CN1030760A - 制备头孢烯化合物和新头孢菌素衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备7β-氨基-5-取代甲基-3-头孢
烯-4-羧酸衍生物的方法，涉及新的中间体7-(环)
亚烷基季铵基-3-卤甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物
和7β-氨基/季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸
衍生物及制备这些中间体的方法。
Description
本发明涉及制备某些头孢菌素的新方法。更具体地讲，本发明涉及一锅法制备3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的方法。
欧洲专利申请No0137534号公开了一种多步骤一锅法制备7β-氨基-和7β-酰氨基-3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的方法。该方法包括溴化脱乙酸基头孢菌素1β-氧化物的3-甲基基团，用另一个取代基置换3-溴甲基中的溴原子，硫氧基脱氧和移除7β-酰基取代基，得到带有7β-氨基的头孢菌素。在该方法中，由于新取代基的导入，在过程的中间得到多种重要中间体。这就使得必须对每一单一的中间体进行优化。
令人惊奇地发现，在该方法的最后阶段可以容易地将新的亲核取代基引入，而不发生任何诸如双键异构化等的副反应。这是出人原料的，因为脱氧形式的头孢菌素衍生物的反应一般更为迟缓，且可以导致头孢烯部分的异构化。
因此，本发明提供了制备通式Ⅰ所示的3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的方法：
其中A是-NH2， 
或-NH2·HX，
P是-COOH，或当Q是-CH2 
R2时，P是-COO ，
Q：当A是NH2时，是-CH2R1，或当A是-NH2，NH2·HX或 
时，是CH2X，或当A是-NH2时，是-CH2 
R2;或当A是-NH2或-NH2·HX时，是-CH 2R2·X 
，
R1是（低级）烷氧基，（低级）烷硫基，（低级）烷酰氧基，（低级）烷酰硫基或S-R3，其中R3是任意取代的杂环，
X：当A是 
时，是囟素或其混合物，或当A是-NH2或-NH2·HX时，是溴或氯或其混合物，
R2是 ，
R4是碳原子数最多为8的烷基，
R5是碳原子数最多为8的烷基，
R4和R5可以相同或不相同，或R4、R5与相连结的碳原子形成最多8个碳原子的环亚烷基;
该方法以通式Ⅱ的3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化衍生物为起始物：
时，T是-CH2X，其中X是囟素或其混合物;当B是-NH2或-NH2·HX时，T是-CH2X，其中X是溴或氯或其混合物，
R4和R5如上所定义，
R6是可通过青霉素发酵导入的任意取代的甲基-CH2R7，其中R7是氢、芳基、烷基、环烷基、烯基、芳氧基、烷氧基、芳硫基、烷硫基，或R6是任意取代的芳基;
在A是-NH2，Q是-CH2R1或CH2 R2或-CH
2R2X 
;P、R1-3和X如上所定义，B是 ，和T，R6和R7如上所定义的情况下，最好在同一反应容器中不分离中间产物进行下述反应：
a）选择性地就地进行羧基的甲硅烷基化，
b）使用N-溴酰胺或N-溴酰亚胺作为溴化剂，光诱导溴化通式Ⅱ化合物的3-甲基基团，得到带有3-溴甲基的化合物，
c）如有必要，通过与三烷基或三芳基亚磷酸酯反应，用氢取代在步骤b）导入的在二氢噻嗪环上与硫原子相邻的亚甲基中的溴，
d）在一种至少有一个碳-碳双键且有不多于两个氢原子与之相连的烯烃化合物存在下，和选择性地在加入的或已有的催化剂或-CH添加剂存在下，采用五氯化磷进行硫氧基脱氧，
e）通过加入N，N-二甲基苯胺或其它合适的叔胺和五氯化磷，根据已知的步骤进行形成偕氯代亚胺的反应，分裂7β-酰氨基取代基，
f）偕氯代亚胺与醇（如异丁醇或1，3-二羟基丙烷）反应，形成相应的亚氨醚和/或7-氨基-头孢烯衍生物，
f′）选择性地加碘化钠，
f″）通过加入酮，选择性地形成7β-（环）亚烷基-亚氨基/季铵基衍生物，和
g）通过取代步骤b）导入的3-溴甲基中的溴，导入取代基R1或R2，且如有必要，水解季铵基;
在A是 
，P、Q、R1-5和X如上所定义，B是 ，T、R6和R7如上所定义时，进行上述a-f反应，且加入一种酮R4R5CO;
在A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2X，P和X如上所定义，
B是 ，T、R6和R7如上所定义时，进行如上述a-f反应，且必要时加水水解季铵基;
在A是 ，Q是-CH2Br，P、X、R4和R5如上所定义，B是 
，T、R6和R7如上所定义时，进行如上所述a-f反应，且在一种酸（HCl除外）存在下加入酮R4R5CO;
当A是 
，Q是-CH2Cl，P、X、R4和R5如上所定义，B是 
，T，R6和R7如上所定义时，进行如上述a-f反应，且在氯化氢存在下或在一种供氯剂与一种含氮碱的存在下加入酮R4R5CO;
当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2R1或-CH2 
R2或-CH2 
R 
X，P、R1-3和X如上所定义，B是 ，T、R4和R5如上所定义时，通过取代囟甲基中的囟素导入取代基R1或R2，且如有必要，加水水解季铵基;
X、R4和R5如上所定义时，加入与B相应的一种合适的酮R4R5CO;
当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2X，P和X如上所定义，B是 ，T、X、R4和R5如上所定义时，加水水解季铵基。
例如，由通式Ⅱ的化合物制备并分离出了通式Ⅰ的化合物，在通式中：
Q是-CH2R1
R1是（1-磺甲基-四唑-5-基）硫基，
（1-甲基-四唑-5-基）硫基，
（1，2，3-四唑-5-基）硫基，
（1-羧甲基-四唑-5-基）硫基，
（1-（2-二甲氨基）乙基-四唑-5-基）硫基，
（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫基，
A、P和X如上所定义，
B是 ，
T、R6和R7如上所定义;
在通式中：
A是 
，Q是-CH2X，其中X是溴或氯，P如上所定义，
B是 ，T、R6和R7如上所定义;
在通式中：
A是-NH2或-NH2·HCl，
Q是-CH2X，其中X是溴或氯或其混合物，
P如上所定义，
B是 
，
T、R6和R7如上所定义;
在通式中：
Q是-CH2R1或-CH2 
R2或-CH2 
RX ，其中：
R1是（1，2，3-三唑-5-基）硫基，
（1-甲基-四唑-5-基）硫基，
（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫基，
（6-羟基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-3-基）硫基，
（1，3，4-噻二唑-5-基）硫基，
R2是（1-吡啶鎓基），\\
（奎宁鎓-1-基），
（1-甲基吡咯烷鎓-1-基），
（环戊二烯并（b）吡啶鎓-1-基），\\
A、P和X如上所定义，
B是-NH2，-NH2·HX或 
，
其中R4，R5是异亚丙基，亚环戊基或亚环己基，
T和X如上所定义;
在通式中：
A是 
，其中
R4、R5是异亚丙基，
R4、R5是异亚丁基，
R4、R5是亚环戊基，
R4、R5是亚环己基，
R4、R5是亚环庚基，
P和X如上所定义，
B是 
，其中R4、R5是异亚丙基或亚环戊基，或B是-NH2或-NH2·HX，
T和X如上所定义;
在通式中：
A是 
，
Q和P如上所定义，
B是-NH2，
T如上所定义;
在通式中：
A是-NH2，
Q和P如上所定义，
B是 
，
T如上所定义。
本发明还提供了通式IC所示新的囟代头孢菌素及其盐和酯，
其中X是囟素，R4和R5如上所定义;并提供了通式ID所示的新的囟代头孢菌素及其盐和酯，
其中X是溴或氯，m是0或1。
合适的新的中间体是在通式IC中：
R4、R5是异亚丙基，
R4、R5是异亚丁基，
R4、R5是亚环戊基，
R4、R5是亚环己基，
R4、R5是亚环庚基，和
X是溴或氯的化合物;
和合适的新中间体是通式ID中HX是HCl和-CHX是-CHBr的化合物。
本发明的各个方面在方案Ⅰ中详述，其中m是0或1，n是0，1或2。
所有涉及这些新中间体的反应都在惰性有机溶剂中于-60℃至+150℃，最好于-40℃至+100℃下进行。本文中所说的低级烷基或（低级）烷基指的是最多可达8个碳原子的烷基。Rn-n+m指Rn，Rn+1……Rn+m。
“囟素或其混合物”和“溴或氯或其混合物”分别指通式Ⅰ和Ⅱ化合物中的X可以是不同囟原子和溴或氯原子的纯化化合物或混合物。
本发明的一个方面是提供了由通式为Ⅱ的7β-酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化衍生物制备通式为Ⅰ的7β-氨基-3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的方法。
杂环基R3可以是由环碳原子连到硫原子上的吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、三嗪、噻三唑和四唑，而连接于杂环的环碳原子上的任意取代基包括任意取代的低级烷基、氰基、氯、二低烷基氨基、低烷氧基如甲氧基、（低级）烷氧羰基、二低烷基氨基甲酰基、羟基、磺基和羧基，同时，杂环的环氮原子上可以有任意取代的低级烷基，连接于接在杂环碳或氮原子上的烷基的第一或第二个碳原子上的任意取代基包括二低烷基氨基、氯、氰基、甲氧基、（低级）烷氧羰基，N，N-二甲基氨基甲酰基、羟基、羧基和磺基。
正电荷氮基R2可以是例如 
其中R8是最多8个碳原子的烷基，
R9是最多8个碳原子的烷基，
R10是最多8个碳原子的烷基，
R8、R9和R10可相同或不相同;或其中两个形成最多8个碳原子的环烷基，第三个为最多8个碳原子的烷基，例如，R8和R9与氮原子形成吡咯烷环，R10为甲基;
或R8、R9和R10与氮原子形成杂环，成为杂环上有任意取代基的1-吡啶鎓基或奎宁鎓基。
很明显，如本发明所述，在一系列反应的最后可以导入新的取代基，这种可能性增大了生产厂的灵活性，并且降低了由此得到的产物的成本。因此，本方法的一个优点是在方法的后期导入取代基，由此始终保持该方法的一致性。
本方法的另一个重要优点是对加入到头孢菌素衍生物的硫羟化合物形式没有特殊要求。与上面提到的欧洲专利申请0137534号和欧洲专利说明书0045760号所述方法相比，令人惊奇的是，不论硫羟化合物是原样加入、还是以硫醇盐（有或无结晶水）或以甲硅烷基衍生物形式加入，都没有差别。所含的任何水不导致任何副反应。
一般情况下，产率与欧洲专利申请0137534号所述方法相似。有时，最好在进行了形成亚氨基醚反应之后，将酮加到反应混合物中以得到铵化合物。
根据本发明的方法可制备出的优选的化合物是通式ⅠA所表示的一组化合物，
其中R1如上所定义。
根据本发明的方法可制备出的另一组优选的化合物是通式ⅠB、ⅠB′或ⅠB″表示的化合物，
其中R2如上所定义，X是溴或氯或其混合物。
本发明还涉及新的中间体，即通式ⅠC所示的7β-（环）亚烷基季铵基-3-囟甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物及其盐和酯，
其中X是囟素
R4、R5如上所定义;
和涉及通式ID所示的7β-氨基/季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸和7β-氨基/季铵基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物及其盐和酯，
其中X是溴或氯，
m是0或1，
以及从反应混合物中分离这些化合物。
在上述过程中形成的新的头孢菌素衍生物可以分离。这首先是指7β-（环）亚烷基季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸和7β-（环）亚烷基头孢基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的混合物。可以在向反应混合物中加入酮后简单地通过过滤，以结晶形式分离出这些衍生物。还可以以某种方式进行反应，使形成3-溴甲基或3-氯甲基化合物。3-溴甲基化合物可通过在加酮之前或与酮同时加入除盐酸以外的酸来形成。3-氯甲基化合物例如可通过加入足够量的盐酸来制备。迄今为止，在文献中，只有在7位有醛亚胺取代基的头孢酸衍生物（cefalosporanic acid）的记载，例如W.A.Spitzer、T.Goodson、R.J.Smithey和I.G.Wright在J.C.Soc.Chem.Comm.，1338（1972）中所述。
根据本发明的一个方面，可以影响7β-（环）亚烷基季铵基-3-囟甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物中两种囟化物的比例。一般说来，在“酸”介质中似乎形成更多的3-溴甲基化合物，而在“酸”较弱的介质中形成较多的氯甲基化合物。例如，如果向反应混合物中加入溴化四乙基铵，比不加入这种化合物（即使有更大量的溴存在）所形成的氯甲基化合物要多。在N，N-二甲基苯胺存在下加入供氯剂如五氯化物的确增加氯甲基化合物的产率。通常，如果加入某种酸（过量HCl的情况除外），会得到高产率的溴甲基化合物。在过量HCl的情况下，会形成过量的氯甲基化合物。这些7-（环）亚烷基季铵基-3-溴甲基衍生物是制备多种抗菌素的有用的中间体，而起始原料可以经济地由青霉素获取。
此外，还可以分离7β-季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸和7β-季铵基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物混合物或相应的氨基化合物。对于这种类型的化合物，一般预料会发生分子间取代，但这并未发生。在西班牙专利E S461095（未发现其它文字的等同专利）的实施例中提到了3-溴甲基和3-氯甲基两种化合物在制备7β-氨基-3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸化合物的方法中为初始化合物，在该方法中7β-氨基用一种醛暂时保护。在这份专利中，没有以任何方式描述这些未知的且通常高反应性的初始化合物的来源，因此，忽视这份专利中对这些化合物的简单提到似乎是正当的。
改进本发明的另一个方面，可以由这些新的中间体，通过导入所需的取代基置换囟原子，且如有必要，水解季铵基，可以直接制备通式Ⅰ的7β-氨基-3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物（R1如上所定义）。例如，可以用这种方法由3-溴甲基-4-羧基-7β-异亚丙基季铵基-3-头孢烯溴化物以几乎定量的产率制备7β-季铵基-4-羧基-3[（1-吡啶鎓基）-甲基]-3-头孢烯二氯化物。这样就可提供有用的初始原料，使用一步合成法便可容易地将其转化为7β-氨基-3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物。与欧洲专利申请0137534号所述方法相比，以7β-（环）亚烷基季铵基-3-囟甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物为起始物的方法的优点是在最终产物中实际上没有脱乙酸基头孢菌素衍生物。通过加入适当的酮或水解季铵基，新的中间体即7β-（环）亚烷基季铵基-3-囟甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物和7β-氨基/季铵基-3-溴（或氯）甲基-3-头孢烯-4-羧酸也可以几乎定量地互相转化。
如果在一锅法过程中加入酮，形成了7β-（环）亚烷基季铵基衍生物的3-溴甲基和3-氯甲基化合物的混合物（以3-溴/氯甲基表示），这种混合物被用来制备3-取代甲基衍生物。这也用于从一锅法混合物中分离7β-氨基/季铵基-3-溴/氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物。还可以制备纯的3-囟甲基化合物，例如由相应的纯7β-（环）亚甲基季铵基-3-溴甲基衍生物制备纯7β-氨基/季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-羧酸衍生物。
对于7β-（环）亚烷基季铵基-和7β-氨基/季铵基-3-取代甲基化合物来说，都可以将成盐阴离子转化为另一种形式。
下面用非限制性实施例说明本发明。含有三甲基甲硅烷基保护基的初始物的溶液的制备在实施例前的“制备”中作了说明。
制备
将7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物转化成含有三甲基甲硅烷基7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧化物1β-氧化物和少量三甲基甲硅烷基7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧化物1β氧化物的混合物
根据欧洲专利申请0137534号所述的方法，113.0g[316mmoles，实际含量为97.5%（重量）]7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物、11.0g（110mmoles）琥珀酰亚胺和0.3g（1.64mmoles）糖精悬浮于2200ml二氯甲烷，在氮气氛下沸腾（不回流）该悬浮液，蒸去200ml二氯甲烷，从而除去微量水分。
然后加入40ml（188mmoles）六甲基二硅氮烷。在搅拌下使氮以8升/小时的速率通过反应混合物表面以除去形成的氨，并继续在回流下沸腾该混合物。约三小时后，溶液变清，根据酸滴定结果，生成的气体中不再含有氨。
将该溶液冷却至室温，加入5g（51mmoles）氨基磺酸，然后在搅拌下冷却至-4℃。接着将该混合物由冷却的容器泵出，通过双套管循环，套管上包有打开的140W、峰值为350nm的莹光管。在氮气氛下操作，于温度为-4±2℃下，加入40g（225mmoles）N-溴-琥珀酰亚胺。5分钟后，加入第二部分40gN-溴-琥珀酰亚胺，此后持续照射65分钟。结果得到的溶液重2870g，根据HPLC测定，含有0.070mmol/g三甲基甲硅烷基7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧化物1β-氧化物，相当于63.5%的直接产率。此外，还有相当少量的三甲基甲硅烷基7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧化物1β-氧化物。在下面的实施例中，这种副产物经三取代亚磷酸盐的作用就地还原为三甲基甲硅基7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧化物1β-氧化物，然后再用HPL法测定这种中间体的含量。
如果这些含有一溴化物和二溴化物的溶液在其制备后直接进行选择性单脱溴，二溴化物脱溴后，一溴化物的产率可为70%左右。然而，在下述实施例中，一般采用的是储备液，以至于脱溴后-溴化物的总含量通常为初始的7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物用量的60%左右。这是由于溶液在大约-25℃下储存了数天造成的。
实施例Ⅰ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1β-氧化物制备7β-氨基-3-[[（1-磺甲基-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
a）如EP0137534所述按一般方法用113g（316mmol）的7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1β-氧化物经催化六甲基二硅氮烷甲硅烷基化，接着用N-溴琥珀酰亚胺进行光诱导溴化制备2920g二氯甲烷溶液，此溶液含173.2mmol 7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物和40mmol7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯。
连续在无水条件下将所得的溶液用31.4ml（116mmol）亚磷酸三丁酯在-18±3℃下处理15分钟，然后将其溶液冷却至-58℃。相继加入31.6ml（242mmol）顺-环辛烯、4.35ml（34.3mmol）N，N-二甲基苯胺、6.5ml（84.3mmol）N，N-二甲基甲酰胺和63.1g（303mmol）五氯化磷，此时温度升至-47℃，在-47℃下搅拌30分钟后，加入65.1ml（513.5mmol）N，N-二甲基苯胺和63.1g（303mmol）五氯化磷，接着在-48℃下搅拌70分钟。然后于-60℃下再加210ml（226mmol）异丁醇，于-45℃下搅拌2小时，得到7β-季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酰氯和相应的3-溴甲基亚氨基醚和/或3-氯甲基亚氨基醚的混合物。
（b）在3分钟内将95g（90.5%，358mmol）1-磺甲基-四唑-5-基-硫醇钠盐于400ml水中的溶液加入上述经充分搅拌的溶液中，此时温度达-13℃。将此混合物再于-15℃～-8℃下搅拌22分钟。于0℃下向其中加入65ml 25% Na OH水溶液，使其pH由约0.85升至约0.15。在0℃下静置25分钟后，将两层分离，用120ml水提取有机相。水层经过滤除去少量沉淀后，合并水层并用200ml二氯甲烷洗涤，然后相继以5g（26mmol）偏亚硫酸氢钠、950ml甲醇和208.5ml 25%氢氧化钠水溶液处理，使pH为4.05。所得溶液于3℃下放置约16小时，过滤收集沉淀出来的结晶，以75ml甲醇/水（3∶2）混合物洗涤，再用丙酮洗涤。经45℃真空干燥后，得到7β-氨基-3-[[（1-磺甲基-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸单钠盐75.98g，为奶油色小晶体。经HPLC分析，分离产品的纯度为82%（重量）。由此可计算出自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-酸1β-氧化物计算的实际产率为46%。产品可按下述方法纯化：
将产品于1.5升烧杯中与335ml水混合，加入46.7ml的4N氢氧化钠溶液使达pH8以溶解混合物。在搅拌下加入4g偏亚硫酸氢钠、30g活性炭和650ml甲醇，再加入4N的HCl溶液2.8ml将pH调至8。将混合物通过Seitz过滤器进行过滤，滤饼用135ml甲醇和80ml水的混合物洗涤。合并滤液用325ml甲醇稀释。在搅拌下缓慢加入41.5ml的4N HCl溶液，得到pH4.0的溶液。在3℃下将混合物放置16稀释。将沉淀出的结晶产品用75ml的60%甲醇和丙酮洗涤。经真空干燥后，得到产品64.49g、经HPLC分析，其纯度为87.5%（重量）、实际总产率为41.5%左右。
IR（KBr片，cm-1）1800，1615，1530，1405，1340，1220，1040，995和590。
PMR（D2O+NaHCO3，δppm，60Mc，内标物2，2-二甲基甲硅烷基戊烷-5-磺酸盐）：3.21，3.51，3.64，3.93（AB-q，J＝18Hz，2H）;3.95，4.18，4.32，4.54（AB-q，J＝13.5Hz，2H）;4.71（d，J＝4.5Hz，1H）;4.99（d，J＝4.5Hz，1H）;5.51（S，2H）。
实施例Ⅱ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备7β-氨基-3-[[（1，2，3-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
a）按实施例Ⅰa所述方法，将415.4g含7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物和7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯（由44.73mmol 7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β氧化物制得）的二氯甲烷溶液首先用4.44ml（16.4mmol）的亚磷酸三丁酯于-15℃处理15分钟，根据HPLC分析，得到29.43mmol 7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯。此后，在-45℃左右用5.85ml（44.9mmol）顺-环辛烯，0.62ml（8mmol）N，N-二甲基甲酰胺和9.4g（45.2mmol）五氯化磷进行亚砜还原30分钟，然后在-45℃左右用9.82ml（77.5mmol）N，N-二甲基苯胺和8.4g（40.2mmol）五氯化磷处理40分钟，最后用30ml（323mmol）异丁醇在-40℃至-35℃下处理60分钟。
b）在用上述方法得到的充分搅拌的7β-季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酰氯溶液中迅速加入11.0g（46.8mmol）1，2，3-三唑-5-基-硫醇二钠盐·五水合物于60ml水中的溶液，得到-10℃的混合物。在-10℃下再搅拌60分钟后，从有机相分除水相，有机相用20ml水提取，合并水层用50ml二氯甲烷洗涤，加入0.5g偏亚硫酸氢钠和125ml甲醇。经缓慢加入16.7ml的25% Na OH水溶液后，pH从0.25上升至4.0（约在10℃时），得到非晶形沉淀，过滤收集，以60%甲醇25ml洗涤，再用丙酮洗涤。经45℃真空干燥，得到奶油色7β-氨基-3-[[（1，2，3-三唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸8.04g，经HPLC分析，产品纯度为89%（重量）。根据7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物的初始用量为基础计算，其实际总产率为51%。
IR（KBr片，cm-1）1810，1620，1540，1410，1345，1290，1230，1150，1115，1060，1000，800，790。
PMR（DCOOD，δppm，360Mc，内标物质TMS）：3.84和3.92（AB-q;J＝18Hz）;4.28（s，2H）;5.47（d，1H;J＝4.5Hz）;5.50（d，1H;J＝4.5Hz）;8.36（s，1H）。
实施例Ⅲ
自7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备7β-氨基-3-[[（1-羧甲基-四唑-5-基）;硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
a）采用初始原料7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物（43.2mmol）按实施例Ⅰa所述方法在同一反应器中进行甲硅烷基化、溴化和脱溴反应。得到325ml二氯甲烷溶液，其中含26.6mmol 7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物（经HPLC分析）。然后，在-45℃下加入5.2ml（40mmol）顺-环辛烯、0.71ml N，N-二甲基苯胺、1.35ml N，N-二甲基甲酰胺和9.9g（47.5mmol）五氯化磷）接着在-45℃下再搅拌30分钟。再加10.6ml（83.6mmol）N，N-二甲基苯胺和9.9g（47.5mmol）五氯化磷。此后，将混合物再于同样温度下搅拌30分钟，又于-35℃下另加入31.5ml异丁醇，并再搅拌60分钟。
b）在所制得的粗产品7β-季铵基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酰氯溶液中加入10.6g（52mmol）1-羧甲基-四唑-5-基-硫醇二钠盐。此充分搅拌的混合物的温度升至0℃，接着在0℃下搅拌60分钟。经在0℃下加入50ml冷水并搅拌15分钟后，自水相将有机相分离出来。有机相用冷水40ml洗涤2次后弃去。将合并的水层用二氯甲烷洗涤，再以300ml冷甲醇稀释。缓慢加入4N Na OH溶液使pH为3.6，在0℃放置过夜。过滤收集形成的沉淀，相继以甲醇/水（1∶1）混合物和丙酮洗涤，在真空中用五氧化磷干燥。分离得到粗产品7.5g，除杂质外其中含约75%所需之化合物（氨基二羧酸）和约25%氨基二羧酸单钠盐（用NaOH溶液滴定小样品算出）。根据PMR分析，用一定量的内标物质测定，按7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物计算，粗产品中含有16.53mmol 7β-氨基-3-[[（1-羧甲基-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-甲酸/羧酸酯（纯度87%（重量）），相当于实际总产率38.6%。
c）将粗产品溶于最小体积的水中，加4N盐酸至pH1.4，加3份甲醇稀释，过滤，加4N氢氧化钠至pH2.6。过滤收集沉淀，用小体积冷甲醇/水（1∶1）混合物洗涤，再用丙酮洗涤，真空干燥至恒重，得到无残留单钠盐的标题化合物。经PMR分析，总产率约34%，纯度95.6%（重量）。
IR（KBr片，cm-1）：1820，1635，1550，1370，1130，1080
PMR（DCO2D，δppm，250Mc，内标物质TMS）：3.83，3.90，3.97（AB-q，J＝18Hz，2H）;4.50，4.55，4.64，4.69（AB-q，J＝5Hz，2H）;5.50（s，2H）。
实施例Ⅳ
自粗产品7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备7β-氨基-3-[[（1-（2-二甲基氨基）乙基-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
a）采用初始原料7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物（33.1mmol）按实施例Ⅰa所述方法在同一反应器中进行硅甲烷基化、溴化和脱溴反应，得到260ml的二氯甲烷溶液，其中含19.9mmol7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物（根据HPLC分析）。在-55℃下向溶液中加入3.80ml（29.2mmol）顺-环辛烯和7.66g（36.8mmol）五氯化磷，接着在45℃下搅拌30分钟。然后再于-45℃下加入7.62ml（60.1mmol）N，N-二甲基苯胺和7.66g（36.8mmol）五氯化磷，在此温度下搅拌30分钟后，在-35℃下加入27ml异丁醇，将此混合物在-35℃搅拌60分钟。
b）充分搅拌上面所得到的溶液，向其中加入6.37g（36.8mmol）研碎的1-（2-二甲基氨基）乙基-四唑-5-基-硫醇，接着在-10℃下搅拌60分钟，再于0℃下搅拌30分钟。用100ml冷水稀释后，继续搅拌10分钟。分出水相，有机相用50ml水提取2次，水层合并后用二氯甲烷洗涤。加活性炭搅拌，滤出活性炭。滤液中加入三乙胺使pH为3.2。溶液与正丁醇在真空中共沸浓缩使其体积达100ml左右。缓慢加入乙醇以使沉淀完全。在搅拌下使混合物在0℃下保持45分钟。过滤收集沉淀，相继以70%乙醇、96%乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥后得到7β-氨基-3-[[（1-（2-二甲基氨基）乙基-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸氯5.4g。将一定量的产品与一定量的参考化合物的溶液进行PMR定量分析，表明其纯度为88%（重量）。自起始化合物7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物的用量计算，其实际总产率为35.2%。
PMR（D2O，δppm，60Mc，内标物质2，2-二甲基硅戊烷-5-磺酸盐）：3.07（s，6H）;3.77，3.86，3.96（t，J＝6Hz，2H）;3.83（s，2H）;4.32（s，2H）;4.92，5.02，5.12，5.21（t，J＝6Hz，2H）;5.12，5.21（d，J＝5.2Hz，1H）;5.27，5.35（d，J＝5.2Hz，1H）。
IR（KBr片，cm-1）：3360，1802，1618，1530，1410，1345，1285。
实施例Ⅴ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备7β-氨基-3-[[（1-甲基-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
用通常的方法，如EP013734所述，用六甲基二硅烷将100g（纯度97.5%，280mmol）7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物于2000ml二氯甲烷的悬浮液进行甲硅烷基化，相继用N-溴琥珀酰亚胺进行溴化，得到2855g反应混合物，此混合物含7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β氧化物和7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物。在连续采用无水条件下将248.8g上述贮备液冷却至-60℃，用2.5ml（9.2mmol）亚磷酸三丁酯处理45分钟。根据HPLC分析，反应混合物含14.89mmol 7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯（产率61%）。加入2.7ml（20.7mmol）环辛烯、0.3ml（2.7mmol）N，N-二甲基苯胺和0.5ml（6.8mmol）N，N-二甲基甲酰胺，5分钟后加入5g（24.1mmol）五氯化磷。经再搅拌40分钟后加入5.1ml（40.5mmol）N，N-二甲基苯胺和5g（24.1mmol）五氯化磷。在-50℃下搅拌200分钟后，加入4.5g（30mmol）碘化钠于100ml甲醇的溶液。让其温度升至-10℃并继续搅拌105分钟。加入4.36g（37.5mmol）5-硫醇基-1-甲基-四唑后，搅拌50分钟，将反应混合物放置过夜，再搅拌180分钟，将反应混合物滴加入130ml水、20ml乙酸丁酯和8.3g亚硫酸氢钠的冷却混合物中，同时用4N KOH溶液将pH保持在8。分层后将有机层用3.5ml水提取，合并水层用25ml乙酸丁酯提取，并用4NHCl溶液将pH调至3.5。将混合物在2℃保持16小时后，滤出沉淀相继以丙醇-2/水（3∶7）混合物、丙酮/水（1∶1）混合物和丙酮洗涤，经真空干燥后，得到标题化合物3.27g。根据HPLC分析，其纯度为83%（重量）。母液中还含有6%的标题化合物。自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物计算，总产率为33%。
实施例Ⅵ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯1β-氧化物制备7β-氨基-3-[[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
将341.6g的含7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物和7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物的混合物在-60℃用3.4ml（12.4mmol）亚磷酸三丁酯处理45分钟。再用3.7ml（28.1mmol）环辛烯、0.5ml（3.7mmol）N，N-二甲基苯胺、0.7ml（9.2mmol）N，N-二甲基甲酰胺和6.8g（32.6mmol）五氯化磷进行亚砜还原反应。于-60℃下搅拌40分钟后，加入7ml（54.9mmol）N，N-二甲基苯胺和6.8g（32.6mmol）五氯化磷，于-50℃下继续搅拌200分钟。加入6.1g（40.6mmol）碘化钾于100ml甲醇的溶液后，将温度升至-10℃，继续搅拌105分钟。然后再加入6.7g（50.8mmol）2-硫醇基-5-甲基-1，3，4-噻二唑，在-10℃下将此反应混合物搅拌1小时并于0℃放置过夜。在0℃下加入50ml水、搅拌15分钟后，分层，另用50ml水提取有机层。合并水层，加50ml异丙醇，用氨水将pH调至7.9。将两层分离，用水提取异丁醇层，用4N硫酸溶液将合并水层的pH调至3.5。将反应混合物在冰箱中放置20小时。滤出沉淀，以水和丙酮洗涤，真空干燥，得到5.85g标题化合物。根据HPLC分析，其纯度为86.6%，总产率为44%。
实施例Ⅶ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物在丙酮存在下制备7β-氨基-[[（1，2，3-三唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
a）按实施例Ⅰa所述方法，将526.5g含7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物和7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物的二氯甲烷溶液冷却至-52℃，并于-52±2℃下用5.25ml（19.4mmol）亚磷酸三丁酯处理48分钟。
此后，用5.7ml（43.7mmol）顺-环辛烯、0.75ml（5.9mmol）N，N-二甲基苯胺、1.1ml（14.3mol）N，N-二甲基甲酰胺和10.6g（50.9mmol）五氯化磷在约-45℃下进行亚砜还原反应30分钟，接着用10.9m（80.6mmol）N，N-二甲基苯胺和10.6g（50.9mmol）五氯化磷处理4小时，然后在-50℃下处理5分钟，最后用40ml（431mmol）异丁醇和225ml（3.06mmol）丙酮处理。将所得的溶液于-40℃搅拌1小时，于-28℃的冰箱中保存过夜。在-25℃下将反应混合物再搅拌2小时。在搅拌下取样，该样含3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物。
在充分搅拌的上述溶液中加入13.0g（55.3mmol）1，2，3-三唑-5-基-硫醇二钠盐二水合物于70ml水中的溶液，得到-5℃的混合物。因有机层和水层不能分离，将溶液在旋转蒸发器中低温（0℃）蒸发至230ml。得到浓缩物约半小时后，加入100ml三氯甲烷和25mlHO，此后溶液分层，合并的水层先用10ml三氯甲烷洗涤，再加入0.6g偏亚硫酸氢钠和150ml甲醇。在冷却下缓慢加入25%NaOH水溶液，其pH由0.3升至1.7（15℃），当pH于1.5小时内在室温下升至2.4时，出现结晶。最后，在10分钟内将pH升至3.93，使用的25%（7.95N）的氢氧化钠溶液为38ml。在冰箱中放置一夜后滤出结晶，用25ml 60%甲醇和丙酮分别洗涤。经40℃真空干燥后，得到奶油色7β-氨基-3-[[（1，2，3-三唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸9.0625g。据HPLC分析，纯度为85.5%（重量），根据起始化合物7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物用量为基础计算，其实际总产率为48%。用波谱法确定了其结构。
实施例Ⅷ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物溶液制备3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵铵基-3-头孢烯溴化物
a）按实施例Ⅰa所述方法，将390.65g含7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β氧化物和1β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物的二氯甲烷溶液冷却至-65℃并于-60±2℃下用3.85ml（14.2mmol）亚磷酸三丁酯处理70分钟。
然后，在约-66℃下用4.2ml（32.2mmol）顺-环辛烯、0.5ml（3.9mmol）N，N-二甲基苯胺、0.8ml（10.4mmol）N，N-二甲基甲酰胺和7.65g（36.7mmol）五氯化磷进行亚砜还原反应65分钟，接着在-66℃下用4.8ml（37.9mmol）N，N-二甲基苯胺和7.65g（36.7mmol）五氯化磷处理2小时又15分钟，再用28ml（30.3mmol）异丙醇处理。经在-65℃下搅拌1.5小时后，最后将反应混合物用345ml（4.7mol）丙酮和19ml（166mmol）47% HBr溶液处理。
滤出结晶，用二氯甲烷和丙酮洗涤。经40℃真空干燥后，得到粉白色3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物8.1387g。
IR（KBr片，cm-1）：3420，1790，1692，1650，1610，1512，1397，1347，1215，1180，1091，1059，992，820，720，697，620。
NMR（360MHz，CF3COD，δppm，内标物质：马来酸，δ＝6.35）：2.54（s，3H）;2.63（s，3H）;3.53，3.58（A B-q或d，2H;J＝17.3Hz）;4.29，4.33（AB-q或d，2H;J＝10.7Hz）;5.33（d，1H;J＝4.5Hz）;5.83（d，1H;J＝4.5Hz）。
实施例Ⅸ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备和分离7β-季铵基-3-溴甲基-4-羧基-3-头孢烯氯化物
按实施例Ⅰa所述方法，以甲硅烷基化和溴化反应将28.91mmol的7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物（于二氯甲烷中）转化成267.7g含7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物和小量其2-溴衍生物的反应混合物。溶液按常法以3.2ml亚磷酸三丁酯处理，得到含17.63mmol 7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物的溶液。
将所得的溶液冷却至-45℃，接着分别加入3.88ml（30mmol）顺-环辛烯、0.42ml（3.3mmol）N，N-二甲基苯胺、0.38ml（5mmol）N，N-二甲基甲酰胺和6g（28.8mmol）五氯化磷。将混合物在-45℃搅拌30分钟。
在-45℃下加入6ml（47.6mmol）N，N-二甲基苯胺和6g（28.8mmol）五氯化磷。搅拌30分钟后，缓慢加入22ml（238mmol）异丙醇，再于-35℃下搅拌60分钟。
在所得的红褐色溶液中加入2.6ml（31.9mmol）吡啶和4.1ml（31.9mmol）氯化三甲基甲硅烷基，于-10℃搅拌30分钟。在-25℃下存放2小时以形成沉淀。滤出沉淀以二氯甲烷洗涤。于0℃下将所得产品溶解于最小体积的甲醇中，接着加入10ml的1N冷盐酸和200ml异丙醇。真空浓缩所得到的溶液至小体积，过滤收集由此形成的几乎为白色的结晶产品，相继以冷异丙醇和正己烷洗涤、经真空干燥后得到2.64g产品。将分离到的产品和马来酸定量溶于DCO2D制成溶液进行PMR分析，发现分离得到的产品为7β-氨基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸的盐酸盐，纯度为85%（重量）。因而其实际总产率为24%。
PMR（DCO2D，δppm，300Mc，内标物质TMS）：3.79，3.85，3.91（AB-q，J＝18Hz，2H）;4.68，4.72，4.75，4.79（AB-q，J＝12Hz，2H）;约5.50（非尖顶q，2H）。
IR（KBr片，cm-1）：1865，1630，1550，1420，1360，1135，1065，1018。
从不纯的7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-4-羧酸1β-氧化物相继以三甲基氯硅烷和N，N-二甲基苯胺进行甲硅烷基化、以五氯化磷和N，N-二甲基苯胺（有或无顺-环辛烯部分取代的N，N-二甲基苯胺）亚砜还原形成偕氯化亚胺、用异丁醇处理、用最小体积的水处理、最后加碳酸氢钠至pH3.5分离沉淀出的化合物，也得到了两性离子形的7β-氨基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸，但相当不纯。
IR（KBr片，cm-1）：1860，1620，1540，1410，1350，1125，1060，1015。
实施例Ⅹ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物溶液在各种反应条件下制备3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物
a）按实施例Ⅰa所述方法，将287mmol的7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物（溶于2升二氯甲烷）转化成含7β-苯乙酰胺基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物和小量7β-苯乙酰胺基-2-溴-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸三甲基甲硅烷基酯1β-氧化物的贮备液，并将其置于-30℃下。将1/4量的贮备液于-25°～-30℃下加入5.0ml亚磷酸三丁酯以将二溴化物转变成一溴化物，历时20分钟。
上述溶液冷却至-60℃，加入1ml N，N-二甲基苯胺、1.5ml N，N-二甲基甲酰胺、7.5ml顺-环辛烯和15g五氯化磷，于-55℃～-60℃将混合物搅拌30分钟。
加入15ml N，N-二甲基苯胺和15g五氯化磷，接着在-50℃～-55℃下搅拌120分钟。再加入52.5ml异丁醇，在-25℃～-30℃下搅拌60分钟。
b）将7β-季铵基-3-溴甲基-4-羧基-3-头孢烯氯化物的溶液按重量分成7份。每份加入90ml丙酮和表1中所指出的添加剂，其温度升至20℃～25℃，然后将温度冷至5℃，在冰箱中贮存过夜。过滤收集沉淀，以二氯甲烷和丙酮洗涤，于20℃～25℃真空干燥至恒重。结果示于表A。分离物的纯度经定量分析为70%。3-溴甲基取代物（Br）与3-氯甲基取代物（Cl）之比、3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物的产量，产率均在表A中列出。
表A
添加剂 Br∶Cl 产量（g） 产率Br（%）
1.- 70∶30 1.91 24.7
2.1ml H2O 84∶16 2.03 31.5
3.5ml H2SO4，（浓） 94∶6 1.61 27.9
4.5ml H3PO4，85% 85∶15 1.85 29.1
5.5ml HBr，47% 94∶6 1.96 34.0
6.10ml HBr，47% 94∶6 2.03 35.3
7.15ml HBr，47% 93∶7 1.85 31.8
实施例Ⅺ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物的溶液在各种不同的反应条件下制备3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物
除于加丙酮前15分钟加入各添加剂外，完全按实施例Ⅹ所述的方法制备3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物。结果示于表B。
表B
添加剂 Br∶Cl 产量（g） 产率Br（%）
1.- 49∶51 2.33 21.1
2.1ml H2O 76∶24 2.24 31.5
3.5ml H2SO4，（浓） 91∶9 2.19 36.8
4.5ml H3PO4，（浓） 80∶20 2.22 32.8
5.5ml HBr，47% 90∶10 2.27 37.7
6.10ml HBr，47% 89∶11 2.23 36.7
7.15ml HBr，47% 88∶12 2.08 33.8
实施例Ⅻ
自7β-苯乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物溶液在各种反应条件下制备4-羧基-3-氯甲基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物
完全按照实施例Ⅹ所述方法制备4-羧基-3-氯甲基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物。结果示于表C。
表C
添加剂 Cl∶Br 产量（g） 产率Cl（%）
1.- 42∶58 2.01 17.7
2.2.5ml DMA＊ 56∶44 1.96 23.0
3.2.5ml DMA＊+ 58∶42 2.02 24.6
2.5g PCl5
4.2.5ml PCl543∶57 1.96 17.7
5.15ml HCl 94∶6 1.40 27.6
＊DMA＝N，N-二甲基苯胺。
实施例ⅩⅢ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-氨基-3-[[（1-甲基-四唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
于25℃下将800mg（79%纯度;1.53mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物分几部分加入搅拌的232mg（2.0mmol）5-巯基-1-甲基-四唑于10ml丙醇-2/水（1∶）混合物中的溶液经时30分钟。用1N NaOH溶液3.3ml将pH调至2.6后，反应混合物再搅拌45分钟。离心沉降，以水/丙酮（1∶1）混合物洗涤，再以丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到标题化合物543mg（HPLC分析纯度：82%;产率：88%）。
IR（KBr片，cm-1）：1800，1615，1535，1410，1350，1290，1275，1255，1170，1120，1060，1010，800，790。
PMR（DCO2D;δppm，360Mc，内标物质TMS）：3.92（s，2H）;4.18（s，3H）;4.54（s，2H）;5.46（d，1H;J＝4.5Hz）;5.48（d，1H;J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅣ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-氨基-3-[[（1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
在室温下将800mg（纯度79%;1.53mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物分几部分经约2小时加入充分搅拌的236mg（2.0mmol）2-巯基-1，3，4-噻二唑于10ml丙醇-2/水（1∶1）混合物中的溶液，用1N Na OH溶液将pH保持在2.5，在pH2.5下再搅拌30分钟，离心分离产品，用丙酮/水的混合物洗涤，再用丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到标题化合物586mg。
IR（KBr片cm-1）：1805，1620，1545，1415，1370，1350，1065，805。
PMR（CF3COOD;δppm;360Mc，内标物质TMS）：3.60（s，2H）;4.43，4.58（AB-q，2H;J＝14.0Hz）;5.13（s，2H）;9.92（s，1H）。
实施例ⅩⅤ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-氨基-3-[[（1，2，3-三唑-5-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
在246mg（2.0mmol）1，2，3-三唑-5-基硫醇钠于3ml水中的溶液中加入7ml丙酮，用0.5ml的1N HCl溶液将pH调至1.7后，加入800mg纯度79%;1.53mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物（分几份加入，经过85分钟），同时用1N Na OH溶液将pH保持1.8，再搅拌25分钟后将pH调至2.2，离心分离出沉淀，用7.5ml水/丙酮（1∶1）混合物洗涤，再以丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到378mg标题化合物（HPLC分析纯度为78%;总产率为61.5%）。
用波谱法确定了结构。
实施例ⅩⅥ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-氨基-3-[[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
在室温下将800mg（纯度：79%;1.53mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物加入265mg（2.0mmol）2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑于15ml丙酮/水（1∶1）的混合物中的溶液。将反应混合物在超声浴中摇振5分钟，1小时后再摇振5分钟，用几毫升丙酮稀释，离心分离沉淀，以丙酮和乙醚洗涤沉淀，真空干燥，得到纯度为84%的标题化合物500mg，总产率80%。
IR（KBr，cm-1）：1805，1620，1545，1515，1410，1380，1150，1060，800，790。
PMR（CF3COOD;360Mc，内标物质TMS;δppm）：2.83（s，3H）;3.54，3.62（AB-q，2H;J＝16.2Hz）;4.37～4.55（AB-q，2H;J＝13.8Hz）;5.11（d，1H;J＝4.5Hz）;5.14（d，1H，J＝4.5Hz）
实施例ⅩⅦ
自3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-氨基-3-[[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
按实施例ⅩⅥ的步骤将3-溴甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物和相应的氯甲基化合物的混合物800mg（纯度：溴代化合物66%，氯代化合物20%;1.69mmol）与2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑 265mg进行反应，得到7β-氨基-3-[[（2-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸454mg。纯度83%，产率65%。
实施例ⅩⅧ
自7β-氨基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸制备7β-氨基-3-[[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
将1N Na OH溶液（约3.4ml）加入60mg（0.45mmol）2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑于2ml水中的混合物，直至溶液清澈，pH为7.5。将100mg（0.34mmol）的7β-氨基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸分成几份加入，维持pH7.5所需的0.1N之Na OH溶液为2.8ml左右。然后用3.6ml的0.1NHCl溶液将溶液的pH调至4。过滤出形成的沉淀，用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到61mg 7β-氨基-3-[[（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸，纯度为62.5%，总产率为32.5%。
IR（KBr片，cm-1）：约3410，1800，1620，约1540，1412，1350，1060。
实施例ⅩⅨ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-氨基-3-[[（6-羟基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-3-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
在室温下将800mg（纯度79%;1.53mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物分成几部分加入搅拌的318mg（2.0mmol）6-羟基-1-巯基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三唑于10ml丙酮/水（1∶1）混合物的溶液，历时80分钟，同时用1N Na OH溶液（3.2ml）将pH保持在1.95，再搅拌15分钟。离心分离结晶产品，以丙酮/水混合物洗涤，再以丙酮洗涤，真空干燥，便得到626mg标题化合物。纯度92%，产率100%。
IR（KBr片，cm-1）：1795，1640，1615，1585，1410，1345，1290，1220，1100，800，785。
PMR（D2O+NaHCO3;360Mc，内标物质TMS;δppm）：3.69（s，3H）;3.49，3.71（AB-q，2H;J＝18Hz）;4.09，4.40（AB-q，2H;J＝13.3Hz）;4.80（d，1H;J＝5Hz）;5.10（d，1H;J＝5Hz）。
实施例ⅩⅩ
自3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物制备7β-氨基-3-[[（6-羟基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-3-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸
按实施例ⅩⅥ的步骤，自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物和相应的3-氯甲基化合物的混合物（1.3g;纯度：溴代化合物69%，氯代化合物8.4%;2.76mmol）和6-羟基-1-巯基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三唑于16ml丙酮/水（1∶1）混合物开始，得到703mg 7β-氨基-3-[[（6-羟基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-3-基）硫]甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。反应温度40℃。最终产品的纯度为92.5%，产率为64%。
实施例ⅩⅪ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-季铵基-4-羧基-3-[（1-吡啶鎓基）-甲基]-3-头孢烯二氯化物
在室温和氮气氛条件下将4.63g（纯度85%;9.5mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物、50ml乙腈，50ml丙酮和10ml（40mmol）N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺混合物搅拌15分钟，再于0℃下搅拌30分钟。在0℃下加入10ml（124mmol）吡啶并搅拌3小时后，得到到清澈的橙色溶液。将反应混合物倾入5ml水、10ml异丙醇和5ml甲苯的混合物中。蒸出溶剂。在0℃下将残留固体溶于35ml 1N的HCl溶液。于0℃下缓慢加入195ml异丙醇，搅拌过夜。离心分离形成的沉淀，以异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物3.55g，产率92%。
IR（KBr片，cm-1）：1795，1610，1487，1395，1335，1280，1240，1150，1050，800，770，680。
PMR（360MHz;D2O;δppm）：3.40，3.77（2×d，2H;J＝18Hz）;5.26（d，1H;J＝4.8Hz）;5.35（d，1H;J＝4.8Hz）;5.45，5.64（2×d，2H;J＝14.4Hz）;8.16（t，2H;J≈6Hz）;8.64（t，1H;J≈6Hz）;9.00（d，2H;J≈6Hz）。
实施例ⅩⅫ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-季铵基-4-羧基-3-[（1-吡啶鎓基）甲基]-3-头孢烯二氯化物
在0℃下和氮气氛中将463mg（纯度85%;0.95mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物、5ml丙酮、5ml乙腈和1.1ml（4mmol）N，O-双（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺的混合物搅拌30分钟。加入1ml吡啶并搅拌3.5小时后，将转变成的标题化合物进行定量HPLC分析。
加入2ml水、2ml异丙醇和2ml甲苯，混合物在真空下浓缩至干。将剩余残渣溶于3.5ml 1N的HCl溶液。缓慢加入20ml异丙醇并搅拌1.5小时后，将沉淀离心分离，以异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到标题产品364mg，纯度93%，产率98%。
实施例ⅩⅩⅢ
自3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-季铵基-4-羧基-3-[（1-甲基-吡咯烷-1-鎓基）甲基]-3-季铵基二氯化物
在室温下将463mg（纯度85%;0.95mmol）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物（氮气保护）在5ml丙酮和5ml乙腈混合物中用2ml（8mmol）N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺进行甲硅烷基化15分钟。冷却后在0℃下再搅拌30分钟，滴加0.24ml（2.3mmol）N-甲基-吡咯烷、20ml丙酮和20ml乙腈混合物，历时60分钟，在0℃下继续搅拌。
加入1.5ml 1N HCl溶液、5ml异丙醇和5ml甲苯后，真空浓缩反应混合物。再加入2.5ml的1N HCl溶液和30ml异丙醇，将此混合物浓缩至20ml，贮存于0℃下，离心分离所形成的结晶沉淀，洗涤，真空干燥，得到标题化合物313mg，纯度72%，产率64%。
IR（KBr片，cm-1）：1790，1640，1620，1600，1400，1345，1290，1145，1065，925，800。
PMR（360MHz;DO;δppm）：2.25（m，4Hz）;3.01（s，3H）;3.57（m，4H）;3.62，3.98（2×d，2H;J＝18Hz）;4.11，4.75（2×d，2H;J＝13.2Hz）;5.23（d，1H;J＝4.5Hz）;5.44（d，1H;J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅩⅣ
从3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-季铵基-4-羧化物-3-[（环戊二烯并[b]吡啶鎓-1-基）甲基]-3-头孢烯溴化物
510mg（纯度85%，0.95mmole）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯溴化物，5ml二氯甲烷和2ml（8mmole）N，O-双（三甲基硅烷基）乙酰胺的混合物，于室温下搅拌15分钟，再于0℃下搅拌30分钟。然后，于0℃下，10分钟内和连续搅拌下，加0.28ml 2，3-环戊二烯并[b]吡啶与5ml二氯甲烷的溶液，并再搅拌3小时，最后30分钟的温度为20℃。真空浓缩反应混合物后，将残渣溶解于1ml水，0.3ml甲醇和0.5ml 4N氢溴酸的混合溶液中，并慢慢加12ml异丙醇。放置过夜，经离心分离得370mg标题化合物，以丙酮洗并干燥。
IR（KBr，cm-1）：1805，1785，1645，1620，1595，1472，1417，1350，1295，1285，1146，1058，820和800。
PMR（360Mz，D2O，δppm）：2.18（m，2H）;3.11（t，2H，J≈7.5Hz）;3.21（t，2H;J≈7.5Hz）;3.47和3.65（2×d，2H;J＝18Hz）;5.23（s，2H）;5.58和5.65（2×d;J＝13.2H）;7.92（t，1H）;8.43（d，1H;J＝9Hz）。
实施例ⅩⅩⅤ
从3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-季铵基-4-羧化物-3-[（奎宁鎓-1-基）甲基]-3-头孢烯溴化物
525mg（纯度85%，0.95mmole）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物，2ml（8mmole）N，O-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和10ml 1，1，2-三氯三氟乙烷的混合物，在氮气保护下于0℃搅拌45分钟。在继续搅拌并维持0℃下，于2小时内加266mg（2.4mmole）奎宁的10ml 1，1，2-三氯三氟乙烷。再搅拌1小时后，在激烈搅拌下加5ml异丙醇，1ml甲醇和4ml 1N盐酸溶液和加少量水直至得到透明溶液。分层后，有机层用2ml水提取，合并水相，真空浓缩至反应混合物的体积约为2ml。慢慢加12ml异丙醇，滤出成的结晶沉淀物，洗涤，干燥，得到384标题化合物，纯度为89%，产率为87%。
IR（KBr，cm-1）：3120，2940，2885，2130，1790，1620，1600，1492，1466，1415，1400，1390，1380，1345，1290，1195，1142，1075，935，792和452。
PMR（360MHz;D2O;δppm，在马来酸存在下测定）：1.7（m，6H）;1.9（m，1H）;3.2～3.4（m，6H）;3.49和3.61（2×d，2H;J＝17Hz）;3.95和4.40（2×d，2H;J≈14Hz）;4.98（d，1H;J＝4.5Hz）;5.23（d，1H;J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅥ
从7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-季铵基-4-羧酸1β-氧化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丁基季铵基-3-头孢烯氯化物
373g实施例Ⅰa所得含溴头孢烯甲硅烷酯混合物的溶液与3.75ml（13.9mmole）亚磷酸三丁酯在-37℃下处理1小时后，以4.1ml（31.4mmole）环辛烯，0.5ml（3.9mmole）N，N-二甲基苯胺，0.8ml（10.4mmole）N，N-二甲基甲酰胺和7.5g（36.0mmole）五氯化磷在-50℃下，还原该亚砜50分钟。加7.7ml（60.7mmole）N，N-二甲基苯胺和7.5g（36.0mmole）五氯化磷后，于-50℃下搅拌195分钟，然后，加30ml（0.32mmole）异丁醇和125ml（1.39mmole）甲乙酮的混合物。不须冷却，继续搅拌30分钟，然后，反应混合物在0℃下保持72小时。滤出生成的沉淀物，真空干燥，得到7.48g标题化合物的混合物。溴化合物与氯化合物的比例为2∶1。以原料化合物7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β氧化物用量计算，总产率为33%。
溴甲基化合物的PMR谱（360MHz;CF3COD;δppm）：1.22（t，3H）;2.53（s，3H），2.89（m，2H）;4.28和4.34（2×d，2H;J＝10.8Hz）：5.34（d，1H;J＝4.5Hz）;5.81（d，1H;J＝4.5Hz）。
氯甲基化合物的PMR谱（同上）：1.22（t，3H）;2.53（s，3H）;2.89（m，2H）;4.42（s，2H）;5.34（d，1H;J＝4.5Hz）;5.83（d，1H;J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅩⅦ
从7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物
706g含有溴头孢烯甲硅烷基酯混合物的实施例Ⅰa制得的贮备液以常规方法用7.1ml（26.2mmole）亚磷酸三丁酯处理，接着，用7.7ml（59.1mmole）环辛烯、1ml（7.9mmole）N，N-二甲基苯胺、1.5ml（19.5mmole）N，N-二甲基甲酰胺和14.3（68.7mmole）五氯化磷处理。然后，加14.65ml（115.5mmle）N，N-二甲基甲酰胺和14.3g五氯化磷并于-50℃下继续搅拌210分钟。将反应混合物冷至-70℃并加55ml（592mmole）异丁醇和25ml（282mmole）环戊酮。于-40℃下搅拌30分钟后，接着，于-25℃下放置30小时。再加100ml（1.13mmole）环戊酮并将温度升至28℃。于2℃下再反应4小时后，收集沉淀物，用环戊酮和乙醚洗，真空干燥，得14.4g标题化合物的混合物。以7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物计算，总产率为45%。溴化合物与氯化合物的比例为3∶1。
溴甲基化合物的PMR谱（360MHz;CF3COOD;δppm）：1.96（m，4H）;2.95（m，4H）;4.30（s，2H）;5.30（d，1H;J＝4.5Hz）;5.70（d，1H;J＝4.5Hz）。
氯甲基化合物的PMR谱（同上）：1.96（m，4H）;2.95（m，4H）;4.39（s，2H）;5.30（d，1H;J＝4.5Hz）;5.72（d，2H;J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅩⅧ
从7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备3-溴/氯用基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物
455g含有溴头孢烯甲硅烷酯的实施例Ⅰa制得的贮备液与4.4ml（16.3mmole）亚磷酸三丁酯于-50℃下处理45分钟。加4.75ml（36.4mmole）环辛烯，0.65ml（5.1mmole）N，N-二甲基苯胺，0.9ml（11.7mmole）N，N-二甲基甲酰胺和8.8g（42.3mmol）五氯化磷并于-50℃下搅拌45分钟。再加9.1ml（71.8mmole）N，N-二甲基甲酰胺和8.85g（42.5mmole）五氯化磷，并于-45℃下搅拌此混合物2小时，然后，加34ml异丁醇和20ml（193mmole）环己酮并小心地维持于-50℃以下。在-50℃下再搅拌90分钟后，反应混合物于2℃下保持过夜。滤出所得沉淀物，用乙腈和乙醚洗，真空干燥，得11g标题化合物的混合物。溴化合物与氯化合物的比例为7∶1。以起始7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物计算，总产率为48%。
溴甲基化合物的PMR谱（360MHz;CF3COOD;δppm）：1.64（m，2H）;1.93（m，4H）;2.79（m，4H）;4.27和4.34（2×d，2H;J＝10.5Hz）;5.34（d，1H;J＝4.5Hz）;5.88（d，1H;J＝4.5Hz）。
氯甲基化合物的PMR谱（同上）：1.64（m，2H）;1.93（m，4H）;2.79（m，4H）;4.39和4.45（2×d，2H;J＝12.6Hz）;5.34（d，1H;J＝4.5Hz）;5.91（d，1H;J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅩⅨ
从7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯溴化物
399g含有溴头孢烯甲硅烷酯的实施例Ⅰa制得的贮备液与4.0ml（14.8mmole）亚磷酸三丁酯于-50℃下处理50分钟。加4.3ml（33.0mmole）环辛烯、0.5ml（3.9mmole）N，N-二甲基苯胺、0.8ml（10.4mmole）N，N-二甲基甲酰胺和7.9g（37.9mmole）五氯化磷并于-47℃下搅拌40分钟。然后，加4.9ml（38.7mmole）N，N-二甲基苯胺和7.9g（37.9mmole）五氯化磷并于-50℃下搅拌此反应混合物95分钟，再加60ml（650mmole）异丁醇。温度升至-35℃，片刻后再冷至-50℃。然后，相继加20ml47%（174mmole HBr）的溴化氢溶液和50ml（482mmole）环己酮。再于-50℃下搅拌此反应混合物2小时后，于2℃下保持6天。滤出生成的沉淀物，用环己酮和丙酮洗涤，真空干燥，得到9.9g标题化合物的混合物。溴化合物与氯化合物的比例为9∶1。以起始物7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物计算，总产率为46%。
IR（KBr;cm-1）：1798，1702，1658，1621，1515，1406，1350，1211，1194，1093，1060，996，987，702，620。
NMR（360MHz;CF3COD;δppm;内标物质马来酸;δ＝6.35）：1.5～2.1（m，6H）;2.6-2.9（m，4H）;3.56（s，2H）;4.27，4.33（AB-q或d，2H，J＝10.5Hz）;5.32（d，1H;J＝4.5Hz）;5.86（d，1H;J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅩⅩ
季铵化合物的加入对于由7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物制备4-羧基-3-氯/溴甲基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物时氯化合物与溴化合物比例的影响
434.4g含有溴头孢烯甲硅烷基酯混合物的上述贮备液与4.2ml（15.5mmole）亚磷酸三丁酯于-55℃下处理1小时。以常规方法，用4.55ml（34.9mmole）环辛烯、0.6ml（4，7mmole）N，N-二甲基苯胺、0.9ml（11.7mmole）N，N-二甲基甲酰胺和8.4g（40.3mmole）五氯化磷还原亚砜部分。冷却反应混合物至-66℃并继续搅拌，并加20g（95.2mmole）溴化四乙铵，32ml异丁醇，25ml二氯甲烷和20ml（193mmole）环己酮的混合物。于70分钟内温热反应混合物至0℃并于2℃下保持过夜。滤出生成的沉淀物，以二氯甲烷洗涤，干燥，得9.76g标题化合物的混合物。溴化合物与氯化合物的比例为2∶3。以起始物7β-苯基乙酰胺基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸1β-氧化物计算，总产率为48%。
实施例ⅩⅩⅪ
从3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物制备7β-氨基-3-溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸
在一个置于超声浴中的离心管中，将1000mg（纯度79%，90%溴化合物，1191mmole）3-溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯基-3-头孢烯溴化物溶解于15ml 2-甲氧基乙醇中。在加1.0ml 2N氢溴酸溶液后，超声搅拌此混合物10～15分钟，溶液变得透明。然后，滴加超声搅拌的0.60ml（4.73mmole）N，N-二甲基苯胺与15ml乙腈的溶液到此混合物中。
离心沉淀，并先后用25ml 80%乙腈，乙腈和乙醚洗涤。在氮气中然后在真空中干燥，得647.6mg 7β-氨基-3溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸，纯度为82.7%，总产率为95.5%。
IR（KBr，cm-1）：3445，3180，1800，1616，约1535，1410，1350，1290，1210，1150，1114，1059，1001，800，791，519，432。
实施例ⅩⅩⅫ
从4-羧基-3-氯甲基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物制备7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸
在一个置于超声浴的离心管中，将400m（纯度93.9%，1.15mmole）7β-亚异丙基季铵基-4-羧基-3-氯甲基-3-头孢烯氯化物溶解于10ml2-甲氧基乙醇中。加1.5ml 2N盐酸后，超声搅拌约25分钟，得透明溶液。于半小时内滴加0.45ml（3.55mmole）N，N-二甲基苯胺与15ml乙腈的溶液到此混合物中。
离心分离生成的沉淀物先后用25ml 80%乙腈，乙腈和乙醚洗涤。在氮气中然后在真空中干燥，得到207.7mg 7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸，纯度为95.3%，总产率为68.9%。
IR（KBr，cm-1）：约3440，3180，1804，1622，约1540，1412，1351，1293，1257，1123，1061，1010，889，802，792，521，430。
PMR（CF3COOD，δppm，360Mc，内标TMS）：3.52，4.40，4.43（2H;2×d，J＝11.9Hz），5.13，5.15（2H;2×d，J＝4.5Hz）。
实施例ⅩⅩⅩⅢ
从3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物制备7β-季铵基-3-氯/溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯
5g（9.49mmole）3-氯/溴甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物（溴甲基∶氯甲基＝45∶26）与75ml 2-甲氧基乙醇和25ml干燥丙酮的溶液以活性炭处理。用25ml丙酮洗涤后，将30ml 11.8mmole的N，N-二甲基苯胺的丙酮混合物滴加到滤液中。搅拌10分钟后滤出沉淀物，先后用丙酮和乙醚洗涤。真空干燥后，得2.16g 7β-季铵基-3-氯/溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯（经光谱测定知，3-氯甲基为57.0%，3-溴甲基为20.7%）。总产率为70%。
IR（KBr，cm-1）：约3420，1800，1621，约1545，1410，1348，1056，1006，799，790。
实施例ⅩⅩⅩⅣ
从7β-季铵基-3-溴/氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物
将6.585g 7β-季铵基-3-溴/氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯（溴甲基∶氯甲基＝31.69）溶解于50ml浓氢溴酸和20ml水中。搅拌此混合物5分钟后于半小时内慢慢加100ml为酮。再搅拌1小时后，加650ml丙酮。
在冰箱中放置4天后滤出沉淀物并用丙酮和乙醚洗涤。真空干燥后得8.032g 3溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯溴化物（由波谱测定得知;3-溴甲基化合物为36%，3-氯甲基化合物为64%）。
实施例ⅩⅩⅩⅤ
从7β-季铵基-3-溴/氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯制备3-氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物
在离心管中将少量7β-季铵基-3-溴/氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯溶解于少量浓盐酸中。然后，加过量环戊酮于此溶液中。
在冰箱中放置过周末，先后用环戊酮和乙醚洗产品，过滤，真空干燥，NMR测定证实产品为3-氯-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物。
IR（KBr，cm-1）：约3410，1795，1706，1681，1633，1506，1405，1353，1098，1061，791，691。
实施例ⅩⅩⅩⅥ
从7β-季铵基-3-氯/溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯制备氯/溴甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物
将200mg 7β-季铵基-3-氯/溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯（实施例ⅩⅩⅫ制得）溶解于1ml浓盐酸中。然后，加0.5ml环己酮。短时间后生成结晶沉淀。搅拌20分钟后，再加1ml环己酮，再搅拌20分钟。然后，慢慢加4ml环己酮。再搅拌10分钟后，滤出产品并先后用环己酮和乙醚洗涤。真空干燥后，得到235.2mg 3-氯/溴甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物（NMR测定得知：3-氯甲基化合物为80%，3-溴甲基化合物为20%）。
IR（KBr，cm-1）：约3410，1800，1706，1664，1630，1526，1410，1351，1187，1098，1061，706，692。
实施例ⅩⅩⅩⅦ
从7β-季铵基-3-氯/溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯制备氯/溴甲基-4-羧酸-7β-亚环庚基季铵基-3-头孢烯氯化物
在离心管中将少量7β-季铵基-3-氯/溴甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯（实施例ⅩⅩⅩⅢ制得）溶解于少量浓盐酸中。加过量环庚酮于此溶液中。约1小时后生成极细的沉淀。温热混合物然后再冷却，析出颗粒稍大的结晶。离心沉淀物并先后用环庚酮洗一次，乙醚洗两次。真空干燥后，得到3-氯/溴甲基-4-羧基-7β-亚环庚基季铵基-3-头孢烯氯化物（NMR测定丝知：3-氯甲基化合物为93%，3-溴甲基化合物为7%）。
IR（KBr，cm）：约3410，1798，1710，1643，1522，1405，1358，1098，1061，685。
实施例ⅩⅩⅩⅧ
从3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丁基季铵基-3-头孢烯氯化物
在离心管中将少量3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物溶解于少量浓缩盐酸中。加过量甲·乙酮。未形成沉淀。
在冰箱中放置过周末，生成白色沉淀，过滤，先后用甲·乙酮和乙醚洗涤，干燥，得到3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚仲丁基季铵基-3-头孢烯氯化物。
IR（KBr，cm-1）：约3410，1801，1708，1656，1629，1516，1405，1348，1232，1183，1095，1062，1000，708，689。
实施例ⅩⅩⅩⅨ
从3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物
在离心管中将少量3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物溶解于少量浓盐酸中并加环戊酮于此溶液。放置3小时后滤出生成的沉淀物，先后用少量环戊酮和乙醚洗涤，得到白色结晶状3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物。
IR（KBr，cm-1）：约3400，1795，1701，1680，1630，1501，1403，1350，1094，1059，715，688。
实施例ⅩⅩⅩⅩ
从3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物
在离心管中将少量3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚异丙基季铵基-3-头孢烯氯化物溶解于1∶1的三氟乙酸和浓氢溴酸混合物中。
加约1/4体积的环己酮。搅拌此混合物，慢慢析出结晶。放置1小时后，滤出结晶产物并用乙醚洗涤。
真空干燥后，得到结晶状3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物。
IR（KBr，cm-1）：约3410，1798，1710，1656，1620，1512，约1398，约1342，1220，1180，1090，1058，693，约620。
实施例ⅩⅩⅩⅪ
从3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7-亚环己基季铵基-3-头孢烯溴化物
将7.5 3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物溶解于20ml乙腈中。加20ml浓氢溴酸（47%）并于约55℃下加热此混合物数分钟。得到透明溶液后，将混合物冷却至0℃。然后，加10ml环己酮。混合物为红棕色，数分钟后生成一些结晶。
在冰箱中放置过夜，滤出产物，用乙腈洗涤，真空干燥，得到乳白色结晶状3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环己基季铵基-3-头孢烯氯化物6.68g（NMR测定证实纯度为67.6%）。NMR测定发现产物中还含11.6%3-氯甲基和一些起始物。
IR（KBr，cm-1）：约3410，1799，1710，1655，1620，1512，约1398，约1340，1220，1180，1089，1057，696，约615。
溴甲基化合物的PMR谱（360MHz，CF3COOD，δppm，内标：马来酸，25℃）：1.64（m，2H）;1.93（m，4H）;2.79（m，4H）;4.27，4.34（AB-q，J＝10.5Hz，2H）;5.34（d，J＝4.5Hz，1H）;5.88（d，J＝4.5Hz，1H）。
氯甲基化合物的PMR谱（同上）：1.64（m，2H）;1.93（m，4H）;2.79（m，4H）;4.39，4.45（AB-q，J＝12.6Hz，2H）;5.34（d，J＝4.5Hz，1H）;5.91（d，J＝4.5Hz，1H）。
实施例ⅩⅩⅩⅫ
从3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环庚基季铵基-3-头孢烯溴化物
将75mg 3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物溶解于0.2ml乙腈中。加0.2ml浓氢溴酸（47%）。加热此混合物至呈透明溶液。加0.1ml环庚酮于此黄色溶液中。慢慢地，但比实施例ⅩⅩⅩⅣ快地生成结晶。稍微加热此溶液以加速结晶化。
在冰箱中放置过周末，滤出产品并用乙腈和乙醚洗涤。在氮气中干燥后得到61.0mg白色3-溴/氯甲基-4-羧酸-7β-亚环庚基季铵基-3-头孢烯溴化物（经NMR测定，纯度为74.6%）。产品中含有11.7% 3-氯甲基化合物和一些起始物。
IR（KBr，cm-1）：约3405，1795，1710，1638，约1628，1508，约1395，1340，1217，1088，1056。
溴甲基化合物的PMR谱（360MHz;CF3COOD，δppm，内标：马来酸，25℃）：1.56（m，4H）;1.81（m，4H）;3.02（m，4H）;4.27，4.34（AB-q，J＝10.7Hz，2H）;5.35（d，J＝4.5Hz，1H）;5.80（d，J＝4.5Hz，1H）。
氯甲基化合物的PMR谱（同上）：1.56（m，4H）;1.81（m，4H）;3.02（m，4H）;4.39，4.44（AB-q，J＝12.6Hz，2H）;5.35（d，J＝4.5Hz，1H）;5.83（d，J＝4.5Hz，1H）。
实施例ⅩⅩⅩⅩⅢ
从3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物制备3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯溴化物
将75mg 3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯氯化物溶解于0.2ml乙腈中。加0.2ml浓氢溴酸（47%）。短时间加热此混合物至呈透明液并很好地搅拌。在超声浴中振荡此黄色溶液并变得稍微混浊。慢慢生成结晶，再加0.2ml乙腈和0.2ml环戊酮。
在冰箱中放置过周末后，滤出产品并用乙腈和乙醚洗涤。真空干燥后得到38.9mg 3-溴/氯甲基-4-羧基-7β-亚环戊基季铵基-3-头孢烯溴化物，纯度为83.3%。
IR（KBr，cm-1）：约3400，1791，1705，1671，1622，1491，1392，1342，1217，1089，1056，709，约620。
PMR（360MHz;CF3COOD，δppm，25℃，内标：马来酸）：1.96（m，4H）;2.95（m，4H）;4.30（s，2H）;5.30（d，J＝4.5Hz，1H）;5.70（d，J＝4.5Hz，1H）。
Claims (6)
1、通式为I的3-取代甲基-3-头孢烯-4-羧酸衍生物的制备方法，
其中
A是-NH2， HX或-NH2·HX，
P是-COOH；或当Q是-CH2R2时则为-COO 
，
Q是-CH2R1和A是NH2；或者Q是CH2X和A是-NH2·HX或 ；或者Q是-CH 2R2和A是-NH2；或者Q是-CH 
2R2·X 
和A是-NH2或-NH2·HX，
R1是(低级)烷氧基，(低级)烷硫基，(低级)烷酰氧基，(低级)烷酰硫基或S-R3，其中R3是任意取代的杂环，
X是囟素或其混合物当A是 
时；或者当A是-NH2或-NH2·HX时X是溴或氯或其混合物，
R2是 
，
R4是碳原子数最多为8的烷基，
R5是碳原子数最多为8的烷基，
R4和R5可以相同或不同或者R4和R5与相连结的碳原子一起形成最多8个碳原子的环亚烷基；
该方法包括以通式为11的3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸-1β-氧化物的衍生物为起始物，
始物：
时，T是-CH2X，其中X是囟素或其混合物；当B是-NH2或-NH2·HX时，T是-CH2X时，其中X是溴或氯或其混合物，
R4和R5如上所定义，
R6是可通过青霉素发酵导入的任意取代的甲基-CH2R7，其中R7是氢、芳基、烷基、环烷基、烯基、芳氧基、烷氧基、芳硫基、烷硫基、或R6是任意取代的芳基；
在A是-NH2，Q是-CH2R1或CH 
2R2或-CH 2R2X ；P、R1-3和X如上所定义，B是 
，和T，R6和R7如上所定义的情用五氯化磷进行硫氧基脱氧，
e)通过加入N，N-二甲基苯胺或其它合适的叔胺和五氯化磷，按照已知方法进行形成偕氯代亚胺的反应，分裂7β-酰氨基取代基，
f)偕氯代亚胺与醇(如异丁醇或1，3-二羟基丙烷)反应，形成相应的亚氨醚和/或7-氨基-头孢烯衍生物，
f′)选择性地加入碘化钠，
f″)通过加入酮，选择性地形成7β-(环)亚烷基-亚氨基/季铵基衍生物，和
g)通过取代上面步骤b)导入的3-溴甲基中的溴导入R或R取代基，且如有必要，水解此季铵基；
当A是 
，P、Q、R1-5和X定义如上，和B是 ，T，R6和R7定义如上时，进行上述反应a-f，并加入酮R4R5CO；
当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2X，P和X的定义如上，B是 
，T，R6和R7的定义如上时，进行上述反应a-f，和如果必要时，加水水解此季铵基；
当A是 ，Q是-CH2Br，P，X，R4和R5定义如上，和B是 ，T，R6和R7的定义如上时，进行上述反应a-f，并在除盐酸以外的一种酸存在下，加酮R4R5CO；
当A是 
，Q是-CH2Cl，P，X，R4和R5的定义如上时，和B是 
，T，R6和R7的定义如上时，进行上述
反应a-f，并在盐酸存在下或供氯试剂与含氮碱一起存在下，加入酮R4R5CO；
当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2R1或-CH 2R2或-CH 
2RX ，P，R1-3和X的定义如上，和B是 
，T，R4和R5的定义如上时，通过取代囟甲基中的囟素导入取代基R1或R2，和如有必要，水解此季铵基；
X，R4和R5的定义如上时，加入与B相应的一种合适的酮R4R5CO；
当A是-NH2或-NH2·HX，Q是-CH2X，P和X的定义如上，和B是 ，T，X，R4和R5的定义如上时，用水水解此季铵基。
2、权利要求1的方法，其特征在于从通式11的化合物制备并分离出通式Ⅰ的化合物，通式中：
Q是-CH2R1，
R1是（1-磺甲基-四唑-5-基）硫基，
（1-甲基-四唑-5-基）硫基，
（1，2，3-三唑-5-基）硫基，
（1-羧甲基-四唑-5-基）硫基，
（1-（2-二甲氨基）乙基-四唑-5-基）硫基，
（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫基，
A，P和X的定义同权利要求1，和B是 
，T，R6和R7的定义同权利要求1;通式中：
A是 ，Q是-CH2X，其中X是溴或氯，P的定义同权利要求1，和
B是 
，T，R6和R7的定义同权利要求1：
通式中：
A是-NH2或-NH2·HCl，Q是-CH2X，其中X是溴或氯或其混合物，P的定义同权利要求1，B是 ，R6，R7和T的定义同权利要求1;
通式中：
Q是-CH2R1或-CH2 
R2或-CH2 R2X ，其中
R1是（1，2，3-三唑-5-基）硫基，
（1-甲基-四唑-5-基）硫基，
（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基）硫基，
（6-羟基-2-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-3-基）硫基，
（1，3，4-噻二唑-5-基）硫基，
R2是（1-吡啶鎓基），
（奎宁鎓-1-基），
（1-甲基吡咯烷鎓-1-基），
（环戊二烯并[b]吡啶鎓-1-基），
和A，P和X的定义同权利要求1，和
B是-NH2，-NH2·HX或 ，其中R4、R5是异亚丙基，亚环戊基或亚环己基，T和X的定义同权利要求1;
通式中：
A是 
，其中
R4、R5是异亚丙基，
R4、R5是异亚丁基，
R4、R5是亚环戊基，
R4、R5是亚环己基，
R4、R5是亚环庚基，和
P和X的定义同权利要求1，和
B是 ，其中R4、R5是异亚丙基或亚环戊基，或B是-NH2或NH2·HX，T和X的定义同权利要求1;
通式中：
A是 
，Q和P的定义同权利要求1，和
B是-NH2，和T的定义同权利要求1;
通式中：
A是-NH2，Q和P的定义同权利要求1，
B是 
，和T的定义同权利要求1。
3、通式为IC的囟代头孢菌素及其盐和酯，
通式中：
X是囟素，
R4和R5的定义同权利要求1。
4、通式为ID的囟代头孢菌素及其盐和酯，
通式中：
X是溴或氯，
m是0或1。
5、权利要求3的通式为IC的囟代头孢菌素，
通式中：
R4，R5是异亚丙基，
R4，R5是异亚丁基，
R4，R5是亚环戊基，
R4，R5是亚环己基，
R4，R5是亚环庚基，和
X是溴或氯。
6、权利要求4的通式为ID的囟代头孢菌素，
通式中：
HX是HCl，和
-CH2X是-CH2Br。
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