BR122021000846B1 - Processo para preparar base de minociclina amorfa - Google Patents
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Abstract
a invenção provê base de minociclina cristalina. em particular, três formas polimórficas cristalinas, designadas forma i, forma ii e forma iii, de base de minociclina são providas. estas são caracterizadas por dados de xrd [difração de raios-x] e iv [infravermelho]. processos para preparar novas formas polimórficas também são providos. por exemplo, a forma i é preparada dissolvendo e/ou suspendendo base de minociclina amorfa em um solvente orgânico escolhido de éteres seguido por cristalização da mistura.
Description
[0001] A presente invenção provê base de minociclina cristalina incluindo três novas formas polimórficas da mesma, e também descreve um processo para obter base de minociclina pura em uma forma cristalina onde todas as impurezas são controladas, especialmente a impureza 4-epi minociclina, para níveis muito baixos.
[0002] Minociclina é um membro dos antibióticos de tetraciclina de amplo espectro, que tem um espectro mais amplo do que os outros membros deste grupo de compostos.
[0003] A minociclina é amplamente usada em terapia; primariamente para tratar acne e rosácea em uma dose diária única de 100 mg.
[0004] A preparação de minociclina é divulgada na US 3.148.212; US 3.226.436 e US 4.849.136.
[0005] A minociclina pode ser usada como base per se ou como sais de adição de ácido não tóxicos de ácidos orgânicos ou inorgânicos, p.ex., ácido sulfônico, tricloroacético ou clorídrico.
[0006] A base de minociclina, conhecida anteriormente antes desta invenção somente na forma amorfa, não é estável como os correspondentes sais de adição de ácido e, portanto, métodos para prover uma forma estável de base de minociclina que torne seu uso promissor como um ingrediente ativo têm sidos examinados.
[0007] A presente invenção descreve base de minociclina cristalina, incluindo novas formas polimórficas de base de minociclina cristalina e novos processos para sua preparação.
[0008] Os presentes inventores descobriram agora que, surpreendentemente, base de minociclina pode de fato ser provida em uma forma cristalina estável. Eles também descobriram novas formas polimórficas de base de minociclina cristalina.
[0009] Consequentemente, em seu aspecto mais amplo, a invenção provê base de minociclina cristalina.
[0010] Em um aspecto, a Forma polimórfica I de base de minociclina cristalina é provida. Que esta é uma forma de base de minociclina, a qual até agora só era conhecida em sua forma amorfa, é demonstrado por atributos físicos cuja aplicação nesta área é bem conhecida por aqueles experientes na técnica.
[0011] A Forma Cristalina I de base de minociclina tem um padrão característico de difração de raios-X [XRPD] mostrado na figura 1 e um espectro infravermelho da figura 2.
[0012] A Forma Cristalina I é caracterizada por um padrão de difração de raios-X tendo picos em 5,2, 7,6, 8,8, 12,8, 14,5, 15,0, 15,3, 15,9, 16,4, 17,8, 19,3, 19,5, 20,7, 21,3, 21, 8, 22,3, 23, 1, 24,0, 25, 3, 25, 7 e 26,5 ± 0,2° 2θ, como dado na figura 1. Ela é adicionalmente caracterizada por um espectro de infravermelho tendo picos em 1646, 1602, 1581, 1470, 1397, 1364, 1286, 1218, 1182, 1134, 1072, 1061, 1023, 1001, 969, 950, 874, 850, 716, 636, 620 e 545 ± 4 cm-1 como dado na figura 2.
[0013] Em um outro aspecto, a invenção provê um processo para a preparação de Forma polimórfica I de base de minociclina cristalina, cujo processo compreende dissolver e/ou suspender base de minociclina amorfa em um solvente orgânico escolhido de éteres seguido por cristalização da mistura.
[0014] Preferivelmente, o processo compreende suspender base de minociclina amorfa em um solvente orgânico escolhido de éteres, resfriar a mistura heterogênea para uma temperatura de 0°C a 30°C, a faixa preferida sendo de 10°C a 15°C e isolar a Forma I da mistura da reação.
[0015] Qualquer solvente de éter adequado pode ser usado, mas é preferido usar metil ter-butil éter.
[0016] Em um outro aspecto, a Forma polimórfica II de base de minociclina cristalina é provida. Que esta é uma forma cristalina de base de minociclina, a qual até agora tinha somente sido conhecida em sua forma amorfa, é demonstrado por atributos físicos cuja aplicação nesta área é bem conhecida por aqueles experientes na técnica.
[0017] A Forma Cristalina II de base de minociclina tem um padrão característico de difração de raios-X mostrado na figura 3 e um espectro infravermelho da figura 4.
[0018] A Forma Cristalina II é caracterizada por um padrão de difração de raios-X tendo picos em 3,4, 6,8, 8,0, 10,0, 13,0, 13,8, 14,6, 14,9, 15,5, 16,1, 17,6, 17,8, 18,6, 19,5, 20,2, 20,6, 21,9, 22,6, 23,9, 24,2, 25,4, 26,3, 27,1, 27,5, 28,0 e 29,1 ± 0,2° 2θ, como dado na figura 3. Ela é adicionalmente caracterizada por um espectro infravermelho tendo picos em 1644, 1607, 1582, 1469, 1453, 1413, 1396, 1358, 1287, 1251, 1217, 1186, 1166, 1136, 1061, 999, 970, 874, 716, 621 e 585 ± 4 cm-1, como dado na figura 4.
[0019] Em um outro aspecto, um processo para a preparação de Forma polimórfica II de base de minociclina cristalina compreende dissolver e/ou suspender base de minociclina amorfa em um solvente orgânico escolhido de ésteres seguido por cristalização da mistura.
[0020] Preferivelmente, o processo compreende suspender base de minociclina amorfa em um solvente orgânico escolhido de ésteres, resfriar a mistura heterogênea até uma temperatura de 0°C a 30°C, a faixa preferida sendo de 10°C a 15°C e isolar a Forma II da mistura da reação.
[0021] Qualquer éster adequado pode ser usado como solvente, mas é preferido usar acetato de etila.
[0022] Em um outro aspecto, a Forma polimórfica III de base de minociclina cristalina é provida. Que esta é uma forma cristalina de base de minociclina, que até agora somente tinha sido conhecida em sua forma amorfa, é demonstrado por atributos físicos cuja aplicação nesta área é bem conhecida por aqueles experientes na técnica.
[0023] A Forma Cristalina III de base de minociclina tem um padrão característico de difração de raios-X mostrado na figura 5 e um espectro infravermelho da figura 8.
[0024] A Forma Cristalina III é caracterizada por um padrão característico de difração de raios-X tendo picos em 6,5, 10,0, 13,2, 15,1, 16,5, 17,9, 19,6, 20,2, 21,1, 22,3, 23, 7, 24,8, 26, 4, 28, 1 e 30,5 ± 0,2° 2θ, como dado na figura 5. Ela é adicionalmente caracterizada por um espectro infravermelho tendo picos em 1647, 1605, 1581, 1470, 1399, 1307, 1286, 1251, 1216, 1195, 1179, 1136, 1094, 1058, 1024, 1000, 973, 950, 870, 825, 806, 716, 680, 634, 615, 584, 515, 496 e 413 ± 4 cm-1, como dado na figura 6.
[0025] Em um outro aspecto, um processo para a preparaçãode Forma polimórfica III de base de minociclina cristalina compreende dissolver e/ou suspender base de minociclina amorfa em um solvente orgânico escolhido de alcoóis seguido por cristalização da mistura.
[0026] Preferivelmente, o processo compreende suspender base de minociclina amorfa em um solvente orgânico escolhido de alcoóis, resfriar a mistura heterogênea até uma temperatura de 0°C a 30°C, a faixa preferida sendo de 10°C a 15°C e isolar a Forma III da mistura da reação.
[0027] Qualquer álcool adequado pode ser usado como um solvente, mas é preferido usar etanol.
[0028] As bases de minociclina cristalina nas Formas I, II e III obtidas pelos processos descritos acima têm uma alta pureza com todas as impurezas controladas, especialmente 4- epi minociclina, que está tipicamente abaixo de 1,2% p/p (isto é, em peso da base).
[0029] Em um outro aspecto, portanto, a invenção provê base de minociclina cristalina substancialmente livre de 4- epi minociclina. Por substancialmente livre, nós pretendemos dizer que não mais que cerca de 1,2% de impureza em peso do polimorfo (p/p) está presente. Preferivelmente o nível de impureza é menor que 1,2% p/p.
[0030] Em um aspecto adicional, portanto, a invenção provê base de minociclina cristalina compreendendo menos que 1,2% p/p (em peso da base) de 4-epi minociclina.
[0031] Um outro aspecto da invenção provê processos para preparar base de minociclina amorfa em uma escala industrial, sendo que a base de minociclina é obtida em alta pureza, especialmente mantendo baixos níveis do teor de 4-epi minociclina.
[0032] Em um aspecto, é provido um processo para preparar base de minociclina amorfa cujo processo compreende secar por spray uma solução ou suspensão de minociclina, em um solvente orgânico, preferivelmente escolhido de metil ter-butil éter, diclorometano ou acetato de isopropila.
[0033] Um processo preferido para preparar base de minociclina amorfa compreende:1)dissolver base de minociclina em um ou mais solventes orgânicos para formar uma solução ou suspensão 2)secar p/ spray a solução ou suspensão obtida na etapa 13) opcionalmente secar a base de minociclina amorfa assim obtida, se necessário sob vácuo, a uma temperatura de 25°C a 45°C, preferivelmente de 35°C a 45°C.
[0034] Qualquer solvente adequado pode ser usado, e os solventes preferidos incluem metil ter-butil éter, diclorometano ou acetato de isopropila.
[0035] Qualquer técnica adequada para a secagem por spray pode ser usada. Por exemplo, técnicas convencionais de secagem por spray (como serão claras para aqueles experientes na técnica) podem ser empregadas. EXEMPLOS
[0036] Os exemplos seguintes são providos para ilustrar a presente invenção e não limitam de qualquer modo seu escopo.EXEMPLO 1: Preparação de Forma I de base de minociclina cristalina
[0037] Base de minociclina amorfa (0,5 g) é suspensa em metil ter-butil éter (4 ml) e a mistura heterogênea resultante agitada por cerca de 2 horas a uma temperatura entre 0°C e 30°C, preferivelmente entre 10°C e 15°C.
[0038] O produto é filtrado, lavado com metil ter-butil éter (1 ml) e secado sob vácuo a cerca de 45°C-50°C para produzir base de minociclina cristalina. Rendimento: 0,38 g
[0039] O padrão de XRPD e infravermelho são apresentados na figura 1 e figura 2.
[0040] 4-epi minociclina: 0,06% na área (HPLC)
[0041] Ponto de fusão: 113°CEXEMPLO 2: Preparação de Forma I de base de minociclina cristalina
[0042] Base de minociclina amorfa (0,5 g) é dissolvida em metil ter-butil éter (6 ml) e a solução resultante agitada a uma temperatura entre 0°C e 30°C, preferivelmente entre 10°C e 15°C.
[0043] Após cerca de 5 minutos a Forma I de base de minociclina cristalina se precipita da solução.
[0044] A suspensão resultante é filtrada, lavada com metil ter-butil éter (1 ml) e secada sob vácuo a cerca de 45°C-50°C para produzir Forma I de base de minociclina cristalina. Rendimento: 0,45 g
[0045] Ponto de fusão: 113°CEXEMPLO 3: Preparação de Forma II de base de minociclina cristalina
[0046] Base de minociclina amorfa (20 g) é suspensa em acetato de etila (160 ml) e a mistura heterogênea resultante agitada por cerca de 3 horas a uma temperatura entre 0°C e 30°C, preferivelmente entre 10°C e 15°C.
[0047] O produto é filtrado, lavado com acetato de etila (10 ml) e secado sob vácuo a cerca de 45°C-50°C para produzir base de minociclina cristalina.Rendimento: 17,4 g
[0048] Pureza por HPLC: 99,5% na área
[0049] 4-epi minociclina: 0,11% na área
[0050] Ponto de fusão: 187°C
[0051] Os padrões de XRPD e infravermelho são apresentados na figura 3 e figura 5.EXEMPLO 4: Preparação de Forma II de base de minociclina cristalina
[0052] Base de minociclina amorfa (5 g) é dissolvida em acetato de etila (40 ml) e a solução resultante agitada por cerca de 3 horas a uma temperatura entre 0°C e 30°C, preferivelmente entre 10°C e 15°C com o que a Forma II de base de minociclina cristalina se precipitou.
[0053] O produto é filtrado, lavado com acetato de etila (5 ml) e secado sob vácuo a cerca de 45°C-50°C para produzir Forma II de base de minociclina cristalina.Rendimento: 3,2 g
[0054] Ponto de fusão: 187°CEXEMPLO 5: Preparação de Forma III de base de minociclina
[0055] Base de minociclina amorfa (0,5 g) é suspensa em álcool etílico (2,5 ml) e a mistura heterogênea resultante agitada por pelo menos 10 horas a uma temperatura entre cerca de 0°C e 30°C preferivelmente entre 10°C e 15°C.
[0056] O produto é filtrado, lavado com álcool etílico (0,5 ml) e secado sob vácuo a cerca de 45°C-50°C para produzir Forma III de base de minociclina cristalina. Rendimento: 0,44 g
[0057] Os padrões de XRPD e infravermelho estão apresentados na figura 5 e figura 6.
[0058] 4-epi minociclina: 0,12% na área (HPLC)
[0059] Ponto de fusão: 193°CEXEMPLO 6: Preparação de base de minociclina amorfa
[0060] Uma solução de base de minociclina em diclorometano, acetato de isopropila ou metil ter-butil éter foi isolada por secagem por spray em equipamento convencional de secagem por spray usando a temperatura de entrada entre 45°C e 105°C, e uma temperatura de saída entre 30°C e 75°C.
[0061] O produto isolado pode ser usado diretamente para obter qualquer das Formas de base de minociclina cristalina ou pode ser sujeito a uma etapa pós-secagem sob vácuo a cerca de 45°C para produzir base de minociclina amorfa pura.Rendimento: 24,5 g
[0062] Pureza por HPLC: 989,6% na área
[0063] Os padrões de XRPD e infravermelho estão apresentados na figura 7 e figura 8.
Claims (5)
1. Processo para preparar base de minociclina amorfa, caracterizado pelo fato de compreender pulverizar a seco uma solução ou suspensão de minociclina em um solvente orgânico.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o solvente ser éter de metil-terc-butila, diclorometano ou acetato de isopropila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de incluir ainda a secagem da base de minociclina amorfa assim obtida sob vácuo.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de incluir a secagem em uma temperatura de 25°C a 45°C.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de incluir a secagem em uma temperatura de 35°C a 45°C.
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