CN85101404A - 头孢菌素衍生物的生产过程 - Google Patents
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Abstract
式I头孢菌衍生物或其盐或其酯有高抗菌活性，含抗革兰氏-阳性和革兰氏-阴性细菌。其中R1为氢或保护基；R2为氢，取代或未取代烷、环烷杂环基；R3为氢、取代或未取代烷基、氰、羧、烷氧羰基、氨甲酰、氨甲酰氧、杂环、羟、烷氧基或卤素；R4和R5可同可异，各为氢或烷基；l为0、1或2；当l为0时，m和n各为1或2；当l为1或2时，m和n各为0；当l为0、1或2时，X为次甲基、取代次甲基、或氧，若R3，R4和R5各为氢则X不是次甲基。
Description
本发明是关于一头孢菌素衍生物、它的生产过程和它的药物用途。尤其是本发明是关于一种具有高度抗菌活性和强烈抑制多种微生物，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性菌生长的新头孢菌素衍生物、它的生产过程和它的药物用途。
在头孢菌素骨架的7-位上具有2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）-乙酰胺基的头孢菌素衍生物被公认为第三代抗菌剂，并被看做是目前医学领域中治疗各种感染性疾患的重要药物。
作为同类的头孢菌素衍生物，例如，有一个名为Cefotaxime的头孢菌素衍生物，它在3-位上有一乙酰氧基甲基并以其对β-内酰胺酶的稳定为特性，而另一已知头孢菌素衍生物（Cefmenoxime）则对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有强的抗菌活性。
除上述那些之外，在3-位上具有季铵甲基的头孢菌素衍生物是已知的。例如，美国专利号4，278，671透露出具有吡啶季铵甲基、喹啉季铵甲基和甲基吡啶季铵甲基这样的季铵甲基的头孢菌素衍生物。还有，日本公开特许公告号219292/1984包含在3-位上有1-（1-氮杂双环-〔2，2，2〕-辛烷-1-基）甲基这样的季铵甲基的头孢菌素衍生物。
然而，具有象1-（1-氮杂双环-〔3，3，0〕-辛烷-1-基）甲基这样一种特殊的季铵甲基的头孢菌素衍生物至今还不是已知的。
本发明的目的之一是提供一个在3-位上具有象1-（1-氮杂双环-〔3，3，0〕-辛烷-1-基）甲基这样一种特殊的季铵甲基的新的头孢菌素衍生物。
本发明的另一目的是提供一个具有强抗菌活性的新的头孢菌素衍生物。
本发明进一步的目的是提供一个对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有强抗菌活性的新的头孢菌素衍生物。
本发明的再一个目的是提供一个具有强抗菌活性特别是针对绿脓杆菌、肠杆菌、灵杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌的新的头孢菌素衍生物。
本发明进一步的目的是提供一个具有长持续时间抗菌活性的新的头孢菌素衍生物。
本发明还有另一目的是提供一个新的头孢菌素衍生物的生产过程和它的药物用途。
本发明的其他目的和优点将随下面的描述而变得显而易见。
按照本发明，这些目的和优点是用一个如式（1）的头孢菌素衍生物或它的盐或它的酯来实现的。
该式中R1代表氢原子或保护基;R2代表氢原子、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环基;R3代表氢原子、取代的或未取代的烷基，氰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、甲酰氧基、杂环基、羟基、烷氧基或卤原子;R4与R5相同或不同，而且各代表氢原子或烷基;l代表0、1或2;当l为0时，m和n分别代表1或2;当l为1或2时，m和n分别代表0;当l为0或1时，X代表次甲基;当l为2时，X代表次甲基、有取代基的次甲基或羰基，如R3、R4和R5分别代表氢原子时，则X不是次甲基。
用式（1）表示的头孢菌素衍生物按照l、m、n和x的定义可分成下述三类分子。
（1-1）头孢菌素衍生物，其中l为0，m和n为1或2而x为次甲基：
此情况下，本发明的头孢菌素衍生物用式（1-1）表示。
该式中R1、R2、R3、R4、R5、m和n都按如上定义。
式（1-1）中，m和n分别代表1或2。
（1-2）头孢菌素衍生物，其中l为1，m和n为0，而x为次甲基。
此情况下，本发明的头孢菌素衍生物则用式（1-2）表示。
该式中R1、R2、R3、R4和R5都按如上定义。
（1-3）头孢菌素衍生物，其中l为2，m和n为0，而x为次甲基、有一取代基的次甲基或羰基，如R3、R4和R5分别代表氢原子，则x不是次甲基。
此情况下，本发明的头孢菌素衍生物则以式（1-3）表示。
该式中R1、R2、R3、R4和R5都按如上定义，而x代表次甲基、有一取代基的次甲基或羰基，如R3、R4和R5分别代表氢原子，则x不是次甲基。
式（1-3）中，x为次甲基、有一取代基的次甲基或羰基，如R3、R4和R5分别代表氢原子，则x不是次甲基。
上述次甲基的取代基的例子包括羟基;氨基;卤原子和氯、溴和碘;烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。
关于上面提到的式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3），式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）中的上述诸头孢菌素衍生物各自具有以下式表示的部分结构即2-氨基噻唑-4-基。
上述部分结构能容易地异构化为下式表示的2-氨基噻唑啉-4-基：
因此，式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）的头孢菌素可能含有它们的任何一个互变异构体，而且本发明包括所有这些互变异构体。
（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）各式的头孢菌素衍生物都有以下式表示的部分结构：
而且此部分结构可以由下式表示的顺式构成
或可由下式表示的反式构成
或由这些异构体以任何比例组合的混合物组成。
在本发明的头孢菌素衍生物当中，那些顺式化合物由于其强抗菌活性而更好一些。
在式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）中，R1代表氢原子或保护基。
R1的保护基可包括酰基和可能被取代的芳烷基。
酰基的适当的例子为低级烷酰基象甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基和特戊酰基;低级烷氧羰基象甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基和戊氧羰基;低级烷磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基和丁磺酰基;芳酰基，如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基和邻苯二甲酰基;芳烷酰基，如苯乙酰基和苯丙酰基;以及芳烷氧羰基，如苄氧羰基。
上述酰基可以至少有一个适当的取代基。取代基可包括，例如，卤原子象氯、溴、碘和氟;氰基;以及低级烷基如甲基、乙基、丙基和丁基。
可取代的芳烷基的适当例子为苄基，4-甲氧苄基、苯乙基、三苯甲基和3、4-二甲氧苄基。
式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）中，R2代表氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、或者是取代或未取代的杂环基。未取代的烷基的例子为直链的或带支链的C1-C10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、正庚基、辛基、壬基和癸基。
上述烷基的取代基包括，例如，羧基;烷氧羰基，象甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基;杂环基如咪唑-4-基、5-甲基咪唑-4基、1-甲基咪唑-5基、2-甲基-5-硝基-3-咪唑、2-氨基噻唑-4-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、噻唑、1-甲基-1H-四唑和吡咯烷酮-3-基。
未取代环烷基的例子为C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
上述环烷基的取代基的例子可包括与前述烷基的取代基中举例所示的相同的取代基。
未取代杂环基的例子为1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、吡咯烷酮-3-基和2-氨基噻唑-4-基。上述杂环基的取代基的例子可包括烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基;烷氧基和甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基;以及卤原子如氟、溴和氯。
R2为C1-C6低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和己基，以及被羧基取代的C1-C6低级烷基，如羧甲基、2-羧基乙基、2-羧基-2-丙基、2-羧基-2-丁基和2-羧基-3-戊基，就更好一些。
在式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）中，R3代表氢原子、取代的或未被取代的烷基，氰基、羧基、烷氧羰基、氨甲酰基、氨甲酰氧基、杂环基、羟基、烷氧基或卤原子。
未取代烷基的例子为直链的或带支链的C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。上述烷基的取代基包括，例如，羟基、氰基;氨甲酰氧基;C1-C6低级烷氧基象甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基;羧基;以及杂环基象2，5-二氢-2-甲基-5-氧-三嗪-3-基和2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-三嗪-3-基。
烷氧羰基的例子为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基。
杂环基包括，例如，2，5-二氢-2-甲基-5-氧三嗪-3-基、2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧三嗪-3-基和2-氨基噻唑-4-基。
烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。
其中，R3为氢原子、取代的或未取代的甲基、氰基或者烷氧羰基就更好些。
在式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）中，R4与R5是相同或不相同的并各代表氢原子或烷基。烷基的例子为直链的或带支链的C1-C6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
R4和R5分别代表氢原子更好些。
尽管式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）的头孢菌素衍生物采取内铵盐结构，本发明的头孢菌素衍生物可以是由这些内铵盐结构衍生出的盐。
作为这样的盐，可提到酸加成盐。盐的例子可包括无机酸盐象盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐;有机酸盐象乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐;以及与氨基酸象精氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸所成的盐。
关于这些酸加成盐，举盐酸盐和硫酸盐为例，具有如下结构的那种酸加成盐是更加可取的：
作为另一类盐，例如，可提到式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）的头孢菌素衍生物的4-位上的羧酸盐。
这种盐的例子包括碱金属盐（如钠盐、钾盐等）;碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）;铵盐;有机碱盐（如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐等）。
式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）的头孢菌素衍生物在其4-位上可以有一酯化了的羧基。在这些酯中，那些能够容易在生理条件下水解的酯就更为可取。
酯的适当例子可包括烷氧烷基酯，如甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基和乙氧乙基酯;烷酰氧烷基酯，如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、戊酰氧甲基和特戊酰氧甲基酯;茚满基;酞基;甘氨酰氧甲基和苯基甘氨酰氧甲基酯。
本发明的头孢菌素衍生物或它的盐或它的酯在结晶状态时化学性质是稳定的。因此，结晶状的头孢菌素衍生物或其盐或其酯在用做药物复方中的活性成份时就更为可取。结晶可以是无水形式或者是水合物形式，如3/4水合物、1·水合物、1.5·水合物、3·水合物和5·水合物。
本发明的头孢菌素衍生物的特殊例子如下示。
式（1-1）的头孢菌素衍生物
（100）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（102）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基）-3-（1-氮杂双环〔4，3，0〕壬烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（104）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔4，4，0〕癸烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（106）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-甲基双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（108）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-氰基双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（110）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-羟甲基双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（112）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-氨甲酰基双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（114）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-氨甲酰氧基双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（116）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（118）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（5-甲基咪唑-4-基甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（120）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（122）（6R，7R）-7-〔（Z）2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧乙氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（124）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（咪唑-4-基甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（126）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氨基噻唑-4-基-甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（128）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1H-四唑-5-基甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（130）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基咪唑-5-基甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（132）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（吡咯烷酮-3-基甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（134）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔4，3，0〕壬烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（136）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔4，4，0〕癸烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（138）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基-2-（2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-羟甲基〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（200）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（202）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（204）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（206）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧乙氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（208）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（咪唑-4-基甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（210）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（5-甲基咪唑-4-基甲氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（212）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-甲基双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（214）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-羟甲基双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（216）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-氯甲基双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
式（1-3）的头孢菌素衍生物
（300）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-羰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（302）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-羟基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（304）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-氯代双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（306）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-氨基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（308）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧基丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-羰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（310）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧乙氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-羰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（312）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（咪唑-4-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-羰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（314）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（5-甲基咪唑-4-基甲氧亚氨）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-羰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（316）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-甲基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（318）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-氰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（320）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-乙氧羰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（322）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-羟甲基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐
（324）（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-〔1-氮杂-4-（2，5-二氢-2-甲基-5-氧三嗪-3-基）硫甲基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基甲基）-3-头孢烯-4-羧酸盐
本发明的头孢菌素衍生物或其盐或其酯的生产过程详细描述于后。
本发明的头孢菌素衍生物或其盐或其酯可按下述各种方法（图式A至E）来生产，其详情解释如下：
图式A中，使式（2）的头孢菌素化合物或其盐与式（3）的化合物或其盐进行反应。如有需要，反应产物还要进行去保护基、成盐反应、酯化或还原。
式（2）中，R1和R2定义与式（1）中的相同，Q代表酰氧基、氨甲酰氧基或卤原子，P代表0或1，而R6代表氢原子或保护基。
更好些的酰氧基的例子包括乙酰氧基、三氟乙酰氧基、三氯乙酰氧基、丙酰氧基、3-氧丁酰氧基、3-羧基丙酰氧基、2-羧基苯甲酰氧基、4-羧基丁酰氧基、扁桃酰氧基、2-（氨甲酰基乙氧羰基）苯甲酰氧基、2-（氨磺酰基乙氧羰基）苯甲酰氧基和3-氨甲酰乙氧基丙酰氧基。
更可取的卤原子的例子包括碘、溴和氯。
R6保护基的适当例子包括低级烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基和己基;烷酰氧烷基，如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、戊酰氧甲基和特戊酰氧甲基;烷氧烷基，如甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基和乙氧乙基;可取代的芳烷基，如苄基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基、乙氧苯基、三苯甲基、二苯甲基、双（甲氧苯基）甲基和3，4-二甲氧苄基;卤代烷基，如2-碘乙基和2，2，2-三氯乙基;链烯基，如乙烯基和烯丙基;可取代的芳基，如苯基、4-氯苯基、甲苯基、二甲苯基和
基;以及三烷基甲硅烷基、如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三丁基甲硅烷基。
其中，更可取的是R6为三烷基甲硅烷基。如R6为三烷基甲硅烷基，头孢菌衍生物（1）能以良好产率得到，因为头孢菌素衍生物（1）的△2-异构体的产生被抑制了。
式（2）头孢菌素化合物可以是它的盐，而盐的适当例子包括在式（1）、（1-1）、（1-2）和（1-3）的头孢菌素衍生物中所例示的同样的盐。
式（2）头孢菌素化合物为已知化合物而且能用已知方法（美国专利号4，298，606、美国专利号4，406，899和美国专利号4，399，131）生产。
式（3）中，R3、R4、R5，1、m、n和x含义与式（1）中相同。式（3）化合物可以是它的盐，而适当的盐可包括酸加成盐如无机酸盐（例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）;有机酸盐（如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）。
式（3）化合物为已知化合物而且能用已知方法（J.Org.Chem.，46，1737-1738，1981;Synthesis，701，September，1978）生产。
式（2）的头孢菌素化合物或其盐与式（3）化合物或其盐的反应是靠在一情性有机溶剂中使它们互相接触的方法来实现的。
惰性有机溶剂的例子包括卤代烃类，如氯丙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷;醚类如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二甲氧基乙烷;烃类如乙烷、苯、甲苯和二甲苯;乙腈;二甲替甲酰胺;二乙替乙酰胺;二甲基亚砜;和乙酸乙酯。
反应温度需维持于或低于室温，而且于-30°至+50°温度范围内进行反应是适当的。
式（2）头孢菌素化合物或其盐与式（3）化合物或其盐的反应在理论上按等克分子数量完成，然而，实际反应中式（3）化合物或其盐通常使用量为式（2）头孢菌素化合物或其盐的克分子数量的0.7至10倍，更好地是1.0至10倍。
反应可简单地把它们放在一起搅拌进行。反应时间随反应溶剂和反应温度而改变，但一般在5分钟至3小时范围内变动。
反应产物可用已知方法如结晶化、色层法等进行分离和纯化。
如反应中用化合物（2）的顺式异构体或其盐为原料化合物，就得到化合物（1）的顺式异构体或其盐或其酯。当使用化合物（2）的顺式和反式异构体或其盐时，则得到化合物（1）的顺式和反式异构体的混合物。此混合物可按通常方法如结晶化和色层法分离成各异构体。
如有需要，反应产物还要进行去保护基、成盐反应、酯化或还原。
去保护基为本身已知的反应，而羧基保护基可在酸或碱存在下用水解断开的方法被释放。氨基保护基可用与酸接触或催化还原的方法来除去。
成盐反应也是一个本身已知的反应而且能以下法实行。例如，把具有内铵盐结构的式（1）化合物用象盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸和三氟乙酸这样的酸来处理;或者在酸存在下把内铵盐用象氯化钠、碘化钠和氯化钾这样的盐来处理。
酯化是本身已知的反应而且用下法来进行，即让式（1）头孢菌素衍生物或其盐在一惰性有机溶剂如丙酮和二甲替甲酰胺中与烷基卤化物、烷酰氧烷基卤化物或烷氧烷基卤化物进行反应（联合王国专利号2，404，921）。
还原也是本身已知的反应而且用下法来进行，即让式（1）中P为1的头孢菌素衍生物用乙酰氯或同类物处理并且进一步以连二亚硫酸钠还原（联合王国专利号2，404，921）。
为获得本发明的结晶状头孢菌素衍生物可引用下列方法。
有一方法是首先将式（1）头孢菌素衍生物的无定形粉末溶于水或一有机溶剂，象甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六困和乙腈，或其混合溶剂中，然后使溶液放置片刻直至结晶生成并沉淀;一种方法是将该无定形粉末用上述溶剂进行重结晶;再一种方法是将该无定形粉末先溶于水中，然后向溶液中加上述有机溶剂以使生成的结晶沉淀出来。
此外，另一方法是把头孢菌素衍生物（1）的酸加成盐溶于水或一有机溶剂，象甲醇、乙醇和丙醇或其混合溶剂中，然后用一种碱，象三乙胺、氢氧化钠和碳酸钠中和以产生结晶。
上述的结晶化或重结晶在水或水溶液中进行，通常得到一结晶性水合物。如结晶化在有机溶剂中进行，则得到一结晶性无水物或溶剂化物。此溶剂化物可容易地转变成无水物。用使结晶状无水物或溶剂化物与一含水蒸汽的气体接触的方法可使之转变为水合物。
图式B
在图式B中，使式（4）化合物或其盐或其反应性衍生物与式（5）化合物或其盐或其酯或其反应性衍生物进行反应。如有需要，反应产物随后还要进行去保护基、成盐反应、酯化或还原。
在式（4）中，R1和R2都按上文定义。
化合物（4）的盐可包括酸加成盐。酸加成盐的例子与反应式A中化合物（3）所例示的相同。
作为化合物（4）的反应性衍生物有酰卤、酸酐、混合酸酐、活性酰胺和活性酯。
酰卤的例子为酰氯和酰溴。混合酸酐的例子有与象二烷基磷酸、苯基磷酸，特戊酸和戊酸这样的酸构成的混合酸酐。活性酰胺的例子有与咪唑、三唑、四唑或二甲基吡唑构成的活性酰胺。活性酯的例子有氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲氨基甲基酯、对硝基苯基酯和甲磺酰苯基酯。
化合物（4）为已知化合物并能用已知方法（美国专利号4，298，606）生产。
式（5）中，R3、R4、R5、l、m、n和p都是按如上定义。作为化合物（5）的盐，可使用碱金属盐，象钠盐和钾盐;碱土金属盐，象钙盐和镁盐;铵盐;以及有机碱盐，象三甲胺盐、三乙胺盐和吡啶盐。
化合物（5）的酯的例子，可以是与反应式A中化合物（2）的R6所例示的相同保护基酯化而成的化合物。
化合物（5）的适当的反应性衍生物可包括由与羰基化物如乙酰乙酸反应生成的西夫氏碱类型的亚胺或其互变异构的烯胺类型的异构体;由与甲硅烷基化物，如双（三甲基硅烷基）乙酰胺、三甲基氯硅烷和叔丁基二甲基硅烷反应生成的甲硅烷基衍生物;与三氯化磷或光气反应生成的衍生物。
化合物（5）能按下列方法生产。
上述反应可按反应式A中所示化合物（2）与化合物（3）反应的同样的方法来进行。
化合物（4）或其盐或其反应性衍生物和化合物（5）或其盐或其酯或其反应性衍生物之间的反应是用下法实现的，即在一惰性有机溶剂和必要时在一缩合剂或一种碱存在的情况下，使它们彼此进行接触。
惰性有机溶剂的例子包括卤代烃类，象氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷;醚类，象乙醚、四氢呋喃、二氧六困和二甲氧基乙烷;烃类，象己烷，苯、甲苯和二甲苯;乙腈;二甲替甲酰胺;二乙替乙酰胺;和二甲基亚砜。
在反应进行中，可向反应系统中加入碱。碱的例子包括碱金属氢氧化物的有机或无机盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、三烷基胺、N，N-二烷基苄胺、吡啶和烷基吗啉。反应中碱的使用量为化合物（4）或其盐或其反应性衍生物的克分子数量的1-3倍。
如在反应中使用化合物（4）或其盐，就可在反应系统中加入一缩合剂。缩合剂的例子可有N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉乙基碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、亚磷酸三甲酯、三苯基膦和2-乙基-7-羟基-苯骈异噁唑盐。碱的使用量常为化合物（4）或其盐的克分子数量的1-3倍。反应进行常要大约等克分子数量的化合物（4）或其盐或其反应性衍生物和化合物（5）或其盐或其酯或其反应性衍生物。
反应是在冷却下或在室温进行。
反应常在几分钟到几小时内完成。
反应产物能按已知方法如用溶剂提取，结晶化和色层法来分离和纯化。
去保护基、成盐反应、酯化或还原可按反应式A中同样的方法来实施。
需要的结晶形的化合物也可按反应式A中同样的方法来得到。
若化合物（4）或其盐或其反应性衍生物的顺式异构体在反应中用作原料，就得到化合物（1）或其盐或其酯的顺式异构体。当使用化合物（4）或其盐或其反应性衍生物的顺式和反式异构体时，就得到化合物（1）的顺式和反式异构体的混合物。此混合物能按通常方法如结晶化和色层法分离成各异构体。
图式C中，要使化合物（6）或其盐或其酯与化合物（7）或其有保护基的化合物或其盐进行反应。需要时，反应产物再进行去保护基、成盐反应、酯化或还原。
式（6）中，R1、R3、R4、R5、l、m、n和p都按上述定义。
作为化合物（6）的盐，有酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和有机酸盐。作为这些盐的例子可再提到化合物（1）所描述的那些盐。
化合物（6）的酯的例子可以是该化合物与图式A中化合物（2）上的R6所例示的同样的保护基酯化而成。
化合物（6）能按下法进行生产。
化合物（6′）为已知化合物并能用已知方法（美国专利号4，201，779;美国专利号4，288，436;美国专利号4，411，898）生产。
上反应可按反应式A中所描述的化合物（2）与化合物（3）反应的同样方法进行。
在式（7）中，R2如上述定义。作为化合物（7）的有保护基的化合物，其中R2有一活性取代基，如羧基，可以提到那些其取代基用常规保护基保护的化合物。
作为化合物（7）的盐，使用一种酸加成盐，而且盐的例子与上述那些相同。
化合物（7）能以一种已知的使用羟基邻苯二甲酰亚胺的方法（Bulletin Society，833，1976）生产。
化合物（6）或其盐或其酯与化合物（7）或其有保护基的化合物或其盐之间的反应是用下法实现的，即让他们在一惰性有机溶剂中，如需要，并在有碱存在的情况下彼此接触。
惰性有机溶剂的例子包括醇类，象甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。这些有机溶剂中可含有水。
作为在必要时使用的碱，可以提到在反应式B中所使用的同样的碱。
反应中这些碱的使用量与化合物（6）或其盐或其酯的比，通常为1至3克分子比1克分子。化合物（6）或其盐或其酯与化合物（7）或其有保护基的化合物或其盐的反应，通常以等克分子数量完成。
反应通常在冷却下或于室温进行。
反应时间常在几分钟到几小时的范围内。反应产物的分离和纯化能用任何已知方法，如溶剂提取、结晶化和色层法来实现。
在本反应中，得到的是头孢菌素衍生物（1）的顺式和反式异构体混合物。此混合物能以普通方法，如重结晶法和色谱法分离成各异构体。
去保护基、成盐反应、酯化或还原能以与反应式A中相同的方法来实施。所要的化合物也能以结晶形式得到。所用方法类似于反应式A中所采用的方法。
图式D
图式D中，是使化合物（8）或其盐或其酯与化合物（9）或其盐反应。如有需要，反应产物还要进行去保护基、成盐反应、酯化或还原。
式（8）中，R2、R3、R4、R5、x、l、m、n和p都按如上定义，而R7代表卤原子和氯、溴和碘。
作为化合物（8）的盐，例如，有碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和有机碱盐。要给出这样的盐的例子，可以提到与化合物（1）所描述的那些相类似的盐。
化合物（8）的酯的例子可以是用一些保护基酯化的化合物，而这些保护基与在反应式A中所描述的，为化合物（2）的R6所例示的保护基相同。
化合物（8）能按下列方法进行生产。
在上述反应式中，化合物（5′）和化合物（3）之间的反应按反应式A所描述的同样方法来完成。化合物（5）和化合物（8′）之间的反应则按反应式B中所描述的同样的反应方法来进行。化合物（8′）为已知化合物并能用已知方法（联合王国专利号2，012，276）进行生产。
在式（9）中，R1代表氢原子或保护基。化合物（9）为已知化合物（美国专利号4，298，606）。作为化合物（9）的盐，可以提到酸加成盐。酸加成盐的例子可包括化合物（1）所列举的同样的加成盐。
化合物（8）或其盐或其酯与化合物（9）或其盐的反应是靠在一惰性溶剂中使他们彼此进行接触来实现的。
惰性溶剂的例子包括水;醇类如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇;醚类如乙醚、四氢呋喃和二氧六环;二甲替甲酰胺;二甲替乙酰胺;和甲基
啶酮。含有这些溶剂中任何一种的混合溶剂也是可用的。
化合物（9）或其盐的使用量常为化合物（8）或其盐或其酯的克分子数量的1-3倍。
对于反应温度没有特别限制，然而，通常的做法是在从室温到溶剂沸点的范围内进行反应。
反应时间通常在1至10小时之间的范围内。
反应产物能按已知方法如溶剂提取、结晶和色谱法进行分离和纯化。
若以化合物（8）的顺式异构体作为反应中的原料化合物，则得到化合物（1）的顺式异构体。当使用化合物（8）的顺式和反式异构体时，就得到化合物（1）的顺式和反式异构体的混合物。此混合物能按通常方法如结晶和色谱法分离成各异构体。
去保护基、成盐反应、酯化或还原能以反应式A中的同样的方法进行。所要化合物的结晶状无水物或水合物也能用反应式A中同样的方法得到。
图式E
在图式E中，要使化合物（9）或其盐或其酯与化合物（10）、硫酸二烷基酯或重氮烷进行反应。如有需要，反应产物还要进行去保护基、成盐反应、酯化或还原。
在式（9）中，R1、R3、R4、R5、x、l、m、n和P都按如上定义。
作为化合物（9）的盐，有酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和有机碱盐。作为这些盐的例子，可以提到化合物（1）所说的同样的盐。
化合物（9）的酯的例子，可以是用一些保护基酯化的化合物，而这些保护基与在反应式A中对化合物（2）的R6所例示的相同。
化合物（9）能按下法进行生产。
在上述反应式中，化合物（5′）与化合物（3）之间的反应能按反应式A中所描述的同样的方法进行，而化合物（5）与化合物（9′）的反应能以反应式B中所描述的同样的方法实施。化合物（9′）为已知化合物并能以已知方法（美国专利号4，298，606）生产。
式（10）中，R2定义如上。化合物（10）能按常规方法靠卤化相应的脂肪烃、环状烃或杂环化合物来获得。
硫酸二烷基酯的例子可包括，例如，硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。重氮烷的例子可包括，例如，重氮甲烷。
化合物（9）或其盐或其酯与化合物（10）、二烷基硫酸或重氮烷之间的反应用下法实施，即在一惰性溶剂中并在需要时有碱存在的情况下，使他们彼此进行接触。
惰性溶剂的例子包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇;卤代烃类如氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷;醚类如乙醚、四氢呋喃、二氧六环和二甲氧基乙烷;二甲替甲酰胺;二甲替乙酰胺;乙酸乙酯和水。
需要时，反应可在碱存在下进行。作为这样的碱，可提到有机或无机碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、三烷基胺、N，N-二烷基苄胺、吡啶和N-烷基吗啉。反应中碱的使用量常为1至3克分子对1克分子的化合物（9）。
化合物（10）、二烷基硫酸或重氮烷的使用量常为1至3克分子对1克分子的化合物（9）或其盐或其酯。
虽然对反应温度没有特别限制，但反应进行温度通常在从冷却到加热至溶剂的沸点附近的范围中。
反应时间通常在几分钟至几天的范围内。
反应产物的分离和纯化能用已知方法如溶剂提取、结晶化和色层法来完成。
若化合物（9）的顺式异构体在上述反应中用做原料化合物，就得到化合物（1）的顺式异构体。若使用化合物（9）的顺式和反式异构体的混合物，则得到（1）的顺式和反式异构体的混合物。所得混合物能按通常方法如结晶和色谱法加以分离。
去保护基、成盐反应、酯化或还原能用反应式A中同样的方法来实施。所要的化合物的结晶性无水物或水合物也能用反应式A中所描述的同样的方法来得到。
本发明的式（1）头孢菌素衍生物或其盐或其酯，特别是式（1）中R1为氢原子的头孢菌素衍生物或它的在药学上可接受的盐或它的酯对多种革兰氏阳性和阴性菌具有高度有效的抗菌活性并在治疗人类，包括动物的细菌感染性疾病方面是非常有用的。本发明的头孢菌素衍生物特别对绿脓杆菌、肠杆菌、灵杆菌、沙门氏菌和大肠杆菌显示出强的抗菌作用。本发明的头孢菌素衍生物还有一占优势的特性，就是作用持续时间长。
本发明提出的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐或酯是通过胃肠外或口服给药。胃肠外给药的剂型包括，例如，静脉的或肌肉的注射剂和栓剂。注射剂可制成水的或油的溶液和悬浮液。它也可制成粉末状或结晶状粉针，以便在临给药时用无菌水做成注射液。栓剂可用普通的媒介物和赋形剂，如可可脂、甘油酯等，必要时还要用吸收剂来做成制剂。
口服剂型有普通的胶囊剂、片剂和颗粒剂，后者可允许含有吸收剂、防腐剂等。
上述各种剂型的制剂都可按精于工艺的人们所熟知的方法来加工。
本发明的头孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐或其酯的剂量则随剂量控制因素包括患者年龄、病情等而变化;然而，其通常范围是20至2000毫克/天。
下述实例更明确地说明本发明
实例1
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕
向468毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯在30毫升乙醚中之悬浮液中加入111毫克1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷，将此混合物在室温下充分搅拌1.5小时。沉淀通过滤器，向生成之滤饼（485毫克）上加入3毫升三氟醋酸。此混合物在室温下搅拌1.5小时。三氟醋酸在20℃以下减压除去，所得残留物在乙醚中粉碎，过滤收集，然后溶于少量甲醇中。该溶液通过HP-20离子交换树脂柱，以水和甲醇之混合溶媒洗脱，并逐步增加甲醇之体积百分率从0%到40%。收集以20%-40%甲醇（在水中）洗脱所得之诸组分并真空冷冻干燥，得47毫克含有化合物（100）之粉末。
红外（Cm-1）：
1770，1668，1630，1220，1130，1040
核磁共振（ppm，D6DMSO）δ：
1.7-2.3（8H，宽峰）
3.2-4.0（5H，宽峰）
3.85（3H，单峰） 4.7-4.7（4H，多重峰）
5.27（1H，双峰） 5.89（1H，双峰十双峰）
6.84（1H，单峰） 7.26（2H，NH2）
实例2
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·硫酸盐〔化合物（100）之硫酸盐〕
（ⅰ）将3.0克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕溶于7毫升水中制成溶液，在搅拌和用冰-冷水冷却下向其中滴加6毫升10%硫酸。约加入15毫升乙醇并放置直至结晶完全。将沉淀出的结晶过滤，所得结晶以乙醇洗，干燥，得2.5克化合物（100）之硫酸盐结晶品。
红外（cm-1）：
3370，1788，1640，1545，1070，1030
核磁共振（ppm，D2O）δ：
1.8-2.3（8H 宽峰）
3.2-2.8（5H 宽峰）
4.0（3H 单峰）
4.0-4.7（4H 宽峰）
5.3（1H 双峰）
5.8（1H 双峰）
7.05（1H 单峰）
（ⅱ）将4.0克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·2三氟醋酸盐〔化合物（100）之三氟醋酸盐〕加热溶于15毫升水中，然后在冰-冷水冷却下加入8.5毫升10%硫酸。向此混合物中加入5毫升乙醇;保持在-20℃过夜以便形成白色结晶。将此白色结晶过滤并干燥得3.3克化合物（100）之硫酸盐结晶品。
实例3
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·2盐酸盐〔化合物（100）的盐酸盐〕
将3.0克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕溶于由7毫升水和5毫升甲醇组成之混合溶媒中。在冰-冷水冷却下，向该溶液一点一点地加入4毫升4N盐酸，再加入20毫升乙醇。此混合物在冰中保存过夜，生成之粗结晶以水重结晶得2.2克化合物（100）之盐酸盐结晶品。
红外（cm-1）
3390，1770，1709，1650，1036
实例4
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐之结晶形成
（ⅰ）将5.0克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔无定形化合物（100）〕在室温下溶于20毫升甲醇中，此溶液搅拌2小时。过滤使沉淀出的结晶从溶液中分出，以甲醇洗并干燥，得4.8克结晶形之最终产品。
对此产物之X光衍射测定结果，得到下述相对强度，表示结晶存在。
衍射角（20°） 相对强度（%）
6.41 35
7.28 72
13.46 36
13.88 27
14.29 20
17.85 100
19.02 40
20.45 30
22.40 95
23.23 21
23.01 22
23.97 24
25.80 28
26.43 26
28.22 19
28.75 25
红外吸收光谱显示在下列波长吸收，与无定形不同：
3300，3190，1763，1675，1617，1350，
1300，1210，1182，1098，1015，961，926，889，860，823，781，762，737，（cm-1）
（ⅱ）将6.0克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·硫酸盐〔化合物（100）之硫酸盐〕分散在15毫升甲醇中。室温下滴加入2.77毫升三乙胺，分散的化合物就逐步溶解。搅拌5小时后把沉淀出的结晶过滤分出，得4.9克结晶形之最终产品。
此结晶之X-光衍射和红外吸收光谱与上述（ⅰ）中所得结晶之情况相符。
（ⅲ）仿照（ⅱ）中之程序制得4.8克之上述结晶，只是用5.8克化合物（100）之盐酸盐代替（ⅱ）中用的化合物（100）之硫酸盐。
（ⅳ）又仿照（ⅱ）中之程序得4.9克之上述结晶，只是用7.3克化合物（100）之三氟醋酸盐代替（ⅱ）中用的化合物（100）之硫酸盐。
（ⅴ）让（ⅱ）中所得结晶放置在空气中（相对湿度：50-60%）过夜，得该结晶之三水合物。
此水合物之X-光衍射结果如下：
衍射角（20°） 相对强度（%）
7.22 52
13.40 29
13.80 27
14.20 30
17.75 100
18.95 63
20.40 44
21.30 69
23.97 45
25.70 53
26.32 46
28.00 23
28.65 36
实例5
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕
（ⅰ）向20克（6R，7R）-7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸在250毫升乙腈中之悬浮液中在冰-水冷却下滴加40毫升双三甲基硅基乙酰胺。此混合物搅拌1小时。
另一方面向26.3克（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）醋酸在二氯甲烷中之溶液加入13.2克五氯化磷。此混合物在室温搅拌。反应混合物以水洗，用无水硫酸镁干燥并过滤，得（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）乙酰氯在二氯甲烷中之溶液。
向前述溶液中在冰-水冷却下缓慢加入（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）乙酰氯溶液。此混合物在室温下搅30分钟，得到（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基硅基酯在乙腈和二氯甲烷之混合溶媒中之溶液。
（ⅱ）将此溶液冷至-20℃，向其中滴加5.1克1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷在50毫升乙腈之溶液。此混合物搅拌2小时，然后加热至室温。
在减压下蒸除溶媒，在残留物上加入50毫升含有10%水之三氟醋酸。此混合物在室温下激烈搅拌2小时。对此反应混合物加入500毫升乙醚以得出沉淀。将此沉淀过滤，干燥，得4.1克固体。将此固体压碎，以水提取。浓缩提取物，残留物上加乙醇。让此溶液在冷却下放置以产生沉淀。过滤、收集此沉淀，得21克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·2-三氟醋酸盐〔化合物（100）之三氟醋酸盐〕之溶剂化物。
（ⅲ）将此固体干燥，悬浮在50毫升甲醇中。此悬浮物在搅拌和冷却下滴加三乙胺中和以便得到结晶。过滤收集该结晶，干燥得5.2克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕之结晶品。
此化合物以高性能液相色谱（HPLC）鉴定（柱：RP-18，洗脱剂：水-甲醇），估计纯度为98.2%。
实例6
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕
按照反应图式B
（ⅰ）向（6R，7R）-7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸在2升乙腈中之悬浮液中在冰-冷水冷却下滴加435毫升双三甲硅基乙酰胺。此混合物在用冰-冷水冷却下搅拌1小时，然后冷至-20℃以制备（6R，7R）-7-双三甲硅氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲硅基酯，在搅拌下向此混合物缓慢加入1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷在400毫升乙腈中的溶液以制备（6R，7R）-7-双三甲硅氨基-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐在乙腈中之溶液。
（ⅱ）将此溶液加热到室温，立即向该溶液加入由263克（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）醋酸在1升二氯甲烷中之溶液和132克五氯化磷所制得之（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）乙酰氯之溶液。将此混合物搅拌1小时，然后减压蒸除溶媒。向残留物加600毫升含有10%水的三氟醋酸，该混合物在室温下搅拌2小时。
蒸去三氟醋酸，在激烈搅拌下向残留物加入5升乙醚。将沉淀物过滤、收集。该沉淀物以1.5升水提取。浓缩提取物，向残留物加入2升乙醇。让此溶液在冷却下放置。将沉淀物过滤、收集。得270克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐·2-三氟醋酸盐〔化合物（100）的三氟醋酸盐〕的溶剂化物。
（ⅲ）将此溶剂化物真空干燥，得140克粉末。此粉末悬浮在500毫升甲醇中，该悬浮液在搅拌和冷却下滴加三乙胺中和。搅拌此溶液得结晶沉淀。过滤收集该结晶，以甲醇洗，干燥，得74克（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕之结晶品。
此化合物之纯度以高性能液相色谱（HPLC）核对（柱：RP-18，洗脱剂：水-甲醇，紫外在280nm）、估计纯度超过79%。此化合物之光谱数据与那些在实例1中所得化合物测得者相符。
实例7
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕按照反应图式（C）
（ⅰ）（6R，7R）-7-双三甲硅氨基-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐之溶液是从50克（6R，7R）-7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸在500毫升乙腈中之悬浮液，110克双三甲硅基乙酰胺和13克1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷用实例6（ⅰ）中之同样方法制成。
向此溶液在冷却下加入由62克（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙醛酸溶液和32克五氯化磷制得之酰氯溶液，此混合物在室温搅拌30分钟。蒸除溶媒得残留固体。
此残留物溶于700毫升甲醇，向此溶液加入7.1克O-甲基羟胺。此混合物在室温搅拌16小时。减压蒸除溶剂，向残留物上加入150毫升含有10%水的三氟醋酸。此混合物在室温激烈搅拌4小时。此反应混合物加到1升乙醚中便得沉淀。过滤收集此沉淀。该沉淀用实例6（ⅱ）中之同样方法处理便得34克标题化合物的三氟醋酸盐〔化合物（100）的三氟醋酸盐〕。将此化合物在少量甲醇中之溶液通过HP-20离子交换树脂柱，以丙酮和水之混合溶媒洗脱并逐步增加丙酮之体积百分率使从0%到40%，便得15.4克粉末状的标题化合物〔化合物（100）〕。此化合物以高性能液相色谱鉴定（柱：RP-18，洗脱剂：水-甲醇，紫外282nm）
实例8
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕
按照反应图式D
（ⅰ）（6R，7R）-7-双三甲硅氨基-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐在乙腈中之溶液是从3.4克（6R，7R）-7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸，50毫升乙腈和1.0克1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷按照实例6中（ⅰ）法制备的。
在-20℃时向此溶液缓慢加入4-氯-3-氧-（Z）-2-甲氧亚氨丁酰氯在二氯甲烷中之溶液，此溶液是由1.6克4-氯-3-氧-（Z）-2-甲氧亚氨基丁酸和2.2克五氯化磷在50毫升二氯甲烷之溶液于室温反应而得。将前述混合物逐渐加热到室温，搅拌1小时。减压蒸除溶媒，得11.8克固体残留物。
（ⅱ）将此残留物溶于60毫升二甲基甲酰胺，向此溶液加入1.9克硫尿，此混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物加到500毫升乙醚中，油状物便会分出。乙醚层倾出除去，然后加入50毫升丙酮，搅拌此混合物以产生固体。将此固体溶于水中，通过HP-20离子交换树脂柱，以水和丙酮之混合溶媒洗脱，并逐渐增加丙酮的体积百分率从0%到40%，便得到415毫克标题化合物（100）之白色固体。此化合物以高性能液相色谱鉴定，估计纯度为75%。
实例9
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（100）〕
按照反应图式E
（ⅰ）向3.4克7-氨基-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸在50毫升乙腈中之悬浮液中，室温下加入7.5毫升双三甲硅基乙酰胺，此混合物搅拌1小时。冷至-20℃，向其中缓慢加入1.0克1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷。然后将此混合物在-20℃搅拌1小时以制备（6R，7R）-7-双三甲硅基氨基-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐之溶液。
对此溶液加入（Z）-2-羟亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氯溶液，该物是由4.2克（Z）-2-羟亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）醋酸以2.1克五氯化磷在50毫升二氯甲烷中反应制得。此混合物在室温搅拌1小时，减压蒸去溶媒，便得13.5克泡沫状固体。
（ⅱ）将此固体溶于200毫升二甲基亚砜，向此溶液加入2.0毫升碘甲烷和5.5克碳酸钾。此混合物在室温搅拌2天。该反应混合物加入到750毫升水中。将沉淀物过滤收集，并加到50毫升含有10%水之三氟醋酸中。该混合物在室温激烈搅拌3小时。反应混合物加到500毫升乙醚中以便产生沉淀。收集此沉淀，水洗，干燥。该沉淀物以水提取，提取物通过HP-20离子交换树脂柱，以水和丙酮混合溶媒洗脱并逐步增加丙酮之体积百分率从0%到40%，便得320毫克标题化合物（100）之结晶品，此化合物以高性能液相色谱鉴定并估计纯度为57%。
实例10
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（116）〕
已制出500毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（2-叔丁氧羰基丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯在10.8毫升二氯甲烷中，室温下向其中加入85毫克1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷。此混合物在室温下搅拌30分钟。反应后，加入80毫升乙醚，将结果之沉淀物（328毫克）过滤收集。向这样收集到的沉淀物上加4.2毫升三氟醋酸并将此混合物在室温搅拌1小时。在溶媒减压蒸除后将残留物溶于50毫升磷酸盐缓冲液（pH7.0）中并通过HP-20离子交换树脂柱，以水和丙酮之混合溶媒洗脱并逐渐加大丙酮之体积百分率从0%到40%，收集以20%到40%丙酮洗脱所得之诸组份并真空冷冻干燥，便得约38毫克化合物（116）。
红外（cm-1）
1760，1660，1605
核磁共振（PPm，D6DMSO）δ：
1.48（6H，单峰），1.8-2.2（8H，宽峰），
3.0-4.0（6H，宽峰），
4.0-4.5（3H，宽峰）
5.4（1H），6.75（1H），7.3（1H，单峰）
7.28（2H），9.3（1H）
实例11
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔4，3，0〕壬烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（102）〕
制备468毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸醋在30毫升乙醚中的悬浮液。室温下向其中加入125毫克1-氮杂双环〔4，3，0〕壬烷后，此混合物在室温搅拌1.5小时。将生成之沉淀物过滤并向所得之滤饼（274毫克）加3毫升三氟醋酸，此混合物在室温搅拌1.5小时。在真空条件下在室温（20℃）或更低的温度下蒸除三氟醋酸。将20毫升乙醚加到残留物上并激烈混合，便分离出油状物。倾去乙醚层，将油状物溶于少量甲醇中。纯化以下法进行，即将此溶液通过HP-20离子交换树脂柱并以水和甲醇之混合溶媒洗脱，且逐渐加大甲醇之体积百分率从0%到40%。收集用20%-30%甲醇洗脱之诸组份并真空冷冻干燥，便得40毫克含有化合物（102）之粉末。
核磁共振（PPm D6DMSO）δ：
1.8-2.2（10H 宽峰）
3.1-3.6（4H 宽峰）
3.6（2H 多重峰）
3.95（2H 多重峰）
4.0（3H 单峰）
5.35（1H 双峰）
5.85（1H 双峰）
7.05（1H 单峰）
实例12
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔4，4，0〕癸烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（104）〕
本反应按照实例10用468毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸醋和140毫克1-氮杂双环〔4，4，0〕癸烷在乙醚中进行，反应产物同样以三氟醋酸和乙醚处理，便得45毫克粗产品。在此产物溶于乙醇后，以将此溶液通过HP-20离子交换树脂柱并以水和甲醇之混合溶媒洗脱的方法进行纯化。以水和甲醇（水∶甲醇＝70∶30）之混合溶媒洗脱下之诸组份得到约50毫克含有化合物（104）之粉末。
红外（cm-1）：
1760，1540，1130，1090
实例13
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔4，3，0〕壬烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（134）〕
制备270毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-2-（2-叔丁氧羰基丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯在25毫升乙醚中之溶液，向其中加入50毫克1-氮杂双环〔4，3，0〕壬烷，此混合物空16℃搅拌45分钟。反应产物以50毫升乙醚稀释并过滤。向所得沉淀（约200毫克）中加入约4.5毫升90%之三氟醋酸，此混合物在室温（20℃）下搅拌1小时。减压下蒸除三氟醋酸，残留物溶于磷酸盐缓冲液（pH7.6）中。此溶液通过HP-20离子交换树脂柱，以丙酮和水之混合溶媒洗脱，并逐渐加大丙酮之体积比从0%到40%。收集丙酮体积比10%到20%洗脱下之诸组份并冷冻干燥便得24毫克含有化合物（134）之粉末。
红外（cm-1）：1760，1640，1540，1130，1090
实例14
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-甲基双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（106）〕
制备702毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯在45毫升乙醚中之悬浮液，向其中加入187.5毫克1-氮杂-8-甲基双环〔3，3，0〕辛烷。此溶液在室温搅拌3小时。将生成之沉淀物过滤，向所得692毫克滤饼中加入4.5毫升三氟醋酸和0.45毫升水，此混合物在室温下搅拌1小时。室温下减压蒸除三氟醋酸，残留物在乙醚中粉碎，过滤收集并溶于少量甲醇中。将此溶液通过HP-20离子交换树脂柱，以水和甲醇之混合溶媒洗脱并有规则地连续加大甲醇量从体积比0%到40%。收集甲醇体积比从20%到40%之诸组份并真空冷冻干燥，便得42毫克含有化合物（106）之粉末。
核磁共振（PPm D2O）δ：
1.5（3H 单峰）
2.1-2.3（8H 宽峰）
3.3-3.9（6H 宽峰）
3.9-4.2（2H 多重峰）
4.0（3H 单峰）
5.35（1H 双峰）
5.85（1H 双峰）
6.75（1H 单峰）
7.1（1H 单峰）
实例15
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-腈双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（108）〕
将420毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯悬浮在42毫升无水乙醚中以制备悬浮液。114毫克1-氮杂-8-腈双环〔3，3，0〕辛烷加入到此悬浮液中。此混合液在室温下搅拌1.5小时。向此反应混合物中加入42毫升乙醚，过滤所得沉淀。将3.5毫升三氟醋酸加到160毫克所得滤饼中，该混合物在室温搅拌1小时。如同在实例10中所做那样，真空除去三氟醋酸后，残留物用HP-20离子交换树脂柱和丙酮、水之混合溶媒进行色谱法提纯。这样以丙酮∶水＝2∶8之比例洗脱所得诸组份中得到7.5毫克化合物（108）。
红外（cm-1）：
2230，1770，1535，1140，1085
实例16
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-8-羟甲基双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（138）〕
将270毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-2-（2-叔丁氧羰基丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶于25毫升醚中制成溶液，向其中加入150毫克1-氮杂-8-羟甲基双环〔3，3，0〕辛烷。此混合物在室温搅拌2小时。反应完全后，过滤收集沉淀，向其上加入2.5毫升三氟醋酸，将此混合物在室温搅拌2小时。减压蒸除三氟醋酸，残留物压碎成颗粒并再使过滤。生成之滤饼之甲醇溶液通过HP-20离子交换树脂柱进行色谱法提纯，以水-丙酮之混合溶液洗脱，丙酮体积比从0%到50%逐渐增加。收集洗脱诸组份并真空冷冻干燥，得14毫克化合物（138）。
红外（cm-1）：
3400，1760，1535，1140
实例17
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（200）〕
将468毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯悬浮在30毫升乙醚中制成悬浮液。向其中加入97毫克1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷，该混合物在室温搅拌1小时。过滤沉淀物并向所得滤饼加入3毫升三氟醋酸和0.3毫升水。此混合物在室温下搅拌1小时。三氟醋酸在室温或更低的温度和真空的条件下蒸除。将乙醚加到残留物上并压碎之。过滤收集生成之颗粒并溶于少量甲醇中。此溶液通过HP-20离子交换树脂柱，以水和甲醇之混合溶媒洗脱并逐渐增大甲醇之体积比从0%到40%。收集甲醇∶水之体积比由2∶8变换到3∶7时之诸组份并真空冷冻干燥，便得81毫克化合物（200）。
核磁共振（PPm，D2O）δ：
2.1（4H 宽峰）
3.0（1H 宽峰）
3.3（2H 多重峰）
3.3-3.6（4H 宽峰）
3.7-3.6（2H 宽峰）
4.0（3H 单峰）
5.3（1H 双峰）
5.85（1H 双峰）
6.87（1H 单峰）
实例18
合成（6，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（202）〕
制备540毫克二苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（2-叔丁氧羰基丙-2-基氧亚氨基）乙酰胺基〕-3-头孢烯-4-羧酸酯在50毫升乙醚中之溶液，向其中加入97毫克1-氮杂双环〔2，2，1〕庚烷。此混合物在室温搅拌1小时，反应完成后过滤得沉淀物（440毫克）。然后向其中加入3.5毫升三氟醋酸和0.35毫升水，此掺和物在室温激烈搅拌1.5小时。三氟醋酸和水二者皆在减压下蒸除。残留物在乙醇中研碎，过滤并溶于水和甲醇之混合溶媒中。此溶液通过HP-20离子交换树脂柱提纯，用水和甲醇之混合溶剂洗脱并逐渐增加甲醇之体积比。收集甲醇体积比从10%到20%之洗脱组份并冷冻干燥，得68毫克化合物（202）。
红外（cm-1）
1760，1660，1160
实例19
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-氧代双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（300）〕
向468毫克三苯甲基（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-三苯甲氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯的悬浮液中加入127毫克1-氮杂-3-氧代双环〔2，2，2〕辛烷。此混合物在室温下搅拌1小时。过滤此反应混合物，向该沉淀加入3毫升三氟醋酸。此混合物在室温搅拌2小时。减压蒸除三氟醋酸，残留物以醚洗，再用水提取。提取物通过HP-20离子交换树脂柱，以水和甲醇之混合溶媒洗脱并逐渐增加甲醇之体积百分率从0%到50%。收集诸活性组份并真空冷冻干燥，便得化合物（300）。
红外（cm-1）：1768
核磁共振（PPm D2O）δ：
1.7-2.3（6H，宽峰）
2.7-3.0（1H，宽峰）
3.2-4.0（6H，宽峰）
4.00（3H，单峰）
5.36（1H，双峰）
5.86（1H，双峰）
7.01（H，单峰）
实例20
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-羟双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（302）〕
从1-氮杂-3-羟双环〔2，2，2〕辛烷用实例19之同样操作获得化合物（302）。
红外（Cm-1）：1765
核磁共振（ppm，D2O）δ：
1.7-2.3（6H，宽峰）
2.9-4.0（6H，宽峰）
4.00（3H，单峰）
5.35（1H，双峰）
5.86（1H，双峰）
7.02（1H，单峰）
实例21
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-腈基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（318）〕
从1-氮杂-4-氰基双环〔2，2，2〕辛烷，用实例19中之同样操作获得化合物（318）
红外（cm-1）：1770
核磁共振（PPm，D2O）δ：
2.1-2.6（6H，宽峰）
3.2-3.7（6H，宽峰）
4.00（3H，单峰）
5.36（1H，双峰）
5.86（1H，双峰）
7.01（1H，单峰）
实例22
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-3-氯代双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（304）〕
从1-氮杂-3-氯代双环〔2，2，2〕辛烷，用实例19之同样操作法获得化合物（304）。
红外（cm-1）：1770，1660，1610，1030
实例23
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂-4-乙氧羰基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（320）〕
从1-氮杂-4-乙氧羰基双环〔2，2，2〕辛烷，用实例19之同样操作法获得化合物（320）。
红外（cm-1）：1765，1730，1670，1620，1025。
实例24
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基）-3-（1-氮杂-4-羟甲基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（322）〕
从1-氮杂-4-羟甲基双环〔2，2，2〕辛烷，用实例19之同样操作法获得化合物（322）。
红外（cm-1）：1763，1665，1620，1020
实例25
合成（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-〔1-氮杂-4-（2，5-双氢-2-甲基-5-氧代三嗪-3-基）硫甲基双环〔2，2，2〕辛烷-1-基〕甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐〔化合物（324）〕
从1-氮杂-4-（2，5-双羟-2-甲基-5-氧代三嗪-3-基）硫甲基双环〔2，2，2〕辛烷，用实例19之同样操作法获得化合物（324）。
红外（cm-1）：1780，1665，1630，1620，1040。
实例26
体外抗菌活性
在体外，抗菌活性是用双层琼酯平板稀释法测定。
将1铂环量的各试验菌株在胰化酪蛋白-大豆肉汤中的过夜培养物（每毫升106活细胞）在中心输注琼酯（Muller-Hinton琼酯）上划线，该琼酯含有呈梯度浓度的代表性试验化合物，其最低抑制浓度（MIC）以微克/毫升（μg/ml）表示，以在37℃培养16小时计。其结果如表-Ⅰ所示。
对照化合物B：
实例27
本发明中其余化合物的体外抗菌活性用实例26中的同样方法测定之。
其结果如表-Ⅱ所示
表-Ⅱ，MIC（微克/毫升）
实例28
用大肠杆菌（E.coli81）试验感染的小鼠作化合物（100）的治疗活性与对照化合物B对比
试验是在1CR种，重22到25克之雄性小鼠（5W）上进行。此动物以每组10头使用。试验用微生物大肠杆菌（E.coli81）是在Mueller-Hinton琼脂上37℃过夜培养，并取最低致死量（5×105细胞/头）在盐水中悬浮注射给小鼠1毫升该细菌悬浮液，15分钟后经皮下给以不同剂量的化合物（100）和对照化合物B。存活的小鼠以4天计并在第4天作最终观察。其结果如表Ⅲ所示。
表-Ⅲ，MIC（微克/毫升）
可清楚地看出，化合物（100）之效能似乎比对照化合物B优越。
实例29
用于以溶液注射之干粉
将500毫克结晶的（6R，7R）-7-〔（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰胺基〕-3-（1-氮杂双环〔3，3，0〕辛烷-1-基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐在氮气覆盖下无菌填装到玻璃瓶中。该玻璃瓶以橡皮圆塞封闭。此产品要在临注射前用适当的无菌介质将其重新溶解。
Claims (12)
1、式(Ⅰ)头孢菌素衍生物或其盐或其酯的制备过程，其特征在于该头孢菌素衍生物以式Ⅰ表示
式中R1为氢原子或保护基；R2为氢原子、取代的或未被取代的烷基、取代的或未被取代的环烷基，或取代的或未被取代的杂环基；R3为氢原子，取代的或未被取代的烷基、氰基、羟基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、杂环基、羧基、烷氧基或卤素原子；R4和R5可同可异，各自代表氢原子或烷基；l代表0、1或2；当l为0时m和n各自代表1或2，当l为1或2时m和n各自代表0；当l为0或1时X代表次甲基；当ι为2时X代表次甲基、带有取代基的次甲基或羰基，若R、R和R各自代表氢原子则X不是次甲基。
该过程包括将式(2)之头孢菌素化合物
其中R1和R2如前述定义，R6为氢原子或保护基，Q为酰氧基，氨基甲酰氧基，或卤素原子，ρ则代表0或1，
或其盐与式(3)之化合物
其中R3、R4、R5、X、l、m和n如前定义，
或其盐反应，如必要，可使反应产物去保护基，成盐，酯化或还原。
2、根据权利要求1所述的制备过程，其中头孢菌素衍生物、其盐或其酯以式（1-1）表示。
式中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如上述定义。
3、根据权利要求1所述的制备过程，其中头孢菌素衍生物、其盐或其酯以式（1-2）表示。
中R1、R2、R3、R4和R5如上述定义。
4、根据权利要求1所述的制备过程，其中头孢菌素衍生物、其盐或其酯以式（1-3）表示。
式中R1、R2、R3、R4和R5如前述定义，X则代表次甲基、带有取代基的次甲基或羰基，倘若R3、R4和R5各自代表氢原子，则X不是次甲基。
5、根据权利要求1所述的制备过程，其中式（Ⅰ）头孢菌素衍生物、其盐或酯的R2为低级烷基或被羧基取代之低级烷基。
6、根据权利要求1所述的制备过程，其中式（Ⅰ）头孢菌素衍生物、其盐或酯的R3为氢原子，取代或未取代的甲基，氰基或烷氧羰基。
7、根据权利要求1所述的制备过程，其中式（Ⅰ）头孢菌素衍生物、其盐或酯的R4和R5各自为氢原子。
8、根据权利要求1所述的制备过程，其中头孢菌素衍生物、其盐或酯为结晶或水合物形式。
9、式（1）之头孢菌素衍生物或其盐或其酯的制备过程，其特征在于该头孢菌素衍生物以式（Ⅰ）表示。
式中R1、R2、R3、R4、R5、X、l、m和n如前述定义，该过程包括将式（4）之化合物
式中R1和R2如前述定义，其盐或其活性衍生物与式（5）之化合物
式中R3、R4、R5、X、l、m、n和p如前述定义，其盐或其酯或其活性衍生物相反应，如必要，可使反应产物去保护基，成盐，酯化或还原。
10、式（1）之头孢菌素衍生物或其盐或其酯的制备过程，其特征在于，该头孢菌素衍生物以式（Ⅰ）表示
式中R1、R2、R3、R4、R5、X、l、m和n如前述定义，该过程包括将式（6）之化合物
式中R1、R3、R4、R5、X、l、m、n和p如前述定义，其盐或其酯与式（7）之化合物
式中R如前定义，
或其保护了的化合物或其盐相反应，如必要，可使反应产物去保护基，成盐，酯化或还原。
11、式（1）之头孢菌素衍生物或其盐或其酯的制备过程，其特征在于该头孢菌素衍生物以式（Ⅰ）表示
式中R1、R2、R3、R4、R5、X、l、m和n如前述定义，该过程包括将式（8）之化合物，
式中R2、R3、R4、X、l、m、n和p如前述定义，R7则代表卤素原子
或其盐或其酯与式（9）之化合物
式中R1如前所述定义，
或其盐反应，如必要，可使反应产物去保护基，成盐，酯化或还原。
12、式（1）之头孢菌素衍生物或其盐或其酯的制备过程，其特征在于该头孢菌素衍生物以式（Ⅰ）表示
式中R1、R2、R3、R4、R5、X、l、m和n如前述定义，该过程包括将式（9）之化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、X、l、m、n和p如前述定义，或其盐或其酯与式（10）之化合物
式中Hal代表卤素原子，R2如前述定义，或硫酸二烷基或重氮烷反应，如必要，可使反应产物去保护基，成盐，酯化或还原。
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