−２−カルボキサニリド類を水中または 不活性有機補助溶剤含有水性媒体中でラセミ化させる簡易で経済的な方法が提供 される。本発明は純粋な鏡像体治療剤の調製における不要な鏡像体の有効利用に 特に適している(この場合、通常は出発物質には(Ｒ)−鏡像体が多く含まれる)。 式１においてＲ¹がＨを示す化合物は麻酔剤の中間体である。式１においてＲ¹が n-ブチルを示す化合物の場合、本発明は(Ｓ)−ブピバカインの製造に特に有用で ある。この場合には分割法、例えば、ＰＣＴ／ＧＢ９５／０２５１３号および南 アフリカ国特許出願９５／８９９３号明細書に記載の分割法を併用する。 本発明を以下の実施例によってさらに説明する。 実施例１ (Ｓ)−２',６'−ジメチルピペリジン−２−カルボキサニリド[＞９９％ee;１ ５５mg(０.６７mmol)]を水(１４.５ml)に溶解させた。この溶液(pＨ９.９７)を １９時間加熱還流させた。反応溶液を冷却させ、これにアンモニア水(２８％w／ v;１ml)を添加した混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(２×２０ml)。一緒に した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、溶剤を減圧下で除去する ことによって結晶性白色固体(１２８mg)を得た。キラルＨＰＬＣ分析によれば、 この生成物は２',６'−ジメチルピペリジン−２−カルボキサニリドのラセミ体 であった。 実施例２ (Ｓ)−ブピバカイン(＞９９％ee;１.５g)、エチレングリコール(１３.５ml)お よび水(１.５ml)から成る混合物を１３８℃で９時間加熱した。反応混合物を周 囲温度まで冷却したところ、固体が晶出した。この生成物を濾取することによっ てブピバカインを定量的な収率で得た。キラルＨＰＬＣ分析によれば、該生成物 は(Ｓ)−ブピバカインと(Ｒ)−ブピバカインの５２:４８の混合物であった。 実施例３ (Ｓ)−ブピバカイン(＞９９％ee;０.２７g;０.９４mmol)および(Ｓ)−ブピバ カイン(−)−酒石酸塩(２:１塩;０.２３g;０.３２mmol)をプロパン−２−オール (２.５ml)と水(２.５ml)との混合液中において密閉容器内で１５０℃で２２時間 加熱した。反応溶液の一部を取り出し、２８％アンモニア水を用いて塩基性にし た後、ヘプタンを用いて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ た後、溶剤を減圧下で除去した。残渣をキラルＨＰＬＣで分析したところ、(Ｓ) −ブピバカインと(Ｒ)−ブピバカインを６３:３７の割合で含む混合物であった 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，Ａ Ｌ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 ラングストン，マリアン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 ウッズ，マーティン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ピペリジン環が所望によりＮ−アルキル化されていてもよい光学的に濃縮 されたピペリジン−２−カルボキサニリド化合物を水性媒体中で加熱することを 含む該化合物のラセミ化法(但し、該化合物がＮ−アルキル化されているときに は有機補助溶剤を水性媒体に含有させる)。 ２．塩形態の該化合物も存在させる請求項１記載の方法。 ３．pＨが６よりも高い条件下でおこなう請求項１または２記載の方法。 ４．酸の不存在下でおこなう請求項１から３いずれかに記載の方法。 ５．該化合物が(Ｒ)−鏡像体に富む化合物である請求項１から４いずれかに記 載の方法。 ６．該化合物が次式: (式中、Ｒ¹はＨまたは炭素原子数２０までの置換基を示し、Ｒ²はＣ_6-20アリー ル基を示す) で表される化合物である請求項１から５いずれかに記載の方法。 ７．Ｒ¹がＨまたはＣ_1-6アルキル基であり、Ｒ²が１個もしくはそれ以上のＣ_{1 -4} アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である請求項６記載の方法。 ８．Ｒ²が２,６−ジメチルフェニルである請求項７記載の方法。 ９．水性媒体が水および有機補助溶剤を含有する請求項１から８いずれかに記 載の方法。 １０．補助溶剤がアルコールまたはポリオールである請求項９記載の方法。 １１．補助溶剤がエチレングリコールである請求項９記載の方法。 １２．光学純度が低減したブピバカインを製造するための方法であって、Ｒ¹ がn−ブチルである請求項８または請求項８を引用する請求項９から１１いずれ かに記載の方法。 １３．Ｒ¹がn−プロピルである請求項８または請求項８を引用する請求項９か ら１１いずれかに記載の方法。 １４．２',６'−ジメチルピペリジン−２−カルボキサニリドをラセミ化する ための方法であって、Ｒ¹がＨであって請求項８記載の方法。 １５．Ｒ¹がＨであり、水性媒体が実質的に水のみから成る請求項６、７、８ または１４記載の方法。 １６．ブピバカインの鏡像体混合物を分割し、(Ｓ)−ブピバカインを分離し、 残余の(Ｒ)−ブピバカインをさらに分割する前に請求項１２記載の方法によって ラセミ化することを含む(Ｓ)−ブピバカインの製造方法。